INFEKSI JAMUR PADA SUSUNAN SARAF PUSAT
Dr ISKANDAR JAPARDI Fakultas Kedokteran Bagian Bedah Umniversitas Sumatera Utara
I.
PENDAHULUAN
Jamur dalam kehidupan sehari-hari berguna danmenguntungkan secara komersial dan pengobatan. Namundemikian, jamur juga dapat menimbulkan berbagai problem bagi manusia. Beberapa jenis jamur patogen seperti Cryptococcus, histoplasma, blastomyces dan coccidiolides immitis dapat menginfeksi manusia dan meyebabkan gejala lokal maupun penyakit yang disseminata termasuk infeksi susunan saraf pusat. Jamur terdiri dari 2 macam bentuk, yaitu bentuk molds dan yeast. Mold terbentuk sebagai filamen tubular dan kadang-kadang bercabang yang disebut hifa, sedangkan yeast merupakan organisme uniselular yang mempunyai dinding sel yang tebal yang dikelilingi oleh kapsul yang bentuknya tegas. Jamur jamur patogen yang opertunistik seperti aspergillus dan candida dapat mengancam jiwa pasien immunocopmpromised termasuk neonatus, pasien psot operasi, dan pasien dengan keganasan, transplantasi organ atau acquired immunodeficiency (AIDS). Manifestasi klinis infeksi jamur susunan saraf pusat dapat berupa meningitis, meningoensafilitis, intrakranial tromboflebitis, abses otak, bentuk granuloma dan sangat jarang terjadi aneurisma mikotik. Meningitis oleh karena jamur merupakan penyakit yang relatif jarang ditemukan, namun dengan meningkatnya pasien dengan gangguan imunitas, angka kejadian meningitis jamur semakin meningkat. Problem yang dihadapi oleh para klinisi adalah ketepatan diagnosa dan terapi yang efektif. Sebagai contoh, jamur tidak langsung di[ikirkan sebagai penyebab gejala penyakit/infeksi dan jamur tidak sering ditemukan dalam cairan serebrospinal (CSS) pasien yang teribfeksi oleh karena jamur hanya dapat ditemukan dlam beberapa hari sampai minggu pertumbuhannya. Infeksi pertama biasanya melalui inhalasi sehingga terbentuk fokus primer pada paru yang biasanya asimptomatik dan sembuh spontan. Dari fokus primer ini dapat terjadi peneybaran hematogen ke tulang, visera dan otak. Infeksi otak dapat menimbulkan penyakit yang progresif dan fatal.
2002 digitized by USU digital library
1
II.
GAMBARAN UMUM INFEKSI JAMUR PADA SUSUNAN SARAF PUSAT
Jamur yang menginfeksi manusia terdieri dari 2 kelompok yaitu, jamur patogenik dan opportunistik. Jamur patogenik adalah beberapa jenis spesies yang dapat menginfeksi manusia normal setelah inhalasi atau inflantasi spora. Secara alamiah, manusia dengan penyakit kronis atau keadaan gangguan imunitas lainnya lebih rentan terserang infeksi jamur dibandingkan manusia normal. Selama infeksi, jamur dapat beradaptasi terhadap temperatur yang tinggi dan kemampuan/potensi reduksi-oksidasi jaringan yang rendah. Jamur juga dapat mengatasi sistim pertahanan tubuh dgnbertambahnya kecepatan bertumbuh dan menajdi relative insentivity terhadap mekanisme sistim kekebalan tubuh seperti fagositosis. Jamur patogenik meyebabkan histiplasmosis, blastomycosis, coccidiodomycosis dan paracoccidiodomycosis. Kelompok kedua adalah kelompok jamur apportunistik. Kelompok ini tidak menginfeksi orang normal. Penyakit yang termasuk disini adalah aspergilosis, candidiasis, cryptococcosis, mucormycosis (phycomycosis) dan nocardiosis. Perubahan minor dari sistin kekebalan tubuh dapat menyebabkan manifestasi klinis jamur ini (misalnya, candida dapat berkembang pada membran mukosa). Jika terjadi perubahan yang besar, maka dpat terjadi pada susunan saraf pusat seperti pada pasien yang menggunakan antimikroba jangka panjang, penggunaan terapi immunosupresif,adanya penyakit-penyakit sistemik seperti penyakit hodkin, leukemia, diabetes mellitus, aids atau penyakit lainnya yang dapat menggangu sisten kekebalan tubuh manusia. Disamping itu penggunaan infusan jangka panjang (deep venous line) dapat merupakan faktor tambahan penyebab infeksi jamur ini. Kecuali dibeberapa daerah di Asia, manifestasi infeksi jamur pada susunan saraf pusat jarang, demikian pula dengan nocardiosis. Manifestasi klinis infeksi candida pada meningen jarang, tetapi pada pemeriksaan postmortem dapat ditemukan dapat ditemukan. Pada otopsi candidasis terjadi pada pasien dengan gangguan imunitas dengan bentuk mikroabses dan granuloma nonkaseosa, tanpa terjadinya leptomeningitis yang difus. Sebaliknya kebanyakan mikosis dengan manifestasi penyakit neurologis merupakan akibat sekunder dari infeksi sistemik. Untuk keadaan ini infeksi terbanyak adalah meningitis criptococcal. Pada mucormycosis, infeksi primer bisanya berasal dari sinus paranasalis dan mata, meyebar ke otak atau nervus kranialis pada pasien dengan gangguan imunitas. Menifestasi infeksi susunan saraf pusat berupa: meningitis jamur dengan periode berapa hari sampai minggu seperti meningitis tuborkulosa demikian pula dengan gejala klinisnya. Disamping itu dapat terjadi gangguan dari beebrapa saraf kranial, arteritis dengan trombosis dan Infark serebri, multiple abses dikortikal dan subkortikal dan hidrosepalus komunikans dan komunikans. Bisanya pasien tidak demam. Diagnosis infeksi jamur pada susunan saraf pusat seringkali sukar dan sangat tergantung dari kesiagaan klinisi. Selain gejala klinis, sangat penting dilakukan pemeriksaan radiologis paru-paru dan organ lainnya, skin test,antibodi serum dan pemeriksaan cairan serebrospinal. Isolasi kuman dari lesi dan cairan serebrospinal merupakan pembantu diagnostik yang penting. Pada meningitis, perlu dilakukan pemeriksaan CT scan dan MRI. Perubahan cairan serebrospinal pada meningitis jamur seperti pada meningitis tuborkulosa. Tekanan meningikat bervariasi, pleiositosis moderat, biasanya kurang adri 1000 sel/mm3, dengan predominan limfosit. Kecuali pada kasus yang akut, sel dapat meningkat lebih dari 1000/mm3 dengan predominan polimorfonuklear. Glukosa bisanya agak menurun (subnormal) dan protein meningkat kadang-kadang sampai pada kadar
2002 digitized by USU digital library
2
yang sangat tinggi. Diagnosis spesifik dapat dibuat dari hapusan cairan serebrospinal dan dari kultur dan juga dengan menemukan antigen spesifik dengan immunodifusion latex particle aggregation atau perbandingan antigen recognition test. Pemeriksaan cairan serebrospinal harus termasuk pemeriksaan tubercle basilli danleukosit abnormal oleh karena banyak terjadi infeksi bersama jamur dengan tuberkulosa dan leukemia atau limfoma.
III.
BEBERAPA JENIS JAMUR PENYEBAB INFEKSI SUSUNAN SARAF PUSAT
1. Cryptococcus neofarmans Cryptococcus neofarmans adalah jamur seperti ragi (yeast like fungus) yang ada dimana-mana di seluruh dunia. Jamur ini menyebabkan penyakit jamur sistemik yang disebut cryptococcosis, dahulu dikenal dengan nama Torula histolitica. Jamur ini paling dikenal sebagai penyebab utama meningitis jamur dan merupakan penyebab terbanyak morbiditas dan mortalitas pasien dengan gangguan imunitas. Cryptococcus neofarmans dapat ditemukan pada kotoran burung (terutama merpati), tanah, binatang juga pada kelompok manusia (colonized human). Gejalanya seperti meningitis klasik yang melibatkan meningitis secara difus. Dengan adanya AIDS, insiden cryptococcal meningitis meningkat drastis. Di Amerika, meningitis ini termasuk lima besar penyebab infeksi oportunistik pada pasien AIDS. a. Mikologi Cryptococcus neofarmans merupakan yeast like fungus. Pada jaringan yang terinfeksi organisme ini membentuk kapsul polisakarida yang merupakan antigenpenting yang dapat mempengaruhi tubuh host. Kapsul ini terdiri dari empat serotipe antigen yang telah dapat diisolasi yairu A,B,C dan D. Berdasarkan antigen kapsul ini Cryptococcus neofarmans dibagi menjadi dua subgroup, V.neofarmans var neofarmans (serotipe A dan D) dan C.neofarmans var gatti (serotipe B dan C). Serotipe A merupakan serotipe yang paling sering diisolasi dan yang terutama di Amerika. Serotipe D biasanya ditemukan di Eropa, B dan C ditemukan di daerah tropis dan subtropis. Pada pasien AIDS serotipe yang paling sering ditemukan aialah serotipe B dan C. Serotipe B dan C dapat pula menginfeksi manusia (nonimmunosupressant host) dan lebih banyak menginvasi parenkim otak menyebabkan lesi massa yang disebut toruloma. Isolasi jamur dapat dilakukan dengan membuat sediaan cairan serebrospinal yang dicampur dengan tinta India kemudian diperiksa pada mikroskop. Ukuran diameter yeast 4-6 µm dengan kapsul berukuran 1-30 µm. Jika pemeriksaan ini dilakukan dengan hati-hati maka dapat positif pada lebih kurang setengah kasus meningitis cryptococcal, dan lebih tinggi pada penderita AIDS. Perhitungan kwantitatif pasien meningitis daro 103107 count forming unit (CFU) perdarahan milimeter cairan serebrospinal.
2002 digitized by USU digital library
3
b. Patogenesis dan Patofisiologi Infeksi pertama terbanyak terjadi akibat inhalasi yeast dari lingkungan sekitar. Pada saat dalam tubuh host Cryptococcus membentuk kapsul polisakarida yang besar yang resisten terhadap fagositosis. Produksi kapsul distimulasi oleh konsentrasi fisiologis karbondioksida dalamparu. Keadaan ini meyebabkan jamur ini beradaptasi sangat baik dalam host mamalia. Reaksi inflamasi ini menghasilkan reaksi kompleks primer paru kelenjar limfe (primary lung lymp node complex) yang biasanya membatasi penyebaran organisme.Kebanyakan infeksi paru ini tanpa gejala, tetapi secara klinis dapat terjadi seperti gejala pneumonia pada infeksi pertama dengan gejala yang bervariasi beratnya. Keadaan ini biasanya membaik perlahan dalam beberapa minggu atau bulan dengan atau tanpa pengobatan. Pada pasien lainnya dapat terbentuk lesi pulmonar fokal atau nodular. Cryptococcus dapat dorman dalam paru atau limfenodus sampai pertahanan host melemah. Cryptococcus neofarmans dapat menyebar dari paru dan limfenodus torakal ke aliran darah terutama pada host yang sistem kekebalannya terganggu. Keadaan ini dapat terjadi selama infeksi primer atau selama masa reaktivasi bertahun-tahun kemudian. Jika terjadi infeksi jauh, maka tempat yang paling sering terkena adalah susunan saraf pusat. Keadaan dimana predileksi infeksi ini terutama pada ruang subarakhnoid, belum dapat diterangkan. Ada beberapa faktor yang berperanan dalam patogenesis infeksi Cryptococcus neofarmans pada susunan saraf pusat. Jamur ini mempunyai beberapa fenotif karakteristik yang diaktakan berhubungan dengan invasi pada susunan saraf pusat seperti, produksi phenoloxidase, adanya kapsul polisakarida,dan kemampuan untuk berkembang dengan cepat pada suhu tubuh host.Informasi terakhir mengatakan bahwa melanin bertindak sebagai antioksidan yang melindungi organisme ini dari mekanisme pertahanan tubuh host. Faktor karakteristik lainnya yaitu kemampuan kapsul untuk melindungi jamur dari pertahanan tubuh terutama fagositosis dankemampuan jamur untuk hidup dan berkembang pada suhu tubuh manusia. c. Patologi Ada tiga pola dasar infeksi jamur pada susunan saraf pusat yaitu, meningitis kronis,vaskulitis daninvasi parenkimal.pada infeksi Cryptococcal jaringan otak menunjukkan adanya meningitis kronis pada leptomeningen bsal yang dapat menebal dan mengeras oleh reaksi jaringan penyokong dandpt mengobstruksi aliran likuor dari foramen Luschka dan Magendi sehingga terjadi hidrosefalus. Pada jaringan otak terdapat substansi gelatinosa pada ruang subarakhnoid dan kista kecil didalam parenkim y terletak terutama pada ganglia basilis pada distribusi arteri lentikulostriata. Lesi parenkimal terdiri dari agregasi atau gliosis. Infiltrat meningen terdiri dari sel-sel ingflamasi dan fibroblast yang bercampur dengan Cryptococcus. Bentuk granuloma tidak sering ditemukan pada beberapa kasus terlihat reaksi inflamasi kronis danreaksi granulomatosa sama dengan yang terlihat pada M.tuberculosa dengan segala bentuk komplikasinya. Menurut Prockop,perubahan susunan saraf pusat termasuk infiltrasi meningen oleh sel mononuklear dan organisma. Organisma ini dapat tersebar pada parenkim otak dengan reaksi inflamasi yang minimal atau
2002 digitized by USU digital library
4
tanpa reaksi inflamasi. Kadang-kadang terdapat abses pada jaringan otak dan granuloma pada meningen otak dan medula spinalis. Gejala klinis infeksi jamur pada susunan saraf pusat tidak spesifik seperti akibat infeksi bakteri. Pasien paling sering mengalami gejala sindroma meningitis atau sebagai meningitis yang tidak ada perbaikan atau semakin progresif selama observasi (paling kurang empat minggu). Manifestasi klinis lainnya berupa kombinasi beberapa gejala seperti demam, nyeri kepala, letargi, confise, mual, muntah, kaku kuduk atau defisit neurologik. Sering kali hanya satu atau dua gejala utama yang dapat ditemukan pada gejala awal. Misalnya pasien datang ke klinis hanya dengan keluhan demensia subakut tanpa gejala lainnya. Waktu terjadinya penyakit sangat vital dan penting dalam mempertimbangkan diagnosis meningitis jamur. Beberapa kasus sebagai meningitis akut,kebanyakan subakut dan beberapa kronis. Gambaran klinis selain meningitis yang sering ditemukan yaitu gambaran ensefalitis. Sering kali pasien didagnosa sebagai meningitis TBC sampai akhirnya ditemukan diagnosa yang benar dengan ditemukannya jamur dalamcr serebrospinal. Diagnosa meningitis jamur dapat ditegakkan dengan kultur dalam medium sabouraud. Granuloma besar pada serebrum, serebrum atau batang otak memberikan gejala seperti space occupaying lesion lainnya. Diagnosa granuloma dapat ditegakkan dari pemeriksaan CT scan dan MRI. d. Diagnosa Diagnosa ditegakkan berdasarkan gejala klinis dan pemeriksaan tambahan seperti, laboratorium cairan serebrospinal. Gambaran cairan serebrospinal infeksi Cryptococcus sama dengan meningitis tuberkulosa. Tekanan biasanya meningkat terdapat peningkatan jumlah sel dari 10-500 sel/mm3. protein meningkat dan glukosa menurun biasanya sekitar 1535 mg. Diagnosa dapat dibuat dengan menemukan organisme ini dalam cairan serebrospinal dengan pewarnaan tinta India, kultur dalam media sabouraud dan berasarkan hasil inokulasi pada hewan percobaan. Jamur ini juga dapat dikultur dari urine, darah, fases, sputum dan sum-sum tulang. Pemeriksaan antigen Cryptococcus pada serum dan cairan serebrospinal dapat menegakkan diagnosa, dapat dikultur dari urine, darah, feses, sputum dan sum-sum tulang. e. Terapi Terapi dengan amphotericin B memperlihatkan hasil yang baik. Amphotericin B diberikan tiap hari intravena dengan dosis 0,5 mg/kg,diberikan enam sampai sepuluh minggu, tergantung dari perbaikan klinis danekmbalinya cairan serebrospinal kearah normal. Peneliti lain memberikan amphotericin B dengan 5-flurocytosine 150 mg/kg perhari (dalam 4 dosis). Kombinasi ini memberikan hasil yang lebih baik. f.
Prognosa Pada pasien yang tidak diobati, biasanya fatal dalam beberapa bulan tetapi kadang-kadang menetap sampai beberapa tahun dengan rekuren,remisi dan eksaserbasi. Kadang-kadang jamur pada cairan serebrospinal ditemukan selama tiga tahun atau lebih. Telah dipalorkan beberapa kasus yang sembuh spontan.
2002 digitized by USU digital library
5
2. Mucormycosis Serebral mucormycosis (phycomycosis) adalah penyakit akut, jarang dapat disembuhkan yang disebabkan oleh jamur klas phycomycetae khususnya genera rhizopus. Jamur ini terdapat diseluruh dunia pada tumbuhan busuk, pupuk dan makanan yang mengandung banyak gula. Infeksi pada manusia hampir selalu terjadi pada pasien yang mempunyai penyakit utama termasuk diabetes melitus yang tidak terkontrol, keganasan darah, lymfoma, keadaan imunosupresif, penggunaan antibiotik jangka panjang dan penggunaan sitostatik. Jamur ini masuk ke dalam tubuh manusia yang rentan melalui hidung menyebabkan sinusitas dan sellulitis orbitalis, kemudian penetrasi ke arteri dan terjadi trombosis arteri oftalmika danar karotis interna dan selanjutnya menyerang vena dan saluran linfe. Dapat terjadi penyakit yang desiminata pada mata, serebral,paru danintestinal. Gejala klinis biasanya dimulai dengan tanda-tanda infeksi sinus paranasalis seperti hidung tersumbat, sekret dari hdung kadang-kadang berdarah, nyeri pada daerah sinus dan demam. Jika tidak diobati, penyakit ini akan menyebar keotak melalui lamina kribriformis atau setelah terlibatnya tulang tengkorak. Kemudian terjadi gejala-gejala lobus frontalis dan meningen basalis bersama dengan penurunan kesadaran drowsyness nyeri kepala, perubahan status mental. Gejala neurologis yang sering terjadi yaitu proptis,kelumpuhan mata dan hemiplegi yang mana keadaan ini berhubungan dengan terlibatnya arteri arteri orbitalis dan karotis danjaringan disekitarnya. Organisme ini dapat menginvasi meningen atau dapat menembus otak sehingga menimbulkan ensefalitis jamur dan dapat menyebabkan Infark dan perdarahan otak. Beberapa hifa terdapat didalam trombus dandinding pembuluh darah dan sering sekali masuk ke dalam perinkim sekitarnya. Biasanya penyakit ini cepat berakibat fatal dalam beberapa hari atau minggu. Diagnosa penyakit in ditegakkan berdasarkan pemeriksaan sputum, cairan serebrospinal atau eksudat jaringan sinus paranasalis. Kultur rhizopus dapat membantu tapi bukan merupakan diagnostik oleh karena kebanyakan merupakan kontaminan. Terapi terdiri dari pemberian Amphotericin B dan kontrol faktor predisposisi seperti diabetes melitus. Juga diperlukan drainase lokal dan operasi jaringan nekrotik secepatnya untuk mencegah penyebaran penyakit. 3. Candidiasis (moniliasis) Spesies candida merupakan suatu flora mikrobial yang normal terdpat dalam tubuh manusia. Candidiasis kemungkinan merupakan infeksi jamur oportunistik terbanyak. Infasi ke susunan saraf pusat sebenarnya sangat jarang kecuali terjadi kerusakan sistem kekebalan tubuh host. Banyak faktor yang menunjang terjadinya infeksi candida seperti terapi antibiotik spectrum luas, luka bakar berat, nutrisi parental total, prematuritas, keganasan pemasangan kateter, terapi kortikosteroid, neutropenia, operasi abdomen, diabetes mellitus, dan penggunaan obat parenteral yang tidak semestinya (parentral drug abuse) Bentuk patologi infeksi susunan saraf pusat oleh candida berupa penyebaran mikro abses intraparenkimal, granuloma nonkaseosa, abses besar, meningitis dari ependimitis. Pada kebanyakan kasus diagnosis belum dapat ditegakkan pada saat pasien masih hidup, kemungkinan oleh karena sukarnya menemukan organisme pada cairan serebrospinal .
2002 digitized by USU digital library
6
Prognosis biasanya jelek walaupun dengan penggunaan amphotericin B. 4. Aspergilosis Aspergilosis fumigatus dan A.flavus dapat menyebabkaninf susunan saraf pusat manusia. Hal ini terjadi melalui penyebaran langsung dari sinus paranasalis atau setelah traumakapitis, operasi lumbal fungsi, atau melalui penyebaran hematogen pada orang dengan gangguan imunitas terutama yang mengalami neutropenia dalam jangka waktu yang lama. Penulis lain menyatakan bahwa infeksi jamur ini terutama jika terjadi sinusitis kronis (khususnya spenodialis) dengan osteomielitis basis tengkorak atau akibat komplikasi otitis dan masstoiditis. Manifestasi klinis penyakit ini berupa gangguan nevrus kranialis pada sekitar daerah infeksi, abses serebri, granuloma kranial dan spinal pada duramater. Keadaan ini tidak bermanifestasi sebagai meningitis. Pada beberapa kasus penyakit ini didapat di rumah sakit ditandai dengan adanya gejala infeksi paru yang tidak mempan terhadap antibiotik. Diagnosis biasanya ditegakkan dengan melakukan biopsi atau dengan kultur. Terapi anti jamur seperti ampotericin B dan kombinasi dengan limaflurocytosine dan imidazole masih dipertanyakan keberhasilannya. Jika obat-obatan ini diberikan setelah operasi pengeluaran materi yang terinfeksi, beberapa pasien dapat disembuhkan. 5. Coccodiodomycosis Penyakit infeksi jamur ini banyak didaerah Barat Daya Amerika. Biasanya hanya menyebabkan gejala influensa dengan infiltrat pada paru sebagai pneumonia non bakterial. Keadaan ini dapat berlangsung progresif menjadi diseminata termasuk infeksi pada meningen. Reaksi patologi dan gambaran kliniknya pada meningen dan cairan serebrospinal sangat mirip dengan meningitis tuberkulosa. Terapi terdiri dari pemberian ampotericin B intravena. Ada juga yang menganjurkan pemberian ampotericin B intratekal. Pemberian melalui lumbal fungsi yaitu dengan campuran ampotericin B dalam glukosa 10%, pasien dalam posisi kepala agak kebawah (head dowm position) ampotericin B diberikan 3 kali seminggu selama 3 bulan, atau sampai sel pada cairan serebrospinal kurang dari 10 mm3 dan complement fixing menghilang dari cairan likuor. 6. Histoplasmosis Histoplasma capsulatun terdapat pada daerah ohio dandaerah lembah Missisipi tengah Amerika. Infeksi terjadi setelah inhalasi spora. Kebanyakan pasien hanya memperlihatkan gejala yang minimal atau tanpa gejala selama infeksi primer pada paru paru. Perkembangan penyakit yang progresif (desimilata) terjadi pada penderita gangguan pertahanan tubuh (cell mediated immune defence) setengah dari penderita dengan gejala diseminata merupakan pasien dengan terapi imunosupresif, Lymphoma, lymphocytic leukimia, gangguan limfa atau AIDS. Jika terjadi keaadaan disseminata , lokasi yang terutama adalah susunan saraf pusat. Terapi yang dianjurkan adalah pemberian ampotericin B intravena 50 mg/hari pada orang dewasa dan 1 mg/kgBB/hari pada anak-anak dengan berat badan kurang dari 50 kg, selama 6-12 minggu, dengan dosis total sekitar 35
2002 digitized by USU digital library
7
mg/kgBB. Terapi pemeliharaan (maintenance) diberikan 50-80 mg setiap 1 atau 2 minggu, untuk mencegah relaps pada penderita AIDS.
IV.
KESIMPULAN
Demikianlah telah dibahas mengenai beberapa jenis jamur yang dapat menyebabkan infeksi susunan saraf pusat. Hal ini sangat perlu dipahami sehubungan dengan mewabahnya penyakit AIDS diseluruh dunia yang mana sangat berkaitan erat dengan peningkatan infeksi jamur pada susunan saraf pusat.
DAFTAR PUSTAKA Adams RA. Principles of neurology. 4th ed. New York: McGraw Hill, 1989: 581-3 Bernett JE. Mycoses, in Principles and practice of infectious disease. 4th ed. New York: Churchill, 1995: 2288-378 Girolami V. The Central Nervous system, in Robbhins. Pathologic basis of disease. 5th ed. Philadelphia: WB Sounders, 1994: 1324-5 Perfect JR. Diagnosis and treatment of fungal meningitis, in infectious of central nervous systems. New York: Raven Press, 1991: 729-37 Perfect JR. pathogenesis and pathophysiology of fungal infection of central nervus system, in infections of the Central Nervous System. New York: Raven Press, 1991: 693-700 Roos KL. Meningitis 100 maxims. New York: Arnold, 1995: 143-157 Swash M. Clinical neurology. London: Churchill, 1991: 917-8 Treseler CB. Fungal meningitis, in Merrit’s textbook of neurology. 9th ed. Baltimore: A.Waverly,1995: 193-6
2002 digitized by USU digital library
8
