Ik ga voor niet minder dan de volle honderd procent

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

07 Strijd tegen resistentie hooggradige hersentumoren

10 Ontwikkelingen in de moleculaire pathologie

2015 Gastrointestinal

11

Overgewicht verhoogt

13

05 Cancers Symposium

08 kankerrisico wereldwijd

14 Verbinding en verbetering in uro-oncologie

17e Nationale Longkanker Symposium in de Koepelkerk

17

Radiotherapie verhoogt niet het risico op secundaire tumoren

Olaparib bij BRCA-gemuteerde tumor: geen winst in OS

17

Expressie van biomarkers bij slokdarmadenocarcinoom

Redactioneel

19 Hoog tromboserisico bij incidentele longembolie

27 Add-ons: nieuw systeem, zorgvuldige invulling

Carfilzomib, lenalidomide en

29 dexamethason bij recidief MM 56e jaarlijkse congres van de American Society of Hematology

21

9e Dutch Hematology

30 Congress te Papendal

Hoogleraar pediatrische hemato-oncologie Monique den Boer

Laat de (doodzieke) patiënt maar dokken Stel je bent een vermogend kankerpatiënt en je voelt er niets voor om alvorens voor een veelbelovend maar nog niet volledig voor de markt geregistreerd medicijn in aanmerking te komen, eerst de heftige standaardbehandeling te moeten doorstaan. Dan kun je tegenwoordig terecht bij een bedrijf dat – creatief gebruikmakend van bestaande wettelijke uitzonderingsbepalingen – mensen tóch aan dit medicijn kan helpen. Dat kan zelfs als het nieuwe middel nog halverwege de fase II-studie zit, dus ruim voordat het eventueel in aanmerking komt voor een door het CBG goedgekeurd ‘compassionate use’-programma. Zolang de patiënt maar dokt. Prettig voor de producent die zo alvast de mogelijk hoge ontwikkelkosten gaat terugverdienen, én voor het betreffende bedrijf dat royalty’s gaat vangen zodra het medicijn succesvol wordt geregistreerd. Een door ongeduld en perverse prikkels gedreven breuk met de bestaande logistiek van wetenschappelijk onderzoek? Patiënten die nog van hun zuurverdiende kapitaal willen genieten, en sowieso gewend waren risico’s te nemen, zouden wel gek zijn zo’n levensverlengende kans te laten lopen. Wim Köhler meldde afgelopen zomer in NRC dat het CBG en minister Schippers hier niet onwelwillend tegenover staan, maar dat de oncoloog en de ethicus heel wat minder

enthousiast reageren op deze ‘commerciële exploitatie van spijtanticipatie: het creëren van een mentale dwangsituatie waarin patiën­ ten en hun naasten geen andere keuze hebben dan erin mee te gaan’.

‘Ik ga voor niet minder dan de volle honderd procent’ Afgelopen jaar is Monique den Boer benoemd tot bijzonder hoogleraar pediatrische moleculaire hemato-oncologie aan de Erasmus Universiteit Rotterdam. Ze doet niet alleen onderzoek naar genetische afwijkingen bij kinderen met acute lymfatische leukemie maar ook naar subklonen en het micromilieu. “En juist in die combinatie zit de kracht van ons onderzoek.”

De situatie doet me denken aan de huidige discussie rondom de vrije artsenkeuze: senator Duijvesteijn kreeg van zijn behandelaar te horen dat zijn prostaatkanker was uitbehandeld, maar een ander ziekenhuis bleek hem een aantal jaar effectief te kunnen doorbehandelen. In theorie zou hij onder het (volgens sommige deskundigen volstrekt averechts werkende) wetsvoorstel van Schippers voor de ‘keuze’ hebben kunnen staan zijn naasten een aardig kapitaal na te laten óf jaren eerder te sterven. De stelling van hem en zijn twee Eerste Kamercollega’s dat ‘het verstandig is om de machtsbalans tussen verzekerden, zorgaanbieders en zorgverzekeraars gelijktijdig binnen de wet te verankeren’ klinkt mij vrij redelijk in de oren. Misschien is het een idee óók nog eens goed te kijken naar wettelijke uitzonderingsbepalingen waarmee sommige zakenlieden (met ongetwijfeld de nobelste bedoelingen) hun slag willen slaan? Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist

Voortaan zijn alle verschenen edities ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. Lees meer hierover op pagina 15. Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

NFP Photography

Oncology News International voor tablets en smartphones Prof. dr. M.L. den Boer, bijzonder hoogleraar pediatrische moleculaire hemato-oncologie, Erasmus Universiteit Rotterdam

Met een overleving van 80 tot 85% bij acute lymfatische leukemie – de meest voorkomende vorm van kinderkanker – is de overleving op zijn minst goed te noemen. “We moeten alleen niet vergeten dat deze 10935_ad_scanapp_oni_126x67,5_10.indd 1

kinderen stuk voor stuk een behandeling van twee jaar krijgen, met 10 tot 15 medicijnen. Een zware chemotherapie, met behoorlijke bijeffecten op de korte en lange Lees verder op pagina 2 u

05-02-15 13:27

1

Pediatrische hemato-oncologie t Vervolg van pagina 1

termijn”, vertelt prof. dr. Monique den Boer van het Erasmus MC. “Aan de effecten op de korte termijn is meestal wel iets te doen, de effecten op de lange termijn zijn echter niet altijd te voorzien dus willen we deze zo veel mogelijk voorkomen. Voorkomen dat een kind op volwassen leeftijd bijvoorbeeld komt te overlijden aan hartfalen, vanwege de hartschade door de anthracyclines die hij kreeg tijdens de chemotherapie.” Den Boer werd in april 2014 benoemd tot bijzonder hoogleraar vanwege de Vereniging Trustfonds Erasmus Universiteit Rotterdam, met de leeropdracht pediatrische moleculaire hemato-oncologie.

Prognostische factoren Den Boer doet onder meer onderzoek naar prognostische factoren zodat er meer gerichte therapie kan worden ingezet. En dat lukt volgens haar alleen door de pathobiologie van de ziekte te bestuderen. Nog niet zo lang geleden was er alleen de mogelijkheid om met behulp van een microscoop te zoeken naar cytogenetische afwijkingen. Aan de ene kant lijkt dit in de tijd van het deep sequencen achterhaald, toch wordt de klassieke cytogenetica heden ten dage nog steeds gebruikt om de prognose van een patiënt te bepalen. Zo wordt er onderscheid gemaakt tussen leukemie met een gunstige prognose (bijvoorbeeld hyperdiploïdie of ETV6-RUNX1), een slechte prognose (bijvoorbeeld BCR-ABL1 of MLL-AF4), en een

gemiddelde ‘intermediaire’ prognose (bijvoorbeeld TCF3-PBX1) die overigens niet specifiek wordt behandeld. Daarnaast is er een grote groep patiënten (ongeveer 25%) waarvan geen cytogenetische afwijkingen bekend zijn die kunnen worden gebruikt voor risicostratificatie, maar waarbij 45% van alle recidieven gevonden wordt.

Nieuw type ontdekt Nieuwe factoren maken mede dankzij het onderzoek van Den Boer langzaam hun intrede in zowel de diagnostiek als de behandeling. “Waar we vooral mee bezig zijn, is betere of gerichtere medicijnen te includeren. Een bekend voorbeeld voor de behandeling van BCR-ABL1-positieve leukemie is imatinib. Deze tyrosinekinaseremmer wordt tegenwoordig al volop gebruikt”, aldus Den Boer. “We doen overigens ook onderzoek naar hoe we bijvoorbeeld ETV6RUNX1 beter kunnen behandelen, ook al hebben deze patiënten een goede prognose. Hoe kunnen we ze nog effectiever behandelen, zodat er zo min mogelijk medicijnen nodig zijn en er tegelijkertijd zo min mogelijk recidieven optreden?” Een andere belangrijke poot van Den Boers leerstoel is het onderzoek naar ‘the other’, de eerdergenoemde groep van leukemie met een intermediaire prognose. Binnen deze groep heeft Den Boer een nieuw type ontdekt, de zogenoemde BCR-ABL1-likes. Deze leukemiepatiënten hebben geen BCR-ABL1-

Curriculum Vitae Monique den Boer studeerde Biologie aan de Universiteit Utrecht waar ze cum laude afstudeerde op de studierichting Medische Biologie. In 1998 promoveerde ze aan de Vrije Universiteit in Amsterdam op haar onderzoek naar de oorzaken van resistentie tegen anthracyclines bij kinderen met acute leukemie. Sindsdien werkt zij als wetenschappelijk onderzoeker bij de afdeling Kinderoncologie in het Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam en runt ze het researchlaboratorium Kinderoncologie. In 2005 werd ze benoemd tot universitair hoofddocent gevolgd door een benoeming als bijzonder hoogleraar in 2014. Den Boer verwierf diverse subsidies van zowel KiKa, KWF Kankerbestrijding alsmede de Nederlandse Wetenschappelijke Organisatie (NWO)VIDI-subsidie voor haar onderzoek naar microRNA’s bij acute leukemie (2006) en een NWO-VICI-programmasubsidie voor onderzoek naar de interactie tussen leukemie en het micromilieu (2012). In 2008 werd haar werk bekroond met de Translational Research Award of the international pediatric oncology society (SIOP) voor haar ontdekking van het BCR-ABL1-like type van kinderleukemie. Den Boer heeft meer dan 120 peer-reviewed publicaties op haar naam staan en is internationaal zeer actief in diverse studiegroepen en consortia.

fusie, maar hebben wel hetzelfde genexpressieprofiel en een even slechte prognose als de BCR-ABL1-positieve patiënten.1,2 “Het BCR-ABL1-like-subtype heeft een hoge frequentie van afwijkingen in genen betrokken bij de ontwikkeling van B-cellen, zoals deleties in de B-celdifferentiatiefactor IKAROS en het vormen van EBF1-PDGFRBfusies. EBF1-PDGFRB-positieve leukemie is bijvoorbeeld prima te behandelen met imatinib. In het laboratorium onderzoeken we het belang van dergelijke afwijkingen

voor de agressiviteit van de leukemie en de respons op reguliere cytostatica. Door inzicht in de pathobiologie van deze leukemie te krijgen hopen we op meer aanknopingspunten voor verbeteringen in de bestaande therapie”, licht Den Boer toe.

Overgangsfase Sequencen gaat zo goedkoop worden, dat het zeker binnen een paar jaar ‘standaard’ bij iedere leukemiepatiënt kan worden uitgevoerd in plaats van of naast de reguliere

VERB ET ERDE OVERLEVING

NIEUW PERSPECTIEF

Vectibix+FOLFOX in 1e lijn: mediane OS +6 maanden vs. FOLFOX alleen (PRIME studie)1

VOOR PATIËNTEN MET WILD-TYPE RAS mCRC

VROEGE T UM ORK RIM P Vectibix+FOLFOX in 1e lijn: al na 8 weken bereikten significant meer patiënten een tumorkrimp ≥30% vs. FOLFOX alleen (PRIME studie)2

CONSIST ENT E EFFECT IVIT EIT De winst voor wild-type RAS mCRC patiënten met Vectibix+FOLFOX in 1e lijn, of Vectibix+FOLFIRI in 2e lijn, is aangetoond in diverse studies en op diverse eindpunten1-4

Blijf op de hoogte van de nieuwste inzichten in de behandeling van wild-type RAS mCRC patiënten via RASTEST.nl

Postbus 3345, 4800 DH Breda

AMVE1501.v3 Adv ONI 258x1935.indd 1

2

Productinformatie en referenties elders in deze uitgave.

PMO-NLD-AMG-036-2015-January-P

02-02-15 13:58

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

Melanoom

Cytostatica resistentie In het lab van Den Boer worden cytotoxiciteitstesten uitgevoerd naar het effect van gangbare cytostatica zoals prednison, vincristine en L-asparaginase. “Het is bekend dat patiënten met leukemiecellen die ongevoelig zijn voor genoemde middelen een slechte prognose hebben. Uit ons laboratorium­ onderzoek is recent gebleken dat pakweg

resistentie hebben een veel hoger risico op therapiefalen en dus een slechtere prognose.” Momenteel zijn vervolgstudies in het laboratorium gaande naar het veilig gebruik van RAS-padremmers bij prednison-resistente leukemie.

Subklonen Een ander heikel punt is dat leukemie als een bulk van dezelfde cellen wordt beschouwd. Den Boer: “We doen nog altijd of alle leukemiecellen bij een patiënt min of meer hetzelfde zijn en op dezelfde manier moeten worden behandeld. Er blijken echter subklonen te bestaan, subpopulaties van leukemiecellen die andere mutaties hebben opgelopen die anders op chemotherapie reageren, zoals de eerdergenoemde RAS-padmutaties. De ongevoelige subklonen kunnen soms – zodra de druk van de chemotherapie wegvalt – weer uitgroeien tot een volwaardige ‘full blown’ leukemie.” Leukemie wordt in de eerste weken met een standaard blok van chemo­t herapie behandeld, de zogenaamde inductietherapie. “Ondertussen kunnen we

We doen nog altijd of alle leukemiecellen bij een patiënt min of meer hetzelfde zijn

40% van de patiënten een of meerdere mutaties heeft in het zogenoemde RAS-pad, waardoor leukemiecellen snel en ongecontroleerd kunnen delen. Deze RAS-padmutaties komen vooral voor in prednisonresistente leukemiecellen. Deze cellen kunnen we weer gevoelig maken voor prednison door te behandelen met de RAS-padremmers trametinib en sorafenib.3 Klinisch gezien een belangrijke laboratorium­bevinding”, aldus Den Boer. “Patiënten met een prednison-

NFP Photography

cytogenetica. Daar is Den Boer inmiddels wel van overtuigd. “Let wel: met sequencen alleen zijn we er nog niet. Er is een heel team nodig dat analyses doet en met aanbevelingen of conclusies komt.” De Rotterdamse medisch biologe verwacht verder veel van het ‘customized sequencen’, waarbij niet het hele genoom maar alleen voor de diagnostiek interessante gebieden worden gesequenced. “We zitten momenteel in een overgangsfase. Nieuwe diagnostische bepalingen worden parallel getoetst met de gangbare cytogenetische testen. Als ze eenmaal hun gelijkwaardigheid of verbetering hebben bewezen, kunnen ze geïmplementeerd worden.”

de subklonaliteit van de leukemie in kaart brengen”, aldus Den Boer. “Door gerichter rekening te houden met de subklonen kunnen we de behandeling tijdig aanpassen, en hopelijk hiermee – dat is mijn grote wens – de behandeling qua duur en zwaarte verkorten.”

Micromilieu Den Boers belangstelling gaat verder ook uit naar het micromilieu van het been-

Een andere belangrijke poot van Den Boers leerstoel is het onderzoek naar ‘the other’, de groep van leukemie met een intermediaire prognose. Binnen deze groep heeft Den Boer een nieuw type ontdekt, de zogenoemde BCR-ABL1-likes.

merg, waar de witte bloedcellen gewoonlijk worden voorzien van voedingsstoffen en overlevingsfactoren door stromale cellen en kunnen differentiëren naar functionele afweercellen. “We onderzoeken hoe de regionale stromale cellen en de leukemiecellen elkaar beïnvloeden en hoe we dit micro­milieu kunnen verstoren, ten gunste van de behandeling van de leukemie. We proberen de interactie fysiek te verbreken, waarmee we de leukemiecellen gevoeliger maken voor chemotherapie.” Al met al draait het volgens Den Boer om het totaalplaatje, en dat maakt het Rotterdamse onderzoek naar kinderleukemie volgens haar zo succesvol. “We kijken niet alleen naar genetische afwijkingen, maar ook naar subklonen en het micro­ milieu. In die combinatie zit onze kracht.

Dat is waardoor we de behandeling van kinder­leukemie nog verder kunnen verbeteren. Ik weet zeker dat het nog beter kan. Ik ga voor 100% genezing.”

Referenties 1. Den Boer ML, Van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol. 2009;10:125-34. 2. Van der Veer A, Waanders E, Pieters R, et al. Independent prognostic value of BCR-ABL1like signature and IKZF1 deletion, but not high CRLF2 expression, in children with B-cell precursor ALL. Blood. 2013;122:2622-9. 3. Ariës IM, Van den Dungen ESR, Koudijs MJ, et al. Towards personalized therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia; RAS mutations and prednisolone resistance. Haematologica. In press [5 Dec 2014 Epub ahead of print].

Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

Combinatie- is beter dan monotherapie bij gemetastaseerd melanoom Bij niet-eerder behandeld gemetastaseerd melanoom met BRAF-V600E- of -V600K-mutaties blijkt de combinatietherapie van dabrafenib plus trametinib te leiden tot een significant langere algehele overleving vergeleken met vemurafenib-monotherapie. Hierbij trad niet meer toxiciteit op, zo is te lezen in een recente editie van NEJM. De behandeling van gemetastaseerd melanoom toont momenteel een snelle ontwikkeling. De BRAF-remmers vemurafenib en dabrafenib resulteren in een aanzienlijk verbeterde respons ten opzichte van chemotherapie. Bovendien verbeteren hiermee de progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) bij behandeling van patiënten met gemetastaseerd melanoom met BRAFV600E- of -V600K-mutaties. Het combineren van dabrafenib en de MEK-inhibitor trametinib leidde tot een verbeterde antitumoractiviteit bij deze patiëntenpopulatie in vergelijking met dabrafenib alleen.

PFS van 6-8 maanden. Bovendien kunnen door het gebruik van BRAF-remmers secundaire huidtumoren ontstaan ten gevolge van de paradoxale activering van de MAPKpathway in cellen zonder BRAF-mutatie. De combinatie van een BRAF- en een MEKremmer richt zich op de beperkingen van monotherapie met een BRAF-remmer. Een dergelijke combinatietherapie resulteert in een significante vertraging in het ontstaan van resistentie, waarbij sprake is van een langere mediane PFS dan bij behandeling met alleen dabrafenib. Daarnaast treden minder vaak door de BRAF-remmer geïnduceerde huidtumoren op.

Conclusies

Resistentie en secundaire tumoren Er ontstaat echter regelmatig resistentie tegen BRAF-remmers door reactivering van de mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK)-pathway. Dit leidt tot een mediane

vergelijking met monotherapie vemurafenib geëvalueerd bij 704 voorheen onbehandelde patiënten met inoperabel stadium IIIC of IV melanoom met BRAF-V600E- of V600K-mutaties. In een vooraf geplande tussentijdse analyse, die werd uitgevoerd na het optreden van 77% van het totale aantal verwachte events, was de OS na 12 maanden 72% (95% -BI 67-77%) in de combinatiegroep en 65% (95% -BI 59-70%) in de vemurafenib-groep (hazard ratio voor sterfte 0,69; 95% -BI 0,53-0,89; p = 0,005). Daarmee werd de vooraf gespecificeerde grens om tussentijds te stoppen overschreden. Op dat moment was de mediane PFS 11,4 maanden in de combinatiegroep en 7,3 maanden in de vemurafenib-groep (hazard ratio 0,56; 95% -BI 0,46-0,69; p < 0,001). De percentages met ernstige bijwerkingen waren vergelijkbaar in beide groepen.

Voortijdig stopgezet In een openlabel, gerandomiseerde fase III-studie is het effect van een combinatietherapie met dabrafenib plus trametinib in

Samen met de eerder gerapporteerde fase II- en fase III-studies naar dabrafenib plus trametinib in vergelijking met dabrafenib-monotherapie leveren deze gegevens

volgens de auteurs een duidelijk bewijs dat deze combinatietherapie meer overlevingswinst oplevert dan monotherapie met een BRAF-remmer. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;372:30-9.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

3

Immuuncheckpointremmers

Redactieadres: Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected] Hoofdredacteur: A. Beeker, hemato-oncoloog, Hoofddorp Wetenschappelijke Adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immuno-hematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden, dr. C.M. Zwaan, kinderarts hemato-oncoloog, Rotterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. M. Bedaf, mw. prof. dr. N.M.A. Blijlevens, mw. prof. dr. M.L. den Boer, mw. dr. S. Claessens, drs. D. Dresden, drs. T. van der Hulle, drs. M. Tent, drs. T. van Venrooij, drs. K. Vermeer, drs. F. van Wijck

De spil van immuuntherapie tegen kanker is herstel van de T-lymfocyt­gemedieerde afweer. Op verschillende manieren wordt gepoogd dit te bewerkstelligen.1 Ten eerste door lymfocyten te leren de tumorcel te herkennen, met vaccinatietherapie als klassiek voorbeeld. Ten tweede door het aantal tumorspecifieke lymfocyten te verhogen; tumorinfiltrerende lymfocytentherapie is een voorbeeld. Ten derde door de reeds aanwezige tumorspecifieke lymfocyten te activeren. Een belangrijk voorbeeld van deze methode – die de laatste jaren veel aan belang en interesse heeft gewonnen – is de blokkade van ‘afweercontroleposten’, ofwel immuuncheckpointblokkade. Checkpoint pathways

CTLA-4- en PD-(L)1-antilichamen

Immuunrespons wordt gereguleerd door verscheidene stimulerende en inhiberende moleculen. Deze dienen als een soort ‘controleposten’ ofwel immuuncheckpoints. Een van de manieren waarop tumoren het immuunsysteem omzeilen, is door gebruik

Een goed voorbeeld van een immuuncheckpoint is anti-cytotoxisch T-lymfocyt­ geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4). Ipilimumab, een anti-CTLA-4-antilichaam, is de eerste immuuncheckpointremmer met een oncotherapeutische indicatie, te weten

PD-1/PD-L1-antlichamen hebben ook hoopgevende resultaten gegeven bij niercelkanker en NSCLC

Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie–exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henri Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen [email protected] Met Oncology News International willen wij oncologen, specialisten en geïnteresseerden op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van kankeronderzoek. Oncology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de oncologische praktijk. Wij brengen nieuws, interviews met vooraanstaande oncologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de oncoloog. Oncology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan oncologen en specialisten die bij de behandeling van kanker betrokken zijn, zoals radiotherapeuten, hematologen, chirurgen, longartsen, KNO-artsen, dermatologen, gynaecologen, gastro-enterologen, urologen, kinderartsen, pathologen, anesthesisten en ziekenhuisapothekers. Oplage: 3.500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: u 101,incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland u 158,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Oncology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Oncology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Oncology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2015, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Een ander belangrijk immuuncheckpoint dat als aangrijpingspunt van behandeling fungeert, is de programmed death (PD)receptor. De meeste solide tumoren, waaronder melanomen en NSCLC, brengen deze receptor tot expressie. Anders dan CTLA-4-antilichamen zijn PD-1/PD-L1antilichamen gericht op het potentiëren van de antitumor-T-celrespons op een tumorspecifiek niveau. Momenteel zijn er meerdere antilichamen in ontwikkeling tegen PD-1 of diens ligand, PD-L1. In september 2014 heeft de FDA pembrolizumab als doorbraak­ therapie goedgekeurd bij gemetastaseerd melanoom. Het is goedgekeurd als vervolg op de behandeling met ipilimumab (al dan niet in combinatie met een BRAF-remmer) bij dragers van een BRAF-mutatie. PD-1/ PD-L1-antlichamen hebben ook hoopgevende resultaten gegeven bij onder meer niercelkanker en NSCLC. Ook worden verschillende combinatietherapieën getest.

Referenties te maken van deze checkpoint pathways. De laatste jaren is er in rap tempo meer bekend geworden over het functioneren van en de wisselwerking tussen immuuncheckpoints en de immunologie van tumoren. Dit heeft geresulteerd in de ontwikkeling van een snel groeiend aantal monoklonale antilichamen die zijn gericht op de genoemde stimulerende en inhiberende moleculen, teneinde de immuunrespons tegen tumoren te herstellen.

melanoom. In een fase III-studie verbeterde ipilimumab, met of zonder een gp100-peptidevaccin, de totale overleving in vergelijking met alleen gp100 bij patiënten met al eerder behandeld gemetastaseerd melanoom.2 In Nederland zijn ipilimumab en vemurafenib sinds eind 2012 geregistreerd bij uitgezaaid melanoom. Een jaar later is ipilimumab ook goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling bij uitgezaaid melanoom.

1. Van den Heuvel MM. Immuuntherapie bij longkanker. Ned Tijdschr Oncol. 2013;10:262-6. 2. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:711-23.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

▼

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Xofigo® 1000 kBq/ml oplossing voor injectie Samenstelling: Werkzame stof: radium Ra-223 dichloride (radium-223 dichloride, 1000 kBq/ml, op de referentiedatum overeenkomend met 0,53 ng radium-223). Elke injectieflacon bevat 6 ml oplossing (op de referentiedatum 6,0 MBq radium-223 dichloride). Hulpstoffen: Water voor injecties, natriumcitraat, natriumchloride, zoutzuur verdund. Indicatie: Behandeling van volwassenen met castratieresistent prostaatcarcinoom, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen. Xofigo dient alleen te worden toegediend door personen die bevoegd zijn om met radioactieve geneesmiddelen te werken binnen een hiertoe aangewezen klinische setting. Contra-indicaties: Er zijn geen contra-indicaties bekend. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Beenmergsuppressie, met name trombocytopenie, neutropenie, leukopenie en pancytopenie, is gemeld. Hematologische evaluatie van patiënten moet uitgevoerd worden bij aanvang van de behandeling en vóór elke volgende dosis. Indien er binnen 6 weken na de laatste toediening van Xofigo geen herstel van het absolute aantal neutrofielen (ANC) en de hemoglobine is opgetreden, ondanks het ontvangen van standaard zorg, mag de behandeling met Xofigo alleen worden voortgezet na een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met tekenen van verminderde beenmergreserve, bijv. na een eerdere cytotoxische chemotherapie en/of radiotherapie (EBRT, external beam radiation therapy) of patiënten met gevorderde diffuse infiltratie van het bot (EOD4; ‘superscan’), aangezien er een verhoogde incidentie van hematologische bijwerkingen zoals neutropenie en trombocytopenie is waargenomen. Beperkte beschikbare gegevens geven aan dat patiënten die chemotherapie krijgen nadat ze met Xofigo zijn behandeld, een vergelijkbaar hematologisch profiel hadden vergeleken met patiënten die chemotherapie kregen na placebo. Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa: omdat Xofigo via de feces wordt uitgescheiden, kan straling leiden tot een verergering van acute inflammatoire darmziekten. Daarom dient Xofigo alleen te worden toegediend na zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s bij deze patiënten. Bij patiënten met onbehandelde, dreigende of al aanwezige ruggenmergcompressie dient behandeling met standaardzorg volgens klinische indicatie te worden voltooid voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of hervat. Bij patiënten met botfracturen dienen de fracturen orthopedisch te worden gestabiliseerd voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of hervat. Bij patiënten die behandeld werden met bisfosfonaten en Xofigo kan een verhoogd risico op de ontwikkeling van osteonecrose van de kaak (ONJ) niet uitgesloten worden. In de fase III-studie zijn gevallen van ONJ gemeld bij 0,67% van de patiënten (4/600) in de Xofigo-arm in vergelijking met 0,33% van de patiënten (1/301) in de placeboarm. Alle patiënten met ONJ waren echter eerder of gelijktijdig aan bisfosfonaten blootgesteld en hadden eerder chemotherapie gehad. Xofigo draagt bij aan de totale cumulatieve hoeveelheid straling waaraan patiënten op de lange termijn worden blootgesteld en kan dan ook gepaard gaan met een verhoogd risico op kanker en erfelijke defecten. Er zijn geen gevallen gemeld van Xofigo-geïnduceerde kanker in de klinische studies met een follow-upperiode tot en met drie jaar. Afhankelijk van het toegediende volume kan dit geneesmiddel tot maximaal 2,35 mmol (54 mg) natrium per dosis bevatten. Bijwerkingen: Zeer vaak: trombocytopenie, diarree, braken, misselijkheid; Vaak: neutropenie, pancytopenie, leukopenie, injectieplaatsreacties; Soms: lymfopenie. Handelsvorm: Injectieflacon met 6 ml oplossing voor injectie. Nummer van de vergunning: EU/1/13/873/001. Vergunninghouder: Bayer Pharma AG, 13342 Berlijn, Duitsland. Verdere informatie beschikbaar bij: Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280 666. Afleveringstatus: U.R. Datum goedkeuring/herziening van de SmPC: november 2013. Versie: november 2013. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag beschikbaar. Referenties 1. SmPC Xofigo® (radium Ra-223 dichloride), 2013. 2. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223.

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: RR 37861

1501-NL027_Xofigo bijsluiter Van Zuiden ed. februari spread 192x54.indd 1

223 dichloride Size: 192mm x 54mm Pages: 1 Colors: BLACKradium (single Ra color) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0 20-01-15 14:24

Verkorte Productinformatie VOTRIENT Samenstelling: Votrient bevat per filmomhulde tablet pazopanib (als hydrochloride), overeenkomend met 200 of 400 mg pazopanib. Indicaties: niercelcarcinoom (RCC) pazopanib is bij volwassenen geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom en voor patiënten die eerder een cytokinebehandeling hebben ondergaan voor het gevorderde stadium van de ziekte. Wekedelensarcoom (STS): Votrient is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met bepaalde subtypes van gevorderd wekedelensarcoom die eerder chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben ondergaan of bij wie binnen 12 maanden na (neo-)adjuvante therapie progressie is opgetreden. Werkzaamheid en veiligheid zijn alleen vastgesteld bij bepaalde histologische tumorsubtypes van STS. Dosering: de behandeling met Votrient mag uitsluitend worden gestart door een arts met ervaring in de toediening van middelen tegen kanker. De aanbevolen dosering voor de behandeling van RCC en STS is 800 mg pazopanib eenmaal daags. Pazopanib moet worden ingenomen zonder voedsel, ten minste één uur voor of twee uur na een maaltijd. Dosisaanpassingen: dosisaanpassingen moeten gebeuren met stapsgewijze verhogingen van 200 mg, gebaseerd op de individuele verdraagbaarheid om zo bijwerkingen te beheersen. De dosering pazopanib mag de 800 mg niet overschrijden. Speciale patiëntengroepen: voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen: pazopanib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie en deze patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden. Patienten ouder dan 60 jaar kunnen een hoger risico hebben op een lichte (>3x ULN) tot ernstige (>8x ULN) verhoging van ALAT. Bepalingen van serumspiegels van leverenzymen moeten worden uitgevoerd voor het begin van de behandeling met pazopanib en in week 3,5,7 en 9. Daarna moet controle plaatsvinden in maand 3 en maand 4 op klinische indicatie. Na maand 4 moet periodieke controle blijven plaatsvinden. De bloeddruk moet goed onder controle zijn voordat met de behandeling met pazopanib gestart wordt. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op hypertensie en moeten, indien nodig, behandeld worden met een standaard antihypertensiebehandeling. De behandeling met pazopanib moet worden gestaakt als er bewijs is van een hypertensieve crisis of als de hypertensie ernstig is en aanhoudt, ondanks een anti-hypertensie behandeling en een verlaging van de pazopanib dosering. Er is PRES (Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom)/RPLS (reversibele posterieure leuko-encefalopathie) gemeld in samenhang met pazopanib. PRES/RPLS kan zich uiten als hoofdpijn, hypertensie, insult, lethargie, verwarring, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, en kan dodelijk zijn. Patiënten die PRES/RPLS ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. De veiligheid en werkzaamheid van pazopanib moeten worden overwogen voor aanvang van de therapie bij patiënten met reeds bestaande hartdisfunctie. Onderbreking van pazopanib en/of verlaging van de dosis moeten worden gecombineerd met de behandeling van hypertensie bij patiënten met een significante vermindering van de LVEF, zoals klinisch geïndiceerd. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische tekenen of symptomen van congestief hartfalen. Meting bij baseline van de LVEF en periodiek daarna wordt aanbevolen bij patiënten met een risico op hartdisfunctie. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van een QT-intervalverlenging, bij patiënten die antiarrhythmica of andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen en bij personen met een relevante, reeds bestaande hartziekte. Bij het gebruik van pazopanib wordt aanbevolen het elektrocardiogram zowel bij de start als periodiek te controleren en elektrolyten (bijvoorbeeld calcium, magnesium, kalium) binnen het normale bereik te houden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd risico hebben op myocardinfarct, ischemische beroerte,TIA en veneuze trombo-embolie.Trombotische microangiopathie (TMA) is gemeld. Patiënten die TMA ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. Het reversibel zijn van de TMA-effecten is waargenomen nadat met de behandeling werd gestopt. Pazopanib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van haemoptoë, cerebrale of klinisch significante gastro-intestinale (GI) hemorragie in de voorgaande zes maanden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op GI-perforatie en –fistels. Er zijn gevallen van ernstige infecties (met of zonder neutropenie) gemeld, die in een aantal gevallen een dodelijke afloop hadden. Vanwege het risico op proteïnurie wordt aanbevolen aan de baseline en daarna periodiek een urineanalyse uit te voeren en patiënten moeten gecontroleerd worden op verergering van proteïnurie. Indien patiënten een nefrotisch syndroom ontwikkelen, moet de behandeling met pazopanib worden gestaakt. Interacties: CYP3A4-remmers en -inductoren kunnen het pazopanib-metabolisme wijzigen. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren/remmers dient te worden vermeden vanwege het risico op een gewijzigde pazopanib-spiegel. Voor aanpassing van doseringen bij patiënten die behandeld worden met deze geneesmiddelen wordt verwezen naar de volledige productinformatie.Toediening van pazopanib samen met andere geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraten zijn van CYP3A4, dient te worden vermeden. De biobeschikbaarheid van pazopanib wordt door voedsel ongeveer verdubbeld. Gelijktijdige toediening van pazopanib met esomeprazol verlaagt de biologische beschikbaarheid van pazopanib met ongeveer 40% (AUC en Cmax) en gelijktijdige toediening van pazopanib met geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen moet worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van pazopanib met substraten van UGT1A1. Zwangerschap: er zijn niet voldoende gegevens bekend over het gebruik van pazopanib bij zwangere vrouwen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met pazopanib. Bijwerkingen: de belangrijkste ernstige bijwerkingen vastgesteld in de RCC- en STS-onderzoeken, waren TIA, ischemische beroerte, myocardischemie, myocard- en herseninfarct, hartdisfunctie, maagdarmperforatie en -fistels, QT-verlenging en pulmonale, gastro-intestinale en cerebrale bloedingen, PRES/RPLS en TMA. Alle bijwerkingen zijn gemeld bij <1% van de behandelde patiënten.Van PRES/RPLS en TMA zijn de frequenties tot op heden onbekend. Andere belangrijke ernstige bijwerkingen die werden vastgesteld in de STS-onderzoeken omvatten veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, linkerventrikeldisfunctie en pneumothorax. Fatale gebeurtenissen die als mogelijk gerelateerd aan het gebruik van pazopanib werden beschouwd, waren onder meer gastro-intestinale bloedingen, longbloeding/hemoptysis, abnormale leverfunctie, darmperforatie en ischemische beroerte. De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij ten minste 10% van de patiënten) van elke graad in de RCC- en STS-onderzoeken waren onder meer: diarree, veranderde haarkleur, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve huiduitslag, hypertensie, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid, anorexie, braken, dysgeusie, stomatitis, gewichtsverlies, pijn, verhoogde ALAT en verhoogde ASAT. Voor de volledige lijst van bijwerkingen wordt verwezen naar de volledige productinformatie.Verpakking: elke verpakking van Votrient® in polyethyleen flessen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige polypropyleen deksel bevat 30 (200 mg) of 60 (400 mg) tabletten. (EU/1/10/628/001, EU/1/10/628/004). Aflevering en vergoeding: Votrient kan worden besteld bij uw groothandel en is per 1 januari 2013 declarabel als ‘add-on’. U.R. en voor de prijs zie G-standaard. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (november 2014). GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (januari 2015) www.health.gsk.nl/votrient Reference 1: Motzer, R.J. et al. Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2013; 369: 722-31. EXP feb 2016 NL/PTV/0002/13(4) Cutterguide: No Printing Process: Offset Size: 192x54 mm Pages: 1 Colors: K (1 Color) GD: RD39335 Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0 ®

Vot_Advert_192 x 54mm_GSKDC-PT-NL-2015-0014_D1.indd 1

1/27/2015 4:50:17 PM

Verkorte Productinformatie Tafinlar® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat gelijk aan 50 of 75 mg dabrafenib. Indicatie: voor monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie. Dosering: voordat dabrafenib wordt gebruikt, moeten patiënten via een gevalideerde test bevestiging hebben verkregen van een tumor BRAF V600-mutatie. 150 mg tweemaal daags (totale dagelijkse dosis 300 mg) met een interval van ongeveer 12 uur tussen de doses. Capsules in zijn geheel innemen met water ten minste 1 uur voor of ten minste 2 uur na een maaltijd op ongeveer dezelfde tijdstippen. Dosisaanpassingen mogelijk tot minimaal 50 mg tweemaal daags. Licht of matig verminderde nierfunctie, licht verminderde leverfunctie; geen dosisaanpassing nodig. Ernstig verminderde nierfunctie, matig of ernstig verminderde leverfunctie: voorzichtig met gebruik. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: niet gebruiken bij patiënten met wildtype BRAF-melanoom. De behandeling moet worden onderbroken bij een lichaamstemperatuur van 38,5ºC of hoger. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie. Vanwege het ontstaan van cuSCC, huidlaesies, RAS-afhankelijke en non-cutane secundaire/nieuwe maligniteiten worden tijdens en 6 maanden na de behandeling controles aanbevolen van de huid, hoofd, hals/nek, borst en buik (CT scan), anus en bekken (vrouwen). Wanneer de creatinine omhoog gaat, is het misschien nodig om de behandeling met dabrafenib te onderbreken. Patiënten moeten tijdens de behandeling routinematig gecontroleerd worden op klachten en symptomen met betrekking tot hun gezichtsvermogen (zoals verandering in het gezichtsvermogen, fotofobie en oogpijn). Onverklaarbare abdominale pijn moet onmiddellijk onderzocht worden, met meting van de serumamylase en –lipase vanwege het risico op pancreatitis. Het elektrocardiogram (ECG) en de elektrolyten (waaronder magnesium) moeten gecontroleerd worden bij alle patiënten, voorafgaand aan de behandeling met dabrafenib, na een maand behandeling en na aanpassingen van de dosering vanwege risico op QT-verlenging. Interacties: dabrafenib is een substraat voor de metaboliserende enzymen CYP2C8 en CYP3A4, sterke inductoren van deze enzymen moeten indien mogelijk vermeden worden. De oplosbaarheid van dabrafenib is pH-afhankelijk, middelen die de pH van de maag verhogen moeten indien mogelijk vermeden worden. Dabrafenib is een enzyminductor en verhoogt de synthese van geneesmiddelmetaboliserende enzymen, waaronder CYP3A4, CYP2Cs en CYP2B6, en kan de synthese van transporters verhogen. Dit kan leiden tot een verlies van de werkzaamheid van veel vaak gebruikte geneesmiddelen. Dabrafenib is een in vitro remmer van het humane organische anion transporter polypeptide (OATP) 1B1 (OATP1B) en OATP1B3 en klinische relevantie kan niet uitgesloten worden. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib en warfarine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan warfarine. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib met digoxine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan digoxine. Dabrafenib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiemethoden verminderen en een andere methode van anticonceptie moet worden gebruikt. Zwangerschap: dabrafenib mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, behalve wanneer het mogelijke voordeel voor de moeder zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: zeer vaak: papilloom, verminderde eetlust, hoofdpijn, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, hyperkeratose, alopecia, rash, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, artralgie, myalgie, pijn in extremiteit, pyrexie, vermoeidheid, koude rillingen, asthenie. Vaak: plaveiselcelcarcinoom van de huid, seborroïsche keratose, acrochordon, basaalcelcarcinoom, hypofosfatemie, hyperglykemie, constipatie, droge huid, pruritis, actinische keratosekeratosis, huidlaesie, erytheem, influenza-achtige ziekte, LVEF-afname Soms: nieuw primair melanoom, overgevoeligheid, panniculitis, uveïtis, pancreatitis, nierfalen, acuut nierfalen, nefritis, verlengd QT-interval. Registratienummers: EU/1/13/865/001-4. Aflevering: U.R. Tafinlar®. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (26 augustus 2014) op www.health.gsk.nl.

EXP september 2016 - NL/MEK/0002/14(1)

ISSN 1875-3795 Nederlandse editie Februari 2015, vol. 9 - nr. 1

De snelle opkomst van immuuncheckpointremmers

GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (september 2014)

Tafinlar_Advert_GSKEDC-NL-2014-219_D1.indd 2

4

9/19/2014 6:10:35 PM

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

ASCO GI

2015 Gastrointestinal Cancers Symposium

‘Bridging cancer biology to clinical GI oncology’ Tijdens het ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, gehouden van 15 tot 17 januari in San Francisco, werden meer dan 800 studies gepresenteerd. Vier onderzoeken werden op een persconferentie voorafgaand aan het symposium belicht. Dit betrof onder meer een retrospectieve analyse die suggereert dat een deel van de patiënten met rectumcarcinoom geen chirurgie nodig heeft en een onderzoek waarin een verband werd gevonden tussen hoge vitamine D-bloedwaarden en betere uitkomsten bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Philip Paty (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York) presenteerde de uitkomsten van een studie naar een niet-operatieve behandelstrategie bij patiënten met lokaal gevorderd rectumcarcinoom.1 Wanneer deze patiënten worden behandeld met neoadjuvante chemoradiotherapie, worden bij de operatie bij 12-38% van hen geen tumorcellen meer aangetroffen, vertelde Paty. “Dit roept de vraag op of het in deze subgroep met een gunstige uitkomst altijd nodig is om te opereren.” Paty meldde dat in het Memorial SloanKettering Cancer Center bij zorgvuldig geselecteerde patiënten met een complete klinische respons na neoadjuvante chemoradiotherapie al sinds 2006 soms wordt gekozen voor een behandeling zonder chirurgie. Door de gegevens van deze patiënten te analyseren, verkreeg men een indruk van de uitkomsten hiervan. In totaal beschikten de onderzoekers over data van 442 patiënten met lokaal gevorderd rectum­carcinoom. Ze vergeleken 73 patiënten met een complete klinische respons bij wie was afgezien van een operatie, met 72 patiënten bij wie na de operatie een complete pathologische respons werd gezien. De patiënten in de niet-geopereerde groep werden frequent gescreend om lokale tumorgroei te detecteren. In de eerste anderhalf tot twee jaar om de drie tot vier maanden met een sigmoïdoscopie en om de zes maanden met behulp van imaging. Paty et al. rapporteerden de uitkomsten na een mediane follow-up van 3,5 jaar, onder meer over hoe vaak het mogelijk bleek om het rectum te sparen.

17 patiënten werd het volledige rectum verwijderd, bij twee patiënten was een lokale resectie mogelijk.” De onderzoekers rapporteerden verder dat er geen significant verschil was in de ziektevrije (vier versus twee gevallen van kanker bij de niet-geopereerde versus de geopereerde patiënten) en de totale overleving tussen beide groepen (respectievelijk zes versus vier sterfgevallen). “Er is mogelijk een lichte trend ten nadele van de niet-operatieve strategie, maar die is niet significant. Een langere follow-up met meer events zal hierover meer duidelijk moeten maken”, aldus Paty. 74% van de patiënten bij wie een niet-­ operatieve strategie wordt gehanteerd, bereikt een duurzame respons, concludeerde Paty. “Daarbij vonden we in onze studie dat in combinatie met salvage-operaties bij 98% van de patiënten lokale ziekte­controle werd bereikt. Verder leidde de strategie bij een aanzienlijk aantal patiënten tot het sparen van het rectum.” Momenteel proberen de onderzoekers om de data in een prospectieve studie te bevestigen. In een commentaar op de studie stelde persconferentievoorzitter Smitha Krishnamurthi (Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland) dat deze resultaten belangrijk zijn voor patiënten omdat het verwijderen van het rectum een ingrijpende operatie is met een grote impact. “Er is echter een langere follow-up nodig om er zeker van te zijn dat de ziektespecifieke overleving op de lange termijn vergelijkbaar is met die bij een chirurgische behandeling.”

Ramucirumab verlengt overleving Rectum sparen In de niet-geopereerde groep werd opnieuw tumorgroei gezien bij 19 patiënten. Daarmee was er een aanhoudende complete klinische respons bij 74% (n = 54). Paty vertelde dat het bij alle 19 patiënten met tumorgroei mogelijk was om de tumor met schone snijvlakken te verwijderen. “Bij

Josep Tabernero (Vall d’Hebron University Hospital and Institute of Oncology, Barcelona) presenteerde de uitkomsten van de RAISE-studie waarin het tegen VEGFR2 gerichte antilichaam ramucirumab was toegevoegd aan de tweedelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom.2 Hij vertelde dat de toevoeging

van het nieuwe antilichaam aan FOLFIRIchemotherapie leidde tot een ongeveer 1,5 maand langere mediane overleving. Deelnemers aan de studie waren 1.072 patiën­ ten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom die progressie vertoonden ondanks een eerstelijnsbehandeling met bevacizumab, oxaliplatin en een fluoropyrimidine. Zij werden verdeeld in twee groepen en behandeld met FOLFIRI plus een placebo of met FOLFIRI gecombineerd met ramucirumab. Het primaire eindpunt van de studie was de totale overleving. De studie was positief wat betreft het primaire eindpunt, vertelde Tabernero, met een overleving van 13,3 maanden in de ramucirumab-groep en 11,7 maanden bij

overleving in zowel de eerste als de tweede lijn verbetert in een doorsnee patiëntenpopulatie met gemetastaseerd colorectaal carcinoom”, aldus Tabernero. Hij noemde ramucirumab een nieuwe, effectieve behandeloptie voor de tweedelijnsbehandeling.

Verdubbeling vijfjaarsoverleving Verder toonde een update van een Italiaanse studie gunstige resultaten van een intensievere eerstelijnsbehandeling voor patiën­ten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom.3 Chiara Cremolini (Istituto Toscano Tumori, Pisa) meldde dat in de TRIBE-studie de toevoeging van oxaliplatin aan FOLFIRI plus bevacizumab leidde tot een verdubbeling van de vijfjaarsoverleving.

De strategie leidde bij een aanzienlijk aantal patiënten tot het sparen van het rectum

de patiënten behandeld met FOLFIRI plus placebo (HR 0,84 95% -BI 0,73-0,98, p = 0,0219). “De toevoeging van ramucirumab verminderde het risico op overlijden met 16%. En ook andere parameters toonden de effectiviteit van de behandeling. Het risico op progressie werd bijvoorbeeld verminderd met 21% (HR 0,79, p = 0,0005). De mediane progressievrije overleving was 1,2 maanden langer in de ramucirumab-groep (5,7 vs. 4,5 maanden).” Patiënten in de ramucirumab-groep rapporteerden wel meer graad 3/4-bijwerkingen dan de patiënten in de FOLFIRI/placebogroep, waaronder neutropenie, vermoeidheid, diarree en een hoge bloeddruk. Maar in het algemeen waren de bijwerkingen goed te behandelen, vertelde de Spaanse arts-onderzoeker. Tabernero concludeerde dat het toevoegen van ramucirumab in de tweede lijn een significant overlevingsvoordeel opleverde bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom die in de eerste lijn waren behandeld met bevacizumab oxaliplatin en 5-FU. “Dit laat duidelijk zien dat het continu remmen van de angiogenese de

In de studie werden 508 patiënten met irresectabel gemetastaseerd colorectaal carcinoom (< 75 jaar, 90% asymptomatisch) gerandomiseerd in twee groepen. Eén groep kreeg FOLFIRI plus bevacizumab, de andere groep werd behandeld met FOLFOXIRI plus bevacizumab. Vervolgens kregen beide groepen een onderhoudsbehandeling met 5-FU/LV plus bevacizumab tot sprake was van ziekteprogressie. De eerste analyse van de resultaten werd afgelopen najaar gepubliceerd in NEJM.4 Hierin meldden de onderzoekers dat de studie het primaire eindpunt had bereikt als gevolg van een significant verschil in de progressievrije overleving; 9,7 maanden in de FOLFIRI plus bevacizmab-arm en 12,3 maanden in de FOLFOXIRI plus bevacizumab-arm (HR 0,77, p = 0,006). Tevens was er een significant grotere respons gemeten met RECIST-criteria bij de intensiever behandelde patiënten. Op het moment van de eerder gepresenteerde analyse was de follow-up ruim 32 maanden en waren gegevens over de Lees verder op pagina 6 u

5

ASCO GI t Vervolg van pagina 5

totale overleving nog niet goed te interpreteren vanwege een beperkt aantal sterf­gevallen. De analyse liet destijds wel een trend zien in het voordeel van de FOLFOXIRI-behandeling, maar was er geen significant verschil. De geüpdatete overlevingsresultaten die Cremolini in San Francisco presenteerde, vertoonden na een follow-up van ruim 48 maanden wel een significant verschil, met 25,8 maanden in de FOLFIRI plus bevacizumab-arm versus 29,8 maanden in de FOLFOXIRI plus bevacizumab-arm (p = 0,030). De vijfjaarsoverleving in beide groepen was respectievelijk 12,4 vs. 24,9%. “Het laatste deel van de overlevingscurve doet vermoeden dat het voordeel van het toevoegen van oxaliplatin toeneemt aan het einde van de follow-up”, stelde Cremolini. Patiënten in de groep behandeld met FOLFOXIRI plus bevacizumab hadden meer bijwerkingen dan de patiënten in de groep behandeld met FOLIRI plus bevacizumab, met name diarree en bloedarmoede. Maar het aantal ernstige bijwerkingen was niet significant hoger. Cremolini benadrukte echter dat hoewel de behandeling door veel patiënten goed werd verdragen, niet alle patiënten hiervoor in aanmerking komen. Het relatief intensieve behandelschema lijkt minder geschikt voor patiënten van 75 jaar of ouder of voor patiënten tussen de 70 en de 75 met een slechte conditie. Cremolini en collega’s concludeerden dat op basis van de uitkomsten van de TRIBEstudie, FOLFOXIRI plus bevacizumab een belangrijke nieuwe behandeloptie vormt voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom.

was en dat dit onder de grens van een normale hoeveelheid is (minimaal 20 ng/ ml ofwel 50 nmol/l). Toen de patiënten vervolgens aan de hand van hun vitamine D-waarden werden opgedeeld in vijf groepen, bleek het kwintiel met de laagste waarde (mediaan 8,0 ng/ml) een significant slechtere overleving te hebben dan het kwintiel met de hoogste waarde (mediaan 27,5 ng/ml); respectievelijk 24,5 versus 32,6 maanden. De voor verstorende factoren gecorrigeerde hazard ratio was 0,65 (p = 0,001). Wat betreft het secundaire eindpunt, de progressievrije overleving, werden vergelijkbare resultaten gezien. Deze was 10,1 maanden in de groep met de laagste

waarden en 12,2 maanden in de groep met de hoogste waarden (HR 0,79 p = 0,01). De onderzoekers concluderen dat een vitamine D-deficiëntie frequent voorkomt bij patiënten met gemetastaseerd colo­ rectaal carcinoom en dat hogere vitamine D-waarden gerelateerd zijn aan een significant langere totale en progressievrije overleving. Ng vertelde dat dit verband momenteel verder wordt bestudeerd in gerandomiseerde klinische onderzoeken. “Het is nog te vroeg om vitamine D aan te bevelen als behandeling voor colorectaal carcinoom, maar we weten wel dat voldoende hoge vitamine D-waarden andere gezondheidsvoordelen hebben zoals bij-

voorbeeld voor het onderhouden van de gezondheid van botweefsel.”

Referenties 1. Smith JJ, et al. GICS 2015; abstract 509. 2. Tabernero J, et al. GICS 2015; abstract 512. 3. Cremolini C, et al. GICS 2015; abstract 657. 4. Loupakis F, et al. N Engl J Med. 2014;371:1609-18. 5. Ng K, et al. GICS 2015; abstract 507.

Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Bekijk de abstracts

Vitamine D Ten slotte presenteerde Kimmie Ng (Dana Farber Cancer Institute, Boston) een prospectieve analyse die liet zien dat patiënten met colorectaal carcinoom en relatief hoge vitamine D-waarden in het bloed betere behandeluitkomsten hebben.5 Ng vertelde dat vitamine D de proliferatie van cellen en de angiogenese kan remmen en tevens anti-inflammatoire effecten heeft. Verder is uit proefdieronderzoek met muizen met darmkanker bekend dat toediening van vitamine D de tumorlast kan verminderen. In epidemiologische studies is daarbij gevonden dat hoge vitamine D-waarden gerelateerd zijn aan een verminderd risico op colorectaal carcinoom en een betere overleving. Eerdere studies van Ng en collega’s lieten verder zien dat een vitamine D-gebrek frequent voorkomt onder patiënten met colorectaal carcinoom. Om het verband tussen vitamine D en de uitkomsten bij colorectaal carcinoom verder te bestuderen, maten Ng en collega’s vitamine D-waarden bij alle 1.043 deelnemers aan de CALGB 80405-studie, een fase III-studie waarin verschillende eerstelijnsbehandelingen werden onderzocht. Vitamine D-waarden werden voorafgaand aan de behandeling bepaald en op dat moment werden door de patiënten ook vragenlijsten ingevuld over leefstijl en dieet. Gekeken werd of er een verband was tussen de vitamine D-waarden en de totale overleving.

ELKE DAG INNOVATIEVER ZIJN DAN GISTEREN BETER ZIJN DAN GISTEREN

Frequent deficiëntie Ng meldde dat de mediane hoeveelheid vitamine D in het bloed van patiënten 17,2 ng/ml

6

CFZ-NLD-AMG-899-2014-November-P

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

Hersentumoren

Hooggradige hersentumoren gevoeliger maken voor de huidige behandeling Therapieresistentie vormt een ernstige beperking voor de effectieve behandeling van primaire hooggradige hersentumoren bij zowel volwassenen als kinderen. De prognose van patiënten met deze hooggradige hersentumoren blijft – mede veroorzaakt door deze therapieresistentie – slecht. Daarnaast gaat de huidige behandeling vaak gepaard met ernstige bijwerkingen zowel op de korte als de lange termijn waardoor de kwaliteit van leven van de patiënt verslechtert. Daarom zijn er dringend nieuwe behandelstrategieën nodig.

Lotte Hiddingh promoveerde op 7 januari 2015 aan de VU te Amsterdam op het proefschrift getiteld: ‘Treatment sensitizers for high-grade brain tumors’

In het proefschrift getiteld ‘Treatment sensitizers for high-grade brain tumors’ heeft Lotte Hiddingh preklinisch onderzocht welke mechanismen ten grondslag liggen aan de therapieresistentie van de hooggradige hersentumoren, glioblastoom, medulloblastoom, en diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG). Vervolgens heeft ze onderzocht hoe men hierop kan ingrijpen om zo de tumorcellen weer gevoeliger te maken voor chemo- dan wel radiotherapie. Dit met het uiteindelijke doel de behandeling van deze hersentumoren te verbeteren.

Temozolomide-sensitizer Het chemotherapeuticum temozolomide is onderdeel van de standaardbehandeling van glioblastomen. Deze tumoren zijn echter vaak intrinsiek resistent tegen temozolomide of worden resistent gedurende de behandeling. Hiddingh heeft onderzocht welke mechanismen betrokken zouden kunnen zijn bij temozolomide-resistentie bij glioblastomen. Hiervoor heeft ze glioblastoomcellijnen resistent gemaakt tegen temozolomide door ze in vitro te behandelen met temozolomide. Vervolgens zijn de mRNA-profielen van de resistente cellen vergeleken met die van de gevoelige cellen door middel van microarrayanalyse. Hiddingh ontdekte dat de expressie van EFEMP1 – een extracellulair matrixeiwit – is verhoogd in resistente cellen. In een recente studie is aangetoond dat EFEMP1 de Notch-signaleringsroute kan

activeren. Aangezien er geen medicijn bestaat dat direct is gericht tegen EFEMP1, is de Notch-signalering geremd met behulp van de gamma­secretase-remmer RO4929097. Door deze inhibitor te combineren met temozolomide, werden de glioblastoomcellen deels gevoeliger voor temozolomide.

kingen. Radiotherapie is doorgaans de veroorzaker van deze bijwerkingen. Hiddingh heeft onderzocht hoe ze medulloblastoomcellen gevoeliger kan maken voor radiotherapie met behulp van een drugscreen in vitro. De flavonoïde quercetine werd daarbij als mogelijke radiosensitizer voor medulloblastomen geïdentificeerd. Quercetine is aanwezig in vele soorten groente en fruit en is beschikbaar als voedingssupplement. Daardoor kan quercetine een interessante toevoeging zijn aan de huidige behandeling van medulloblastomen. Radiotherapie wordt ook toegepast bij de behandeling van de meest dodelijke hersentumor bij kinderen, DIPG. Radiotherapie heeft echter geen invloed op de overleving van kinderen met DIPG. Om die reden werd onderzocht of de stralingsgevoeligheid van DIPG-cellen kan worden verbeterd. De onderzoeksgroep had al eerder aangetoond dat remming van het eiwit WEE1 glioblastoomcellen gevoelig kan maken voor radiotherapie (gepubliceerd in Cancer Cell). WEE1 is een van de belangrijkste poortwachters van het G2-checkpoint in de celcyclus. In dit checkpoint wordt stralingsgeïnduceerde DNA-schade gerepareerd. Hiddingh laat zien dat WEE1 ook hoog tot expressie komt in DIPG-cellen en dat remming van WEE1 met de inhibitor MK-1775 DIPG-cellen gevoeliger maakt voor straling.

Klinische studies Dezelfde temozolomide-resistente cellen zijn gebruikt voor een drugscreen. In deze drugscreen werd een groot aantal bekende medicijnen getest in combinatie met temozolomide om zo een mogelijke temozolomide-sensitizer te kunnen identificeren. Via deze methode werd het antineoplastische medicijn hydroxyurea geïdentificeerd als een temozolomide-sensitizer voor glioblastomen. De combinatie van hydroxyurea en temozolomide is vervolgens ook getest in nieuw-gediagnosticeerde en recidief glioblastoomcellen en glioblastoommuismodellen. Hieruit bleek dat deze combinatie­behandeling ook effectief is in deze primaire glioblastomen. Dit is de eerste keer dat wordt aangetoond dat de combinatie van hydroxyurea en temozolomide potentie heeft als adjuvante therapie voor glioblastoompatiënten.

Of de medicijnen die onderzocht zijn in dit proefschrift ook effectief zijn bij hersen­ tumorpatiënten moet verder worden onderzocht. Het plan is om een klinische studie op te zetten waarin de combinatie van hydroxyurea en temozolomide zal worden getest. De gammasecretaseremmer RO4929097 wordt al gebruikt in een klinische studie voor nieuw-gediagnosticeerde glioblastomen. Dit is ook het geval voor de WEE1-remmer MK-1775, die wordt getest bij nieuw-gediagnosticeerd/recidief glioblastoom en nieuw-gediagnosticeerd DIPG bij kinderen. De toekomst zal uitwijzen of deze medicijnen een bijdrage kunnen leveren aan de verbetering van de over­ leving van hooggradige hersentumoren. Mw. dr. L. Hiddingh

Radiotherapie De prognose van medulloblastoompatiën­ten is sterk verbeterd in de afgelopen decennia. De behandeling faalt echter nog bij circa 30% van de patiënten en de huidige behandeling gaat vaak gepaard met ernstige bijwer-

Bekijk het proefschrift

Vectibix® - panitumumab – verkorte productinformatie. Samenstelling: 20 mg panitumumab per ml concentraat voor oplossing voor infusie. Afleveringsvorm: Verpakking van 1 flacon met 5 ml (100 mg) of 20 ml (400 mg). Farmacotherapeutische groep: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC08. Indicaties: Voor de behandeling van volwassen patiënten met wild-type RAS gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC): • in de eerstelijn in combinatie met FOLFOX • in de tweede lijn in combinatie met FOLFIRI bij patiënten die in de eerste lijn fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie hebben ontvangen (zonder irinotecan) • als monotherapie na falen van fluoropyrimidine-, oxaliplatine- en irinotecan-bevattende chemotherapieregimes. Bewijs van de wild-type RAS-status (KRAS en NRAS) is vereist voordat behandeling met Vectibix wordt aangevangen. De mutatiestatus moet door een ervaren laboratorium worden bepaald met gevalideerde testmethoden voor de detectie van KRAS- (exons 2, 3 en 4) en NRAS- (exons 2, 3 en 4) mutaties. Contra-indicaties: Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose. De combinatie van Vectibix en oxaliplatine-bevattende chemotherapie bij patiënten met mCRC met gemuteerd RAS of bij wie de RAS-status van de mCRC niet bekend is. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Dermatologische reacties en weke delen toxiciteit: Als een patiënt dermatologische reacties graad 3 (CTCAE v 4.0) of hoger ontwikkelt, of wanneer deze als ondraaglijk worden ervaren, wordt een dosisaanpassing aanbevolen. Zeldzame gevallen van StevensJohnson syndroom en toxische epidermale necrolyse zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Vectibix in de post-marketing setting. Onthoud of staak de behandeling met Vectibix in het geval van dermatologische of weke delen toxiciteit geassocieerd met ernstige of levensbedreigende inflammatoire of infectieuze complicaties. Pulmonale complicaties: In geval van acuut ontstaan of verergering van pulmonale symptomen dient de Vectibix behandeling te worden onderbroken en dienen de symptomen onmiddellijk te worden onderzocht. Wanneer ILD wordt waargenomen, dient de Vectibix-toediening permanent te worden beëindigd en dient de patiënt adequaat te worden behandeld. Bij patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose in de voorgeschiedenis, moeten de voordelen van behandeling met panitumumab zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico op pulmonale complicaties. Elektrolytstoornissen: Bij sommige patiënten zijn progressief dalende serummagnesiumspiegels waargenomen, wat leidde tot ernstige hypomagnesiëmie (graad 4). Patiënten dienen periodiek te worden gecontroleerd op hypomagnesiëmie en hiermee gepaard gaande hypocalciëmie voordat de behandeling met Vectibix wordt gestart en daarna periodiek tot 8 weken na het voltooien van de behandeling. Waar nodig is repletie van magnesium en andere elektrolyten aanbevolen. Infusiegerelateerde reacties: Infusiegerelateerde reacties (voorkomend binnen 24 uur na een infusie) zijn gerapporteerd. In de post-marketing setting zijn ernstige infusiegerelateerde reacties gemeld waaronder zeldzame post-marketing meldingen met een fatale afloop. Er zijn overgevoeligheidsreacties gerapporteerd die meer dan 24 uur na infusie optraden. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de mogelijkheid van het ontstaan van een late reactie. Vectibix dient permanent gestaakt te worden wanneer tijdens of na infusie een ernstige of levensbedreigende reactie optreedt. Acuut nierfalen is waargenomen bij patiënten die ernstige diarree en dehydratie ontwikkelden. Patiënten die ernstige diarree ervaren, dienen te worden geïnstrueerd om met spoed een arts of verpleegkundige te raadplegen. Andere voorzorgsmaatregelen: Vectibix dient niet in combinatie met IFL of bevacizumab-bevattende regimes te worden toegediend. In een aantal zeldzame gevallen in de post-marketing setting zijn ernstige gevallen van keratitis en keratitis ulcerosa gerapporteerd. Patiënten met tekenen en symptomen die duiden op keratitis, dienen onmiddellijk te worden doorverwezen naar een oogarts. Staak of onderbreek de behandeling indien de diagnose keratitis ulcerosa gesteld wordt. Bij patiënten met een ECOG-performance status van 2 is geen positieve baten-risicoverhouding gedocumenteerd voor de behandeling van mCRC met Vectibix in combinatie met chemotherapie. Er zijn geen verschillen in veiligheid en werkzaamheid vastgesteld bij oudere patiënten (> 65 jaar) die behandeld werden met Vectibix monotherapie. Er is echter een toegenomen aantal ernstige bijwerkingen gerapporteerd in oudere patiënten die werden behandeld met Vectibix in combinatie met FOLFIRI of FOLFOX chemotherapie ten opzichte van chemotherapie alleen. Bijwerkingen: Zeer vaak: anemie, conjunctivitis, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis, obstipatie, vermoeidheid, pyrexie, asthenie, slijmvliesontsteking, perifeer oedeem, paronychia, gewichtsverlies, hypokaliëmie, anorexie, hypomagnesiëmie, rugpijn, slapeloosheid, dyspneu, hoesten, acneïforme dermatitis, huiduitslag, erytheem, pruritus, droge huid, huidkloven, acne, alopecia. Vaak: leukopenie, tachycardie, blefaritis, groei van de oogwimpers, verhoogde traanafscheiding, oculaire hyperemie, droge ogen, oogpruritus, oogirritatie, rectale bloeding, droge mond, dyspepsie, afteuze stomatitis, cheilitis, gastro-oesofageale refluxziekte, pijn op de borst, pijn, koude rillingen, overgevoeligheid, pustulaire huiduitslag, cellulitis, folliculitis, gelokaliseerde infectie, verlaagde magnesium-waarden in het bloed, hypocalciëmie, dehydratie, hyperglykemie, hypofosfatemie, pijn in de extremiteiten, hoofdpijn, duizeligheid, angstgevoelens, longembolie, bloedneus, hand-voet syndroom, huidzweer, wondkorsten, hypertrichose, onychoclasis, nagelaandoening, diep-veneuze trombose, hypotensie, hypertensie, blozen. Soms: cyanose, ooglidirritatie, keratitis, gebarsten lippen, infusiegerelateerde reacties, ooginfectie, ooglidinfectie, bronchospasme, droge neus, angio-oedeem, hirsutisme, ingegroeide nagel, onycholyse. Zelden: keratitis ulcerosa, anafylactische reactie, huidnecrose, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse. Niet bekende frequentie: interstitiële longziekte. Aflevering en vergoeding: U.R. Vectibix is een intramuraal geneesmiddel. Voor prijzen zie Z-index. Gebaseerd op SmPC april 2014/ PMO-NLD-AMG-624-2014-June-NP. Amgen B.V., Minervum 7061, 4817 ZK te Breda, tel. 076-5732500. Zie voor meer informatie de geregistreerde productinformatie. Deze productinformatie wordt regelmatig aangepast. Voor de meest recente versie van de productinformatie verwijzen wij u daarom naar onze website www.amgen.nl. PMO-NLD-AMG-036-2015-January-P Referenties: 1. Douillard J-Y et al. N Engl J Med 2013;369:1023–1034. 2. Douillard J-Y et al. Ann Oncol 2013;24(Suppl 4:iv25–iv50, poster discussion PD – 0024). 3. Peeters M et al. J Clin Oncol 2010;28(31):4706-4712. 4. Peeters M et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 3: abstract LBA387).

AMVE1501.v1 VPI ONI 192x54.indd 1

Korte berichten Nieuwe data Oncotype DX Tijdens het San Antonio Breast Cancer Symposium werden de eerste prospectieve data van de Plan B-studie gepresenteerd waarin 3.198 borstkanker­ patiënten door middel van de Oncotype DX Recurrence Score werden geselecteerd voor chemotherapie. Na een follow-upperiode van drie jaar hadden patiënten met Recurrence Score ≤ 11 die alleen hormonale therapie kregen, een hoge eventvrije overleving (98,3%) ondanks dat ze als hoogrisico waren geclassificeerd op basis van traditionele risicoparameters. Daarnaast werden resultaten gepresenteerd van de tweede klinische validatiestudie van Oncotype DX bij patiënten met ductaal carcinoma in situ (Ontario DCISstudie). De resultaten bevestigen dat de Oncotype DX DCIS Score een goede voorspeller is voor het ontwikkelen van een locaal recidief (p < 0,001). Genomic Health, 15 december 2014

Vroege detectie huidkanker Giju Thomas onderzocht de mogelijkheden om met niet-lineaire optische imaging (NLOI) huidkanker in een vroeg stadium te detecteren. Wat betreft de veiligheid laat de promovendus zien dat er mutaties kunnen optreden als gevolg van bestraling met femtoseconde laserpulsen. De toename van het relatieve risico bij verantwoord gebruik van NLOI lijkt echter verwaarloosbaar ten opzichte van het risico door blootstelling aan zonlicht. Vervolgens beschrijft Thomas dat met NLOI duidelijk de verschillende stadia van 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA)-geïnduceerde huidtumoren kunnen worden onderscheiden in een muismodel. Daarnaast geeft NLOI informatie over de vorm en grootte van cellen en kernen. Bovendien konden spectroscopische veranderingen in de preklinische stadia van huidkanker worden gedetecteerd. UvA, 14 januari 2015

Automatische beoordelen prostaat-MRI Omdat de huidige diagnosetechnieken onvoldoende presteren om een screeningsprogramma voor prostaatkanker op te zetten, is men op zoek naar alternatieve technieken, zoals MRI. Het lezen van prostaat-MRI vereist echter veel ervaring en kost de radioloog een substantiële hoeveelheid tijd. Mochten screeningsprogramma’s met MRI realiteit worden, dan zijn er in Nederland te weinig radiologen om de aanwas van MRI’s te lezen. Promovendus Geert Litjens ontwikkelde dan ook een algoritme dat volledig automatisch prostaat-MRI’s kan beoordelen en bijna dezelfde kwaliteit kan garanderen als een radioloog. Het systeem kan onnodige biopten voorkomen en is in de toekomst in staat een gedeelte van de prostaat-MRI’s binnen een screeningsprogramma automatisch te verwerken. Radboudumc, 23 januari 2015

02-02-15 14:00

7

Overgewicht

Overgewicht verhoogt kankerrisico wereldwijd Hoewel het verband tussen body mass index (BMI) en een verhoogd risico op kanker staat als een huis, is dit gegeven grotendeels gebaseerd op studies uit westerse landen. Het is dus de vraag of dit verband ook geldt voor ontwikkelingslanden. Recente verschenen in The Lancet Oncology de resultaten van een mondiaal onderzoek, voorzien van een commentaar in hetzelfde tijdschrift. Overgewicht en obesitas (BMI van respectievelijk ≥ 25 en 30 kg/m 2) vormen bekende risicofactoren voor meerdere chronische ziekten en mortaliteit. Hoewel de prevalentie daarvan varieert, neemt dit probleem wereldwijd toe. Van de volwassen wereldbevolking heeft 35% te kampen met overgewicht, waarbij 12% obees is. Men is bezorgd over het effect daarvan op de gezondheid. De prevalentie van overgewicht is in de periode 1980-2013 met maar liefst 27,5% toegenomen, hoewel die toename in een aantal Europese landen en de Verenigde Staten in de afgelopen jaren is afgevlakt. Er bestaat een verband tussen een hoge BMI en het risico van diverse kankers, onder andere in oesofagus, colon, rectum, nier, pancreas, galblaas (alleen vrouwen), borst (postmenopauzaal), ovaria en endometrium. Bij iedere procentuele stijging van de BMI neemt het risico op deze kankers met 3-10% toe. Een recente schatting van de Global Burden of Disease-studie toonde dat 3,9% van de kankersterfte in 2010 zou kunnen worden toegeschreven aan een hoge BMI. Deze schatting houdt echter geen rekening met de vertraging tussen de hoge BMI en het ontstaan van een nieuwe kanker. Het recente onderzoek vond dat wereldwijd vrij weinig tumoren onder volwassenen geassocieerd zijn met een hoge BMI, namelijk slechts 3,6%.

van gegevens die op een directe manier het beleid ondersteunen, met name door het kwantificeren van de bredere kosten van overgewicht en obesitas voor de personen zelf, gezondheidszorgsystemen, economie en samenleving. In ontwikkelingslanden zijn verleden, heden en toekomst onzeker-

der. Hierbij moet zo goed mogelijk gebruik worden gemaakt van de beperkte beschikbare middelen.

Preventie is nodig Volgens Cairns bieden de auteurs een belangrijke nieuwe context en basis voor het begrip over de wereldwijde ziektelast door kanker die is gerelateerd aan een hoge BMI. Hoewel er belangrijke verschillen bestaan tussen landen en regio’s, is de kankergerelateerde ziektelast ten gevolge van overgewicht in het algemeen vrij klein. Daarom bieden deze bevindingen weinig

extra ondersteuning voor de wereldwijde pogingen om de groeiende obesitasepidemie aan te pakken. Dat beleid is sowieso nodig, maar vooral voor de preventie van metabole en hart- en vaatziekten, die de grootste ziektelast in relatie tot obesitas veroorzaken. Arnold M, Pandeya N, Byrnes G, et al. Global burden of cancer attributable to high body-mass index in 2012: a population-based study. Lancet Oncol. 2014 Nov 26.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

XALKORI ® Nieuwe doelgerichte therapie voor volwassen patiënten met ALK-positief NSCLC 1

Distinct gene. Distinctive therapy.

Twee tweedelingen De bevindingen van de genoemde populatiegebaseerde studie tonen minstens twee belangrijke tweedelingen wat betreft het verband tussen BMI en kanker. Ten eerste is op populatieniveau het percentage tumoren dat aan een hoge BMI te wijten is, bij vrouwen ongeveer drie keer zo hoog als bij mannen (5,4% bij vrouwen en 1,9% bij mannen). Dit verschil wordt grotendeels veroorzaakt door het risico op endometriumkanker en postmenopauzale borstkanker. Waarschijnlijk heeft de BMI een causale relatie met het risico van deze vormen van kanker via hormonale pathways, wat dit risico modificeerbaar maakt. Een andere tweedeling is het verschil tussen ontwikkelde en ontwikkelingslanden. In ontwikkelde landen is ongeveer 8% van de kankers bij vrouwen en 3% bij mannen geassocieerd met een hoge BMI. Daarentegen is in ontwikkelingslanden slechts 2% van de kankers bij vrouwen en 0,5% bij mannen geassocieerd met een hoge BMI.

CHECK ALK: HET KAN DE BELANGRIJKSTE CHECK ZIJN DIE U DOET

13.XAL.21.24

XALKORI ® is de eerste ALK-gerichte therapie met specifieke antitumorwerking bij patiënten met ALK-positief gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom 1,2

Aandachtspunten De gevonden verschillen tussen ontwikkelde en ontwikkelingslanden wijzen er volgens Benjamin Cairns (University of Oxford, VK) – die een commentaar op het gerefereerde onderzoek schreef – op dat verschillende onderzoeks- en beleidsdoelstellingen passend zouden kunnen zijn in deze verschillende settings. In de goed bestudeerde ontwikkelde landen is er meer aandacht nodig voor het genereren

Referenties: 1. Samenvatting van de Productkenmerken Xalkori. 2. Kwak E et al. N Engl J Med 2010;363:1693-703. 

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

668361_PFI_Xalkori_advertentie_192x271,5.indd 1

8

21/07/14 16:49

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

ECCO ESMO

BRCA1/2-genmutatie belangrijk gegeven bij therapiekeuze

Gepersonaliseerde behandeling bij ovariumcarcinoom krijgt vorm Het ovariumcarcinoom is niet één ziekte, maar een verzameling aparte ziekten met verschillende drivermutaties. Dit onderscheid maakt gepersonaliseerde therapie mogelijk bij de behandeling, die daarmee beduidend effectiever kan worden. Het duidelijkste voorbeeld is BRCA-geassocieerd ovariumcarcinoom, waarbij PARP-remmers relatief gunstige resultaten behalen. Dit was de portee van een satellietsymposium op 28 september 2014 tijdens het ESMO-congres in Madrid.

Targeted therapy “We moeten de verschillende typen ovariumcarcinoom niet langer over één kam scheren”, is een belangrijk punt dat Vergote wilde maken. Mucineuze, endometriale, ‘clear cell’ en andere tumoren zijn aparte

ziekten met verschillende driver­mutaties. “De sleutel tot succes is patiëntselectie op basis van robuuste voorspellende biomarkers.” Het overzicht van de diverse targeted therapieën dat Vergote gaf, maakte duidelijk dat er verheugend veel en divers onderzoek loopt, dat ook nieuwe gegevens over genoemde biomarkers zal opleveren. Dat is nodig, want voorspellende biomarkers voor middelen tegen angiogenese, met VEGF of angiopoëtine als target, zijn er bijvoorbeeld nog helemaal niet. Hét middel dat volgens Vergote, naast middelen tegen angiogenese, bij ovarium­ carcinoom de toekomst heeft, is de PARPremmer. “Wat we al weten is dat de PARPremmer olaparib als single agent significant klinisch effect heeft bij BRCA-geassocieerd – germline én somatisch – ovariumcarcinoom, met een gunstig toxiciteitsprofiel als onderhoudstherapie bij het platinum sensitief recidief.”

Wanneer en wie testen? Vervolgens ging dr. J. Balmaña (Barcelona, Spanje) nader in op de vraag waarom, wanneer en bij wie er op BRCA-genmutaties dient te worden getest. Uit de diverse studies die ze presenteert, kan worden opgemaakt dat tussen de 6 en 14% van epitheliale niet-mucineuze, niet-borderline ovariumcarcinomen is geassocieerd met een BRCA1/2-germline mutatie. “Somatische BRCA-mutaties worden aangetroffen bij 3-7% van de hooggradige ovariumcarcinomen. Ze lijken vergelijkbaar in termen van respons op chemotherapie en PARPremmers.” Balmaña stelde dat patiënten met invasief epitheliaal ovariumcarcinoom in een vroeg stadium dienen te worden getest op BRCA. Ook stelde ze duidelijk dat leeftijd en fami-

liegeschiedenis geen reden is een test achterwege te laten. “Rond een derde van de BRCA-dragers met ovariumcarcinoom heeft geen borst- of ovariumkanker in de familiegeschiedenis, of is gediagnosticeerd na het 60ste levensjaar. Door geen 60-plussers te testen, zou een kwart van de BRCA-dragers worden gemist.” Ook stelde Balmaña dat patiënten met BRCA-geassocieerd ovariumcarcinoom gunstigere uitkomsten hebben en sensitiever zijn voor PARP-remmers en chemo­ therapie op basis van platina. Zo laat een zeer recente studie zien dat patiënten met platinasensitief gerecidiveerd ovarium­ carcinoom baat hebben bij de PARPremmer olaparib als onderhoudstherapie, vooral bij BRCA-geassocieerd ovarium­ carcinoom.2

Personalized therapy Hoe zijn eerstelijns- en daaropvolgende therapieën bij BRCA-geassocieerd ovarium­ carcinoom te personaliseren? Het antwoord op deze vraag stond centraal bij de derde en laatste spreker, dr. S. Banerjee (Londen, VK). Van de patiënten met hooggradig sereus ovariumcarcinoom heeft 17% een BRCA-mutatie. “Dit is een belangrijk gegeven, aangezien deze groep een gunstigere prognose heeft en beter reageert op chemotherapie, al dan niet op platinabasis; ze behouden hun sensitiviteit voor platina relatief lang; en het belangrijkste en meest opwindende: de respons op PARP-remmers is veelbelovend.” Banerjee noemde ook enkele van de belangrijkste trialresultaten van de PARP-remmer die als eerste is onderzocht bij (BRCAgeassocieerd) ovariumcarcinoom: olaparib. De gecombineerde respons bij BRCA1/2dragers was in een proof-of-conceptstudie 40%. De clinical benefit rate bedroeg 46%, variërend van 23% bij platinarefractaire patiënten tot 69% bij platinagevoelige patiën­ten.3 Een bevestiging van deze positieve resultaten volgde met de recente interimanalyse van een fase II-studie.2 Bij de deelnemers met een BRCA-mutatie verlengde olaparib de mediane progressievrije overleving (PFS)

significant ten opzichte van placebo: 11,2 vs. 4,3 maanden (HR 0,18; p < 0,0001). Banerjee benadrukte dat olaparib goed wordt verdragen en niet is geassocieerd met de toxische verschijnselen die chemotherapie typeren.

Inzet PARP-remmers PARP-remmers zijn mogelijk effectief in meerdere klinische scenario’s, niet uitsluitend als onderhoudstherapie. Dit is, aldus Banerjee, in meerdere stadia van de ziekte een belangrijk gegeven. Lopende studies kunnen een aantal vragen hieromtrent helpen beantwoorden. Bijvoorbeeld wanneer PARP-remmers precies kunnen worden ingezet: bij platinagevoelige ziekte, als onderhoudstherapie, of ook als eerstelijnsbehandeling? Een andere vraag luidt, hoe PARP-remmers zijn te integreren in de behandeling als geheel: bijvoorbeeld met intraperitoneale chemo­ t herapie of anti-angiogenische middelen? Er zijn nog biopsiestudies nodig om meer inzicht te krijgen in resistentie­vorming. En wat dient er te volgen op behandeling met een PARPremmer? Een tweede PARP-remmer, combinaties, of misschien chemotherapie gevolgd door een PARP-remmer in meerdere cycli? Er zijn, kortom, nog veel vragen die op antwoord wachten. “Het zijn opwindende tijden”, besloot Banerjee. “Hopelijk kan ik volgend jaar of binnen een paar jaar terugkomen met antwoorden op deze vragen.”

Referenties 1. Vergote I, Tropé CG, Amant F, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med. 2010;363:943-53. 2. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:852-61. 3. Fong PC, Yap TA, Boss DS, et al. Poly(ADP)ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval. J Clin Oncol. 2010;28:2512-9.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door Astra Zeneca

9

655.114.011/exp.20.1.2017

Het symposium begon met een rondleiding door prof. dr. I. Vergote (Leuven, België) langs de diverse richtlijnen voor ovariumcarcinoom en nog openstaande behoeften. Vergote startte met de rol en plaats van chirurgie. “Het enige juiste doel van debulkingchirurgie is: geen enkel residu van de tumor.” Alleen patiënten met een door biopsie bewezen ovariumcarcinoom in stadium IIIc of IV komen eventueel in aanmerking voor neoadjuvante chemotherapie. Bij patiënten met stadium IIIc en metastases kleiner dan 5 cm heeft primaire debulking in het algemeen de voorkeur. Bij patiënten in stadium IV leidt neoadjuvante chemo­t herapie volgens Vergote tot een gunstigere overleving.1 Wat chemotherapie betreft stelde Vergote zich de vraag, welke nieuwe inzichten er sinds vier jaar zijn bijgekomen. Volgens de GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup) moet de standaardbehandeling uit een taxaan en een platina­ bevattend middel bestaan, zes kuren lang. Aanbevolen wordt paclitaxel (175 mg/m 2) plus carboplatine (AUC 5-6) intraveneus om de drie weken. “AUC 5 is recent het beste gebleken.” Er is nog steeds discussie over dose-dense paclitaxel en zelfs dose-dense (wekelijks) carboplatine: de resultaten ervan zijn wisselend. Hetzelfde geldt voor intra­ peritoneale chemotherapie: hiermee zijn positieve resultaten behaald, maar onder meer door de toxiciteit is het nog niet standaard.

Moleculaire pathologie

In gesprek met de bijzonder hoogleraren Schuuring en Speel

Ontwikkelingen in de moleculaire pathologie: te veel om bij te houden? De oncologische pathologie verandert in zeer rap tempo. De klassieke, histologische bestudering van weefselcoupes wordt meer en meer aangevuld met een moleculair profiel; het vakgebied van de moleculaire pathologie. De twee bijzonder hoogleraren in de moleculaire oncologische pathologie die Nederland rijk is, E. (Ed) Schuuring (UMCG) en E.-J.M. (Ernst-Jan) Speel (MUMC+), bepleiten het ontwikkelen van regionale netwerken voor moleculaire pathologie en strenge kwaliteitsnormen.

cificiteit/sensitiviteit van de methode, en de kosten.” Een andere taak van de KMBP is het beschrijven en autoriseren van de moleculaire interpretatie van de testresultaten. De patholoog zal deze moleculaire interpretatie vervolgens integreren in het uiteindelijke pathologieverslag.

Tweejarige opleiding De pathologen en oncologen die dit lezen, denken misschien: ‘Dit doen we zelf toch al jaren?’. Toch is het uniek in de wereld: de erkende status van de KMBP binnen de Nederlandse Vereniging voor Pathologie, inclusief een eigen, eveneens erkende opleiding tot KMBP. Schuuring: “We zitten nu in een overgangsfase. Nederland telt momenteel 22 KMBP. Alvorens erkend te worden voor een periode van vijf jaar, is deze eerste groep in 2013 uitvoerig doorgelicht en beoordeeld op een aantal verworven competenties en ervaring. Verder is een aantal mensen in opleiding die twee jaar geleden begonnen zijn. Maar vanaf nu is iedereen die KMBP wil worden, verplicht de tweejarige opleiding tot KMBP te doorlopen.”

Hoeveel KMBP nodig zullen zijn, vinden Schuuring en Speel moeilijk in te schatten. “Gezien de vergrijzing van de bevolking zullen we – zeker de komende 10-20 jaar – een toename gaan zien van het aantal kankerpatiënten. Bovendien komen er veel nieuwe mutatiespecifieke geneesmiddelen aan, wat zal leiden tot een ruimer aanbod aan therapie op maat, en daarmee een groei van de moleculaire pathologie. Het aantal KMBP zal dus toenemen. Schuuring: “Om een teveel aan KMBP te voorkomen, heeft de KMBP-registratiecommissie vastgesteld dat een erkend KMBP-opleidingsinstituut maximaal anderhalf keer zoveel mensen in opleiding mag nemen als het aantal aanwezige, erkende KMBP”.

Samenwerking Moleculaire analyses worden uitgevoerd met nieuwe technologieën om in een tumor meerdere mutaties tegelijkertijd te kunnen identificeren. “Hierdoor is het ondoenlijk voor ieder laboratorium om al deze testen nog beschikbaar te hebben”, betoogt Speel. “Dat is ook vaak verre van kosteneffec-

Prof. dr. E. Schuuring (links) en prof. dr. E-J.M. Speel

De ontwikkelingen binnen de moleculaire oncologische pathologie leiden tot nieuwe toepassingen in diagnostiek, prognostiek en behandeling van kankerpatiënten. Voor veel oncologen is dit alles nauwelijks goed bij te houden. “Sommigen volgen de literatuur en congressen hierover en bepleiten snelle invoering van nieuwe testen, anderen zeggen: ‘Als het niet in de oncologierichtlijnen staat, kunnen we het niet gebruiken’”, aldus Speel. “Als onze huidige moleculaire analyse een niet-gangbare mutatie als uitkomst geeft, worstelen veel oncologen buiten de academische centra vaak met de consequenties voor de te geven therapie”, voegt Schuuring toe. “Ook is voor veel oncologen onbekend welke nieuwere geneesmiddelen – die vaak alleen in trial­

die wij beiden geven, heb ik in 2014 de eerste cursus moleculaire pathologie voor pathologen in opleiding georganiseerd, met de nadruk op de taal van de moleculaire pathologie, en onderwerpen als: hoe bepaal je mutaties, hoe zet je die in het pathologieverslag en wat zijn de consequenties voor de behandeling.” Speel: “En sinds 2012 scholen we ook in Europees verband pathologen bij vanuit de European Society for Pathology.”

T

Wat doet de KMBP? Schuuring vertelt dat hij samen met een aantal moleculair biologen en pathologen 20 jaar geleden al is begonnen na te denken over hoe de moleculaire diagnostiek binnen de pathologie kan worden geïmplemen-

Ziekenhuizen begrijpen steeds beter dat ze niet altijd alle testen zelf hoeven uit te voeren

verband worden gebruikt – beschikbaar zijn.” Beide hoogleraren bepleiten dat dergelijke kankerpatiënten behandeld dienen te worden in hooggespecialiseerde kankercentra. Daarnaast is ook de ‘taal’ die in de moleculaire pathologie wordt gesproken, voor veel clinici lastig. Speel: “Een belangrijk doel van ons beider hoogleraarschap is om oncologen en pathologen bij te scholen in het nieuwe vakgebied van de moleculaire pathologie.” Schuuring: “Naast de vele lezingen voor oncologen en pathologen

teerd. “Inmiddels gaan de ontwikkelingen zo hard, dat we daar een aparte categorie academici voor in het leven hebben geroepen: de Klinisch Moleculair Bioloog in de Pathologie (KMBP). De KMBP is verantwoordelijk voor het gehele moleculaire onderdeel van de diagnostiek. Hij bepaalt dus welke test wordt ingezet om de vraag die de oncoloog heeft gesteld betrouwbaar te kunnen beantwoorden.” Speel voegt toe: “Daarbij dient rekening te worden gehouden met zaken als kwaliteit van het weefselmateriaal, hoeveelheid beschikbare tumorcellen, benodigde doorlooptijd, spe-

Nu g De

Voor vro behand Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Verkorte productinformatie elders in deze uitgave. 637.919.011/exp.15-1-2017

ASLY016 WT adv Lynparza-284x193.indd 1

10

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

Nationaal Longkanker Symposium

tief. Het betekent dat ziekenhuizen met elkaar moeten gaan samenwerken om de moleculaire diagnostiek goed te organiseren. In de regio zouden de academische centra zich juist op complexe moleculaire testen en de allernieuwste ontwikkelingen moeten richten. Over deze thematiek zijn we daarom intensief in gesprek met elkaar in onze regio.” Schuuring: “Een van de doelstellingen van mijn leerstoel is het opzetten van een optimaal regionaal netwerk. Regionale ziekenhuizen willen zich graag richting patiënt en zorgverzekeraars profileren als expertisecentrum, dat ook zelf de moleculaire pathologie uitvoert. Het lukt echter steeds beter ziekenhuizen ervan te overtuigen dat het niet belangrijk is om alle testen altijd zelf te doen. Sommige van die testen zijn dermate complex en veelomvattend, dat de analyse van één patiënt veel te duur is. We hebben samen met de laboratoria voor pathologie binnen onze regio een netwerk ontwikkeld waarin wij een totaalpakket aan moleculair pathologische testen aanbieden die, afhankelijk van de complexiteit, op locatie of in het academisch centrum worden uitgevoerd. Belangrijk voor de aanvragend oncoloog is niet te weten wáár de test is uitgevoerd, maar welk moleculair tumorprofiel de patholoog heeft gerapporteerd, zodat de oncoloog voor iedere patiënt binnen onze regio een optimale therapiekeuze kan maken.”

17e Nationale Longkanker Symposium – Koepelkerk Amsterdam

Kwaliteit Last but not least breken beide bijzonder hoogleraren een lans voor een optimaal niveau van de moleculaire pathologie. “We pleiten ervoor dat elk laboratorium in Nederland dat moleculaire pathologische testen uitvoert ISO-15189 (of vergelijkbaar CCKL) geaccrediteerd is. Dat is de enige manier om een optimale kwaliteit van moleculaire pathologie te garanderen met een zo beperkt mogelijk risico op fouten.” Daarbij is deelname aan (inter)nationale kwaliteitsrondzendingen essentieel, aldus Schuuring. “Uit recente rondzendingen blijkt een substantieel deel van de deelnemers niet in staat te zijn alle patiëntenmonsters foutloos te beoordelen”, illustreert hij het belang van strenge kwaliteits­ normen. Vandaar dat kwaliteitsborging van de moleculaire pathologie bij Schuuring en Speel hoog in het vaandel staat.

Diverse geluiden onder het orgel Onder het imposante orgel van de Koepelkerkzaal in het Amsterdamse Renaissance Hotel, hielden enkele (inter)nationale key opinion leaders medio januari lezingen over een keur aan onderwerpen. Enkele opvallende zaken: radiotherapie van hersenmetastasen is zeker nog geen gemeengoed, het pathologierapport wordt met alle mutatieanalyses steeds ingewikkelder en meerdere biologicals doen hun intrede in de longoncologie.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Werkgroep Moleculaire Pathologie

TEST ME TREAT ME

d r e e r i st r g e e m r m e e g Pr R A P e t s r e e

ouwen met een BRCAm ovariumcarcinoom als onderhoudseling na chemotherapie bij een platinum sensitief recidief.

De eerste twee lezingen gingen over een onderwerp dat de nodige discussie opriep: het bestralen van hersenmetastasen. Takashi Seto vertelde dat profylactische craniale irradicatie (PCI) leidt tot een afname van de hersenmetastasen en een langere algehele overleving (OS) bij patiënten met Limited Disease Small Cell Lung Cancer (LD-SCLC), die een complete respons hebben na een inductiebehandeling met chemotherapie.1 PCI blijkt ook te leiden tot een afgenomen incidentie van symptomatische hersenmetastasen en een langere OS bij patiënten met Extensive Disease SCLC (ED-SCLC) bij wie sprake was van een willekeurige respons na inductiechemotherapie.2

Wie haalt het in zijn hersens? Een Japanse studie naar PCI werd vroegtijdig gestaakt op basis van de resultaten van de eerste interimanalyse. PCI bleek namelijk te leiden tot een significante afname van het risico op hersenmetastasen (32,4 vs. 58,0% na 12 maanden in de groepen met versus zonder PCI). De PFS was echter vergelijkbaar in de twee groepen (mediane PFS van respectievelijk 2,2 vs. 2,4 maanden; hazard ratio 1,12; 95% -BI 0,82-1,54).3 Er werd geen toename van het aantal adverse events die erger waren dan graad 2, geobserveerd in de PCI-groep met uitzondering van anorexie en malaise. Het toepassen van PCI bij patiënten die hebben gerespondeerd op chemotherapie, blijkt dus geen overlevingsvoordeel te geven. Daarom wordt in Japan voor die indicatie geen PCI geadviseerd, zo reageert Seto, die voorzitter is van de betreffende Japanse richtlijncommissie, op een vraag uit de zaal. In aansluiting op de lezing van Seto besprak Ben Slotman (VUmc, Amsterdam) eveneens

de waarde (of het ontbreken daarvan) van PCI. Hij begint met enkele data over thoracale radiotherapie. Dat leidt in een relatief lage dosering (30 Gy in 10 fracties) tot een verbeterde OS en PFS en een verbeterde intrathoracale controle. Daarom zou thoracale radiotherapie naar zijn mening moeten worden aangeboden in aanvulling op PCI aan patiënten met een respons na initiële chemotherapie. Circa 60-90% van de SCLC-patiënten heeft cognitieve schade 1-5 maanden na de chemotherapie, zonder dat ze PCI hebben gekregen.4 Doordat de overleving bij ES-SCLC matig is, leeft slechts een beperkt aantal patiënten lang genoeg om te kampen te krijgen met eventuele toxiciteit van PCI. De behandeling van symptomatische hersen­ metastasen is zelden effectief bij SCLC. Het frequent uitvoeren van MRI-onderzoek om asymptomatische hersenmetastasen te detecteren en vervolgens te behandelen, is dan ook geen standaardpraktijk. Daar staat tegenover dat de symptomen door hersenmetastasen erger kunnen zijn dan de bijwerkingen van PCI.

Routekaart door de pathologie Met de komst van een groot aantal mutatieanalyses zien velen door de uitkomsten van alle pathologische bepalingen niet meer de klinisch relevante zaken. Keith Kerr (afdeling Pathologie, Aberdeen, Schotland) en Egbert Smit (VUmc, Amsterdam) bieden respectievelijk vanuit het lab en de kliniek een routebeschrijving door het steeds meer ondoordringbare woud der mutatieanalyses. De initiële aanpak en verwerking van het verkregen weefselmonster is van belang bij de interpretatie van de uitkomsten, zeker bij Lees verder op pagina 12 u

09-02-15 17:44

11

Nationaal Longkanker Symposium t Vervolg van pagina 11

SPACE 4 AYA Op 5 maart vindt in de Amsterdam Arena SPACE 4 AYA plaats, een jaarlijks seminar voor mensen tussen de 18 en 35 jaar (Adolescents & Young Adults: AYA’s) die zijn geraakt door kanker. Op dit nationale podium delen AYA’s en zorgverleners uit verschillende disciplines de beschikbare kennis en kunde met als doel: samen innovatief vormgeven aan de best mogelijke zorg voor AYA’s om zo de levenskwaliteit en -verwachting te verbeteren. Dit jaar spreken AYA’s, zorgprofessionals, beleidsmakers, bestuurders, bedrijfsleven en zorgverzekeraars over de volgende vier thema’s: Wetenschappelijk onderzoek en buitenlandse voorbeelden, Hypotheken en levensverzekeringen, Voeding en Eerstelijnszorg. Inschrijven kan via www.space4aya.nl SPACE 4 AYA, 19 januari 2015

Incidentie en overleving hersentumor iets verhoogd Het aantal patiënten met een hersentumor is de afgelopen 20 jaar iets toegenomen. Tegelijk is ook de overleving licht verbeterd. Dit blijkt uit de meest recente gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie. Tussen 1989 en 2010 werden ruim 21.100 volwassen patiënten gediagnosticeerd met een glioom. Daarmee neemt de incidentie licht toe van 4,9 naar 5,9 per 100.000 inwoners. De overleving hangt sterk af van de tumorgraad. Van de patiënten met een laaggradig glioom is 70-85% na twee jaar nog in leven, terwijl dit percentage onder patiënten met een hooggradige tumor 28-52% bedraagt. Met ingang van 2014 is IKNL een extra registratie gestart voor tumoren van het centraal zenuwstelsel. IKNL, 5 januari 2015

Olaparib goedgekeurd De Europese Commissie heeft marketingautorisatie toegekend aan PARPremmer olaparib (Lynparza™) capsules (400 mg 2 dd) als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met BRCA-gemuteerd platinagevoelig recidief hooggradig sereus epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom die een volledige of partiële respons vertonen op platinabevattende chemo­ therapie. De goedkeuring is gebaseerd op de resultaten van klinisch fase II-onderzoek, waaruit blijkt dat olaparib-onderhoudstherapie resulteerde in een significant verbeterde progressievrije overleving in vergelijking met placebo bij patiënten met BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom: mediaan 11,2 vs. 4,3 maanden (p < 0,0001). De meest voorkomende bijwerkingen geassocieerd met olaparib waren misselijkheid, braken, vermoeidheid en bloedarmoede en deze waren in het algemeen mild tot matig van aard. AstraZeneca, 9 januari 2015

Trials

EGFR-TKI

Mediane PFS

HR

IPASS7 NEJ0028 WJTOG34059 First-SIGNAL10 EURTAC11 OPTIMAL12 ENSURE13 LUX-Lung 314 LUX-Lung 615

Gefitinib Gefitinib Gefitinib Gefitinib Erlotinib Erlotinib Erlotinib Afatinib Afatinib

9,6 vs. 6,3 10,8 vs. 5,4 9,2 vs. 6,3 8,4 vs. 6,7 9,7 vs. 5,2 13,1 vs. 4,6 11,0 vs. 5,5 11,1 vs. 6,9 11,0 vs. 5,6

0,48 0,30 0,49 0,61 0,37 0,16 0,33 0,58 0,28

de beste TKI. James Yang (Taipei, Taiwan) vindt dat de IPASS-studie onze praktijk daadwerkelijk heeft veranderd. Verder toonde hij een groot aantal andere studieresultaten, die staan samengevat in tabel 1.

Kerr en Smit bieden een routebeschrijving door het steeds meer ondoordringbare woud der mutatieanalyses

gische diagnose een synthese van de klinische voorgeschiedenis, morfologisch en moleculair onderzoek, geïnterpreteerd in de passende klinische en technische context. Vervolgens benoemde Smit een evidente reden om mutatieanalyse en onderzoek van expressiepatronen in tumoren uit te voeren: ‘drugs are getting smart’. Biologicals leiden vaak tot een betere overleving, mits de bijbehorende mutatie aanwezig is.5,6

TKI’s in de picture Vervolgens gaven twee buitenlandse KOL’s enkele adviezen over het selecteren van

Solange Peters (Lausanne, Zwitserland) liet weten dat oncogene-addicted NSCLC een kleine separate subgroep van dit tumortype vormt en specifieke demografische kenmerken en potentiële uitkomsten heeft. De prognostische uitkomsten die gerelateerd zijn aan de drivermutaties worden bestudeerd in grote patiëntencohorten. NSCLC-patiënten met een ‘mutated adeno­ carcinoma’ zijn overwegend vrouwen, niet-rokers en in het algemeen jonger dan de gemiddelde NSCLC-patiënten. Klinische trials in zeldzame subpopulaties vereisen een internationale en regionale

inspanning, om de therapeutische beslissingen in de toekomst te kunnen leiden. Immuuntherapie vormt volgens Peters een groep veelbelovende nieuwe therapeutische opties. Hierin zijn in de afgelopen jaren grote vorderingen gemaakt bij de behandeling van NSCLC.16

Orgelmetafoor De klassieke melodieën die het orgel tijdens de lunchpauze ten gehore bracht en resoneerden door de gigantische zaal vormden een mooie weerspiegeling van de harmonieuze en uitgesproken sfeer die er tijdens dit symposium heerste. Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

Raadpleeg de literatuur

Zytiga verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek Bijwerkingen voor het rapporteren van bijwerkingen. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: ZYTIGA 250 mg tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat. Hulpstoffen met bekend effect: Elke tablet bevat 189 mg lactose en 6,8 mg natrium. FARMACEUTISCHE VORM: Tablet. Witte tot gebroken witte, ovale tabletten, waarop aan één kant AA250 werd aangebracht. Therapeutische indicaties: ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor: - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is; - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of na een chemotherapieschema op basis van docetaxel. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De aanbevolen dosis is 1.000 mg (vier tabletten van 250 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met voedsel in te nemen (zie de informatie over de wijze van toediening). Als de tabletten met voedsel worden ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron. ZYTIGA moet worden gebruikt met een lage dosis prednison of prednisolon. De aanbevolen dosis prednison of prednisolon is 10 mg per dag. Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een LHRH-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet. Serumtransaminases moeten worden bepaald voordat de behandeling wordt gestart, elke twee weken in de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. De bloeddruk, het serumkalium en de vochtretentie moeten maandelijks worden gemeten. Patiënten met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen dienen echter gedurende de eerste drie maanden van de behandeling elke twee weken gecontroleerd te worden en daarna maandelijks. Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op ≥ 4,0 mM te houden. Voor patiënten die ≥ graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem en andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot baseline. In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis. Levertoxiciteit: Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase [ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken. Nadat de leverfunctietestwaarden weer op baseline van de patiënt zijn, kan de behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (twee tabletten) eenmaal per dag. Bij patiënten bij wie de behandeling is hervat, moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken gedurende drie maanden gecontroleerd worden en daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet de behandeling worden beëindigd. Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of ASAT 20 maal de bovengrens van de normaalwaarde), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw worden behandeld. Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie, Child-Pugh Klasse A. Aangetoond is dat matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van 1.000 mg abirateronacetaat. Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld worden. Het gebruik van ZYTIGA moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s. ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte (zie de rubriek Contra-indicaties). Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk.. Er is echter geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden. Pediatrische patiënten: Er is geen relevante toepassing van dit geneesmiddel bij pediatrische patiënten, aangezien prostaatkanker bij kinderen en adolescenten niet voorkomt. Wijze van toediening: ZYTIGA moet minstens twee uur na het eten worden ingenomen en na het innemen van de tabletten mag men minstens één uur niet eten. Deze tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water. Contra-indicaties: - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de vermelde hulpstoffen. - Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn. - Ernstige leverinsufficiëntie [Child-Pugh-klasse C].Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meest voorkomende bijwerkingen die worden gezien, zijn perifeer oedeem, hypokaliëmie, hypertensie en urineweginfectie. Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit, breuken en allergische longblaasjesontsteking. ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg van het werkingsmechanisme. In klinische studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen vaker gezien bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat dan bij patiënten die werden behandeld met placebo: hypokaliëmie bij 21% versus 11%, hypertensie bij 16% versus 11% en vochtretentie (perifeer oedeem) bij 26% versus 20%. Bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat werden CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypokaliëmie en CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypertensie gezien bij respectievelijk 4% en 2% van de patiënten. Mineralocorticoïde reacties konden in het algemeen succesvol medisch worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van een corticosteroïd verlaagt de incidentie en de ernst van deze bijwerkingen. Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm: In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een luteinising hormone-releasing hormone (LHRH)analoog gebruikten of eerder een orchidectomie ondergingen, werd ZYTIGA toegediend in een dosis van 1.000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (10 mg per dag). Bijwerkingen die tijdens klinische studies en postmarketingervaring zijn waargenomen, staan hieronder vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke

abirateronacetaat

frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. Tabel 1: Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies en postmarketing: Infecties en parasitaire aandoeningen: zeer vaak: urineweginfectie. vaak: sepsis. Endocriene aandoeningen: soms: bijnierinsufficiëntie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: zeer vaak: hypokaliëmie. vaak: hypertriglyceridemie. Hartaandoeningen: vaak: hartfalen*, angina pectoris, aritmie, atriale fibrillatie, tachycardie. niet bekend: myocardinfarct. Bloedvataandoeningen: zeer vaak: hypertensie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: zelden: allergische longblaasjesontstekinga. Maagdarmstelselaandoeningen: zeer vaak: diarree. vaak: dyspepsie. Leveren galaandoeningen: vaak: alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd. Huid- en onderhuidaandoeningen: vaak: rash. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: soms: myopathie, rabdomyolyse. Nier- en urinewegaandoeningen: vaak: hematurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: zeer vaak: oedeem perifeer. Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: vaak: breuken**. (* Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd / ** Breuken omvat alle breuken met uitzondering van pathologische breuk / a Spontane rapportage uit postmarketingervaring). De volgende CTCAE (versie 3.0)-graad 3 bijwerkingen traden op bij patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld: hypokaliëmie 3%; urineweginfectie, alanineaminotransferase verhoogd, hypertensie, aspartaataminotransferase verhoogd, breuken 2%; perifeer oedeem, hartfalen en atriale fibrillatie elk 1%. CTCAE (versie 3.0)-graad 3 hypertriglyceridemie en angina pectoris kwamen voor bij < 1% van de patiënten. CTCAE (versie 3.0)-graad 4 perifeer oedeem, hypokaliëmie, urineweginfectie, hartfalen en breuken kwamen voor bij < 1% van de patiënten. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen: Cardiovasculaire reacties: Beide fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina of hartfalen met NYHA klasse III of IV (studie 301) of hartfalen klasse II tot IV (studie 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle ingesloten patiënten (zowel behandeld met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld met androgeendeprivatietherapie, voornamelijk door middel van LHRH-analogen, hetgeen geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct, cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-studies bij patiënten die abirateronacetaat gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren als volgt: hypertensie 14,5% vs. 10,5%, atriale fibrillatie 3,4% vs. 3,4%, tachycardie 2,8% vs. 1,7%, angina pectoris 1,9% vs. 0,9%, hartfalen 1,9% vs. 0,6% en aritmie 1,1% vs. 0,4%. Levertoxiciteit: Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, aspartaattransaminase (ASAT) en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld. In alle klinische studies werden verhoogde leverfunctietestwaarden (ALAT- of ASATverhoging > 5 x ULN (upper limit of normal) of bilirubineverhoging > 1,5 x ULN) gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten die abirateronacetaat ontvingen, doorgaans tijdens de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling. Patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-waarden op baseline hadden in de klinische studie 301 een grotere kans op verhoogde leverfunctietestwaarden dan degenen met normale waarden op baseline. Wanneer verhogingen van ALAT of ASAT > 5 x ULN of verhogingen van bilirubine > 3 x ULN werden gezien, werd abirateronacetaat onderbroken of stopgezet. In twee gevallen trad er een aanzienlijke verhoging op van de leverfunctietestwaarden. Deze twee patiënten, met normale leverfunctie op baseline, kregen ALAT- of ASATverhogingen van 15 tot 40 x ULN en bilirubineverhogingen van 2 tot 6 x ULN. Na beëindiging van de behandeling normaliseerden bij beide patiënten de leverfunctietestwaarden en één patiënt werd opnieuw behandeld zonder dat de verhoogde waarden terugkeerden. In studie 302 werden verhogingen van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 waargenomen bij 35 (6,5%) patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld. De verhogingen van aminotransferases verdwenen bij alle patiënten op 3 na (2 met nieuwe multipele levermetastases en 1 met ASAT-verhoging ongeveer 3 weken na de laatste dosis van abirateronacetaat). Staken van de behandeling wegens verhoging van ALAT en ASAT werd gemeld bij respectievelijk 1,7% en 1,3% van de patiënten behandeld met abirateronacetaat en bij respectievelijk 0,2% en 0% van de patiënten behandeld met placebo. Er werden geen overlijdensgevallen gemeld als gevolg van levertoxiciteit. In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met hepatitis of significante afwijkingen van de leverfunctietesten op baseline. In studie 301 werden patiënten met ALAT en ASAT ≥ 2,5 x ULN op baseline in afwezigheid van levermetastases en > 5 x ULN indien er wel levermetastases aanwezig waren uitgesloten van deelname. In studie 302 konden patiënten met levermetastasen niet worden geïncludeerd en werden patiënten met ALAT en ASAT ≥2,5 x ULN op baseline uitgesloten. Als zich bij patiënten die deelnamen aan klinische studies abnormale leverfunctietestwaarden ontwikkelden, werden deze op doortastende wijze behandeld door middel van een verplichte onderbreking van de behandeling en hernieuwde behandeling alleen toe te staan nadat de leverfunctietestwaarden waren gedaald tot de waarden zoals gemeten bij de patiënt op baseline. Patiënten met verhogingen van ALAT of ASAT > 20 x ULN werden niet opnieuw behandeld. De veiligheid van hervatting van de behandeling bij dergelijke patiënten is onbekend. Het mechanisme dat tot levertoxiciteit leidt, is niet duidelijk. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: België, Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (www.fagg.be). Nederland, Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl. Aard en inhoud van de verpakking: Ronde witte HDPE flessen met een polypropyleen kindveilige dop, met 120 tabletten. Elke verpakking bevat 1 fles. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Janssen-Cilag International NV. Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/11/714/001. AFLEVERINGSWIJZE: Geneesmiddel op medisch voorschrift. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 20/11/2014. - Meer informatie is beschikbaar op verzoek. Internet: www.janssennederland.nl - E-mail: [email protected] - Telefoon: 0800-242 42 42

Janssen-Cilag B.V.

Verkorte productinformatie Xalkori (opgesteld: september 2014). De volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Xalkori bevat als werkzame stof crizotinib en is verkrijgbaar als 200 en 250 mg harde capsules, met respectievelijk 200 en 250 mg crizotinib. Indicatie: Xalkori is geïndiceerd voor de behandeling bij volwassenen met eerder behandeld ALK (anaplastisch lymfoom kinase)-positief, gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische stoffen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01XE16. Dosering: De behandeling met Xalkori dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. ALK-test. Voordat de behandeling met Xalkori wordt gestart, dient de ALK-positieve status voor NSCLC te worden vastgesteld middels een nauwkeurige en gevalideerde test. De beoordeling dient te worden uitgevoerd door laboratoria die aantoonbare vaardigheid hebben met de specifieke technologie die wordt toegepast.. Het aanbevolen doseringsschema van Xalkori is tweemaal daags 250 mg (500 mg per dag) continu. Nierinsufficiëntie: De dosis Xalkori dient verlaagd te worden naar 250 mg oraal eenmaal daags bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen peritoneale- of hemodialyse nodig hebben. De dosis kan worden verhoogd tot 200 mg tweemaal daags, gebaseerd op individuele veiligheid en verdraagbaarheid, na ten minste vier weken behandeling. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Ernstige leverinsufficiëntie Waarschuwingen en voorzorgen: Levertoxiciteit. Er is geneesmiddelgeïnduceerde levertoxiciteit met fatale afloop opgetreden. Deze gevallen hebben zich tijdens behandeling met Xalkori bij minder dan 1% van de patiënten in klinische onderzoeken voorgedaan. Xalkori mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Leverfunctietesten inclusief ALAT, ASAT en totaal bilirubine dienen elke week gecontroleerd te worden gedurende de eerste twee maanden van de behandeling, daarna eenmaal per maand en indien klinisch aangewezen, met vaker herhaling van de testen op verhogingen graad 2, 3 of 4. Interstitiële longziekte/pneumonitis. Ernstige, levensbedreigende en/of fatale interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis kan optreden bij patiënten die behandeld worden met Xalkori Gevallen deden zich gewoonlijk binnen 2 maanden na aanvang van de behandeling voor. Patiënten met longklachten die wijzen op ILD/pneumonitis dienen gecontroleerd te worden. De behandeling met Xalkori dient gestaakt te worden als ILD/pneumonitis wordt vermoed. Geneesmiddelgeïnduceerde ILD/pneumonitis dient in de differentiële diagnose te worden overwogen bij patiënten met ILD-achtige aandoeningen. Andere mogelijke oorzaken van ILD/pneumonitis dienen uitgesloten te worden en Xalkori dient permanent gestopt te worden bij patiënten bij wie behandelingsgerelateerde ILD/pneumonitis is vastgesteld. Verlenging van het QT-interval. De voordelen en mogelijke risico’s van Xalkori dienen te worden overwogen voor de therapie wordt gestart bij patiënten met reeds bestaande bradycardie, met een voorgeschiedenis van of een predispositie voor QTc-verlenging, die antiaritmica gebruiken of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengen, en bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte en/of verstoring van de elektrolytenhuishouding. Xalkori dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan deze patiënten. Als Xalkori wordt gebruikt, dienen ECG en elektrolytenbepaling zo kort mogelijk voor de eerste dosis te worden uitgevoerd en is regelmatige controle met ECG en elektrolytenbepaling aanbevolen, met name in het begin van de behandeling bij braken, diarree, uitdroging of verminderde nierfunctie. Bradycardie. Symptomatische bradycardie kan optreden bij patiënten die Xalkori krijgen toegediend. Vermijd, voor zover mogelijk, het gebruik van Xalkori in combinatie met andere geneesmiddelen tegen bradycardie. Controleer regelmatig de hartslag en bloeddruk. Neutropenie en leukopenie. Een compleet bloedbeeld dient te worden gecontroleerd op basis van klinische indicatie, met vaker herhaling van de testen indien afwijkingen van graad 3 of 4 worden waargenomen of bij het optreden van koorts of infectie. Gastro-intestinale perforatie: Xalkori dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met risico op gastro-intestinale perforatie. Het gebruik van Xalkori dient te worden gestaakt bij patiënten die gastro-intestinale perforatie ontwikkelen. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de eerste verschijnselen van gastro-intestinale perforaties en geadviseerd te worden om snel medisch advies in te winnen wanneer deze verschijnselen optreden. Nierinsufficiëntie. Indien patiënten met ernstige nierinsufficiëntie geen peritoneale- of hemodialyse nodig hebben, dient de dosis aangepast te worden. Effecten op het gezichtsvermogen. Oogheelkundig onderzoek dient overwogen te worden indien de visusstoornis aanhoudt of verergert. Histologie van niet-adenocarcinoom. Beperkte informatie is beschikbaar bij patiënten met een ALK-positief NSCLC met histologie van niet-adenocarcinoom. Interacties: Het gelijktijdige gebruik van Xalkori en sterke CYP3A4-remmers/inductoren en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte dient te worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Xalkori in combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door pregnaan-X-receptor- en constitutieve androstaan receptor-gereguleerde enzymen worden gemetaboliseerd. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥ 1/10): neutropenie, anemie, verminderde eetlust, neuropathie, dysgeusie, visusstoornis, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, obstipatie, verhoogde transaminasewaarden, oedeem, vermoeidheid. Vaak (≥1/100, <1/10): leukopenie, hypofosfatemie, verlenging van het QT-interval op ECG, bradycardie, flauwte, interstitiële longziekte, dyspepsie, verhoogd alkalische fosfatase in bloed, huiduitslag, niercyste. Soms (≥1/1.000, <1/100): gastro-intestinale perforatie, leverfalen. Afleveringsstatus: U.R. Verpakking: Xalkori 200 mg en 250 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 10 harde capsules. Elke doos bevat 60 harde capsules. Registratienummers: EU/1/12/793/001-004. Vergoeding en prijzen: De kosten voor Xalkori zijn declarabel voor ziekenhuizen via de add-on regeling. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Ltd., Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel.

669063_PFI_Bijsluiter_Xalkori_192x54.indd 1

12

Tabel 1. EGFR-TKI’s bij EGFR-mutatiepositief SCLC (PFS gemeten van EGFR-TKI versus chemotherapie).

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/ZYT/0115/0009

Korte berichten

het analyseren van complexe moleculaire testen. Als deze eerste stappen niet correct zijn uitgevoerd, kunnen problemen ontstaan bij de vervolgstappen. Morfologisch onderzoek – waarbij gebruik wordt gemaakt van traditionele kleuringen – vormt nog steeds de basis van de diagnostiek. Meer geavanceerde morfologische analyses met immunohistochemie of in situ hybridisatie (ISH) zijn tegenwoordig steeds belangrijker. Mutatie- en andere analyses van geëxtraheerd DNA of RNA, waarbij de integriteit van het weefsel en celstructuren worden vernietigd, vormen een belangrijk onderdeel van de diagnostiek. Al deze technieken maken gebruik van zeer complexe chemische analyses. Samengevat is de patholo-

17/09/14 12:06

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

Ovariumcarcinoom

Wel progressievrij, maar niet algeheel langer leven Olaparib plus paclitaxel of carboplatine gevolgd door onderhoudsmonotherapie leidde tot een aanzienlijke verbetering van de progressievrije overleving in vergelijking met alleen chemotherapie. Het grootste voordeel werd gevonden bij patiënten met een BRCA-gemuteerde tumor. Bij ongeveer de helft van de patiënten met hooggradig sereus ovariumkanker bestaan defecten in het DNA-herstel, die vaak worden veroorzaakt door mutaties in de tumorsuppressorgenen BRCA1 en BRCA2. De remming van poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-enzymen – die enkelstrengs DNA-breuken herstellen – leidt uiteindelijk tot celdood. De ontwikkeling van PARPremmers ter behandeling van ovarium-

kanker werd ingegeven door de bevinding dat mutaties in het BRCA-gen gepaard gaan met een toegenomen gevoeligheid in vitro van de kankercellen voor deze medicatie. Deze bevinding werd bevestigd door enkele zaken: een daaropvolgende proof-of-conceptstudie met de PARP-remmer olaparib; het feit dat ongeveer 20% van de niet-geselecteerde gevallen van hooggradig sereus ovariumkanker een onderliggende germline

BRCA-mutatie heeft; en het verband tussen de BRCA-achtige fenotypen, die aanwezig zijn bij ongeveer de helft van de gevallen van hooggradige ziekte, en platina-sensitiviteit. Gezamenlijk hebben deze gegevens geleid tot de hypothese dat PARP-remmers nuttig kunnen zijn bij de onderhoudsbehandeling van patiënten met hooggradig ovariumkanker met een respons op platinabevattende regimes.

Eerste trial Na deze ontdekkingen ontstond de vraag of PARP-remmers zouden kunnen worden ingezet in combinatie met en na platina-

abirateronacetaat

bevattende chemotherapie. Hierbij zou immers een synergische werking van de PARP-remmer en de DNA-beschadigende cytotoxische middelen kunnen optreden. Een andere mogelijkheid is de toepassing van alleen PARP-remmers als onderhoudstherapie. Door die strategie kan het risico op platina-geassocieerde myelotoxiciteit worden voorkomen. In de eerste trial naar de onderhoudstherapie met een PARPremmer kregen 265 patiënten met recidiverend hooggradig ovariumkanker en een respons op platina-bevattende chemotherapie willekeurig olaparib of placebo. In de olaparib-groep was de progressievrije overleving (PFS) 3,6 maanden langer dan in de placebogroep (HR 0,35; p < 0,001). Bij verdere follow-up werd duidelijk dat het behandelvoordeel vooral optrad bij patiënten met BRCA-mutaties, bij wie het PFS-voordeel 6,9 maanden was (HR 0,18; p < 0,0001). Verrassend genoeg werd er geen verbetering van de algemene overleving (OS) gevonden.

Combinatietherapie

Enjoy your life Enjoy your passion

Zytiga + prednison bij mCRPC na falen van eerdere hormonale behandeling*

16,5

mediane progressievrije overleving (rPFS) in de Zytiga + prednison groep1

mnd

mnd

>2

jaar

33,4 mnd

mediane tijd tot start chemotherapie in de Zytiga + prednison groep (25,2 mnd)1 mediane tijd tot start opiaatgebruik in de Zytiga + prednison groep1

* Voor mannen met mCRPC zonder symptomen of met milde klachten en chemotherapie nog niet geïndiceerd. 1. SmPC Zytiga - Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

©Janssen-Cilag B.V. - PHNL/ZYT/0115/0009

4,4

mediane overlevingswinst met Zytiga + prednison t.o.v. placebo + prednison1

In een gerandomiseerde openlabel fase II-studie, die eveneens vorig jaar in The Lancet Oncology verscheen, kregen de deelnemers met platina-gevoelig recidiverend hooggradig ovariumkanker een beleid met of zonder olaparib. De interventies bestonden uit: 1. olaparib gelijktijdig met chemotherapie (paclitaxel en carboplatine) in de combinatiefase gevolgd door olaparib-monotherapie in de onderhoudsfase; en 2. alleen chemotherapie gevolgd door geen verdere behandeling. Zoals te verwachten viel, moest in de combinatiegroep gebruik worden gemaakt van een lagere dosis carboplatine. Zij kregen ook een lagere dosis olaparib gedurende de combinatiefase. Olaparib ging gepaard met een 2,6 maanden langere PFS (HR 0,51; p = 0,0012), die groter was bij patiënten met BRCA-mutaties (HR 0,21; p = 0,0015). Gedurende de combinatiefase traden in de groep die olaparib plus chemotherapie kregen vaker alopecia, misselijkheid, diarree, dyspepsie en hoofdpijn op dan in de groep die alleen met chemotherapie werd behandeld.

Overlevingcijfers Hoewel beide studies een aanzienlijke verbetering van de PFS toonden – vooral bij patiënten met BRCA-mutatiegerelateerde ziekte – werd er geen winst in de OS gevonden. In een commentaar geven Andrew Clamp en Gordon Jayson (Manchester, VK) hier enkele verklaringen voor. Het idee dat olaparib niet potent genoeg zou zijn, is volgens hen onwaarschijnlijk gezien de opvallende HR’s in het voordeel van de PARP-remmer, vooral bij patiënten met BRCA-mutaties. De meest waarschijnlijke verklaring is dat een effectieve post-progressietherapie het behandelvoordeel wegvangt. 1. Oza AM, et al. Lancet Oncol. 2014 Dec 3. 2. Ledermann J, et al. Lancet Oncol. 2014;15:852-61.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

Janssen-Cilag B.V.

62065_JAN_Zytiga_Adv_192x271-5mm_NL.indd 1

06-02-15 10:35

13

DUOS

Verbindingen en verbeteringen binnen de uro-oncologie Dankzij de (inter)nationale samenwerking tussen urologie, radiotherapie en medische oncologie heeft de Stichting Dutch Uro-Oncology Studygroup (stichtingduos.nl) al een aantal doelstellingen bereikt: disciplineoverstijgend onderzoek, verwijzingen naar expertisecentra en patiëntgerichte informatievoorziening. Voorzitter van DUOS prof. dr. Ronald de Wit, medisch oncoloog in het Erasmus MC te Rotterdam, vertelt over verbeteringen en verbeterpunten binnen deze stichting.

(CRO). Die CRO’s gaan vrij willekeurig naar een aantal ziekenhuizen toe en hebben vaak niet goed genoeg in de gaten welke expertise waar ligt. Ze hebben bijvoorbeeld goede ervaring met een bepaald centrum door een studie naar trombose. Voor een nieuw onderzoek naar prostaatkanker gaan ze vervolgens naar datzelfde ziekenhuis toe. Maar het kan best dat in dat ziekenhuis nagenoeg geen patiënten met prostaatkanker worden behandeld. Het is veel beter dat het onderzoek terechtkomt bij een hecht netwerk, waarin we proberen om gezamenlijk studies op te zetten en uit te voeren.”

Meest geschikte centrum Bij DUOS wordt eerst bekeken wat voor studie het betreft en of de studie past binnen het onderzoeksprogramma. Vervolgens wordt in een gezamenlijk overleg besloten hoeveel en welke ziekenhuizen aan de betreffende studie zullen deelnemen. Zodoende komen de onderzoeken bij de meest geschikte centra terecht. De Wit benoemt een bijkomend voordeel

van de DUOS-aanpak: “Als je namens een groep spreekt, sta je sterker en heb je ook nog een stem in de studieopzet en heldere afspraken over co-auteursplaatsen.” Ook in andere landen, zoals Frankrijk, Spanje en Scandinavië bestaan vergelijkbare onderzoeksgroepen. DUOS werkt samen met deze groepen aan meerdere onderzoeken naar urogenitale tumoren. Naast het opstellen van gezamenlijke protocollen zijn in de afgelopen jaren door DUOS en de internationale partners meerdere investigator initiated-studies opgezet en uitgevoerd naar onder andere prostaatkanker, zoals de NePro-studie naar docetaxel met of zonder risedronaat, de CABARESC-studie en natuurlijk grote internationale industriestudies, zoals Mainsail, AFFIRM en de twee orteronel-studies.

CirGuidance-studie DUOS is opgericht in juli 2011. Terugkijkend op de afgelopen 3,5 jaar vindt De Wit dat de stichting een duidelijke meerwaarde heeft (gehad) boven de bestaande netwerken. Als voorbeeld van een geslaagd

NIEUW: XOFIGO BIJ DE BEHANDELING VAN mCRPC ®

voor volwassenen met castratieresistent prostaatcarcinoom, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen.1

Prof. dr. R. de Wit, medisch oncoloog, Erasmus MC te Rotterdam en voorzitter DUOS

DUOS is een multidisciplinaire studiegroep bestaande uit 35 Nederlandse ziekenhuizen, die deelnemen aan investigator initiated- en door de farmaceutische industrie geïnitieerde studies bij vroeg en laat prostaatcarcinoom, blaascarcinoom en zaadbalkanker. Om te beginnen vindt

meest voorkomende urologische kankers die we proberen te beslaan.”

Gezamenlijk onderzoek De internationale samenwerking is vooral bedoeld om meer grip te hebben op studies die vanuit onder andere de Verenigde Staten

Het is veel beter dat het onderzoek terechtkomt bij een hecht netwerk

De Wit dat DUOS vooral sterk is in de multidisciplinaire samenwerking binnen Nederland. “Als netwerk hebben we een goede samenwerking met onder andere de urologen en radiotherapeuten. Alle drie de disciplines zijn als partner betrokken bij de behandeling van patiënten met de drie

Nederland binnenkomen. “De huidige situatie is dat een farmaceutisch bedrijf een nieuw middel wil vergelijken met de standaardbehandeling in een fase IIIregistratiestudie”, vertelt de Rotterdamse hoogleraar. “Ze leggen de opdracht vaak neer bij een Contract Research Organisation

§Ten opzichte van placebo. Zie voor referenties en productinformatie elders in dit blad. L.NL.SM.01.2015.0780

1501-NL027_Xofigo Adv Van Zuiden ed. februari spread 284x193,5.indd 1

14

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

DUOS

project noemt hij de CirGuidance-studie van dr. Joost Boormans, waarbij wordt gekeken naar de aan- of afwezigheid van circulerende kankercellen bij patiënten met blaaskanker. “Dat is richtinggevend voor welke behandeling je kiest: neo-adjuvante chemotherapie of direct een operatie. Het vereist een hechte samenwerking tussen de oncoloog en uroloog. Die studie kun je niet alleen in het Erasmus MC doen. Er zijn inmiddels tien DUOS-ziekenhuizen bij betrokken. Dat is het voordeel van ons netwerk.”

voor Nederland of voor de internationale studie de PI wil zijn. Dan kom je vaak op een verdeling die niet helemaal even is. Als er vanuit Nederland bijvoorbeeld vijf centra mogen deelnemen, dan gaan we niet naar de kleinste netwerkpartners, want zij

de meeste expertise zit. Ook binnen DUOS moet er een grotere bereidheid komen om de zorg te concentreren en om naar elkaar te verwijzen. De bereidheid om naar elkaar te verwijzen, dreigt volgens De Wit als gevolg van de marktwerking in de zorg naar

DUOS moet een vuist kunnen maken dat patiënten daar worden behandeld waar studies lopen

Verdeling Het is niet zo dat binnen het onderzoek de expertisecentra altijd in de lead zijn en de principle investigator leveren. Bij een investigator initiated-studie kan het initiatief ook komen vanuit een regionaal ziekenhuis. “Het kan zeker zo zijn dat zo’n studie gaat lopen binnen de context van de DUOS en dat de initiatiefnemer de PI wordt van die studie”, laat De Wit weten. “Maar de grote registratiestudies die vanuit de VS op ons afkomen, waar de DUOS met een aantal centra bij betrokken raakt, zijn een andere situatie. Vaak bepalen in dat geval de firma’s zelf wie er in hun steering committees plaatsneemt. Zonder arrogant te willen zijn, ben ik dat met enige regelmaat. Internationaal is mijn naam verbonden aan prostaat-, blaas- en zaadbalkankeronderzoek. De firma’s vragen vaak of ik

hebben doorgaans niet voldoende patiënten om een studie echt te kunnen trekken. Dan kom je automatisch tot een verdeling over Rotterdam, Amsterdam, Utrecht, Nijmegen of bijvoorbeeld Zwolle, omdat dit de grootste centra zijn en omdat je daarmee tevens de deelnemende centra geografisch gezien verdeelt.”

Goede voornemens Voor de komende jaren ziet De Wit enkele uitdagingen, die verschillen per indicatiegebied. Bij prostaat- en blaaskanker komen er nog steeds nieuwe studies, ook vanuit DUOS. Bij zaadbalkanker is de behandeling al behoorlijk uitgekristalliseerd. Daarbij ligt de uitdaging vooral in een verdere concentratie van kennis en kunde, waarbij de behandeling plaatsvindt op de plaats waar

1

• 3,6 maanden overlevingswinst§1,2

3,6

maanden

langere overleving met Xofigo®

HR = 0,70 (95% BI: 0,58 – 0,83)1

• Significante overlevingswinst in chemo-naïeve en post-docetaxel subgroepen§2 • Uitstel van eerste skeletgerelateerde event met 5,8 maanden§2 • Minder bijwerkingen t.o.v. placebo2

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

Herkenbare entiteit Het laatste punt dat DUOS verder wil uitbouwen, is dat deze stichting voor patiënten een steeds herkenbaardere entiteit wordt. “Bij prostaatkanker is dat goed gelukt”, laat De Wit weten. “Vele honderden patiën­

Stichting DUOS

Oncology News International voor tablet en smartphone

d p! oa p nl is a ow at D gr de

Verlengt het leven. Gericht op botmetastasen. 1

de achtergrond te raken. “Daardoor zou de patiënt bij het ziekenhuis onder behandeling blijven, omdat dat voor het ziekenhuis belangrijk is. Maar je zou bereid moeten zijn om te verwijzen naar een ander ziekenhuis, ook al willen ziekenhuisdirecties en zorgverzekeraars dat misschien anders. DUOS moet een vuist kunnen maken zodat patiënten daar worden behandeld waar het het beste is en waar studies lopen, waardoor deze mensen misschien een aanvullende mogelijkheid krijgen.”

ten zijn ingeschreven op de nieuwsbrief die gemiddeld eens per twee weken op de DUOS-website verschijnt.” Patiënten kunnen rechtstreeks aan het DUOS-bestuur medisch inhoudelijke vragen stellen, dus buiten de reguliere zorg om. Daardoor kun je voorkomen dat de patiënt een traject van second opinions in moet. Immers: in een aantal gevallen is er lopend onderzoek, waar de patiënt desgewenst aan kan deelnemen. Zo’n vraag kan dan resulteren in een gerichte uitnodiging voor een gesprek of gerichte verwijzing naar een DUOScentrum waar de studie open staat. Vaak is het antwoord afdoende en blijft de patiënt in zijn eigen ziekenhuis. Veel standaard­ behandelingen kunnen heel goed in het eigen ziekenhuis plaatsvinden. Daarnaast is het belangrijk om na afloop van een studiebehandeling de patiënt terug te verwijzen naar het eigen ziekenhuis. “Als studiegroep willen we heel laagdrempelig zijn en naar patiënten toe goed toegankelijk.”

U bent al gewend Oncology News International (ONI) als krant te ontvangen. Vanaf nu kunt u tevens de meest recente maar ook eerder verschenen edities via de ONI-app lezen. Sla de belangrijkste publicaties op in uw ‘Favorieten’, zodat ze ook ‘off line’ beschikbaar zijn. De ONI-app bevat tevens live stream interviews’, (links naar) wetenschappelijke publicaties en richtlijnen en een uitgebreide Congresagenda met directe links naar betreffende websites. De ONI-app is gratis beschikbaar.

• Toename kwaliteit van leven t.o.v. placebo2

Download de ONI-app met behulp van de QR-code of rechtreeks via de App Store (Apple) of Google Play (Android). Er is eenmalig een BIG-registratie nodig.

Tijd voor meer 20-01-15 14:25

10789_ad_scanapp_oni_126x175,5_12.indd 1

28-10-14 16:04

15

LUX-Lung 3 en 6

Afatinib versus cisplatine-gebaseerde chemotherapie bij EGFR-mutatiepositief NSCLC

LUX-Lung In LUX-Lung 3 werden 345 en in LUXLung 6 364 patiënten met een EGFRmutatiepositief stadium IIIB of IV adeno­ carcinoom van de long geïncludeerd die nog niet eerder werden behandeld. Zij werden 2:1 gerandomiseerd naar afatinib

De OS was aanzienlijk langer in de afatinib-groep

of chemotherapie (pemetrexed-cisplatine in LUX-Lung 3 en gemcitabine-cisplatine in LUX-Lung 6) en gestratificeerd naar EGFR-mutatie en afkomst (alleen in 3). De mediane follow-upperiode was 41 maanden in LUX-Lung 3 en 33 maanden in LUX-Lung 6. In LUX-Lung 3 was de mediane totale overleving 28,2 maanden (95% -BI 24,6-33,6) in de afatinib-groep en 28,2 maanden (20,733,2) in de chemotherapiegroep (HR 0,88; p = 0,39). In LUX-Lung 6 was dat respectievelijk 23,1 (95% -BI 20,4-27,3) en 23,5 maanden (18,0-25,6; HR 0,93; p = 0,61).

Del19-positieve tumoren De totale overleving was echter aanzienlijk langer voor patiënten met del19-positieve tumoren in de afatinib-groep ten opzichte van de chemotherapiegroepen, zie figuur. In LUX-Lung 3 was de mediane totale overleving 33,3 maanden (95% -BI 26,8-41,5) in de afatinib-groep versus 21,1 maanden (16,3-30,7) in de chemotherapiegroep (HR 0,54; p = 0,0015); in LUX-Lung 6 was dat respectievelijk 31,4 (95% -BI 24,2-35,3) en 18,4 maanden (14,6-25,6; HR 0,64; p = 0,023). Voor patiënten met Leu858Argpositieve tumoren werd echter geen significant verschil gezien tussen de behandelingen.

Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2015 Jan 9. pii: S1470-2045(14)71173-8.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: RD39335

31,7 (28,1-35,1)

20,7 (16,3-25,6)

HR (95%-BI) p-waarde

0,59 (0,45-0,77) 0,0001

40 20

Afatinib Chemotherapie

0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Tijd (maanden) Aantal ‘at risk’ Afatinib 236 230 223 217 202 192 173 160 145 131 117 90 Chemotherapie 119 113 103 95 87 72 63 55 51 43 38 27

36

39

42

45

48

51

50 14

38 9

22 1

6 1

1 0

0 0

Figuur. Totale overleving bij patiënten met EGFRSize: del19-positieve tumoren in de gepoolde analyse 192x 271.5 mm Pages: 2 Colors: C M Y K (4 Colors) Native File: Adobe Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

Minder dan 1% fotosensitiviteit van graad 2 of hoger1

6,9 maanden mediane PFS met TAFINLAR1 150 mg tweemaal daags oraal1 TAFINLAR veiligheidsinformatie:1 Meest voorkomende bijwerkingen (<30%): hyperkeratose, hoofdpijn, koorts Ernstige, minder vaak voorkomende, bijwerkingen (<6%): verhoogd risico op het vormen van nieuwe primaire huid maligniteiten, ernstige febriele reacties, uveïtis en iritis

Voor verkorte 1B tekst zie elders in dit blad

1. SmPC Tafinlar

Tafinlar_Advert_GSKEDC-NL-2014-219_D1.indd 1

16

60

Chemotherapie (n = 119)

TAFINLAR (dabrafenib) is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een nietreseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie1

Bijwerkingen In beide studies waren de meest gerapporteerde afatinib-gerelateerde bijwerkingen (graad 3-4) uitslag/acne (16% in LUX-Lung 3 en 15% in LUX-Lung 6) en diarree (14 en 5%).

Mediaan in maanden (95% BI)

80

Afatinib (n = 236)

EXP september 2016 - NL/MEK/0002/14(1)

In LUX-Lung 3 en LUX-Lung 6 werd eerste­ lijnsbehandeling met de tyrosinekinaseremmer afatinib ten opzichte van chemo­ t herapie geëvalueerd bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met een mutatie in de epidermale groeifacto­r receptor  (EGFR). Beide studies toonden een verbeterde progressievrije overleving na afatinib-therapie. De verbetering was echter het grootst bij patiënten met exon 19-deletie (del19). In deze publicatie werd het effect op de totale overleving beschreven, het secundaire eindpunt.

100 Totale overleving (%)

Resultaten van fase III-onderzoek, gepubliceerd in The Lancet Oncology, laten zien dat eerstelijnsbehandeling met afatinib bij patiënten met een EGFRdel19-mutatiepositief adenocarcinoom van de long leidt tot een significant verbeterde overleving ten opzichte van chemotherapie.

9/19/2014 6:09:20 PM

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

External-beam radiotherapie

Radiotherapie verhoogt niet het risico op secundaire tumoren Een gepoold cohort van ruim 2.500 Nederlandse trialdeelnemers met een pelviene kanker toonde dat degenen die preoperatieve external-beam radiotherapie (EBRT) of vaginale brachytherapie (VBT) kregen, geen hogere kans hadden op het ontwikkelen van een tweede kanker dan patiënten die werden behandeld met alleen chirurgie. Overlevenden van kanker hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een tweede kanker in vergelijking met de algemene bevolking. Dit valt te verklaren door onder andere leefstijlgerelateerde factoren, genetische susceptibiliteit en toegediende chemo- of radiotherapie (RT). In de afgelopen decennia is veel onderzoek gedaan naar de plaats van de (neo)adjuvante RT bij rectum- en endometriumkanker. Bij beide tumortypen leidt EBRT tot een toegenomen locoregionale ziektecontrole. Dit vertaalt zich echter niet in een verbeterde algehele overleving. De verbeterde lokale controle moet worden afgewogen tegen het risico op bijwerkingen, zoals langdurige darmklachten en RT-gerelateerde secundaire tumoren. In meerdere grote studies is het laatstgenoemde risico geëvalueerd bij patiënten die postoperatieve RT kregen in verband met rectum- of endometriumkanker, met wisselende resultaten.

Secundaire tumoren De gerandomiseerde PORTEC-1- en -2- en TME-studies hebben een grote invloed op de richtlijnen voor (neo)adjuvante RT bij rectum- en endometriumkanker. In een gepoolde analyse van 2.554 deelnemers aan deze drie trials is het langetermijnrisico op het ontwikkelen van een tweede kanker in kaart gebracht (mediane follow-up 13,0 jaar; range 1,8-21,2 jaar). In de TME-studie kregen de 1.530 deelnemers met rectum-

26-28 februari 2015 Genitourinary Cancers Symposium 2015 Orlando, VS www.gucasym.org

Parijs, Frankrijk www.tatcongress.org

5 maart 2015 Space 4 AYA 2015 kanker willekeurig EBRT (25 Gy in vijf fracties) of geen RT. In de PORTEC-studies werden de patiënten met endometriumkanker willekeurig toegewezen aan postoperatieve radiotherapie (46 Gy in 2 Gy-fracties) versus geen RT (PORTEC-1; n = 714) of RT versus VBT (PORTEC-2; n = 427). Er werden geen verschillen gevonden in het risico op een tweede kanker tussen patiënten die EBRT, VBT of geen RT kregen. Wel hadden alle overlevenden van kanker een hoger risico op het ontwikkelen van een tweede kanker in vergelijking met gezonde leeftijdsgenoten (gestandaardiseerd incidentieratio voor elke tweede kanker was 2,98). Wiltink LM, Nout RA, Fiocco M, et al. No increased risk of second cancer after radiotherapy in patients treated for rectal or endometrial cancer in the randomized TME, PORTEC-1, and PORTEC-2 Trials. J Clin Oncol. 2014 Dec 22.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

In Nederland neemt de incidentie van het slokdarmadenocarcinoom steeds meer toe. Met de intrede van neoadjuvante chemoradiotherapie en minimaal invasieve chirurgie is de behandeling van slokdarmkanker geoptimaliseerd. Ondanks deze verbeteringen ontwikkelt een groot deel van de patiënten ‘recurrence of disease’. Verdere verbetering zou kunnen worden behaald door ‘targeted therapy’ toe te passen. Patiënten met expressie van biomarkers die een belangrijke rol spelen bij de pathogenese en progressie van slokdarmkanker zouden daarvoor in aanmerking kunnen komen.

De resultaten lieten zien dat patiënten met een hoge expressie van HER2, COX-2, VEGF p-mTOR, β-catenin en EGFR een slechtere overleving hadden. Bovendien is een prognostisch model beschreven bestaande uit lymfekliermetastase, tumorstadiëring,

Congressen en symposia

2-4 maart 2015 13th International Congress on Targeted Anticancer Therapies (TAT 2015)

Expressie van biomarkers bij slokdarmadenocarcinoom

Het doel van dit proefschrift was om te evalueren of verschillen in de expressie van biomarkers van prognostisch belang zijn. Voor dit doel heeft Margriet Prins gebruikgemaakt van immunohistochemie. Alle patiënten waren gediagnosticeerd met het slokdarmadenocarcinoom en hadden geen preoperatieve voorbehandeling ondergaan. De expressie van cyclooxygenase isoenzyme-2 (COX-2), VEGF, p-mTOR, HER2, MET, p53, β-catenin, E-cadherine, Cycline D1 en EGFR is onderzocht.

Agenda

graad van tumordifferentiatie en tumor­ ingroei in vaten, dat sterk was geassocieerd met een slechtere prognose. Wanneer biomarkers als HER2, COX-2, MET en E-cadherine afzonderlijk werden toegevoegd aan het model, kon de overleving van slokdarmkankerpatiën­ten nog beter worden voorspeld. Patiënten met een hoge expressie zouden in aanmerking kunnen komen voor ‘targeted therapy’. Concluderend, in de nabije toekomst zal ook gekeken moeten worden naar de expressie van biomwarkers om te streven naar een meer ‘personalized cancer treatment’ voor patiënten met slokdarmkanker. NVGE, 24 november 2014

Amsterdam Arena, Nederland http://space4aya.nl/

6 maart 2015 10th International Symposium on Advanced Ovarian Cancer Valencia, Spanje www.doctaforum.com/valencia-ovariancancersymp/next-symp.html

6-8 maart 2015 EHA-SWG Scientific meeting: Red Cell and Iron Disorders and Myelodysplastic Syndrome Lissabon, Portugal www.ehaweb.org

7-12 maart 2015 14th ESO-ESMO Masterclass in Clinical Oncology Ermatingen, Zwitserland www.eso.net

13-14 maart 2015 Signalling Pathways in Cancer 2015 Barcelona, Spanje www.esmo.org

21 maart 2015  14th St. Gallen International Breast Cancer Conference Wenen, Oostenrijk www.oncoconferences.ch

25-27 maart 2015 3rd International Workshop on Cancer Genetic & Cytogenetic Diagnostics Nijmegen, Nederland www.paoheyendael.nl

26-27 maart 2015 Cursus Immunohematologische Diagnostiek II B, klinische benadering Amsterdam, Nederland www.sanquin.nl

27-28 maart 2015 EORTC-EANO-ESMO 2015: Trends in Central Nervous System Malignancies Istanbul, Turkije www.ecco-org.eu

15-18 april 2015 European Lung Cancer Conference (ELCC 2015) Genève, Zwitserland www.esmo.org

De Promotie Margriet Prins promoveerde op 4 december 2014 aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift getiteld: ‘Prognostic significance of biomarker expression in esophageal adenocarcinoma’. Promotoren waren prof. dr. R. van Hillegersberg en prof. dr. F.J.W. ten Kate. Copromotor was dr. J.P. Ruurda.

17

In de COMPARZ studie:** • zijn de gemiddelde veranderingen in kwaliteit-van-leven scores significant kleiner bij VOTRIENT® (in 11 van de 14 QoL domeinen)1 • verschilt VOTRIENT® in bijwerkingenprofiel van sunitinib1 • zijn de meest voorkomende bijwerkingen op VOTRIENT®: diarree, vermoeidheid en hypertensie1 • zijn de meest voorkomende lab afwijkingen op VOTRIENT®: verhoogd ASAT en ALAT1 *het betreft een non-inferiority studie **onderstaande punten betreffen secundaire eindpunten

www.health.gsk.nl/votrient

Voor de referentie en verkorte productinformatie zie elders in deze uitgave. EXP feb 2016 NL/PTV/0002/13(4)

VOTRIENT ® toont in de COMPARZ studie vergelijkbare effectiviteit versus sunitinib, bij de 1e lijns behandeling van gevorderd niercelcarcinoom1*

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

19 Kans op herhaalde longembolie na wel of geen behandeling met antistolling

21 Hoogtepunten en take home messages vanuit het ASH-congres 2014

Hoog tromboserisico bij kankerpatiënt met bij toeval ontdekte longembolie

Redactioneel

Buurvrouw, We noemde haar altijd ‘de buurvrouw van dokter Beeker’. In werkelijkheid woonde ze één straat verderop. Ik leerde haar acht jaar geleden kennen tijdens een gesprek over verlengde adjuvante hormonale therapie van een mammacarcinoom in het verleden. Een memorabel gesprek. Toen zij hoorde dat het behandeldoel was om de recidiefkans te verlagen, flipte ze volledig. “Hoezo recidiefkans? Dit komt toch nooit meer terug?” Ze heeft me werkelijk verrot gescholden, zodanig dat mijn assistente belde met de vraag of de beveiliging moest komen. De buurvrouw was rechter van beroep, zeer welbespraakt en onderlegd, maar ze kon soms uit het niets ontploffen. Eén verkeerd woord, verkeerde blik of telefoontje tijdens het consult en het ging weer mis. Naast haar zat altijd die ietwat hulpeloze man. Misschien kunt u zich voorstellen hoe ongelofelijk ik opzag tegen het gesprek, waarin ik haar moest vertellen dat ze gemetastaseerde ziekte had ontwikkeld. Het beloop van het gesprek moge duidelijk zijn. Diezelfde avond werd ik door haar man gebeld dat ze wilde ‘springen’. Het lukte ons haar te overreden dit niet te doen. Hierna volgden gedurende zes jaar (soms) wekelijkse gesprekken waarbij ze alleen maar wilde horen dat het goed ging. Ze wilde noch de hoogte van de marker, noch de scans zien, enkel: ‘wat gaan we nu doen?’ Eindeloze keren heb ik geprobeerd haar naar de psycholoog te verwijzen voor begeleiding bij haar angst om te sterven.

27 Add-ons: het veld moet het nieuwe systeem van add-ons tot een succes maken

Een keer is dit gelukt; ze heeft gehakt van hem gemaakt. “Die man heeft zelf een psycholoog nodig.” Menig arts-assistent heeft ze aan het huilen gemaakt. Ze wist feilloos de kwetsbare plek te vinden. Ook collega’s hadden het zwaar met haar, ze wilde niets van hen weten. Ik heb diverse keren met haar besproken dat het verstandiger was om een ander centrum te overwegen, maar ze was dan niet te vermurwen. “Ik vertrouw op jou en die woede­aanvallen, ach die ken je wel van me”. Al die jaren heeft ze alle behandelingen zonder veel problemen doorstaan, vele soorten chemotherapie hebben de revue gepasseerd en puur op wilskracht heeft ze volgehouden. Altijd blijven werken, touwtjes strak in de handen, op haar manier. Afgelopen december was het zover, leverfalen bij snelle progressie, geen behandel­ opties meer. Zij stierf op onze afdeling zittend in haar bed, nadat ze net de laatste stukken voor de rechtbank had gedicteerd. Na haar overlijden vroegen mensen me of ik was opgelucht. En ja, het was een enorm gevecht geweest al die jaren, uitputtend soms. Maar dit is zoals ze het wilde en niet anders. Laatst reed ik langs haar huis (ik woon inmiddels ook niet meer in die straat), het is verkocht, leeg en donker. En een gek gevoel maakte zich van mij meester, ik mis haar….

“Het beleid op de afdeling is na deze studie veranderd” Kankerpatiënten bij wie zogenoemde incidentele longembolieën worden aangetroffen, moeten antistollingstherapie krijgen. Die conclusie kan worden getrokken uit een studie van onder meer Leidse onderzoekers waarvoor data zijn verzameld over patiënten met bij toeval ontdekte longembolieën. De uitkomsten hiervan werden tijdens het congres van de American Society of Hematology in San Francisco gepresenteerd door eerste auteur Tom van der Hulle (LUMC, Leiden).1

A. Beeker, hoofdredacteur Oncology/ Hematology News International

Hematology News International voor tablets en smartphones Voortaan zijn alle verschenen edities van Hematology News International ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. De app voorziet tevens in een actuele agenda en links naar relevante websites. Met de wekelijkse korte nieuwsberichten blijft u ook tussen de uitgaven door geïnformeerd over vaknieuws. Lees meer hierover op pagina 15. Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

T. van der Hulle, aios Interne Geneeskunde LUMC Leiden

Met een prevalentie van 3,1% komen incidentele longembolieën frequent voor bij kankerpatiënten.2 Desondanks is niet altijd duidelijk wat de behandeling zou moeten zijn indien op een CT-scan onverwacht een longembolie wordt gezien. Vanwege de overeenkomsten met de situatie bij symptomatische trombosepatiënten bevelen de richtlijnen momenteel aan om te behandelen met antistollingstherapie, tenzij er contra-­ indicaties bestaan zoals een hoog bloedings-

risico. Maar prospectieve onderzoeken die deze aanpak ondersteunen, zijn er niet. Door het gebrek aan dergelijke studies zijn verschillende zaken nog onduidelijk, vertelt Tom van der Hulle, arts-onderzoeker en internist in opleiding in het LUMC te Leiden. Bijvoorbeeld over het ziektebeloop bij patiënten met incidentele longembolieën die onbehandeld blijven. “Een van de Lees verder op pagina 20 u

19

Antistolling t Vervolg van pagina 19

doelen van ons onderzoek was om dit bij zoveel mogelijk onbehandelde patiënten in kaart te brengen”, vertelt Van der Hulle. “Ten tweede was ook niet goed bekend of de uitkomsten verschillend zijn bij behandeling met vitamine K-antagonisten of met

ten die wel of niet waren behandeld met antistolling. Mét behandeling met LMWH of vitamine K-antagonisten was het risico om binnen zes maanden opnieuw een veneuze trombo-embolie (VTE) te ontwikkelen ongeveer 6% terwijl dit zonder

We zien dus toch dat bij onbehandelde patiënten vaker een symptomatisch recidief optreedt

laagmoleculairgewichtheparine (LMWH). Daarnaast bekeken we of de uitkomsten verschilden bij verschillende locaties van de longembolie, met name of patiënten met subsegmentale embolieën minder recidieven hebben dan patiënten met meer centraal gelegen, grotere longembolieën.”

Verdubbeld risico In totaal verzamelden de onderzoekers gegevens uit 11 onderzoekscohorten over kankerpatiënten met incidentele longembolieën. Zo verkregen zij data over 926 patiën­ ten. De meerderheid hiervan (79%) was volgens de huidige aanbevelingen behandeld met LMWH, 11% kreeg een vitamine K-antagonist, 4% een andere behandeling en 6% was onbehandeld gebleven. Tijdens het congres meldde Van der Hulle dat er een duidelijk verschil was in de kans op een herhaalde longembolie bij patiën-

behandeling dubbel zo hoog was (12%). “Daarbij moet je je realiseren dat er bij de patiënten die onbehandeld bleven hier ongetwijfeld een specifieke reden voor was”, benadrukt Van der Hulle. “Bijvoorbeeld omdat sprake was van een hoog bloedingsrisico of een hele slechte levensverwachting. Het ligt voor de hand dat er een goede reden was om van de richtlijn af te wijken.”

Hoog tromboserisico De resultaten ondersteunen de huidige aanbevelingen om – indien mogelijk – alle kankerpatiënten met incidentele long­ embolieën te behandelen met antistollingstherapie. Van der Hulle: “De data vormen momenteel de meest nauwkeurige inschatting van de prognose van de mensen die onbehandeld blijven. En we zien dus toch dat bij onbehandelde patiënten vaker een symptomatisch recidief optreedt. Naar ons

Niet kortdurend behandelen na herhaalde VTE Voor patiënten die relatief laat (> 1 jaar) na een eerste trombo-embolie een tweede VTE ontwikkelen, wordt in de Nederlandse richtlijn gesuggereerd om voor een beperkte periode antistollingstherapie te geven. Dat lijkt niet terecht, suggereert een ander onderzoek dat Van der Hulle en collega’s presenteerden tijdens het ASH-congres en al eerder publiceerden in Haematologica.3 Hieruit bleek dat wanneer na een tweede VTE tijdelijk werd behandeld, aanzienlijk vaker een derde symptomatische VTE ontstond (incidentie 9,5 per 100 patiëntjaren versus 1,2 per 100 patiëntjaren bij continue behandeling). De Nederlandse richtlijn waarin de mogelijkheid wordt gegeven om na een tweede trombose opnieuw kortdurend te antistollen, wijkt af van andere richtlijnen op dit gebied, vertelt Van der Hulle. “De gedachte hierachter is dat het mogelijk niet nodig is om mensen levenslang te behandelen wanneer zij laat na een eerste VTE een tweede geval ontwikkelen. Nu blijkt dat we dit beleid mogelijk toch moeten herzien. Deze mensen krijgen heel vaak een recidief.” Van der Hulle: “Het beleid op de afdeling is na deze studie veranderd: we zijn nu sterk geneigd om bij patiënten met een tweede idiopathische trombose – dus zonder uitlokkende factor – hen levenslang te antistollen, ook al zit er lange tijd tussen de eerste en de tweede trombose. Alleen bij mensen met een uitgelokte tweede trombose, bijvoorbeeld na een operatie, overwegen we nog sterk om gedurende een jaar te behandelen en erna de antistolling te staken. Uiteindelijk zal moeten blijken of deze verandering wordt doorgevoerd in de herziening van de nationale richtlijn Antitrombotische therapie, die naar verwachting dit jaar zal uitkomen”

idee laat dit zien dat zij een hoog tromboserisico hebben. De resultaten ondersteunen hiermee de huidige consensus van het bij afwezigheid van contra-indicaties geven van antistollingstherapie.”

Anderzijds zijn de gegevens ook op een andere manier te interpreteren, stelt Van der Hulle. “Onze interpretatie is dat een risico van 12% inderdaad een hoog risico is. Maar je kunt ook beredeneren dat het risico

Ontdek hoe ver therapie kan gaan

Imbruvica® werd samen met Pharmacyclics Switzerland GmbH ontwikkeld. Janssen-Cilag B.V. is de registratiehouder en verantwoordelijke uitgever van dit document. Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

JAN 1095-2 ADV 258x183,5 DEF NED 01.indd 1

20

©Janssen-Cilag B.V. PHNL/IBR/0115/0004a ©Pharmacyclics 2015

Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met een recidiverend of refractair mantelcellymfoom (MCL) of volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijnsbehandeling in aanwezigheid van 17p–deletie of TP53–mutatie bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is.

30/01/15 12:44

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

ASH 2015

relatief laag is. Immers, zonder antistolling ontwikkelt de meerderheid geen symptomatische trombose. Dit suggereert dat een deel van de patiënten ook zonder antistolling kan. Helaas kunnen we nog niet goed uitspraken doen over welke mensen dit wel en niet nodig hebben.”

ISSN 1875-3795 Nederlandse editie Februari 2015, vol. 9 - nr. 1 Redactieadres: Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected]

Ernstige bloedingen Ook de aanbeveling uit de richtlijnen om bij voorkeur te behandelen met LMWH wordt door de onderzoeksresultaten ondersteund. Uit een vergelijking van de groepen behandeld met LMWH of met vitamine K-antagonisten bleek weliswaar dat de middelen even effectief waren wat betreft het voorkomen van een recidief, maar dat er vaker ernstige bloedingen optraden bij gebruik van vitamine K-antagonisten. “Helaas hebben we geen gedetailleerde data of die bloedingen bijvoorbeeld optraden bij mensen die doorgeschoten antistolling hadden”, vertelt Van der Hulle. “Desalniettemin is het een groot effect en een opvallend verschil. Dat ondersteunt de huidige aanbevelingen om te behandelen met LMWH.” Ten slotte wees de analyse van Van der Hulle et al. niet op een kleiner risico op een recidief bij perifeer gelegen embolieën. “Er is discussie of de subsegmentale, ofwel de meest perifeer gelegen longembolieën, wellicht deels niet klinisch relevant zijn”, vertelt Van der Hulle. “Wij vonden echter dat bij met toeval gevonden kleine, perifere longembolieën de kans op een recidief vergelijkbaar is met die bij patiënten met een grotere trombus. Dit pleit ertegen dat je de mensen met kleinere embolieën als een aparte groep moet beschouwen.” Van der Hulle: “Wel zagen we dat mensen met een grotere longembolie meer kans hadden om te overlijden. Daar lijkt het op de één of andere manier wel mee te zijn

Hoofdredacteur: Drs. A. Beeker, hemato-oncoloog, Hoofddorp Wetenschappelijke Adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immuno-hematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden, dr. C.M. Zwaan, kinderarts hemato-oncoloog, Rotterdam

Tom van der Hulle in het panel tijdens de ASH 2014

geassocieerd. Maar wat betreft het primaire doel van antistolling, het voorkomen van een recidief, verschilden de groepen niet.”

Gerandomiseerd onderzoek lastig Of het mogelijk is om nog meer duidelijkheid te krijgen over de beste behandeling voor patiënten met incidentele longembolieën, is nog maar de vraag, stelt de Leidse onderzoeker. Want omdat deze patiënten relatief zeldzaam zijn, is het lastig om een prospectief gerandomiseerd onderzoek op te zetten. “We zullen waarschijnlijk moeten varen op data afkomstig uit observationele studies en uit cohorten waarin prospectief data worden verzameld, wat bijvoorbeeld in het AMC in Amsterdam gebeurt. Er zal vermoedelijk geen prospectief onderzoek meer plaatsvinden om te kijken of er een noodzaak is om deze mensen te antistollen. Als de studies hadden laten zien dat mensen met een incidentele longembolie een veel betere prognose hebben dan symptoma-

tische trombosepatiënten met kanker, of we hadden een veel minder groot verschil gevonden, zou dit misschien nog eens goed getest moeten worden. Want je stelt deze mensen natuurlijk wel bloot aan een bloedingsrisico. Maar nu alle data eigenlijk in de richting wijzen dat antistollingstherapie zinvol is, lijkt dat niet nodig.”

Referenties 1. Van der Hulle T, et al. SABC 2014 abstr. 590. 2. Dentali F, et al. Thromb Res. 2010;125:518-22. 3. Van der Hulle T, et al. SABC 2014 abstr. 591. / Haematologica. 2014, epub 26 september.

Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Presentatie tijdens de ASH

Highlights Annual Meeting ASH 2014 Eind vorig jaar vond in San Francisco het 56e jaarlijkse congres van de American Society of Hematology (ASH) plaats. Hieronder volgt een beknopt verslag. De abstracts van alle (poster)presentaties zijn te bekijken op www.hematology. org/2014abstracts. Brentuximab vedotin Vroege consolidatiebehandeling post-ASCT met brentuximab vedotin (BV) geeft een tweejaars-PFS van 65% bij hodgkinlymfoom(HL)-patiënten met risicofactoren voor recidief of progressie met consistent voordeel in de subgroepen. Dat blijkt uit de resultaten van de AETHERA-trial die werden gepresenteerd door onderzoeksleider Craig Moskowitz

(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York). Het doel van de AETHERA-studie was het nagaan of vroege behandeling met BV een post-ASCT-­progressie bij HL-patiënten kan voorkomen. In totaal werden 329 patiën­ ten gerandomiseerd naar 16 cycli BV of placebo. Patiënten die progressie hadden in de placeboarm konden vervolgens BV krijgen in een andere studie.

ASH 2014 in cijfers In totaal namen afgelopen najaar meer dan 23.000 mensen uit 115 landen deel aan de ASH Annual Meeting, waaronder bijna 3.000 exposanten. Na de Verenigde Staten kwamen de meeste deelnemers uit Duitsland, Japan, Canada en het Verenigd Koninkrijk. Ook Nederland was met 354 deelnemers goed vertegenwoordigd. In totaal waren er 858 ‘orals’ en 4.007 posters. Er waren overigens meer dan 6.500 abstracts ingestuurd, verreweg de meeste kwamen vanuit de Verenigde Staten (42,4%). Daarna volgden Duitsland, Japan, Italië, China en Frankrijk. Nederland stond met haar 121 abstracts nog net in de Top10.

De tweejaars-PFS in de BV-arm was 65 vs. 45% in de placeboarm. Hoewel 56% van de patiënten op BV perifere neuropathie kreeg, werd dit in 85% van de gevallen opgelost hetzij door dosisreductie hetzij door vertraging in behandeling (neutropenie kwam voor bij 35% van de BV-patiënten). “Dit is de eerste studie bij hodgkinlymfoom die laat zien dat de toevoeging van een onderhoudsmiddel na transplantatie de uitkomsten van de patiënt aanmerkelijk verbetert”, aldus onderzoeksleider Moskowitz. Hij durft verder te voorspellen dat BV binnen afzienbare tijd de standaard wordt voor patiënten met hodgkinlymfoom die een autologe stamceltransplantatie ondergaan (abstract #673). Verder presenteerde Barbara Pro (Thomas Jefferson University, Philadelphia) een poster met vierjaarsoverlevingsdata van de doorlopende fase II-studie naar BV bij patiënten met relapsed of refractair systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom (sALCL). Na een mediane observatie van ongeveer vier jaar vanaf de eerste dosis BV, was de (vierjaars)overleving 64%. Bij de patiënten in complete remissie waren

Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. M. Bedaf, mw. prof. dr. N.M.A. Blijlevens, mw. prof. dr. M.L. den Boer, mw. dr. S. Claessens, drs. D. Dresden, drs. T. van der Hulle, drs. M. Tent, drs. T. van Venrooij, drs. K. Vermeer, drs. F. van Wijck Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie–exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henri Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen [email protected] Met Hematology News International willen wij oncologen, specialisten en geïnteresseerden op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van kankeronderzoek. Hematology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de oncologische praktijk. Wij brengen nieuws, interviews met vooraanstaande oncologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de oncoloog. Hematology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan oncologen en specialisten die bij de behandeling van kanker betrokken zijn, zoals radiotherapeuten, hematologen, chirurgen, longartsen, KNO-artsen, dermatologen, gynaecologen, gastro-enterologen, urologen, kinderartsen, pathologen, anesthesisten en ziekenhuisapothekers. Oplage: 3.500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: u 101,incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland u 158,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Hematology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Hematology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Hematology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2015, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Lees verder op pagina 22 u

21

ASH 2015 t Vervolg van pagina 21

Ixazomib De Amerikaanse Food & Drug Admini­ stration (FDA) heeft begin december de proteasoomremmer ixazomib de status van doorbraaktherapie gegeven. De status geldt voor het gebruik van het middel tegen teruggekeerde of hardnekkige systemische, primaire (AL) amyloïdose. Ixamozib is hiermee de eerste proteasoomremmer en eerste experimentele therapie voor primaire amyloïdose die de status van doorbraak­t herapie krijgt. De geüpdatete (lange­termijn)uitkomsten van een fase I-studie naar ixazomib bij patiënten met hardnekkig of refractair primaire (AL) amyloïdose werden door Giampaolo Merlini (University of Pavia, Italië) getoond. Twee jaar eerder presenteerde Merlini op de ASH al de voorlopige resultaten van 11 met ixazomib behandelde patiënten. De data suggereren dat wekelijks oraal ixazomib (4 mg) haalbaar en in het algemeen goed te verdragen is door RRAL-patiënten. Een very good partial response (VGPR) werd gezien bij 43% van de patiënten. Deze bleef gedurende het hele jaar bij 60% van deze zwaar voorbehandelde patiënten bestaan. Het bereiken van een meer dan VGPR bleek geassocieerd met een cardiale respons en langere PFS. Merlini: “Deze resultaten rechtvaardigen de fase III-studie naar ixazomib plus dexamethason versus keuze van de arts die op dit moment loopt (abstract #3540). Fase I-studies naar ixazomib bij hardnekkig of refractair multipel myeloom (MM) hebben laten zien dat de orale proteasoomremmer verdraagbaar en veilig is. Ixazomibonderhoudstherapie blijkt de diepte van de respons na ixazomib-lenalidomide-dexamethason-inductie te verbeteren bij patiënten met onbehandeld MM. Dat blijkt uit de fase II-resultaten die Shaji Kumar (Mayo Clinic, Rochester) presenteerde. Van de 49 evalueerbare patiënten bereikten er 44 (90%) meer dan een partiële respons, en 29 van hen (59%) ≥ VGPR. De 21 patiënten die ixazomib-onderhoudstherapie kregen, hadden allen gereageerd op de inductietherapie. Van hen hadden er 11 (52%) ≥ CR, 4 (19%) een strikte CR, 13 (625) ≥ bijna-CR, 15 (71%) ≥ VGPR in 15 (71%) en 6 (29%) een PR. Responsen waren snel: de mediane tijd tot eerste respons (≥ PR) was 0,99 maanden (range 0,92 tot 5,78). Bij data cut-off, bedroeg de mediane duur van de respons 26,5 maanden (range 5,6-26,6+) (abstract #82).

Pembrolizumab bij hodgkinlymfoom Behandeling met pembrolizumab lijkt veilig, verdraagbaar en is geassocieerd met klinisch voordeel bij patiënten met intensief voorbehandeld hodgkinlymfoom. Dit bleek uit de preliminaire resultaten van de KEYNOTE-013-studie bij 15 patiënten met hodgkin die evalueerbaar waren voor respons op pembrolizumab op 12 weken.

22

Klassiek hodgkinlymfoom (cHL) wordt gekenmerkt door uitgebreid inflammatoir immuuncelinfiltraat en dominante genetische verandering op chromosoom 9p24.1 leidend tot PDL1- en PDL2-microduplicaties en daarmee geassocieerde overexpressie van PD-1-liganden. Blokkade van PD-1 met antilichamen bleek reeds succesvol bij solide tumoren en wordt momenteel geëvalueerd bij hematologische maligniteiten. Om die reden werd cHL als cohort toegevoegd aan de lopende KEYNOTE-013-studie met pembrolizumab. 15 patiënten met recidief of refractair cHL, recidief van of falen op behandeling met brentuximab vedotin en adequate performance status en orgaanfunctie, werden geïncludeerd (mediane

aantal voorafgaande behandelingen 4). De behandeling bestond uit pembrolizumab 10 mg/kg i.v. elke twee weken tot bevestigde tumorprogressie, excessieve toxiciteit of voltooiing van twee jaar behandeling. Er deden zich geen ernstige bijwerkingen (SAE’s) voor; één patiënt had graad 3-5-bijwerking (AE) (waarschijnlijk niet-studiegerelateerd). In totaal hadden 10 patiën­ten ≥  1 AE. De meest voorkomende medicatie­ gerelateerde AE’s waren graad 1-2 respiratoire events (20%) en schildklierziekte (20%). Eén patiënt staakte de behandeling vanwege een AE en drie patiën­ten stopten na progressieve ziekte. Drie patiënten (20%) hadden een complete respons (CR) op 12 weken; vijf additionele patiënten

(33%) hadden partiële remissie (PR) als beste totale respons voor een totaal respons­percentage van 53%, vier patiënten (27%) hadden progressieve ziekte hoewel ze alle vier een afname in totale tumorlast ervoeren (abstract #290).

CAR bij ALL Steeds meer studies naar chimeric antigen receptor (CAR)-engineering laten zien dat deze vorm van behandeling veel kan betekenen voor de ziektecontrole van een patiënt op de lange termijn. Stephan Grupp (Children’s Hospital of Philadelphia, VS), een pionier op het gebied van CARtherapie, liet de langetermijnresultaten zien van een studie waarin CAR-CD19-therapie

Vindt u mij te oud voor een effectieve behandeling van mijn MDS?

Verkorte productinformatie zie elders in deze uitgave

tijdens de follow-up geen aanwijzingen voor progressie te vinden, wat suggereert dat een behandeling met BV curatief kan zijn voor sommige patiënten. Er wordt momenteel een gerandomiseerde fase IIIstudie uitgevoerd naar BV in combinatie met cyclofosfamide, doxorubicine, en prednison voor eerstelijnsbehandeling van CD30-positieve volwassen T-cellymfomen, waaronder sALCL (abstract #3095).

NL-VID140009

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

ASH 2015

werd ingezet bij 39 kinderen en jongvolwassenen (mediane leeftijd 10 jaar) met relapsed, behandelingsresistente acute lymfatische leukemie (ALL). Na de experimentele behandeling bereikten 36 van de 39 kinderen (92%) een complete respons. En zes maanden na de behandeling was meer dan twee derde van de deelnemers vrij van kanker. De volgende stap behelst volgens Grupp niet alleen een fase II-studie naar de veiligheid en effectiviteit van de behandeling maar wellicht ook het heroverwegen van een stamceltransplantatie bij kinderen met relapsed, behandelingsresistente ALL (abstract #380).

Nilotinib bij oudere Ph+ ALL-patiënt Nilotinib in combinatie met naar leeftijd aangepaste, laag-intensieve chemotherapie wordt goed verdragen en is zeer effectief met een CR van 97% bij oudere patiënten met nieuw-gediagnosticeerde Philadelphia chromosoompositieve (Ph+) acute lymfatische leukemie (ALL). Moleculaire respons­ percentages zijn hoog en de MRD-niveaus bij responderende patiënten blijven gedu-

rende de tijd verder afnemen. In een studie van Oliver Ottman (Goethe University Frankfurt, Duitsland) en collega’s bij niet eerder behandelde patiënten > 55 jaar met Ph+ en/of BCR-ABL1-positieve ALL, WHO PS 0-2, en goede orgaanfunctie werden effectiviteit en veiligheid van nilotinib in deze patiëntenpopulatie onderzocht. Na de pre-fase werd nilotinib toegediend, eerst met inductietherapie en daarna continu. Daarna volgden de consolidatiecycli en onderhoudsfase. Momenteel zijn 43 patiënten evalueerbaar voor veiligheid en 36 voor effectiviteit. De complete hematologische respons (CHR) is 97%; gedurende de inductietherapie overleed geen enkele patiënt. Met een mediane follow-up van 211 dagen zijn 31/35 evalueerbare patiënten in complete cytogenetische respons (CCR); vier hadden een recidief van wie er twee de studiebehandeling hadden gestaakt om een allogene stamceltransplantatie te ondergaan. De complete moleculaire respons (CMR) na inductie was 30% (op basis van 32 beschikbare patiënten) waarbij twee patiënten niet-detecteerbare BCR-ABL1-transcripten

Best of ASH: onderzoek Harry Büller (AMC) Voor het eerst is aangetoond dat FXI bijdraagt aan postoperatieve VTE en dat het verlagen van FXI-niveaus zeer effectief is. Dit vertelde Harry Büller (AMC Amsterdam) in de ‘Late breaking abstracts’. Het abstract werd ook geselecteerd voor ‘Best of ASH’. 300 patiënten die electieve primaire totale knieartroplastiek kregen, werden gerandomiseerd naar een van de twee factor XI antisense oligonucleotide (FXI-ASO)-regimes (200 of 300 mg) of naar 40 mg enoxaparine eenmaal daags. FXI-ASO werd toegediend als negen subcutane injecties waarvan de eerste 36 dagen voor de ingreep werd gegeven en laatste dosis drie dagen postoperatief. Enoxaparine werd ten minste acht dagen postoperatief gegeven. De primaire effectiviteitsuitkomst was incidentie van veneuze trombo-embolie (VTE) of symptomatische events en de belangrijkste veiligheidsuitkomst was grote en klinisch relevante niet-grote bloeding.  Uit de resultaten van deze studie door Büller et al. bleek dat FXI-ASO de geactiveerde partiële tromboplastinetijd dosis­afhankelijk verlengde, maar geen effect had op protrombinetijd. Rond de tijd van de operatieve ingreep waren de gemiddelde FXI-activiteiten 0,38 ± 0,01, 0,20 ± 0,01 en 0,93 ± 0,02 units/ml bij patiënten die de 200 en 300 mg FXI-ASO-regimes en enoxaparine kregen. Niveaus van FXII, FIX en FVIII waren echter onaangedaan door FXI-ASO. De primaire effectiviteitsuitkomsten deden zich voor bij 36/134 (26,9%) en 3/71 (4,2%) patiënten die resp. de 200 en 300 mg FXI-ASO-regimes kregen vergeleken met 21/69 (30,4%) in de enoxaparine-groep. Het 200 mg-regime was non-inferieur terwijl het 300 mg-regime superieur was aan enoxaparine (p < 0,001). Bloedingen deden zich voor bij 2,8; 2,6 en 8,3% van de patiënten in resp. de 200 mg-, 300 mg- en enoxaparine-groepen. Extra studies zijn nodig om de veiligheid van FXI-ASO te bevestigen, al is het feit dat patiënten die deze behandeling kregen veilig grote orthopedische ingrepen ondergingen, geruststellend. Meer over ‘Best of ASH’ is te vinden bij ASH TV

hadden. Gedurende consolidatie had 42% een CMR en bij 29% waren BCR-ABLtranscripten niet-detecteerbaar. Tot nu toe zijn er 34 ernstige bijwerkingen (SAE’s) gerapporteerd (11 tijdens inductie, 16 tijdens consolidatie, 6 tijdens onderhoudsfase en 1 na staken van de studie). 13 van de 36 patiënten met gedocumenteerde inductierespons heeft voortijdig de studiebehandeling gestaakt, voornamelijk vanwege overstap naar allogene stamceltransplantatie (n = 7). Ottman: “Onze resultaten laten zien dat toevoeging van deze vorm van targeted therapy aan chemotherapie oudere ALLpatiënten kan helpen remissie te bereiken zonder significante toxiciteit. Toekomstige studies leiden hopelijk tot goedkeuring van deze behandeling” (abstract #798).

Ofatumumab bij recidief-CLL Onderhoudstherapie met ofatumumab (OFA), een humaan anti-CD20 monoklonaal antilichaam waarvan de effectiviteit als monotherapie is aangetoond bij refractaire

gevolgd door 1000 mg elke acht weken tot twee jaar of observatie. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS) vanaf randomisatie zoals beoordeeld door de onderzoeker. Secundaire eindpunten waren onder andere responsduur, totale overleving (OS) en veiligheid. De mediane behandelingsduur met OFA bedroeg 12,5 maanden en de mediane follow-up was 26,1 maanden voor de OFAgroep en 24,0 maanden voor de observatiegroep. Uit de resultaten bleek verder dat de mediane PFS voor OFA 28,6 maanden was vs. 15,2 maanden voor observatie (HR = 0,48; p < 0,0001). De tijd tot het begin van de volgende behandeling was significant langer in de OFA-groep dan in de observatiegroep (mediaan 38,0 vs. 27,4 maanden, HR = 0,63; p = 0,0076). Er was op dat moment geen verschil in OS (HR = 0,92, p = 0,74). Bijwerkingen (AE’s) deden zich tijdens de studieperiode bij 87% van de OFA-patiënten voor vs. 75% van de observatiepatiënten. De meest voorkomende (>

Toekomstige studies leiden hopelijk tot goedkeuring van deze behandeling

Prof. dr. H.R. Büller, AMC Amsterdam

chronische lymfatische leukemie (CLL), bood significant klinisch voordeel aan patiën­ ten met recidief CLL. Dat vertelde Rien van Oers (AMC, Amsterdam) tijdens zijn presentatie. Het middel werd goed verdragen zonder onverwachte toxiciteit. In de PROLONG-studie bij patiënten in remissie na inductiebehandeling voor recidief CLL werden 474 patiënten met CLL in complete remissie (CR) of partiële remissie (PR) na tweede- of derdelijnsbehandeling gerandomiseerd naar of OFA, 300 mg na één week

5% van alle patiënten) graad 3-4 AE’s waren neutropenie (22 OFA vs. 9% observatie) en pneumonie (7 OFA vs. 4% observatie). Het sterftepercentage was met 14% in beide armen gelijk (abstract #21).

Antistolling na incidentele longembolie Een ander Nederlands onderzoek dat op veel aandacht kon rekenen, was de gepoolde analyse van Tom van der Hulle (LUMC, Lees verder op pagina 24 u

23

ASH 2015 t Vervolg van pagina 23

Leiden) naar antistolling na incidentele long­embolie (IPE) en het verminderen van de kans op terugkerende veneuze tromboembolie en ernstige bloeding bij patiën­ten met kanker. Van der Hulle: “Hoewel deze

CZS-recidiefrisico 3,9% (95% -BI 2,3 tot 5,5%) en hoog risico (4-6 factoren tweejaars CZS-recidiefrisico 12% (95% -BI 7,9 tot 16,1%). De mediane tijd tot recidief CZS bedroeg 6,7 maanden vanaf de diag-

Hoewel deze stolsels relatief vaak voorkomen is kennis over prognose, management en herhalingsrisico schaars stolsels relatief vaak voorkomen is kennis over de prognose, het optimale management en herhalingsrisico schaars.” De Leidse onderzoekers verzamelden gegevens van 11 studies met in totaal 926 kankerpatiënten met een IPE. Na analyse bleek dat het risico op een volgend incident bijna verdubbeld was bij kankerpatiënten met IPE die geen voortgezette antistollingstherapie ontvingen (12%), vergeleken met het risico van patiënten die behandeld waren met laagmoleculairgewichtheparines (LMWH; 6,2%) of vitamine K-antagonisten (VKA’s; 6,4%). Ernstige bloedingen kwamen verder vaker voor bij patiënten die VKA’s (13%) kregen in vergelijking met degenen die LMWH (3,9%) ontvingen. Sterfte na zes maanden was hoger bij onbehandelde patiën­ten (47%) dan bij patiënten behandeld met LMWH (37%) en VKA’s (28%). “Hoewel we eerder geen bewijskracht hadden voor antistolling bij kankerpatiënten met incidentele longembolie, geeft onze studie een sterk argument om deze populatie altijd te behandelen, om herhaling te voorkomen”, aldus Van der Hulle. “Idealiter zouden onze bevindingen moeten worden bevestigd in een gerandomiseerde klinische trial. Gezien onze resultaten is het wellicht niet ethisch patiënten met kankergerelateerde IPE toe te wijzen aan een groep die placebo krijgt in plaats van antistolling” (abstract #590). Op pagina 19-21 van deze uitgave gaat Van der Hulle uitgebreider in op zijn onderzoek.

nose in de BCCA-groep en 7,2 maanden in de DSHNHL-groep. Voor beide groepen gold dat renale/adrenale betrokkenheid hoog was geassocieerd met CZS-recidief (tweejaars CZS-risico BCCA 33% en 14% DSHNHL) waarbij het verschil waarschijn-

lijk kan worden verklaard door de patiënten met hoger risico in de BCCA-populatie (abstract #394).

Leeftijd en lenalidomidedexamethason bij MM De combinatie lenalidomide en dexamethason is zowel bij oudere (> 75 jaar) als jongere (< 75 jaar) patiënten met nieuw-­ gediagnostiseerd multipel myeloom effectief en veilig. Dat blijkt uit een verdere analyse van de FIRST-trial, waarvan Cyrille Hulin (Centre Hospitalier Universitaire de Nancy, Frankrijk) de nieuwe resultaten liet zien. In de FIRST-trial, een gerandomiseerde internationale multicenter fase III-studie, liet continue lenalidomide en dexamethason (LD) in vergelijking met de combinatie mel-

falan-prednison-thalidomide (MPT) een verbeterde PFS zien (HR = 0,72; p < 0,01). Bij patiënten jonger dan 75 jaar bedroeg de PFS 27,4 maanden in de LD-groep en 21,8 maanden in de MPT-groep (HR = 0,68; p < 0,001). Een trend voor verbeterde PFS werd ook gezien bij patiënten ouder dan 75 jaar (21,2 vs. 19,2 maanden; HR = 0,81; p = 0,11). Responspercentages waren consistent hoger met continue LD versus MPT bij zowel patiën­ ten jonger dan 75 jaar (77 vs. 66%; p < 0,001) als patiënten ouder dan 75 jaar (71 vs. 55%; p < 0,001). De duur van de respons was in beide leeftijdscategorieën beter na behandeling met continue LD dan na MPT (≤ 75 jaar: 40 vs. 22 maanden; > 75 jaar: 31 vs. 24 maanden). De totale overleving (OS) toonde een verbeterde

“Zo lang mogelijk multipel myeloom onderdrukken dat is wat ik wil”

Gevalideerd prognostisch model CZS bij DLBCL Hoogrisicogroepen waarbij diagnostiek ter uitsluiting van CZS-ziekte sterk wordt aanbevolen ten tijde van de diagnose, kunnen worden geïdentificeerd met een gevalideerd prognostisch model. Renale/adrenale betrokkenheid wordt consistent geassocieerd met een hoog risico op CZS-recidief waarvoor CZS-profylaxe in de front-line behandeling zou moeten worden geïntegreerd. De German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL) stelde een nieuw prognostisch model voor waarin de vijf Internationale Prognostische Factor Index (IPI)-factoren zijn opgenomen (leeftijd > 60 jaar, DH > N, stadium 3 of 4, extranodale (EN) sites > 1) naast renale/adrenale betrokkenheid om het risico van secundaire CZS-ziekte te voorspellen bij patiënten met agressief B-cellymfoom (n = 2.164). Savage et al. hebben dit model gevalideerd in een onafhankelijk cohort van patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) (n = 1.597) die werden behandeld met R-CHOP-chemotherapie bij het British Columbia Cancer Agency (BCCA). Met toepassing van het 6-factormodel werden drie risicogroepen geïdentificeerd: laag risico (0-1 factoren tweejaars CZSrecidiefrisico 8% (95% -BI 0,0-1,6%), gemiddeld risico (2-3 factoren tweejaars

24

Zijn toekomst. Uw zorg. Patiëntuitspraak in deze advertentie is een fictieve uitspraak maar gebaseerd op gelijksoortige uitspraken op patiëntfora. NL-REV140006

More time. More life.

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

ASH 2015

trend voor continue LD in vergelijking met MPT (≤ 75 jaar: HR = 0,77; p = 0,06, en > 75 jaar: HR = 0,80; p = 0,16). De combinatie LD werd in het algemeen goed verdragen; graad 3-4-bijwerkingen waren vergelijkbaar in beide leeftijdsgroepen (abstract #81).

Azacitidine bij oudere AML-patiënten Ook mogelijk goed nieuws voor ouderen (> 65 jaar) met nieuw gediagnostiseerde acute myeloïde leukemie (AML) met meer dan 30% beenmergblasten. Uit de AZA-

AML-001-studie, waarvan Hartmut Döhner (Universitätsklinikum Ulm, Duitsland) de resultaten liet zien, blijkt dat de totale overleving verbetert met een behandeling met azacitidine (AZA) in vergelijking met de conventionele behandeling (CCR). In totaal werden 488 patiënten gerandomiseerd, 241 ontvingen AZA, 247 CCR. De mediane totale overleving (OS) was bij de laagrisicopatiënten significant verlengd met AZA in vergelijking met CCR (6,4 maanden; 95%-BI 4,2 tot 8,1 maanden vs. 3,2

maanden; 95%-BI 2,2 tot 4,7 maanden) (HR 0,68; 95%-BI 0,50 tot 0,94, p = 0, 019). Bij de patiënten met een gemiddeld risico waren de uitkomsten als volgt: AZA 13,0 maanden (95%-BI 11,2 tot 16,3 maanden) versus CCR 10,1 maanden (95%-BI 7,1 tot 13,3) (HR 0,90; 95%-BI 0,70 tot 1,16; p = 0.41. Een dubbele hoeveelheid met AZA behandelde laagrisicopatiënten was na een jaar nog in leven in vergelijking met patiënten die CCR ontvingen (respectievelijk 30,9 en 14,0%). Het effect van AZA was ook bij de patiënten

met gemiddeld risico aanwezig (respectievelijk 55,2 en 45,5%) (abstract #621). Mw. drs. M. Bedaf en mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalisten

Bekijk ASH News TV

Ponatinib bij CML: nieuwe resultaten PACE-trial Tyrosinekinaseremmers (TKI’s) hebben de afgelopen jaren een revolutie in de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) teweeggebracht. De behandeling van patiënten met TKI-resistente ziekte blijft echter een uitdaging. Ponatinib werd in zowel de Europese Unie als de Verenigde Staten goedgekeurd op basis van de resultaten van de PACE-studie, een fase II-studie naar de effectiviteit en veiligheid van ponatinib bij CML-patiënten die resistent of intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib.

Diepe en duurzame responsen De PACE-trial toont hoge responsen en langdurige overleving bij patiënten met zwaar voorbehandelde CML (> 90% ontving eerder ten minste 2 TKI’s), waaronder patiënten met de T315I-mutatie. Jorge Cortes (Houston, VS) presenteerde op de ASH langetermijnuitkomsten van de PACEtrial (n = 449).1 Na een mediane follow-up van 38,4 maanden was 45% van de patiënten met chronische fase (CP-)CML nog in de studie. Ponatinib-behandeling resulteerde in diepe en duurzame responsen: 39% van de CP-CML-patiënten bereikte een major moleculaire respons (MMR) of beter en 22% bereikte MR4.5 (≤ 0,0032% BCR-

ABL)). Bij 83% van de patiënten met een major cytogenetische respons (MCR) was de respons na drie jaar nog steeds behouden. De driejaars progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) waren respectievelijk 61 en 82%.

Dosisreductie en effectiviteit Vanaf oktober 2013 werden in de PACE-trial dosisreducties aanbevolen om het risico op arteriële trombotische incidenten (ATE’s) te verkleinen. Bij 44% van de patiënten werd de dosering verlaagd. Van de patiënten met een dosisreductie behield 95% zijn complete cytogenetische respons en 94% zijn MMR. De tweejaarsoverleving van de groep patiënten met ATE’s was gelijk aan die in de groep zonder ATE’s (86%).

Derdelijnsbehandelingen met TKI’s Lipton (Toronto, Canada) en collega’s evalueerden de effectiviteit van ponatinib versus de sequentiële behandeling met tweede­ generatie TKI’s in de derdelijns­behandeling van CML-patiënten. In de groep patiënten die waren voorbehandeld met imatinib en dasatinib, was de kans op een complete cytogenetische respons (CCR) 20% voor bosutinib, 27% voor nilo-

Post imatinib en dasatinib Kans op CCR per geneesmiddel na imatinib en dasatinib/nilotinib

Vroege responsen op een behandeling met ponatinib voorspellen een betere uitkomst op de lange termijn. Dat suggereren nieuwe resultaten van de PACE-trial, die onlangs op de 2014 meeting van de American Association of Hematology (ASH) in San Francisco werden gepresenteerd.

Post imatinib en nilotinib

0,9 0,81

0,8 0,7

0,54

0,5

0,2 0,1

0,51

0,43

0,4 0,3

0,67

0,66

0,6

0,28 0,2 0,12

0,32 0,27 0,22

0,44

0,46

0,26

0,25

0,12

0,09

0,0 Bosutinib Khoury 2012, n = 87

Nilotinib Giles 2010, n = 37 Nicolini 2009, n = 218 Garg 2009, n=9

Ponatinib Cortes 2012, n = 16 Cortes 2013, n = 52

Bosutinib Khoury 2012, n = 27

Dasatinib QuintasCardama 2007, n=4 Garg 2009, n = 16

Ponatinib Cortes 2012, n=3 Cortes 2013, n = 33

CCR: complete cytogenetische respons

tinib, en 54% voor ponatinib (zie figuur).2 De kans op een MCR bedroeg 28% voor bosutinib, 41% voor nilotinib, en 66% voor ponatinib. In de groep patiënten die waren voorbehandeld met imatinib en nilotinib, was de kans op een CCR 26% voor bosuti-

(96 vs. 84%). Hetzelfde gold voor patiënten met een CCR na drie maanden (OS 90% vs. 83% in de groep zonder CCR). Een soortgelijke trend werd ook gezien voor de cytogetische en moleculaire ‘landmark responsen’ na zes maanden. Verder bleek er

Een vroege respons op ponatinib lijkt een goede indicator voor langetermijnoverleving

nib, 25% voor dasatinib, en 67% voor ponatinib (zie figuur). De kans op een MCR was 33% voor bosutinib en 75% voor ponatinib. De auteurs concluderen dat bij patiënten die waren voorbehandeld met imatinib + dasatinib of nilotinib, de kans op respons groter lijkt te zijn met ponatinib dan wanneer sequentiële therapie met een tweede generatie TKI wordt toegepast.

Vroege en diepe moleculaire responsen Een vroege respons op ponatinib lijkt een goede indicator voor de langetermijnoverleving te zijn. Dat bleek uit een retrospectieve analyse van 267 patiënten in de PACE-studie van Martin Müller (Mannheim, Duitsland).3 Er was een significant verband tussen de cytogenetische en moleculaire respons na drie maanden en de lange­ termijnoverleving. Patiënten met een vroege en diepe respons (≤ 1% BCR-ABL of een MMR) bleken een significant langere tweejaars-OS te hebben

een correlatie tussen de BCR-ABL-niveaus op drie maanden en het bereiken van een diepe moleculaire respons in de loop van de tijd: patiënten met BCR-ABL-niveaus ≤ 1% na drie maanden hadden een grotere kans om een MMR4 en MMR 4.5 te bereiken.

Referenties 1. Cortes JE, Kim D-W, Pinilla-Ibarz J, et al. Long-term follow-up of ponatinib efficacy and safety in the phase 2 PACE trial. Blood. 2014;124:Abstract 3135. 2. Lipton JH, Shah D, Tongbram V, et al. Comparative Efficacy Among 3rd Line PostImatinib Chronic Phase-Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) Patients after Failure of Dasatinib or Nilotinib Tyrosine Kinase Inhibitors. Blood. 2014;124:Abstract 632. 3. Müller MC, Baccarani M, Deininger MW, et al. Achieving early landmark response is predictive of outcomes in heavily pretreated patients with chronic phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) treated with ponatinib. Blood. 2014;124:Abstract 518.

Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Ariad

25

B-ALL

Trombose kan behandeld worden met diverse soorten stollingsremmers. Saartje Bloemen onderzocht in haar proefschrift ‘Managing anticoagulant therapies using innovative thrombin generation assays’ het effect van stollingsremmers op de trombinegeneratie­ test, die de vorming van trombine registreert. Hoe meer trombine wordt gevormd, hoe hoger het risico op trombose; hoe minder trombine, hoe hoger het bloedingsrisico. De test blijkt in volbloed een voorspellende waarde te hebben voor bloedingen bij patiënten die orale stollingsremmers nemen. De trombinegeneratietest kan mogelijk worden gebruikt om stollingsremmers te onderzoeken en heeft als voordeel dat er meer informatie wordt verkregen dan met conventionele testen. Bloemen promoveerde 19 december jl. aan de Universiteit Maastricht. Universiteit Maastricht

Leerboek Hematologie Op het Dutch Hematology Congress werd het vernieuwde Leerboek Hematologie overhandigd. Medisch specialisten binnen verschillende vakgebieden hebben niet zelden ‘translationeel’ te maken met de Hematologie, en dat geldt niet minder voor de generalistisch georiënteerde internist, kinderarts en huisarts. Zij kunnen allemaal op overzichtelijke wijze terecht bij dit boek dat een up-to-date naslagwerk verschaft op het terrein van de bloedziekten. Een keur van gezaghebbende auteurs met uiteenlopende gespecialiseerde achtergrond droegen bij aan het hoogwaardige Leerboek Hematologie, dat met deze nieuwe druk geheel is geactualiseerd. Het boek wordt ondersteund met een website waarop het volledige boek digitaal raadpleegbaar is en waar aanvullende informatie te vinden is. Uitgeverij Tijdstroom

Bloedtest Hodgkin Een onderzoeksteam van het UZ Leuven, onder leiding van Peter Vandenberghe, heeft aangetoond dat genetisch gewijzigde reed-sternbergcellen beter kunnen worden gedetecteerd in het DNA in bloedplasma dan in het kliergezwel zelf. Eind 2013 schakelde het Vlaamse ziekenhuis voor de prenatale screening van foetale trisomieën over op de analyse van celvrij DNA in het bloedplasma van de moeder. Bij een zwangere vrouw werden complexe afwijkingen gezien, later werd bij haar hodgkinlymfoom in een vroeg stadium vastgesteld. De technologische doorbraak opent niet alleen nieuwe perspectieven voor diagnose maar kan ook bijdragen aan de ontwikkeling van biomarkers voor een meer doelgerichte en gepersonaliseerde therapie. De resultaten werden onlangs gepubliceerd in The Lancet Haematology. UZ Leuven

Monotherapie met blinatumomab lijkt effectief bij volwassen patiënten met refractaire of recidiverende acute lymfoblastenleukemie (ALL). Dat concluderen Max Topp en collega’s in The Lancet Oncology.

100

60

Veiligheid

40 20 0

Aantal ‘at risk’

Relapsvrije overleving Gecensureerd

80

De mediane relapsvrije overleving was 5,9 maanden (95%-BI 4,8-8,3) voor de patiën­ ten die CR/CRh bereikten (zie figuur) met een mediane follow-up van 8,9 maanden. De mediane totale overleving was 6,1 maanden (4,2-7,5) voor alle 189 patiënten, met een mediane follow-up van 9,8 maanden.

0

2

4

6

8

10 12 Tijd (maanden)

82

62

49

26

18

11

6

14

16

18

4

1

0

20

Figuur. Relapsvrije overleving van 82 patiënten die CR/CRh bereikten.

De prognose van volwassen patiënten met refractaire of recidief B-ALL is slecht. In deze multicenter ‘single arm’ openlabel fase II-studie evalueerden Max Topp et al. de activiteit en veiligheid van het bispecifieke ‘T-cell engager’ antilichaam blinatumomab dat bindt aan CD19. Alle 189 patiënten hadden philadelphiachromosoomnegatief primair refractaire of recidief ALL. Blinatumomab werd continu intraveneus toegediend gedurende vier weken, de eerste zeven dagen in een dosis van 9 µg per dag en daarna 28 µg per dag, gevolgd door een

behandelingsvrije periode van twee weken. Er werden maximaal vijf cycli gegeven.

Remissie Het primaire eindpunt was complete remissie (CR) of CR met partieel hematologisch herstel (CRh) binnen de eerste twee cycli. Na twee cycli hadden 81 patiënten (43%; 95% -BI 36-50) een CR of CRh bereikt: 63 patiënten (33%) hadden een CR en 18 patiënten (10%) een CRh. Van de patiënten die CR/CRh bereikten, ondergingen er 32 (40%) vervolgens allogene HSCT.

De meest frequente bijwerkingen van graad 3 of hoger waren febriele neutropenie (48 patiënten, 25%), neutropenie (30 patiënten, 16%) en anemie (27 patiënten, 14%). Drie patiënten (2%) ontwikkelden een graad 3 ‘cytokine release’-syndroom. Neurologische bijwerkingen van graad 3 of 4 traden op bij 20 en 4 patiënten (11 en 2%) respectievelijk. Van drie doden (door sepsis, Escherichia coli-sepsis en Candida-infectie) werd gedacht dat ze waren gerelateerd aan de behandeling. De resultaten suggereren dat blinatumomab een nieuwe behandeloptie zou kunnen zijn voor patiënten met recidiverende of refractaire ALL. Studies naar blinatumomab in de eerstelijnssetting lopen momenteel. Topp MS, Gökbuget N, Stein AS, et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014 Dec 15. pii: S14702045(14)71170-2.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Verkorte productinformatie Revlimid®. Revlimid® 2,5 mg, Revlimid® 5 mg, Revlimid® 10 mg, Revlimid® 15 mg, Revlimid® 25 mg, harde capsules. Revlimid® 7,5 mg is niet in Nederland beschikbaar. Farmaceutische vorm en samenstelling: Elke capsule bevat 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg of 25 mg lenalidomide. Hulpstof: watervrije lactose. Farmacotherapeutische categorie: Immunomodulator. ATC-code: L04AX04. Indicatie: Multipel myeloom: Revlimid (alle sterktes) in combinatie met dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen patiënten met multipel myeloom die eerder minimaal één andere behandeling hebben gehad. Myelodysplastische syndromen: Revlimid (2,5 mg, 5 mg en 10 mg) is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met transfusie-afhankelijke anemie als gevolg van laag of intermediair 1 risico myelodysplastische syndromen geassocieerd met een geïsoleerde 5q-deletie cytogenetische afwijking wanneer andere therapeutische opties onvoldoende of inadequaat zijn. Contra-indicaties: Zwangere vrouwen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij wordt voldaan aan alle voorwaarden van het programma ter voorkoming van zwangerschap. Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Dosering en wijze van toediening: Revlimid capsules dienen elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip te worden ingenomen. De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt, bij voorkeur met water. Multipel myeloom: De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 25 mg op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen. De aanbevolen dosis dexamethason is eenmaal per dag oraal 40 mg op dag 1-4, 9-12, en 17-20 van elke cyclus van 28 dagen gedurende de eerste 4 behandelcycli en vervolgens eenmaal per dag 40 mg op dag 1-4 van elke cyclus van 28 dagen. Voorschrijvende artsen dienen zorgvuldig te overwegen welke dosis dexamethason dient te worden gebruikt, waarbij rekening wordt gehouden met de conditie en ziektestatus van de patiënt. Myelodysplastische syndromen: De aanbevolen aanvangsdosis lenalidomide bedraagt eenmaal per dag oraal 10 mg op dag 1-21 van herhaalde cycli van 28 dagen. Bij beide indicaties geldt: Op basis van de klinische bevindingen en de laboratoriumuitslagen wordt de dosering voortgezet of aangepast. Voor verdere informatie over de aanbevolen dosisaanpassingen tijdens behandeling en opnieuw starten van de behandeling, over de behandeling van oudere patiënten en de toepassing van lenalidomide bij patiënten met verminderde nierfunctie wordt verwezen naar de informatie in rubriek 4.2 van de volledige productinformatie. Er is geen ervaring bij kinderen en adolescenten. Daarom dient lenalidomide niet te worden toegepast bij kinderen van 0 -17 jaar. Waarschuwingen en voorzorgen: Tweede primaire kwaadaardige tumoren: In vergelijking met de controlegroep (1,38 per 100 patiënten-jaren) werd een toename van tweede primaire kwaadaardige tumoren (SPM) waargenomen in klinische onderzoeken bij myeloompatiënten die eerder met lenalidomide/dexamethason behandeld werden (3,98 per 100 patiënten-jaren). Niet-invasieve SPMs omvatten basaalcel of plaveiselcel huidkankers. De meeste invasieve SPMs waren solide kwaadaardige tumoren. Alvorens te beginnen met de behandeling met Revlimid dient rekening te worden gehouden met het risico van het optreden van SPM. Artsen dienen patiënten zorgvuldig te evalueren vóór en tijdens de behandeling met behulp van standaard kankerscreening voor het optreden van tweede primaire kwaadaardige tumoren en behandeling in te stellen conform de indicatie. Leveraandoeningen: Leverfalen, inclusief fatale gevallen, is gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met lenalidomide in combinatie met dexamethason. Bewaking van de leverfunctie wordt aangeraden, in het bijzonder in geval van een voorgeschiedenis van, of gelijktijdige, virale leverinfectie, of wanneer lenalidomide wordt gecombineerd met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd worden met een leverfunctiestoornis. Myocardinfarct: Patiënten met bekende risicofactoren, inclusief eerdere trombose, dienen nauwlettend te worden gevolgd en er moeten stappen worden genomen om te proberen alle beïnvloedbare risicofactoren tot een minimum te beperken. Veneuze en arteriële trombo-embolische voorvallen: Patiënten met bekende risicofactoren voor trombo-embolie, inclusief eerdere trombose, dienen daarom nauwlettend te worden gevolgd. Profylaxe met antitrombosemiddelen dient te worden aanbevolen, in het bijzonder voor patiënten met bijkomende risicofactoren voor trombose. Allergische reacties: Patiënten die eerdere allergische reacties hebben gehad tijdens een behandeling met thalidomide dienen nauwlettend te worden gevolgd. Ernstige huidreacties: Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn gerapporteerd. De behandeling met lenalidomide moet worden gestopt in geval van exfoliatieve of bulleuze huiduitslag, of wanneer SJS of TEN wordt vermoed en dient niet te worden hervat na het stoppen van de behandeling ten gevolge van deze reacties. In geval van andere vormen van huidreacties dient, afhankelijk van de ernst ervan, onderbreken of stoppen van de behandeling met lenalidomide te worden overwogen. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige huiduitslag in verband met een behandeling met thalidomide dienen geen lenalidomide te krijgen. Tumorlysissyndroom: Complicaties door het tumorlysissyndroom kunnen optreden. Patiënten met een hoge tumorlast dienen nauwlettend gevolgd te worden en gepaste maatregelen dienen genomen te worden. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding: Zwangerschap: Lenalidomide veroorzaakte bij apen misvormingen vergelijkbaar met die welke beschreven zijn voor thalidomide. Als lenalidomide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, wordt een teratogeen effect van lenalidomide verwacht. Alle patiënten moeten voldoen aan de voorwaarden van het programma ter voorkoming van zwangerschap, tenzij er betrouwbaar bewijs is dat de patiënt niet zwanger kan worden. Borstvoeding. Het is niet bekend of lenalidomide wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Daarom dient het geven van borstvoeding te worden gestopt tijdens de behandeling met lenalidomide. Mannen. Bij mannelijke patiënten is aangetoond dat lenalidomide tijdens de behandeling aanwezig is in het sperma tot 3 dagen na het stoppen van het geneesmiddel. Daarom moeten mannelijke patiënten tijdens de hele behandelingsduur, tijdens onderbreking van de dosering en gedurende 1 week na het einde van de behandeling een condoom gebruiken bij seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, bacteriële, virale en schimmelinfecties, trombocytopenie, neutropenie, anemie, hemorragische aandoening, leukopenie, hypokaliëmie, verminderde eetlust, perifere neuropathie (met uitzondering van motorneuropathie), duizeligheid, tremor, dysgeusie, hoofdpijn, wazig zien, veneuze trombo-embolische voorvallen, voornamelijk diep-veneuze trombose en longembolie, dyspneu, nasofaryngitis, faryngitis, bronchitis, epistaxis, constipatie, diarree, abdominale pijn, misselijkheid, braken, huiduitslag, droge huid, pruritus, spierspasmen, botpijn, skeletspierstelsel- en bindweefselpijn en –ongemak, artralgie, myalgie, vermoeidheid, oedeem (inclusief perifeer oedeem), pyrexie, griepachtige verschijnselen. Vaak (≥1/100, <1/10): sepsis, sinusitis, pancytopenie, hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, dehydratie, ijzer-‘overload’, verlaagd gewicht, ataxie, evenwichtsstoornissen, minder scherp zien, cataract, doofheid, tinnitus, atriumfibrillatie, bradycardie, hypotensie, hypertensie, ecchymose, hematoom, hemorragie van het maagdarmkanaal, droge mond, stomatitis, dysfagie, dyspepsie, afwijkende leverfunctietests, urticaria, hyperhidrose, hyperpigmentatie van de huid, eczeem, zwelling van de gewrichten, hematurie, urineretentie, urine-incontinentie, erectieproblemen, pijn op de borst, lethargie, contusie. Voor de volledige informatie over bijwerkingen wordt verwezen naar de informatie in rubriek 4.8 van de volledige productinformatie. Afleverstatus: U. R. “Let op! Voor Revlimid is een Risico Management Programma van toepassing, inclusief strikte voorwaarden en richtlijnen op het gebied van zwangerschapspreventie.” Vergoedingstatus: Voor Multipel myeloom en Myelodysplastische syndromen is een add-on vastgesteld per sterkte. Alleen voor de 2,5 mg is geen add-on vastgesteld. Volledige productinformatie en meer gedetailleerde informatie over het zwangerschapspreventieprogramma is op verzoek verkrijgbaar bij Celgene B.V., Postbus 2507, 3500 GM Utrecht, Telefoon: 030-2 844 500, E-mail: [email protected] Datum: september 2014.

Celgene B.V., Postbus 2507, 3500 GM Utrecht, telefoon 030-2844500

Verkorte productinformatie Lynparza 50 mg, harde capsules (16 December 2014.). Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Farmaceutische vorm en samenstelling: Elke harde capsule bevat 50  mg olaparib. Farmacotherapeutische groep: andere antineoplastische middelen. ATC‑code: L01XX46. Indicatie: Lynparza is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met een BRCA-gemuteerd (in de kiembaan en/of somatisch) platinagevoelig recidief hooggradig sereus epitheliaal ovarium, tuba- of primair peritoneaal carcinoom die een volledige of partiële respons vertonen op platina bevattende chemotherapie. Er moet vastgesteld zijn dat de patiënt een mutatie van het borstkankergen (BRCA) heeft (kiembaan of tumor) voordat er een behandeling met Lynparza wordt gestart. De status van de BRCA-mutatie dient te worden bepaald met behulp van een gevalideerde testmethode door een ervaren laboratorium. Genetisch counseling voor patiënten met BRCA-mutaties dient volgens lokale regelgeving te worden uitgevoerd. Dosering: De aanbevolen dosis Lynparza is tweemaal daags 400 mg (acht capsules), wat equivalent is aan een totale dagelijkse dosis van 800 mg. Patiënten zouden niet later dan 8 weken na de laatste dosis platina-bevattende chemotherapie met de behandeling met Lynparza moeten beginnen. Het wordt aangeraden de behandeling voort te zetten tot er progressie van de onderliggende ziekte optreedt. Er zijn geen gegevens over herbehandeling met Lynparza na recidief. De behandeling kan worden onderbroken om bijwerkingen zoals nausea, braken, diarree en anemie onder controle te krijgen en een dosisverlaging kan worden overwogen. In geval van dosisverlaging is de aanbevolen dosis tweemaal daags 200 mg. Als er een verdere dosisverlaging nodig is, kan worden overwogen de dosis te verlagen naar tweemaal daags 100 mg. Vanwege het effect van voedsel op de absorptie van olaparib, moeten patiënten Lynparza minstens 1 uur na inname van voedsel innemen en bij voorkeur de eerste 2 uur na inname van Lynparza niets eten. Contra‑indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstof(fen). Borstvoeding gedurende de behandeling en 1 maand na de laatste dosis. Waarschuwingen en voorzorgen: Er is hematologische toxiciteit gemeld bij patiënten die werden behandeld met olaparib, waaronder klinische diagnoses en/of laboratoriumbevindingen van meestal lichte of matig ernstige anemie (CTCAE-graad 1 of 2), neutropenie, trombocytopenie en lymfopenie. Patiënten mogen pas starten met de behandeling met Lynparza nadat zij zijn hersteld van hematologische toxiciteit veroorzaakt door een eerdere antikankerbehandeling (normale waarden voor hemoglobine-, plaatjes- en neutrofielenconcentratie of CTCAE-graad 1). Als een patiënt ernstige hematologische toxiciteit ontwikkelt of afhankelijk wordt van bloedtransfusies, dient de behandeling met Lynparza te worden onderbroken en dient adequate hematologische monitoring te worden gestart. Als er tijdens de behandeling met Lynparza myelodysplastisch syndroom en/of acute myeloïde leukemie wordt vastgesteld, wordt aangeraden de patiënt hiervoor een geschikte behandeling te geven. Als er een aanvullende behandeling tegen kanker wordt aanbevolen, dient de behandeling met Lynparza te worden stopgezet en dient Lynparza niet in combinatie met andere anti-kanker therapie gegeven te worden. Als patiënten nieuwe ademhalingssymptomen zoals dyspneu, hoest en koorts ontwikkelen of als deze symptomen verergeren, of als er een radiologische abnormaliteit optreedt, dient de behandeling met Lynparza te worden stopgezet en dient er onmiddellijk een onderzoek te worden gestart. Als wordt vastgesteld dat er sprake is van pneumonitis, dient de behandeling met Lynparza te worden stopgezet en de patiënt op de juiste wijze te worden behandeld. Lynparza dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap alsmede door vrouwen die zwanger kunnen worden en gedurende de behandeling en één maand na inname van de laatste dosis Lynparza geen effectieve anticonceptie gebruiken. Interacties: De aanbevolen monotherapiedosis Lynparza is niet geschikt om in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker te worden gebruikt. Het wordt daarom aangeraden om het gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijvoorbeeld itraconazol, telitromycine, claritromycine, versterkte proteaseremmers, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of CYP3A-inductoren (bijvoorbeeld fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) van deze isozymen te vermijden tijdens de behandeling met olaparib. Er is voorzichtigheid geboden wanneer substraten van CYP3A4 worden gecombineerd met olaparib, met name de substraten met een kleine therapeutische breedte (bijvoorbeeld simvastatine, cisapride, cyclosporine, ergotalkaloïden, fentanyl, pimozide, sirolimus, tacrolimus en quetiapine). De werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan worden aangetast als deze tegelijkertijd met olaparib worden toegediend. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥1/10): verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie, nausea, braken, diarree, dyspepsie, vermoeidheid, anemie, neutropenie, lymfopenie, toename van bloedcreatinine, verhoging van gemiddeld corpusculair volume. Vaak (≥1/100, <  1/10): Bovenbuikpijn, Stomatitis, Trombocytopenie. Afleverstatus: U.R. Uitgebreideproductinformatie: Voor de volledige productinformatie wordt verwezen naar de SPC-tekst op www.astrazeneca.nl. Voor overige informatie en literatuurservice: AstraZeneca BV, Postbus 599, 2700 AN Zoetermeer. Tel. 079 363 2222.

637.919.011/exp.15-1-2017

Stollingsremmers

Blinatumomab nieuwe behandeloptie bij refractaire of recidiverende B-ALL?

Relapsvrije overleving (%)

Korte berichten

Verkorte productinformatie Vidaza®Vidaza 25 mg/ml, poeder voor suspensie voor injectie. Farmaceutische vorm en samenstelling: Elke injectieflacon bevat 100 mg azacitidine poeder voor injectie. Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 25 mg azacitidine. Hulpstof: mannitol. Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastica, pyrimidine-analogen. ATC-code: L01BC07. Indicatie: Vidaza is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten die niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie, met: • intermediair 2 en hoog risico myelodysplastische syndromen (MDS) volgens het International Prognostic Scoring System (IPSS), • chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) met 10-29% beenmergblasten zonder myeloproliferatieve aandoening, • acute myeloïde leukemie (AML) met 20-30% blasten en multilineaire dysplasie, volgens de indeling van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen. Gevorderde maligne levertumoren. Borstvoeding. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen startdosis voor de eerste behandelingscyclus bedraagt voor alle patiënten ongeacht de hematologische laboratoriumwaarden in de uitgangssituatie 75 mg/m2 lichaamsoppervlak, subcutaan geïnjecteerd, dagelijks gedurende 7 dagen, gevolgd door een rustperiode van 21 dagen (behandelingscyclus van 28 dagen). Het verdient aanbeveling patiënten gedurende minimaal 6 cycli te behandelen. De behandeling moet worden voortgezet zolang de patiënt hier baat bij heeft of totdat er ziekteprogressie optreedt. Patiënten moeten op hematologische respons/toxiciteit en op niertoxiciteit worden bewaakt; mogelijk is uitstel van de start van de volgende cyclus of dosisreductie noodzakelijk. Voor verdere informatie over aanbevolen dosisaanpassing als gevolg van hematologische toxiciteit, over behandeling van bijzondere populaties (zoals patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis en ouderen) wordt verwezen naar rubriek 4.2 van de volledige officiële productinformatie. Vidaza wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Waarschuwingen en voorzorgen: Hematologische toxiciteit: Behandeling met azacitidine wordt geassocieerd met anemie, neutropenie en trombocytopenie, in het bijzonder gedurende de eerste 2 cycli. Wanneer nodig moeten complete bloedtellingen worden verricht voor het bewaken van de respons en de toxiciteit, maar ten minste voorafgaand aan elke behandelingscyclus. Op basis van de bloeduitslagen, kan de dosis eventueel worden aangepast conform de aanbevelingen in rubriek 4.2 van de volledige officiële productinformatie. Aan patiënten moet worden geadviseerd om febriele episodes onmiddellijk te melden. Aan patiënten en artsen wordt geadviseerd om ook alert te zijn op tekenen en symptomen van een bloeding. Leverfunctiestoornis: Bij patiënten met een uitgebreide tumorlast als gevolg van gemetastaseerde ziekte is tijdens behandeling met azacitidine in zeldzame gevallen een progressief hepatisch coma en overlijden gemeld, in het bijzonder bij patiënten bij wie de serumalbuminewaarde in de uitgangssituatie < 30 g/l was. Azacitidine is gecontraïndiceerd bij patiënten met gevorderde maligne levertumoren. Nierfunctiestoornis: Patiënten met een nierfunctiestoornis moeten zorgvuldig worden bewaakt op toxiciteit omdat azacitidine en/of metabolieten hiervan primair door de nieren worden uitgescheiden. Deze patiënten dienen te worden adviseerd oligurie en anurie onmiddellijk te rapporteren bij de medische zorgverlener. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding: Zwangerschap: Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van azacitidine bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij muizen is reproductietoxiciteit gebleken. Azacitidine mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, in het bijzonder niet tijdens het eerste trimester, tenzij duidelijk noodzakelijk. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot 3 maanden na de behandeling. Mannen: Bij dieren zijn bijwerkingen van azacitidine gedocumenteerd voor wat betreft de mannelijke vruchtbaarheid. Aan mannen moet worden geadviseerd geen kind te verwekken tijdens de periode van behandeling en zij moeten tijdens en tot 3 maanden na de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken. Borstvoeding: Het is niet bekend of azacitidine of de metabolieten hiervan in de moedermelk worden uitgescheiden. Vanwege de mogelijke ernstige bijwerkingen bij zuigelingen is het geven van borstvoeding tijdens behandeling met azacitidine gecontra-indiceerd. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, nasofaryngitis, febriele neutropenie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie, anemie, anorexie, duizeligheid, hoofdpijn, dyspneu, diarree, braken, constipatie, misselijkheid, buikpijn, petechiae, pruritus, huiduitslag, ecchymose, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, pijn op de borst, erytheem op de injectieplaats, pijn op de injectieplaats en reactie op de injectieplaats.. Vaak (≥1/100, <1/10): neutropenische sepsis, infectie van de bovenste luchtwegen, urineweginfectie, cellulitis, sinusitis, faryngitis, rhinitis, herpes simplex, beenmergfalen, pancytopenie, hypokaliëmie, verwardheid, angst, slapeloosheid, intracraniële bloeding, lethargie, oogbloeding, bloeding van de conjunctiva, hypertensie, hypotensie, hematoom, inspanningsdyspneu, faryngolaryngeale pijn, maagdarmbloeding, hemorroïdale bloedingen, stomatitis, tandvleesbloeding, dyspepsie, purpura, alopecia, erytheem, maculaire huiduitslag, myalgie, musculoskeletale pijn, nierfalen, hematurie, verhoogd serumcreatinine, injectieplaats (blauwe plekken, hematomen, induratie, huiduitslag, pruritus, ontsteking, verkleuring, knobbeltjes en bloedingen), malaise, en gewichtsverlies. Voor de volledige informatie over bijwerkingen wordt verwezen naar de informatie in rubriek 4.8 van de volledige productinformatie.. Speciale voorzorgsmaatregelen en instructies: Vidaza is een cytotoxisch geneesmiddel en daarom zijn er belangrijke aanbevelingen voor veilig gebruik van Vidaza. Voor informatie over de reconstitutieprocedure, de wijze van toediening en de vernietiging van ongebruikte producten of afvalmaterialen wordt verwezen naar rubriek 6.6 van de volledige officiële productinformatie. Afleverstatus: U. R. Vergoedingsstatus: Voor Vidaza is voor de geregistreerde indicaties een add-on vastgesteld. Volledige productinformatie is op verzoek verkrijgbaar bij Celgene B.V., Postbus 2507, 3500 GM Utrecht, Telefoon: 030-2 844 500, E-mail: [email protected]. Datum: november 2014.

Celgene B.V., Postbus 2507, 3500 GM Utrecht, telefoon 030-2844500

26

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

Add-ons

Add-ons: nieuw systeem vraagt om zorgvuldige invulling Het veld moet het nieuwe systeem van add-on voor weesgeneesmiddelen gezamenlijk tot een succes maken, is de boodschap van Nicole Blijlevens, bestuurslid van HOVON. De zorgverzekeraars moeten de bereidheid tonen om ook inkoopafspraken te maken met de perifere ziekenhuizen. En de beroepsgroep moet op basis van haar eigen richtlijnen behandelkeuzes durven te nemen. Met ingang van 1 januari 2015 is een nieuw systeem in werking getreden van add-on voor geneesmiddelen. Edith Schippers heeft het advies van de Nederlandse Zorgautoriteit (NZa) ‘Bekostiging geneesmiddelen in de medisch specialistische zorg’ overgenomen. De nieuwe systematiek moet een oplossing bieden voor de knelpunten van het huidige beleid, zoals de toegankelijkheid van weesgeneesmiddelen voor de patiënten, de macrobetaalbaarheid en transparantie over contractafspraken. “De nieuwe afspraak betekent dat de declaratierestrictie voor add-ons van nieuwe weesgeneesmiddelen is opgeheven”, vertelt hoogleraar Hematologie Nicole Blijlevens (Radboudumc Nijmegen). “Voor de duidelijkheid: de beslissing heeft geen betrekking op de bestaande add-ons. De ziekenhuizen

op de andere, met ongelijke behandeling van patiënten tot gevolg.” Zijn de afspraken over de bekostiging van nieuwe add-ons gemaakt, dan is de maximumprijs vastgesteld en kunnen de onderhandelingen tussen de individuele zorgverzekeraars en ziekenhuizen een aanvang nemen. “De zorgverzekeraars zullen daarbij niet die maximumprijs willen vergoeden”, zegt Blijlevens. “Zij zullen afspraken willen maken over doelmatigheid en kosten­ beheersing. Hierbij zal het nog spannend worden of alle zorgverzekeraars nu ook daadwerkelijk alle add-ons in alle ziekenhuizen die deze willen voorschrijven voor patiënten, zullen gaan inkopen. Sinds dit jaar is voor de zorgverzekeraars geen sprake meer van risicoverevening, en ze kunnen dus restricties gaan opwerpen. Bijvoorbeeld

Voor HOVON is het essentieel dat de middelen algemeen toegankelijk zijn, ook in de perifere centra

Prof. dr. N.M.A. Blijlevens, hematoloog Radboudumc en bestuurslid HOVON

hoeven die niet opnieuw vast te stellen. Het gaat echt alleen om nieuwe weesgeneesmiddelen, waarbij de zorgaanbieders en de zorgverzekeraars dus samen voor de add-ons afspraken kunnen maken.”

door te stellen dat er sprake moet zijn van specialistisch toezicht op de voorschrijving en dat daarvoor tussenkomst van een academisch centrum vereist is.”

Goede afbakening Landelijk beleid nodig Blijlevens benadrukt dat het belangrijk is dat de afspraken tussen zorgaanbieders en zorgverzekeraars wel tot een landelijk beleid leiden. Ze vertelt: “De Federatie Medisch Specialisten, de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen zijn op dit moment samen met de zorgverzekeraars bezig met het inrichten van een afsprakensysteem dat hierin moet gaan voorzien. Ook HOVON is hierbij betrokken. Zouden er geen landelijke afspraken tot stand worden gebracht, dan kan de situatie ontstaan dat de afspraken op de ene plaats in Nederland anders worden ingevuld dan

Met andere woorden: de nieuwe systematiek die de NZa heeft voorgesteld en die de minister heeft overgenomen, betekent dat de zaken rond add-ons theoretisch goed geregeld zijn, maar geven nog geen garantie voor de praktijk. “Voor HOVON is het essentieel dat de middelen algemeen toegankelijk zijn, ook in de perifere centra. Het is nu dus zaak dat wij duidelijk maken aan de zorgverzekeraars dat de patiënten ook daadwerkelijk in de periferie worden behandeld en dat dit meerwaarde voor hen heeft. Het gaat in veel gevallen om oudere mensen bij wie vaak sprake is van comorbiditeit, en waarbij niet altijd voldoende mantelzorg beschikbaar is om regelmatig

Curriculum vitae Nicole Blijlevens is hematoloog en is als hoogleraar Hematologie verbonden aan de faculteit Medische Wetenschappen van de Radboud Universiteit Nijmegen. Verder is ze secretaris van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie, penningmeester van HOVON en voorzitter van de programmacommissie ‘Evaluatie van Effecten en Kosten’ van het ZonMw-programma doelmatigheidsonderzoek.

vervoer naar een verder weg gelegen academisch centrum te kunnen garanderen. Aan de andere kant is het overigens wel zaak dat we als HOVON ook blijven benadrukken dat in sommige gevallen concentratie in één of enkele academische centra belangrijk kan zijn om de patiënt optimale zorg te kunnen garanderen. We moeten de patiëntengroepen en de behandelingen dus goed afbakenen om tot goede, gespecificeerde afspraken te komen. We zouden graag zien dat de zorgverzekeraars hierin meegaan, door de hooggespecialiseerde zorg in te kopen in de academische ziekenhuizen, maar tegelijkertijd ook ruimte te bieden voor behandeling van patiënten in perifere ziekenhuizen als dit op verantwoorde wijze kan. Ik verwacht ook wel dat ze hiervoor open zullen staan, al zullen ze zeker ook proberen om te ‘cappen’: een afslag van 10 tot 15% proberen te bewerkstelligen op de maximumprijzen dus. De ziekenhuizen zullen dan ook goed moeten onderhandelen. En het ligt voor de hand dat ze hierbij inkoopcombinaties zullen vormen. Dit stelt hen in staat om betere prijzen te bedingen. Ook kunnen ze op die manier – eventueel samen met de zorgverzekeraars – bij de farmaceutische bedrijven onderhandelen over inkoopkortingen.”

houden: Zorginstituut Nederland (ZiN). Blijlevens: “HOVON is ook in gesprek met ZiN, dat een toetsingsfunctie heeft voor alle nieuwe middelen die op de markt komen. De taak van ZiN in dit kader is bepalen of de meerwaarde van een nieuw middel voldoende groot is en of de kosten niet te hoog zijn, om te voorkomen dat de premie die de verzekerde voor de basisverzekering moet betalen onverantwoord hoog wordt. Een voorstel van ZiN – omarmd door de veldpartijen – is middelen met een lage kostenbudgetimpact – onder de 2,5 miljoen euro – en een grote meerwaarde niet op de prioriteitenlijst te plaatsen voor deze toetsing, om een lappendeken aan toetsingen en toekenningen te voorkomen. Het enige bezwaar van deze handelwijze zou kunnen zijn dat zorgverzekeraars dan stellen: als ZiN geen uitspraken doet over de kosten en meerwaarde van een nieuw middel, gaan wij niet over tot vergoeding ervan. Ook op dit punt is goede communicatie noodzakelijk en is het dus belangrijk dat wij op de trom blijven slaan om te bewerkstelligen dat nieuwe middelen met een duidelijke meerwaarde daadwerkelijk kunnen worden toegepast bij patiënten, ook als de landelijke budgettaire impact laag is.”

Kleur bekennen Vaststelling meerwaarde en kosten Naast de zorgverzekeraars is er ook nog een andere partij om rekening mee te

De financieringsstructuur hiervoor zal een wat fijnmaziger systeem gaan worden dan Lees verder op pagina 28 u

27

Add-ons

t Vervolg van pagina 27

De Erasmus Hematology Award, ingesteld om prominente wetenschappers die een belangrijke bijdrage hebben geleverd aan de hematologie te eren, is dit jaar toegekend aan Timothy J. Ley van de Washington University School of Medicine (VS). De Amerikaanse hoogleraar Medicine & Genetics is pionier op het gebied van de high throughput genoomanalyse van leukemie en deed fundamentele ontdekkingen over de moleculaire basis van leukemie. Ley leidt een van de belangrijkste researchprogramma’s over cancer genomics in de Verenigde Staten en is verder hoofd van de sectie stamcelbiologie van de divisie Oncologie van de Washington University. De officiële ceremonie met de daarbij behorende award lecture ‘The AML genome(s)’ zal plaatsvinden op 19 maart 2015 in De Doelen in Rotterdam. Erasmus MC

Nieuwe studies Waldenström In december 2014 en januari 2015 zijn in het AMC Amsterdam twee nieuwe studies gestart waarbij de veiligheid en effectiviteit van respectievelijk een combinatie van geneesmiddelen en een nieuwe kinaseremmer worden onderzocht bij bepaalde groepen patiënten met Waldenström. In de HOVON 124-studie wordt onderzocht of de combinatie van rituximab, dexamethason en ixazomibcitraat effectief en veilig is bij waldenströmpatiënten die een toename van de ziekteactiviteit na eerdere behandeling laten zien of bij wie de ziekte is teruggekomen. In de Acerta-studie wordt onderzocht of de nieuwe bruton’s tyrosinekinaseremmer ACP-196 veilig en effectief is bij waldenströmpatiënten bij wie de ziekte­ activiteit is toegenomen na eerdere behandeling of bij wie de ziekte is teruggekomen. LYMMCARE

Risicogroepen Hodgkin Kushi Kushekhar ontrafelt in zijn proefschrift ‘Human leukocyte antigen and classical Hodgkin lymphoma Genetic predisposition and susceptibility mechanisms’ wie er het meeste risico lopen op het ontwikkelen van hodgkin­ lymfoom. Hij bracht alle tot nu toe bekende genetische associaties in kaart. Op basis daarvan zou het mogelijk moeten zijn aan te geven wie het meest vatbaar is om de ziekte te krijgen. De belangrijkste associatie betreft het HLA-type. Een aantal van die HLA-typen levert een verhoogd risico op in leeftijdsgroepen onder de 45 jaar, andere juist in groepen boven de 45 jaar. De bevindingen zijn vooral ook belangrijk om het ontstaan van Hodgkin beter te begrijpen. Kushekhar (1984) promoveerde 26 januari jl. aan de Rijksuniversiteit Groningen. Rijksuniversiteit Groningen

kennis die erbij komt kijken concentratie in een beperkt aantal centra echt nood­ zakelijk. Maar tegelijkertijd vinden we ook dat per regio in ons land sprake moet zijn van een maximale toegankelijkheid voor de patiënt. Ik weet dus niet zo goed hoe

Per regio moet er sprake zijn van een maximale toegankelijkheid voor de patiënt

écht goed en welke kun je beter overlaten aan collega’s in andere ziekenhuizen? In het kader van de marktwerking in de zorg is dit een logische ontwikkeling, maar ik denk wel dat de mogelijkheden hiertoe voor hooggespecialiseerde zorg – waarover we het bij de toepassing van weesgenees­ middelen beslist hebben – geringer zullen zijn dan bij minder hoogcomplexe zorg.” Wat vindt ze van deze beweging? “Dat vind ik een lastige vraag”, zegt ze. “Als HOVON zijn wij actief voor de beroepsgroep en de patiënten, niet voor de ziekenhuisbestuurders. Voor sommige weesgeneesmiddelen en indicaties is vanwege de specifieke

dat ‘kleur bekennen’ zich in de praktijk zal gaan vertalen. In ieder geval kan ik mij voorstellen dat dit er in de steden anders zal gaan uitzien dan in de dunbevolkte gebieden in ons land. Als in een stad met meerdere ziekenhuizen een zorgverzekeraar slechts met één van die ziekenhuizen inkoopafspraken maakt, is de toegang tot de zorg in die stad nog steeds geborgd. In de dunbevolkte gebieden, waar alleen een streekziekenhuis relatief dichtbij is en waar de academische centra verder weg gelegen zijn, is het een ander verhaal.” Ontstaan hierbij in de praktijk problemen die tot rechtsongelijkheid leiden, dan is de

NZa de aangewezen partij om hiertegen op te treden. Maar kan de beroepsgroep er zelf een rol in spelen om dit voor te blijven en het proces in goede banen te leiden? “Zeker”, zegt Blijlevens. “De richtlijnen die we als beroepsgroep hebben opgesteld, vormen voor alle onderhandelingen het uitgangspunt. Als we die zuiver hanteren in de inkooponderhandelingen en als de zorgverzekeraars daarin ook meegaan, dan zal dit leiden tot zorg waarbij een betere vergelijking tussen de ziekenhuizen te maken is en waarbij op basis van evaluatie verbeterpunten beter in kaart kunnen worden gebracht en kunnen worden opgevolgd.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

Lees het adviesrapport van de NZa

Size: 192 x54 mm Pages: 1 Color: Black Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: RR 37861

Verkorte Productinformatie Arzerra® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. Samenstelling: Arzerra 100 of 1.000 mg concentraat voor oplossing voor infusie bevat per injectieflacon 100 of 1.000 mg ofatumumab overeenkomend met 20 mg/ml ofatumumab. Indicaties: Arzerra in combinatie met chloorambucil of bendamustine is geïndiceerd voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) bij patiënten die voor deze aandoening niet eerder behandeld zijn en die niet in aanmerking komen voor een behandeling gebaseerd op fludarabine. Arzerra is geïndiceerd voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) bij patiënten die refractair zijn voor fludarabine en alemtuzumab. Dosering: Arzerra moet worden toegediend onder het directe toezicht van een arts die ervaring heeft met het toedienen van oncologische therapie en in een omgeving waarin volledige faciliteiten voor reanimatie direct beschikbaar zijn. Premedicatie: Patiënten moeten altijd premedicatie krijgen, 30 minuten tot 2 uur voor de start van het infuus met Arzerra. Voor premedicatie-doseringsschema’s zie de volledige productinformatie. Dosering: eerder onbehandelde CLL: de aanbevolen dosering en het aanbevolen behandelschema is 300 mg Arzerra op dag 1, een week later gevolgd door 1.000 mg op dag 8 (cyclus 1), gevolgd door 1.000 mg op dag 1 van de volgende cycli, gedurende minimaal 3 cycli, tot de beste respons wordt bereikt of gedurende maximaal 12 cycli (elke 28 dagen). De beste respons is een klinische respons die met 3 additionele behandelcycli niet verbeterde. Eerste infusie: De initiële snelheid van de eerste infusie met Arzerra moet 12 ml/uur zijn. Tijdens de infusie dient de snelheid elke 30 minuten te worden verhoogd tot een maximum van 400 ml/uur. Volgende infusies: Als de eerste infusie is afgerond zonder ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen, dan kunnen de volgende infusies worden gestart met een infusiesnelheid van 25 ml/uur en moet de snelheid iedere 30 minuten worden verhoogd tot een maximum van 400 ml/uur. Refractaire CLL: de aanbevolen dosering is 300 mg Arzerra als eerste infusie en 2.000 mg tijdens alle volgende infusies. Het infusieschema bestaat uit 8 opeenvolgende wekelijkse infusies, 4 tot 5 weken later gevolgd door 4 opeenvolgende maandelijkse (dit betekent elke 4 weken) infusies. Eerste en tweede infusies: De startsnelheid van de eerste en tweede infusie met Arzerra dient 12 ml/uur te zijn. Tijdens de infusie dient de snelheid elke 30 minuten verhoogd te worden tot maximaal 200 ml/uur. Volgende infusies: Als de tweede infusie is afgerond zonder ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen, kunnen de volgende infusies worden gestart met een snelheid van 25 ml/uur die elke 30 minuten wordt verhoogd tot maximaal 400 ml/uur. Voor dosisaanpassing en opnieuw starten van de behandeling zie de volledige productinformatie. Speciale patiëntengroepen: Voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Tijdens de toediening van ofatumumab dienen patiënten goed gecontroleerd te worden op het optreden van infusiereacties, waaronder het cytokinenvrijgavesyndroom (cytokine release syndrome), voornamelijk tijdens de eerste infusie. Onderbreek de infusie voor infusiegerelateerde bijwerkingen ongeacht hun ernst. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor ofatumumab of voor één van de hulpstof(fen). Waarschuwingen: Intraveneus ofatumumab is in verband gebracht met infusiereacties. Infusiereacties kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: anafylactische gebeurtenissen, bronchospasmen, hartaandoeningen (zoals myocardischemie/infarct, bradycardie), koude ril ingen/rigors, hoesten, cytokinenvrijgavesyndroom, diarree, dyspneu, vermoeidheid, overmatig blozen, hypertensie, hypotensie, misselijkheid, pijn, pulmonaal oedeem, pruritus, pyrexie, rash en urticaria. In zeldzame gevallen kunnen deze reacties resulteren in overlijden. Zelfs met premedicatie zijn er ernstige reacties, waaronder het cytokinenvrijgavesyndroom gemeld na gebruik van ofatumumab, voornamelijk tijdens de eerste infusie. In geval van ernstige infusiereacties dient de infusie met Arzerra onmiddellijk te worden onderbroken en dient symptomatische behandeling te worden gestart. Patiënten met een voorgeschiedenis van verminderde longfunctie kunnen een groter risico lopen op pulmonale complicaties door ernstige reacties en dienen tijdens de infusie met ofatumumab nauwkeurig gecontroleerd te worden. Bij patiënten met CLL kan het tumorlysissyndroom (TLS) optreden bij het gebruik van ofatumumab. Behandeling van TLS bestaat onder meer uit het corrigeren van de elektrolytenafwijkingen, het controleren van de nierfunctie, handhaving van de vloeistofbalans en ondersteunende zorg. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) en overlijden zijn gerapporteerd bij CLL-patiënten die cytotoxische farmacotherapie kregen, waaronder ofatumumab. Indien de diagnose PML wordt vermoed dient de behandeling met Arzerra te worden gestaakt en dient te worden overwogen of doorverwijzing naar een neuroloog noodzakelijk is. Bij patiënten die zijn behandeld met geneesmiddelen die zijn geclassificeerd als CD20-gerichte cytolytische antilichamen, waaronder Arzerra, is infectie en reactivatie van het hepatitis B-virus opgetreden. Dit resulteerde in sommige gevallen in zich snel uitbreidende hepatitis, leverfalen en overlijden. Alle patiënten moeten worden gescreend op HBV-infectie via meting van het HBsAg en anti-HBc voordat met de Arzerra-behandeling gestart wordt. De behandeling met Arzerra mag niet worden gestart bij patiënten met bewijs van een aanwezige hepatitis B-infectie (HBsAg-positief) totdat de infectie afdoende is behandeld. Patiënten met een aangetoonde eerdere HBV-infectie moeten worden gecontroleerd op klinische en laboratoriumaanwijzingen van hepatitis of HBV-reactivatie tijdens de behandeling en gedurende 6-12 maanden na de laatste infusie met Arzerra. Patiënten met een voorgeschiedenis van hartziekte dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd. De behandeling met Arzerra moet worden gestaakt bij patiënten die ernstige of levensbedreigende hartaritmie krijgen. Er wordt aanbevolen om bij patiënten de elektrolyten zoals kalium en magnesium te controleren voor en tijdens de toediening van ofatumumab. Afwijkingen in de elektrolyten moeten worden gecorrigeerd. Patiënten die zich presenteren met buikpijn, vooral aan het begin van de behandeling met ofatumumab, dienen hierop onderzocht te worden en een geschikte behandeling moet worden gestart. Complete bloed- en bloedplaatjestellingen, inclusief neutrofielen, dienen regelmatig te worden uitgevoerd tijdens de behandeling met ofatumumab en vaker bij patiënten die cytopenieën ontwikkelen. Interacties: Er zijn geen klinisch significante interacties met andere geneesmiddelen bekend. Zwangerschap: Er zijn geen gegevens over het gebruik van ofatumumab bij zwangere vrouwen. Ofatumumab mag niet aan zwangere vrouwen worden toegediend, tenzij het verwachte voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de ofatumumab-behandeling en tot 12 maanden na de laatste ofatumumab-behandeling. Bijwerkingen: Zeer vaak: infectie van de lagere luchtwegen, waaronder pneumonie, infectie van de bovenste luchtwegen, neutropenie, anemie, misselijkheid, rash, pyrexie. Vaak: sepsis, waaronder neutropenische sepsis en septische shock, herpes virusinfectie, urineweginfectie, febriele neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anafylactische reacties, overgevoeligheid, tachycardie, hypotensie, hypertensie, bronchospasme, hypoxie, dyspneu, ongemak op de borst, faryngolaryngeale pijn, hoesten, nasale verstopping, diarree, urticaria, pruritus, overmatig blozen, rugpijn, cytokinenvrijgavesyndroom, rigors, koude ril ingen, hyperhidrose, vermoeidheid. Soms: agranulocytose, coagulopathie, rode celaplasie, lymfopenie, anafylactische shock, tumorlysissyndroom, bradycardie, pulmonaal oedeem, dunne darmobstructie. Zelden: hepatitis-B-infectie en –reactivatie. Verpakking: Elke verpakking van Arzerra bestaat uit een glazen injectieflacon met een latexvrije bromobutylrubberen stop en een aluminium verzegeling en bevat 5 ml (100 mg) of 50 ml (1.000 mg) concentraat voor oplossing voor infusie. Arzerra wordt geleverd in verpakkingen van 3 of 1 injectieflacons (EU/1/10/625/001,003). Aflevering: U.R. Voor prijzen zie G-standaard. Dit geneesmiddel is geregistreerd onder zogenaamde “voorwaardelijke toelating”. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (juli 2014) op www.health.gsk.nl. GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. EXP september 2016 Verkorte Productinformatie (augustus 2014) NL/OFA/0005/13(1)a

Arzerra_GSKDC-PT-NL-2015-0017_D1.indd 2

1/28/2015 5:11:23 PM

▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. Verkorte productinformatie Imbruvica - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad samenstelling Elke harde capsule bevat 140 mg ibrutinib. indicatie Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL). Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijnsbehandeling in aanwezigheid van 17p-deletie of TP53-mutatie bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is. dosering De aanbevolen dosis voor de behandeling van MCL is 560 mg (vier capsules) eenmaal daags en de aanbevolen dosis voor de behandeling van CLL is 420 mg (drie capsules) eenmaal daags. De behandeling dient te worden voortgezet tot de ziekte progressief wordt of tot de behandeling niet langer door de patiënt wordt verdragen. dosisaanpassingen De dosis van Imbruvica dient te worden verlaagd tot 140 mg eenmaal daags (één capsule) bij gelijktijdig gebruik met matige of sterke CYP3A4 remmers of gedurende maximaal 7 dagen te worden onderbroken bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-remmers. De behandeling met Imbruvica dient te worden onderbroken bij iedere nieuwe of verergerende niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger, neutropenie van graad 3 of hoger met infectie of koorts, of graad 4 hematologische toxiciteit. Nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot aan het beginniveau (herstel), kan de behandeling met Imbruvica worden hervat met de begindosis. Als de toxiciteit opnieuw optreedt, dient de eenmaaldaagse dosis te worden verminderd met één capsule (140 mg). Een tweede dosisverlaging met 140 mg kan zo nodig worden overwogen. Als deze toxiciteit na twee dosisverlagingen aanwezig blijft of terugkeert, stop dan met dit geneesmiddel. Voor patiënten met een lichte leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse A), is de aanbevolen dosis 280 mg per dag (twee capsules). Voor patiënten met een matig ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse B), is de aanbevolen dosis 140 mg per dag (één capsule). Toediening van Imbruvica aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse C) wordt niet aangeraden. Controleer patiënten op toxiciteitsverschijnselen. toediening Imbruvica moet eenmaal daags, steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip, oraal worden ingenomen met een glas water. De capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met water en mogen niet worden geopend of gebroken en er mag niet op worden gekauwd. Imbruvica mag niet worden ingenomen met grapefruit-/pompelmoessap of zure sinaasappels (pomerans). contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstof(fen). Het gebruik van middelen die sint-janskruid bevatten. waarschuwingen Bij patiënten die met Imbruvica waren behandeld, zijn meldingen geweest van hemorragie, zowel met als zonder trombocytopenie. Warfarine of andere vitamine K-antagonisten dienen niet gelijktijdig met Imbruvica te worden toegediend. Supplementen zoals visolie en vitamine E-preparaten dienen vermeden te worden. Men dient bijzonder voorzichtig te zijn als er een behandeling met anticoagulantia is ingesteld. Imbruvica dient ten minste 3 tot 7 dagen voor en na een operatie te worden onderbroken. Overweeg om Imbruvica tijdelijk te stoppen bij leukostase. Geef ondersteunende zorg, inclusief hydratatie en/of cytoreductie (debulking), indien geïndiceerd. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op koorts, neutropenie en infecties en indien geïndiceerd dient een passende anti-infectieve therapie te worden ingesteld. Infecties zijn waargenomen (inclusief sepsis, neutropene sepsis, en bacteriële, virale of schimmelinfecties).

Enkele van deze infecties gingen gepaard met ziekenhuisopname en overlijden. De meeste patiënten met fatale infecties hadden ook neutropenie. Graad 3of 4-cytopenieën (neutropenie, trombocytopenie en anemie) zijn gemeld tijdens een behandeling met Imbruvica. Voer elke maand een complete bloedtelling uit. Atriumfibrilleren en boezemfladderen zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten met cardiale risicofactoren, acute infecties en een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren. Zorg voor periodieke klinische controle op atriumfibrilleren bij alle patiënten. Patiënten die symptomen ontwikkelen van aritmie of voor het eerst dyspneu krijgen, dienen klinisch te worden onderzocht en indien geïndiceerd dient een elektrocardiogram (ecg) te worden gemaakt. Bij patiënten met reeds bestaand atriumfibrilleren die behandeling met anticoagulantia nodig hebben, moeten alternatieve behandelopties voor Imbruvica worden overwogen. Bij patiënten die atriumfibrilleren ontwikkelen tijdens de behandeling, moet het risico op trombo-embolische ziekten grondig worden beoordeeld. Bij patiënten met een hoog risico en bij wie alternatieven voor Imbruvica niet geschikt zijn, moet een streng gecontroleerde behandeling met anticoagulantia worden overwogen. In een fase II-studie bleek dat Imbruvica een geringe verkorting van het QTcF-interval veroorzaakt (gemiddeld 7,5 ms). Gelijktijdige toediening van Imbruvica met sterke of matige CYP3A4-remmende of inducerende middelen moet waar mogelijk worden vermeden. Indien een CYP3A4-remmer moet worden gebruikt, dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op toxiciteitsverschijnselen. Als een CYP3A4-inducerend middel moet worden gebruikt, controleer de patiënten dan nauwlettend op verschijnselen van gebrek aan werkzaamheid van Imbruvica. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. interacties Gelijktijdig gebruik van Imbruvica en geneesmiddelen die CYP3A4 sterk of matig remmen, kunnen de blootstelling aan ibrutinib verhogen en dienen te worden vermeden. Er bestaat een risico dat ibrutinib intestinaal CYP3A4 kan remmen en daardoor de blootstelling aan substraten van CYP3A4 verhoogt. Er is een theoretisch risico dat geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen (bijv. protonpompremmers), de blootstelling aan ibrutinib verlagen. Ibrutinib is in vitro een P-gp-remmer. Substraten van P-gp met een smalle therapeutische marge, zoals digoxine, moeten ten minste 6 uur voor of na Imbruvica worden ingenomen. zwangerschap en borstvoeding Vrouwen dienen te voorkomen dat ze zwanger worden zolang ze Imbruvica gebruiken en tot 3 maanden na het eind van de behandeling. Vrouwen die hormonale anticonceptie gebruiken dienen daar een barrièremethode aan toe te voegen. Imbruvica mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Imbruvica. bijwerkingen zie hiervoor de SmPC. De vaakst voorkomende bijwerkingen (≥ 20%) waren diarree, skeletspierstelselpijn, bovenste luchtweginfectie, blauwe plek, rash, nausea, pyrexie, neutropenie en constipatie. De vaakst voorkomende graad 3/4 bijwerkingen (≥ 5%) waren anemie, neutropenie, pneumonie en trombocytopenie. overdosering Patiënten die meer hebben ingenomen dan de aanbevolen dosis, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden. verpakking HDPE-flessen met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elke doos bevat één fles met 90 of 120 harde capsules. afleveringswijze geneesmiddel op medisch voorschrift. uitgebreide productinformatie op verzoek beschikbaar. datum oktober 2014. www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42

JAN 1095-2_bijsluiter_192x54_NED 01.indd 1 Velcade verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad samenstelling Elke injectieflacon bevat 3,5 mg of 1 mg bortezomib (als mannitol boronaat ester). Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor subcutane injectie 2,5 mg bortezomib. Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib. indicaties Velcade is geïndiceerd als monotherapie of in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubine of dexamethason voor de behandeling van progressief multipel myeloom bij volwassen patiënten, die minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking komen. Velcade is in combinatie met melfalan en prednison geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie. Velcade in combinatie met dexamethason, of met dexamethason en thalidomide, is geïndiceerd voor de inductiebehandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie. dosering bij behandeling van progressief multipel myeloom Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 10-daagse rustperiode op de dagen 12-21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Aanbevolen wordt om patiënten te behandelen met 2 Velcade-cycli na het vaststellen van een complete remissie. Ook wordt aanbevolen om responderende patiënten die geen complete remissie bereiken in totaal met 8 Velcade-cycli te behandelen. Velcade kan worden gecombineerd met gepegyleerd liposomaal doxorubicine. Gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt op dag 4 van de VELCADE-behandelcyclus toegediend na de VELCADE-injectie via een 1 uur durend intraveneus infuus, in een dosis van 30 mg/m². Voor bijkomende informatie met betrekking tot gepegyleerd liposomaal doxorubicine, zie de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC). Velcade kan worden gecombineerd met dexamethason. Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 20 mg op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de VELCADE behandelcyclus. Voor bijkomende informatie met betrekking tot dexamethason, zie de betreffende SmPC. dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie. Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 in combinatie met oraal melfalan en oraal prednison. Een periode van 6 weken wordt beschouwd als een behandelcyclus. Er worden negen Velcade behandelcycli toegediend. In cycli 1-4 wordt Velcade toegediend op de dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32. In cycli 5-9 wordt Velcade toegediend op de dagen 1, 8, 22 en 29. Melfalan 9 mg/m2 en en prednison 60 mg/m2 dienen beide oraal te worden gegeven op de dagen 1, 2, 3 en 4 van de eerste week van elke cyclus. dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie. Combinatietherapie met dexamethason. Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 10 daagse rustperiode op de dagen 12-21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Er worden vier behandelcycli met Velcade toegediend. Dexamethason 40 mg dd wordt oraal toegediend op de dagen 1, 2, 3, 4 en de dagen 8, 9, 10, 11 van de Velcadebehandelcyclus. Combinatietherapie met dexamethason en thalidomide. Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 17 daagse rustperiode op de dagen 12-28. Deze periode van vier weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Er worden vier behandelcycli met Velcade toegediend. Dexamethason wordt oraal toegediend zoals hierboven aangegeven. Thalidomide 50 mg dd wordt oraal toegediend op de dagen 1-14 en als het wordt verdragen wordt de dosis daarna verhoogd tot 100 mg dd op de dagen 15-28. Vervolgens kan het verder worden verhoogd tot 200 mg per dag. doseringsaanpassingen Zie de SmPC voor aanbevolen doseringsschema’s en dosisaanpassingen in opeenvolgende cycli. Als Velcade wordt

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/IBR/0115/0004a ©Pharmacyclics 2015

Erasmus Hematology Award

bij de lumpsumfinanciering. Dit zal de zieke­nhuizen dwingen tot kleur bekennen, verwacht Blijlevens. “De zorgverzekeraars willen komen tot kwaliteitsverbetering”, zegt ze. “Ze zullen dus van de ziekenhuizen vragen: in welke behandelingen ben je

30/01/15 12:44 gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen bovendien geschikte dosisverlagingen voor deze middelen overwogen te worden in het geval van toxiciteit, overeenkomstig de aanbevelingen in de SmPC. toediening Velcade 3,5 mg bereide oplossing voor subcutaan gebruik wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of links) of de buik (rechts of links). De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties. Als er lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met Velcade, kan ofwel een minder geconcentreerde Velcade-oplossing subcutaan worden toegediend (1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml) of wordt aanbevolen over te schakelen op intraveneuze injectie. Velcade 3,5 mg of 1 mg bereide oplossing voor intraveneus gebruik wordt toegediend als een intraveneuze bolusinjectie (3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een spoeling met 0,9% NaCI. Tussen opeenvolgende doses van Velcade moet minstens 72 uur zitten. contra-indicaties Overgevoeligheid voor bortezomib, borium of een van de hulpstoffen. Acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening. Als Velcade in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, raadpleeg dan de SmPC van die geneesmiddelen voor additionele contra indicaties. waarschuwingen zie de uitgebreide informatie in de SmPC. Als Velcade in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, dient de SmPC van die andere geneesmiddelen te worden geraadpleegd voordat een behandeling met Velcade wordt gestart. Als thalidomide wordt gebruikt, zijn speciale aandacht voor testen op zwangerschap en preventiemaatregelen vereist. Velcade 1 mg is uitsluitend voor intraveneus gebruik, terwijl Velcade 3,5 mg voor intraveneus of subcutaan gebruik is. Velcade mag niet intrathecaal toegediend worden. Tijdens de behandeling met Velcade dient regelmatig het volledige bloedbeeld gecontroleerd te worden, met differentiële telling, en inclusief bloedplaatjestellingen. Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder misselijkheid, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak voor tijdens behandeling met Velcade. De behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit (trombocytopenie, neutropenie, anemie). Antivirale profylaxe dient overwogen te worden in verband met reactivatie van het herpes zoster virus bij patiënten die behandeld worden met Velcade. Bij behandeling met Velcade zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van een infectie met het John Cunningham virus, leidend tot Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML) en overlijden. Patiënten dienen op gezette tijden gecontroleerd te worden op nieuwe of verergerende neurologische symptomen of klachten die kunnen wijzen op PML. Stop met Velcade wanneer PML wordt gediagnosticeerd en consulteer een PML-specialist. De behandeling met Velcade is zeer vaak geassocieerd met perifere neuropathie, die hoofdzakelijk sensorisch is. Er werden echter gevallen van ernstige motorische neuropathie met of zonder sensorische neuropathie gemeld. Vroegtijdig en regelmatig controleren op symptomen van neuropathie ontstaan tijdens de behandeling, door middel van neurologische evaluatie, dient te worden overwogen bij patiënten die Velcade krijgen in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met neuropathie (bijvoorbeeld thalidomide) en een geschikte dosisverlaging of beëindiging van de behandeling dient te worden overwogen. Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis hadden van zulke aanvallen of van epilepsie. De behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie. Er zijn meldingen geweest van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Stop de behandeling met Velcade bij patiënten die PRES ontwikkelen. Het ontstaan of verergeren van congestief hartfalen is gemeld tijdens de behandeling met Velcade. Er werden geïsoleerde gevallen van QT-intervalverlenging waargenomen in klinische studies. Zelden werden acute, diffuse, longziekten met infiltraten, van onbekende etiologie zoals pneumonitis, interstitiële pneumonie, longinfiltratie en ‘acute respiratory distress syndrome’ gemeld. Renale complicaties komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Patiënten met nierinsufficiëntie moeten nauwkeurig worden gevolgd. Bij patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie is de blootstelling aan Velcade verhoogd. Deze patiënten dienen met Velcade te worden behandeld in verlaagde doses en nauwgezet te worden gecontroleerd op toxiciteit. Zie de SmPC voor aanbevolen dosisaanpassingen. Zeldzame gevallen van

leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige medische aandoeningen en bij gelijktijdig gebruik van verschillende geneesmiddelen. Omdat Velcade een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen kan doden, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. Een normale leverfunctie moet bevestigd worden en de nodige voorzichtigheid is geboden bij patiënten die orale antidiabetica toegediend krijgen. Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties werden soms gerapporteerd. De behandeling met Velcade dient te worden stopgezet, indien ernstige reacties zich voordoen. interacties Uit in-vitrostudies is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450(CYP)-isoenzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Patiënten die Velcade toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir) moeten zorgvuldig gevolgd worden. Het gelijktijdig gebruik van Velcade met krachtige CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, carbamezapine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid) wordt niet aanbevolen aangezien de werkzaamheid kan verminderen.Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk ‘soms’ en ‘vaak’ gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale antidiabetica die met Velcade worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel nauwgezet worden gecontroleerd en de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel worden aangepast. anticonceptie Mannelijke patiënten en vrouwelijk patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna. zwangerschap en borstvoeding. Velcade mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand behandeling met Velcade noodzakelijk maakt. Er zijn geen klinische gegevens voor Velcade beschikbaar over blootstelling tijdens zwangerschap. Het is niet bekend of Velcade bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Tijdens een behandeling met Velcade dient borstvoeding te worden gestopt. Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met Velcade uitgevoerd. Thalidomide is een bekende humane teratogene actieve stof die ernstige levensbedreigende geboorteafwijkingen veroorzaakt. Thalidomide is gecontra indiceerd tijdens zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle voorwaarden van het Thalidomide Celgene zwangerschapspreventieprogramma is voldaan. Patiënten die Velcade in combinatie met thalidomide krijgen, dienen te voldoen aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma van thalidomide. Raadpleeg de SmPC van thalidomide voor aanvullende informatie. rijvaardigheid Velcade kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze een auto besturen of machines gebruiken. bijwerkingen zie hiervoor de SmPC. De bijwerkingen die tijdens behandeling met Velcade het meest werden gemeld, zijn nausea, diarree, obstipatie, braken, vermoeidheid, koorts, trombocytopenie, anemie, neutropenie, perifere neuropathie (waaronder sensorische), hoofdpijn, paresthesie, verminderde eetlust, dyspneu, huiduitslag, herpes zoster en myalgie. Ernstige bijwerkingen die tijdens behandeling met Velcade soms werden gemeld, zijn hartfalen, tumorlysissyndroom, pulmonale hypertensie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, acute diffuse infiltratieve longaandoeningen en zelden autonome neuropathie. Het is belangrijk vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. verpakking type I glazen injectieflacon van 10 ml met een grijze broombutylstop en een aluminiumafsluiting met een koningsblauwe dop. prijs € 1.128,22 per flacon van 3,5 mg, € 340,60 per flacon van 1 mg. (oktober 2013) uitgebreide productinformatie op verzoek beschikbaar. datum januari 2014 - Voor de volledige bijsluitertekst verwijzen we u naar www.janssennederland.nl Referenties: 1. San Miguel et al. J Clin Oncol. 2013;31(4):448-55. 2. Harrousseau J-L et al. Blood. 2010; 116(19):3743-50 www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/VEL/0115/0002

Korte berichten

Janssen-Cilag B.V.

28

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

Multipel myeloom

Carfilzomib, lenalidomide en dexamethason bij recidief MM Bij patiënten met een recidief multipel myeloom (MM) resulteerde de toevoeging van carfilzomib aan lenalidomide en dexamethason in een significant verbeterde progressievrije overleving. Dat concluderen Keith Steward en collega’s in NEJM. carfilzomib-groep (29,8%) en 86 patiënten in de controlegroep (21,7%) nog studiemedicatie. De (totale) overlevingspercentages van Kaplan-Meijer bij 24 maanden waren 73,3 en 65,0% in respectievelijk de carfilzomib- en controlegroep (HR 0,79; 95% -BI 0,63-0,99; p = 0,04).

De progressievrije overleving was significant hoger in de carfilzomib-groep (mediaan 26,3 maanden versus 17,6 maanden in de controlegroep (hazard ratio (HR) 0,69; 95% -BI 0,57-0,83; p = 0,0001)), zie figuur. De mediane totale overleving werd niet bereikt in deze interimanalyse. Op dat moment kregen 118 patiënten in de

0,8

0,6

0,4

Hoger responspercentage De totale responspercentages (partieel of beter) waren 87,1 in de carfilzomib-groep en 66,7% in de controlegroep (p < 0,001). Respectievelijk bereikten 31,8 en 9,3% van de patiënten een complete respons of beter; 14,1 en 4,3% hadden een stringente complete respons.

Veiligheid Carfilzomib verbetert PFS

Ziekteprogressie of dood – aantal (%) Mediane progressievrije overleving – maanden HR carfilzomib versus controle (95% BI)

1,0

PFS

De combinatie van de proteasoomremmer carfilzomib met lenalidomide en dexamethason is in fase I- en II-onderzoek effectief gebleken bij patiënten met een recidief MM. In deze gerandomiseerde openlabel fase III-studie werd de veiligheid en effectiviteit van deze combinatie (carfil­z omibgroep) ten opzichte van lenalidomide en dexamethason alleen (controlegroep) geëvalueerd bij 792 patiënten uit NoordAmerika, Europa en het Midden Oosten. Het primaire eindpunt was de progressievrije overleving. Randomisatie werd gestratificeerd volgens β2-microglobulinewaarde (< 2,5 mg per liter versus ≥ 2,5 mg per liter) en eerdere behandeling met bortezomib en lenalidomide.

Carfilzomib Controle (n = 396) n = 396 207 (52,3) 224 (56,6) 26,3 17,6 0,69 (0,57 – 0,83) p = 0,0001

Bijwerkingen van graad 3 of hoger werden gerapporteerd bij 83,7 en 80,7% van de patiënten in de carfilzomib- en controlegroep. In totaal staakten 15,3 en 17,7% van de patiënten als gevolg daarvan de behandeling. De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven was beter in de carfilzomib-groep ten opzichte van de controlegroep.

0,2

carfilzomib-groep controlegroep

0,0 0 Aantal ‘at risk’ Carfilzomib 396 Controle 396

6

12

18

24

30

36

42

24 18

1 1

48

Maanden vanaf randomisatie 332 287

279 206

222 151

179 117

112 72

Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372:142-52.

Deze bevindingen versterken het bewijs voor het gebruik van een regime bestaand uit een proteasoomremmer, immuunmodulator plus dexamethason bij patiënten met een recidief MM, aldus Steward.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

WITH VELCADE

START

Our Commitment to Hematology

Median OS: 56,4 mo Median TFI: 19,4 mo (mTFI @ CR: 29.0 mo) Median PFS: 21,7 mo Median TTNT: 30.7 mo (mTTNT @ CR: 37.8 mo)

Increased partial and complete responses with # VMP-cycles2

128

200

100

132

133

134

135

136

92

93

95

98

102

30 36 Weeks

42

48

54

>54

129

119 109

150

65

50 38 0

CR rate: 30%

PR (in VMP group; n=337) CR (in VMP group; n=337)

250 Best response (n)

VISTA study1

12 6

12

57 18

73

24

84

“Treating Myeloma is like a game of chess. Your first moves affect the rest of the game.” Mark Sloan MD, Boston University School of Medicin, USA

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/VEL/0115/0002a

Analysis of phase III VISTA study, VMP vs. MP

Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

Janssen-Cilag B.V.

62040-4_JAN_Vel_adv_HNI_258x193.indd 1

30-01-15 14:19

29

Dutch Hematology Congress

Het 9e Dutch Hematology Congress Van 21 tot en met 23 januari 2015 vond het 9e Dutch Hematology Congress in Papendal plaats. Op dit jaarlijks terugkerende evenement kreeg de Nederlandse hematologie – jong en oud – de kans zijn fundamentele en klinische vorderingen van het afgelopen jaar te presenteren. Hier volgt een korte impressie. Op hematologiecongres.nl zijn alle abstracts te lezen. Naast een aantal masterclasses en overzichtspresentaties was er op de eerste dag vooral veel aandacht voor klinische studies. Zo presenteerde dr. Michel van Gelder (MUMC+) de langetermijn follow-updata van een retrospectieve analyse van de Chronic Malignancies Working Party van de EBMT naar het curatieve potentieel van allogene stamceltransplantaties bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL). Resultaten van studies met grote aantallen patiënten die de behandeling met een allogene stamceltransplantatie ondersteunen zijn tot op heden niet eerder gepubliceerd. Met de komst van nieuwe targeted therapies voor patiënten met chemorefractaire CLL is deze informatie cruciaal bij clinical decision making, aldus Van Gelder. In totaal analyseerden de onderzoekers 2.589 patiënten uit de EBMT-database. Voor het gehele cohort gold het volgende: de vijf- en tienjaars totale overleving waren 45 en 35% respectievelijk, de progressie­ vrije overleving (PFS) was 28% en de nonrelaps­mortaliteit (NRM) 40%. De cumulatieve incidentie van relaps (CIR) was 21% na twee jaar, 29% na vijf jaar en 32% na 10 jaar. In totaal waren er twee en vijf jaar na de stamceltransplantatie respectievelijk 1.023 patiënten en 394 patiënten in leven, zonder relaps of progressie. Mannen van 45 jaar, die na vijf jaar nog in leven waren, hadden in vergelijking met de algemene populatie in de volgende vijf jaar een oversterfte van 3%, mannen van 55 jaar een oversterfte van 10%, en mannen van 65 jaar een oversterfte van 24%. Voor vrouwen waren deze percentages respectievelijk 4, 11, en 27%. “Hoewel de gegevens op lange termijn een gestage daling van het aantal relapsen laten zien, blijft de kans op een terugval een bedreiging. En zelfs patiënten die na vijf jaar nog ziektevrij zijn worden geconfronteerd met een aanzienlijke NRM”, aldus Van Gelder. Toch blijkt uit de resultaten dat een aanzienlijk deel van de patiënten kan worden genezen door een allogene stamceltransplantatie.

Psychische klachten Op woensdag vond ook het Verpleegkundig Symposium plaats, dit jaar voor de vierde keer. Het programma – tot stand gekomen in samenwerking met het SIG Hematologie van V&VN Oncologie – was wederom drukbezocht. Er was onder andere aandacht voor het onderzoek van Judith van Deursen naar psychische klachten bij patiënten met acute leukemie in de behandelfase. Van Deursen – verpleegkundig specialist met aandachtsgebied hematologie bij het Maxima Medisch Centrum in Eindhoven – startte het onderzoek nadat ze vaststelde dat er op de verpleegafdeling regelmatig psychische klachten werden gesignaleerd, maar verpleegkundigen niet goed wisten hoe ze hier mee om moesten gaan. Naast literatuuronderzoek nam ze bij acht patiën-

ten met acute leukemie een semigestructureerd interview af. Verminderde psychische kracht was volgens het onderzoek van Van Deursen niet alleen te wijten aan de onzekerheid en het ervaren ‘doodsvonnis’ maar ook aan de lichame-

te ontbreken. Verpleegkundigen beaamden dit, ze gaven aan zich vaak machteloos en onzeker te voelen. Van Deursen eindigde daarom met een duidelijke take home message voor de deelnemers in de zaal: “Heb vertrouwen in jezelf en je eigen communicatieve vaardigheden.”

Toppublicatie In de sessie Nederlandse toppublicaties op donderdag, presenteerde dr. John Raemaekers (Radboudumc) de resultaten

Iclusig® (ponatinib) Effectief bij patiënten met CML of Ph+ ALL die resistent of intolerant zijn óf de T315I mutatie hebben1,2

Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met • chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase ° die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; ° of die de T315I mutatie hebben • Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) ° die resistent zijn voor dasatinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; ° of die de T315I-mutatie hebben 1. Iclusig SmPC, December 2013 2. Cortes J. et al., N Engl J. Med. 2013;369:1779-1781 Copyright © 2013 ARIAD Pharmaceuticals Benelux, Amsterdam Zuid-Oost. Alle rechten voorbehouden. Datum van herziening van de tekst: Oktober 2013; NL/ICLG/14/0004 Voor productinformatie zie verkorte SmPC elders in dit blad.

665890_AAD_ADV_ICLUSIG_192x271,5.indd 1

30

lijke klachten, die volgens de geïnterviewde patiënten de coping volledig onderuit konden halen. “Behandelen van lichamelijke klachten is daarom extra belangrijk”, aldus Van Deursen. Steunende factoren bleken, naast aanwezigheid van familie en vrienden, duidelijke informatie en vooral ook het hebben van één aanspreekpunt in het ziekenhuis. Patiënten ervaren verpleegkundige hulp vaak als lief en zorgzaam, maar structurele aandacht voor lichamelijke en psychische problemen blijkt vaak

18-04-14 11:14

FEBRUARI 2015 • VOL 9 • NR 1

Dutch Hematology Congress

Swammerdamprijs

van de vooraf geplande interimanalyse van de EORTC/LYSA/FIL Intergroup H10studie, waarover vorig jaar werd gepubliceerd in de Journal of Clinical Oncology (zie figuur). In deze gerandomiseerde trial werd nagegaan of het weglaten van involved-node radio­ t herapie bij vroeg PET-negatief hodgkinlymfoom stadium I/II effect heeft op de PFS. De analyse omvatte in totaal 1.137 patiënten niet-eerder behandelde patiënten met hodgkinlymfoom stadium I/II. In de subgroep met een gunstige prognose bleek 85,8% een negatieve vroege PET-scan te hebben, terwijl in de subgroep met een ongunstige prognose dit bij 74,8% het geval was. In de gunstige groep was de PFS na een jaar in de standaardarm en de experimentele arm respectievelijk 100,0 en 94,9%. In de ongunstige groep waren deze percentages respectievelijk 97,3 en 94,7%. Hoewel de uitkomst in beide armen niet anders dan als excellent kan worden beschreven, resulteerde de standaard gecombineerde behandeling in minder progressies. Raemaekers: “De uiteindelijke finale analyse zal moeten uitwijzen of deze bevinding in de tijd overeind blijft.”

Debat Op de laatste dag vond zoals vanouds een debat plaats. Dit keer was het thema: ‘AML/MDS bij ouderen wel of niet intensief behandelen?’ Prof. dr. Gerard Bos (MUMC+) beet het spits af. Er zijn volgens hem verschillende parameters die we kunnen beoordelen, zoals totale overleving, progressievrije overleving en kwaliteit van leven. Vooral voor kwaliteit van leven is nog niet aangetoond dat dit verbetert door een intensieve behandeling. Hij liet cijfers uit een publicatie van Kurosawa (Blood 2011) zien, waarbij kwaliteit van leven wordt meegenomen in de overlevings­c ijfers. In deze zogenaamde markov-analyse krijgt iedere situatie (bijvoorbeeld relaps zonder GVHD, relaps met GVHD of remmissie) een weegfactor. Hieruit blijkt dat het voordeel van intensief behandelen (in dit geval een autologe stamceltransplantatie) in de loop van de tijd verdwijnt. Op de ASH pleitten Sorror en Estey weliswaar voor een allogene stamceltransplantatie bij patiënten tot maar liefst 80 jaar, maar de onderzoekers meldden daarbij tegelijkertijd dat er weinig bekend is over stamceltransplantaties op deze leeftijd. Bos pleit

daarom voor meer onderzoek en stelt voor om de HOVON 93-studie open te houden en ‘royaal’ te includeren en de leeftijdsgrens van de HOVON 103-studie te verhogen van 65 naar 75 jaar. Prof. dr. Jürgen Kubal (UMC Utrecht) is wel voorstander van intensief behandelen. “We gaan voor genezing met een goede kwaliteit van leven.” Hij geef toe dat er weinig resultaten zijn die zijn mening onderbouwen maar volgens hem zijn studies met oudere patiënten vaak niet mogelijk omdat ‘jongere’ studies patiënten tot 65 jaar includeren. Daarentegen wordt in grote Amerikaanse transplantatiecentra 75 jaar als leeftijdsgrens gebruikt. Volgens Kubal heeft de rest van de wereld het antwoord al gevonden: intensief behandelen kan prima bij oudere patiënten. “Aan de andere kant vindt hij dat de patiënt beslist. Dit lijkt vanzelfsprekend maar in hoeverre is dat in de praktijk het geval, vroeg hij zich hardop af. De mening van de dokter blijkt behoorlijk mee te tellen. Uiteindelijk blijken de kemphanen redelijk op één lijn te zitten. Op de vraag uit de zaal, van prof. dr. Sonja Zweegman over het wel niet transplanteren van een 70e jarige man met hoogrisico AML, antwoordden beide heren volmondig ‘Ja’. “Maar wel in studieverband”, voegen ze toe. Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

Nadine van den Berg

De Swammerdamprijs van 40.000 euro wordt tweejaarlijks uitgereikt aan een talentvolle hematoloog jonger dan 45 jaar, werkzaam in een van de deelgebieden van de hematologie, namelijk de hemato-oncologie, hemostase-trombose, immuno-hematologie of transfusiegeneeskunde. De prijs is vernoemd naar de 17e-eeuwse Nederlandse wetenschapper Jan Swammerdam, die als eerste de erytrocyt onder de microscoop heeft beschreven. Dit jaar ging de Swammerdamprijs naar dr. Jaap Jan Boelens (UMC Utrecht) voor zijn onderzoek naar farmacokinetiek rond hematopoietische stamceltransplantaties om betere voorspellingen te kunnen doen over het herstel van de afweer en optimale timing van bijvoorbeeld immunotherapeutische additieve therapieën zoals dendritische vaccinatie. NVvH-voorzitter Rien van Oers citeerde bij de uitreiking de jury: “Doorslaggevend was de vakinhoudelijk breedte en diepte en raakvlakken van het onderzoek van Boelens met verschillende vakgebieden en zijn verbindende rol daarin, zowel nationaal als inter­nationaal.”

Dr. Jaap Jan Boelens en dr. Corien de Groot-Eckhardt

Jaap Steenbergen Stipendium Dit jaar ging de prijs voor het proefschrift van het jaar, het Jaap Steenbergen Stipendium, naar dr. Corien de Groot-Eckhardt (AMC). Aan het stipendium is een reisbeurs van 2.000 euro verbonden. De Groot-Eckhardt deed onderzoek naar de aanmaak van remmende antistoffen bij hemofilie A. Uit haar promotieonderzoek – waarvoor De GrootEckhardt onderzoek deed bij 2.700 patiënten met een milde of matig ernstige vorm van hemofilie in 34 ziekenhuizen in Europa en Australië – bleek dat de oorzaak van het verhoogde risico op de aanmaak van de antistoffen gelegen is in een genetische verandering in het zogenoemde factor VIII-gen. Ook toonde ze aan dat het intensief toedienen van factor VIII bij een operatie de kans op de aanmaak van remmers verhoogt. Het doel is te komen tot preventieve maatregelen om de vorming van de remmende antistoffen te voorkomen.

Lees alle abstracts

Naam van het geneesmiddel en farmaceutische vorm: ICLUSIG® 15 mg / 45 mg filmomhulde tabletten Filmomhulde tablet met 15 mg / 45 mg ponatinib (als hydrochloride). Therapeutische indicaties Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met Chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase, die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I-mutatie hebben; Philadelphia-chromosoompositieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) die resistent zijn voor dasatinib; die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I-mutatie hebben. Farmacotherapeutische categorie Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01XE24. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in de SmPC rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen Myelosuppressie - Iclusig wordt in verband gebracht met ernstige (graad 3 of 4) trombocytopenie, neutropenie en anemie. De frequentie van deze bijwerkingen is hoger bij patiënten met CML in de acceleratiefase (AP-CML) of CML in de blastaire fase (BP-CML)/Ph+ ALL dan met CML in de chronische fase (CP-CML). In de eerste 3 maanden dient om de 2 weken een volledig bloedbeeld te worden bepaald en daarna maandelijks of zoals klinisch aangewezen. Myelosuppressie was in het algemeen reversibel en werd doorgaans behandeld door tijdelijk te stoppen met Iclusig of de dosis te verlagen .Vaatocclusie -Arteriële en veneuze trombose en occlusies, met inbegrip van fataal myocardinfarct, beroerte, stenose van grote arteriële vaten van de hersenen, ernstig perifeer vaatlijden, en de noodzaak van spoedprocedures van revascularisatie, zijn bij met Iclusig behandelde patiënten opgetreden. Iclusig mag niet worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van myocardinfarct of beroerte, tenzij het mogelijke voordeel van behandeling zwaarder weegt dan het mogelijke risico. Alvorens de behandeling met ponatinib te starten moet de cardiovasculaire status van de patiënt worden beoordeeld en moeten de cardiovasculaire risicofactoren actief worden behandeld. Tijdens de behandeling met ponatinib moet de cardiovasculaire status voortdurend worden gecontroleerd en de therapie worden geoptimaliseerd. Er moet worden gecontroleerd op de mogelijke aanwezigheid van trombo-embolie en vaatocclusie en de behandeling met Iclusig moet onmiddellijk worden onderbroken in geval van vaatocclusie. Het besluit om de Iclusig-therapie te herstarten moet worden genomen op geleide van een afweging van de voordelen en de risico’s.Hypertensie kan bijdragen aan het risico op arteriële trombotische voorvallen. Tijdens de behandeling met Iclusig moeten verhogingen van de bloeddruk worden gecontroleerd en behandeld, en hypertensie moet worden behandeld tot normaal. De behandeling met Iclusig moet tijdelijk worden onderbroken als de hypertensie niet medisch onder controle wordt gehouden.Pancreatitis en serumlipase - Iclusig wordt in verband gebracht met pancreatitis. Het serumlipase dient gecontroleerd te worden in de eerste 2 maanden om de 2 weken en daarna periodiek. Onderbreking van de behandeling of dosisverlaging kan nodig zijn. Als een verhoogde lipaseactiviteit gepaard gaat met abdominale symptomen, moet met Iclusig worden gestopt en moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor pancreatitis.Voorzorg wordt aanbevolen bij patiënten met een geschiedenis van pancreatitis of alcoholmisbruik. Patiënten met ernstige of zeer ernstige hypertriglyceridemie moeten op passende wijze worden behandeld om het risico op pancreatitis te verlagen. Afwijkende leverfunctie -Iclusig kan leiden tot verhoogde activiteit van ALAT, ASAT, bilirubine en alkalische fosfatase. Leverfunctietesten dienen periodiek te worden uitgevoerd, zoals klinisch aangewezen. Interacties Voorzorg moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van Iclusig met matige tot sterke CYP3A-remmers en bij gelijktijdig gebruik van Iclusig en sterke CYP3A-inductoren. Nauwlettende observatie wordt aanbevolen wanneer ponatinib tegelijk

665890_AAD_SMPC_ICLUSIG_192x54.indd 1

Download het proefschrift

wordt toegediend met stoffen waarvan de concentratie in het serum door ponatinib kan worden veranderd. Geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen kunnen de oplosbaarheid van ponatinib verlagen en daardoor de biobeschikbaarheid ervan verlagen. Bijwerkingen De meest voorkomende ernstige bijwerkingen >1% (tijdens de behandeling optredende frequenties) waren pancreatitis, buikpijn, pyrexie, anemie, febriele neutropenie, verlaagd aantal bloedplaatjes, myocardinfarct, diarree, verhoogde lipaseactiviteit, verlaagd aantal neutrofielen en pancytopenie. In totaal waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥20%) verlaagd aantal bloedplaatjes, huiduitslag, droge huid en buikpijn.. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend (≥ 1/10): anemie, verlaagd aantal bloedplaatjes , verlaagd aantal neutrofielen, verminderde eetlust, hoofdpijn, hypertensie, dyspneu, hoesten, buikpijn, diarree, braken, constipatie, misselijkheid, verhoogde lipaseactiviteit, verhoogde activiteit alanine-aminotransferase, huiduitslag, droge huid, botpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, rugpijn, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, pyrexie. Vaak voorkomend (≥ 1/100, < 1/10): longontsteking, sepsis, infectie van de bovenste luchtwegen, folliculitis, pancytopenie, febriele neutropenie, verlaagd aantal witte bloedcellen, uitdroging, vocht vasthouden, hypocalciëmie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypofosfatemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie, gewichtsafname, slapeloosheid, cerebrovasculair accident, perifere neuropathie, lethargie, duizeligheid, migraine, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, wazig zicht, droge ogen, hartfalen, myocardinfarct, congestief hartfalen, coronaire hartziekte, angina pectoris, pericardiale effusie, atriumfibrilleren, verlaagde ejectiefractie, perifere arteriële occlusieve ziekte, perifere ischemie, claudicatio intermittens, diepveneuze trombose, opvliegers, blozen, longembolie, pleurale effusie, epistaxis, dysfonie, pancreatitis, verhoogd amylasegehalte in het bloed, gastro-oesofageale refluxziekte, stomatitis, dyspepsie, opgezwollen buik, ongemak in de buik, droge mond, verhoogd bilirubinegehalte in het bloed, verhoogde activiteit aspartaat-aminotransferase, verhoogde activiteit alkalisch fosfatase in het bloed, verhoogde activiteit gamma-glutamyltransferase, pruritische huiduitslag, exfoliatieve huiduitslag, erytheem, alopecia, pruritus, schilfering van de huid, nachtelijk zweten, hyperhidrose, petechiën, ecchymose, pijnlijke huid, periorbitaal oedeem, musculoskeletale pijn, nekpijn, musculoskeletale pijn op de borst, spierspasmen, erectiestoornis, koude rillingen, griepachtige ziekte, niet-hartgerelateerde pijn op de borst, pijn, voelbare knobbel, gezichtsoedeem. Soms voorkomend (≥ 1/1.000, < 1/100): tumorlysissyndroom, herseninfarct, hersenslagaderstenose, trombose van de netvliesaders, occlusie van de netvliesaders, visusstoornis, ooglidoedeem, myocardischemie, acuut coronair syndroom, ongemak aan het hart, ischemische cardiomyopathie, Prinzmetal-angina, linkerventrikeldisfunctie, atriumflutter, perifere arteriële stenose, slechte perifere circulatie, miltinfarct, veneuze embolie, veneuze trombose, maagbloeding, hepatotoxiciteit, geelzucht, exfoliatieve dermatitis. Afleverstatus U.R. Houder van de vergunning voor het in handel brengen: ARIAD Pharma Ltd. Brooklands Business Park, Wellington Way, Weybridge, KT13 0TT, Verenigd Koninkrijk Datum van herziening van de tekst December 2013; NL/ ICLG/14/0005. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is op verzoek beschikbaar bij Ariad Pharmaceuticals Benelux B.V. Africa Building, Hoogoorddreef 9, 1101 BA Amsterdam Zuid Oost – The Netherlands – Tel. 0207095006 of via email: [email protected], als ook op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

18-04-14 10:56

31

ARZERRA GECOMBINEERD MET UW KEUZE VOOR 1 CHLOORAMBUCIL OF BENDAMUSTINE Geregistreerd voor niet eerder behandelde patiënten met CLL1

ARZERRA in combinatie met chloorambucil of bendamustine is geïndiceerd voor de behandeling van CLL bij patiënten die voor deze aandoening niet eerder behandeld zijn en die niet in aanmerking komen voor een behandeling gebaseerd op fludarabine1

ARZERRA+chloorambucil:1 ● 22,4 maanden mediane PFS ● Statistisch significante verbetering van 71% in de mediane PFS vs chloorambucil monotherapie (RR: 0,57; 95% BI: 0,45, 0,72) ● 82% ORR ● 12% CR ARZERRA+bendamustine:1 ● 95% ORR ● 43% CR

EXP september 2016 - NL/OFA/0005/13(1)a

ARZERRA veiligheidsinformatie:1 ● Meest voorkomende bijwerkingen: infusiereacties, infecties en neutropenie ● Ernstige, zelden voorkomende, bijwerkingen: tumorlysissyndroom en progressieve multifocale leuko-encefalopathie

Referentie: 1. SmPC ARZERRA. Augustus 2014

Voor verkorte 1B tekst zie elders in dit blad.