2005; 10 (S4):31-46.
Alapító elnök:
FARSANG CSABA, NAGY JUDIT Szerkesztõbizottság társelnökei:
DE CHÂTEL RUDOLF, TÚRI SÁNDOR
Nemzetközi szerkesztõbizottság:
Detlev Ganten (Berlin), Lennart Hansson (Uppsala), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság:
Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Barna István, Bartha Jenõ, Császár Albert, Dzsinich Csaba, Farsang Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kárpáti István, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nagy Judit, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Préda István, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Walter Judit Fõszerkesztõ:
RADÓ JÁNOS Felelõs szerkesztõ:
ALFÖLDI SÁNDOR Társszerkesztõk:
PÉCSVÁRADY ZSOLT, REUSZ GYÖRGY
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A M a g ya r H yp e r t o n i a T á r s a s á g é s a M a g y a r N e p h r o l o g i a i T á r s a s á g l a p j a
ISSN 1418 477X A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. sz. Belgyógyászati Klinika 1083, Budapest, Korányi S. u. 2/a Tel.: 210 0279 Fax: 313 0250 E-mail:
[email protected] Szerkesztõ: Vincze Judit Borítóterv: Gál Tibor Nyomdai elõkészítés: VincArtGroup, Creo Kft. Grafika: Ángyán Gergõ
Megjelenik negyedévente. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: 6500.- Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: 1950.- Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 80.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 5%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.)
A lapot kiadja:
MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft. 1138 Budapest, Váci út 132/a Tel.: 239 5319 Fax: 340 9709 Felelõs kiadó: Gál Tibor
Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
Nebivolol: új út a hypertonia kezelésében A Magyar Hypertonia Társaság XIII. Kongresszusán rendezett Berlin Chemie Szimpózium elõadásai alapján (2005. december 1.)
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2006; 10 (S4):31–46.
TARTALOM Kiss István Járai Zoltán Alberto Zanchetti elõadása alapján, Németh Zsófia és Tislér András:
A béta-blokkolók helye és szerepe a hypertonia kezelésében . . . . . . . . 34 A nitrogén-monoxid szerepe az endothelium mûködésében . . . . . . . . . 39 Nebivolol: a szelektív béta-blokkoló NO-mediálta vazodilatátor hatással . . . 41
A Berlin Chemie támogatásával
ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES
A béta-blokkolók helye és szerepe a hypertonia kezelésében Kiss István Fõv. Önk. Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete, Nephrologia-Hypertonia Profil
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2006; 10 (S4):34-38. BEVEZETÉS A cardiovascularis betegségek kialakulásának folyamata a kóros alaki, szerkezeti és funkcionális átépülést jelenti, amit Dzau és Braunwald fogalmazott meg (1), egy egységbe foglalva a rizikófaktorokat, a kialakuló betegségek közös patogenetikai tényezõit és a funkcionális és organikus – egymást is
súlyosbító – következményeit, a létrejövõ végstádiumú célszervkárosodást és a halált. Ma már mindehhez hozzátehetõ a genetikai hajlam, a környezeti, a szociális-gazdasági tényezõk hatása is. Az alapvetõ folyamat így is a rizikótényezõk hatása, a kialakuló endotheldiszfunkció és a létrejövõ atherosclerosis folyamata (1. ábra), amelyben jelentõs szerepet kap a sympathi-
1. ábra. A cardiovascularis eseményláncolat Dzau, Braunwald (1) és Vályi P (2) alapján
Levelezési cím: Dr. Kiss István Fõv. Önk. Szent Imre Kórház Belgyógyászati Mátrix Intézet (Nephrologia-Hypertonia Profil) 1115 Budapest, Tétényi út 12-16.
RÖVID TARTALOM Bevezetés Béta-receptor-gátlás, a béta-blokkolók Béta-blokkolók a cardiovascularis rizikó csökkentésében
cus idegrendszer és a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer. A hatékony beavatkozáshoz el kell térnünk a csak a betegségre koncentráló gyógyítástól, és alapvetõen befolyásolnunk kell a rizikótényezõk hatását is. A legnagyobb kockázatú csoportba a teljesen tünetmentes egyének egy része, valamint azok tartoznak, akinél már valamilyen szervkárosodás is kialakult. Az atherosclerosis kockázati tényezõi általános, hajlamosító, járulékos és szervkárosodás következtében kialakuló csoportokra oszthatók (1. táblázat). Ezek közül kiemelve a hypertoniát, azt tapasztaljuk, hogy a korábbiakhoz képest szerepe változott a cardiovascularis betegségek kialakulásában. A ko-
2006; 10 (S4):34–38.
1. táblázat Az atherosclerosis kockázati tényezõi • Szervkárosodások és ezekkel összefüggésben jelentkezõ kockázati tényezõk: koszorúér-betegség, stroke, perifériás érbetegség, vesekárosodás, diabetes mellitus • Általános kockázati tényezõk: életkor, nem, összkoleszterin, HDL-koleszterin, triglicerid, dohányzás, systolés vérnyomás • További kockázati tényezõk (hajlam): korai vascularis betegség a családban, metabolikus szindróma, obesitas, fizikai inaktivitás, krónikus stressz • Járulékos kockázati tényezõk: gyulladásos markerek, homocystein, lipoprotein (a), fokozott thrombogenitas
rábbiakban a hemodinamikai károsító hatás állt elõtérben, ma azonban a atherosclerosist okozó jelentõsége került elõtérbe. A hypertonia okozta strukturális és funkcionális szervi és szervezeti átépülés (cardialis és érfali remodelling) jelenti a szervezetben lezajló komplex változást, amelyre hatást kell gyakoroljunk. Az alkalmazott terápiának figyelembe kell vennie, hogy leggyakrabban a hypertonia nem csak kockázati tényezõ, hanem egyik összetevõje is a cardiovascularis eseményláncolatnak (2). A cardiovascularis rizikófaktorok jelentõs károsító hatást fejtenek ki az endotheliumra is, endothel- diszfunkciót okozva és fenntartva azt, megbontva a vazodilatátor hatású nitrogén-monoxid és a károsító hatású oxigén szabad gyökök arányát és egyensúlyát. Mindezek alapján is a vérnyomáscsökkentõ gyógyszerekkel szemben megfogalmazott elvárások között szerepel a megfelelõ vérnyomáscsökkentõ hatás, a sympathicus idegrendszeri és renin–angiotenzin aktivitás gátlása, valamint az antiatherogen, endotheldiszfunkciót csökkentõ, szervvédõ hatás. A következõkben a béta-blokkoló gyógyszercsoportot és annak egyes hatóanyagait vizsgáljuk meg az antihypertensiv és cardiovascularis kockázatcsökkentõ hatás szempontjából. Ennek a választásnak egyfelõl aktuális okot ad az, hogy egy metaanalízis során kiderült, az egyik leggyakrabban alkalmazott béta-blokkoló, az atenolol kevésbé alkalmas a stroke rizikó csökkentésére, mint ahogy eddig gondol-
A BÉTA-BLOKKOLÓK HELYE ÉS SZEREPE A HYPERTONIA KEZELÉSÉBEN
tuk és ezért – talán kicsit elhamarkodottan – olyan értékelés születet, hogy a béta-blokkolók alkalmazása nem is elsõdleges a hypertoniabetegség és a cardiovascularis rizikó csökkentésében. A másik ok pedig az, hogy Magyarországon éppen most kerül bevezetésre a harmadik generációs béta-blokkolók csoportjának legújabb tagja, a nebivolol, amelynek számos, az eddig megszokott béta-blokkoló tulajdonságon túlmutató hatása van, újabb lehetõséget nyitva a béta-blokkolók alkalmazásának a hypertonia betegségben.
BÉTA-RECEPTOR-GÁTLÁS, A BÉTA-BLOKKOLÓK A szív- és érrendszeri betegségek terápiájában van néhány igazán tiszteletreméltó gyógyszer, mint például a digitalis glikozidák és a higanyos vizelethajtók, amelyeket évszázadokon át használtunk. A ma ismert gyógyszerek alkalmazása a 20. század közepétõl kezdõdött, melyek közül a béta-blokkoló volt az elsõ „modern” hatóanyag. Szerepének változása a szív- és érrendszeri betegségek terápiájában egy kimagasló történet, amelynek most éppen egy sok vitát kiváltó részéhez értünk (3). Az adrenerg receptorok tekintetében Ahlquist „teremtett” rendet, az alfa- és béta-adrenerg receptorok klasszifikációjával (4). Powell és Slater munkássága erõsítette meg Ahlquist hipotézisét a két receptorfajtáról (5). Ugyanezen idõben Sir James Black megalkotta elképzelését, hogy a receptor közvetítette, katecholamin stimulálta inotrop és chronotrop gátlása elõnyös lehet az angina pectorisban (6, 7). Szisztematikusan kereste a noradrenalin hatás gátlásnak lehetõségét, de igazán csak a propranolol felfedezése hozott elõrelépést a klinikai gyakorlatban. Ezt követõen számos felfedezés és ismeret követte, a béta-blokkolók kémiai szerkezete és a hatás közötti összefüggés felismerése, a béta1-receptor-szelektivitás, az intrinsic sympathomimeticus aktivitás, a zsíroldékonyság, a nagyon rövid ideig tartó vagy nagyon tartós hatástartam és a
35
vazodilatátor képesség (8-12). Természetesen a zsíroldékonyság nagyobb lehetõséget biztosított a vér-agy gáton való átjutáshoz. Ez eredményezte a depressziót okozó béta-blokkoló „mellék”-hatást, ugyanakkor ismertté vált, hogy éppen a béta-blokkolók anxiolyticus hatásúak. Az 1970-es években és az 1980-as évek elején a különbözõ klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a béta-blokkolóknak számos terápiás alkalmazási lehetõségük van (2. táblázat). A közölt 17 lehetõség közül, az FDA hetet törzskönyvezett indikációként (13), sõt azóta a metoprololre ER, bisoprololra és carvedilolra alapozott vizsgálatok alapján a szívelégtelenség is felkerült a törzskönyvezett indikációs listára. A nem cardiovascularis indikációs lehetõségek közül további négy szerepel a törzskönyvi listán. Nincs még egy gyógyszer a cardiovascularis területen, amelynek ilyen széleskörû elfogadottsága lenne az engedélyezõ hatóságok részérõl. Ugyanakkor számos ellentmondás is felmerült használatukkal, hiszen bevett gyakorlatként krónikus légúti betegség, vagy asthma bronciale esetén a béta-blokkoló adása kontraindikált
2. táblázat A béta-blokkolók cardiovascularis és nem cardiovascularis alkalmazási lehetõsége A béta-blokkolók cardiovascularis indikációja • Törzskönyvezett* indikációk: hypertonia, klasszikus angina pectoris, supraventricularis arrhythmia, kamrai arrhythmia, myocardialis infarctus utáni mortalitás és reinfarctus-csökkentés, szívelégtelenség, hiperakut cardiomyopathia • Nem törzskönyvezett indikációk: „silent” myocardialis ischaemia, visszafordítható hypertrophia, mitralis prolapsus szindróma, prolongált QT-szindróma, Fallot-tetralogia, mitralis stenosis, congestiv cardiomyopathia Nem cardiovascularis indikációk • Törzskönyvezett* indikációk: migraine-profilaxis, esszenciális tremor, thyreotoxicosis, glaucoma • Nem törzskönyvezett indikációk: szorongás, alkoholmegvonás, hyperparathyreosis, portalis hypertonia és gastrointestinalis vérzés * az Amerikai Egyesült Államok Food and Drug Administration (FDA) engedélye alapján
36
KISS ISTVÁN
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
volt a bronchoconstrictor hatás miatt (14). Hasonlóképpen diabetes mellitusban is ez volt az álláspont a hypoglykaemizáló hatás miatt. Holott e betegekben maga az asthma és a diabetes nem véd a cardiovascularis rizikó vagy betegség ellen, ezért a béta-blokkoló alkalmazása feltétlenül szükséges lenne, az angina csökkentésére, a szívfrekvencia mérséklésére, a szívelégtelenség javítására. A legnagyobb metaanalízis (29 vizsgálat) alapján nem volt a szelektív béta-blokkoló alkalmazásának állapotrontó hatása enyhe és középsúlyos légúti betegségekben (15), sõt diabetesben is elõnyösnek mutatkozott alkalmazásuk. A béta-blokkolóknak három generációja van. Az elsõ generációs bétablokkoló a propranolol, amely egyenlõ mértékben gátolja a béta1- és béta2adrenerg receptorokat, ezért nemszelektív béta-blokkolónak nevezzük (3. táblázat). A második generációs béta-blokkolók nagyobb affinitással kötõdnek a béta1-receptorhoz, mely miatt szelektív béta-blokkolónak nevezzük ezeket a hatóanyagokat (metoprolol, bisoprolol, atenolol). Nagy adagban azonban béta2-receptor gátló hatásuk is van. A harmadik generációs béta-blokkolók két alcsoportra oszthatók (16, 17). A korábban felfedezett hatóanyagok csoportjába tartoznak a vazodilatátor hatással is rendelkezõ béta-blokkolók (a nem szelektív labetalol, alfa1 receptor gátló hatással, a carvedilol, amely béta1 szelektív alfa1 receptor gátló hatással és a bucindolol, amely ugyancsak nemszelektív béta-
blokkoló alfa1-receptor gátló hatással) (18). A harmadik generációs bétablokkolók újabb csoportjába tartozik a nebivolol igen kifejezett szelektív béta1-receptor-blokkoló hatással, és az endotheliumfüggõ vazodilatátor hatással (19-23). BÉTA-BLOKKOLÓK A CARDIOVASCULARIS RIZIKÓ CSÖKKENTÉSÉBEN A béta-blokkolók alkalmasak a cardiovascularis rizikó csökkentésére is. Egy 18 tanulmányt feldolgozó metaanalízis alapján 19000 betegben a béta-blokkoló csökkentette a stroke, koszorúér-betegség és a szívelégtelenség rizikóját (29%, 7%, 42% csökkentés) (25). Továbbmenve, 82 randomizált klinikai vizsgálat metaanalízisében több mint 54000 szívinfarctuson átesett betegben – hasonlóképpen a már idézett (10) másik metaanalízis 69000 betegében, a béta-blokkoló csökkentette a betegek morbiditását és mortalitását is a béta receptor szelektivitástól függetlenül (10, 26). Bár napjainkban a béta-blokkolók kifejezetten ajánlottak szívelégtelenségben, a klinikai vizsgálatok alapján nem mindegyik, csak néhány ajánlható igazán (27, 28). A bisoprolol, carvedilol és az extended release metoprolol csökkentette 35%-kal szignifikánsan a szívelégtelenség halálozását, amikor a standard terápiához hozzáadták, mintegy 9000 betegnél (29-32).
3. táblázat A béta-blokkolók osztályozása Intrinsic sympathomimeticus aktivitás (ISA) NINCS
Intrinsic sympathomimeticus aktivitás (ISA) VAN
Értágító hatás VAN
Alprenolol* Bopindolol* Oxprenolol* Pindolol
Bucindolol Carvedilol Labetalol*
Acebutolol* Epanolol Esmolol
Bevantolol Celiprolol Nebivolol
Nem szelektívek Propranolol* Sotalol Timolol Béta1-adrenerg receptor szelektívek Atenolol Betaxolol Bisoprolol Metoprolol*
* membránstabilizáló hatás, Czuriga I. nyomán (24)
A béta-blokkoló csoportok közötti különbségeknek egyre nagyobb a jelentõsége. Például a béta-blokkolók antihypertensiv hatása alapvetõen nem különbözik, de az újabb eredmények alapján a béta1-receptor-szelektív gyógyszereknek kifejezettebb a vérnyomáscsökkentõ hatásuk, mint a nemszelektíveknek (33). Sõt a béta-receptor gén polimorfizmus révén egyes genotípusoknál nagyobb a béta-blokkolók antihypertensiv hatása is (34, 35). A klasszikus klinikai gyógyszervizsgálatok közé tartoznak a béta-blokkolóval végzett vizsgálatok (placebókontrollált, illetve thiazid diureticummal kombinált formában) és a késõbbiekben a béta-blokkoló+diureticum kombináció vált az új gyógyszerek vizsgálatának „kontrollcsoportjává”. A hypertonia és társbetegségek, speciális állapotok esetén (diabetes, idõskor és szívelégtelenség) a korábbiakban nem javasoltuk a béta-blokkoló alkalmazását, napjaink szakmai irányelvei viszont a hypertonia kezelésekor külön felhívják a figyelmet ezen esetekben a béta-blokkoló alkalmazhatóságára és javasolják is annak adását. A diabetes mellitus példáján, mindennek hátterében az áll, hogy számos vizsgálat eredménye azt erõsítette meg, hogy a béta-blokkolók növelik az inzulinrezisztenciát, és ezért alkalmazásukkor gyakoribb a diabetes, illetve a dyslipidaemia elõfordulása (36, 37). Ugyanakkor a béta-blokkolók a diabeteses betegek csoportjában is csökkentették a cardiovascularis morbiditást és mortalitást (33). A különbözõ béta-blokkolók kifejezetten eltérõ mértékben befolyásolják az inzulin érzékenységet. A celiprolol és carvedilol növelték az inzulin érzékenységet, összehasonlítva a propranolollal, az atenolollal és a metoprolollal, amelyek csökkentik az inzulin- érzékenységet (37). Ennek hátterében a béta-blokkolók különbözõ metabolikus hatása áll. Eltérõ az inzulin szekrécióra és inzulin klírenszre, valamint a perifériás véráramlásra gyakorolt hatásuk, amelytõl a szöveti és célszervi inzulin-ellátás függ. A GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol comparison in Hypertensives) vizsgálatban is igazo-
2006; 10 (S4):34–38.
lódott, hogy a szelektív, vazodilatátor hatású béta-blokkolók jobban növelik az inzulin érzékenységet (38, 39). Mindezek alapján a béta-blokkolók ajánlhatók a cardiovascularis betegségek kezelésére a szívelégtelenségtõl a hypertonáig bezárólag (24, 40). Collins és munkatársainak metaanalízise alapján ezt az állítást fogadta el minden hypertonia guideline is (41), egészen Lindholm, Calberg és Samuelsson metaanalízisének megjelenéséig, mely alapján azt vetették fel, hogy a béta-blokkolók (elsõsorban az atenolol) a vártnál kevésbé csökkentik
A BÉTA-BLOKKOLÓK HELYE ÉS SZEREPE A HYPERTONIA KEZELÉSÉBEN
a stroke rizikóját, a myocardialis infarctus gyakoriságát és a mortalitást (42), összehasonlítva más vérnyomáscsökkentõkkel. A szerzõk ezért már nem javasolják „elsõként választott” bázisgyógyszerként a béta-blokkolókat a terápiában, sõt nem ajánlják a további antihypertensiv vizsgálatokban „referencia” gyógyszernek sem. Természetesen számos „cáfolat” és magyarázat született e véleménnyel kapcsolatban, összefoglalóan azonban megállapítható, hogy nem a bétablokkolók csoportját kell félretenni és háttérbe szorítani, hanem a csoport
37
egyes hatóanyagainak a tulajdonságát és lehetõségeit kell újraértékelni. Nem megfeledkezve arról, hogy újabb és újabb béta-blokkoló gyógyszerek jelennek meg, hordozván egyre szelektívebben a béta-adrenerg receptor blokkoló tulajdonságot és még sok minden más új lehetõséget, amelyek inkább megerõsítik, mintsem csökkentik a béta-blokkolók alkalmasságát a cardiovascularis eseményláncolat kedvezõ befolyásolására.
IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.
Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresoved issues int he prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991; 121:1244-1263. Vályi P. A béta-blokkolók szerepe a cardiovascularis eseményláncolat befolyásolásában. A klinikus. VIVIANKOM-2002 Kft, Budapest, 2005. 5-56. Hollenberg NK. The role of beta-blocker as a cornerstone of cardiovascular therapy. Amer J Hypertens 2005; 18: 165S-168S. Ahlquist RP. A study of the adrenotropic receptors. Am J Physiol 1948; 153:586–600. Powell CE, Slater IH. Blocking of inhibitory adrenergic receptors by a dichloro analog of isoproterenol. J Pharmacol Exp Ther 1958; 122 480-488. Nickerson M. Drugs inhibiting adrenergic nerves and structures innervated by them. In: Goodman LS, Gilman AG (eds). The Pharmacological Basis of Therapeutics. 3rd. New York: McGraw-Hill; 1965. Croog SH, Levine S, Testa MA, Brown B, Bulpitt CJ, Jenkins CD, et al. The effects of antihypertensive therapy on the quality of life. N Engl J Med 1986; 314:1657–1664. Ellison KE, Gandhi G. Optimising the use of beta-adrenoreceptor antagonists in coronary artery disease. Drugs 2005; 65:787-797. Soriano JB, Hoes AW, Meems L, Grobbee DE. Increased survival with beta-blockers (importance of ancillary properties). Prog Cardiovasc Dis 1997; 39:445-456. Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. b Blockade after myocardial infarction (systematic review and meta regression analysis). BMJ 1999; 318: 1730–1737. Jaillon P. Relevance of intrinsic sympathomimetic activity for beta blockers. Am J Cardiol 1990; 66: 21C–23C. Prichard BNC. Pharmacologic aspects of intrinsic sympathomimetic activity in beta-blocking drugs. Am J Cardiol 1987; 59: 13F–17F. Frishman WH, Hershman D. â-Adrenoreceptor blockers. Principles and practice of â-adrenoreceptor blockade. â-Adrenergic blocking drugs in cardiac disorders. In: FH Messerli editors. Cardiovascular Drug Therapy. 2nd ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1996. Bristow MR. Bata-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation. 2000; 101: 558-569. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective â-blockers in patients with reactive airway disease (a meta-analysis). Ann Intern Med 2002; 137: 715-725. Brixius K, Bundkirchen A, Bolck R, Mehlhorn U, Schwinger RH. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br J Pharmacol 2001; 133:1330–1338. McDevitt DG. Pharmacologic aspects of cardioselectivity in a beta-blocking drug. Am J Cardiol 1987; 59: 10F–12F. Bristow MR. Beta-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 2000; 101: 558–569. Bowman AJ, Chen CP, Ford GA. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 199–204. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Brett SE, Chen CPL, Dupont AG, Van Nueten L, et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature (evidence for L-arginine/NO-dependent mechanism). J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: 1067–1071. Dawes M, Brett SE, Chowienczyk PJ, Mant TGK, Ritter JM. The vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension. Br J Clin Pharmacol 1999; 48:460-463. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension (a randomized, double-blind, crossover study). Circulation 2001; 104:511–514. Ritter JM. Nebivolol (endothelium-mediated vasodilating effect). J Cardiovasc Pharmacol 2001; 38(Suppl 3): S13–S16. Czuriga I. Béta-blokkolók alkalmazása hipertoniában. Háziorvos Továbbképzõ Szemle 2006; 11: 70-73. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, Koepsell TD, Weiss NS, Heckbert SR, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents (a systematic review and meta-analysis). JAMA. 1997; 277: 739–745. Gottlieb SS, McCarter RJ. Comparative effects of three beta blockers (atenolol, metoprolol, and propranolol) on survival after acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2001; 87: 823–826.
38
KISS ISTVÁN
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
27. Hunt SA, Baker DW, Chin MH, Cinquegrani MP, Feldman AM, Francis GS, et al. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. (Committee to revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2001; 38: 2101–2113. 28. Foody JM, Farrell MH, Krumholz HM. â-Blocker therapy in heart failure (scientific review). JAMA 2002; 287: 883-889. 29. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II) (a randomised trial). Lancet 1999; 353: 9-13. 30. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)) Lancet 1999; 353:2001-2007. 31. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334:1349-1355. 32. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344:1651–1658. 33. Prichard BN. Beta-adrenergic blocking drugs in the treatment of hypertension. Blood Press 2001; 10:366–386. 34. Filigheddu F, Reid JE, Troffa C. et al. Genetic polymorphism of the beta-adrenergic system: association with essential hypertension and response to beta-blockade. Pharmacogenomics J 2004; 4: 154-160. 35. Sofowora GG, dishy V, Muszkat M. et al. A common beta1-adrenergic receptor polymorphism (Arg389Gly) affects blood pressure response to beta-blockade. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: 366-371. 36. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FLAtherosclerosis Risk in Communities Study. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000; 342: 905–912. 37. Jacob S, Rett K, Henriksen EJ. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity (do we have to redefine the role of â-blocking agents?). Am J Hypertens 1998; 11: 1258-1265. 38. Jacob S, Henriksen EJ. Metabolic properties of vasodilating â blockers (management considerations for hypertensive diabetic patients and patients with the metabolic syndrome). J Clin Hypertens 2004; 6: 690–698. 39. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, McGill JB, Messerli FH, Phillips RA, et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. A randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2227–2236. 40. Weber MA. The role of the new beta-blockers in treating cardiovascular disease. Amer J Hypertens 2005; 18: 169S-176S. 41. Collins R, Peto R, MacMahon S. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart diseases. Part 2, Short-term reduction in blood pressure : overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335:827-838. 42. Lindholm LH, Calberg B, Samuelsson O. Should beta-blockers remain first choice int he treatment of primary hypertension ? A meta-analysis. Lancet 2005; 366:1545-1553.
ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES
A nitrogén-monoxid szerepe az endothelium mûködésében Járai Zoltán Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2006; 10 (S4):39-40. Közel 3 évtizede ismert, hogy az endothelium központi szerepet játszik a vascularis tónus szabályozásában. Ennek egyik legfontosabb eleme az endothelialis nitrogén-monoxid (NO) termelõdése. Az endothelialis NOszintáz (eNOS) L-argininbõl és oxigénbõl NO-t és citrullint képez számos stimulus, pl. muszkarinerg receptor aktiváció vagy éppen megnövekedett véráram hatására bekövetkezõ fokozott shear stress hatására (1. ábra). Az ekkor megemelkedõ intracellularis kalciumkoncentráció és a következményesen létrejövõ kalcium-kalmodulin komplex fokozza az eNOS aktivitását. Ismert ugyanakkor, hogy létezik endogén gátlóanyaga is az eNOS-nak: az aszimmetrikus dimetil-L-arginin (ADMA). Bizonyos kórállapotokban
(pl. dyslipidaemiában vagy hyperhomocysteinaemiában) fokozódik az ADMA-termelõdés, és így gátlódik az NO-felszabadulás. Az endotheliumban képzõdõ NO nemcsak erélyes vazodilatátor, hanem gátolja a leukocytakitapadást és -migrációt, a vascularis simazizom proliferációját és a thrombocytaaggregációt, valamint adhéziót. Az endothelialis diszfunkció in vivo kimutatásának számos módja ismert. Ezek közül meg kell említeni a lokálisan, intraarterialisan adott acetilkolin hatásának lemérését, mely alkari erekben vagy coronariákban (coronarographia kapcsán) egyaránt elvégezhetõ. Igen elterjedt noninvazív vizsgálat a részben endothelium mûködésétõl függõ áramlás mediálta dilatáció
agonista (Ach, BK, 5HT, hisztamin) Ca+ R ER
Shear stress béta2-agonisták
Ca2+
endothelium
eNOS+calmodium
NO
ADMA
L-Arg
simaizomsejt NO guanilát-cikláz
GTP cGMP Ca2+
relaxáció-
proliferáció-
adhézió-
1. ábra. Az NO termelõdése és hatása fiziológiás körülmények között. Ach: acetilkolin, BK: bradikinin, 5HT: szerotonin, ADMA: aszimmetrikus dimetil-L-arginin
Levelezési cím: Dr. Járai Zoltán Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika 1083 Budapest, Korányi S. u. 2/a
vizsgálata az arteria brachialisban („flow-mediated dilatation”, FMD), valamint új módszerként egyre terjedõben van a bõrkeringés laser doppler vizsgálata, mellyel a mikrovaszkuláris reaktivitás meghatározható acetilkolin és direkt NO donor hatására. Természetesen a vizsgálati módszerekkel nyert eredmények értékelésénél figyelembe kell venni, hogy különbözõ ereken, különbözõ mediátorokkal történnek ezek a vizsgálatok. Az azonban mindenképpen figyelemre méltó, hogy a klinikai végpontok tekintetében e módszerek mindegyike prediktív értékûnek bizonyult. Az endothelium diszfunkciója, mely az atherosclerosis korai jelensége, jól jellemezhetõ NO-hiánnyal. Ez vagy a termelõdés csökkenését (abszolút hiány), vagy az inaktiváció fokozott voltát, vagy a biohasznosulás csökkenését jelenti. E három mechanizmus gyakran együttesen fordul elõ (pl. dyslipidaemiában), amikor részben csökken az NO-termelõdés az eNOS fokozott endogén gátlása (ADMA lebomlás gátlása) miatt, részben csökken az NO biohasznosulása is. Ez utóbbi folyamatnak központi eleme a szuperoxid-anion termelõdése oxigénmolekulából a NAD(P)H-oxidáz hatására.
40
JÁRAI ZOLTÁN
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
O2– -képzõdés gátlása Angiotenzin-II LDL glükóz dohányzás
O2– -felesleg megszüntetése
NAD(P)H-oxidáz O2 O2–
ONOO-
NO
eNOS-aktivitás fokozása
eNOS L-Arg
eNOS-aktivitás visszaállítása: NO-biohasznosulás fokozása SEJTKÁROSODÁS
NO-szint és hatás fokozása (?) fizikai aktivitás - shear stress
2. ábra. Az endothelialis diszfunkció létrejöttének egyik mechanizmusa. Károsító hatásokra létrejövõ oxidatív stress következtében a NAD(P)H oxidáz aktiválódik, az ily módon keletkezõ szuperoxid-anion az endotheliumban termelõdõ NO-val egyesülve peroxinitritet (ONOO-) hoz létre, mely részben közvetlenül sejtkárosító hatású, részben az eNOS mûködését megváltoztatva fokozza a szuperoxid-anion-termelõdést. Az ábrán szürkén vastagított keretben láthatóak azok a lehetséges beavatkozási lehetõségek, melyek az endothelium diszfunkciójának megszüntetésére szóba jönnek.
Különbözõ oxidatív stresszt jelentõ hatások (pl. angiotenzin-II, LDL, emelkedõ vércukorszint) ugyanis NAD(P)H-oxidáz aktivációt eredményeznek az endothelialis sejtben. Az ennek következtében keletkezõ szu-
peroxid-anion a lokálisan keletkezõ nitrogén-monoxiddal gyors reakcióba kerül és egy igen toxicus mediátort, a peroxinitritet hozza létre. A peroxinitrit amellett, hogy közvetlen sejtkárosító hatású, az eNOS egyik alkotójá-
nak, a tetrahydropterinnek oxidációját okozza. Ennek következtében az eNOS elveszti NO-termelõ képességét, ugyanakkor fokozódik az enzim által történõ szuperoxid-anion termelõdés (2. ábra). A fentiekbõl következõ számos lehetõséget, mely elméletileg gyakorló orvosként rendelkezésünkre állhat a csökkent NO-termeléssel jellemzett endothelialis diszfunkció megszüntetésére a 2. ábra mutatja. Ezek közül jelenleg terápiás beavatkozásként elsõsorban a fizikai aktivitás fokozása (shear stress), valamint a károsító tényezõk kiküszöbölésével a NAD(P)H-aktiváció megakadályozása jön szóba. A direkt NO-donorok alkalmazása (nitrátok), az NO-hatás fokozása (foszfodiészteráz-gátlók) elméletileg szintén szóba jövõ alternatívák, azonban terápiás értékük az endothelfunkció javításában kérdéses. Új lehetõségként szerepel az NO biohasznosulásának fokozása harmadik generációs béta-blokkoló (nebivolol) alkalmazásával, mellyel kapcsolatosan ígéretes eredmények születtek az elmúlt idõszakban.
Irodalom 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Brunner et al. Endothelial function and dysfunction. Part II: Association with cardiovascular risk factors and diseases. A statement by the Working Group on endothelins, endothelial factors of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2005; 23:233-46. Deanfield J et al. Endothelial function and dysfunction. Part I. Methodological issues for assessment int he different vascular beds. A statement by the Working Group on endothelins, endothelial factors of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2005; 23:7-17. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells int he relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288:373-376. Hornig B et al. Physical training improves endothelial function in patients with chronic heart failure. Circulation 1996; 93:210-14. Ignarro LJ et al. Nitric oxide donors and cardiovascular agents modulating the bioactivity of nitric oxide: an overview. Circ.Res. 2002; 90:21-8. Ignarro LJ. Experimental evidences of Nitric oxide-dependent vasodilatory activity of nebivolol, a third generation b-blocker. Blood Pressure 2004; 13:3-17.
ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES
Nebivolol: a szelektív béta-blokkoló NO-mediálta vazodilatátor hatással Alberto Zanchetti professzor (Hypertension and Clinical Physiology Center, University of Milan) a Magyar Hypertonia Társaság XIII. kongresszusán (2005. december) elhangzott elõadása alapján írta: Németh Zsófia és Tislér András Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2006; 10 (S4):41-45. ÖSSZEFOGLALÁS Az elmúlt években jelentõsen nõtt az érdeklõdés az endotheliumnak a cardiovascularis szabályozásban játszott szerepe iránt. Az endotheldiszfunkció az elsõ lépés az érbetegségek és az aterosclerosis felé vezetõ úton. A nebivolol egyedülálló, mivel vérnyomáscsökkentõ hatása mellett az endotheliumra gyakorolt direkt hatással is rendelkezik, így a nebivololnak nemcsak a hypertonia kezelésében, hanem a kardioprotekció terén is növekvõ szerepe lehet. Az elmúlt néhány évben újabb ismeretekre tettünk szert a nebivolol farmakológiai tulajdonságait illetõen, amelyek azt bizonyítják, hogy a nebivolol növeli az NO biohozzáférhetõségét, valamint fokozza szintézisét és/vagy csökkenti deaktiválódását. Ezzel párhuzamosan a nebivolol olyan kedvezõ hemodinamikai hatásai is ismertté váltak, melyek szerint a nebivolol megõrzi vagy javítja a szisztolés és diasztolés funkciót hypertoniás betegekben, még a már kialakult diasztolés funkciózavar esetében is. A SENIORS vizsgálat eredményei alapján a nebivolol idõs, szívelégtelen betegekben kedvezõ hatású a cardialis morbiditás és mortalitás területén is.
BEVEZETÉS A hypertonia a cardiovascularis betegségek fõ rizikófaktora, és ezt a kockázatot társbetegségek (cukorbetegség, lipidanyagcsere-zavarok, kövérség) jelenléte tovább növeli. Számos klinikai vizsgálat bizonyította, hogy a hypertonia kezelésében használt béta-adrenoreceptor antagonisták csökkentik a súlyos cardiovascularis szövõdmények, mint például a myocardialis infarctus, a stroke és a hirtelen szívhalál elõfordulásának gyakoriságát. Emellett számos kísérletes és klinikai vizsgálat bizonyította a hypertonia és az l-arginin/nitrogén-oxid rendszer csökkent mûködésével járó endotheliumdiszfunkció közötti kap-
csolatot is. A hypertoniás betegekben a bazális és stimulált nitrogén-oxid(NO) szint alacsonyabb mint egészségesekben, és a vazodilatátor/vazokonstriktor egyensúly eltolódik a vazodilatáció csökkenés és a vazokonstrikció növekedés irányába (1, 2). A HYPERTONIA HEMODINAMIKAI HÁTTERE A hypertonia kialakulása során a perctérfogat növekedése mellett a szisztémás vascularis rezisztencia (SVR) relatív emelkedését tapasztalhatjuk. Kifejlett hypertonia esetén az SVR kifejezett növekedése mellett a perctérfogat csökkenése észlelhetõ, míg késõi hypertoniában a funkcioná-
Levelezési cím: Dr. Németh Zsófia Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika 1083 Budapest, Korányi S. u. 2/a
RÖVID TARTALOM Bevezetés A hypertonia hemodinamikai háttere Az antihypertensiv szerek hemodinamikai hatásai A nebivolol sajátos hemodinamikai hatásai A nebivolollal végzett preklinikai és klinikai összehasonlító vizsgálatok A nebivolol és a krónikus szívelégtelenség
lis SVR emelkedéshez az érfalkárosodás okozta ellenállás-növekedés társul, mely a perctérfogat jelentõs csökkenését eredményezi (3, 4). A gyógyszeres terápia feladata ezen hemodinamikai zavarok korrigálása, azaz az SVR csökkentése, a perctérfogat fenntartása, az arteriák tágulékonyságának javítása és ezzel a szervek perfúziójának biztosítása. AZ ANTIHYPERTENSIV SZEREK HEMODINAMIKAI HATÁSAI Az antihypertensiv szerek különbözõ csoportjai más-más hemodinamikai hatással rendelkeznek. A Ca-csatorna-blokkolók, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók csök-
42
ALBERTO ZANCHETTI / NÉMETH ZSÓFIA ÉS TISLÉR ANDRÁS
kentik az SVR-t, javítják a perctérfogatot, az arteriák tágulékonyságát, valamint a szervperfúziót. A béta-blokkolók ezzel szemben bradycardiát okoznak, csökkentik a perctérfogatot és a szervperfúziót, valamint növelik az SVR-t, tehát nem azzal a hemodinamikai hatással rendelkeznek, amelyet egy antihypertensiv gyógyszertõl elvárunk. A vízhajtók kérdése még bonyolultabb, hiszen hosszú távon csökkentik az SVR-t, valamelyest csökkentik a perctérfogatot (a csökkent vérvolumen miatt) és esetenként a perfúziót is. A béta-blokkolók közé ugyanakkor igen különbözõ hatású szerek tartoznak, így nem lehet egységes egészként beszélni róluk. Három csoportjuknak vazodilatátor tulajdonsága is ismert. Ezek a következõk: • a klasszikus béta2-receptor-agonisták, pl. pindolol, celiprolol és dilevalol, • az alfa-receptor-antagonista hatással is rendelkezõk, mint a hypertonia sürgõsségi ellátásában használt labetalol, valamint az igen széles körben alkalmazott carvedilol, • és a NO-felszabadulás fokozása által vazodilatátor hatással is rendelkezõ béta-blokkolók, mint a nebivolol. A NEBIVOLOL SAJÁTOS HEMODINAMIKAI HATÁSAI A nebivolol kémiai szerkezete egy jobbra (dextro-, d-) és egy balra forga-
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
tó (levo-, l-) nebivolol-enantiomer összekapcsolódása révén jön létre (1. ábra). A két enantiomer részben eltérõ hatással rendelkezik. A d-nebivolol béta-blokkoló és NO mediálta vazodilatátor hatással rendelkezik, míg az l-nebivolol kizárólag NO-mediálta vazodilatátor hatású (5). Ebbõl adódóan, a nebivolol a bétablokkolóktól meglehetõsen eltérõ hemodinamikai hatást fejt ki hypertoniás betegekben. A d-nebivolol béta-blokkoló hatása valamelyest csökkenti a szívfrekvenciát, de a d- és az l-nebivolol NO-mediálta vazodilatátor hatása révén csökken az SVR, így a szívfrekvencia-csökkenés ellenére nõ a pulzus- és a perctérfogat. Az NO felszabadulása ugyanakkor nem csak a vascularis rezisztenciát csökkenti, hanem számos más kedvezõ hatása is van: gátolja az aterogenezist és hozzájárul a thrombosisprevencióhoz. A NEBIVOLOLLAL VÉGZETT PREKLINIKAI ÉS KLINIKAI ÖSSZEHASONLÍTÓ VIZSGÁLATOK Az elmúlt években számos preklinikai és klinikai vizsgálatot végeztek a nebivolol vazodilatátor hatásának felmérésére, és állatkísérletekben az NO-dependens vazodilatáció mellett a nebivolol antiproliferatív, antioxidáns, antiateroscleroticus hatását is bizonyították. Humán vizsgálatokban is igazolták a nebivolol vazodilatátor hatását, illetve annak NO függését: az alkaron
F
O
O
RSSS (levo-Nebiviol) (R 67145)
F O O
N N O O
O SRRR (dextro-Nebiviol) (R 67138)
F
1. ábra. Az l- és d-nebivolol enantiomerek szerkezete
O
F
carbachol (acetilkolinszerû molekula) infúzió hatására vazodilatáció lépett fel, melyet l-NMMA (egy NO gátló) adása azonnal megszüntetett. Hasonló vazodilatációt okozott az alkaron nebivolol infúzió, melyet az l-NMMA adása szintén szüntetett. Ezt a vizsgálatot megismételték hypertoniás betegek körében is, azonos eredménnyel: nebivolol adása az alkar véráramlásának fokozódását eredményezte, melyet l-NMMA elõkezelés után nem lehetett elérni (6, 7). Számos klinikai vizsgálat eredménye áll rendelkezésünkre, melyekben a nebivololt placebóval vagy más antihypertensiv szerrel hasonlították össze. A jelenleg alkalmazott kardioszelektív béta-blokkolókkal (pl. metoprolol, bisoprolol) történt összehasonlításból kiderül, hogy a nebivolol legalább egy nagyságrenddel jobb a béta1-szelektivitás tekintetében vizsgált társainál (2. ábra). Ugyanakkor a béta-blokkolók kedvezõtlen negatív inotrop hatása a nebivolol esetében észlelhetõ a legkisebb mértékben. A klasszikus béta-blokkoló atenolollal és a nebivolollal végzett vizsgálatok tanúsága szerint (melyben néhány hetes placebo adását követõen a betegek nebivololt vagy atenololt kaptak): • csak a nebivolollal lehetett az acetilkolin indukálta vazodilatációt fokozni (8), • a hypertoniás betegekben észlelt kisebb NO-szint néhány hetes nebivolol-kezelés után jelentõsen megnövekedett. Ez az atenolollal kezelt csoportban nem volt észlelhetõ. A nebivolol 5 mg-os dózisban az atenolol 100 mg-os dózisának megfelelõ mértékben csökkentette a vérnyomást, míg a pulzusszámot csak a 25 mg-os atenolol hatásának megfelelõ mértékben befolyásolta. A nebivolol tehát az atenolollal megegyezõ vérnyomáscsökkentõ hatással rendelkezik, 1/4 béta-blokád potenciál mellett (9). A többlet a NO-rendszeren kifejtett hatással magyarázható. Ennek következménye az is, hogy a nebivolol alkalmazása mellett a béta-blokkolókra jellemzõ mellékhatások alig észlelhetõek, ennek köszönhetõ kedvezõbb tolerálhatósága (3. ábra) (10). A nebivolol hatása elhúzódó, napi egyszeri
2006; 10 (S4):41–45.
NEBIVOLOL: A SZELEKTÍV BÉTA-BLOKKOLÓ NO-MEDIÁLTA VAZODILATÁTOR HATÁSSAL
béta1-szelektivitás (K1b2/K1b1 )
1. táblázat A béta-blokkolók sorrendje szelektivitásuk szerint
50 40 30 20 10
l do
lo
l Bu c
ve
in
di
lo
l lo ro
er C
ro
et op M
op Bi s
N
eb
iv
ol
lo
l
ol
0
2. ábra. A nebivolol, a bisoprolol, metoprolol, carvediol és bucindolol béta1-szelektivitása emberi szívizomban. A nebivolol szelektivitása folytán jól tolerálható béta-blokkoló
dózis mellett a systolés és a diastolés vérnyomást egyaránt csökkenti a nappali és az éjszakai órákban; a maradék/csúcs hatás mértéke 89%. A nebivolol és az atenolol hemodinamikai hatásait a 1. táblázat foglalja össze. Számos európai vizsgálat tárgyát képezte a nebivolol és más antihypertensiv szer összehasonlítása monoterápiában vagy diureticummal kombinálva. • A nebivolol ugyanolyan vérnyomáscsökkentõ hatékonyságú és jobban tolerálható volt, mint a bisoprolol (11). • A nebivolol és az enalapril összehasonlításának eredményei szerint a mellékhatások jelentõsen – a köhögés esetében szignifikánsan – ritkábban fordultak elõ nebivolol alkalmazása mellett, miközben annak vérnyomáscsökkentõ hatása erõteljesebb volt (12). • A losartannal végzett összevetésben a nebivolol mind a vérnyomásra, mind pedig az életminõségre kedvezõbb hatásúnak bizonyult (13). • A nebivolol az amlodipinhez hasonló vérnyomáscsökkentés mellett jelentõsen kevesebb mellékhatást okozott (különös tekintettel a kalciumcsatorna-blokkolókra jellemzõ bokaoedemára) (14). • A nebivololnak a szexuális aktivitásra kifejtett hatása kedvezõbbnek bi-
Antagonista
béta1/béta2 arány
Nebivolol
288
Bisoprolol
26
Metoprolol
25
Atenolol
15
Celiprolol
4,8
Practolol
3,5
Bucindolol
3,5
Propranolol
1,9
Pindolol
1,9
Bunolol
0,2
43
mintegy 16%-kal több az újonnan kialakult cukorbetegség eseteinek száma, mint az újabb antihypertensiv szerek alkalmazása során. Egy 8 hetes vizsgálatban ugyanakkor a nebivolol mellett nem találtak változást a vércukor- és -lipidvizsgálatok eredményeiben. A nifedipinnel történõ összehasonlításban sem bizonyult kedvezõtlenebbnek a nebivolol a koleszterin, LDL-, HDL- és VLDL-koleszterin-szintek tekintetében (16). A NEBIVOLOL ÉS A KRÓNIKUS SZÍVELÉGTELENSÉG
zonyult az atenolol, valamint az atenolol és chlorthalidon kombináció ez irányú hatásánál, mivel míg ez utóbbiak mellett csökkent a kielégítõ nemi érintkezések száma, az a nebivolol mellett változatlan maradt. • A légzésfunkciós vizsgálatok a béta2-receptor-stimuláló hatással is rendelkezõ celiprolol, valamint placebo mellett észlelhetõ eredményekkel megegyezõek voltak nebivolol esetében (15). • A hagyományos béta-blokkolók és diureticumok kombinációja mellett
Míg korábban azt gondoltuk, a béta-blokkolók szívelégtelenséget okozhatnak, ma már bizonyítékaink vannak arra vonatkozóan, hogy a béta-blokkolók adása kifejezetten kedvezõ hatású ebben a kórképben. A hypertoniával összefüggõ szívelégtelenségek mintegy 50%-ára a diastolés elégtelenség, és nem az ejekciós frakció csökkenése, az ún. systolés elégtelenség jellemzõ. A nebivolol csökkenti a pulmonalis éknyomást mind nyugalomban, mind maximális terhelés alatt, szemben az atenolollal, amely ezekre a paraméterekre nincs hatással. A SENIORS vizsgálatban idõs, szívelégtelenségben szenvedõ bete-
cardiovascularis események (%) 50 Nebivolol Placebo 40
30
20 p = 0,039 10
0 0
6
12
18
24
30
idõ (hónap)
3. ábra. Nebivolol hatása a primer végpontra (cardiovascularis események miatti hospitalizáció és mortalitás) idõs, szívelégtelenségben szenvedõ betegekben (SENIORS tanulmány)
44
ALBERTO ZANCHETTI / NÉMETH ZSÓFIA ÉS TISLÉR ANDRÁS
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
Atenolol (n = 13) Nebivolol n = 12)
végdiastolés volumen
5,7%
végsystolés volumen
9,2%
10,6%
-1,4%
3,6%
stroke-volumen (ml) szívindex (b/min)
20,6%* **
-28,2%*
cardiac output (l/min)
-10,8%
-24,0** 7,1%*
perifériás rezisztencia (dyn/cm-5) -40%
5,8% -13,2%* **
-30%
-20%
-10%
0%
10%
20%
30%
változás a kezelés hatására * p < 0,05 ** p < 0,05 nebivolol vs. atenolol
4. ábra. Hemodinamikai hatások
gekben vizsgálták a szívelégtelenségben alkalmazott szokásos gyógyszerek (ACE-gátlók, diureticumok) mellett a
nebivolol hatását, placebokontrollal. A vizsgálatba több mint 2000 beteget vontak be, akiknek átlagéletkora 76 év
volt, és az ejekciós frakció mintegy 1/3-uknál csak mérsékelten volt csökkent (>35%). A kétéves vizsgálati idõszak után szignifikáns csökkenés volt tapasztaltak az elsõdleges végpont – cardiovascularis esemény miatti hospitalizáció vagy halál – tekintetében a béta-blokkolóval (nebivolol) kezelt csoportban a kontrollcsoporthoz képest (4. ábra). A vizsgálat adatai alapján tehát a nebivolol még idõs betegek esetében is kedvezõ hatású systolés és diastolés szívelégtelenségben (17). Egy Magyarországon végzett 8 hónapig tartó vizsgálatban (ENECA vizsgálat) az ejekciós frakció kiindulási értékhez képest 35%-os javulását találták nebivolol mellett (a placebocsoportban a javulás 20%-os volt) (2. táblázat) (18). Az Európai Kardiológus Társaság ajánlása hangsúlyozza a béta-blokkolók adásának fontosságát kongesztív szívelégtelenségben (19). Megállapítható azonban, hogy csak bizonyos béta-blokkolók rendelkeznek jótékony hatással ebben a betegségcsoportban, ezek pedig a bisoprolol, a metoprolol, a carvedilol és a nebivolol.
2. táblázat Nebivolol hatása a bal kamrai ejekciós frakcióra szívelégtelenségben Nebivolol-csoport
Kontrollcsoport
P-value
ITT (N=134)
PP (N=124)
ITT (N=112)
PP (N=112(
ITT
PP
LVEF basaline values (%), mean ± SD
25,41±7,09
25,56±7,14
26,41±5,55
26,59±5,62
0,2042
0,2197
LVEF values at Visit II (5), mean ± SD
31,92±8,85
32,11±8,34
30,38±8,93
30,94±9,07
0,1647
0,3008
6,55±8,49
3,97±9,20
4,35±9,30
0,027
0,058
35,94±56,87
19,19±40,96
20,70±42,02
0,008
0,021
LVEF post-pre difference, improvement in 6,51±9,15 absolute values, mean ± SD LVEF post-pre difference (%), relative improvement, compared to the initial value, mean ± SD
35,70±57,62
IRODALOM 1. 2. 3. 4.
Ignarro LJ, Bug GM, Wood KS. Endothelium derived relaxing factor produced and releasedfrom artery and vein is nitric oxid. Proc Natl acad Sci 1987; 84: 9265-9 Moncada S. The l-arginin nitric oxid pathway. Acta Physiol Scand 1992; 145: 201-22 Taddei S, Salvetti A. Endothelial dysfunction in essential hypertension: clinical implications. J Hypertens 2002; 20: 1671-4 Panza JA, Quyyumi AA, Brush Jr JE, Epstein SE. Abnormal endothelium ependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Engl J Med 1990; 323: 22-7
2006; 10 (S4):41–45.
5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.
12. 13. 14. 15. 16. 17.
18. 19.
NEBIVOLOL: A SZELEKTÍV BÉTA-BLOKKOLÓ NO-MEDIÁLTA VAZODILATÁTOR HATÁSSAL
45
Himmelmann A, Hedner T, Snoeck E, Lundgren B, Hedner J. Haemodynamic effects and pharmacokinetics of oral d- and l-nebivolol in hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51: 259-64 Bowman AJ, Chen CP, Ford GA. Nitric oxid mediated venodilator effects of nebivolol. Br J Clin Pharmac 1994; 38: 199-204 Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Brett SE, et al. Nebivolol vasodilates human forarm vasculature: Evidence for an l-arginin/NO dependent mechanism. J Pharmacol Exp Therap 1995; 374: 1067-71 Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. A randomized, double blind, cross-over sudy. Circulation 2001; 104: 511-4 Van Bortel LM, de Hoon JN, Kool MJ, Wijnen JA, Vertommen CI, Van Nueten LG. Pharmacological properties of nebivolol in man. Eur J Clin Pharmacol. 1997;51(5):379-84. Grassi G, Trevano FQ, Facchini A, Toutouzas T, Chanu B, Mancia G. Efficacy and tolerability profile of nebivolol vs atenolol in mild-to-moderate essential hypertension: results of a double-blind randomized multicentre trial. Blood Press Suppl. 2003 Dec;2:35-40. Czuriga I, Riecansky I, Bodnar J, Fulop T, Krizsicz V, Kristof E, Edes I, For The NEBIS Investigators; NEBIS Investigators Group. Comparison of the new cardioselective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS). Cardiovasc Drugs Ther. 2003 May;17(3):257-63. Van Nueten L, Schelling A, Vertommen C, Dupont AG, Robertson JI. Nebivolol vs enalapril in the treatment of essential hypertension: a double-blind randomised trial. J Hum Hypertens. 1997 Dec; 11(12):813-9. Van Bortel LM, Bulpitt CJ, Fici F. Quality of life and antihypertensive effect with nebivolol and losartan. Am J Hypertens. 2005 Aug;18(8):1060-6. Mazza A, Gil-Extremera B, Maldonato A, Toutouzas T, Pessina AC. Nebivolol vs amlodipine as first-line treatment of essential arterial hypertension in the elderly. Blood Press. 2002;11(3):182-8. Cazzola M, Noschese P, D’Amato M, D’Amato G. Comparison of the effects of single oral doses of nebivolol and celiprolol on airways in patients with mild asthma.. Chest. 2000 Nov;118(5):1322-6. Lacourciere Y, Pirier L, Lefebyre J, Proyencher P, Arnott W. Comparative effects of a new cardioselective beta-blocker nebivolol and nifedipine sustained-release on 24-hour ambulatory blood pressure and plasma lipoproteins. J Clin Pharmacol. 1992 Jul;32(7):660-6. Flather MD, Shibata MC, Coats A, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J, Cohen-Solal A, Dumitrascu D, Ferrari R, Lechat P, Soler-Soler J, Tavazzi L, Spinarova L, Toman J, Bohm M, Anker SD, Thompson SG, Poole-Wilson PA. SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients ith heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005 Feb; 26(3): 215-25 Edes I, Gasior Z, Wita K. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study. Eur J Heart Fail. 2005 Jun;7(4):631-9. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F, Komajda M, Tavazzi L, Smiseth OA, Gavazzi A, Haverich A, Hoes A, Jaarsma T, Korewicki J, Levy S, Linde C, Lopez-Sendon JL, Nieminen MS, Pierard L, Remme WJ; Task Froce for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005 Jun; 26(11): 1115-40.
