2012. DECEMBER
ÖSSZEFOGLALÓ
KÖZLEMÉNY
Idiopathiás és más betegségekhez társult pulmonalis hypertonia: gyakorlati megfontolások KARLÓCAI KRISTÓF DR. Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika, Budapest
A pulmonalis hypertonia ritka betegség, de prevalenciája nem olyan alacsony: 15–50/106 közé teszik. Az egyes alcsoportok előfordulására jó minőségű adatokkal nem rendelkezünk. A betegség prognózisa sokat javult: míg 20 évvel ezelőtt a természetes lefolyás kb. 2,8 év átlagos túlélést tett lehetővé, addig ez ma a kezeléseknek köszönhetően sokkal hosszabb. A túlélés nagy mértékben függ a diagnózis-kori funkcionális állapottól. A betegség diagnózisa és kezelése kijelölt központokhoz kötött, de a betegekkel a társszakmák képviselői is találkoznak, ezért indokolt ez az összefoglaló. Kulcsszavak: pulmonalis hypertonia, pulmonalis vasodilatátor Idiopathic pulmonary hypertension and pulmonary hypertension associated with other conditions: practical considerations. Pulmonary hypertension is a rare disease, but the prevalence is not so low: 15-50/106 can be estimated. No high-quality data are available for the subgroups. The prognosis has improved significantly: while 20 years ago, the natural median survival was about 2.8 years, today it is much longer due to the current treatments. The survival rate depends on the functional class at the time of diagnosis. Classification and management of the disease is designated to specialized centers, but patients also meet other professionals, whom this review was made for. Key-words:pulmonary hypertension, pulmonary vasodilators
A BETEGSÉG ÉS KEZELÉSÉNEK TÖRTÉNETE A pulmonalis hypertoniára korai kórbonctani esetismertetéseket követően vetült orvosi figyelem a XIX. század végén. Évtizedeknek kellett eltelni, amíg sikerült az első beteget élőben diagnosztizálni. Ebből azonban a betegeknek hosszú ideig túl sok hasznuk nem származott, mert eredményes kezelés csak a legutóbbi három évtizedben vált lehetségessé (1). Hazánkban a speciális pulmonalis vasodilatatorok mintegy 7 éve jelentek meg, azóta 4 készítmény – szigorú rendelhetőségi keretek betartásával – a betegeknek hozzáférhető és évről évre nő a hazánkban kezelt betegek száma. MEDICINA THORACALIS • LXV. 6.
A gyógyszeres kezelés a betegek funkcionális állapotát, teljesítőképességét, életminőségét és haemodynamikai paramétereit javítja, sőt, ezen túl nagy metaanalízis vizsgálat jelentős összetett túlélési növekedést is igazolni tudott (2). Pulmonalis vasodilatátor készítményekkel kezelni azonban csak a betegek egy részét tudjuk. A legtöbb szekunder formában egyedüli lehetőség továbbra is az alapbetegség szerinti készítmények alkalmazása, mert a tüdőerekre ható szerektől eredmény nem várható, sőt, ronthatják a klinikai állapotot és veszélyesek is lehetnek. Ugyanakkor a kezelőorvosok részéről vissza-visszatérően felmerül az igény, hogy a 401
ÖSSZEFOGLALÓ
KÖZLEMÉNY
szekunder pulmonalis hypertoniát is kezeljük. Jelen összefoglaló közlemény gyakorlati, terápiára fókuszált szempontból tekinti át azokat a kórképeket, amik leggyakrabban pulmonalis hypertoniát okoznak.
A PULMONALIS HYPERTONIA FELOSZTÁSÁNAK ELVE A pulmonalis hypertonia felosztását az ötévente megrendezésre kerülő WHO konferenciák határozzák meg és az időről időre történő változások a klinikai gyakorlathoz igazodnak (3). Jelenleg a 2008-as, 4. konferencián (Dana Point) született felosztást használjuk (I. táblázat) (4). A besorolásokban kisebb-nagyobb változások a legközelebbi, 2013-as nizzai találkozón várhatók. I. táblázat: A pulmonalis hypertonia dana point-i (2008) felosztása 1. Pulmonalis artériás hypertonia 1a. Pulmonalis venoocclusív betegség és pulmonalis kapilláris hemangiomatosis 2. Bal kamra betegség miatt kialakuló pulmonalis hypertonia 3. Tüdőbetegség és/vagy hypoxia miatt kialakuló pulmonalis hypertonia 4. Krónikus thromboemboliás pulmonalis hypertonia 5. Vegyes és multifaktorialis pulmonalis hypertonia
A besorolás kezelési típusok és patomechanizmus szerint foglalja össze azokat a kórképeket, melyek pulmonalis hypertoniával járnak. A közös diagnosztikus pont a jobb szívfél katéterezés, ami legalábbis a pulmonalis vasodilatátor kezelés előtt szükséges beavatkozás. Határértéknek a 25 Hgmm-es pulmonális átlagnyomás számít, efölött kórosan emelkedett a kisvérköri nyomás.
A PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA Az első csoportba az artériás típusú pulmonalis hypertonia tartozik. Ezekben a betegségekben ismert a pulmonalis vasodilatátor kezelés elsöprő sikere. Ide soroljuk az idiopathiás pulmonalis hypertoniát, 402
2012. DECEMBER amit korábban primernek neveztek és az ezzel szoros kapcsolatban álló családi, örökletes típusú betegséget (5). Néhány ismert gén-mutáció kapcsolatban áll ezekkel a betegségekkel, de vannak családi halmozódások általunk ismert gén eltérés nélkül is (6). Ugyancsak első csoportba sorolható a fenfluramin vagy aminorex tartalmú fogyasztószerek szedése és egyes olajszármazék-toxicitás miatt kialakult betegség. Jó néhány társbetegséget ismerünk, ami gyakran jár ilyen artériás típusú, a tüdőartériák falának megvastagodásával járó pulmonalis hypertoniával. Elsősorban a kötőszöveti betegségeket kell említeni, ezek között is a szisztémás szklerózist, ami gyakran jár kisvérköri nyomásemelkedéssel és ennek kialakulása drámaian rontja a betegek túlélését. Bizonyos mértékben emelkedett az esély a HIV betegek körében a pulmonalis artériás hypertonia kialakulására. Ennél sokkal gyakrabban fordul elő a betegség a májcirrhosisban szenvedő portalis hypertoniás betegeken, különösen súlyos, májtranszplantáció közeli állapotban. Az állapot a májtranszplantációra egyszerre jelent indikációt és kontraindikációt (7). Számos veleszületett szívbetegségben, különösen a nem operált esetekben a pulmonalis hyperkinesis a pulmonalis vascularis ellenállás növekedésével és így nyomásemelkedéssel jár. A shuntkeringés megfordulását, jobb-bal irányú kóros áramlást és cyanosist eredményez az Eisenmenger szindróma. A vascularis ellenállás megnövekedhet a kapilláris szintjén felhalmozódó parazita lárváktól is, ami – a déli féltekén előforduló – schistosomiasisban jellegzetes patomechanizmus. Veleszületett és szerzett krónikus haemolytikus anaemiák szövődménye is lehet pulmonalis hypertonia, ideértve a sarlósejtes anaemiát, a thalassemiát, a veleszületett spherocytosist, a stomatocytosist és a microangiopathiás haemolytikus anamemiát. Magas szintű, IA indikációja a specifikus kezelésnek ezekben a fenti csoportokban van. A többi csoportban a gyógyszeres kezelés indikációja nem ennyire egyértelmű, egyes alcsoportokban szóba jönnek, máshol inkább káros az alkalmazásuk. Ez utóbbira példa az első csoporthoz közeli pulmonalis hypertonia típus, amikor a betegség a tüdővénákat MEDICINA THORACALIS • LXV. 6.
2012. DECEMBER érinti az un. venoocclusiv betegségben és a kapilláris haemangiomatosisban. Ilyenkor a szokásos pulmonalis vasodilatator kezelés tüdőoedemát okozhat. Újabb adatok minimális dózisról fokozatosan feltitrált készítményekkel mégis jó eredményt közölnek. Ezekben a betegségekben az ajánlott terápia továbbra is elsősorban a tüdőtranszplantáció.
A BAL KAMRA BETEGSÉGEIHEZ TÁRSULÓ PULMONALIS HYPERTONIA Önálló csoportot képez a bal kamra eredetű pulmonalis hypertonia. Ezeknél a pumpafunkció elégtelenség következtében megemelkedik a bal kamra végdiasztolés nyomása. Ez megkíméli a bal kamrát az általa ejektálni nem képes beömlő vérmennyiségtől, de torlódást hoz létre a bal kamra előtti keringési szakaszban, a tüdővénákban. Ha kap időt, viszonylag gyorsan a jobb kamra alkalmazkodni képes az új helyzethez: dilatál, izomzata hypertrophizál és ezzel megemeli a tüdő arteriás nyomását. Így a transpulmonalis nyomásgradiens helyrejön, a tüdőkeringés normalizálódik, de azon az áron, hogy mind a vénás, mind az artériás oldalon jelentős nyomásemelkedéssel dolgozik. Ha ezeknek a betegeknek speciális pulmonalis artériás vasodilatátor készítményeket adunk, ezzel a vénás nyomásemelkedésen nem segítünk, a transpulmonalis nyomásgradiens csökken, a betegnél tüdőoedemát okozhatunk. A nagy randomizált vizsgálatok ebben a csoportban negatív eredményűek lettek, azokat félbeszakították. Kivételt a súlyos, előrehaladott, már szívtranszplantáció közeli betegek jelentenek, ahol aránytalan, pulmonalis artériás komponenst is mutató hypertonia áll fenn. Náluk sikerrel több munkacsoport alkalmazott – óvatosan feltitrálva – pulmonalis vasodilatátorokat. Az aránytalan pulmonalis hypertonia diagnózist, az alkalmas betegeket azonban csak gondos egyedi és pulmonalis hypertonia centrumban végzett mérlegeléssel lehet kiválasztani, az eljárások a szívelégtelenség rutin kezelésébe nem tartoznak. A befogadott kezelés ezeknél a betegeknél a szívelégtelenségre vonatkozó ajánlásokban szerepel. MEDICINA THORACALIS • LXV. 6.
ÖSSZEFOGLALÓ
KÖZLEMÉNY
TÜDŐBETEGSÉGEKHEZ TÁRSULÓ PULMONALIS HYPERTONIA Tüdőbetegségek gyakran társulnak pulmonalis hypertoniával (8). Nagy csoportot képez ezen belül a COPD. A súlyos COPD-s esetek legalább felénél kimutatható a kóros szintű pulmonalis nyomásemelkedés, ami azonban meglepő módon nem magas, az átlagnyomás csupán az érintettek 1%-ában haladja meg a 40 Hgmm-s mértéket. A pulmonalis hypertonia diagnózisa és kezelése sokkal nagyobb kihívás az intersticiális tüdőbetegségben. Leggyakrabban idiopathiás fibrosisban (UIP) találkozunk vele. Restriktiv ventilációs zavar, hypoxia,, emelkedett alveolo-artériás oxigén gradiens, csökkent diffúziós kapacitás, fokozott alsó lebenyi reticularis rajzolat, tejüveg homály és nem specifikus BAL lelet mellett az echokardiográfia már erősen pontatlan és sok a fals pozitív és fals negatív lelet, ezért a jobb szívfél katéterezés gyanú esetén nem elkerülhető. Ha így kóros-emelkedett pulmonalis nyomások igazolhatók, akkor a további, hisztológia-alapú besorolás már nem lesz lehetséges, mert a pulmonalis hypertonia a tüdőbiopsziát veszélyessé teszi. Alapbetegségként számos autoimmun, kötőszöveti betegség szerepet játszhat, leggyakoribb a szisztémás szklerózis (9). A betegek kezelésében szisztémás szklerózis mellett a pulmonalis vasodilatatorok javasoltak, bár az idiopathiás csoportnál szerényebb eredmények várhatók. Önálló tüdőfibrosisban ezektől a gyógyszerektől nagy haszon nem várható. A folyamat visszafordítására nincs fegyverünk, a kezelés gerince immunszuppresszív és antiinflammációs szerekből, cyclofoszfamidből és azathioprinből áll.
KRÓNIKUS THROMBOEMBOLIÁS PULMONALIS HYPERTONIA Nagy és önálló betegcsoportot jelent a pulmonalis hypertonián belül a krónikus thromboemboliás típus. Akut tüdőembólia után 1–3%-ban alakul ki, de a betegek harmadának kórelőzményében akut tüdőembólia nem szerepel (10). Kimutatásában a pulmonalis hypertonia echokardiográfiás és katé403
ÖSSZEFOGLALÓ
teres jelein túl a mellkas CT angiográfiának van döntő szerepe, kizárásában a pulmonalis perfúziós vizsgálatnak magas a negatív prediktiv ereje. Kiemelt jelentőségét az adja, hogy az ilyen betegeket potenciálisan sebészeti úton meg lehet gyógyítani. A pulmonalis endarterectomia során a thromboticus öntvényt a sebész kioperálja, a várható nyereség arányos az eltávolítható thromboticus anyag mennyiségével. Technikai szempontból talán ez a legnehezebb mellkasi műtét. A műtéti alkalmasság kérdésében csak az a sebész illetékes, aki a műtétet el is tudja végezni. Sikeres műtét után a kisvérköri nyomás drámaian leesik, eléri a normál tartományt. Ha a krónikus thromboemboliás pulmonalis hypertonia igazolható, de a sebészileg hozzáférhető thrombus mennyisége kicsi, mert döntően perifériás elhelyezkedésű, tehát a beteget műtétre nem érdemes vinni, vagy a műtét utáni azon 15–17%-ban, amikor a haemodynamikai eredmény nem kielégítő, továbbra is jelentős pulmonalis hypertonia észlelhető, a specifikus pulmonalis vasodilatátor szerekkel történő gyógyszeres kezelés javasolt.
A PULMONALIS HYPERTONIA SPECIFIKUS KEZELÉSE A pulmonalis hypertonia kezelésére négy fő gyógyszercsoport áll rendelkezésre (II. táblázat). Az első csoportba a jól ismert calciumcsatornablokkoló (CCB) gyógyszerek tartoznak. A készítmények csökkentik a símaizom hypertrophiát. Olyan egyes csoportú betegeknél adhatjuk, akiknél a kóros haemodynamikai helyzet nem fixálódott, akik akut teszt során jelentős vaszkuláris ellenállás csökkenést tudnak mutatni. A CCB-k mind a két alcsoportja szóba jön: kiindulási relativ bradykardia esetén inkább a dihidropiridin típusú gyógyszereket adhatjuk, mint pl. a (lassú hatású) nifedipin és az amlodipin. Előbbit 2x30 mg-ról 240 mg-ra, utóbbit 2,5 mg-ról 20 mg-ra titráljuk fel. Relativ tachykardia esetén inkább a nondihidropiridin típusú szerek, közülük is elsősorban a diltiazem jön szóba, amit 3x60 mg-ról 720 404
2012. DECEMBER
KÖZLEMÉNY
mg-ig érdemes adagolni. A második gyógyszercsoport a foszfodieszteráz-5 (PDE-5)-gátlók csoportja. Ezek a természetes, igen erélyes vasodilatator anyag, az NO hiányát enyhítik úgy, hogy a PDE-5 csökkentésével kevésbé bomlik a cGMP, ami után csökken az NO bomlás. Képviselője a sildenafil (3x20 mg) és a tadalafil (1x40 mg), mindkettő oralisan hatékony. A másik oralisan hatékony csoportot endothelinreceptor-gátlók alkotják. Az atherosclerosisért, hypertoniáért, szívelégtelenségért felelős endothelin két receptoron fejti ki hatását. Az antagonista gyógyszerek közül a legtöbb tapasztalat a bosentannal van (2x125 mg). Specifikus pulmonalis vasodilatator, Eisenmenger szindrómában is igazolt hatású. A napi 1x alkalmazható ambrisentan (10 mg) hasonló kedvező hatású. Ezen gyógyszerek mellett havonta GOT, GPT kontroll szükséges, mert időnként transzamináz emelkedés lehet a mellékhatásuk. A negyedik gyógyszercsoportba a parenteralisan alkalmazható prostanoid készítmények tartoznak. Az epoprostenol csak tartós, folyamatos iv. infúzióban alkalmazható, de a legsúlyosabb betegeknek az egyedüli és leghatékonyabb kezelését jelenti. A tartós iv. kanül veszélyeit kiküszöböli az ugyancsak folyamatos, de hasbőrbe adott infúziós treprostinil.. Jó hatékonyságú készítmény, a helyi fájdalommal és a gyulladással a betegnek meg kell birkóznia, de szisztémás mellékhatásai nem jelentősek. Ugyancsak prostanoid származék az iloprost, ami inhalációs szer, napi 6x javasolt alkalmazni. II. táblázat: A pulmonalis hypertonia specifikus vasodilatator gyógyszerei 1. Calciumcsatorna-gátlók a. dihidropiridin típusú gyógyszerek (nifedipin, amlodipin) b. non-dihidropiridin szerek (diltiazem) 2. Foszfodieszteráz-5-gátlók (sildenafil, tadalafil) 3. Endotelinreceptor-gátlók (bosentan, ambrisentan) 4. Prostanoidok (epoprostenol, treprostinil, iloprost)
MEDICINA THORACALIS • LXV. 6.
2012. DECEMBER
ÖSSZEFOGLALÓ A ritka betegségek körében is ritka, hogy egy betegséget eredményesen kezelni lehet. A pulmonalis hypertonia progresszív betegség, minél korábban kezdjük el a kezelést, annál többet lehet a funkcionális állapotból megőrizni. Ezért korai felismerése kívánatos. Részletes vizsgálatok eredménye birtokában a beteget valamelyik fő csoportba be kell sorolni és annak megfelelően kezelni. A társbetegségek melletti pulmonalis hypertoniára magas szintű kezelési ajánlás általában nincs, ezek a betegek alkalmasak klinikai vizsgálatokban való részvételre. Kezelésre kétféle oralis és egy parenteralis gyógyszercsoport áll rendelkezésre. A túlélést legerősebben a diagnózis-kori funkcionális állapot determinálja.
MEDICINA THORACALIS • LXV. 6.
ÖSSZEFOGLALÓ
KÖZLEMÉNY
Irodalomjegyzék. 1. Humbert M, Morrell NW, Archer SL, et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004 16;43:13S-24S. 2. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era., Circulation. 2010 13;122(2):156-63. 3. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009 30;54:S43-54. 4. Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al. , Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension, Eur Heart J. 2009;30(20):2493-537. 5. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol.2004 16;43:40S-47S. 6. Machado RD, Eickelberg O, Elliott CG, et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009 30;54:S32-42. Review. 7. Hoeper MM, Krowka MJ, Strassburg CP., Portopulmonary hypertension andhepatopulmonary syndrome. Lancet. 2004 1;363(9419):1461-8. 8. Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, et al. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis., Chest. 2006;129(3):746-52. 9. Coghlan JG, Handler C., Connective tissue associated pulmonary arterial hypertension. Lupus. 2006;15(3):138-42. Review. 10. Pepke-Zaba J., Diagnostic testing to guide the management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: state of the art. Eur Respir Rev. 2010;19(115):55-8. Review.
405
