HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

2005; 9 (2):65–140.

Alapító elnök:

FARSANG CSABA, NAGY JUDIT Szerkesztõbizottság társelnökei:

DE CHÂTEL RUDOLF, TÚRI SÁNDOR

Nemzetközi szerkesztõbizottság:

Detlev Ganten (Berlin), Lennart Hansson (Uppsala), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság:

Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Bartha Jenõ, Császár Albert, Dzsinich Csaba, Farsang Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kárpáti István, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nagy Judit, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Préda István, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Walter Judit Fõszerkesztõ:

RADÓ JÁNOS Felelõs szerkesztõ:

ALFÖLDI SÁNDOR Társszerkesztõk:

PÉCSVÁRADY ZSOLT, REUSZ GYÖRGY

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A M a g ya r H yp e r t o n i a T á r s a s á g é s a M a g y a r N e p h r o l o g i a i T á r s a s á g l a p j a

ISSN 1418 477X

A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. sz. Belgyógyászati Klinika 1083, Budapest, Korányi S. u. 2/a Tel.: 210 0279 Fax: 313 0250 E-mail: [email protected] Szerkesztõ: Vincze Judit Nyomdai elõkészítés: VincArtGroup Grafika: Ángyán Gergõ

Megjelenik kéthavonta. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: 3100.- Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: 550.- Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 50.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 5%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.)

A lapot kiadja:

MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft. 1138 Budapest, Váci út 132/a Tel.: 239 5319 Fax: 340 9709 Felelõs kiadó: Gál Tibor

Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.

Tartalom / Content

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (2):65–140.

ORVOSTÖRTÉNELEM / HISTORY OF MEDICINE A diabetes mellitus története, avagy hogyan lett egy vese eredetûnek hitt megbetegedésbõl a veséket megbetegítõ kór . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 A history of diabetes mellitus or how a disease of the kidneys became a disease damaging the kidneys Garabed Eknoyan, Nagy Judit

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES A Magyar Hypertonia Társaság „Éljen 140/90 Hgmm alatt” Programja. Elméleti és gyakorlati kérdések . . . . . . . . 72 The Program of Hungarian Society of Hypertension. „Live under 140/90 mmHg” Theoretics and practice Kékes Ede, Schanberg Zsolt, Kiss István A nephrologia aktuális kérdései: Krónikus vesebetegek erythropoietin-kezelése kapcsán fellépõ pure red cell aplasia. . . . . . . . . . . . . . . . . 80 Actual problems of nephrology field: Pure red cell aplasia in association with the use of recombinant human erythropoietin in chronic renal failure Kiss István, Gergely László

EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES Anaemia jelentkezése és erythropoietinre adott válaszkészség predialízis stádiumú diabeteses és nemdiabeteses vesebetegekben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 Development of anaemia and its responsiveness to erythropoietin in diabetic and non-diabetic patients with chronic renal insufficiency Haris Ágnes, Polner Kálmán, Arányi József, Krizsán Mária, Bõke Mária, Térmeg János, Braunitzer Henrik Az elhízás és az enyhe hypertonia együttes hatása az echocardiographiás paraméterekre . . . . . . . . . . . . . . 98 Influence of obesity and mild hypertension on echocardiographic parameters Sidó Zoltán, Pavlik Gábor Nyugtalan lábak szindróma vesetranszplantált betegekben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 Restless legs syndrome in kidney transplanted patients Szentkirályi András, Molnár Miklós Zsolt, Ambrus Csaba, Szeifert Lilla, Kovács Ágnes, Pap Judit, Remport Ádám, Mucsi István, Novák Márt

ELEKTROLITTANULMÁNYOK / ELECTROLYTE STUDIES Elektrolit-rendellenességek differenciáldiagnosztikája. Hypernatraemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 Differential diagnosis of the electrolyte abnormalities. Hypernatraemia Haris Ágnes, Polner Kálmán

ESETBEMUTATÁS / CASE REPORT Terápiarezisztens hypertoniát okozó arteria renalis stenosis kezelése angioplasticával és stentimplantatióval – esetbemutatás . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Treatment of therapy – resistant hypertension by angioplasty and stent implantation in renal artery stenosis – case report Nemes Orsolya, Rostás Tamás, Bajnok László, Mezõsi Emese, Nemes János

EGYETEMI DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI / PHD THESIS Nemi különbségek és genetikai faktorok szerepe a vese ischaemiás/reperfúziós károsodásában . . . . . . . . . . 125 The role of gender and genetic factors in renal ishemia/reperfusion injury Fekete Andrea

KONGRESSZUSI HÍREK, BESZÁMOLÓK Beszámoló a 2005. május 25-28 között megrendezett Debreceni Nephrologiai Napok tizedik, jubileumi elõadássorozatáról . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Beszámoló „ A vesepótló – dialízis – kezelés 40 éve (1964–2004) Pécsett” jubileumi ülésrõl . . . . . . . . . . . 139

ORVOSTÖRTÉNELEM / HISTORY OF MEDICINE

A diabetes mellitus története, avagy hogyan lett egy vese eredetûnek hitt megbetegedésbõl a veséket megbetegítõ kór A history of diabetes mellitus or how a disease of the kidneys became a disease damaging the kidneys 2

Garabed Eknoyan , Nagy Judit 1 2

1

Pécsi Orvostudományi Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum, Pécs 2 Renal Section, Department of Medicine, Baylor Colleage of Medicine, Houston, Tx, USA

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (2):67–71. ÖSSZEFOGLALÁS A diabetes mellitusra emlékeztetõ polyuriás betegségrõl szóló leírások már a Krisztus elõtti 5. századi ókori szövegekben megtalálhatók. Maga a „diabetes” név a görög syphon szóból származik. A diabetes mellitus kialakulását nagyon hosszú ideig a vesék megbetegedésének tulajdonították. Csak a 19. század második felétõl változott ez a nézet, amikor a diabetest metabolikus táplálkozási megbetegedésnek gondolták és csak a 20. század elsõ felében derült ki, hogy tulajdonképpen endokrin eredetû. Azt a tényt, hogy a diabetes vesebetegséget okoz, elõször 1936-ban ismertették és utána többen megerõsítették. Manapság már tudjuk, hogy a diabeteses vesebetegség a végállapotú veseelégtelenség kialakulásának leggyakoribb oka. Jelen közlemény a diabetes mellitus történetét mutatja be az ókortól napjainkig, melyet kezdetben a vesék megbetegedésének tulajdonítottak, de ma már ismert, hogy a vesék megbetegedése nem oka, hanem gyakori következménye a diabetesnek. Kulcsszavak: diabetes mellitus, diabeteses veseelváltozás, orvostörténelem ABSTRACT Polyuric states resembling diabetes mellitus were already described in ancient texts dated to the 5th century B. C. The name „diabetes” comes from the Greek word for a syphon. Through most of its history, diabetes mellitus was considered, classified and promulgated as a disease of the kidneys. It was only in the latter part of the th 19 century when diabetes mellitus first came to be defined as a metabolic nutritional th disease and in the first quarter of the 20 century as an endocrine disease. Diabetes as a cause of kidney disease was first described in 1936 and extensively documented thereafter. Nowadays, diabetic kidney disease is the leading cause of end stage renal failure. This review recounts the history of diabetes since Antiquity until the recent past, when diabetes mellitus ceased to be known as a disease of the kidneys and emerged as a leading cause of chronic kidney disease.

Levelezési cím: Prof. Dr. Nagy Judit Pécsi Orvostudományi Egyetem, Orvosegészségtudományi Centrum, Általános Orvostudományi Kar II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum 7624. Pécs, Pacsirta u. 1.

RÖVID TARTALOM Diabetes – a vesék megbetegedése A diabetes valóban a vesék betegsége? Diabetes – a pancreas megbetegedése Diabetes – vesebetegséget okoz

Key words: diabetes mellitus, diabetic kidney disease, history of medicine

A diabetes mellitust fennállásának története során sokáig a vesék megbetegedésének tartották. Csak a 19. század második felében, amikor a kémia és a fizika fejlõdésének következtében a medicina vizsgálómódszerei is fejlõdésnek indultak kezdték elõször metabolikus, majd végül endokrin beteg-

ségnek tartani. Jelen közlemény a diabetes mellitus-szal kapcsolatos nephrológiai szempontokra koncentrál, melyrõl már több kitûnõ közlemény jelent meg (1-8). A rövidség kedvéért a továbbiakban csak diabetesrõl beszélünk diabetes mellitus helyett.

DIABETES – A VESÉK MEGBETEGEDÉSE Kezdve az ókorral, amikor a betegek kóros tünetei alapján ítélték meg a betegségeket, a polyuria fennállása korán felkeltette az orvosok figyelmét. Az ókorban született különbözõ orvosi

68

GARABED EKNOYAN, NAGY JUDIT

szövegekben nemcsak a polyuria leírása, hanem a kezelése is megtalálható. Ma már tudjuk, hogy a polyuria többféle betegség tünete lehet és nehéz utólag különbséget tenni az egyes polyuriához vezetõ alapbetegségek között. Számos esetben azonban a leírások diabetest valószínûsítenek. A Krisztus elõtti 5. századból származó indiai szövegrészletekben például nagyon sovány, állandó szomjúságra panaszkodó egyénekben nagy mennyiségû „meha” (vizelet) ürítését írták le, mely „ksaudra” (édes) vagy „madhu” (mézszerû) volt. A betegségben elsõsorban gazdag emberek szenvedtek, akik sok rizst, gabonafélét és édességet fogyasztottak (4, 6, 8, 9). Apameiai Demetrius, aki a Krisztus elõtti 1. vagy 2. században élt, adta a betegségnek a „diabetes” nevet, mely valamin, pl. csövön való „átjutást” vagy átfutást” jelent (4, 10). Úgy gondolta, hogy a nagy mennyiségû vizelet az elfogyasztott folyadéknak a testen, mint csövön való változatlan áthaladásából származik. Feltételezhetõ, hogy a Krisztus utáni 2. században Cappadoci Areteus is a diabetesrõl ír és az õ megfogalmazása már sokkal pontosabb. Leírása szerint „nem túl gyakori baj … a betegek élete rövid …. keserves és fájdalmas, csillapíthatatlanul szomjasak … veséjük és hólyagjuk állandóan vizeletet választ ki … egy végzetes kór, melyet a veséket és a hólyagot károsító betegség okozhat” (4, 11). Areteus a betegség egy ritka okaként a mérges kígyó harapását említi, mely „csillapíthatatlan szomjúságot kelt”. Areteus a diabetest a hólyag és a vesék megbetegedésének tartotta. Híres kortársa Galeneus (Krisztus után 129-200) ugyanakkor a vesék érintettségének tulajdonítja a diabetest. Könyvének a vesebetegségekrõl szóló 3. fejezetében így ír: „Ezen elváltozások a vesék megbetegedésének tûnnek, egyesek «vizelési diarrhoea»-nak, mások «diabetes»-nek vagy «dipsakos»-nak (heves szomjúság) nevezik. Nagyon ritka megbetegedés, mellyel eddig csak kétszer találkoztam. A betegeknek súlyos szomjúságérzete van, ezért bõségesen fogyasztanak folyadékot, mely gyorsan átfut a szervezetükön” (12). A vizelet forrásának a

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

veséket tartja (13), melyet így ír le: „A vesék vonzzák a vér folyékony anyagát, a húgyhólyag azonban nem … a vesék az ureteren keresztül küldik a kiválasztott anyagot a húgyhólyagnak … a vesék vizelet visszatartó hibája és nem egyéb szervek kóros mûködése állhat ezen betegség hátterében” (12). Rendkívül érdekes, hogy az 1950-es években (14) leírt tónus és intravascularis volumen változásokat már korábban is felvetették a diabeteses betegek megfigyelése kapcsán. „A diuresis lassan kezdõdik, de ha elindul elõször a vénákból vonja ki a vérszérumot anélkül, hogy tudatában lennénk. Ha az összes szérum kiürül és a vénák az összes nedvességüket elvesztik akkor a száraz erek a májból, majd a belekbõl és a gyomorból vonnak ki újabb folyadékot; ha ez is kiszárad a beteg – felismerve a bajt – folyadékot kíván. Folyadékfogyasztás után a kiszáradt vénák a májtól a gyomorig megtelnek és a teljes folyadékmennyiség eljut a vesékig a szomszédos vénákon keresztül”. Mindebbõl azt a következtetést vonja le, hogy „a diabetes a vesék specifikus betegsége és a szomjúság a gyomor üregét megnyitó tomboló éhséghez hasonló, mely a vesék visszatartó képességének gyengeségével (atonia) és a vizelet gyors eliminációjának károsodásával párosul” (12). Bár Galenus a keringés útjában tévedett és azt tévesen gondolta, hogy az ozmoreguláció a gyomorban zajlik, fiziológiai alapokon nyugvó gondolkodása lenyûgözõ. A Galenus tekintélyére alapozott dogmát a következõ több mint 1500 évben fenntartás nélkül követték és a diabetest egyértelmûen a vesék megbetegedésének tartották. A Galenus utáni években a diabetesnek további klinikai jellegzetességeit is leírták. Avicenna (980-1037) a betegséget „aldulab”-nak (vízkerék) és „zalkh el kuliah”-nak (a vesék diarrhoea-ja) nevezte, mely hasonló a Galenus által használt terminológiához. További részletekként írta le a betegek mentális zavarát, impotenciáját, gangraenáit és furunculosisát (4, 6, 15). Avicenna világosan elkülönítette a nagyon sovány emberek diabetesét az egyéb eredetû polyuriáktól és leírt egy kezelést is, mely egy késõbbi klinikai vizsgálatban öt betegben hatásosnak

bizonyult (15). Ezen idõszak orvosi közleményeiben egyre többször említik a diabetest, mely arra utalhat, hogy elõfordulása egyre gyakoribb volt. Az elsõ a diabetest részletesen ismertetõ tanulmányt 1225-ben Abdel Latif el Baghdadi (1162–1231) írta (6). A DIABETES VALÓBAN A VESÉK BETEGSÉGE? Paracelsus (1493-1541) szerint a diabetes egy alkati betegség, mely „irritálja a veséket” és nagymennyiségû vizelet keletkezésével jár. A diabeteses betegek vizeletének elpárologtatása után Paracelsus szerint nagy mennyiségû „só” marad vissza. Emiatt úgy gondolták, hogy a diabetes a vér megbetegedése és az innen származó sórészecskék a vesék nyitott útjain át jutnak tovább (4, 5, 8, 11). Ralph Major (1884-1970) provokatív analízise Paracelsusról azt mondja, hogy „egy kissé fantasztikus nyelven fogalmaz, azonban ha a cukrot a sóval kiegészítjük, meglepõen modern elképzeléssel állunk szemben”. (11). Thomas Willis (1021–1675) közlése szerint a cukorbetegek vizelete (melyet elpárologtatott és megkóstolt) édes, „olyan mintha mézzel (quasi melle) és cukorral lenne átitatva”. Ennek alapján a diabetest el tudták különíteni az egyéb polyuriáktól (4, 6, 8, 11). Willis megfigyelése nagyon fontos volt, azonban a vizelet édes ízét már korábban az indiai közlések is leírták, mint azt már elõbb is említettük. Avicenna és Paracelsus is javasolja a vizelet vizsgálata során annak megízlelését és Paracelsus le is írja azt, hogy idõnként édes ízû (6). Avicenna könyvében ugyancsak szerepel, hogy „ha a diabeteses betegek vizeletét levegõn állni hagyjuk, annak alján egy nagyon ragadós, mézédes ízû réteg marad” (15). Morgagni (1635-1683) leírása szerint „a megivott folyadék a vizelettel kiürül és közben nem változik a színe, konzisztenciája, íze és illata” (16). Willis a diabetest „pisilõ kórság”nak hívja, melyet a vér betegségének gondol és szerinte a cukor elõször a vérben jelenik meg és csak utána a vizeletben. Mindezzel forradalmian támadja Galenus tanait. Elképzeléseit

2005; 9 (2):67–71.

Willian Harvey (1578-1657) is megerõsítette, amikor 1628-ban felfedezte és leírta a vérkeringést. Willis megfigyelése alapján a betegség a „diabetes mellitus” nevet kapta, de egy századnak kellett eltelnie, míg 1774-ben Robert Wyatt, majd Matthew Dobson (1732–1784) kimutatta a cukrot a betegek vérében és vizeletében (11). Mindezek alapján a diabetest az emésztõszervek betegségének gondolták feltételezve, hogy ilyenkor „saccharine anyag” abszorbálódik a gyomorban. Ezen elképzelés alapján dolgozták ki a diabetes diétás kezelését abban az idõben. Mindebben nagy érdemei voltak azonban John Rollonak is. Mivel az õ korai munkái fõleg Angliában készültek, a diabetest tréfásan „angol betegség”-nek is hívták. A további legfontosabb tudományos és klinikai megfigyelések azonban Franciaországban és Németországban születtek. 1815-ben Michel Eugene Chevreuil (1786–1889) mutatta ki, hogy a vérben és vizeletben levõ édes ízû anyag a glükóz. A vizeletben levõ glükóz mennyiségi meghatározásának további finomítása után a 19. sz. második felétõl a betegség diagnózisát a vizelet vizsgálata alapján is fel tudták állítani. Bár a cukrot a vér összetevõjének gondolták, magát a betegséget a veséknek tulajdonították. Úgy gondolták, hogy a vesék cukor visszatartó képessége károsodott és ezért távozik a cukor a folyadékkal együtt a vizelet útján. Ez az elképzelés már szemben áll az elõzõ görög közlések szövegével, ahol egyedül a nagymennyiségû folyadék ürítését hangsúlyozzák (4-11). Továbbra is tartotta magát azonban az a nézet, hogy a cukor a gastrointestinalis traktusban végbemenõ fokozott abszorpcióból származik. 1858-ban azután Claude Bernard (1813–1878) kimutatta, hogy a máj is részt vesz a cukoranyagcserében. A következõ 50 év kellett ahhoz, hogy a pancreas inzulinelválasztó képességének felfedezésével a diabetes végül az endokrin betegségek körébe kerüljön (18).

A DIABETES MELLITUS TÖRTÉNETE...

DIABETES – A PANCREAS MEGBETEGEDÉSE A pancreast (pan = mind ; creas = hus) felfedezésekor egy húsos párnának gondolták, mely a környezõ szervek támasza. Anatómiai vizsgálata után fedezték fel a benne futó csövecskéket, melyeket – az idõközben fejlõdésnek indult emésztési vizsgálatok alapján – az emésztési folyamat részének tartottak. 1683-ban Johann Conrad Brunner (1653-1727) eltávolította egy kutya pancreasát és az állat életben maradt. Ez a megfigyelés a következõ 200 évre meghatározta a pancreasról alkotott elképzeléseket; nem életfontosságú szervnek tartották, amelynek elsõrendû szerepe a zsíros anyagok emésztése és a keményítõ cukorrá történõ lebontása (3, 6, 11, 19). A dogmát az idõközben elvégzett patológiai vizsgálatok kérdõjelezték meg elõször. 1932-ben Richard Bright (1789-1858, a neves angol nephrologus, kinek munkásságát és magyarországi látogatását egy elõzõ közleményünkben már ismertettük, 40), nyolc pancreas megbetegedésben szenvedõ betegben nagymennyiségû zsíros székletet írt le. Az elsõ általa leírt esetet kezdetben diabetes mellitusnak tartotta, amíg a beteg pancreas betegségében meg nem halt. Az eset megbeszélése során Bright elõször kapcsolatot tételezett fel a két megbetegedés között, melyet azonban elvetett annak alapján, hogy „számos diabeteses esetet láttam, melyeknél ezen szimptómák (zsíros széklet) nem léptek fel” és „az általam észlelt (zsíros székletû) betegekben diabetest soha nem találtam, sõt még a gyanúja sem merült fel”. Ennek alapján egyértelmûen leszögezte, hogy „nincs semmilyen kapcsolat a két megbetegedés között” (20). Mivel irodalmi adatai között nem említi, valószínûleg nem ismerte Thomas Cawley (18. sz.) korábbi felismerését, aki 1788-ban leírt egy diabeteses beteget, akinek kõ volt a pancreasvezetékében (5). Cowley volt az elsõ, aki kapcsolatot valószínûsített a pancreas és a diabetes között. Klinikai megfigyelését egyértelmûen megerõsítette egy állatkísérletes adat. 1899-ben

69

ugyanis Oscar Minkowski (1858– 1931) és Joseph Mering (1849–1908) pancreatectomizált kutyákban diabetes kialakulását észlelte, mely megszûnt miután pancreas darabokat ültettek be a kutyák bõre alá (4-8, 11). 1869-ben Paul Langerhans a róla késõbb elnevezett pancreas szigetek leírásával további adatokat szolgáltatott a pancreas mûködéséhez (3,4,5). 1909-ben Eugene L. Opie (1873– 1971) leírta a diabeteses betegek pancreas szigeteinek hyalinos degenerációját (21). Az észlelet alapján 19l6-ban Edward Sharpey-Schafer (1850–1935) úgy foglalt állást, hogy a Langerhans sejtek egy glucose reguláló hormont termelnek, melyet inzulinnak nevezett (2-8). A titokzatos hormont azután Frederick Banting (1891–1941) és Charles Best (1892–1978) izolálta 1922-ben. Õk az isletin nevet javasolták, de J.J.R. Macleod, akinek a laboratóriumában a vizsgálatokat végezték az inzulin név használata mellett tört lándzsát (2-8, 22). Így egyértelmûen kiderült, hogy a diabetes nem a vesék megbetegedése, hanem endokrin eredetû. Egy újabb történet annak felfedezése, hogy a cukorbetegség és a vesék kapcsolatban vannak egymással, de az eredeti elképzeléssel szemben pont fordítva, azaz a diabetes vesebetegséget okoz (és nem a vesék a diabetes kialakulásának primer okai). DIABETES – VESEBETEGSÉGET OKOZ A diabetes és a vesék kapcsolatát egy 1847-es orvosi szöveg a következõképpen vázolja: „A holttestek vizsgálata a diabetes patológiájának megismerésében nem, vagy alig van segítségünkre. Természetesen nagy figyelemmel vagyunk mindig a vesék irányában. Azonban semmit sem találtunk, mely magyarázná a betegek szimptómáit. Megfigyeltem, hogy az erezett vesék mélylila színûek, szövetük azonban egyebekben változatlan. Mások szerint a diabeteses vesék hypertrophiásak. De a hypertrophia és a természetellenes erezettség nem meglepõ, mert a mirigyek (sic!) fokozott munkát végeznek. A morfológiai elváltozások a nagy mennyiségû vizelet keletke-

70

GARABED EKNOYAN, NAGY JUDIT

zésének nem okai, hanem inkább következményei” (23). A diabeteses vesék nagyságának növekedése és fokozott érellátása ezen idõszak számos más közleményében is szerepel (24, 25). (Lásd a mellékelt ábrát!) A vesék mikroszkópos vizsgálata sem tudott még ekkor sokkal több segítséget nyújtani, mindössze a megnagyobbodott glomerulusokat és vérrel telt ereket írták le. 1881-ben Wilhelm Ebstein (1831–1912) a diabeteses vesékben a tubularis epithelsejtek hyalinizációját figyelte meg. Közlésének elsõbbségét 1875-ben Armanni is elismerte megerõsítvén a látottakat. Azóta ezek az elváltozások az Armanni–Ebstein nevét viselik és 1883-ban Paul Ehrlich (1854–1915) vizsgálatai alapján az is kiderült, hogy a glycosuria súlyosságával arányosak. Az inzulin kezelések bevezetésével elõfordulásuk csökkent (26, 27). További változást hozott Paul Kimmelstiel (1900–1970) és Clifford Wilson (1906–1983) 1936-ban közölt megfigyelése. Nyolc, nem inzulin kezelésben részesülõ, 46–68 év közötti diabeteses beteg veseglomerulusaiban hyalin gömböket írtak le és a károsodást intercapillaris glomerulosclerosisnak nevezték el (28). Hasonló elváltozásokat már korábban is említettek (29), de – akárcsak Kimmelstiel és Wilson – a korral járó elváltozásnak tartották. Kimmelstiel pedig egy másik közleményében az arteriolosclerosis részének tekintette (30). Nagyon fontos, hogy közleményeikben már a diabetest kísérõ klinikai elváltozások közül a proteinuria, hypertonia, nephrosisos oedema és károsodott vesefunkció együttesét is megemlítik. A proteinuriával kapcsolatban Bernhard Naunyn (1839– 1925) már régebben leszögezte, hogy a mérsékelt proteinuria nem, a súlyos proteinuria azonban rossz prognosztikai jel (4, 5). William Osler (1849– 1919) „The principles and practice of medicine” címû könyvében az albuminuriáról azt írja, hogy „tolerálható diabeteses szövõdmény. Mennyi-


sége széles határok között változhat, ha enyhe az nem nagy baj. Néha arteriosclerosissal szövõdik. Néha megelõzi a diabeteses coma kifejlõdését” (31). A Kimmelstiel és Wilson által leírt szövettani elváltozásokról rövid idõn belül további számos közlemény megjelent. Ezekben az írásokban az is szerepel már, hogy egy másik, az ún. diffúz glomerulosclerosis szorosabb összefüggést mutat a klinikai képpel mint a nodularis forma, melynek súlyossága fõleg a cukorbetegség idõtar-

talmával párhuzamosan nõ (32-37). A tünetegyüttest rövid idõ alatt elnevezték diabeteses nephropathiának (38, 39), mely mára sajnálatos módon a krónikus végstádiumú veseelégtelenség kialakulásának leggyakoribb okává vált. Jelen közleménnyel bemutattuk, hogy a kezdetben a vesék megbetegedésének gondolt diabetes hogyan lett, következmény helyett, az élenjáró oka a vesék megbetegedésének.

2005; 9 (2):67–71.

A DIABETES MELLITUS TÖRTÉNETE...

71

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40.

Horowitz P. The history of diabetes. N Y Med J 1920; 111:807-812. Barach JH. Historical facts in diabetes. Ann Med Hist 1928; 10:387-401. Rolleston HD. The Endocrine Organs in Health and Disease with an Historical Review. London, Oxford University Press, 1936; pp 419-434. Papaspyros NS. The history of Diabetes Mellitus. London, Robert Stockwell Ltd. 1952. Poulsen JE. Features of the History of Diabetology. Copenhagen, Munksgaard 1982. von Engelhardt D (Editor): Diabetes. Its Medical and Cultural History. Berlin, Springer-Verlag 1989. Peumery JJ. Histoire Illustrée du Diabète de l’Antiquité à nos Jours. Paris, Roger Dacosta 1991. Hazard J, Perlemuter L. L’Homme Hormonal. Une Histoire Illustré. Paris, Hazan 1995; pp 291-339. Frank LL. Diabetes mellitus in the texts of old Hindu medicine. Am J Gastro 1057; 27:76-95. Gemmill CL. The Greek concept of diabetes. Bull N Y Acad Med 1972; 48:1033-1036. rd Major RH. Classic Description of Disease. 3 edition. Springfield, IL, Charles C. Thomas 1959; pp 234-257. Galen. On the Affected Parts. Basel, S. Karger, 1976; pp 173-177. Eknoyan G. The origins of nephrology – Galen, the father of experimental physiology. Am J Nephrol 1989; 9:66-82. Seldin DW, Tarail R. The metabolism of glucose and electrolytes in diabetic acidosis. J Clin Invest 1950; 29:552-565. Morgagni JP. The Seats and Causes of Diseases Investigated by Anatomy in Five Books. Birmingham, AL Classics of Medicine Library, Vol. II, Letter XLI, Article 2. Robin MA. Sur un travail de M. le Dr. Dinguizli (de Tunis) intitulé: Diabète sucrée et son traitement sans regime, d’aprés les auteurs Anciens. Bull Acad Med 1913; 70:629-635. Dobson M. Experiments and observations on the urine in diabetes. Med Obs Inqu 1776; 5:298-316. Eknoyan G. Emergence of the concept of endocrine function and endocrinology. Adv Chronic Kidney Dis 2004; 11:371-376. Major RH. Johann Conrad Brunner and his experiments on the pancreas. Ann Med Hist 1941; 3:91-100. Bright R. Cases and observations connected with disease of the pancreas and duodenum. Medico-chirurgical Trans 1833; 18:1-56. Opie EL. The relation of diabetes mellitus to lesions of the pancreas. Hyaline degeneration of the islands of Langerhans. J Exp Med 1900-1; 5:527-540. Macleod JJR. History of the researches leading to the discovery of insulin. Bull Hist Med 1978; 52:295-312. Wilson T. Principles and Practice of Physic. 3rd edition. Philadelphia, Lea and Blanchard. Lecture LXXVII 1847; pp 866-877. Heberden W. Commentaries on the History and Cure of Diseases. Birmingham, AL Classics of Medicine Library, Chapter 26, 1982; pp 141-144. nd Eberle J. Treatise on the Practice of Medicine. 2 edition. Philadelphia, Jon Grigg, 1831; pp 381-385. Ritchie S, Waugh D. The pathology of Armanni-Ebstein diabetic nephropathy. Am J Pathol 1057; 33:1035-1043. Giordano C, De Santo NG, Lamedola MG, Capodicasa G. The genesis of the Armanni-Ebstein lesion in diabetic nephropathy. J Diabet Complications 1987; 1:2-3. Kimmelstiel P, Wilson C. Intercapillary lesions in the glomeruli of the kidney. Am J Pathol 1936; 12:83-97. MacCallum WG. Glomerular changes in nephritis. Bull Johns Hopkins Hosp 1934; 55:416-425. Kimmelstiel P. Glomerular changes in arteriolosclerotic contraction of the kidney. Am J Pathol 1935; 11:435-495. Osler W. The Principles and Practice of Medicine. Birmingham, AL. Classics of Medicine Library 1982. Anson LJ: Intercapillary glomerulosclerosis. South Med J 1938; 31:1272-1275. Newburger RA, Peters JP. Intercapillary glomerulosclerosis. A syndrome of diabetes, hypertension and albuminuria. Arch Int Med 1939; 64:1252-1264. Allen C. So-called intercapillary glomerulosclerosis. A lesion associated with diabetes mellitus. Arch Pathol 1941; 32:33-51. Mauser CL, Rowe AH, Michael PPE. Intercapillary glomerulosclerosis. Ann Int Med 1942; 17:101-105. Henderson LL, Spraue RG, Wagener HP. Intercapillary glomerulosclerosis Am J Med 1947; 3:131-144. Kimmelstiel P, Potter WB. Intercapillary glomerulosclerosis. New Engl J Med 1948; 238: 876-879; 908-912. Wilson JL, Root HF, Marble A. Diabetic nephropathy. A clinical syndrome. New Engl J Med 1951; 245:514-517. Gellman DD, Pirani CL, Soothill JF, Muehrcke RC, Kark RM. Diabetic nephropathy: A clinical and pathologic study based on renal biopsies. Med 1959; 38:321-367. Nagy J, Sonkodi S. Richard Bright in Hungary: A Reevaluation. Am J Nephrol 1997; 17:387-391.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES

A Magyar Hypertonia Társaság „Éljen 140/90 Hgmm alatt” Programja. Elméleti és gyakorlati kérdések The Program of Hungarian Society of Hypertension. „Live under 140/90 mmHg” Theoretics and practice 1,4

2

Kékes Ede , Schanberg Zsolt , Kiss István 1 3

3,4

2

International Medical Center, Novartis Hungária Kft, 4 Fõv. Önk. Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Mátrix Intézet (Nephrologia-Hypertonia Profil), Magyar Hypertonia Társaság

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (2):72–79. ÖSSZEFOGLALÁS A Magyar Hypertonia Társaság Hypertonia Regisztere, valamint az országban végzett egyéb felmérések arra utalnak, hogy a hypertoniás betegek 40–50% a éri el a célvérnyomást. Szükséges egy új terápiás stratégia megfogalmazása annak érdekében, hogy a hypertoniás betegek nagy százaléka elérje a a szükséges célértéket. A programunk új típusú orvos-beteg kapcsolatra és együttmûködésre, széles körû oktatási programra alapul és hangsúlyozza az otthoni vérnmyomásmérés jelentõségét. Kulcsszavak: hypertonia, célvérnyomás, otthoni vérnyomásmérés, oktatás, orvos-beteg együttmûködés ABSTRACT The Hypertension Register of our Society and some other national analysis of hypertensive patients showed that the 40-50% of patients do not reach the target blood pressure value. It is necessary a new therapeutical strategy for reaching the target values in a high percent of hypertensive population.Our program persists of a new communication protocol between the doctors and patients, a wide-ranging education events preferring the home pressure method. Key words: hypertension, target blood pressure, home pressure measurement, education, doctor-patients co-operation

A Magyar Hypertonia Társaság (MHT) jelentõs tevékenységet végzett és végez most is annak érdekében, hogy hazánkban a magasvérnyomásbetegség minél korábban felismerésre kerüljön, a betegek a kezelési irányelvek alapján megfelelõ nemgyógyszeres és gyógyszeres kezelésben részesüljenek és elérjék a kijelölt célvérnyomásértéket. A Minõsített Hypertonia Ellátóhelyek létrehozása, a rendszeresen megújított és kiadott szakmai irányelvek és továbbképzõ elõadás-sorozatok ellenére sem lehetünk elégedettek. A közelmúltban végzett felmérések (1, 2) és az MHT Hypertonia Regiszter adatai (3, 4) is arra utalnak, hogy csak a rendelõkben végzett vérnyomásmé-

rés nem mutatja meg a valódi változásokat, másrészt a betegek 40–45%-a nem éri el vagy meg sem közelíti a célvérnyomás értékét. A célvérnyomás elérése – mely a betegek caridovascularis rizikója, kora, a társbetegségek és a szövõdmények alapján különbözõ lehet – igen fontos a beteg túlélési prognózisa, a szövõdmények kialakulásának megelõzése és progressziója szempontjából. AZ „ÉLJEN 140/90 Hgmm ALATT” PROGRAM CÉLKITÛZÉSE

Levelezési cím: Prof. Dr. Kékes Ede IMS Kft. Járóbeteg Szakrendelés II. 1035 Budapest, Vihar utca 29. E-mail: [email protected]

RÖVID TARTALOM Az „Éljen 140/90 Hgmm alatt” program célkitûzése 1. A magasvérnyomás-betegség elõfordulása 2. A kezelési stratégia megfogalmazása 2.1. A rizikó csökkentésért folytatott küzdelem 2.2.1. A vérnyomás mérése 2.2.2. A vérnyomáscsökkentõ kezelés során szükséges megfigyelések 2.2. Az egyedileg meghatározott célvérnyomás elérése 3. Az idõs, izolált systolés hypertoniában szenvedõ beteg vérnyomásának kezelése 4. A magas vérnyomás betegségben szenvedõ beteg kezelésének menetrendje 5. A beteg együttmûködés szerepe a hypertonia kezelése során Összefoglalás

célvérnyomásértéket, elsõsorban a beteg felõl, újszerûen megközelítve a terápiás beavatkozásokat. A programban

A fõ célkitûzés, hogy a hypertoniabetegség miatt kezelt betegek elérjék a számukra egyedileg meghatározott

• a beteg tevõleges résztvevõje az antihypertensiv kezelésnek,

2005; 9 (2):72–79.

A MAGYAR HYPERTONIA TÁRSASÁG „ÉLJEN 140/90 Hgmm ALATT” PROGRAMJA

• a rendelõi mérésen túl az otthoni vérnyomásmérés segítségével pontosítani lehet a kezelés sikerét, • kiemelt szerepet kap a nem gyógyszeres kezelés is, • a kezelõorvos pontosan ismeri a feladatokat és kiegészítõ képzést kap. A program indulásakor szükségesnek tartjuk megfogalmazni a program stratégiájának elméleti és gyakorlati alapjait, hiszen ezek szabják meg a siker lehetõségét és segítségükkel valósítható meg a magyar lakosság számára egy népegészségügyi szempontból fontos feladat.

73

nõk férfiak

19-24

25-34

35-44

45-54

55-64

65-74

³75

életkor

háziorvosi praxisban hypertonia diagnózissal megjelent egyének inti megoszlása

1. A MAGASVÉRNYOMÁSBETEGSÉG ELÕFORDULÁSA A magasvérnyomás-betegség korunk egyik legnagyobb kihívása, mert elõfordulása igen magas százalékot tesz ki az átlagos felnõtt populációban, azaz népbetegséggé vált. A legjobban vizsgált amerikai populációban – a Framingham vizsgálat adatai alapján – az 55–64 év közötti korosztályban a hypertonia elõfordulása 31,3%, illetve 34,4% (férfi, illetve nõi lakosok), míg ezen arány a 65 év feletti korcsoportban már 37,5, illetve 48,3% (5). Ne gondoljuk, hogy Magyarországon jobb a helyzet, hiszen az ÁNTSZ 2000 évi adatai alapján a háziorvosi praxisokban a keringési betegségek csoportjában a hypertoniadiagnózis Budapesten 63%-ot, Pest megyében pedig 66%-ot tett ki (6). 2001-ben a hazai háziorvosi rendelõkben 4 390 800 egyén jelentkezett hypertonia diagnózissal. E betegek kormegoszlását az 1. ábrán mutatjuk be. A hypertoniás egyének bejelentkezése már a 45 éves életkort követõen rohamosan emelkedik. A magas vérnyomás jelentõségét erõsíti, hogy alattomosan alakul ki, sokszor már csak akkor veszi észre a beteg vagy észleli az orvos, amikor a szervi szövõdmények (szív, vese, agy, perifériás érrendszer, szem) megjelennek. Ennél is nagyobb veszélyt jelent a beteg számára, hogy igen gyakori a hypertonia betegség más cardiovascularis rizikófaktorokkal való társulása, mely fokozza az életet veszélyeztetõ

események megjelenését, valószínûségét. 83 294 beteg adatainak feldolgozása alapján a hypertoniás egyének 2/3-ában halmozottan fordultak elõ cardiovascularis rizikófaktorok (7). Súlyosbítja a helyzetet a hypertoniához társult anyagcserezavar (visceralis obesitas, dyslipidaemia, szénhidrátanyagcserezavar), melyet együttesen ma metabolikus szindrómának nevezünk (8). Magyarországon – a fejlett ipari országokhoz hasonlóan – igen magas a metabolikus szindróma elõfordulása és a hypertoniás betegek egyharmadában megállapítható (9), mely arány a kor elõrehaladásával jelentõsen növekszik (2. ábra). A magasvérnyomás-betegséghez társult rizikófaktorok magas elõfordulási arányát mutatja az általunk végzett – 50 000 lakosra kiterjedõ – felmérés (10), melynek során csak 38%-ban, illetve 25%-ban találtunk normális derékméretet (nõk, férfiak), míg a férfiaknál az esetek 66,7%-ában kóros volt az összkoleszterin-, illetve 52,7%-ban magas a trigliceridszint. A hölgyeknél az arány 69,5%, illetve 44,7% volt. 2. A KEZELÉSI STRATÉGIA MEGFOGALMAZÁSA A magasvérnyomás kezelése csak elsõ megközelítésben látszik egyszerû feladatnak, hiszen mondhatjuk, hogy a vérnyomás megfelelõ szintre csökken-

tése egyszerûen megfelelõ dózisú gyógyszeres kezelés kérdése. Ez a koncepció azonban messzemenõen nem igaz és veszélyes. Az újabb nemzetközi és hazai kezelési irányelvek szabatosan megfogalmazzák számunkra a feladatokat (11, 12): 1. A rizikó csökkentésért folytatott küzdelem. 2. Az egyedileg meghatározott célvérnyomás elérése.

74

KÉKES EDE ÉS MUNKATÁRSAI

3. A nem gyógyszeres és gyógyszeres kezelés meghatározása. Életvitel-, életmód-átalakítás. 4. A szövõdmények kialakulásának megakadályozása. 5. A kialakult szövõdmények eredményes befolyásolása. 6. A folyamatos és rendszeres vérnyomás ellenõrzés.


0/év

2.1. A RIZIKÓ CSÖKKENTÉSÉRT FOLYTATOTT KÜZDELEM A kérdés összetett, hiszen a hypertonia önmagában is cardiovascularis rizikófaktor, másrészt az egyéb rizikófaktorok hozzátársulása rontja a betegség prognózisát. A hypertonia szoros kapcsolata atherosclerosissal jól ismert, leginkább is a koszorúerek és az agyi erek szintjén. A magasvérnyomás-betegség az ischaemiás szívbetegség legismertebb rizikófaktora. A Framingham populációvizsgálat igazolta, hogy a systolés és diastolés vérnyomásérték emelkedésének függvényében férfiaknál és nõknél egyaránt nõ a cardiovascularis események (koszorúér betegség, stroke) megjelenése (13). Idõskorban egyre nagyobb mértékû és jelentõségû, az izolált systolés hypertonia megjelenése. Összefüggése exponenciális jellegû a cardiovascularis eseményekkel vagy mortalitással (3. ábra) (14). Fontos következtetése volt, hogy a vérnyomás emelkedése önmagában is cardiovascularis veszélyforrás, de ez különösen felértékelõdik, ha egyéb rizikófaktorokkal társul. Minél több rizikófaktor van jelen adott vérnyomásérték mellett, a vizsgált egyénnél, annál nagyobb mértékû a cardiovascularis rizikó (4. ábra). Ezek a faktorok, mint a dohányzás, a koleszterinszint, a vércukor-emelkedés, a balkamra-hypertrophia, jelentõsen növelik a rizikó mértékét (15). Az egyéb felmérések közül érdemes kiemelnünk az európai PROCAM-tanulmányt, melynek multifaktorialis elemzésében hangsúlyozták elõször, hogy a szérum-trigliceridszint, valamint a testtömegindex is önálló cardiovascularis rizikófaktor. Ez már egyenesen a metabolikus szindrómához vezet bennünket, ahol bizonyított, hogy a magas trigliceridszint, az

160 140-159 120-139 < 70

70-74

75-79 80-89 90-99

diastolés

120

s

100< VÉRNYOMÁS

RFIT vizsgálat szerint a diastolés és systolés vérnyomás egyaránt úér betegség okozta mortalitást. A diastolés vérnyomás (vízszinte s vérnyomás (hátrafelé irányuló tengely) egyaránt emeli a koszo mortalitást. A bal hátsó-felsõ sarokban lévõ kiugró oszlop az izol rizikó jelentõségét mutatja

alacsony HDL-koleszterin, a glükózintolerancia (vagy a 2-es típusú diabetes mellitus), hypertonia, valamint a visceralis obesitas (hasi zsírszövet kóros növekedése) nagymértékben emelheti a koszorúér rizikót, illetve a dysbasiás panaszok megjelenését (1. táblázat). A következtetés tehát az, hogy magasvérnyomás-betegségben az összes cardiovascularis rizikófaktort fel kell

derítenünk és megfelelõ rizikócsökkentést eredményezõ kezelést kell alkalmaznunk. A vérnyomáscsökkentõ kezelési stratégia a rizikófelmérésen kell alapuljon, melyet minden esetben el kell végezni még a tünetmentes egyéneken is, akár már 20-30 éves kortól. Ez tájékoztat arról is, hogy milyen aktívan, vagy éppen agresszíven kell kezelnünk a beteget. Ma két elfogadott rizikóbecslést ismerünk, a

2005; 9 (2):72–79.

Framingham tanulmányra alapozott pontrendszert (16), mely a 10 éves cardiovascularis esemény valószínûségét adja meg, valamint a SCORE tanulmányra (17) alapozott európai becslést, mely a 10 éves végzetes cardiovascularis esemény valószínûségét becsli. Mindkét esetben kis, közepes és nagy rizikójú csoportot különítünk el, melynek értékeit a 2. táblázatban foglaltuk össze. Szeretnénk utalni arra, hogy a rizikóbecslést csak akkor kell elvégezni, ha nincs olyan állapot, vagy betegség, klinikai szindróma, mely eleve már nagy rizikójú esetnek számít (koszorúér betegség, stroke, diabetes mellitus, ³180/110 Hgmm értékû vérnyomás, 8 mmol/l feletti koleszterin érték, perifériás érbetegség, visceralis obesitas). 2.2. AZ EGYEDILEG MEGHATÁROZOTT CÉLVÉRNYOMÁS ELÉRÉSE A nemzetközi és a hazai kezelési irányelvek pontosan megfogalmazzák a kezelõorvos számára a szükséges célértéket, melyek elérése esetén szignifikánsan kisebb a szövõdmények kialakulása. A célértéket a betegség etiológiája, a szövõdmények és a társbetegségek szabályozzák. Az Európai Hypertonia Társaság (11) és az MHT irányelveiben megadottak alapján, szigorú kritériumok szerint meghatározott célvérnyomás értékeket kell elérnünk a rendelõi higanyos vérnyomásmérõvel végzett mérések szerintl (3. táblázat). A magas vérnyomás kritériumrendszerében optimális vérnyomásérték is szerepel, ahol a legkisebb a valószínûsége annak, hogy az elkövetkezõ idõszakban váratlan cardiovascularis esemény alakul ki (4. táblázat). Régóta bizonyított tény, hogy a magas vérnyomáshoz társult szövõdmények vagy társbetegségek módosítják a célvérnyomás nagyságát. Különösen a cukorbetegség és a vesekárosodás igényli az átlagnál is nagyobb méretû vérnyomáscsökkentést. A sikert igazolták a HOT (18) és az UKPDS (19) vizsgálat eredményei, melyek szerint a diabeteses hypertoniás betegekben az átlagosnál erõteljesebb vérnyomás-


75

1. táblázat A világon végzett két legjelentõsebb cardiovascularis rizikó felmérés (Framingham és a PROCAM) eredménye (multivariációs coefficiensekben megadva) Szív- és érbetegség Framingham

PROCAM

férfiak

nõk

Kor

0,4

0,5

0,1

Cigaretta

0,24

0,13

0,9

Systolés nyomás

0,27

0,41

0,18

Koleszterin

0,3

0,21

0,01

Triglicerid

-

-

0,33 (log)

0,2

0,14

-

Glükóz Diabetes

0,4

BMI

0,56

2. táblázat A Framingham és SCORE becslési módszer alapján meghatározott rizikóértékek. A 10 éves cardiovascularis (végzetes) esemény megjelenésének valószínûsége Cardiovascularis betegség (Framingham)

Végzetes cardiovascularis betegség (SCORE)

Kis rizikó

<15%

<4%

Közepes fokú rizikó

15–20%

4–5%

Nagy rizikó

20–30%

5–8%

Igen magas társulórizikó

>30%

>8%

csökkentés nemcsak a betegek általános állapotát javította, de szignifikánsan csökkentette a szövõdmények megjelenését is. A kisebb, illetve na-

3. táblázat Cérvérnyomásértékek rendelõi higanyos vérnyomásmérõvel végzett mérés alapján Essentialis hypertonia

<140/90 Hgmm

Hypertonia + diabetes mellitus

<130/80 Hgmm

Diabeteses nephropathia

<130/80 Hgmm

Hypertensiv nephropathia

<130/80 Hgmm

Izolált systolés hypertonia

<140/90 Hgmm

Krónikus veseelégtelenség <130/80 Hgmm Nephropathia, proteinuria esetén

< 125/75 Hgmm

gyobb mértékû vérnyomáscsökkentést elért hypertoniás betegcsoportok összehasonlítása során a szövõdmények szignifikánsan kisebb mértékben fordultak elõ a megfigyelési idõszak alatt, az erõteljesebb vérnyomás-csökkentésû csoportban. A HOT vizsgálat bizonyította, hogy akiknél 90 Hgmm helyett 80 Hmm alá sikerült a diastolés vérnyomást csökkenteni, ott az életkilátások jobbak voltak, kevesebb szervi szövõdménnyel. Bizonyítást nyert, hogy a szervi manifesztációk kialakulása és az ambuláns vérnyomás monitorozásnál mért 24 órás átlag vérnyomás között szoros összefüggés van. Ez azt jelenti, hogy minél magasabb az átlagérték, annál nagyobb a valószínûsége valamely célszerv-károsodás kialakulásának. Meredith és mtsai (20) a 130/85 Hgmm határértéket (24 órás ambuláns vérnyo-

76



4. táblázat A vérnyomás osztályozása Optimális

<120 Hgmm

<80 Hgmm

Normális

120-129 Hgmm

80-84 Hgmm

Magas normális

130-139 Hgmm

85-89 Hgmm

Hypertonia I enyhe

140-159 Hgmm

90-99 Hgmm

Hypertonia II közepes

160-179 Hgmm

100-109 Hgmm

Hypertonia III súlyos

>180 Hgmm

>110 Hgmm

Izolált systolés

>140 Hgmm

<90 Hgmm

más-monitorozással) adták meg, mint optimális mércét, mely érték 2003ban már 125/80 Hgmm-re csökkent. A vérnyomás beállítása (célvérnyomás elérése) nem egyszerû feladat. A mai napig még mindig sokan azt gondolják, hogy a rendelõben megjelenõ betegnél az alkalomszerû vérnyomásmérés ad támpontot az elért terápiás siker bizonyítására. Ez téves álláspont, már csak a különbözõ rendelési (vérnyomásmérési) idõpontok miatt is. Ezért a megfelelõ vérnyomásmérésre és annak értékelésére több szempontot érdemes figyelembe venni. 2.2.1. A vérnyomás mérése Ebben a kérdésben nagymértékû káosz uralkodik azért is, mert egymásután forgalomba kerültek olyan mérõeszközök, melyek mérési pontossága erõsen vitatható. Az angol Hypertonia Társaság nemrégen lesújtó közleményben szögezte le, hogy a nemzetközileg elõirt standard követelményeknek csak nagyon kevés vérnyomásmérõ eszköz felel meg (21). Ez különösen azóta érvényes, amióta a hagyományos higanyos manométerek helyett számos más típusú mérési rendszert vezettek be. Ennek ellenére a nagymértékben terjedõ elektromos mérõeszközök hasznosak elsõsorban az otthoni önmérésre, fõleg a karmandzsettával rendelkezõk Az otthoni mérésnél elõnyt élveznek azon készülékek, melyek nagyszámú mérés tárolására vagy komputerbe való áttöltésre alkalmasak. Az ujjra helyezett mérõeszközök megbízhatatlanok (22, 23). A mérés másik problémája a karvastagság, mely pozitív és negatív érte-

lemben 5–15 Hgmm-es szórásokat okoz, vagy – elsõsorban elhízott egyéneknél – teljesen eltorzíthatja a mérést. A karvastagságból adódó torzítás csak különbözõ méretû mandzsetták alkalmazásával oldható meg, melyek rendelkezésre állnak, csak éppen kevesek veszik meg, használják és cserélik a szükséges esetekben. A Magyar Hypertonia Társaság létrehozott egy Vérnyomásmérés Technikai Munkacsoportot, mely minõsíteni fogja a hazai forgalomban lévõ vérnyomásmérõ készülékeket, és javasolni fogja a megbízható technikai feltételekkel rendelkezõ készülékek használatát. Ennek azért nagy a jelentõsége, mert egyre kiterjedtebben választják a betegek a betegek az otthoni vérnyomásmérés lehetõségét. Az „Éljen 140/90 Hgmm” Program keretében a háziorvoson keresztül kölcsönkészüléket kaphat a beteg, illetve a kedvezményes vásárlási lehetõség biztosított. Az otthoni vérnyomás mérés a beteg aktív részvételét jelenti a kezelés során

és biztosítja az orvos-beteg harmonikus együttmûködést, illetve növeli a beteg egyetértését, együttmûködési készségét (concordance). A technikai kivitelezés szempontjából több megoldási forma lehetséges. Amennyiben a beteg olyan mérõeszközzel rendelkezik, mely automatikusan tárolja a mérési eredményeket, akkor a legcélszerûbb a beállítási fázisban kéthetente, majd a késõbbiekben havonta egy teljes hétig méréseket végezni naponta kétszer: reggel a felkelés után és este lefekvés elõtt. Az eredményeket késõbb ki lehet nyomtatni vagy komputerben megjeleníteni. Célszerû a systolés és diastolés érték, valamint a pulzus heti átlagának és szórásának (standard deviáció, SD) kiszámítása. Ezen túl azonban érdemes elkülönítetten is megfigyelni a reggeli és esti mérési eredményeket a teljes 24 órás hatás ellenõrzése érdekében. Amennyiben modern mérõeszköz nem áll rendelkezésre, akkor egyszerû kis vérnyomásnapló teljes mértékben helyettesíti a fenti automatikus rögzítést. Az „Éljen 140/90 Hgmm alatt” Programban ilyen naplót kap minden beteg kap. Az otthoni vérnyomásmérés elõnyét jelzi Reims és mtsai (24) által bemutatott 5. táblázat, mely szerint a hosszantartó terápiás hatás objektív értékelése csak az otthoni vérnyomás mérési technika felhasználásával lehetséges. Összességében hangoztatjuk, hogy a rendelõi vérnyomásérték tekintetében a 140/90 Hgmm alatti vérnyomás elérésére kell törekedjünk. Ez az érték diabetes mellitusban vagy diabeteses, illetve hypertensiv nephropathiában

5. táblázat A gyakorlatban alkalmazott vérnyomásmérési módszerek jelentõsége az egyes jellemzõk megítélésében Rendelõi mérés

24 órás ABPM

Otthoni mérés

Diurnalis változás

lehetetlen

lehetséges

bizonytalan

Éjjeli érték

lehetetlen

lehetséges

lehetetlen

Hosszú idejû mérés

inadekvát

inadekvát

adekvát

Fehér köpeny

lehetetlen

adekvát

adekvát

Gyógyszerhatás mértéke

lehetséges

adekvát

adekvát

Hatás idõtartam

lehetetlen

adekvát

adekvát

Gyógyszer-rezisztencia

inadekvát

adekvát

adekvát

2005; 9 (2):72–79.

130/80 Hgmm értéknél alacsonyabb kell legyen. A vérnyomás-monitorozásnál is arra kell törekednünk, hogy a vérnyomás biztosan a normális tartományba kerüljön. A szakmai irányelvek szerint a 24 órás vérnyomásmérés átlaga 125/80 Hgmm alatt megfelelõ. Az otthoni vérnyomásmérésnél pedig a 135/85 Hgmm vérnyomás alatti érték elérése a cél.


2.2.2. A vérnyomáscsökkentõ kezelés során szükséges megfigyelések

méréssel is lehet oly módon, hogy 1-2 alkalommal megkérjük a beteget 20-22 órás mérésre is. Ideálisnak azt tartjuk, ha a diurnalis index 10–20% között van és éjjel a vérnyomás nem csökken túlságosan alacsony szintre. d) A gyógyszer-mellékhatások korai felismerése is fontos feladat, de indokolt a beteggel részletesen megbeszélni a „valódi” veszély lehetõségeket, mert a leírásokban felsorolt rengeteg mellékhatás megzavarja beteget

A nem gyógyszeres és gyógyszeres kezelés hatásának lemérése a sikeres orvos és beteg együttmûködés alapján lehetséges. A megfigyelés szempontjai:

3. AZ IDÕS, IZOLÁLT SYSTOLÉS HYPERTONIÁBAN SZENVEDÕ BETEG VÉRNYOMÁSÁNAK KEZELÉSE

a) a vérnyomáscsökkentõ hatás egész nap egyenletes mértékû kell legyen. Ennek kifejezõje a maradék/csúcshatás aránya. Ez minimálisan 50%, de egy sikeres kezelés esetében a 70–80%-os arányt szükséges elérni. Ez azt jelenti, hogy másnap reggel – az aznapi dózis bevétele elõtt – a vérnyomáscsökkentõ hatás az elõzõ napi csúcshatás jelentõs hányadát eléri. Ezt ambuláns vérnyomás-monitorozással, de más módszerekkel is meg tudjuk ítélni A gyógyszerek kiválasztása során ma már törekedni kell a több mint 24 órás hatástartamú készítmények alkalmazására, illetve a gyógyszer kombinációk bevezetésére. b) A reggeli órákban ne alakuljon ki túlzott szívfrekvencia és/vagy vérnyomás-emelkedés, hiszen ebben az idõszakban történik leggyakrabban anginás rosszullét, szívinfarctus, stroke vagy akár hirtelen halál. Ez természetesen összefügg azzal is, hogy milyen az alkalmazott gyógyszer eliminációs félideje, mennyire magas a maradék/csúcshatás aránya, napi egyszeri, vagy többszöri bevételre van szükség. c) Az ideális nappali /éjjeli vérnyomás arány kialakítása. Ezt természetesen pontosan csak a 24 órás vérnyomás monitorozás adatai alapján, vagy a rendszeres otthoni önméréssel tudjuk megállapítani. Ön-

Az elõfordulási gyakoriság, a háziorvossal tartott kapcsolat, a programba való bekapcsolódás feltételezett igénye, valamint a feladat nehézsége miatt külön kell foglalkozzunk az idõs hypertoniás betegekkel. Az utóbbi évtizedben az érdeklõdés elõterébe került az idõskorban kialakuló sajátos magas vérnyomás, az izolált systolés hypertonia, ahol 140 Hgmm feletti systolés és 90 Hgmm alatti diastolés vérnyomás mérhetõ. Bebizonyosodott az izolált magas systolés érték jelentõs szerepe a cardiovascularis szövõdmények, elsõsorban a koszorúér események, valamint a stroke kialakulásában. Számos vizsgálat igazolta, hogy nemcsak a diuretikumok, hanem a kalciumantagonisták és az angiotenzinkonvertáló enzimgátlók (ACEgátlók) is képesek az idõs embereknél sikeresen csökkenteni az izolált systolés hypertoniát és kivédeni a szövõdményeket (25). Fentiek figyelembevételével az idõs embereknél a vérnyomáscsökkentés módszere kissé eltér a fiatalabb korosztályétól. Célszerû a vérnyomást lassan csökkenteni amellett, hogy fenntartjuk célkitûzésnek a célvérnyomás érték (140/90 Hgmm alatti érték) elérését. Ha 180 Hgmm felett van a systolés érték, akkor elõször érjük el a 160–80 Hgmm közötti értéket, majd a továbbiakban lassú ütemben csökkentsünk a vérnyomást a szükséges célértékig. Ha kezdetben a systolés

77

vérnyomás 160–180 Hgmm között van, akkor még lassabban csökkentsük a vérnyomást. A másik speciális irányelv, hogy a vérnyomáscsökkentést lehetõleg kis dózisokkal indítsuk el. Tapasztalat szerint idõskori izolált systolés hypertoniában a kalciumantagonisták a diuretikumokkal egyenértékû vagy nagyobb mértékû systolés vérnyomáscsökkenést képesek elérni. Amennyiben a monoterápiával nem sikerül kielégítõ választ kapni, a két szer kombinációja (kalcium-antagonista + diuretikum) igen hasznos lehet. Hasonlóképpen kedvezõ hatást kapunk az ACE-gátló+diuretikum, vagy angiotenzinreceptor-gátló (ARB) + diuretikum kombinációjával is. Izolált systolés hypertoniában a 10 Hgmm-es vérnyomáscsökkenés a stroke elõfordulását 30%-kal, a szívizominfarctusét 23%-kal csökkenti. Diastolés hypertoniában 5–6 Hgmmes vérnyomáscsökkenés a stroke elõfordulását 38%-kal, az infarctus elõfordulását 16%-kal csökkentheti (25, 26). 4. A MAGAS VÉRNYOMÁS BETEGSÉGBEN SZENVEDÕ BETEG KEZELÉSÉNEK MENETRENDJE A kezelési menetrendet az 5. ábrán tüntettük fel. A rizikófaktorok felmérése után az életmód átalakítás következik, majd ezt követi a szükséges gyógyszeres kezelés beállítása. A nem gyógyszeres kezelés minden esetben nélkülözhetetlen része a terápiának. Jelentõségét emeli, hogy hazánkban is a hypertoniás betegek három rákfenéje a jelentõs testsúlytöbblet, a magas sófogyasztás, és a fizikai inaktivitás. A testsúlycsökkentéssel (BMI 25 kg/m2 alá vitele, vagy 10 kg testsúlycsökkentés) 2–10 Hgmm vérnyomáscsökkenést lehet elérni. A fõ komponens ebben a mediterrán étkezési mód és a testmozgás (30 perc a hét minden napján). A sóbevitelt napi 6 g alá kell szorítsuk. A gyógyszerek kiválasztásánál a patomechanizmus vagy az evidenciák alapján döntsünk. Lehetséges már az elsõ lépcsõben fix kombinációt válasz-

78


tani. Ha diabetes mellitushoz társult hypertoniával állunk szemben, akkor mindenképpen az ACE-gátló/diuretikum vagy az ARB/diuretikum lehet a kombináció elsõ lépcsõje. Amennyiben az elsõ választott szer bevált (célérték, tolerancia), akkor maradjunk annál. Ha nem, akkor lehet a kombinációs kezelések lépcsõit választani. Ha az elsõ szert a beteg nem tolerálta, akkor természetesen másik fõgyógyszercsaládot kell választani. Elõnyös lehet az ACE-gátló és kalciumantagonista akár fix kombinációs alkalmazása is. Sokan állítják, hogy a második lépcsõben mindenképpen hasznos a diuretikumok beiktatása, mert a többi antihypertenzív szer hatását fokozza. Nagy, vagy nagyon nagy többletrizikójú betegnél a terápiát csak kombinált kezeléssel szabad kezdeni, a hatásos rizikócsökkentés és vérnyomáscsökkentés érdekében.

5. A BETEG EGYÜTTMÛKÖDÉS SZEREPE A HYPERTONIA KEZELÉSE SORÁN A hypertonia kezelésében az elõzõekben részletezettek mellett nagyon fontos szempont a betegek megfelelõ terápiás együttmûködése. A magas vérnyomás kezelésére nem reagáló betegek legalább fele a legújabb kutatási eredmények szerint nem szedi rendszeresen gyógyszerét. Az együttmûködés jelzi azt, hogy a beteg milyen mértékben teljesíti az orvos gyógyszerszedési utasításait. Jellemzõ gyógyszerszedési minta például, hogy a beteg az orvosi vizitek közvetlen környékén szedi a gyógyszert, utána néhány napig és elõtte néhány napig, közte pedig nem. Olyan is elõfordul, hogy a beteg akár két-három hónapot is kihagy évente, nem megy el felíratni a gyógyszert, illetve a felírt gyógyszert nem szedi be. A gyógyszerek tulajdonságai közül a legfontosabb a mellékhatás és a mellékhatástól való félelem. Felmérések alapján a betegek sokkal gyakoribbnak gondolják a gyógyszerek mellékhatásainak gyakoriságát, mint amit a valós adatok mutatnak. A betegek mellékhatásokról alkotott képét rontja, hogy a


kezelõorvosok nagyon keveset foglalkoznak mellékhatásokkal, és még kevesebbet beszélnek róla a betegekkel, s különösen kevéssé veszik figyelembe a beteg ilyen irányú félelmeit, amit ugyancsak felmérések mutatnak. A betegek az esetek jelentõs részében nem érzékelik a magas vérnyomás tüneteit és a gyógyszerszedés kedvezõ hatásait sem. Legtöbb esetben „csak” a kellemetlen hatásokkal, a mellékhatásokkal kell szembesülniük. Emellett az a lélektani hatás is meghatározó jelentõségû, hogy életük végéig minden egyes nap be kell szedniük egy gyógyszert, ami mindenképpen rontja az önképet, és erõs korlátként jelenik meg (27-29). A programban alapvetõ célkitûzés, hogy a beteg tevõlegesen résztvevõje legyen a feladat megoldásának, a vérnyomás 140/90 Hgmm alá csökkentésének. Ehhez kap fokozott törõdést, informálást, tanácsadást, a tudatosság fokozásával és nagyobb odafigyeléssel, illetve önemlékeztetéssel javítva az együttmûködést és a terápia eredményességét. ÖSSZEFOGLALÁS Az eddig elmondottak alapján minden esetben alapvetõ a célvérnyomás

elérése a hypertonia betegség kezelésében. A nem megfelelõ eredmény a nem kellõen „terápiaagresszív” orvos és a nem kellõen érdekelté tett beteg tevékenységének következménye. Ez a csoport az orvosok és a betegek között is egyharmadot képvisel. A mellékhatásoktól való félelem, a nem kellõ tájékoztatás és ismeret hiányakor fellépõ mellékhatás is oka a sikertelen terápiának, mert a beteg nem fogja a gyógyszert szedni. Tehát a célvérnyomás elérését elsõsorban a képzett orvos és az együttmûködõ és képzett beteg kapcsolatától, a megfelelõ orvos-beteg együttmûködéstõl várhatjuk. Az „Éljen 140/90 Hgmm alatt” Program éppen ezt az együttmûködést szeretné erõsíteni, befolyásolva ezzel a sikeresebb terápiára a beteget és az orvost is. A program a kezelt hypertoniás betegek terápiás együttmûködését javító tudományos és gyakorlati program. Célja, hogy emeljük az egészségben megélt életévek arányát, javítsuk a kezelt hypertoniás betegek életkilátásait és életminõségüket, emeljük a hypertoniás betegek és a kezelõorvosok ismeretét a hypertonia helyes kezelésérõl és a kezelés fontosságáról és eszközöket biztosítsunk az együttmûködés javításához, a megfelelõ terápiás vérnyomásérték eléréséhez.

2005; 9 (2):72–79.


79

IRODALOM 1.

2.

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29.

Farsang C, Alföldi S, Barna I, Finta PE , Kapocsi J, Kishegyi J, Kiss I, Lamm G, Östör E, Tamás F, Tornóci L on behalf of the Effective Control of Hypertension Projects (ECHP) team: Effective control of hypertension: a project of the Hungarian society of hypertension, baseline data. J Human Hypertens 2004; doi:10.1038/sj.jhh.1001695 Tislér A, Kerkovits L, Farsang C, Kiss I. The GAP Project of Hungarian Society of Hypertension: Why do the family practitioners not reach the target blood pressure. 19th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension – 12th European Meeting on Hypertension: European Society of Hypertension, 2002. június 23-27. Prága. Elõadás Kiss I. Jánosi I. Kékes E. Mi jellemzi a hypertoniás betegeket Magyarországon? Adatok a Magyar Hypertonia Társaság Hypertonia Regiszter vizsgálatából. I. rész. Háziorvos Továbbképzõ Szemle, 2003; 8: 771-774. Kékes E. Jánosi I. Kiss I. Mi jellemzi a hypertoniás betegeket Magyarországon? Adatok a Magyar Hypertonia Társaság Hypertonia Regiszter vizsgálatából. II. rész. Háziorvos Továbbképzõ Szemle, 2003; 8: Derizd T. Dannenberg AI. Engel A. Blood pressure levels in persons 18-74 years of age in 1976-1980. Vital and Health Statistics US Washington 1986 NHANES II. Frankó E. Homor Zs. Lengyelné KS. Szív- és érrendszeri betegségek és halálozások helyzete a közép-magyarországi régióban. Magyar Hypertonia Társaság XI. Kongresszusa. 2003. Elõadás. Balogh S. Hajdú E. Jánosi I. Cardiovascularis kockázati tényezõk felmérése. Med Univ 2003; 36:143-150. Kékes E, Czuriga I. Metabolikus szindróma Klinikai kép, diagnózis, patomechanizmus. LAM 2004; 14:7-19. Kékes E. A fõbb rizikófaktorok vizsgálata hypertoniás populációban. Hypertonia és Nephrologia 2000; 4:20-30. Kékes E. Balogh S. Császár A. A cardiovascularis rizikóbecslés, mint a prevenció elsõ lépcsõje a háziorvosi praxisokban indított program. Metabolizmus 2004; Suppl/2:1-5. ESH Guidelines Comittee. Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003; 21:1011-1053. A hypertoniabetegség kezelésének szakmai irányelvei – A Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása. Szerk.: Kiss I. Hypertonia és Nephrologia 2004; 8 (S2):13-52. Kannel WB. Hypertensive risk assessment: Cardiovascular risk factors and hypertension. J Clin Hypertension 2004; 6:393-399. Neaton JD. Wentwoth D.Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 318.099 white men. Arch Int Med 1992, 152:56-64 MRFIT study Kannel WB. Epidemiology of essential hypertension: the Framingham experience. Proc R Coll Physiol 1991; 21:272-287. Grundy SM. Primary Prevention of Coronary Heart Disease Integrating Risk Assessment with Intervention. Circulation 1999; 100:988-998. Conroy RM. Pyörala K. Fitzgerald AP. Et al. Estimation of ten year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003; 24:987-1003. Hansson L. Zanchetti A. Currethers SG. et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of HOT randomised trial. Lancet 1998, 351:1755-1762. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure controll and risk of macrovascular and microvascular complications in type –2 diabetes. BMJ 1998, 317:703-713. Meredith PA. Perloff D. Mancia G. Pickering T. Blood pressure variability and its implications for antihypertensive thjerapy. Blood Pressure 1995, 4:5-11. O’Brian E. Waeber B. Parati G. et al. Blood pressure measuring devices: recommandations of ESH. Brit Med J 2001; 322:531-538. Kékes E. A vérnyomásmérés módszerei. Hypertonia 2000. (Szerk. Székács B. ) Promenade Publ. House. Budapest 1997. pp. 27-37. Kjel A. Johnson, Pharm.D. Deborah J. Partsch, Pharm.D. Patrick Gleason, Pharm.D. and Kelly Makay, B.S.Pharm. M.B.A. Comparison of Two Home Blood Pressure Monitors with a Mercury Sphygmomanometer in an Ambulatory Population. Pharmacotherapy 1999; 19:333-339. Reims H. Fossum E. Kjeldsen SE. Julius S. Home blood pressure monitoring. Blood Pressure 2001; 10:271-277. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000; 355:865-72. Staessen J. Fagard R. Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treaatment for older patients with isolated systolic hypertension Syst EUR. Lancet 1997; 350:757-764. Düsing R, Weisser B, Mengden T et al. Changes in antihypertensive therapy—the role of adverse effects and compliance. Blood Press 1998; 7: 313-315. Skaer TL, Sclar DA, Robison LM et al. Effect of pharmaceutical formulation for antihypertensive therapy on health service utilization. Clin Ther 1993; 15:715-725. Mallion JM, Dutrey-Dupagne C, Vaur L et al. Benefits of electronic pillboxes in evaluating treatment compliance of patients with mild to moderate hypertension. J Hypertens 1996; 14:137-144.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES

A nephrologia aktuális kérdései: Krónikus vesebetegek erythropoietin-kezelése kapcsán fellépõ pure red cell aplasia Actual problems of nephrology field: Pure red cell aplasia in association with the use of recombinant human erythropoietin in chronic renal failure 1,2

Kiss István , Gergely László 1

2 2

Fõv. Önk. Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Mátrix Intézet (Nephrologia-Hypertonia Profil), EuroCare Nephrologiai Hálózat

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (2):80–88. ÖSSZEFOGLALÁS Már több mint másfél évtizede alkalmazzuk az erythropoietin készítményeket a renalis anaemia kezelésében. Az igen elterjedt és nagyszámú alkalmazás ellenére csak elvétve szólt közlés az erythropoietin terápia során kialakuló antitestekrõl, illetve annak klinikai következményeirõl. 2002. februárjában Casadevall és munkatársai közleménye irányította a figyelmet az alig észlelt, de klinikai és elméleti szempontból fontos és sok tekintetben jelenleg is tisztázatlan kérdésre, az erythropoietin kezelés indukálta pure red cell aplasiára (PRCA). Kiterjedt vizsgálatok foglalkoztak az erythropoietin készítmények strukturális különbözõségével, a glikoziláltság változatosságával, a gyógyszerkészítmények alkotórészeivel, a tárolás és az alkalmazási mód jelentõségével. Viszonylag kevés információ áll rendelkezésre arról, hogy az a 200 beteg, akiknél ez a ritka mellékhatás fellépett, vajon miben különbözik attól a sok százezer urémiás betegtõl, akik ugyanilyen kezelésben részesültek, de immunrendszerük nem reagált neutralizáló ellenanyagok képzésével az erythropoietin terápiára. A hematológiai, onkológiai, immunbiológiai és nephrologiai határterület kérdéskörét foglalják össze a szerzõk, elsõsorban a gyakorlat szempontjából. Kulcsszavak: renalis anaemia, rekombináns humán erythropoietin, erythropoietin ellenes antitest, immunogenitás, krónikus veseelégtelenség, pure red cell aplasia ABSTRACT Recombinant human erythropoietin has been used in the treatment of renal anaemia for over fifteen years. Despite the widespread use of erythropoietin, only occasionally have been reports submitted about the antibodies that develop during the erythropoietin therapy reported, along with its consequences. Nicole Casadevall’s published report back in February, 2002, directed the public attention PRCA (Pure red cell aplasia), induced by erythropoietin therapy, which raised a number of still unanswered questions that are exciting from a theoretical point of view. Extensive examinations looked into the structural differences, the variety of glycosylation of several epoetines, the ingredients of medicines and the significance of the method of usage and storage as well. Fairly low amount of information is available regarding what might have been the differences between those 200 patients that suffered from this rare side-event and those hundreds of thousands of uremic patients, who although received the very same therapy, their immune system did not start developing neutralising antibodies. The authors summarise the question from a hematological, onkological, immunobiological and nephrological aspect, mainly from a practical point of view. Key words: renal anaemia, recombinant human erythropoietin, anti-erythropoietin antibody, immunogenicity, chronic renal insufficiency, pure red cell aplasia

Levelezési cím: Dr. Kiss István IMS Kft. Járóbeteg Szakrendelés II. Fõv. Önk. Szent Imre Kórház Belgyógyászati Mátrix Intézet (Nephrologia-Hypertonia Profil) 1115 Budapest, Tétényi út 12-16.

RÖVID TARTALOM Bevezetés Erythropoietin Rekombináns humán erythropoietin A terápiás fehérjék immunogenitása Az antitest kimutatásának problematikája Pure Red Cell Aplasia Anti-erythropoietin antitest okozta PRCA Az immunogenitás fokozódásának lehetséges mechanizmusa rHU-EPO okozta PRCA diagnózisa Általános teendõk rHu-EPO okozta PRCA esetén

2005; 9 (2):80–88.

RÖVIDÍTÉSEK ALL At BFU-E p primitive BFU-E m mature CAPD CFU-E CHK CHO CLL CML CMV CSF EBV ELISA EPO GATA 1

GEMM GFR GH-RH GM-SCF HIV HSA Ig INH IL-3 IL-6 MCTD MM N.D PS20 PS80 rHu-EPO rHu-GH rHu-TPA RIPA RA PRCA SCF SLE

akut lyphoid leukaemia antitest burst forming unit erythroid burst forming unit erythroid continuous peritoneal dialysis colony forming unit erythroid Chinese hamster kidney Chinese hamster ovary krónikus lymphoid leukaemia krónikus myeloid leukaemia cytomegalovírus colony stimulating factor Epstein–Barr-vírus enzyme linked immuno-sorbent assay erythropoietin erythroid transcription factor (gamma gen transcription factor) granulocyta-erythrocytamegakaryocyta-macrophag gromelulus filtrációs ráta növekedési hormon realising hormon granulocyta-monocyta colony stimulating factor human immundeficiency vírus humán szérum albumin immunglogulin izonikotinsav-hidrazin interleukin-3 interleukin-6 mixed conective tissue disease myeloma multiplex nincs adat (no data) polysorbat 20 polysorbat 80 rekombináns humán erythropoietin rekombináns növekedési hormon rekombináns szöveti plazminogén aktivátor radioimmun precipitation assay rheumatoid arthritis pure red cell aplasia stem cell factor systemás lupus erythematodes

BEVEZETÉS A rekombináns humán erythropoietin bevezetése a krónikus vesebetegek anaemiájának kezelésébe az utóbbi 15 év egyik legfontosabb vív-

A NEPHROLOGIA AKTUÁLIS KÉRDÉSEI...

mánya és a dialízistechnikák hatékonyabbá válása mellett a túlélés javításának fõ összetevõje lett. Az erythropoietint 1985-ben állították elõ és már 1986-ban sor került klinikai kipróbálására renalis anaemiában. 1988 óta egyre szélesebb indikációs körben alkalmazzák (nephrologia, hematológia, onkológia, sebészet, neonatológia). Kezdetben szinte csak intravénásan alkalmazták az egész világon, de az 1990-es évek közepétõl Európában mind jobban elterjedt a subcutan alkalmazás. Ezt a vélelmezett tartósabb hatás, a dózistitrálásban a feltöltési periódus elhagyhatósága és gazdasági megfontolások indokolták (az intravenásról subcutanra történõ átállás 20–30%-os dózismegtakarítást eredményezhet). A subcutan adagolás az 1999-ben elfogadott európai terápiás irányelv [European Best Practice Guideline (1)] ajánlása alapján vált mind általánosabbá és lett szinte kizárólagos formává Magyarországon, a hazai irányelv alapján (2). Ezt az alkalmazási formát erõsítette az a lehetõség, hogy gyakorlattá vált a dialíziskezelés elõtti állapotban lévõ betegeknél (predializált beteg) is az erythropoietin kezelés. Hasonlóan a folyamatos peritonealis dialíziskezelésben részesülõ betegekhez (CAPD-vel kezelt beteg), a betegek önmaguknak is beadhatják az injekciót, ha alkalmazható subcutan módon. Az öninjekciózás elterjedését különösen megkönnyítette az elõretöltött fecskendõk (prefilled) bevezetése 1995-tõl. Az erythropoietin-alfa (Eprex, Janssen-Cilag) és erythropoietin-béta (NeoRecormon, Roche) széleskörû elterjedése a rászoruló betegeknél az életminõség jelentõs javulását eredményezte. A fehérjével átvihetõ fertõzésveszély (prion-hipotézis) miatt a gyógyszergyártásban is törekedni kezdtek az addig vivõ-, tartósító- és stabilizálószerként használt humán albumin elhagyására az injekciós készítményekbõl. Ennek következménye volt az is, hogy az Európai Gyógyszerhatóság elrendelte az albumin eltávolítását az erythropoietin-készítményekbõl (1998) és így Európában az erythropoietin-alfa gyógyszerformulájának a megváltoztatására került sor.

81

ERYTHROPOIETIN A keringésben lévõ természetes humán erythropoietin 165 aminosavból álló glikoprotein hormon, molekulasúlya 30 400 Dalton. A szénhidrátösszetevõ a molekula 40%-át teszi ki és elengedhetetlenül szükséges a biológiai hatáshoz. Felnõttben mintegy 85–90%-át a vese peritubularis interstitium fibroblastszerû sejtjei termelik, kis hányada a májban a vena hepatica körüli hepatocytákban képzõdik. Célszerve a csontvelõben lévõ erythroid sejtvonal BFU-E, CFU-E és proerythroblast alakjai (1. ábra) (3). A hormon döntõ része a csontvelõben katabolizálódik, kis részét a máj metabolizálja és csak minimális mennyiség ürül a vizelettel. Szabályozása a klasszikus negatív visszacsatolási mechanizmus révén valósul meg. Normális körülmények között az interstitialis sejtek egy alacsony mértékû, állandó erythropoietinszintézist folytatnak, amely a „steady state” állapotnak megfelelõ vörösvérsejtképzést biztosít. A hemoglobinszint csökkenése és a következményes szöveti hypoxia esetén az erythropoietin-képzés nagyon gyorsan fokozódik és a vérszint akár több százszorosára nõ. Ahogy a növekvõ csontvelõi aktivitás eredményeként az anaemia javul, úgy normalizálódik fokozatosan az erythropoietin-képzés is (4, 5). Krónikus vesebetegség esetén a veseparenchyma pusztulásával együtt jár az erythropoietinképzés csökkenése is. Tehát a vesefunkció csökkenése és a renalis anaemia kialakulása együtt jön létre, amelyet jól mutat a glomerulus filtrációs ráta (GFR) és a hemoglobinszint, szoros, lineáris korrelációja. Ezért is hozott gyökeres változást a veseelégtelen betegek kezelésében a renalis anaemia szubsztitúciós kezelése erythropoietinnel.

REKOMBINÁNS HUMÁN ERYTHROPOIETIN A rekombináns géntechnológiával elõállított erythropoietin-molekula szerkezete nagyon hasonlít a natív humán erythropoietinhez, aminosav-

82

KIS ISTVÁN, GERGELY LÁSZLÓ


proerythroblast

basophil

polychromasias normoblast

orth

reticulocyta

erythrocyta

sa (Casadevall N, Nephrol Dial Transplant 2005 alapján)

-megakaryocyta-macrophag cription factor)

szekvenciája azonos, a különbséget igazából a kapcsolódó szénhidrátrész eltérése adja (6, 7). A kapcsolódó szénhidrátrész jellemzõi pedig attól függenek, hogy milyen szövetkultúrában termeltetik az erythropoietint. Ennek alapján számos változatot állítottak elõ. Ezeket a változatokat glikoformnak nevezik és a görög ABC betûivel jelölik. Jelenleg az alfa (a), béta (b) és az omega (w) változat van klinikai használatban világ különbözõ országaiban. A Magyarországon több mit tíz éve forgalomban lévõ alfa és béta rekombináns humán erythropoietin készítményeket (rHu-EPO) kínai aranyhörcsög ovarium (CHO) sejttenyészetén termelik. Az erythropoietin omega sejttenyészete kínai aranyhörcsög vesesejtkultúrája (CHK). A kísérletes erythropoietin deltát nem rekombináns, hanem génaktivációs technológiával állítják elõ humán sejtvonalon (1. táblázat). 2001 óta ismert az úgynevezett második generációs, hiperglikozilált erythropoietin (darbepoetin-alfa,

Aranesp; Amgen), amely nem három, hanem öt kapcsolódó szénhidrát láncot tartalmaz, és aminosav sorrendje is némileg eltér a humán erythropoietinétõl. A szénhidrátrész változtatásnak a következménye az, hogy a készítmény tartósabb hatású, mint a korábbi erythropoietinek.

A nagyfokú kémiai hasonlóságnak tudható be, hogy az erythropoietin okozta mellékhatás nagyon ritka, és a rHu-EPO mindmáig a terápiában alkalmazott legbiztonságosabb, legkevésbé immunogén proteinnek bizonyult. A kezdeti idõkben az alkalmazás során megfigyelt mellékhatások nem

2005; 9 (2):80–88.


is immunológiaiak voltak, hanem többnyire a gyors hemoglobin emelkedéssel függtek össze.

A TERÁPIÁS FEHÉRJÉK IMMUNOGENITÁSA Valamennyi testidegen fehérje potenciálisan immunogén, de hogy az antigén kivált-e immunválaszt és mi lesz annak klinikai következménye, az számos körülménytõl függ. Befolyásolják a beteg genetikai tényezõi, a beteg alapbetegsége, a fehérje típusa (humán vagy nem humán), a konjugátumok vagy fragmentumok jelenléte a készítményben. Szerepet játszhat az alkalmazási mód, az adagolás gyakorisága és idõtartama is, de fontos tényezõ lehet a gyártás vagy tárolás során bekövetkezõ esetleges szennyezõdés, a fehérjeaggregáció vagy oxidáció okozta térszerkezet-változás is (8, 9).

Az antitestképzõdés klinikai következménye attól is jelentõsen függ, hogy milyen ellenanyag (neutralizáló, vagy nem neutralizáló) képzõdik. Az immunválasz három lehetséges formában jelentkezhet (2. táblázat). Szoros összefüggésben azzal, hogy milyen természetû – neutralizáló vagy nem neutralizáló – ellenanyagok képzõdnek, eltérõ klinikai megnyilvánulások észlelhetõk. A nem neutralizáló antitestek megkötik a beadott fehérjét, de nem semlegesítik azt és látszólag nincs is klinikai hatásuk. A neutralizáló antitestek ugyanakkor nem csak kötõdnek az exogén molekulához, hanem sokszor a terápiás hatástalanságát okozzák. Ennek klinikai megnyilvánulása az ellenanyagtitertõl függ. Számos esetben az exogén fehérjét szubsztitúcióként, a saját endogén fehérje pótlására vagy elégtelen termelõdés esetén kiegészítésére (szupplementáció) alkalmazzák. Ilyenkor megnõ a lehetõsége annak, hogy az exogén fehérje el-

2. táblázat Az immunválasz lehetséges formái 1. 2. 3.

Súlyos allergiás vagy anaphylaxiás reakció lép fel Az immunválasz csökkenti a terápiásan alkalmazott fehérje hatékonyságát Az exogen fehérje indukálta immunválasz az endogén fehérjével szembeni autóimmun mechanizmust indít el

3. táblázat Antitestképzõdés gyakorisága különféle, a terápiában használt protein alkalmazása során 1/1000000

1/100000 rHu-EPO sc

1/10000

1/1000

1/100

rHu-TPA

rHu-EPO: rekombináns humán erythropoietin, rHu-TPA: rekombináns humán szöveti plazminogén aktivátor rHu-GH: rekombináns humán növekedési hormon GM-SCF: granulocyta macrophag colony stimulating factor IL-2: interleukin-2 rHu-insulin: rekombináns humán inzulin GH-RH: releasing hormon

1/10

1/1

rHu-GH

marha és sertés Insulin, GM-SCF, lazac kalcitonin, IL-2, rHu-insulin, interferonok, rHu-factor VIII, GH-RH

83

len képzõdõ ellenanyagok keresztreakciót adva a natív, saját fehérjéhez is kötõdnek és meggátolják annak hatását is. Ez a jelenség észlelhetõ az erythropoietin-kezelés során kialakult antitestek kapcsán is. Mindezen ismereteknek azért van nagy jelentõsége, mert egyre több, terápiásan nagyon hatékony fehérje természetû anyagot használunk a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor az antitestképzõdés gyakorisága az alkalmazott fehérjétõl függõen nagyon különbözõ: inzulinnál 5%, interferon-alfa esetén 7–11%, interferon-bétánál 2445% (3. táblázat). Az erythropoietin esetében a kezelt beteg számokhoz mérten nagyon alacsony, nagyságrendekkel kisebb az elõfordulás 0,01– 0,001% (10-13). AZ ANTITEST KIMUTATÁSÁNAK PROBLEMATIKÁJA A korábban általánosan alkalmazott „enzym-linked immunosorbent assay” (ELISA) önmagában nem alkalmas a neutralizáló antitestek kimutatására, szenzitivitása és specificitása is mérsékelt. A radioimmune precipitation assay (RIPA) viszonylag egyszerû, nagy szenzitivitású eljárás, de számos antitestet nem mutat ki és nem specifikus. Biosensor immunoassay-vel (surface plasmon resonance, BIAcore) valamennyi antitest osztály és alosztály kimutatható, de szenzitivitása alacsonyabb, mint a RIPA vizsgálaté és nagyon drága. Az antitest neutralizáló voltának kimutatására jelenleg a Bioassay metodika alkalmas. Ez speciális laboratóriumi hátteret, sejttenyészetet igényel, de képes valamennyi antitest-féleség kimutatására és a legjobban modellezi azok in vivo aktivitását. Ugyanakkor kevésbé szenzitív, mint a többi immunoassay, és nem csak az antitestekkel léphet reakcióba. Jelenleg egyetlen, megfelelõen specifikus, szenzitív és standardizált, ugyanakkor általánosan elfogadott módszer, nem áll rendelkezésre. A neutralizáló antitest kimutatására ma megbízható módszernek egy szenzitív és specifikus metodika, valamint a Bioassay együttes alkalmazását tartják. Ilyen komplex laboratóriumi háttérrel

84


csak a világ néhány speciális intézete rendelkezik. Az nyilvánvaló, hogy egy ilyen alacsony incidenciájú betegség esetén szûrõvizsgálat nem jön szóba, de központi intézetekben – megalapozott gyanú esetén – a szükséges vizsgálatok elvégeztethetõk (13-15).

PURE RED CELL APLASIA A „Pure Red Cell Aplasia” (tisztán vörösvérsejt aplasia, PRCA) ritkán elõforduló, rendkívül súlyos, progresszív anaemia, amely szelektív módon érinti az erythroid sejtsort. A csontvelõbõl eltûnnek a vörösvérsejt elõalakok (erythroblastopenia), ugyanakkor a thrombocyta és a fehérvérsejtképzés érintetlen marad. A periférián normochrom, normocytás anaemia észlelhetõ, rendkívül alacsony reticulocytaszámmal (<1‰, illetve <10´109/l), de a fehérvérsejt-, és thrombocytaszám normális. A kórlefolyás lehet akut, vagy krónikus, az etiológia szerint veleszületett és szerzett formát különítenek el (16-20). A felnõttkori szerzett PRCA rendszerint autoimmun betegség, amelyben az immunglobulin-G (IgG) ellenanyagok, vagy a citotoxikus T-lymphocyták direkt az erythroid elõalakok ellen képzõdnek. Elõfordul, hogy az IgG antitest az erythropoietin ellen is képzõdik. A háttérben 10–15%-ban thymoma áll. Számos malignoma, infekciók és gyógyszer alkalmazása során is leírták a PRCA-t, de az esetek mintegy 50%-a idiopathiásnak minõsül (4. táblázat). A PRCA klinikai képére jellemzõ az igen gyorsan kialakuló, transzfúzióde-


pendens vérszegénység. A hemoglobin csökkenés üteme meghaladhatja a heti 0,5 g/dl mértéket, a betegek átlagosan hetente vértranszfúzióra (1 E/ hét) szorulnak. A diagnózis a csontvelõ vizsgálatával igazolható, az erythroblast arány kisebb, mint 5%, máskülönben normális csontvelõi képet, ép myeloid és megakaryocyta alakokat látunk és normális a sejtszám is. Enyhe lymphocyta, plazmasejt és mastocyta sejtszám emelkedés elõfordulhat. Amennyiben kóros vörösvérsejt fejlõdési alak, vagy a többi sejtsorban is eltérés figyelhetõ meg, akkor további vizsgálatok indokoltak myelodysplasia vagy egyéb, a háttérben meghúzódó betegség irányában. ANTI-ERYTHROPOIETIN ANTITEST OKOZTA PRCA A kórkép ritkaságára jellemzõen nagyon kevés irodalmi közlés van, mely az erythropoietin ellen spontán autoantitest-képzõdés kapcsán írt le PRCA-t (21, 22). Jóllehet az rHu-EPO 1988 óta van forgalomban, 1998-ig elvétve jelent meg közlés az erythropoietin-kezelés kapcsán észlett PRCA-ról (23-25). Ezt követõen azonban az esetszám feltûnõ megszaporodását észlelték. Az elsõ összefoglaló közleményben Casadevall és munkatársai (26) 13 beteg esetét ismertették, akiknél rHu-EPO-kezelés kapcsán PRCA alakult ki. A klinikai kép krónikus lefolyást mutatott, a betegség 3-67 hónappal az rHu-EPO kezelés után lépett fel. Valamennyi beteg krónikus veseelégtelenségben szenvedett, 11 beteget hemodialízissel, egy beteget

4. táblázat A Pure Red Cell Aplasia etiológiája Infekció

parvovírus B 19, EBV, hepatitis B vírus, CMV, HIV, sepsis stb.

Malignomák

thymoma, CLL, Hodgkin-kór, MM, CML, Waldenström-macroglobulinaemia, ALL, essentialis thrombocytaemia, solid tumorok stb.

Autoimmun kórképek

SLE, RA, Sjögren-szindróma, MCTD, colitis ulcerosa stb.

Gyógyszerek

azidothimidin, allopurinol, carbamazepin, chloramphenicol, INH, penicillin, rifampicin, tacrolimus stb.

Idiopathiás

peritonealis dialízissel kezeltek, egy beteg a predialízis stádiumában volt. Mindnyájan subcutan módon kapták az erythropoietint. 9 beteg csak erythropoietin-alfa, három beteg erythropoietin-alfa és erythropoietinbéta készítményt is, egy beteg pedig csak erythropoietin-béta készítményt kapott. A PRCA-t csontvelõ vizsgálat támasztotta alá. Mind a 13 betegnél immunológiai mechanizmust, az erythropoietin ellenes neutralizáló antitestek jelenlétét igazolták. A kimutatott ellenanyag IgG típusú volt, amely az erythropoietin fehérjekomponense ellen alakult ki, és nem csak a beadott exogén erythropoietint, hanem beteg saját erythropoietinjét is semlegesítette, lehetetlenné téve így a vörösvérsejtképzést. Az ellenanyagok keresztreakciót mutattak az egyéb rekombináns erythropoietinekkel is. 11 beteg részesült immunszuppresszív kezelésben, közülük egy beteget transzplantáltak. 6 beteg a kezelés eredményeként nem szorult transzfúzióra, négy beteg megfigyelési ideje az összefoglaló megjelenésekor még nem tette lehetõvé állapotuk végleges értékelését. Azóta számos esetközlés és összefoglaló cikk jelent meg (27-36), melyek közül a legnagyobb retrospektív összefoglaló szerint az erythropoietin kezelést kezdete után átlagosan 11 hónap múlva lépett fel a PRCA. Az immunszuppresszív kezelés 78%-ban volt eredményes és meggyorsította a remissziót, leállítása után relapszus nem jelentkezett. A vesetranszplantációban részesült betegek állapota minden esetben egy hónapon belül rendezõdött (37). Az erythropoietin által indukált PRCA-esetek pontos száma nehezen állapítható meg, hiszen a közlemények különbözõ idõpontokban készülnek és átfedéseket is tartalmaznak. Az esetismertetések, összefoglaló jellegû cikkek mellett a gyógyszerhatóságok, valamint a gyártók közleményei állnak rendelkezésre. Ez utóbbiak alapján készült összesítés szerint 2005. áprilisáig mintegy 200 esetet jelentettek. A 5. táblázatban a csak egyetlen erythropoietin fajta alkalmazása kapcsán észlelt és igazolt eseteket tüntettük fel, a kevert, illetve még vizsgálat alatt állókat eseteket nem (38-42).

2005; 9 (2):80–88.


etek: kumulatív adatok v

Expozíció/ betegév 1700000 2400000 N.D. N.D.

Az adatok elemzése során kiderült, hogy csak krónikus vesebetegeknél alakult ki PRCA, azoknál, akiknek döntõ többsége hemodialíziskezelésben részesült, az erythropoietint subcutan alkalmazták, elsõsorban elõretöltött fecskendõvel. Az esetek szaporodását legfõképpen az erythropoietin alfával kapcsolatban figyelték meg, de nem az USA-ban forgalmazott humán szérum albumin (HSA) tartalmú formánál (43), hanem csak az Egyesült Államokon kívüli területeken forgalmazott, polysorbat 80 stabilizátort tartalmazó változatnál. A nagyon széles körû hematoonkológiai alkalmazás ellenére mindeddig PRCA-t

nem jelentettek és ebben az indikációban az erythropoietin-alfa készítmények változatlanul subcutan adhatók (44). Ez a tény további kutatásokat igényel, csak úgy az is, hogy az egyes krónikus vesebetegek esetében mi kell ahhoz, hogy ritkán ugyan, de az erythropoietin-kezelés során PRCA alakuljon ki. Ugyanis nem mondható ki az, hogy anti-erythropoietin antitestek jelenléte abszolút módon prediktora a PRCA-nak, mivel több erythropoietint kapó beteg esetében annak ellenére nem volt semmiféle PRCA-ra utaló tünetük, hogy az erythropoietin ellenes antitestet a vérükbõl ki lehetett mutatni (45, 46).

85

AZ IMMUNOGENITÁS FOKOZÓDÁSÁNAK LEHETSÉGES MECHANIZMUSA A PRCA esetek számának emelkedése kapcsán kiterjedt vizsgálatok indultak a fokozott immunogenitás mechanizmusának tisztázására, végigkísérve a folyamatot a gyártástól, kiszereléstõl, a szállítás-tárolás fázisán át egészen a klinikai felhasználásig, a betegnek való beadásig. Elvileg elképzelhetõ a sejtkultúra szennyezõdése vagy a fehérje modifikációja, de erre vonatkozóan semmi bizonyíték nem merült fel. Ugyancsak nem nyert igazolást az 1995 óta az elõretöltött fecskendõkben használt szilikonolaj esetleges szerepe sem. Hipotézisként felmerült, hogy a poliszorbát 80 molekulákból képzõdõ micellumok (molekulaaggregátumok) lennének felelõsek a PRCA-ért, de az utánvizsgálatok mind ez ideig ezt nem tudták bizonyítani (47, 48). Mai ismereteink szerint, az erythropoietin-alfa által okozott, megemelkedett PRCA-esetszámért az elõretöltött fecskendõkben alkalmazott gumidugattyúból kioldódó kis molekulasúlyú szerves molekulák a felelõsek, a poliszorbát 80 jelenlétében. Ezek azok az ágensek (dodecil-ftalát, dodecil- akrilát) melyek az immunreakció provokálásáért felelõsek, és amelyek fecskendõben megjelenõ koncentrációja arányos volt az eltelt idõvel, a tárolási hõmérséklettel és a kiszerelési volumennel. Az erythropoietin-alfát gyártó cég 2003 elején teflonbevonatúra cserélte a fecskendõk dugattyúját. Ezt követõen a betegség incidenciája meredeken lecsökkent (2. ábra), lényegében 1998. évet megelõzõ gyakoriságra (26, 49-54). Természetesen az 1998 óta többszörösére nõtt PRCA esetszám emelkedésében több tényezõ is szerepet játszott. Az erythropoietinalfa gyártása során a humán szérumalbumint poliszorbát 80-ra, illetve glicinre cserélték. Az európai alkalmazás szinte kizárólagosan átállt az intravénásról a subcutan módra. Mindezek mellett jelentõs szerepe lehetett a gyógyszerrel kapcsolatos tárolási, kezelési hibáknak is (a felhasználásig terjedõ folyamatban végig hûtve kell tá-

86


rolni a stabilitás megõrzéséhez), és ez a feltétel több ponton sérült (41, 50). Az erythropoietin-alfa kizárólagos intravenás alkalmazási módját 2002 júliusában rendelték el Európában, a hûtõlánc megszigorítása pedig 2002 végén került bevezetésre. Az elõretöltött fecskendõk dugattyújának teflon bevonatúra változtatása és a korábbi gumidugóval kiszerelt készletek piacról való visszahívása 2003 tavaszán történt meg. Ezek alapján nem dönthetõ el, hogy melyik tényezõ járult hozzá alapvetõen a PRCA-esetek számának jelentõs csökkenéséhez. rHU-EPO OKOZTA PRCA DIAGNÓZISA Az erythropoietin okozta PRCA továbbra is nagyon ritka kórkép maradt. Így annak valószínûsége, hogy a gyakorló klinikus ilyennel találkozik rendkívül kicsi, így tapasztalatot sem szerezhet ennek diagnosztizálásában. Ehhez nyújt segítséget a renalis anaemia kezelésének 2004-ben módosított szakmai irányelve (55), illetve a nemzetközi szakértõi „ad hoc” bizottság ajánlása (56). Ezen ajánlás szerinti diagnosztikus kritériumokat a 6. táblázatban foglaltuk össze, melyek fennállása esetén mondható ki rekombináns humán erythropoietin okozta PRCA diagnózisa. Természetesen a kivizsgálás során az egyéb PRCA-t okozó (egyébként gyakoribb) kórképek kizárandók. Ugyanakkor az mindenképpen megjegyzendõ, hogy az erythropoietin terápia ha-


tástalanságát a legutolsó sorban és a legritkább esetben okozza a PRCA. ÁLTALÁNOS TEENDÕK rHu-EPO OKOZTA PRCA ESETÉN A PRCA igazolódásakor az erythropoietin-kezelést azonnal meg kell szakítani, immunszuppresszív terápia alkalmazandó. A keresztreakció miatt másik erythropoietin adása is tilos. A rapid és progresszív anaemia miatt a beteg tartósan transzfúzió függõvé válik. Az antitesttiter csak lassan csökken és ezzel párhuzamosan várható a klinikai javulás is. A leggyorsabb és teljes restitúció a mielõbbi vesetranszplantációtól várható (55). Újabban több közleményben is beszámoltak az erythropoietin okozta PRCA-n átesett betegeknél az erythropoietin újbóli adásáról. Ezzel kapcsolatban egységes felfogás még nincs, de ajánlás az, hogy csak akkor kísérelhetõ meg, ha az antitest már nem mutatható ki, vagy az alsó határon van. Az újbóli alkalmazás szoros reticulocyta szám és antitesttiter-kontroll mellet végezhetõ és az intravénás adagolási mód választandó (57-59). ÖSSZEFOGLALÁS Minden testidegen anyagnak, így a humán rekombináns erythropoietinnek is van egy „saját immunogenitása”, amely összevetve az egyéb terápiás proteinekkel, rendkívül alacsony mértékû (<1/10 000). Ez a kockázat azonban más faktorok együttes fennállása esetén fokozódhatott,

6. táblázat Az erythropoietin okozta PRCA diagnosztikus kritériumai • • • • • •

Megelõzõen legalább 3 hétig tartó erythropoietin-kezelésben részesült a beteg Hemoglobinérték csökkenése meghaladja a 0,1 g/dl/nap mértéket, vagy a transzfúziós igény 1 E/hét Retikulocytaszám (abszolút) 10´109/l alatti Nincs fehérvérsejtszám- vagy thrombocytaszám-csökkenés Bõr- vagy szisztémás allergiás reakció lehetséges A kórkép igazolásához szükséges a csontvelõvizsgálat elvégzése (aspirációs vagy biopsia), mely a PRCA-ra jellemzõ izolált vörösvérsejt érési blokkot mutatja: erythroblast arány < 5%* • Neutralizáló típusú anti-erythropoietin antitestek kimutatása elengedhetetlen

*A csontvelõ vizsgálata nélkül csak valószínûségi diagnózis mondható ki, de ennek bizonyossága csekélyebb és további vizsgálatokat tesz szükségessé

ami a PRCA-esetek számának jelentõs növekedésében nyilvánult meg. Még ekkor is csak 200 körüli esetszám jutott a több milliárd egység felhasznált erythropoietinre, ezért kimondható volt, hogy az erythropoietin okozta PRCA egy rendkívül ritka mellékhatás. A jelenlegi formában és módon, az elõírások teljes körû betartása esetén, továbbra is kiterjedten és nagy biztonsággal alkalmazható az erythropoietin a krónikus veseelégtelen betegek anaemiájának kezelésére is. Az erythropoietin okozta PRCA esetek kapcsán jelentõsen megnõtt a terápiás proteinekkel való bánásmóddal, a gyógyszerbiztonsággal és az immunológiai tényezõkkel kapcsolatos figyelem és mindezek vizsgálatára számos új metódust dolgoztak ki. Ez egyben azt is jelenti, hogy e gyógyszercsoporttal szemben támasztott követelmények általában is szigorodnak (60). A szigorúbb feltételrendszer és a kitüntetett figyelem mellett is az elmúlt évben az új, erythropoietin alfa okozta PRCA esetek száma radikálisan csökkent. Ennek hátterében az immunogenitást facilitáló tényezõk kiküszöbölése áll az erythropoietin-alfa esetében (gumidugó helyett teflon fecskendõ-dugattyú, a tárolásra és szállításra vonatkozó hûtési folyamat szigorítása, csak intravénás alkalmazás). Annak ellenére, hogy ma már valamennyi, az Európában forgalomban lévõ erythropoietin-készítménnyel kapcsolatban jelentettek eseti PRCA elõfordulást, az általánosan elfogadott álláspont szerint az erythropoietin-készítmények továbbra is a legbiztonságosabb adható terápiás fehérjéknek tekinthetõk, és az elõírások betartása esetén az amúgy rendkívül ritka PRCA szövõdmény elkerülhetõk. 2003 óta az erythropoietin-alfa a megváltoztatott kiszerelésben Magyarországon is csak intravenásan kerül felhasználásra a krónikus vesebetegek kezelésekor és a felhasználásig megfelelõen biztosított a gyógyszer hûtve történõ szállítása, tárolása. Az alkalmazás kezdetétõl fogva, az elmúlt 16 évben sem az intravenás, sem pedig a subcutan alkalmazás mellett Magyarországon eddig még erythropoietin okozta PRCA eset nem fordult elõ.

2005; 9 (2):80–88.


87

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42.

European Best Practice Guidelines for the management of Anaemia in Patients in Renal Failure. Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl. 5) 1-50. A renalis anaemia vizsgálata és kezelése krónikus veseelégtelenségben. Szerk.: Kiss I. Magyar Nephrologiai Társaság-Szakmai Irányelvek (MNT-EPO’2001). Hypertonia és Nephrologia 2001; 5 (Suppl. 2): 49-54. Casadevall N. What is antibody-mediated pure red cell aplasia (PRCA)? Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (Suppl. 4): iv3-iv8. Bahlmann FH, de Groot K, Haller H et al. Erythropoietin: is it more than correcting anaemia? Nephrol Dial Transplant 2003; 19:20-22. Bradley D. Erythropoietin: From Bench to Bedside. Nephrology Rounds 2004; 2: 1-6. Skibeli V, Nissen-Lie G, Torjesen P. Sugar profiling proves that human serum erythropoietin differs from recombinant human erythropoietin. Blood 2001; 98: 3626-3634. Bunn HF. Sugar in erythropoietin: clinical and forensic implications. Blood 2002; 99:1503. Adair F, Ozane D. The immunogenicity of therapeutic protein. Biopharm 2002; 30-36. Schellekens H. Immunogenicity of therapeutic proteins: clinical implications and future prospects. Clin Therapeutics 2002; 4:1720-1740. Schellekens H. Immunogenicity of therapeutic proteins. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 1257-1259. Porter S. Human immune response to recombinant human proteins. J Pharmaceutical Science 2001; 90:1-11. Bunn HF. Editorials. Drug-induced autoimmune red-cell aplasia. N Engl J Med 2002; 346: 522-523. www.renux.dmed.ed.ac.uk/Ed/REN/Epo Swanson S J, Ferbas J, Mayeux P et al. Evaluation of methods to detect and characterize antibodies against human erythropoietin. Nephron Clin Pract 2004; 96: 88-95. Thorpe R, Swanson SJ. Assays for detecting and diagnosing antibody-mediated pure red cell aplasia (PRCA): an assessment of available procedures. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (Suppl. 4): 16-22. Dessypris EN. The biology of pure red cell aplasia. Seminar Hematol 1991; 28: 275-284. Fisch P, Hangretinger R, Schaefer HE. Pure red cell aplasia. Brit J Haematol 2002; 111: 1010-1022. Dessypris E. Pure red cell aplasia. Chapter 21. In Hematology. Basic Principles and Practice. Ed by Hoffman R et al. Churchil Livingstone. 3rd Edition, 2002; 342-354. Croisille L, Tchernia G, Casadevall N. Autoimmune disorders of erythropoiesis. Curr Opin Hematol 2001; 8: 68-73. Kiykim AA, Arici M, Altun B et al. Pure red cell aplasia preceding malignant lymphoma in a renal transplant patient. Nephron 2002; 92: 232-234. Peschle C, Marmont AM, Marone G et al. Pure red cell aplasia: studies on IgG serum inhibitor neutralizing erythropoietin. Brit J Haematol 1975; 30: 411-417. Casadevall N, Dupuy E, Molho-Sabatier P et al. Brief Report: Autoantibodies against erythropoietin in patient with pure red-cell aplasia. N Engl J Med 1996; 334: 630-633. Bergrem H, Danielson BG, Eckardt K-U et al. A case of antierythropoietin antibodies following recombinant human erythropoietin treatment In: Bauer C, Koch KM, Sciqalla P eds. Erythropoietin: Molecular Physiology and Clinical Application. Marcel Dekker, NY, 1993; 524-525. Peces R et al. Autoantibodies against erythropoietin in patient with pure red cell aplasia. N Engl J Med 1996; 335: 523-524. Prabhakar S, Muhlfelder T. Antibodies to recombinant human erythropoietin causing pure red cell aplasia. Clin Nephrol 1997; 47: 331-335. Casadevall N, Nataf J, Viron B et al. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002; 346: 469-475. Casadevall N. Pure red cell aplasia and anti-erythropoietin antibodies in patients treated with epoetin. Nephrol Dial Transplant 2003; 18 (Suppl. 8): 37-41. Casadevall N. Antibodies against rHu-EPO: native and recombinant. 2002; 17 (Suppl. 5): 42-47. Locatelli F, Aljama P, Barany P et al. Erythropoiesis-stimulating agents and antibody-mediated pure red-cell aplasia: where are we now and where do we go from here? Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 288-293. MacDougall IC. Pure red cell aplasia with anti-erythropoietin antibodies occurs more commonly with one formulation of epoetin alfa than another. Curr Med Res Opin 2004; 20: 83-86. Rossert J, Casadevall N, Eckardt K-U. Anti-erythropoietin antibodies and pure red cell aplasia. J Am Soc Nephrol 2004; 5: 398-406. Cazzola M. Erythropoietin therapy: need for rationality and active surveillance. Haematologica 2003; 88: 601-605. Snanoudj R, Beaudreul S, Arzouk N et al. Recovery from pure red cell aplasia caused by anti-erythropoietin antibodies after kidney transplantation. Am J Transplant 2004; 4: 274 Weber G, Gross J, Kromming A et al. Allergic skin and systemic reactions in a patient with pure red cell aplasia and anti-erythropoietin antibodies challenged with different epoetins. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2381-2383. Engelen W, Verpooten GA, Van der Planken M et al. Four cases of red blood cell aplasia in association with use of mycophenolate mofetil in renal transplant patients. Clin Nephrol 2003; 60: 119-124. Coronel F, Garcia-Mena M, Martinez R. Pure red-cell aplasia induced by anti-erythropoietin antibodies in peritoneal dialysis. Clin Nephrol 2004; 61: 155-158. Verhelst D, Rossert J, Casadevall N, Krüger A, Eckardt K-U, MacDougall IC. Treatment of erythropoietin-induced pure red cell aplasia: a retrospective study. Lancet 2004; 363: 1768-1771. www.swissmedic.ch/en/industrie/overall.asp?theme=0.00097.0000&theme_id=509&news_id=4080&page=1 Eckardt K-U, Casadevall N. Pure red cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 865-869. Clinical opinion in renal anaemia. 2004; Issue 1. www.jnjpharmarnd.com/company/n-casereport.html www.amgen.com/clinicians/prca.htlm

88



43. Collins AJ, Li S, Adamson JW et al. Assessment of pure red cell aplasia in US dialysis. The limits of the Medicare data. Am J Kidney Dis 2004; 43: 464-470. 44. Lehocky O. A rekombináns humán erythropoietin adagolása során kialakuló, csak a vörösvértestvonalat érintõ vérszegénység (PRCA) és elõfordulása az onkológiai gyakorlatban. Magyar Onkológia 2004; 48: 163-166. 45. Wu G, Wadgymar A, Wong G. A cross-sectional immunosurvaillance of anti-EPO antibody levels in CRF patients receiving epoetin alfa in 5 Ontario Renal centers. Am J Kidney Dis 2004; 44: 264-269. 46. Swanson SJ. Detection of baseline anti-erythropoietin antibodies in patients with chronic kidney disease, using the BIAcore immunoassay. Paper presented at ERA/EDTA Congress, May 16. 2004. Lisabon 47. Hermeling S, Schellekens H, Crommelin DJ et al. Micelle-associated protein in epoetin formulations: A risk factor for immunogenicity? Pharm Res 2003; 20: 1093-1097. 48. Schellekens H. Relationship between biopharmaceutical immunogenicity of epoetin alfa and pure red cell aplasia. Curr Med Res Opin 2003; 19: 433-434. 49. Smiell JM. Equivocal role of micelles in Eprex adverse events. Nat Biotechnol 2003; 21: 1265. 50. Schellekens H, Crommelin DJ. Equivocal role of micelles in Eprex adverse events. Nat Biotechnol 2003; 21: 1265. 51. Eckardt K-U. Understanding antibody-mediated PRCA. Paper presented at ERA/EDTA Congress, May.15. 2004. Lisabon 52. Sharma B, Bader F, Templeman T et al. Technical investigations into the cause of the increased incidence of antibody-mediated pure-red cell aplasia associated with Eprex. Eur J Hosp Pharm 2004; 5: 719-1740. 53. Boven K, Knight J, Bader F et al. Epoetin-associated pure red cell aplasia in patients with chronic kidney disease: solving the mystery. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (Suppl. 3): iii33-iii40. 54. Boven K, Stryker S, Knight J et al. The increased incidence of pure red cell aplasia with an Eprex formulation in uncoated rubber stopper syringes. Kidney Intern 2005; 67: 2346-2353. 55. Locatelli F, Aljama P, Bárány P et al. Revised European Best Practice Guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl. 2): 1-47. 56. Casadevall N, Cournoyer D, Marsh H et al. Recommendations on haematological criteria for the diagnosis of epoetin-induced pure red cell aplasia. Eur J Haematol 2004; 73: 389-396. 57. Rossert J, MacDougall I, Casadevall N. Antibody-mediated pure red cell aplasia (PRCA) treatment and re-treatment: multiple options. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (Suppl. 4): 23-26. 58. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR et al. Pure red-cell aplasia and epoetin therapy. N Eng J Med 2004; 351: 1403-1408. 59. Asari A, Gokal R. Pure red cell aplasia secondary to epoetin alpha responding to darbepoetin alpha in a patient on peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2204-2207. 60. Schellekens H. Follow-on biologics: challenges of the ’next generation’. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (Suppl. 4): 31-36.

EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES

Anaemia jelentkezése és erythropoietinre adott válaszkészség predialízis stádiumú diabeteses és nemdiabeteses vesebetegekben Development of anaemia and its responsiveness to erythropoietin in diabetic and non-diabetic patients with chronic renal insufficiency Haris Ágnes, Polner Kálmán, Arányi József, Krizsán Mária, Bõke Mária, Térmeg János, Braunitzer Henrik Szent Margit Kórház II. Belgyógyászat – Nephrologia Osztály, Budapest

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (2):89–97. ÖSSZEFOGLALÁS Predialízis stádiumú, krónikus renalis insufficientiában szenvedõ betegek anaemiája jelentõsen befolyásolja a cardiovascularis morbiditást, az életkilátást és az életminõséget. A betegség progressziójakor, a vesepótló kezelés indítását követõen észlelhetõ gyakori cardiovascularis rendellenességek, a magas mortalitás csökkentése jelentõs részben a predialízis stádiumban bevezetett erythropoietin (EPO) terápiától várható. Diabeteses vesebetegek esetében a szív-érrendszeri társbetegségek még gyakoribbak, ezáltal életkilátásaik tovább csökkennek. Jelen munkánkban bemutatjuk a krónikus renalis insufficientiában szenvedõ predializált betegek EPO kezelésével szerzett tapasztalatainkat, a hormonpótló terápia bevezetésének az indikációját, a gyógyszer adagolását, a vérkép, a vasanyagcsere és a vérnyomás paramétereit, illetve összehasonlítjuk diabeteses és nem diabeteses betegeinkben az EPO kezelést szükségessé tevõ anaemia megjelenését, a két betegcsoport EPO-ra adott válaszkészségét, továbbá a kreatininclearance-csökkenés sebességét az anaemia kezelése mellett. 2000. novembere és 2003. novembere között 33 diabeteses és 41 nemdiabeteses krónikus veseelégtelen betegnél indítottunk EPO-kezelést. Az EPO-t átlagosan 9,27±0,9 g% hemoglobinértéknél vezettük be, ekkor a szérum kreatinin 351±126 mmol/l, a Cockroft képlettel számított kreatininclearance 19,09 ml/min volt. A megfigyelési idõszak 10,9±7,6 hónapja során a hemoglobin 11,4±1,0 g%-ra emelkedett, átlagosan 15,14±4 ezer E/hónap EPO dózis mellett. Ugyanezen idõ alatt a szérumkreatinin 447±176 mmol/l-re, a clearance 15,1±7,0 ml/min-re változott. A kreatininclearance csökkenés sebessége 0,35±0,8 ml/min/hó volt. A diabetesesek szignifikánsan alacsonyabb szérum kreatininnél (292±100 mmol/l) és magasabb kreatininclearance-nél (22,6±10 ml/min) igényeltek EPO-t, mint a nem-diabetesesek (398±126 mmol/l, ill. 16,17 ml/min, p<0,0005, ill. p<0,005). Mindkét csoport elérte a célhemoglobint, a szükséges EPO dózis nem különbözött szignifikánsan (15,8±4 E ezer E/hó, ill. 14,5±4 ezer E/hó, NS). Nem mutattak szignifikáns eltérést a két csoport átlagos ferritinszintje, a vérnyomásértékek és az ACE-gátlót kapók aránya. A kreatininclearance csökkenése a diabeteses csoportban szignifikánsan gyorsabb volt (0,56 ml/min/hó), mint a nemdiabeteses betegek esetében (0,21 ml/min/hó, p<0,005). Tapasztalataink alapján a predializáltak EPO-kezelése a betegek szoros követése mellett technikailag jól kivitelezhetõ. A hemoglobin jelenleg kitûzött céltartományba emelése a dializált betegekhez képest alacsonyabb EPO-dózissal elérhetõ. A diabeteses betegek a veseelégtelenség korábbi stádiumában szorulnak EPO-ra, azonban terápiás válaszkészségük a nemdiabetesesekkel megegyezõ, klinikilag jelentõs EPO-rezisztencia nem áll fenn. Kulcsszavak: erythropoietin, renalis anaemia, krónikus renalis insuffitientia, predialízis stádium, vesebetegség progressziója, diabetes mellitus

Levelezési cím: Dr. Haris Ágnes Szent-Margit Kórház II. Belgyógyászat – Nephrologia Osztály 1032 Budapest, Bécsi út 132. E-mail: [email protected]

RÖVID TARTALOM Bevezetés Betegek és módszerek Eredmények Megbeszélés

RÖVIDÍTÉSEK EPO Hgb non-DM DM PTH

erythropoietin hemoglobin nemdiabeteses diabetes mellitus parathormon

90

HARIS ÁGNES ÉS MUNKATÁRSAI


SUMMARY Anaemia of predialysis patients with chronic renal insufficiency influences significantly the cardiovascular morbidity, life expectancy and life quality. The prevalent cardiovascular morbidities, and the high mortality rate during renal replacement therapy can be reduced by erythropoietin (EPO) treatment, introduced in the predialysis period. Diabetic renal patients’ life expectancy, due to even more frequent cardiovascular comorbidities is further reduced. In the present study we describe our experiences with EPO administration to predialysis chronic renal patients, the indication, dosing, the values of haemoglobin, iron metabolism, and blood pressure, and also the development of anaemia, its responsiveness to EPO, and the rate of progression in diabetic patients with chronic kidney disease, comparing them to the data of non-diabetic subjects with renal failure. Between November 2000, and November 2003 EPO was administered for 33 diabetic and 41 non-diabetic patients with chronic renal insufficiency. EPO was initiated at a mean haemoglobin of 9,27±0,9 g%, at the same time the serum creatinine reached 351±126 mmol/l, and the creatinine clearance, calculated by the Cockroft formula, 19,0±9 ml/min. During the 10,9±7,6 months of observation the haemoglobin elevated to 11,4±1,0 g%, by 15100±4000 U/month EPO dose. In the same time the serum creatinine changed to 447±176 mmol/l, and the clearance to 15,1±7 ml/min. The progression of the kidney disease was 0,35±0,8 ml/min/month. Diabetic patients required EPO at a significantly lower serum creatinine (292±100 mmol/l) and higher creatinine clearance levels (22,6±10 ml/min), than non-diabetic patients (398±126 mmol/l, and 16,1±7 ml/min, resp., p<0,0005, and p<0,005, resp.). Both groups reached the target haemoglobin level, the EPO doses did not differ significantly between them (diabetics 15800±4000 U/month, non-diabetics 14500±4000 U/month, NS). There were also no differences between the two groups in the ferritin levels, the blood pressure, and the proportion of patients taking ACE inhibitor drugs. The decrease of the creatinine clearance in the diabetic group was significantly faster (0,56 ml/min/month) than in the non-diabetic patients (0,21 ml/min/month, p<0,005). In our experiences EPO administration of predialysis patients is easily organized. In order to get haemoglobin into the target range the necessary EPO doses are lower then in dialyzed patients. Diabetic patients with chronic renal failure need EPO at an earlier stage than non-diabetics, but their EPO responsiveness is comparable, there is no clinically significant EPO resistancy in diabetes. Key-words: erythropoietin, renal anaemia, chronic renal insufficiency, predialysis stadium, progression of renal disease, diabetes mellitus

BEVEZETÉS A vesebetegek anaemiájának erythropoietin- (EPO-) kezelése már hazánkban is mintegy 15 éves múltra tekint vissza A gyógyszer forgalomba hozatalát követõen hamarosan egyértelmûvé vált annak jótékony hatása. A dializált betegek hemoglobinszintjének az emelkedése jelentõs fokban javította a fizikai erõnlétet, a kardiális állapotot, a kognitív és szexuális funkciókat, az immunrendszer mûködését és az életminõséget (1-5). Az EPO hatásainak tudományos összegzése, illetve a vesepótló kezelésben részesülõk életkilátásainak tanulmányozása azonban azt mutatta, hogy a fenti funkciók javulása ellenére a dializáltak magas mortalitása lényegében nem változott. Ismeretes, hogy dializált betegeink átlagos túlélése a vesepótló kezelés meg-

kezdését követõen nem jobb, mint a coloncarcinomában szenvedõk életkilátásai. Az is tisztázott, hogy vesebetegeink megközelítõleg 50%-át cardiovascularis betegség következtében veszítjük el, szív- és érrendszeri halálozásuk az egészséges populáció 10-20szorosát éri el (6,7). A dialízis indításakor ugyanis már olyan elõrehaladott cardiovascularis károsodás áll fenn, mely meghatározza a betegek sorsát. Foley 433 beteg eredményeit összegzõ adatai szerint a vesepótló kezelés bevezetésekor a betegek 74%-ában mutatható ki balkamra-hypertrophia, 31%ukban volt igazolható cardialis dekompenzáció, angina 19%-ban, coronariabetegség 14%-ban volt jelen (8). A balkamra-hypertrophia, diastolés, majd systolés szívelégtelenség és koszorúér-betegség kialakulásában az anaemia már a vesebetegség korai stá-

diumában meghatározó szerepet játszik. A szív funkciójának a romlása a vese keringésének további károsodásához, az oxigenizáció elégtelenségéhez vezet. Kialakul tehát egy ördögi kör a vesebetegség – renalis anaemia – szívkárosodás – renalis insufficientia progressziója úton. Ez a megfigyelés vezetett ahhoz a felismeréshez, hogy az úgynevezett cardio-renalis-anaemia szindróma befolyásolása, ezáltal mind a cardialis állapot javítása, mind a renalis insufficientia progressziójának a lassítása a predialízis stádiumban bevezetett EPO-kezeléssel válik lehetõvé (1, 2, 9). Az anaemia kialakulása és a szívbetegség megjelenése diabetes mellitusban szenvedõkben korábban és súlyosabb formában lép fel (10). Tekintettel arra, hogy ennek a populációnak a dializáltak közötti aránya fokozatosan nõ, az Egyesült Államokban már eléri a vesebetegek 50%-át és Európában is meghaladja a 30%-ot, a diabeteses vesebetegek komorbiditásának kutatása a közelmúltban kiemelt jelentõséget kapott (11). Jelen dolgozatunkban krónikus renalis insufficientiában szenvedõ predializált betegek EPO-kezelésével szerzett tapasztalatainkat foglaljuk össze. Bemutatjuk a hormonpótló terápia bevezetésének az indikációját, a gyógyszer adagolását, a vérkép javulását, a vasanyagcsere és a vérnyomás paramétereit, illetve összehasonlítjuk diabeteses és nem diabeteses betegeinkben az EPO-kezelést szükségessé tevõ anaemia megjelenését, a két betegcsoport EPO-ra adott válaszkészségét, továbbá a kreatininclearance csökkenés mértékét az anaemia kezelése mellett. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Nephrologiai szakambulanciánkon 2000. novemberében indítottuk a predializált krónikus vesebetegek anaemiájának EPO-kezelését. A renalis anaemia diagnózisának felállítása magában foglalta egyéb eredetû anaemiák, gastrointestinalis vérvesztés, hiányállapotok, hematológiai betegség, krónikus gyulladás, tumor kizárását, szekunder hyperparathyreosis gyanú-

2005; 9 (2):–.

jakor a PTH meghatározását. Rendeztük a vasanyagcserét, szükség szerint folsav- és B-vitamin-pótlást is alkalmaztunk. Amennyiben a hemoglobin(Hgb) érték ezt követõen sem érte el a 10 g%-ot, az EPO terápia bevezetését indokoltnak tartottuk. Kivételes esetekben, például aktív, teljes munkaidõben dolgozó betegeknél a hormonpótlás bevezetésére már hamarabb, magasabb hemoglobinnál is sor kerülhetett. A Hgb célértékét 11–12 g%ban, a hematokrit-célértékét 33–36%ban határoztuk meg, ezt azonban a betegek általános állapota, aktivitása alapján szükség szerint magasabbra állítottuk. A terápia indításakor (iniciális fázis) a javasolt 50 E/tskg dózist vettük alapul, a betegek heti 2-3 alkalommal, subcután kapnak EPO-t oly módon, hogy a célhaemoglobin értéket 3-4 hónap alatt – a havi 2 g% emelkedést nem túllépve – érjük el. Ez a gyakorlatban heti 4 ezer E, ritkán 6 ezer E, azaz havi átlagosan 18 ezer E EPO-t jelentett. A célhaemoglobin elérését követõen, a fenntartó fázisban a vérképet az aktuális egyéni szükségletnek megfelelõen heti 1-2 alkalommal adott 30–50 E/tskg dózisban, az iniciális fázis EPO dózisához képest alacsonyabb adaggal tartjuk fenn. Az iniciális fázisban 2-4 hetente, a fenntartó kezelési szakaszban 4-6 hetente végzünk laboratóriumi vizsgálatokat. Miután az injekciózás technikáját a betegnek vagy egy közeli családtagjának megtanítjuk, egyhavi gyógyszermennyiséget kiadunk. A betegeknek minden hónap végén vissza kell hozniuk az üres fecskendõket, ami részben az EPO felhasználásának az ellenõrzését szolgálja, részben pedig így a fecskendõk a kórházi veszélyes hulladékkal kerülnek megsemmisítésre. A terápia megkezdése elõtt és ezt követõen havonta ellenõrizzük a vérképet, az MCV-t, a vesefunkciót, a szérumvasszintet, a transzferrint, a transzferrinsaturatiót és a reticulocytaszámot, negyedévente a ferritint. A gondozás során szorosan követjük a betegek általános állapotát és a vérnyomásuk alakulását is. A jelen vizsgálat megfigyelési idõszakát akkor zártuk le, ha vesepótló kezelést kellett indítanunk, illetve ha az EPO-kezelést valamilyen okból leállítottuk, pl. a beteg transzplantációra került vagy exi-

ANAEMIA JELENTKEZÉSE ÉS ERYTHROPOIETINRE ADOTT VÁLASZKÉSZSÉG...

tált, egyébként azt 2003. novemberéig folytattuk. EREDMÉNYEK Nephrologiai szakambulanciánkon 2000. novemberétõl áll módunkban betegeink számára biztosítani az erythropoietin kezelést. A 2003. november végéig terjedõ 37 hónap alatt összesen 87 betegnél indítottunk EPO-t. Kilenc esetben aktív immunológiai kórkép, négy esetben malignus betegség is befolyásolta a vérkép alakulását, ezért ezeknek a betegeknek az adatait nem vontuk be az elemzésünkbe. A jelen vizsgálatban 74 krónikus renalis insufficientia miatt gondozott beteg adatai szerepelnek (1. táblázat). Betegeink átlagéletkora 65,4±14 év volt, kiemeljük, hogy közülük 45-en (61%) betöltötték a 65 évet. A 35 férfi és 39 nõ renalis alapbetegsége a következõ megoszlást mutatta: 33 diabetes mellitus, 11 nephrosclerosis, 4 glomerulonephritis, 7 polycystás vesebetegség, 6 krónikus tubulointerstitialis nephritis, 2 amyloidosis, 1 obstuctiv uropathia, 1 malignus hypertonia, 1 analgeticum nephropathia, 8 ismeretlen etiológiájú krónikus renalis in-

91

sufficientia. Az EPO-kezelést átlagosan 9,27±0,9 g% Hgb-értéknél indítottuk, ekkor a szérumkreatinin 351±126 mmol/l, a Cockroft-képlettel számított kreatininclearance 19,0±9 ml/min volt. Az iniciális fázis megközelítõleg 4 hónapja alatt a Hgb 11,4±1,0 g%-ra emelkedett, mely értéket 18,3±6 ezer egység/hónap dózissal értük el, majd a fenntartó fázisban átlagosan 13,2±4 ezer egység/hónap EPO-dózissal tartottuk fenn. A teljes vizsgálati periódusban a betegek átlagosan 15,1±4 ezer egység/hónap EPO-t kaptak A megfigyelési idõszak 10,9±7,6 hónapja során a szérumkreatinin 447±176 mmol/l-re, a clearance 15,1±7,0 ml/min-re változott. A kreatininclearance-csökkenés mértéke 0,35±0,8 ml/min/hó volt. Megfelelõnek találtuk a vasháztartás paramétereit a kezelés bevezetésekor és a megfigyelési idõszak végén is, az ide vonatkozó adatokat az 1. táblázat tartalmazza. A systolés vérnyomás az EPO-terápia elõtt 143±17 Hgmm-t, a diastolés érték 82±7 Hgmm-t ért el, ezek az adatok a megfigyelési idõ végén a következõ eredményt adták: 137±15 és 80±8 Hgmm. Vizsgálatunk második részében összehasonlítottuk a 33 diabeteses

1. táblázat Predialízis stádiumú, krónikus veseelégtelenségben szenvedõ 74 beteg adatai az EPO bevezetése elõtt és EPO-terápia mellett az átlagosan 10,9±7,6 hónapos megfigyelési idõszak végén EPO elõtt

EPO adagolásakor

Hgb (g%)

9,27±0,9

11,4±1,0*

Szérum kreatinin (mmol/l)

351±126

447±176*

Kreat. clearance (ml/min)

19,09

15,17*

Szérumvas (mmol/l)

10,04

10,54

Transzferrin (g/l)

2,24±0,8

2,17±0,5

Transzferrinsaturatio (%)

19,8±11,7

19,9±8,4

Ferritin (ng/l)

293±395

223±197

MCV (fl)

88,65

90,25

Systolés RR (Hgmm)

143±17

137±15**

Diastolés RR (Hgmm)

82±7

80±8

A *-gal jelzett eredmények szignifikáns változást jeleznek * = p < 0,0005, ** = p < 0,05.

92



ia bevezetése elõtt („1”-gyel 10,9±7,6 hónapos megfiesesek

Szignifikancia

NS NS NS NS P<0,0005 P<0,05 P<0,005 P<0,05 P<0,005 NS NS NS NS

(DM) és 41 nemdiabeteses (non-DM) veseelégtelen beteg EPO-kezeléssel kapcsolatos adatait (2. táblázat). A DM-csoportban 13 férfi és 20 nõ szerepelt, átlagéletkoruk 67,6±10 év, a non-DM csoportban a 22 férfi és 19 nõ átlagéletkora 63,7±16 év volt. A

diabetesesek szignifikánsan alacsonyabb szérum kreatininnél (292±100 mmol/l) és magasabb kreatininclearance-nél (22,6±10 ml/min) igényelték az EPO kezelést, mint a nemdiabetesesek (398±126 mmol/l, ill. 16,1±7 ml/min, p<0,0005, ill.

p<0,005) (1-2. ábra), miközben a két csoport induló Hgb-értékei nem különböztek szignifikánsan (a DMcsoportban 9,1±1,0 g%, a non-DM csoportban 9,4±0,8 g%). Mindkét csoport elérte a kitûzött célértéket, a DM-csoport Hgb-szintje 11,4±1,0 g%-ra, a non-DM-csoport Hgbszintje 11,4±1,1 g%-ra emelkedett, mely nem mutatott szignifikáns különbséget (3. ábra). A szükséges EPOdózisok szintén nem különböztek szignifikánsan, 15,8±4 ezer E/hó, ill. 14,5±4 ezer E/hó a megfigyelési idõszak átlagosan 10,1±7, illetve 11,6±8 hónapja alatt (4. ábra). A DM csoportban a szérum kreatinin emelkedése (399±173 mmol/l-re) és a kreatininclearance csökkenése (16,9±8 ml/min-re) szignifikánsan nagyobb volt mint a non-DM betegek esetében (náluk a kreatinin 486±171 mmol/lre, a clearance 13,7±6 ml/min-re változott, p<0,0005, ill. p<0,001) (1-2. ábra). Míg a diabetesesek vesefunkciója 39%-kal romlott, ami 0,56±1,0 ml/min/hó clearance-csökkenésnek felel meg, a non-DM-csoportban a hanyatlás 24%, a clearance-csökkenés 0,21±0,42 ml/min/hó mértékû volt (p<0,0005) (5. ábra). Nem mutattak szignifikáns eltérést a két csoport átlagos vas, transzferrin, transzferrinsaturatio, ferritinszint és a vörösvérsejt MCV-értékei, melyek a DM, ill. non-DM betegekben, a fenti sorrendben a következõ eredményeket adták: vas 10,1±4, ill. 9,9±5 mmol/l, transzferrin 2,3±0,6, ill. 2,1±0,9 g/l, saturatio 20,6±12,6, ill. 18,9± 10,8%, ferritin 343±510, ill. 255±276 ng/l. A betegek vérnyomását szorosan ellenõriztük és az EPO-kezelés mellett is a nemzetközi ajánlások szerinti célértékeket igyekeztünk elérni. Mindkét betegcsoportban lehetõség szerint elsõ szerként ACEgátlót vagy angiotenzinreceptorblokkolót alkalmaztunk. A két csoport antihypertensiv gyógyszerelése között nem volt szignifikáns különbség. A vérnyomás a diabetesesekben az EPO bevezetése elõtti 146±17/80±7 Hgmm-rõl 139±14/79±8 Hgmmre, a nemdiabetesesekben 141±18/ 83±6 Hgmm-rõl 137±16/82±7 Hgmm-re csökkent, melyek nem szignifikáns változások. A két 1-es típusú

2005; 9 (2):89–97.


1 8

13,7 ± 6

< 0,05 PO mellett -diabetesesek

mellett diabeteses és n

és 31 2-es típusú cukorbeteg szénhidrát anyagcseréjét megfelelõnek találtuk, a csoport átlagos HgbA1C-értéke 6,7±1,3%-ot ért el.

MEGBESZÉLÉS A veseelégtelen betegek kezelése kapcsán felmerülõ problémák közül napjainkban az egyik legjelentõsebb kérdéssé a dializáltak, és ezen belül is a

gyorsan növekvõ számú diabetesesek magas morbiditása és mortalitása vált. Tudjuk, hogy betegeink megközelítõleg felét cardiovascularis betegség következtében veszítjük el. Amikor a vesepótló kezelés bevezetése szükségessé válik, a hypertonia, a coronariabetegség és a szívelégtelenség már oly mértékben elõrehaladt, hogy az uraemiás állapot dialízissel történõ rendezése sem képes azokat visszafordítani. Mindezek a szövõdmények kialakulása

93

a predialízis stádiumban elkezdõdik, illetve felgyorsul. Kézenfekvõnek tûnik tehát, hogy a vesepótló kezelésben részesülõk életkilátásainak a javítására hozott intézkedéseinket minél korábban, a predialízis stádiumban kell elkezdeni (1, 2). A cardiovascularis szövõdmények jelentkezésének patomechanizmusa minden bizonnyal multifaktoriális. Napjainkra egyértelmûvé vált, hogy az egyik, általunk befolyásolható tényezõ az anaemia. Silverberg és munkatársai 2001-ben írták le a cardio-renalis-anaemia szindrómát, melynek lényege, hogy a renalis EPOtermelés csökkenése, az anaemia kialakulása a myocardium állapotának a károsodását idézi elõ (9). Az anaemia és a következményes hypoxia a perifériás erekben vazodilatációt idéz elõ, ami a sympatikus idegrendszer aktiválódásán keresztül tachycardiához és a perctérfogat növekedéséhez vezet (12). Az elsõ adaptációs lépés a bal kamra hypertrophiája, késõbb azonban annak dilatatiója alakul ki (13). A myocardium tartósan fennálló megterhelése miatt sejt szinten felgyorsult apoptosis, korai sejtnecrosis következik be. Az egyidejûleg aktivizálódott reninangiotenzin-aldoszteron rendszer és a pusztuló szívizomsejtekbõl felszabaduló cytokinek elõsegítik a myocardialis fibrosis, cardiomyopathia kialakulását (7, 14). Silverberg és mások megfigyelései szerint maga a szívelégtelenség jelentõs vesekárosodás nélkül is rontja a vérképzést (9). Feltehetõleg a károsodott szívizomsejtekbõl felszabaduló tumornecrosis faktor supprimálja a csontvelõi vörösvérsejt termelést, gátolja a normális vasanyagcserét és a renalis EPO-képzést is. A szívelégtelenség – hátrányos hemodinamikai hatásai révén – rontja a parenchymás szervek keringését. A vesében fellépõ hypoxia aktiválja a renin-angiotenzin rendszert és számos növekedési hormon képzését stimulálja, melyek elõsegítik a renalis insufficientia progresszióját. Valószínûleg ez a magyarázata annak a klinikai megfigyelésnek, mely szerint az alacsony Hgb-koncentráció a krónikus renalis insufficientia progressziójának a rizikófaktora (15). Ugyanakkor az is igazolt, hogy szívbetegséggel szövõdött veseelégtelen betegekben a végstádiumú

94



± 4000

diabetesesek

redialízis stádiumú vese-

veseelégtelenség elérésének a rizikója 50%-kal magasabb, mint azokban, akikben szívbetegség nem komplikálja a klinikai képet (15, 16). Az anaemia ártalmas cardialis hatását bizonyítja az a kanadai munkacsoport által tett megfigyelés, mely szerint predializált vesebetegek 12 hónapos követése során a Hgb eredetileg normális értékrõl való 0,5 g%-os csökkenése 32%-kal növelte a bal kamra hypertrophiájának a rizikóját (17). Az anaemia rendezésével a cardialis állapot jelentõs fokban javítható, csökken a betegek cardiovascularis rizikója, ugyanakkor a keringési rendszer állapotának javulásá-

val a vesebetegség progressziója is lassul (9, 16). Diabetesesekben az anaemia korán megjelenõ szövõdmény, ami tovább súlyosbítja ennek az igen esendõ, számos comorbiditással rendelkezõ populációnak a rizikófaktorait (18). Bosman és munkatársai által vizsgált 1-es típusú diabeteses betegek közel 50%-a bizonyult anaemiásnak átlagosan 96 mmol/l kreatininérték mellett. Az EPO-szintek meghatározása azt igazolta, hogy ezekben a betegekben csökkent hemoglobinszint ellenére sem fokozódik az EPO-termelés már korai diabeteses nephropathiás stádi-

umban sem (19). 2-es típusú cukorbetegek között a szérumkreatinin-szint mellett maga a diabetes is az anaemia független rizikófaktorának bizonyult (10). Az elégtelen EPO termelés patomechanizmusát illetõen a kutatók felvetették a diabeteses nephropathiás betegek renalis interstitiumának korai károsodását és ezzel az EPO-termelõ interstitialis sejtek laesióját, illetve ezen sejtek hypoxia iránti szenzitivitásának a csökkenését (11). Elképzelhetõ, hogy a hypoxiára adott EPO válaszkészség elégtelensége autonóm neuropathia talaján alakulna ki (20). Szerepet játszhat nephrotikus mértékû proteinuria esetén az EPO vizelettel történõ elvesztése is. A hemoglobinszint csökkenésben az ACE- gátlók szerepe is felvetõdött, ennek hatása azonban csekély, szignifikáns szerepét egyértelmûen nem igazolták (10, 16, 21). A cardio-renalis-anaemia szindróma tényezõi, az anaemia, a vesebetegség progressziója és a cardiovascularis morbiditás bonyolult kölcsönhatásain belül nem vitatható, hogy az anaemia korai korrekciója jelentõs szerepet játszik a cardiovascularis szövõdmények megelõzésében és kezelésében (16, 22). Jungers és munkatársai 403 predialízis stádiumú beteg követése során azt találták, hogy az elõrehala-

2005; 9 (2):89–97.

dott veseelégtelen betegek több, mint 60%-a EPO-t igényel ahhoz, hogy a Hgb-értékük 11 g% feletti legyen (21). Mindezen felismerések ellenére az utóbbi években publikált tanulmányok alapján meglehetõsen alacsony az EPO-t kapó predialízis stádiumú betegek aránya (1, 2). Az európai Predialysis Survey of Anaemia Management (PRESAM) eredménye szerint az 1999-ben vesepótló kezelést igénylõ 43±33 betegnek csak 27%-a részesült EPO-terápiában és kevesebb, mint a betegek 20%-ának haladta meg a Hgb-ja a 11 g%-ot a dialízis elindításakor (23). A US Medicare System adatainak áttekintése alapján az 1995-1997 között dialízisre került 66000 beteg mindössze 15,6%-a kapott a predialízis stádiumban valamennyi EPO-t, és csak a betegek 4,6%-a részesült rendszeres EPO kezelésben (24, 25). Bár a 2003. decemberében közzétett USRDS adatok az EPO alkalmazásának növekedését mutatják, az Egyesült Államokban 2002ben a predializált betegek csak 32,4%át kezelték EPO-val (26). A vesepótló kezelés indításakor csupán a betegek 26%-ának a Hgb-szintje érte el, illetve haladta meg a 11g%-ot. A predialízis stádiumban EPO-t kapó betegek között szívbetegség ritkábban fordul elõ, a progresszió lassulása következtében a vesepótló kezelés késõbbre tolódik, csökken az exitus relatív rizikója, a betegeket ritkábban kell hospitalizálni a dialízis indítás kezdeti idõszakában és egyértelmûen javul az életminõségük (22, 23, 25, 27). Mindezek a komorbid tényezõk összegzésével végülis az EPO-t kapó betegekre költött US Medicare kiadás alacsonyabbnak bizonyult, mint az EPO-t nem kapókra költött anyagi kiadások (25). Jelen tanulmányban összesen 74 beteg EPO-kezelésével szerzett tapasztalatainkat foglaltuk össze. A hormonpótló terápiát legtöbbször 10 g% alatti hemoglobinértéknél vezettük be, néhány esetben azonban, pl. aktív fiataloknál, illetve klinikai tünetekkel járó anaemiánál korábban is indítottunk EPO kezelést. A céltartományt átlagosan 11–12 g% Hgb-értékben jelöltük meg, de a vérkép beállítását is igyekeztünk egyénre szabottan meghatározni. Eredményeink alapján EPO alkalma-


zásával minden betegnél sikerült a Hgb-értéket a céltartományba juttatni és azt megtartani. Per os, illetve néhány esetben iv. vaspótlással biztosítottuk a vérképzéshez szükséges vaskészletet. Ennek követésére a havonta meghatározott szérumvasszint és transzferrinsaturatio mellett negyedévente ellenõriztük a ferritin szinteket. Bár az átlagos 10,9 hónapos megfigyelési idõszak során a ferritin a kiindulásihoz képest csökkent, a manifeszt vashiányt egyénre szabott vaspótlással megelõztük. A vérkép javulása egyértelmûen javította a betegek általános állapotát, fizikai erõnlétét, étvágyát, cognitív funcióit. Vizsgálatunk második részében összehasonlítottuk a diabetesesek és nem diabetesesek EPO kezelésének az eredményeit (1-4. ábrák). Megállapítható, hogy a cukorbetegek szignifikánsan alacsonyabb szérum kreatinin szintnél és magasabb GFR-értéknél jutnak el a nem diabetesesekkel azonos fokú anaemia állapotába. Mindezek ellenére a kezelés során hasonlóképpen jól reagálnak, a szükséges átlagos EPO dózis a diabeteses csoportban 15,8±4 ezer E/hónap volt, ami nem különbözött szignifikánsan a nem diabetesesekétõl, utóbbi 14,5±4 ezer E/hónap mennyiséget ért el. EPO-rezisztencia tehát nem tehetõ önmagában felelõssé a diabeteses betegek anaemizálódásáért. A két csoport vasanyagcseréjében sem mutatkozott szignifikáns eltérés, és ACE gátlót, illetve angiotenzinreceptor-blokkolót is azonos arányban kaptak a betegek. A szakirodalom alapján ma már bizonyítottnak vehetõ, hogy az anaemia korrekciója által lassítható a veseelégtelenség progressziója. Bár EPO-val nem kezelt kontrollcsoportot nem követtünk, a tudományos közleményekben szereplõ adatokhoz viszonyítva mindkét betegcsoportban lassúnak mondható a progresszió. A GFR-csökkenés a diabeteseseknél 0,56 ml/min/hónap, a nem diabeteseseknél 0,21 ml/min/hónap volt (5. ábra). A két eredmény jelentõs különbsége azonban ismételten felhívja a figyelmünket a cukorbetegek lényegesen magasabb rizikójára. A betegek szoros követése során az EPOterápiának káros mellékhatását nem észleltük. A vérnyomás mindkét cso-

95

portban megfelelõen beállítottnak volt mondható, a terápia melletti nem szignifikáns mértékû vérnyomáscsökkenést elsõsorban a gondozás hatásának, a szoros observatio mellett a célvérnyomás fenntartását szolgáló gyógyszerelés következményének tartjuk. Jelen vizsgálatunk nem tért ki a manapság ismét az érdeklõdés középpontjába került magas, azaz normalizált célhemoglobin elérésének az elõnyeire és hátrányára. A 2001-ben publikált Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Guideline a hemoglobin-célértéket 11-12 g% közöttinek jelöli meg (28), a Magyar Nephrologiai Társaság szakmai irányelvei, hasonlóan az European Best Practice Guideline ajánlásához, a 11g% elérését javasolja, felsõ határérték megjelölése nélkül (3, 29). A hemoglobin felsõ célértéke körüli bizonytalanságot az 1998-ban Besarab és munkatársai által közzétett eredmények idézték elõ. A United States Normal Hematocrit Study eredményei ugyanis azt mutatták, hogy szignifikánsan megnõtt azoknak a dializált, kardiálisan dekompenzált, illetve ischaemiás szívbetegségben szenvedõknek a halálozása, akik vérképét teljes mértékben korrigálták, azaz a hematokritértéket 42%-ra emelték (30). Foley és munkatársai olyan végstádiumú vesebetegek vérképét normalizálták, akiknél a balkamra-hypertrophia vagy dilatáció igazolódott, de szívbetegségük még tünetmentes volt (31). Az átlagosan 13,5 g% Hgb mellett egyértelmûen javult az életminõség, a fizikai terhelhetõség, és a betegek kevesebbszer szorultak kórházi felvételre. Az anaemia dialízis stádiumban végzett korrekciója azonban nem volt képes jelentõs fokban befolyásolni a már kialakult balkamrahypertrophiát és dilatációt. Ennek megelõzésére valószínûleg a predialízis stádiumban, a szívkárosodás kialakulása elõtt kell a vérképet normalizálni (16, 31). Az optimális célhemoglobin meghatározására nemrégiben indították a CREATE vizsgálatot (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anaemia Treatment with Epoietin beta), melynek alapkérdése, vajon csökkenthetõ-e a cardiovascularis rizikó az anaemia

96


predialízis stádiumban megkezdett teljes korrekciójával (célhemoglobin 13–15 g/dl). A megközelítõleg 600 beteg bevonásával végzett vizsgálat kontrollcsoportjában a Hgb célértéke 10,5–11,5 g% közötti lesz (32). Az ACORD vizsgálat (Anaemia Correction in Diabetes) diabeteses nephropathiás predialízis stádiumú betegek cardialis állapotának, a vesebetegség progressziójának és az életminõség alakulásának a tanulmányozását tûzte ki célul a Hgb teljes korrekciója (13–15 g%), illetve a kontrollcsoportban a részleges korrekció (Hgb 10,5–11 g%) mellett. A vizsgálatok befejezése, eredmények 2-3 éven belül várhatók. A fenti vizsgálatok eredményeinek publikálásáig, a jelenlegi szakvélemények alapján elsõsorban a fiatal, aktív életet élõ, relatíve rövid ideje


anaemiás és predializált stádiumban lévõ vesebetegeknél célszerû a hemoglobint normalizálni, akik nem szenvednek szív-, cerebrovascularis vagy perifériás érbetegségben (33). Összefoglalásként megállapíthatjuk, hogy a predializáltak EPO-kezelése a betegek szoros követése mellett technikailag jól kivitelezhetõ. A hemoglobin jelenleg kitûzött céltartományba emelése a dializált betegekhez képest alacsonyabb EPO-dózissal elérhetõ. Bár a diabetesesek esetében a kezelés bevezetése koraibb veseelégtelenségi stádiumban válik szükségessé, klinikailag jelentõs EPO-rezisztencia náluk sem áll fenn, a célhemoglobin közel azonos EPO-adagokkal elérhetõ. A terápia során a vérnyomás megfelelõ értéken tartása nem ütközik nehézségek-

be. Mindezek alapján az anaemiás predializáltak EPO-kezelése egyértelmûen javasolható, kiterjesztendõ a gondozásba vett renalis anaemiával küszködõ betegekre. A szakirodalmi adatokat figyelembe véve a predialízis EPO-kezelés nemcsak a betegek életminõségét javítja szignifikáns mértékben, de a majdan vesepótló kezelésre kerülõk igen magas cardiovascularis morbiditásnak és mortalitásának a mérséklõdése is jelentõs részben ettõl a terápiától várható. Bár az EPO-terápia a predializált betegekre történõ kiterjesztése aktuálisan költségnövekedéssel jár, hosszú távon a költségek megtérülése várható a vesepótló kezelés bevezetésének a prolongálása, a betegek comorbiditásának a javulása és a hospitalizáció szükségességének csökkentése által (21, 25).

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

Mátyus J. Az EPO-kezelés optimalizálásának hatása a vesebetegség túlélésére. Nemzetközi tapasztalatok – az irodalmi adatok áttekintése. Hypertonia és Nephrologia 2002; 6: S3. 40-43. Mátyus J. Az anaemia korrekciója predialízisben, az irányelvek és a jelenlegi gyakorlat összevetése, az anaemia szerepe a veseelégtelenség progressziójában. Hypertonia és Nephrologia 2002; 6: S3. 68-71. Kiss I. (szerk.) A renalis anaemia vizsgálata és kezelése chronicus veseelégtelenségben (MNT–EPO’2001). Hypertonia és Nephrologia 2001; 5: S2. 45-54. McMahon LP, Mason K, Skinner SL et al. Effects of haemoglobin normalization on quality of life and cardiovascular parameters in end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1425-30. Muirhead N. A rationale for an individualized haemoglobin target. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: Suppl 6, 2-7. Foley R. Cardiac disease in diabetic patients with renal disease. Acta Diabetol. 2002; 39:S9-S14. Amann K, Tyralla K. Cardiovascular changes in chronic renal failure – pathogenesis and therapy. Clin Nephrol 2002; 58: Suppl.1. S62-S72. Foley RN, Parfey PS, Harnett JD et al. Clinical and echocardiographic disease in patients starting end-stage renal disease therapy. Kidney Int 1995; 47: 186-192. Silverberg DS Wexler D, Blum M et al. The correction of anemia in severe resistant heart failure with erythropoietin and intravenous iron prevents the progression of both the heart and the renal failure and markedly reduces hospitalization. Clin Nephrol 2002; 58: Suppl.1. S37-S45. Kazmi WH., Kausz AT, Khan S et al. Anaemia: An early complication of chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis 2001; 38:803-812. Dikow R, Schwenger V, Schömig M, Ritz, E. How should we manage anaemia in patients with diabetes? Nephrol Dial Transplant 2002; 17: Suppl. 1. 67-72 Schafer GE, Rehbein C, Stiegler T, Hampl H. Renal anemia and its hemodynamic response. Clin Nephrol 2002; 58: Suppl.1. S52-S57. Eckhardt KU. Anaemia in end-stage renal disease: pathophysiological considerations. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: Suppl.7. 2-8. Silverberg D. Outcomes of anaemia management in renal insufficiency and cardiac disease. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Suppl. 2, ii7-ii12. Levin A. The relationship of hemoglobin level and survival: direct or indirect effects? Nephrol Dial Transplant 2002; 17: Suppl. 5, 8-13. Silverberg DS, Wexler D, Blum M et al. The effect of correction of anaemia in diabetics and non-diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure by subcutaneous erythropoietin and intravenous iron. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 141-146. Levin A, Thompson CR, Ethier J et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: Impact of decline in hemoglobin. Am J Kidney Dis 1999; 34: 125-134. Bilous R. Anaemia – a diabetologist’s dilemma? Acta Diabetol. 2002; 39: S15-S19. Bosman DR, Macdougall IC, Winkler AS et al. Anemia with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy. Diabetes Care 2001; 24:495-499. Winkler AS, Marsden J, Chaudhurit KR et al. Erythropoietin depletion and anaemia in diabetes mellitus. Diabet Med 1999; 16:813-819. Jungers PY, Robino C, Choukroun G et al. Incidence of anaemia, and use of epoetin therapy in pre-dialysis patients: a prospective study in 403 patients. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 1621-27.

2005; 9 (2):89–97.


97

22. Fink JC, Blahut SA, Reddy M, Light PD. Use of erythropoietin before the initiation of dialysis and its impact on mortality. Am J Kidney Dis 2001; 37:348-355. 23. Valderrábano F, Horl WH, Macdougall IC et al. PRE-dialysis survay on anaemia management. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 89-100. 24. Xue JL, St Peter WL, Ebben JP et al. Anemia treatment in the pre-ESRD period and associated mortality in elderly patients. Am J Kidney Dis 2002; 40:1153-61. 25. Collins AJ. Anaemia management prior to dialysis: cardiovascular and cost-benefit observations. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Suppl. 2, ii2-ii6. 26. Excerpts from the United States Renal Data System’s 2003 Annual Data Report: Atlas of end-stage renal disease in the United States. Am J Kidney Dis 2003; 42:Suppl.5. S66-S67. 27. Jungers P, Choukroun G, Oualim Z et al. Beneficial influence of recombinant human erythropoietin therapy on the rate of progression of chronic renal failure in predialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 307-312. 28. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anaemia of Chronic Kidney Disease, 2000. Am J Kidney Dis 2001; 37. Suppl.1: S182-238. 29. European Best Practice Guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: Suppl. 5. 1-50. 30. Besarab A, Bolton WK, Browne JK et al. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med 1998; 339: 584-590. 31. Foley RN, Parfrey PS, Morgan J et al. Effect of hemoglobin levels in hemodialysis patients with asymptomatic cardiomyopathy. Kidney Int 2000; 58: 1325-1335. 32. Macdougall IC. CREATE: new strategies for early anaemia management in renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Suppl. 2, ii13-ii16. 33. Macdougall IC. Individualizing target haemoglobin concentrations – tailoring treatment for renal anaemia. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: Suppl 7. 9-14.


Az elhízás és az enyhe hypertonia együttes hatása az echocardiographiás paraméterekre Influence of obesity and mild hypertension on echocardiographic parameters 1

Sidó Zoltán , Pavlik Gábor 1 2

2

Magyar Honvédség Központi Honvédkórház, II. Belgyógyászat-kardiológia, Semmelweis Egyetem Testnevelés és Sporttudományi Kar, Egészségtudományi és Sportorvosi Tanszék*

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (2):98–104. ÖSSZEFOGLALÁS A súlyosan elhízottaknál jelentõs mértékû, excentrikus balkamrahypertrophia és korai diastolés dysfunctio figyelhetõ meg. 18 normotoniás, 23 enyhe hypertoniás elhízott férfi és 19 normotoniás, 28 enyhe hypertoniás elhízott nõ echokardiográfiás adatait vetettük össze a 23 férfi és 45 nõ által alkotott normotoniás és normális testsúlyú kontrollcsoport adataival. Megfigyelésünk szerint elhízottaknál az enyhe hypertonia társulása is további fal-és üregméret növekedést, valamint diastolés funkcióromlást hoz létre a szívben. A testsúlycsökkentõ programban, 3 éves utánkövetés során, 9 férfi és 7 nõ echokardiográfiás adatait dolgoztuk fel. A férfiak testsúlya átlagosan 10,4%-kal, balkamra izomtömege 8,4%-kal csökkent, míg a nõk testsúlya átlagosan 11%-os, balkamra izomtömege 7,2%-os csökkenést mutatott. Megfigyelésünk szerint tartós testsúlycsökkentés esetén, az elhízottaknál korábban észlelt balkamra-hypertrophia jelentõsen csökken, a diastolés funkció pedig lényegesen javul.

Levelezési cím: Dr. Sidó Zoltán PhD Magyar Honvédség Központi Honvédkórház II. Belgyógyászat-kardiológia 1553 Budapest, Pf. 1. e-mail: [email protected]

RÖVID TARTALOM Bevezetés Betegek és módszerek Eredmények Megbeszélés Következtetések

Kulcsszavak: elhízás, balkamra-hypertrophia, kondicionálás ABSTRACT We can observe in severe obesity eccentric left ventricular hypertrophy and early diastolic dysfunction. We compared echocardiographic data of 18 normotonic, 23 mild hypertonic obese men and 19 normotonic, 28 mild hypertonic obese women with 23 men and 45 women as a control group. Mild hypertension with obesity causes enlargement of heart and unfavourable changes in left ventricular diastolic function. In 3 years weight management program took part 9 men and 7 women. The weight loss in men was in average 10.4%, and left ventricular mass loss was 8.4%. Women’s weight loss was 11% and 7.2% left ventricular mass loss was in average. As we observed weight loss and weight management program causes decrease of left ventricular hypertrophy and improvement of diastolic function. Key words: obesity, left ventricular hypertrophy, conditioning

BEVEZETÉS A felnõttkori elhízás szoros összefüggést mutat a cardiovascularis morbiditással és mortalitással (1), amelynek a jelentõségét növeli, hogy a gazdaságilag fejlett országokban a férfilakosság mintegy 20%-a, a nõk több mint 30%-a elhízott (2, 3). Az USAban az utóbbi 3 évtizedben mintegy 25%-kal növekedett az elhízás preva-

lenciája és súlyossága egyaránt, így napjainkban minden harmadik felnõtt elhízott (4). A KSH szerint (2000. évi Országos Lakossági Egészségfelmérés) a férfiak esetében 38,3% túlsúlyos és 18,4% elhízott, míg a nõk 27,9% túlsúlyos és 20,4% elhízott. Az energiaegyensúly felborulása, ami részben a túlzott energiabevitel következménye, az obesitas prevalenciájának növekedését okozza. Ennek

RÖVIDÍTÉSEK BMI testtömeg index LAD1 bal pitvar parasternalis átmérõ LAD2 csúcsi négyüregû felvételen mért bal pitvari átmérõ RAD csúcsi négyüregû felvételen mért jobb pitvar átmérõ LVDT bal kamra falvastagság LVIDD bal kamra diastolés átmérõ LVLDD bal kamra diastolés hosszátmérõ LVM bal kamra-izomtömeg LAD1i bal pitvar parasternalis átmérõ index LAD2i bal pitvar csúcsi átmérõ index RADi jobb pitvar csúcsi átmérõ index LVDTi bal kamra falvastagság index LVIDDi bal kamra diastolés átmérõ index LVLDDi bal kamra hosszátmérõ index LVMi bal kamra izomtömeg index EF ejekciós frakció E koradiastolés telõdési csúcssebesség A késõdiastolés csúcssebesség E/A E és A hányadosa EDT E decelerációs idõ IVRT isovolumiás relaxatiós idõ

2005; 9 (2):98–104.

AZ ELHÍZÁS ÉS AZ ENYHE HYPERTONIA EGYÜTTES HATÁSA AZ ECHOCARDIOGRAPHIÁS PARAMÉTEREKRE

hátterében részben a helytelen táplálkozási szokások – túlzott energiabevitel, az energiafelhasználás csökkenése –, azaz a mozgásszegény életmód áll. A Framingham Heart Study igazolta, hogy az elhízás független tényezõként szerepel a coronariabetegségben, a pangásos szívelégtelenségben, a stroke-ban, valamint a cardiovascularis halálozásban (5-8). Az elhízáshoz gyakran társul hypertonia, melyek együttesen még erõteljesebben fokozhatják a bal kamra izomtömegének növekedését (9-12). Ismeretes, hogy balkamra-hypertrophiában a cardiovascularis megbetegedések megkétszerezõdnek, a cardiovascularis halálozás, pedig közel ötszörösére növekszik (2, 13-15). Jelentõsek az elhízás gazdasági kihatásai is. Nemzetközi felmérések alapján az egészségügyi összkiadások 4–8%-át teszi ki az elhízás kezelése. Természetesen az indirekt kiadások, melyek összefüggésbe hozhatók az elhízással, nagyságrenddel többet tesznek ki (17). Az egészségügyi költségek 25%-kal, illetve 44%-kal voltak magasabbak 30-34,9 kg/m2 és 35 kg/m2 vagy ennél magasabb BMI esetén, normális (20–24,9 kg/m2) BMI-vel rendelkezõkhöz viszonyítva (16,17). Célunk volt egyrészrõl az elhízás és az enyhe hypertonia együttes hatásainak echocardiographiás vizsgálata, másrészrõl pedig a tartós testsúlycsökkentés hosszú távú eredményeinek echocardiographiás vizsgálata. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A normotoniás elhízottak csoportját a férfiaknál 18 fõ, míg a nõkét 19 beteg képezte. Az enyhe fokú hypertoniás (syst. RR: 140-159 Hgmm, diast. RR: 90-99 Hgmm- ESH/ESC 2003) elhízott férfiak csoportjába 23 beteg került, míg az enyhe fokú hypertoniás, elhízott nõket 28 beteg reprezentálta. A normális súlyú, normotoniás kontrollcsoportot 23 férfi és 45 nõ alkotta. A hypertoniás betegek antihypertensiv kezelésben részesültek már a vizsgálat megkezdése elõtt (ACE-gátló és/vagy kalciumantagonista és/vagy diuretikum). A közepesen súlyos, va-

99

1. táblázat Normotoniás és hypertoniás férfiak klinikai adatai (átlag ± SD) Normális súlyú normotoniás N=23

Elhízott normotoniás N=18

Elhízott hypertoniás N=23

Életkor (év)

39,3 ± 4,3

39,8 ± 8,5

39,6 ± 9,1

Testmagasság (cm)

182,0 ± 7,6

181,4 ± 7,4

179,1 + 6,5

Testtömeg (kg)

72,9 ± 9,5

134,3 15,7

131,0 + 18,4

1,9 ± 0,

2,6 ± 0,2

2,5 ± 0,2

BMI (kg/m )

21,9 ± 1,9

40,8 ± 4,3

40,9 ± 6,4

Systolés RR (Hgmm)

121,1 ± 9,7

137,2 ± 5,5

152,2 ± 5,2*


73,7 ± 4,6

88,9 ± 3,2

91,6 ± 6,6

Pulzusszám (min )

73,1±11,1

89,7 ± 14,4

91,7 ± 6,3

Obesitas fennállási ideje (év)

-

8,5 ± 1,9

9,0 ± 2,1

Hypertonia ideje (év)

-

-

6,8 ± 1,9

2

Testfelszín (m ) 2

-1

* p<0,001

2. táblázat Normotoniás és hypertoniás nõk klinikai adatai (átlag ± SD) Normális súlyú normotoniás N=45

Elhízott normotoniás N=19

Elhízott hypertoniás N=28

Életkor (év)

38,8 ± 3,8

38,5 ± 9,6

39,0 ± 9,2

Testmagasság (cm)

167,8 ± 6,5

163,7 ± 4,6

164,5 ± 6,1

Testtömeg (kg)

58,8 ± 6,6

95,1 ± 15,9

97,4 ± 12,4

1,65 ± 0,

1,9 ± 0,2

2,0 ± 0,1

BMI (kg/m )

21,1 ± 2,1

35,5 ± 5,7

35,8 ± 4,3

Systolés RR (Hgmm)

118,7 ± 8,1

126,6 ± 5,3

145,2 ± 11,6*


73,2 ± 4,7

81,1 ± 6,4

88,4 ± 6,8*

Pulzusszám (min )

75,2 ± 9,1

87,4 ± 12,4

83,5 ± 10,5

Obesitas fennállási ideje (év)

-

7,7 ± 1,7

7,8 ± 1,6

Hypertonia ideje (év)

-

-

6,9 ± 1,7

2

Testfelszín (m ) 2

-1

* p<0,001

lamint a súlyos hypertonia és a diabetes mellitus kizáró okként szerepelt a vizsgálatban. A klinikai adatokat az 1. és a 2. táblázat tartalmazza. Az elhízott hypertoniás férfiaknál csak a systolés vérnyomás különbsége volt szignifikáns (p<0,001) a másik két csoport adataihoz viszonyítva. Az elhízott hypertoniás nõknél a systolés és a diastolés vérnyomás is szignifikán-

san nagyobb volt (p<0,001), mint a másik két csoportban. Meg kell említeni, hogy mindkét nem esetében az elhízott normotoniások vérnyomása magasabb volt, mint a kontrollcsoporté, melyet az elhízás cardiovascularis rendszerre gyakorolt hatásaival magyarázunk (pl. perctérfogat emelkedés, perifériás rezisztencia növekedés). Az echocardiographiás vizsgálat Wingmed System V készülékekkel

100

SIDÓ ZOLTÁN, PAVLIK GÁBOR

történt, 2,5 MHz-es transducert használva standard körülmények között. A méréseket az Amerikai Echocardiographiai Társaság (ASE) ajánlásai szerint végeztük (18). Kétdimenziós, echo-vezérelte, M-mód képeket rögzítettünk parasternalis rövid és hossztengelyi síkokban, valamint a csúcsi két- és négyüregû felvételeken végeztük el a méréseket. Korábbi vizsgálataink és mások vizsgálatai alapján a bal kamra diastolés átmérõjét, hosszátmérõjét és falvastagságát a testfelszín négyzetgyökére (LVIDDi, LVLDDi, LVDTi), a bal kamra izomtömegét a testfelület négyzetgyökének harmadik hatványára vonatkoztattuk (LVMi). Hasonló módszerrel határoztuk meg a pitvarok indexeit is (LAD1i, LAD2i, RADi). A transmitralis áramlási görbébõl határoztuk meg pulsatilis hullámú (PW), illetve folyamatos hullámú Doplerrel (CW) a diastolés funkciót jelzõ koradiastolés telõdési csúcssebességet (E), a pitvari kontrakciót jelzõ, késõdiastolés csúcssebességet (A), a két csúcssebesség hányadosát E/A, az E hullám deceleratiós idõt (EDT), valamint az aortabillentyû zárásától kezdõdõ és a mitralis E hullám kezdetéig tartó isovolumiás relaxatiós idõt (IVRT). Az intézeti kondicionáláson résztvevõ elhízottak az átlagosan 10 napos kórházi tartózkodás alatt, a részletes klinikai kivizsgálást követõen, naponta 2-4 alkalommal, 30 perces kondicionáló gyógytornát végeztek csoportosan, gyógytornász vezetésével. Ezen kívül, az elsõ terheléses vizsgálat alapján megállapított munkapulzus szerint naponta, átlagosan 1,5-2 óra egyéni gyalogló programot is végrehajtottak emelkedõ intenzitással. A kezdeti intenzitás a terhelés során elért maximális pulzusszám 60%-a volt, melyet 70–80%-ig emeltünk, az egyéni reakció függvényében (19). A mozgásprogramon kívül az elhízottak diétás kezelésben is részesültek. A napi 3-4 étkezésre elosztott kalóriamennyiség, ellenjavallat hiányában 600–800 kcal volt. Az étrend 15-20 energia-% fehérjét, 25–30 energia% zsírt és 50–55 energia% szénhidrátot, valamint 15–20 g rostot tartalmazott. A folyadékbevitel 1 és 2 liter között mozgott (20, 21).


3. táblázat Normotoniás és hypertoniás férfiak echocardiographiás adatai (átlag ± SD) Férfiak

Normális súlyú Elhízott normotoniás normotoniás N=23 N=18 (EN)

Elhízott hypertoniás N=23 (EH)

p < EN-EH

LAD1 (mm)

31,4 ± 3,7

43,6 ± 5,4

43,0 ± 6,3

NS

LAD2 (mm)

37,1 ± 5,3

56,4 ± 6,9

55,9 ± 6,1

NS

RAD (mm)

37,8 ± 4,7

55,7 ± 9,0

53,3 ± 5,8

NS

LVDT (mm)

18,1 ± 1,9

20,9 ± 3,9

21,8 ± 3,3

NS

LVIDD (mm)

50,6 ± 3,5

57,9 ± 6,9

57,7 ± 5,5

NS

LVLDD (mm)

68,4 ±3,7

85,7 ± 6,7

85,1 ± 5,6

NS

LVM (g)

197,2±36,7

308,1 ± 98,9

320,5 ± 79,3

NS

LVDTi (mm/m)

13 ± 1,4

13,1 ± 2,4

13,8 ± 2,1

NS

LVIDDi (mm/m)

36,3 ± 1,9

36,3 ± 4,1

36,6 ± 3,6

NS

LVLDDi (mm/m)

49,1 ± 2,6

53,7 ± 3,9

53,9 ± 3,4

NS

72,5±11,9

75,4 ± 22,1

81,4 ± 21,0

NS

3

LVMi (g/m )

LAD1: bal pitvar parasternális átmérõ; LAD2: bal pitvar csúcsi átmérõ; RAD: jobb pitvar csúcsi átmérõ; LVIDD: balkamra diastolés átmérõ; LVLDD: balkamra diastolés hosszátmérõ; LVDT: balkamra diastolés falvastagság; LVDTi: bal kamra diastolés falvastagság testfelület hatványkitevõre korrigált értéke; LVIDDi: bal kamra diastolés átmérõ testfelület hatványkitevõre korrigált értéke; LVLDDi: bal kamra diastolés hosszátmérõ testfelület hatványkitevõre korrigált értéke; LVM: balkamra izomtömege; LVMi: balkamra-izomtömeg testfelület hatványkitevõre korrigált értéke

4. táblázat Normotoniás és hypertoniás nõk echocardiographiás adatai (átlag ± SD) Nõk



p < EN-EH

LAD1 (mm)

28,4 ± 4,3

36,6 ± 3,7

37,9 ± 4,7

NS

LAD2 (mm)

39,1 ± 2,8

44,6 ± 3,7

47,4 ± 4,6

0,05

RAD (mm)

37,2 ± 3,1

43,0 ± 3,4

46,2 ± 4,1

0,01

LVDT (mm)

16,1 ± 2,5

18,6 ± 2,2

19,9 ± 3,3

NS

LVIDD (mm)

45,2 ± 3,7

48,1 ± 5,1

51,5 ± 5,6

0,05

LVLDD (mm)

60,2 ± 3,8

70,0 ± 6,9

72,8 ± 9,2

NS

LVM (g)

139,9 ± 34,8

179,9 ± 41,6

233,5 ± 71,7

0,01

LVDTi (mm/m)

12,5 ± 1,9

13,3 ± 1,7

14,0 ± 2,1

NS

LVIDDi (mm/m)

35,1 ± 2,6

34,2 ± 3,7

36,3 ± 3,7

NS

LVLDDi (mm/m)

46,9 ± 3,6

49,7 ± 4,6

51,4 ± 6,2

NS

65,7 ± 14,9

65,3 ± 18,5

81,3 ± 22,9

0,01

3

LVMi (g/m )

LAD1: bal pitvar parasternalis átmérõ; LAD2: bal pitvar csúcsi átmérõ; RAD: jobb pitvar csúcsi átmérõ; LVIDD: balkamra diastolés átmérõ; LVLDD: balkamra diastolés hosszátmérõ; LVDT: bal kamra diastolés falvastagság; LVDTi: balkamra diastolés falvastagság testfelület hatványkitevõre korrigált értéke; LVIDDi: bal kamra diastolés átmérõ testfelület hatványkitevõre korrigált értéke; LVLDDi: bal kamra diastolés hosszátmérõ testfelület hatványkitevõre korrigált értéke; LVM: bal kamra izomtömege; LVMi: balkamra-izomtömeg testfelület hatványkitevõre korrigált értéke

2005; 9 (2):98–104.


A tartós testsúlycsökkenés elérése érdekében az elhízottak otthoni mozgásprogramját heti 2-3 alkalommal 20-30 perc közepes intenzitású, elsõsorban dinamikus, nagy izomcsoportokat megmozgató testmozgás, leggyakrabban gyaloglás alkotta. Az otthoni diétás program keretein belül a napi energiabevitel a férfiak esetében 1500–1800 kcal, míg a nõknél 1000–1300 kcal volt, napi öt részre elosztva, az energiaszázalékok helyes betartásával. Az echocardiographiás méréseket a vizsgálat kezdetekor, majd pedig 3 év múlva a vizsgálat befejezésekor végeztük el. Két csoport között a különbségeket kétmintás t-próba segítségével határoztuk meg. Több csoport esetén egyszempontos varianciaanalízist végeztünk (ANOVA) és amennyiben a csoportok között különbséget láttunk, Tukey-féle post hoc analízissel állapítottuk meg, hogy mely csoportok között szignifikáns a különbség. EREDMÉNYEK A hypertonia és az elhízás együttes hatásának vizsgálati eredményeit tükrözi a 3. táblázat férfiak esetében. A férfiaknál nem volt szignifikáns különbség egyik szívméret esetében sem a két elhízott csoport között. Ugyan mérsékelten nagyobb a bal kamra falvastagsága és a bal kamra izomtömege az elhízott hypertoniásoknál, de a különbség nem érte el a szignifikancia szintjét. Ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy a kontrollcsoporttal történt összehasonlításban csak az LVDTi, az LVIDDi és az LVMi paraméterben nem találtunk szignifikáns különbséget. Megállapíthatjuk, hogy a súlyos elhízás okozta echocardiographiás eltéréseket az enyhe hypertonia társulása tovább már nem fokozta. A 4. táblázatban tüntettük fel a hypertonia hatását az echocardiographiás mutatókra nõknél. A hypertoniás nõk esetében minden paraméter jelentõsen nagyobb volt. A LAD2, RAD, LVIDD, LVM és az LVMi szignifikánsan nagyobbnak bizonyult az elhízott hypertoniások ese-

tében. A kontrollcsoport az LVIDDi, az LVLDDi és az LVMi paraméter kivételével minden mutatóban szignifikánsan különbözött mindkét elhízott csoporttól. Megállapítható, hogy a közepes fokú elhízáshoz társuló enyhe hypertonia még további kedvezõtlen geometriai változásokat hoz létre a szívben. A következõ két táblázatban (5., 6. táblázat) a normotoniás és hypertoniás elhízott férfiak és nõk funkcionális echocardiographiás paramétereit hasonlítottuk össze. A hypertoniás férfiak csoportjában a funkcionális paraméterek vizsgálata

101

során az EF, E, E/A paraméterek szignifikánsan különböztek. Az elhízott hypertoniás férfiaknál az E/A hányados kóros tartományban volt. A többi paraméterben is mutatkozott különbség, de az nem érte el a szignifikancia szintjét. A kontrollcsoport adatai minden vizsgált paraméterben szignifikánsan különböztek az elhízott normotoniások és hypertoniások adataitól. A hypertoniás nõk esetében az A és az E/A paraméter különbsége bizonyult szignifikánsnak, míg a többi paraméter különbsége nem volt szignifikáns. A nõk esetében is, a kontrollcsoportnál minden funkcionális mutató

5. táblázat Normotoniás és hypertoniás férfiak funkcionális paraméterei (átlag ± SD) Férfiak



p < EN-EH

EF (%)

65,5 ± 8,1

50,9 ± 12,1

57,9 ± 7,7

0,05

E (m/s)

0,74 ± 0,12

0,66 ± 0,11

0,60 ± 0,1

0,05

A (m/s)

0,45 ± 0,09

0,64 ± 0,13

0,67 ± 0,2

NS

E/A

1,7 ± 0,36

1,03 ± 0,13

0,92 ± 0,15

0,01

IVRT (ms)

89,1 ± 24,7

114,5 ± 17,2

116,9 ± 19,1

NS

EDT (ms)

206,1 ± 13,8

182,6 ± 28,1

182,2 ± 36,8

NS

EF: ejekciós frakció; E: koradiastolés csúcsáramlási sebesség; A: késõdiastolés csúcsáramlási sebesség; E/A: koradiastolés és késõdiastolés csúcssebesség arány; IVRT: isovolumetriás relaxatiós idõ; EDT: koradiastolés

6. táblázat Normotoniás és hypertoniás nõk funkcionális paraméterei (átlag ± SD) Nõk



p < EN-EH

EF (%)

72,9 ± 6,8

60,0 ± 8,3

62,3 ± 10,4

NS

E (m/s)

0,91 ± 0,15

0,76 ± 0,11

0,75 ± 0,11

NS

A (m/s)

0,5 ± 0,09

0,66 ± 0,14

0,74 ± 0,10

0,05

E/A

1,88 ± 0,42

1,21 ± 0,38

1,03 ± 0,15

0,05

IVRT (ms)

74,2 ± 15,9

105,1 ± 17,3

108,3 ± 16,5

NS

EDT (ms)

211,0 ± 19,0

154,6 ± 34,6

158,8 ± 31,2

NS

EF: ejekciós frakció; E: koradiastolés csúcsáramlási sebesség; A: késõdiastolés csúcsáramlási sebesség; E/A: koradiastolés és késõdiastolés csúcssebesség arány; IVRT: isovolumetriás relaxatiós idõ; EDT: koradiastolés deceleratiós idõ

102



7. táblázat Az antropometriai adatok változása (átlag ± SD) Férfiak (N=9)

Testsúly (kg)* 2

Testfelszín (m )* 2

BMI (kg/m )*

Nõk (N=7)

Elõtte

Utána

Elõtte

Utána

132,3 ± 22,8

118,6 ± 14,1

102,5 ± 11,8

90,8 ± 9,8

2,53 ± 0,26

2,40 ± 0,17

2,03 ± 0,14

1,92 ± 0,1

40,4 ± 6,7

36,2 ± 4,6

39,7 ± 5,3

35,3 ± 5,3

* p<0,001. Szignifikáns különbség az elõtte és utána értékek között

szignifikánsan eltért az elhízott hypertoniások és normotoniások adataitól. Meg kell jegyezni, hogy mindkét nem esetében a hypertoniásoknál nagyobbnak bizonyult az ejekciós frakció. Míg a hypertoniás férfiaknál szignifikáns volt a különbség, addig a nõk esetében a különbség nem érte el a szignifikancia szintet. Vizsgáltuk azt, hogy miképpen változnak a különbözõ echocardiographiás paraméterek az intézetben történõ, többszöri kezelés hatására három év után azon betegeknél, akiknek sikerült tartós fogyást elérni. A betegek otthonukban is folytatták a komplex testsúlycsökkentõ programot. A hosszú utánkövetési idõ miatt, azonban csak kisebb elemszámban, hét nõ (átlag életkoruk 39,6 ± 8,6 év) és kilenc férfi (átlag életkoruk 42,2 ± 10,9 év) adatait vizsgáltuk, akik a három év alatt 6 alkalommal vettek részt az intézeti kondicionáló programban. A változásokat a 7. táblázat tartalmazza. A 7. táblázatból látható, hogy a vizsgált periódus alatt mindkét nemben szignifikáns volt a testsúlycsökkenés. A nõk testsúlycsökkenése átlagosan 11,7 kg, a férfiaké pedig átlagosan 13,7 kg volt a vizsgált idõszak alatt, ami elérte a szignifikancia szintjét mindkét nem esetében. A nõknél a legnagyobb fogyás 30 kg volt, míg a legkisebb csak 4 kg-ot ért el, medián érték 10 kg-nak bizonyult. A férfiaknál a legjelentõsebb testsúlycsökkenés 45,8 kg volt, míg a legkevesebb 5,2 kg-nak bizonyult, medián érték 8 kg volt. A hároméves utánkövetés echocardiographiás adatait tartalmazza a 8. és 9. táblázat.

A férfiaknál, a 3 év alatt elért jelentõs fogyás, a bal pitvari átmérõben, a balkamra izomtömeg indexben és a balkamra diastolés átmérõben nem hozott létre szignifikáns csökkenést. A többi paraméter matematikailag szig-

nifikáns csökkenést mutatott, mely azonban fiziológiás határon belüli változást igazolt. A nõknél a szignifikáns mértékû testsúlycsökkenés a bal pitvari átmérõ és a balkamra izomtömeg index kivételével minden paraméterben szignifikáns csökkenést hozott létre. A bal kamra funkcionális, echocardiographiás paramétereit hasonlítottuk össze férfiaknál és nõknél a 10. és 11. táblázatban. Míg a férfiaknál mindegyik vizsgált funkcionális paraméterben szignifikáns különbséget találtunk, addig a nõknél csak az ejekciós frakcióban nem történt szignifikáns változás, náluk valamelyest csökkent az ejekciós frakció. Megjegyzendõ, hogy a nõknél 3 év után az ejekciós frakcióban kismértékû csökkenés volt megfigyelhe-

8. táblázat Férfiak echocardiographiás adatainak változása (átlag ± SD) Férfiak N=9

Elõtte

Utána

p<

LAD1 (mm)

44,1 ± 7,9

41,9 ± 6,8

NS

IVSDT (mm)

9,9 ± 1,5

9,6 ± 1,2

0,01

LVPWDT (mm)

10,4 ± 1,4

10,0 ± 1,2

0,01

LVIDD (mm)

56,0 ± 6,2

55,0 ± 5,1

NS

LVM (g)

283,5 ± 76,6

259,7 ± 50,9

0,05

70,5 ± 18,77

70,2 ± 14,39

NS

3

LVMi (g/m )

LAD1: bal pitvar parasternalis átmérõ; IVSDT: septum diastolés vastagság; LVPWDT: hátsó fal diastolés vastagság; LVIDD: balkamra diastolés átmérõ; LVM: bal kamra izomtömege, LVMi: bal kamra izomtömeg-indexe

9. táblázat Nõk echocardiographiás adatainak változása (átlag ± SD) Nõk N=7

Elõtte

Utána

p<

LAD1 (mm)

36,5 ± 4,4

36,0 ± 3,9

NS

IVSDT (mm)

9,0 ± 1,3

8,7 ± 1,1

0,05

LVPWDT (mm)

9,7 ± 1,5

9,4 ± 1,3

0,05

LVIDD (mm)

50,1 ± 4,2

49,4 ± 3,8

0,05

LVM (g)

209,1 ± 44,8

194,1 ± 32,3

0,05

71,92 ± 12,1

73,45 ± 10,01

NS

3

LVMi (g/m )

LAD1: bal pitvar parasternalis átmérõ; IVSDT: septum diastolés vastagság; LVPWDT: hátsó fal diastolés vastagság; LVIDD: balkamra diastolés átmérõ; LVM: bal kamra izomtömege, LVMi: bal kamra izomtömeg-indexe

2005; 9 (2):98–104.


10. táblázat Férfiak funkcionális paramétereinek változása (átlag ± SD) Férfiak N=9

Elõtte

Utána

p<

EF (%)

65,9 ± 11,1

71,8 ± 6,4

0,01

E (m/s)

0,64 ± 0,1

0,66 ± 0,1

0,01

A (m/s)

0,52 ± 0,1

0,50 ± 0,1

0,01

E/A

1,19 ± 0,2

1,35 ± 0,3

0,01

IVRT (ms)

118,0 ± 18,1

106,3 ± 16,4

0,05

EDT (ms)

187,1 ± 28,8

174,6 ± 24,7

0,05


11. táblázat Nõk funkcionális paramétereinek változása (átlag ± SD) Nõk N=7

Elõtte

Utána

p<

EF (%)

77,1 ± 6,4

73,0 ± 11,4

NS

E (m/s)

0,68 ± 0,09

0,75 ± 0,08

0,01

A (m/s)

0,62 ± 0,13

0,58 ± 0,13

0,01

E/A

1,12 ± 0,18

1,32 ± 0,17

0,01

IVRT (ms)

101,7 ± 10,3

94,9 ± 8,9

0,01

EDT (ms)

158,7 ± 36,6

153,9 ± 33,9

0,05


tõ, ami azonban a klinikailag normál tartományon belül maradt (10-11. táblázat). MEGBESZÉLÉS A tartós, adott esetben 10 évet elérõ, vagy meghaladó elhízás, szignifikáns növekedést hoz létre a szív üreg – és falméreteiben egyaránt, mindkét nem esetében. A bal kamra izomtömege mindkét nem esetében igen jelentõs mértékben megnövekszik a hosszú ideje fennálló elhízás hatására. Amint az a klinikai gyakorlatból jól ismert, az elhízás meglehetõsen gyakran együtt jelentkezik hypertoniával. Elhízott hypertoniások vizsgálatakor szignifikáns, pozitív összefüggést igazoltak Gottdiener és mtsai a bal kamra

izomtömege és a bal pitvar mérete között, nevezetesen balkamra izomtömeg növekedés balpitvar nagyobbodással jár együtt. (22). Vizsgálatunk alapján megállapítható, hogy a súlyosan elhízott férfiaknál ugyan további méretbeli növekedést idézett elõ már az enyhe hypertonia is, de az eredmények nem bizonyultak szignifikánsnak. Ugyanakkor a közepes fokban elhízott nõk esetében, a társult hypertonia további szignifikáns növekedést okozott mind a pitvarok, mind pedig a bal kamra geometriai méreteiben. Mindkét nem esetében az enyhe hypertonia tovább károsította a betegek diastolés funkcióját. Érdemes megjegyezni, hogy mindkét nem esetében az elhízott hypertoniások ejekciós frakciója nagyobbnak bizonyult. A férfiaknál ez az eltérés szignifikáns

103

volt, amit a hypertoniás személyek esetében egyrészrõl a hatékony antihypertensiv gyógyszeres kezeléssel magyarázhatunk, másrészrõl pedig azzal, hogy az elhízott hypertoniásoknál kifejezettebb sympaticotonia észlelhetõ (nyugalmi tachycardia). Meg kell jegyezni, hogy a diastolés funkció károsodása korábban jelentkezik az elhízottaknál és különösen az elhízott hypertoniásoknál, mint a systolés funkció romlása. Irodalmi adatok igazolják, hogy a szív méreteiben és funkciójában kialakult eltérések hosszú ideig reverzibilisek lehetnek. MacMahon (23) adatai szerint a tartós, jelentõs testsúlycsökkenés (átlag 8,3 kg), 14%-kal, illetve 11%-kal csökkenti a septum-, illetve a hátsófal vastagságát és 20%-kal a bal kamra izomtömegét. A testsúly csökkentése, valamint a hypertonia hatékony kezelése jelentõs geometriai és funkcionális változásokat idézhet elõ a szívben (23-26). A hároméves, utánkövetéses vizsgálataink adataiból leszögezhetjük, hogy a szignifikáns mértékû fogyás (férfiaknál 10,4%, nõknél 11%) nemcsak zsírvesztést jelent, hanem a korábban fennálló elhízás hatására létrejött balkamra hypertrophiának a mérséklõdését is. Elsõsorban a falméretekben jött létre szignifikáns csökkenés a három év alatt, bár a nõknél az üregméret is szignifikánsan csökkent. Egyértelmû, szignifikáns balkamraizomtömegcsökkenést figyeltünk meg mindkét nemben (férfiaknál 8,4% , a nõknél 7,2%). A jelentõs fogyás hatására igen kedvezõen alakultak a funkcionális paraméterek is, nevezetesen javult mind a systolés, mind a diastolés balkamrafunkció. Ezek az adatok azt bizonyítják, hogy még a hosszú ideje fennálló elhízásban megfigyelt kedvezõtlen elváltozások is sokáig reverzíbilisek lehetnek. Különösen igaz ez a diastolés funkciót jelzõ paraméterekre (E/A, IVRT, EDT). Mureddu és mtsai igazolták, hogy elhízottaknál és hypertoniásoknál megnyúlik az isovolumiás relaxatiós idõ, valamint azt, hogy a bal kamrai izomtömeg csökkenésével csökkenhet az IVRT (11). Vizsgálatunkban is igazolódott ez a korábbi megfigyelés, nevezetesen, hogy az elhízás hatására meg-

104


nyúlt IVRT és az EDT egyaránt szignifikánsan lerövidült a tartós testsúlycsökkenés hatására.

KÖVETKEZTETÉSEK 1. A súlyosan elhízottaknál jelentõs mértékû, excentrikus balkamrahypertrophia és relatíve korai diastolés dysfunctio figyelhetõ meg.


2. Elhízottaknál a több éve fennálló enyhe hypertonia társulása a bal kamra diastolés funkciójában hoz létre kedvezõtlen változásokat 3. Az elhízottak, diétával és a fizikai aktivitás fokozásával történõ tartós testsúlycsökkentése szükséges a balkamra-hypertrophia mérséklése, a systolés és diastolés funkció javítása érdekében. 4. Szükségesnek véljük az elhízottak korai kardiológiai vizsgálatát, vala-

mint testsúlycsökkentését, az elhízásban megfigyelt kedvezõtlen elváltozások megelõzése, illetve csökkentése érdekében. 5. Súlyos elhízás és hypertonia társulásakor, a testsúlycsökkentés mellett, egyes gyógyszercsoportok (ACE-gátlók, ARB-k, béta-blokkolók, diuretikumok) alkalmazása szükséges, melyek bizonyítottan csökkentik a balkamra-hypertrophiát.

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.

DiPietro L, Ostfeld A. M, Rosner GL. Adiposity and stroke among older adults of low socio-economic status: the Chicago Stroke Study. Am J Public Health 1994; 84:14-19. Ashwell M. Obesity in men and women. Int J Obes Relat Metab Disord 1994; 18: suppl 1, 1-7. Eckel RH, Kraus RM, For the AHA Nutrition Comittee: American Heart Association call to action: obesity as a major risk factor for coronary heart disease. Circulation 1998; 97:2099-2100. Kuczmarski RJ, Flegal KM, Campbell MHS et al. Increasing prevalence of overweight among US adults. The National Health and Nutrition Examination Survey 1960-1991. JAMA 1994; 272:205-211. Abbott RD, Behrens GR, Sharps DS, Rodriguez BL. Body mass index and thromboembolic stroke in nonsmoking men in older middle age. The Honolulu Heart Program. Stroke 1994; 25: 370-376. Krumholz HM, Larson M, Levy D. Prognosis of left ventricular geometric patterns in the Framingham Heart Study. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 879-884. Lauer MS, Anderson KM, Kannel WB, Levy D. The impact of obesity on left ventricular mass and geometry. The Framingham Heart Study. JAMA 1991; 266: 231-236. Levy D, Garrison RJ. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990; 322:1561-1566. Appleton CP, Hatle LK, Popp RL. Relation of transmitral flow velocity patterns to left ventricular diastolic function: New insights from a combined hemodynamic and Doppler echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 1988; 12:426-440. Messerli FH, Sundgaard-Riise K, Reisin ED. Dimorphic cardiac adaptation to obesity and arterial hypertension. Ann Intern Med 1983; 99:757-761. Mureddu GF, Simone G, Greco R, Rosato GF, Contaldo F. Left ventricular filling in arterial hypertension. Ifluence of obesity and hemodynamic and structural confounders. Hypertension 1997; 29: 544-550. Sidó Z, Jákó P, Pavlik G. A mérsékelt, tartós testsúlycsökkenés hatása az echokardiográfiás paraméterekre elhízottaknál sibutramin kezeléssel. Cardiol Hung 2001; 4:303-312. Alpert MA, Hashimi MW. Obesity and the heart. Am J Med Sci 1993; 306: 117-123. Gosse P, Dallochio M. Left ventricular hypertrophy: epidemiological prognosis and associated critical factors. Eur Heart J 1993; 14: suppl. D, 16-21. Manson JE, Willet WC, Stampfer MJ, Graham A, Colditz MB, David J, Hunter M. B, Hankinson SE, Hennekens CH, Speizer FE. Body weight and mortality among women. N Engl J Med 1995; 333: 677-685. Hughes D, McGuire A. A review of the economic analysis of obesity. Br Med Bull 1997; 53: 253-263. Quesenberry CP, Caan B, Jacobson A. Obesity, health services use, and health care costs among members of a health maintenance organization. Arch Intern Med 1998; 158: 466-472. Sahn DJ, De Maria A, Kisslo J, Weyman A. Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography. Results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation 1978; 58: 1072-1083. Sidó Z. Kondicionáló program az elhízás terápiájában. Sportorvosi Szemle 1998; 39: 133-138. Nixon JV, Wright AR, Porte TR, Roy V, Arrowood JA. Effects of exercise on left ventricular diastolic performance in trained athletes. Am J Cardiol 1991; 68: 945-949. Zajkás G. Az elhízás diétás kezelése. Hippocrates 2001; 3: 282-285 Gottdiener JS, Reda JD, Williams DW, Materson BJ. Left atrial size in hypertensive men: Influence of obesity race and age. JACC 1997; 29: 651-658. MacMahon WS, Wicken ELD, Macdonald JG. The effect of weight reduction on left ventricular mass. N Engl J Med 1986; 314: 334-339. Sadaniantz A, Yurgalevitch S, Zmuda JM, Thompson PD. One year exercise training does not alter resting left ventricular systolic or diastolic function. Circulation 1996; 28: 1345-1350. Van Gaal LF, Wauters M, De Leeuw I. The beneficial effects of modest weight loss on cardiovascular risk factors. Int J Obesity 1994; 21: suppl. 1, 5-9. Sidó Z, Jákó P, Pavlik G. Cardiac hypertrophy and diastolic function in well trained and in obese men. Int. J. of Obesity 27, 1347-1352, 2003.


Nyugtalan lábak szindróma vesetranszplantált betegekben Restless legs syndrome in kidney transplanted patients 1,2, 3

1

2, 3

1

1

Szentkirályi András , Molnár Miklós Zsolt , Ambrus Csaba , Szeifert Lilla , Kovács Ágnes , 1 4 1, 2, 3 1,5 Pap Judit , Remport Ádám , Mucsi István , Novák Márta 1

2

3

Semmelweis Egyetem, Magatartástudományi Intézet, Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika, FMC-SE Dialízis Központ, Semmelweis Egyetem, Transzplantációs Sebészeti Klinika, Budapest, 5 Sleep Research Laboratory, Dept. of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, Canada 4

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (2):105–112. ÖSSZEFOGLALÁS Tanulmányunkban összehasonlítjuk a nyugtalan lábak szindróma (restless legs syndrome, RLS) vesetranszplantált (Tx) és várólistás dializált (VL) betegek körében mérhetõ gyakoriságát. Továbbá megvizsgáljuk az RLS-sel kapcsolatot mutató klinikai paramétereket a Tx populációban. A keresztmetszeti vizsgálatban 816 Tx és 176 VL beteg adatait elemeztük. Az RLS fennállását a „Nyugtalan lábak szindróma kérdõív” (Restless Legs Syndrome Questionnaire, RLSQ) segítségével állapítottuk meg. A klinikai és szociodemográfiai adatokat a betegek kórlapjából gyûjtöttük össze. Az RLS prevalenciája a transzplantált csoportban 4,8% volt, míg ez az állapot a VL betegek 11,4%-ánál volt kimutatható (p<0,001). A dialízis kezelés több klinikai paraméterre történõ korrekció után is az RLS magasabb kockázatával társult (esélyhányados 2,2; 95%-os konfidencia intervallum (KI) 1,11–4,35; p<0,05). A Tx csoporton belül az RLS gyakorisága összefüggést mutatott a csökkenõ vesefunkcióval. A becsült glomerulus filtrációs ráta (bGFR) alapján képzett csoportokon belül az RLS prevalenciája a következõ volt: 1,8% (bGFR>60 2 2 ml/min/1,73 m ); 5,1% (bGFR 30-59 ml/min/1,73 m ); 6,5% (bGFR 15-29 ml/min/1,73 2 2 m ) és 23,5% (bGFR<15 ml/min/1,73 m ); (p<0,001). Ugyancsak szignifikáns összefüggés áll fenn az RLS jelenléte és az alacsony szérumhemoglobin-szint, valamint a vashiány között. Az RLS szignifikánsan ritkábban jelentkezett szteroidot kapó betegek körében, mint a szteroidot nem szedõk között (4% vs 9%; p<0,05).

Levelezési cím: Dr. Mucsi István Semmelweis Egyetem I. Belgyógyászati Klinika, Budapest 1083 Budapest, Korányi Sándor u. 2/a

RÖVID TARTALOM Bevezetés Módszerek Eredmények Megbeszélés

Kulcsszavak: nyugtalan lábak szindróma, krónikus veseelégtelenség, dialízis, végstádiumú veseelégtelenség SUMMARY In this paper we assess the prevalence of Restless Legs Syndrome (RLS) in kidney transplanted (Tx) and waitlisted dialysis (WL) patients. We also analyze the clinical correlates of this condition in the Tx population. In a cross-sectional study enrolling 816 Tx and 176 WL patients, the presence of RLS was assessed using the Restless Legs Syndrome Questionnaire. Clinical and sociodemographic data was collected from the patients` medical records. In transplanted patients the prevalence of RLS was 4.8%, while this condition was present in 11.4% of WL patients (p<0.001). Dialysis treatment was associated with increased odds for RLS (odds ratio 2.2; 95% confidence interval [CI] 1.11-4.35; p<0.05) even after adjusting for several clinical parameters. Within Tx group RLS was strongly associated with declining renal function. In groups formed on the basis of estimated glomerular filtration rate (eGFR) the prevalence of RLS was 1.8%, 5.1%, 2 6.5% and 23.5% in patients with eGFR>60 ml/min/1.73 m ; eGFR 30-59 ml/min/1.73 2 2 2 m ; eGFR 15-29 ml/min/1.73 m ; and eGFR<15 ml/min/1.73 m , respectively (p<0.001). There was also a significant association between RLS and lower serum hemoglobin, and iron deficiency. RLS was significantly less frequent in patients taking steroids than in patients not taking this medication (4 vs 9%; p<0.05). Keywords: restless legs syndrome, chronic kidney disease, dialysis, end-stage renal disease

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A vizsgálatot az OTKA TS 040889, OTKA T038409, NKFP 1/002/2001 és az ETT 240/2000 valamint 218/2003 pályázatok támogatták. M.I. az Oktatási Minisztérium Békésy ösztöndíjasa. M.M.Zs. a Magyar Vese Alapítvány ösztöndíjasa. N.M. a MRC Healthcare (Canada) kutatási támogatásában részesült. Köszönetet mondunk a kilenc fõvárosi dialízis osztályon dializált, valamint a SE Transzplantációs Klinikán gondozott betegeknek a vizsgálatban való közremûködésért, a kezelõszemélyzetnek a segítségért.

106

SZENTKIRÁLYI ANDRÁS ÉS MUNKATÁRSAI

BEVEZETÉS Dializált vesebetegekben gyakori állapot a nyugtalan lábak szindróma (restless legs syndrome, RLS), amelyre jellemzõ a láb mozgatására irányuló ellenállhatatlan késztetés, amit rendszerint, de nem mindig, igen kellemetlen érzés is kísér. A tünetek nyugalomban jelentkeznek, és zavarhatják az elalvást. Az RLS klinikai diagnosztikus kritériumait a Nemzetközi RLS Kutatócsoport (International RLS Study Group, IRLSSG) állította össze (1), amelyet nemrég módosítottak (2). Ezek a következõk: 1. a láb mozgatására irányuló ellenállhatatlan késztetés, amely általában paresztéziákkal társul; 2. motoros nyugtalanság; 3. a tünetek esti-éjszakai rosszabbodása; 4. a tünetek fokozódása nyugalomban, enyhülése motoros aktivitás mellett. A betegség patogenezise jelenleg még tisztázatlan, de széles körben elfogadott, hogy a központi idegrendszer dopaminerg funkciójának zavaráról van szó (3). Több adat szól amellett is, hogy az RLS kialakulásában szerepet játszik az agy vas anyagcseréjének zavara is (4). Az RLS elõfordulhat idiopathiás és másodlagos formában, kialakulhat pl. terhesség, vashiány, rheumatoid arthritis és végstádiumú veseelégtelenség talaján. Az RLS prevalenciáját az átlagpopuláción belül 0,1% és 15% közöttire becsülik (5-9). A legtöbb tanulmány szerint az RLS prevalenciája az életkorral együtt nõ, és a nõket gyakrabban érinti, mint a férfiakat (6-9,10). Phillips és mtsai szignifikáns kapcsolatot találtak az RLS és az alacsonyabb szociális státus, a rosszabb testi és mentális egészség, valamint a cukorbetegség között (9). A rendelkezésre álló adatok alapján elmondható, hogy kapcsolat van az RLS kialakulása és az anaemia, valamint a vashiány között mind idiopathiás, mind uraemiás RLS esetében (6, 9, 11-13). Dializált betegekben a korábbi tanulmányok 12% és 62% közötti RLS prevalenciát találtak (14-18). Ez a


nagyfokú variabilitás részben a vizsgált populációk heterogenitásából fakad, részben az RLS diagnózisához felhasznált különbözõ eszközök és definíciók változatosságának köszönhetõ. Az újabban közölt tanulmányokban már az IRLSSG diagnosztikus kritériumait alkalmazták, s ezek a publikációk 6,6% és 21,5% közötti elõfordulásról számoltak be dializált betegek körében (16,18-21). Vesetranszplantált betegekben hasonló epidemiológiai adatok nem állnak rendelkezésünkre. Yasuda és mtsai egy esettanulmányban arról számoltak be, hogy az RLS lényegesen javult vesetranszplantációt követõen (22). Egy újabb tanulmányban Winkelmann és mtsai. 11 uraemiás RLS-ben szenvedõ beteget követtek, akik sikeres vesetranszplantáción estek át (23). Az RLS tünetei a transzplantációt követõen egy hónapon belül eltûntek, de majdnem mindig újból megjelentek, amennyiben a beültetett vese leállt. Keresztmetszeti vizsgálatunkban nagyszámú beteg adatait értékelve az RLS prevalenciáját és a kórképpel összefüggésben álló klinikai paramétereket írjuk le. Összehasonlítjuk az RLS elõfordulását hasonló szociodemográfiai mutatókkal rendelkezõ vesetranszplantált és várólistás dializált betegpopulációk között. Elemezzük továbbá a csökkenõ vesefunkció és az RLS prevalencia közötti kapcsolatot Tx betegek körében. MÓDSZER BETEGMINTA ÉS ADATGYÛJTÉS Keresztmetszeti tanulmányunkat részben a Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika által gondozott vesetranszplantált betegek körében végeztük. Minden 18 évet betöltött beteget (n=1067) felkértünk, hogy vegyen részt vizsgálatunkban, amelynek célja vesetranszplantált betegek alvás- és hangulatzavarainak, valamint egészséggel kapcsolatos életminõségének vizsgálata volt (TransQoL-HU Study). Minden beteg cadaver vese beültetésén esett át 1977 és 2002 között. Felkértük a vizsgálatban való részvételre, továbbá az

összes, Budapesten mûvesekezelésben részesülõ várólistás (VL) dializált beteget (n=214). A demográfiai adatokat és a kórtörténet részleteit az adatfelvételkor kérdeztük meg, ugyanekkor rögzítettük a végzettségre, krónikus veseelégtelenség kialakulására, diabetes fennállására és egyéb társbetegségekre vonatkozó információkat is. A betegek a nemzetközi irodalomban gyakran használt, validált kérdõívekbõl álló csomagot töltöttek ki, amely tartalmazott egy, a vesebetegek életminõségét felmérõ kérdõívet (Kidney Disease Quality of Life, KDQoL) és a „Nyugtalan lábak szindróma kérdõívet” (Restless Legs Syndrome Questionnaire, RLSQ). A kérdõívek kitöltése a mûvesekezelés alatt vagy a transzplantációs központban, a vizsgálatra való várakozás közben történt. A laboradatokat a betegek kartonjaiból, illetve a kórházak elektronikus adatbázisaiból gyûjtöttük. A következõ paramétereket rögzítettük: szérumhemoglobin (Hb), vasháztartás (szérumvas, szérumtranszferrin, transzferrinszaturáció – TSAT), szérumkreatinin, szérumalbumin és C-reaktív protein. A becsült glomerularis filtrációs rátát (bGFR) a „Modification of Diet in Renal Disease”- vizsgálat (MDRD) rövidített képletével számoltuk ki (24): GFR (ml/min per 1,73 m2) = =16 ´ (SCr)–1,154 ´ (kor)–0,203 (´ 0,742, ha nõbeteg).

A bGFR alapján a betegeket a krónikus veseelégtelenség stádiumának megfelelõ csoportokba osztottuk a Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) ajánlásainak megfelelõen (25): 1. csoport: GFR nagyobb mint 60 ml/min/1,73 m2 2. csoport: GFR 30 és 59 ml/min/1,73 m2 között 3. csoport: GFR 15 és 29 ml/min/1,73 m2 között 4. csoport: GFR kevesebb mint 15 ml/min/1,73 m2

A kórlapokból a transzplantációra, illetve a dialízisre vonatkozóan a következõ adatokat gyûjtöttük ki:

2005; 9 (2):108–112.

transzplantáció ideje, gyógyszerek (beleértve az aktuális immunszuppresszív kezelést), „single pool” (sp) Kt/V, a krónikus veseelégtelenség fennállása („vintage”), vagyis az elsõ dialízis, illetve a transzplantáció óta eltelt idõ. A tanulmányt a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága jóváhagyta. A betegek részletes írásbeli és szóbeli tájékoztatást kaptak a tanulmány protokollját és céljait illetõen, és aláírásukkal igazolták beleegyezésüket. AZ RLS ÉRTÉKELÉSE Az RLS tüneteit a betegek által kitöltött „Nyugtalan lábak szindróma kérdõív” (RLSQ) segítségével azonosítottuk. Ez a skála az IRLSSG módosított diagnosztikus kritériumain alapul, s az RLS megbízható szûrõ eszközének bizonyult (26), és nemrégiben egy epidemiológiai felmérésben is felhasználták (6). Az RLSQ fordítása a nemzetközi elõírásoknak megfelelõen történt. A kérdõívet korábban már egy 78 dializált betegen végzett tanulmány során került felhasználásra (18). Az eszköz belsõ konzisztenciájának vizsgálata jó eredményt adott (Cronbach alfa=0,74). A betegek a kérdõív diagnosztikus kérdéseket tartalmazó elsõ részét töltötték ki. Az eredményt csak akkor tekintettük pozitívnak, ha a beteg az összes diagnosztikai kritériumot teljesítette. TÁRSBETEGSÉGEK Megkérdeztük a betegeket, hogy tudomásuk szerint, szenvednek-e az alábbi betegségek valamelyikében: szív-, érrendszeri, csont-, tüdõ-, szembetegség, paraesthesiák, cukorbetegség vagy „egyéb állapot”. A komorbiditás pontszámot a betegek által jelzett társbetegségek számának összeadásával kaptuk. TRANSZPLANTÁLT BETEGEK IMMUNSZUPPRESSZÍV TERÁPIÁJA A standard immunszuppresszív terápia általában a következõ készítményeket foglalta magában: prednisolon, cyclosporin A (Neoral) (CsA) vagy

NYUGTALAN LÁBAK SZINDRÓMA VESETRANSZPLANTÁLT BETEGEKBEN

tacrolimus, kombinálva mycophenolat mofetillel (MMF), azathioprinnel vagy rapamycinnel.

107

EREDMÉNYEK A MINTA DEMOGRÁFIAI MUTATÓI ÉS ALAPVETÕ JELLEMZÕI

STATISZTIKAI ANALÍZIS A statisztikai analízist az SPSS 10.0 programmal végeztük. A folytonos változókat Student t teszt vagy MannWhitney U teszt segítségével hasonlítottuk össze, a kategorikus változók elemzése a c2 vagy a Fisher egzakt teszt alkalmazásával történt. Többszörös összehasonlítás esetén variancia analízist (ANOVA) használtunk, Bonferroni korrekcióval. Kétváltozós vizsgálatokat Pearson vagy Spearman korrelációs analízissel végeztük. Többváltozós analízishez logisztikus regressziós modellt alkottunk.

Az 1281 alkalmas betegbõl 125 (108 Tx [10%] és 17 VL [8%]) utasította vissza a részvételt. A maradék 1156 betegbõl 164 (143 Tx [17%] és 21 VL [12%]) nem töltötte ki teljesen a kérdõívet. Következésképpen tanulmányunkban 992 beteg adatait elemeztük (816 Tx és 176 VL). A betegcsoportok alapvetõ tulajdonságait az 1. táblázatban mutatjuk be. A Tx és VL csoport a legtöbb változó tekintetében hasonló volt. A „single pool” Kt/V átlaga a VL betegek között 1,17±0,25, az átlagos bGFR a Tx csoportban 49±22 ml/min volt.

1. táblázat A vizsgálatban résztvevõ betegek jellemzõi Transzplantált (Tx) betegek (n=959)

Várólistás betegek (VL) (n=197)

p érték*

résztvevõ (816)

nem résztve- résztvevõ võ (143) (176)

nem résztvevõ (21)

RLS prevalenciája (%) (RLS betegek száma/kérdõvet kitöltõk száma)

4,8 (39/816)

N/A

11,4 (20/176)

N/A

<0,001

Férfi (%)

59

62

62

43

NS

Életkor (átlag ±SD) (évek)

49±13

50±12

48±12

51±11

NS

Diabetes (%)

17

21

16

31

NS

Szérum-Hb (átlag ±SD) (g/l)

132±19

130±19

112±15

110±10

<0,001

Társbetegségek száma (medián; 2 (0-7) min-max)

1 (0-7)

2 (0-6)

2 (0-5)

NS

Szérumalbumin (átlag ±SD) (g/l)

41,5±3,3

41,5±3,2

41,1±4,1

39,3±5,0

NS

Transzplantáció vagy a dialízis kezdete óta eltelt idõ (átlag ±SD) (hónap)

59±46

66±46

44±38

55±50

N/A

Végstádiumú veseelégtelenség kumulatív ideje (átlag ±SD) (hónap)

91±53

88±52

52±44

59±55

<0,001

18 28 33 21

19 31 34 16

19 27 35 19

23 23 31 23

Iskolai végzettség (%): 8 általános vagy kevesebb Szakmunkás Fõiskola vagy egyenrangú Egyetemi diploma

NS

MEGJEGYZÉS. * A TX és VL csoporton belüli résztvevõk és nem résztvevõk közötti összehasonlítások egyike sem mutatott szignifikáns különbséget; a p érték a Tx és a VL csoport résztvevõi (mindkét esetben vastaggal szedve) közötti összehasonlításra vonatkoznak.

108



2. táblázat Az RLS-sel kapcsolatot mutató változók logisztikus regressziós analízise a teljes mintán p érték

Esélyhányados (EH)

EH 95%-os konfidencia intervallum Alsó

Felsõ

Hemoglobin

0,035

0,98

0,97

0,99

Társbetegségek száma

0,011

1,22

1,05

1,42

VL vs Tx

0,023

2,20

1,11

4,35

Veseelégtelenség kumulatív ideje

0,062

1,00

0,99

1,01

A veseelégtelenséghez vezetõ vesebetegség megoszlása hasonló volt a Tx és a VL csoportokon belül, kivéve a krónikus pyelonephritis/tubulointerstitialis nephritis arányát, amely a Tx csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt (11% vs. 22%; p<0,01), és az ismeretlen vesebetegség elõfordulását, amely szignifikánsan magasabbnak mutatkozott ugyanebben a populációban (21 vs 8%; p<0,01). A Tx betegek 69%-a (563) cyclosporin A-t, 87%-uk (708) prednisolont kapott, 63% MMF-, 18% (147) tacrolimus- és 12% (96) azathioprinkezelésben részesült. Csak 20 (2%) transzplantált beteg kapott sirolimust. AZ NYUGTALAN LÁBAK SZINDRÓMA PREVALENCIÁJA VESETRANSZPLANTÁLT ÉS VÁRÓLISTÁS DIALIZÁLT BETEGEKBEN

telenség kumulatív ideje) történõ korrekció után is szignifikáns maradt (esélyhányados 2,20; 95% KI 1,11–4,35; p<0,05; 2. táblázat). AZ RLS-SEL KAPCSOLATOS PARAMÉTEREK VESETRANSZPLANTÁLT BETEGEKBEN Az átlagéletkor és a nemek megoszlása hasonló volt az RLS tüneteit mutató és RLS-ben nem szenvedõ populációban (3. táblázat).

3. táblázat Az RLS tüneteit mutató, valamint azoktól mentes betegek jellemzõi a transzplantált csoportban RLS (n=39)

RLS nélkül (n=777)

p érték

51±11

48±13

NS

59

59

NS

bGFR (átlag ±SD) (ml/perc)

42±19

50±23

<0,05

Társbetegségek száma (medián; min-max)

3 (0-7)

2 (0-7)

<0,05

Immunszuppresszív szerek (%) Szteroidok Cyclosporin A Tacrolimus Micophenolat mofetil Imuran

74 77 18 56 13

87 69 18 64 12

<0,05 NS NS NS NS

Diabetes (%)

11

17

NS

Szérumalbumin (átlag ±SD) (g/l)

40,8±3,7

41,6±3,3

NS

Szérumfoszfor (átlag ±SD) (mmol/l)

1,1±0,4

1,14±0,3

NS

Szérum-Hb (átlag ±SD) (g/l)

127±20

133±19

<0,05

2,43±0,52

2,47±0,52

NS

26

11

<0,05

69±53

58±45

NS

Életkor (átlag ±SD) (év)

A tanulmányban való részvételbe beleegyezõ transzplantált betegek 85%-a töltötte ki megfelelõen az RLS kérdõív összes diagnosztikus kérdését. A kérdõívre nem vagy csak részben válaszoló betegek a kérdõívet szabályosan kitöltõkhöz hasonló demográfiai és labor mutatókkal rendelkeztek. Az RLS prevalenciája Tx betegekben 4,8%, amely hasonló az általános populáción végzett, közelmúltban megjelent tanulmányok által közölt eredményekhez (7-10). A nyugtalan lábak szindróma prevalenciája szignifikánsan alacsonyabb volt Tx betegeknél mint a VL csoportban (4,8% vs 11,4%; p<0,001). Ez az összefüggés több klinikai együttváltozóra (Hb, társbetegségek száma, a végstádiumú veseelég-

Az RLS-ben szenvedõknek szignifikánsan alacsonyabb az átlag bGFRjük, mint az RLS nélküli betegeknek (42±19 vs 50±23 ml/min; p<0,05; 3. táblázat). A krónikus veseelégtelenség stádiumának megfelelõ, bGFR alapján képzett csoportokban az RLS prevalencia 1,8% (217-bõl 4), 5,1% (469-bõl 24), 6,5% (108-ból 7), és 23,5% (17-bõl 4) az 1-es (>60 ml/min), 2-es (30-59 ml/min), 3-as (15–29 ml/min), és 4-es csoportban (<15 ml/min) (p<0,001; 1. ábra). A szérumalbumin-, szérumfoszforés szérumtranszferrin-szintek nem különböztek az RLS tüneteit mutató és az RLS nélküli csoportban (3. táblázat). Az átlagos hemoglobinszint ugyanakkor szignifikánsan alacsonyabb volt az RLS-ben szenvedõknél, mint a tünetmentes betegeknél (127±2 vs 133±19 g/l; p<0,05). A vasháztartás paraméterei 548 beteg esetében álltak rendelkezésre (a Tx csoport 67%-a). Közülük 63 beteg (11%) volt vashiányos [transzferrinszaturáció (TSAT)<20%]. Ezen alcsoporton belül a vashiány (TSAT <

Férfi (%)

Szérumtranszferrin (átlag ±SD) (g/l) Vashiány TSAT<20% (%) Transzplantáció óta eltelt idõ (átlag ±SD) (hónap)

2005; 9 (2):108–112.


109

(TSAT<20%) is figyelembe vettük az imént említett független változók mellett. Ez a vizsgálat a fenti modellhez hasonló eredményre vezetett, s megállapítottuk, hogy a szteroid nem szedés, a bGFR szerinti csoportok és a komorbiditás mellett a vashiány szintén szignifikáns és független kapcsolatban állt az RLS jelenlétével (esélyhányados 3,21; 95% KI 1,21–8,49; p<0,05).

%) 0,001

MEGBESZÉLÉS diumának megfelelõ bGFR ulációban

20%) szignifikánsan magasabb volt az RLS-es betegek körében, mint a tünetmentesek között (26% vs 11%; p<0,05). Az RLS prevalencia hasonló volt a diabéteszes és a nem cukorbeteg csoport között (3% vs 4%; p érték nem szignifikáns). Az RLS prevalenciája ugyanakkor növekvõ tendenciát mutatott társbetegségek számának növekedésével (p<0,05; 2. ábra). A transzplantáció óta eltelt átlagos idõ nem különbözött jelentõsen az RLS-es és RLS nélküli csoportokban (3. táblázat). Az RLS prevalenciája hasonló volt az elsõ vs második transzplantált vesével rendelkezõ betegek között. Az RLS szignifikánsan gyakoribb volt a szteroidot nem szedõk, mint a szteroidot szedõk között (9% vs. 4%; p<0,05). Egyetlen másik immunszuppresszív szer sem mutatott szignifikáns összefüggést az RLS jelenlétével.

szteroid nem szedése, a bGFR-ek alapján képzett csoportok és a társbetegségek száma volt az RLS szignifikáns és független prediktora (4. táblázat). Mivel a betegek mintegy harmadánál nem állt rendelkezésre információ a vasraktárakról, a vasstátus nem szerepelt a fenti analízisben. A vashiány és az RLS közötti potenciális összefüggés vizsgálatához egy további elemzést végeztünk a betegek azon alcsoportján (n=548), akiknél rendelkezésre álltak a vasháztartás paraméterei. Ebben a regressziós modellben már a vashiányt

TÖBBVÁLTOZÓS ANALÍZIS

Nem

0,19

Kor

0,55

GFR alapján képzett csoportok (bGFR ³60ml/perc mint referencia) bGFR 30-59 ml/perc bGFR 15-29 ml/perc bGFR <15 ml/ perc

0,013

Binomiális logisztikus regressziós analízissel vizsgáltuk az RLS jelenléte és a következõ változók közötti független kapcsolatot a transzplantált betegek között: életkor, nem, szérumhemoglobin, társbetegségek száma, bGFR alapján képzett csoportok (az 1. csoport [bGFR>60 ml/min (>1 ml/s)] szerepel referenciaként) és a szteroidkezelés. Ebben a modellben a

Az RLS elõfordulása dializált betegek között sokkal magasabb, mint az átlagpopulációban; az IRLSSG kritériumok alapján született tanulmányok a vizsgálatunkban talált 11%-os prevalenciához hasonló értékekrõl számolnak be (16, 17, 19, 20). A közelmúltban azt is kimutatták, hogy az RLS kapcsolatban áll a dializált betegek rosszabb életminõségével és rövidebb túlélésével (21). Ezzel szemben, szinte semmit nem tudunk az RLS-rõl vesetranszplantált betegek esetében. Winkelmann és mtsai 11 betegnél az RLS tüneteinek 1-21 napon belüli eltûnésérõl számoltak be sikeres vesetranszplantációt követõen (23), de más vizsgálat e kérdéssel nem foglalkozott.

4. táblázat Az RLS-sel kapcsolatot mutató változók logisztikus regressziós analízise a Tx csoporton belül p érték

Esélyhányados (EH)

EH 95%-os konfidencia intervallum Alsó

Felsõ

1,65

0,78

3,45

1,01

0,98

1,04

0,066 0,048 0,001

2,77 3,73 16,38

0,934 1,01 3,05

8,22 13,77 87,97

Hemoglobin

0,19

0,99

0,97

1,01

Szteroid nem szedése (szteroid használata mint referencia)

0,003

3,27

1,48

7,21

Társbetegségek száma

0,004

1,31

1,09

1,58

110



3

4 vagy több

száma

plantált betegeknél

Tanulmányunkban elsõként írtuk le egy nagy elemszámú minta vizsgálata alapján, hogy az RLS prevalenciája szignifikánsan kevesebb a transzplantált betegek körében, mint egy azzal összehasonlítható, várólistás dializált populációban. Továbbá elsõként világítunk rá, hogy az RLS elõfordulása szignifikáns mértékben növekedett a romló vesefunkcióval. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az „urémiás faktorok”, amelyek felelõsek lehetnek az RLS gyakoribb elõfordulásáért dializált betegeknél, túlnyomórészt eltûnnek sikeres vesetranszplantáció után. Az uraemiás RLS azonban ismét megjelenik a vesefunkció romlásával párhuzamosan, ahogy arról már korábban is beszámoltak (23). Epidemiológiai tanulmányok az átlagpopulációban az RLS gyakoriságának életkorral való növekedését találták. E tanulmányok többsége gyakoribbnak találta az RLS-t nõk körében (10), bár ettõl eltérõ adatokat is közöltek (9). Vizsgálatunkban nem találtunk összefüggést az RLS fennállása, valamint a nem, kor és a végzettség között. Feltehetõen ez részben a populációk közötti különbségekkel magyarázható. Transzplantált betegek esetében különbözõ, „betegségspecifikus módosító tényezõk” is módosíthatják a kórkép megoszlását az átlagpopulációhoz képest. Korábbi tanulmányokban a szomatikus és pszichés társbetegségek összefüggést mutattak az RLS-sel (17, 18,

27-30). Vizsgálatunkban a társbetegségek száma az RLS független prediktorának bizonyult. Fontos hozzátennünk, hogy társbetegségek fennállását csak a betegtõl származó információ alapján állapítottuk meg, mivel erre vonatkozóan nem állt rendelkezésünkre mindenkire kiterjedõ, részletes dokumentáció. Néhány tanulmány az RLS és a cukorbetegség közötti kapcsolatot feltételezi (9). Tanulmányunkban, más szerzõkhöz (16, 17, 20) hasonlóan nem találtunk ilyen összefüggést (3. táblázat). A perifériás neuropathia RLS-sel való kapcsolatát többen felvetették (31). Ebben a felmérésben nem volt pontos információnk a neuropathia fennállásáról, ezért az uraemiás vagy diabeteses neuropathia RLS-sel való potenciális kapcsolatát itt nem tudtuk elemezni. Néhány vizsgálatban az anaemia és vashiány RLS-sel való kapcsolatát írják le uraemiás betegek esetében (11, 16, 32), s az anaemia kezelése intravénás vassal, illetve erythropoetinnel az RLS tünetek javulásához vezetett (11, 13, 32, 34). Más közlemények fentieket nem támasztották alá (15, 17, 20, 33). A mi vesetranszplantált betegeinknél az átlagos hemoglobin szint szignifikánsan alacsonyabb, a vashiány prevalenciája szignifikánsan magasabb volt az RLS tüneteit mutató betegek esetében, mint az RLS-ben nem szenvedõk között. A többváltozós analízis során azonban csak a vashiány maradt

az RLS szignifikáns, független prediktora a többi együttváltozóra való statisztikai korrekció után. A szteroid használat az RLS szignifikánsan csökkent prevalenciájával mutatott összefüggést. Nem találtunk ehhez hasonló kapcsolatra való utalást az irodalomban. E tekintetben figyelemre méltó, hogy az RLS tüneteinek intenzitása alacsonyabb reggel, vagyis amikor a szteroidok szérum koncentrációja a nap során a legmagasabb. Az is elképzelhetõ, hogy az RLS gyors eltûnése vesetranszplantációt követõen Winkelmann és mtsai tanulmányában (23), legalábbis részben, a betegeknél alkalmazott nagy adag szteroidnak is köszönhetõ. További információ szükséges e hipotézis megerõsítéséhez. A dialízis a transzplantációval szemben az RLS független prediktora volt a többváltozós modellben, ami az urémia fontos szerepére utal a dializáltak körében. E feltételezést alátámasztja a transzplantált csoportban megfigyelt független kapcsolat a romló vesefunkció és az RLS között. Tanulmányunkban figyelemre méltó a vizsgálatba bevett betegek magas száma. Ráadásul elsõként elemeztük a romló vesemûködés és az RLS összefüggését vesetranszplantált populációban. Az VL és Tx csoport fõbb paraméterei igen hasonlóak voltak, így e két csoport direkt összehasonlítása megbízhatónak mondható. Végül, az RLS-es betegek azonosítására standard, validált kérdõívet alkalmaztunk (26). Eredményeink értékelésénél azonban több olyan tényezõt is figyelembe kell vennünk, melyek az adatok interpretációját korlátozhatják. Felmérésünk keresztmetszeti jellege miatt nem tudunk nyilatkozni sem idõbeli, sem ok-okozati kapcsolatokra vonatkozóan. Jelenleg zajlik egy prospektív vizsgálatunk, amelynek keretében várólistás dializált betegeket követünk, s reméljük, hogy e vizsgálat adatai pontosabb információval szolgálnak majd az RLS vesetranszplantációt követõ alakulásáról. Az RLS klinikai diagnózisa egy tapasztalt klinikus által végzett vizsgálat során állítható fel, a nyugtalan lábak

2005; 9 (2):108–112.

szindróma kérdõívek alapján nem diagnosztizálható (35) Ugyanakkor a megfelelõen ellenõrzött kérdõívek alkalmas eszköznek bizonyultak nagy számú beteg szûrésére. Az RLSQ eredeti verzióját gondosan tervezték, s az lefedi az RLS mind a négy diagnosztikus kritériumát. A kérdõív szenzitivitása és specificitása igen jónak bizonyult egy, az alapellátásban gondozott populációban vizsgálva. A magyar változat belsõ konzisztenciája jó volt. Ezt a kérdõívet már két korábbi tanulmányban használtuk, amelyekben összesen majdnem 500 dializált beteget vizsgáltunk (18, 19). E tanulmányok során kapott prevalenciák hasonlóak a közelmúltban megjelent nemzetközi eredményekhez. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az RLSQ magyar változata a klinikailag szignifikáns RLS tüneteket mutató


betegeket azonosítja, hasonlóképpen azokhoz az eszközökhöz, amelyeket a közelmúltban más vizsgálatokban is használtak ezen populációban. Végezetül a hiányzó adatok aránya nem volt elhanyagolható vizsgálatunkban. Ugyanakkor nem tartjuk valószínûnek, hogy ez szisztematikus hibához vezetett volna, és így következtetéseink jelentõs mértékben torzak lennének. Habár az RLS kérdõív összes kérdésének megválaszolása némi összpontosítást és figyelmet igényel, azt gondoljuk, hogy a válaszkészséget nagymértékben növelhetjük, ha a kérdõívet egy rövid interjú keretében adjuk a betegnek, és a találkozás fókuszában kizárólag e feladat teljesítése áll. Összefoglalva, tanulmányunkban azt találtuk, hogy transzplantált betegek között az RLS prevalenciája szig-

111

nifikánsan alacsonyabb volt, mint a velük összehasonlítható, várólistás dializált betegek körében, még a lényeges együttváltozók korrigálása után is. Többváltozós modellben a szteroid használat, a vashiány, a vesefunkció, és a társbetegségek álltak szignifikáns és független kapcsolatban az RLS-sel vesetranszplantációt követõen. Az eredmények az ismert rizikófaktorok mellett (vashiány, társbetegségek) alátámasztják az uraemiával kapcsolatos tényezõk szerepét a krónikus vesebetegek RLS-ének kialakulásában. További információ szükséges a szteroid szedése és az RLS itt látott kapcsolatának érdemi vizsgálatára.

IRODALOM 1. 2.

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

12. 13. 14. 15. 16. 17.

Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord 1995; 10:634-642. Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, Montplaisir J. Restless legs syndrome: Diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003; 4:101-119. Allen R. Dopamine and iron in the pathophysiology of restless legs syndrome (RLS). Sleep Med 2004; 5:385-391. Allen RP, Earley CJ. Restless legs syndrome: A review of clinical and pathophysiologic features. J Clin Neurophysiol 2001; 18:128-147 Stiasny KOW, Trenkwalder C. Clinical symptomatology and treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep Med Rev 2002; 6:253-265. Nichols DA, Allen RP, Grauke JH, et al. Restless legs syndrome symptoms in primary care: A prevalence study. Arch Intern Med 2003; 163:2323-2329. Tan EK, Seah A, See SJ, Lim E, Wong MC, Koh KK. Restless legs syndrome in an Asian population: A study in Singapore. Mov Disord 2001; 16:577-579. Lavigne GJ, Montplaisir JY. Restless legs syndrome and sleep bruxism: Prevalence and association among Canadians. Sleep 1994; 17:739-743. Phillips B, Young T, Finn L, Asher K, Hening WA, Purvis C. Epidemiology of restless legs symptoms in adults. Arch Intern Med 2000; 160:2137-2141. Berger K, Luedemann J, Trenkwalder C, John U, Kessler C. Sex and the risk of restless legs syndrome in the general population. Arch Intern Med 2004; 164:196-202. Benz RL, Pressman MR, Hovick ET, Peterson DD. A preliminary study of the effects of correction of anemia with recombinant human erythropoietin therapy on sleep, sleep disorders, and daytime sleepiness in hemodialysis patients (The SLEEPO study). Am J Kidney Dis 1999; 34:1089-1095. O’Keeffe ST, Gavin K, Lavan JN. Iron status and restless legs syndrome in the elderly. Age Ageing 1994; 23:200-203. Sloand JA, Shelly MA, Feigin A, Bernstein P, Monk RD. A double-blind, placebo-controlled trial of intravenous iron dextran therapy in patients with ESRD and restless legs syndrome.Am J Kidney Dis 2004; 43:663-670. Winkelman JW, Chertow GM, Lazarus JM. Restless legs syndrome in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1996; 28:372-378. Hui DS, Wong TY, Ko FW, et al. Prevalence of sleep disturbances in Chinese patients with end-stage renal failure on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 2000; 36:783-788. Takaki J, Nishi T, Nangaku M, et al. Clinical and psychological aspects of restless legs syndrome in uremic patients on hemodialysis. Am J Kidney Dis 2003; 41:833-839. Goffredo Filho GS, Gorini CC, Purysko AS, Silva HC, Elias IE. Restless legs syndrome in patients on chronic hemodialysis in a Brazilian city: Frequency, biochemical findings and comorbidities. Arq Neuropsiquiatr 2003; 61:723-727.

112



18. Mucsi I, Molnar MZ, Rethelyi J, et al. Sleep disorders and illness intrusiveness in patients on chronic dialysis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:1815-1822. 19. Mucsi I, Molnar MZ, Amrus C, et al. Restless legs syndrome, insomnia and quality of life in patients on maintenance dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20(3):571-7. 20. Unruh ML, Levey AS, D’Ambrosio C, Fink NE, Powe NR, Meyer KB. Restless legs symptoms among incident dialysis patients: Association with lower quality of life and shorter survival.Am J Kidney Dis 2004; 43:900-909. 21. Gigli GL, Adorati M, Dolso P, et al. Restless legs syndrome in end-stage renal disease. Sleep Med 2004; 5:309-315. 22. Yasuda T, Nishimura A, Katsuki Y, Tsuji Y. Restless legs syndrome treated successfully by kidney transplantation, A case report. Clin Transpl 1986; 1:138-139. 23. Winkelmann J, Stautner A, Samtleben W, Trenkwalder C. Long-term course of restless legs syndrome in dialysis patients after kidney transplantation. Mov Disord 2002; 17:1072-1076. 24. Levey A, Greene T, Kusek J, Beck G. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. J Am Soc Nephrol 2000 ; 11:A0828. (abstract) 25. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for kidney disease: Evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39:S1-S266 (suppl 1). 26. Allen R, Earley C. Validation of a diagnostic questionnaire for the restless legs syndrome (RLS). Neurology 2001; 56:4A (suppl 3). (abstr) 27. Garcia-Borreguero D, Odin P, Serrano C. Restless legs syndrome and PD: A review of the evidence for a possible association. Neurology 2003; 61:S49-S55 (suppl 3). 28. Kutner NG, Bliwise DL. Restless legs complaint in African-American and Caucasian hemodialysis patients. Sleep Med 2002; 3:497-500. 29. Ulfberg J, Nystrom B, Carter N, Edling C. Prevalence of restless legs syndrome among men aged 18 to 64 years: An association with somatic disease and neuropsychiatric symptoms. Mov Disord 2001; 16:1159-1163. 30. Sevim S, Dogu O, Kaleagasi H, Aral M, Metin O, Camdeviren H. Correlation of anxiety and depression symptoms in patients with restless legs syndrome: A population based survey. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75:226-230. 31. Polydefkis M, Allen RP, Hauer P, Earley CJ, Griffin JW, McArthur JC. Subclinical sensory neuropathy in lateonset restless legs syndrome. Neurology 2000; 55:1115-1121. 32. Roger SD, Harris DC, Stewart JH. Possible relation between restless legs and anaemia in renal dialysis patients (Letter). Lancet 1991; 337:1551. 33. Collado-Seidel V, Kohnen R, Samtleben W, Hillebrand GF, Oertel WH, Trenkwalder C. Clinical and biochemical findings in uremic patients with and without restless legs syndrome. Am J Kidney Dis 1998; 31:324-328. 34. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. The treatment of restless legs syndrome with intravenous iron dextran. Sleep Med 2004; 5:231-235. 35. Cirignotta F, Mondini S, Santoro A, Ferrari G, Gerardi R, Buzzi G. Reliability of a questionnaire screening restless legs syndrome in patients on chronic dialysis. Am J Kidney Dis 2002; 40:302-306.

ELEKTROLITTANULMÁNYOK / ELECTROLYTE STUDIES

Elektrolit-rendellenességek differenciáldiagnosztikája. Hypernatraemia Differential diagnosis of the electrolyte abnormalities. Hypernatraemia Haris Ágnes, Polner Kálmán Szent Margit Kórház II. Belgyógyászat – Nephrologia Osztály


ÖSSZEFOGLALÁS A hypernatraemia elsõsorban kórházi körülmények között gyakori elektrolit rendellenesség. A legtöbb esetben vízhiány következménye, ami az intracelluláris térben, azaz a sejtekben okoz volumendeficitet, zsugorodást. Hypernatraemiát nátrium többlet is elõidézhet, ilyenkor az extracelluláris tér megnövekszik, hiperhidrációt tapasztalunk. Az elektrolit zavar veszélye elsõsorban az agysejtek zsugorodása, mely akut + esetben, általában 160 mmol/l szérum Na -koncentráció felett apáthiához, zavartsághoz, még súlyosabb esetben comához, intracerebralis vagy subarachnoidealis vérzéshez vezethet. A szérumnátriumszint emelkedése azonnal jelentkezõ, igen kínzó szomjúságérzést vált ki. Ez alapján hypernatraemia azokban a betegekben alakul ki, akik állapotukból adódóan nem jutnak folyadékhoz vagy nem képesek a folyadékot meginni. Jelen dolgozatunkban a hypernatraemia kialakulásának az etiológiáját, patomechanizmusát és terápiáját foglaljuk össze, egy eset bemutatásával illusztrálva. Kulcsszavak: hypernatraemia, elektrolit zavar, diabetes insipidus, vízdiuresis, sódiuresis, ozmotikus diuresis. SUMMARY Hypernatraemia develops mainly in hospitalized patients. This electrolyte abnormality is most often due to water deficit, which causes shrinkage of the intracellular + space, the cells. Hypernatraemia can develop secondary to Na gain too, in these cases the extracellular volume increases, clinically hyperhydration can be detected. The main risk of this electrolyte abnormality is the shrinkage of the brain cells, which, in acute + cases, mainly above 160 mmol/l serum Na level, causes apathy, desorientation, and in more severe cases coma, intracerebral or subarachnoideal hemorrhages. Elevation of the + serum Na level immediately activates the thirst mechanism, which represents a powerful urge to drink. Therefore, hypernatraemia develops in patients, who have no access to water or are not able to drink. In the present paper the etiology, patomechanism and therapy of hypernatraemia are summarized, and illustrated by a case presentation. Key-words: hypernatraemia, electrolyte abnormality, diabetes insipidus, water diuresis, salt diuresis, osmotic diuresis

BEVEZETÉS A hypernatraemia gyakori, legtöbbször kórházi körülmények között, nemegyszer iatrogén ártalomként kialakuló elektrolit-rendellenesség. Alapvetõen vízhiány vagy sótöbblet idézheti elõ, elõbbiben az extracelluláris volumen csökkent, utóbbi esetben megnövekedett (1. ábra). A vízhi-

ány kialakulhat renalis és extrarenalis úton, ezek elkülönítése – mint azt jelen munkánkban be fogjuk mutatni – a vizelet mennyisége, ozmolalitása és ionkoncentrációja alapján lehetséges. Sótöbblet legtöbbször a nem megfelelõen megválasztott infúzió adagolásának a következménye. A hypernatraemia legfõbb veszélye az agysejtek zsugorodása: mivel az extracelluláris tér oz-

Levelezési cím: Dr. Haris Ágnes Szent-Margit Kórház II. Belgyógyászat – Nephrologia Osztály 1032 Budapest, Bécsi út 132. E-mail: [email protected]

RÖVID TARTALOM Bevezetés Esetismertetés A hypernatraemia kialakulásának patomechanizmusa Hypodipsia Hypernatraemia túlzott sóbevitel következtében Az eset megbeszélése A hypernatraemia terápiája

RÖVIDÍTÉSEK EC tér IC tér ADH DI ATN

extracelluláris tér intracelluláris tér antidiuretikus hormon diabetes insipidus akut tubularis necrosis

molalitása hypernatraemiában növekszik, a vízmolekulák az intracelluláris térbõl extracelluláris irányba vándorolnak. A klinikai tünetek a kínzó szomjúság mellett a központi idegrendszer érintettségére utalnak: kezdetben nyugtalanság, irritabilitás, majd apathia, zavartság, súlyos esetben görcsök vagy intracerebralis haemorrhagia és coma kialakulása. A

114

HARIS ÁGNES, POLNER KÁLMÁN

hypernatraemia rendezésének alapvetõ feltétele az etiológiai tényezõ felismerése és korrigálása, illetve hypotoniás folyadékpótlás a szérumnátriumszint fokozatos csökkentése érdekében. ESETISMERTETÉS A 86 éves férfi beteg napok óta fennálló gyengeség, étvágytalanság, elégtelen folyadékfogyasztás, majd desorientatio kialakulása miatt került felvételre. Anamnézisében senilis dementia és amaurosis szerepelt, korábban egyéb jelentõs megbetegedése nem volt. Fizikális statusából kiemelendõ a száraz nyálkahátyák, hypotonia és tachycardia (RR 101/60 Hgmm, P 109/min), illetve soporosus, zavart tudatállapot. Laboratóriumi leletei felvételkor: szérum Na+ 167 mmol/l, K+ 5,6 mmol/l, Cl- 123 mmol/l, kreatinin 337 mmol/l, CN 54,8 mmol/l, vércukor 5,8 mmol/l. A vizeletvizsgálat pyuriát igazolt, melyet mikrobiológiai vizsgálatra küldtek (3 nap múlva E. coli tenyészett ki). A felvétel napján a beteg mindössze 200 ml vizeletet ürített. Mivel állapotát húgyúti infekció talaján kialakult exsicco-


sisnak, praerenalis veseelégtelenségnek ítélték, Salsol infúziót indítottak (illetve antibioticumot kapott). Az elkövetkezõ 2 napban azonban a szérum-Na+ 178 mmol/l-re, majd 181 mmol/l-re emelkedett, ekkor a 0,9%os Salsolt 0,45%-os NaCl infúzióra cserélték, majd egy nappal késõbb Isodex-re váltottak. A nephrologiai konzilium napján a szérum Na+ 175 mmol/l, K+ 3,4 mmol/l, Cl– 138 mmol/l, kreatinin 122 mmol/l, CN 24,8 mmol/l, vércukor 12,1 mmol/l, a szérum ozmolalitás 370 mozm/kg, az elmúlt napi 24 órás vizeletmennyiség 1300 ml, ozmolalitása 584 mozm/kg, az azt megelõzõ napi mennyiség 1900 ml volt. A konzílium legfontosabb kérdéseként a folyadékbevitel ellenére nem rendezõdõ hypernatraemia okát és a megfelelõ terápiát jelölték meg: miért emelkedett tovább a szérumNa+-szint annak ellenére, hogy az infúziós oldatot a szérumhoz képest hyponatraemiás oldatra váltották, és mi magyarázta a relatíve bõséges vizeletürítést?

A HYPERNATRAEMIA KIALAKULÁSÁNAK PATOMECHANIZMUSA Ahogy a hyponatraemia, úgy a hypernatraemia is a szervezetbeli nátrium és víz arányának a megváltozását jelzi. Hypernatraemiában a víz aránya csökken a nátriumhoz képest, amely vagy elégtelen víz- vagy fokozott sóbevitel következménye. A szérumnátrium-koncentráció emelkedése a napi betegellátás kapcsán legtöbbször folyadékhiány, azaz elektrolitmentes szabadvíz hiánya következtében alakul ki. A vízveszteség létrejöhet renalis és extrarenalis úton. A normális kompenzálás az ADH-szekréció által a vesék maximális vízreabszorpciója, koncentrált vizelet elválasztása, és a vízfelvétel növelése, melyet, ha a beteg szabadon hozzájut a folyadékhoz, elfogyaszt, és ezáltal rendezõdik az elektrolitháztartás zavara. Sokkal ritkább a túlzott sóbevitel, potenciálisan például tengervíz ivása okozhatja, illetve iatrogen ártalomként is elõfordul nagy mennyiségû Na-bikarbonát-oldat infúzióját követõen, dialízis-„hibaként”, illetve akkor, ha a híg vizeletet ürítõ betegnek a vizelet Na+-koncentráció-

2005; 9 (2):113–118.

jánál magasabb Na+-koncentrációjú infúziót adunk. Hypernatraemia észlelésekor a következõ kérdésekre kell választ keresnünk: • Milyen módon alakult ki a vízhiány (illetve ritkán sótöbblet)? • Hogyan lehet azt megszüntetni? • Mi az oka annak, hogy a beteg nem fogyaszt elég folyadékot a hiperozmoláris állapot ellenére, annak korrigálására? A vízveszteség kialakulhat: 1. Extrarenalis úton, vagy 2. Renalis vízvesztéssel: a) vízdiuresis, b) ozmotikus diuresis, vagy c) sódiuresis következtében. Ad 1. Az extrarenalis vízvesztés gyakori, minden klinikus által jó ismert mechanizmussal jön létre. Leggyakrabban a bõrön keresztül profúz verejtékezéssel pl. lázas állapotokban, égés következtében, illetve gastrointestinalis folyadékvesztéssel, például infekció okozta enteritis, vizes hasmenés miatt alakul ki. A vízhiány (és ezzel együtt járó, de kisebb mértékû sóhiány) kompenzálására a szervezet fiziológiás válasza a maximális renalis vízvisszatartás (illetve sóretenció). A vízvesztés következtében emelkedõ szérum nátrium és ozmolalitás azonnali ADH secretiót idéz elõ, mely a kérgi gyûjtõcsatornákban aktívvá teszi az aquaporinokat, melyeken keresztül a vízmolekulák visszaszívódnak. (A sótartalom csökkenésének legfõbb érzékelõje a juxtaglomerularis apparátus, mely renint termel. Beindul az angiotenzinképzés és az aldoszteronelválasztás. Elõbbi a proximalis tubulusban segíti elõ a sóvisszaszívást, utóbbi a kérgi gyûjtõcsatornában facilitálja a Na+-reabszorpciót.) A fiziológiás szabályozás megfelelõ mûködése esetén a vizelet maximálisan koncentrált, ozmolalitása 1000 mozm/kg feletti, kis mennyiségû (a táplálkozástól függõen 500–750 ml/24 óra, ennek magyarázatára késõbb térünk ki) és alacsony Na+-koncentrációjú lesz. A szérum izoozmoláris állapotának a helyreállítására a szomjúságérzet is kiváltódik.

ELEKTROLIT-RENDELLENESSÉGEK DIFFERENCIÁLDIAGNOSZTIKÁJA. HYPERNATRAEMIA

Ehhez a plazma tonicitásának mindössze 2%-os növekedése, illetve a szérum nátrium koncentráció 2 mmol/lrel való megemelkedése elegendõ. Az extrarenalis vízvesztés diagnózisa tehát nagyon könnyen, az anamnézis, illetve a kis mennyiségû, maximálisan koncentrált, magas ozmolalitású vizeletlelet alapján állítható fel. Terápiája is egyszerû, meg kell szüntetni a vízvesztést és pótolni kell a hiányzó folyadékot hypotoniás infúziós oldattal (és ha sóvesztés is történt, természetesen azt is szubsztituálni kell). Mivel az Isodex infúzióban csak cukor van, mely gyorsan metabolizálódik, ezzel kizárólag szabadvizet, azaz elektrolitmentes vizet viszünk be. Alkalmazása akkor célszerû, ha sópótlásra nincs szükség. A Rindex, 1/2-es Ringer és 1/2-es (0,45%) NaCl-oldat 75 mmol/l Na+-ot tartalmaz, ezek olyan hypotoniás oldatok, melyek sókoncentrációja a szérumhoz képest feleannyi, így sóvesztéssel is társult hypernatraemiában létjogosult az alkalmazásuk. A különbözõ sótartalmú infúziók alkalmazásakor azt kell még szem elõtt tartanunk, hogyan oszlik meg a bevitt folyadék az intracelluláris és extracelluláris tér között. Mivel a vízmolekulák szabadon átjutnak a sejtmembránon, nátriummentes infúzió alkalmazásakor a bevitt víz egyenletesen oszlik meg az IC- és EC-tér között, azaz azok volumenének megfelelõen 2/3-a az IC-térbe, 1/3-a az EC-térbe jut. Ha egy liter Isodex-et adunk a betegnek, ennek mindössze 1/3-a, azaz 333 ml marad az EC-térben. Ezzel szemben normális körülmények között, izozmoláris állapotban az izotóniás sóinfúzió kizárólag az EC teret tölti fel. Abban az esetben, ha az intravascularis volumendepletiót kell elsõsorban rendezni, az ehhez szükséges volumen bejuttatása az extracelluláris térbe fiziológiás sóinfúzió alkalmazásával érhetõ el leghatékonyabban. Ad 2. Míg extrarenalis hypernatraemiában kis mennyiségû, magas ozmolalitású vizelet ürül, a renalis vízvesztés diagnózisa a nagy mennyiségû vizelet elválasztáson alapul, mely vizelet diabetes insipidusban alacsony ozmolalitású, sódiuresisben csak enyhén hipoozmoláris, míg ozmotikus diuresisben hiperozmoláris is lehet.

115

Ad 2/a. Renalis vízvesztést okoz a diabetes insipidus (DI). Ilyenkor az ADH hiánya (centrális DI) vagy ineffektivitása (nephrogén DI) következtében a szabadvíz visszaszívódása a kérgi gyûjtõcsatornában nem történik meg. Centrális diabetes insipidusban, melyet a hypothalamus vagy a hypophysis térfoglaló folyamata, infekciója, traumás sérülése idézhet elõ, nem secretálódik ADH. A hormon hiányában polyuria jelentkezik, melyet a beteg polydipsiával kompenzál. Híg, nagy mennyiségû vizelet ürül, melynek ozmolalitása komplett DI esetén kevesebb, mint 70 mozm/kg, parciális DI esetén 150 mozm/kg alatti. Nephrogen diabetes insipidusban a vesetubulusok ADH iránti érzéketlensége okozza a vízreabszorpció elégtelenségét. A rendellenesség kialakulhat azért, mert az ADH jelenléte ellenére az aquaporinok nem válnak aktívvá a distális nephronban, a vízcstornák nem nyílnak meg, így nem jöhet létre az ozmotikus equilibráció a hypoozmoláris lumináris folyadék és a hiperozmoláris intersticium között. Ennek leggyakoribb oka a congenitalis nephrogen DI. Hasonló rendellenességet okoz a lithium, a tartósan fennálló súlyos hypokalaemia és hypercalciuria. A nephrogén DI másik alcsoportjába tartozó kórképeknek, az interstitialis vesebetegségeknek (pl. krónikus pyelonephritis, analgetikus nephropathia, amyloidosis, obstructiv uropathia, polycystás vesebetegségek) lényege, hogy nem jön létre medullaris hipertonicitás. Ezekben a betegségekben a vizeletozmolalitás megközelíti a szérum ozmolalitását, tehát a vizelet csak enyhén hypo-, vagy izoozmoláris. A mechanizmus döntõ szerepet játszik a veseelégtelenségben észlelhetõ kompenzatorikus polyuria fennállásában is. A két kórkép részleteit illetõen utalunk a megfelelõ kézikönyvekre. Jelen tanulmányban azt kívánjuk kiemelni, hogy a diabetes inspidusban szenvedõ betegek életük során ritkán válnak jelentõs fokban hypernatraemiássá. Mindaddig, amíg a polyuriát polydipsiával képesek kompenzálni, azaz szabadon fogyasztanak folyadékot, egyensúlyban tartják a vízanyagcserét, hiszen a szomjúságérzetük tökéletes. A polyuriás, diabetes insipidusos betegek azonban rendkí-

116


vül gyorsan hypernatraemiássá válhatnak, ha pl. stroke kapcsán gátolt a folyadékfelvétel, vagy ha mûtétre szorulnak, és a perioperatív idõszakban nem adaequát a folyadékbevitel. Ennek helyes kivitelezését a terápia kapcsán a késõbbiekben bemutatjuk. A só- és ozmotikus diuresis fiziológiás és patológiás mechanizmusainak megértéséhez az alábbi élettani tények ismerete szükséges. A napi vegyes táplálkozás következtében 24 óra alatt el kell távolítanunk 600–900 mozmol mennyiségû szárazanyagot, melynek kb. felét, azaz 300–450 mozmol-t a Na+, K+ és kis részben ammónium, illetve a kísérõ anionok (Cl–, foszfátok, szulfátok) adják, a másik felét pedig az urea. Ezt a mennyiséget a homeosztázis fenntartásához feltétlenül ki kell választani, egyébként a szervezet só- illetve urea szintje emelkedne. Ez az ozmotikus terhelés „obligát” vizeletelválasztást idéz elõ, azaz valamekkora mennyiségû vizelet mindenképpen el fog távozni. Az egyszerûség kedvéért tételezzük fel, hogy egy adott személynek 600 mozmol-t kell egy nap alatt kiválasztania. A vizelet mennyiségét alacsony vízbevitel illetve vízhiány esetén a vese koncentráló képessége határozza meg. Egy egészséges fiatalember, aki képes elérni 1200 mozm/kg vizeletozmolalitást, minimális vízbevitel, azaz maximális vízvisszatartás során ezt a 600 mozmol-t 500 ml obligát vizeletelválasztással el tudja távolítani. Egy idõs, csökkent koncentrálóképességû személy, akinek a maximális vizeletozmolalitása 600 mozmol/kg, obligát vízvesztése 1000 ml lesz, vagyis maximális koncentrálás esetén is 1000 ml folyadékot el fog veszíteni. Ha a diabetes insipidusos beteg vizelet koncentrációja 100 mozmol/kg, 6 l vizelet a fenti ozmoláris terhelés mellett mindenképpen ki fog választódni. Természetesen akkor, ha az adott személy több folyadékot fogyaszt a fenti mennyiségeknél, a vizelet nagyobb mennyiségû és hígabb lesz, ozmotikus diuretikus állapot nem áll fenn. Só- illetve ozmoláris diuresisnek tehát azt nevezzük, amikor a vizeletelválasztást az ozmotikusan aktív anyag kiválasztásának a szükségessége vezérli. Ez a folyamat – a fentiek alap-


ján már könnyen érthetõen – obligát vízvesztéshez vezet, ami elégtelen vízpótlás esetén a szervezetben vízhiányt, a víz- és sókoncentráció arányának eltolódását, azaz hypernatraemiát okoz. Ad 2/b. A napi klinikai gyakorlatban ozmotikus diuresist elsõsorban a glycosuria okoz, ritkábban mannit adásakor jelentkezik, illetve kiválthatja a fokozott ureaexkréció is. A nem megfelelõen beállított szénhidrátanyagcsere, a vizeletbeli cukor ozmotikus diuresist, polyuriát elõidézõ hatása jól ismert. Addig, amíg a beteg az elvesztett szabadvizet képes per os pótolni, hypernatraemia nem alakul ki, diabeteses ketoacidosisban, comatosus betegnél azonban ez törvényszerûen bekövetkezik. De nem csak ez az önmagában rendkívül súlyos, napjainkban azonban már viszonylag ritkán elõforduló agyagcserezavar vezet ozmotikus diuresisen keresztül hypernatraemiához. A klinikai gyakorlatban sokkal gyakoribb, hogy saját magunk idézünk elõ átmeneti, de gyakori hyperglykaemiát az idõs, csökkent glukóz toleranciával rendelkezõ betegben, aki Isodex vagy Rindex infúziót kap, a vércukra átmenetileg akár észrevétlenül megemelkedik és glycosuriássá válik. Nem diabeteses betegben is kialakulhat glycosuria, ha az intravénásan adott cukor infúzió meghaladja a 0,25 g/tskg/óra glükóz bevitelt, mely Isodex vagy Rindex-5 infúziós oldatok alkalmazásakor mintegy 300 ml/óra, Rindex-10 esetében 150 ml/óra. Ennyi ugyanis a normális inzulinszekrécióval rendelkezõ személyek cukormetabolizáló képességének a felsõ határa, amit minden esetben figyelembe kell vennünk glükóz infundálásakor. Ozmotikus diuresist bizonyít, ha a 24 óra alatt kiválasztott ozmotikus anyag mennyisége magas, azaz a napi 900 mozm-t meghaladja, ami igen egyszerûen mérhetõ és kiszámolható a gyûjtött vizelet ozmolalitásából és mennyiségébõl. Egy egyszerû példával illusztrálva, ha a napi vizeletmennyiség 4 l, és ennek ozmolalitása 450 mozm/kg, akkor 24 óra alatt 1800 mozm szárazanyag választódik ki. Ekkora ozmolális terhelést táplálkozással, normális per os sóbevitellel lehetetlen elérni. A vizelet Na+- és K+koncentrációjának a megmérésével és

a napi ürítés kiszámításával meghatározható, hogy mi adja az „extra”ozmoláris mennyiséget. Ha ez nem ion, akkor nagy valószínûséggel glukóz lesz, illetve ritkábban egyéb ozmotikusan aktív anyag, pl. mannit. Fontos azt is szem elõtt tartani, hogy ha egy beteg 1800 mozm-t választ ki, ez az ozmotikus terhelés rendkívül gyors tubuláris folyadékáramlást, „flow-t” fog elõidézni, mely mellett a vese nem képes maximális koncentrációra. Ilyenkor az 1800 mozm kiválasztását nem várhatjuk pl. 2 l 900 mozm/kg koncentrációjú vizeletben, az hígabb vizelettel, pl. 4 l 450 mozm/kg koncentrációban fog kiválasztódni. A fenti állapotok rendezése – mihelyt a patomechanizmus tisztázott – nagyon egyszerû: rendezni kell inzulinnal a szénhidrát anyagcserét, el kell hagyni a mannitot, illetve a magas ureakoncentrációval járó postobstructiós diuresisben pótolni kell az elvesztett folyadékot és elektroliteket addig, amíg a postobstructiós polyuria rendezõdik és az urea kiürül. Ad 2/c. Kacsdiuretikum alkalmazása sódiuresishez, és az elvesztett szabadvíz pótlásának hiánya esetén hypernatraemiához vezethet. A kacsdiuretikum ugyanis nemcsak Na+-vesztést okoz, hanem megakadályozza a koncentrált vizelet képzését is, mivel nátriumban gazdag, de a szérum ozmolalitásnál mégis hypotoniásabb vizelet ürül. Diuretikum alkalmazását követõen a legtöbb betegben mégsem alakul ki szérum-Na+-szint-emelkedés, hiszen a szomjúságérzetüket vízfogyasztással csökkentik és ezzel pótolják a kiürített folyadékot. A hypernatraemia veszélyének azok a betegek vannak kitéve, akik nem jutnak megfelelõ mennyiségû vízbevitelhez. Hasonló, sógazdag vizeletürítés és folyadékvesztés léphet fel az akut tubuláris necrosis oldódásakor és obstructiós uropathia rendezõdéskor, postobstructiós polyuriában. Sódiuresisnek nevezzük a túlzott Na+-bevitel következtében fellépõ, Na+- és K+-ban gazdag polyuriás vizelet elválasztását is. Ilyenkor nem áll fenn volumen depletio, a beteg hiperhidrált állapotú. A sódiuresis igazolható a vizelet Na+- és K+-tartalmának a

2005; 9 (2):113–118.

meghatározásával, mely meghaladja a normális táplálkozással szokásosan bevitt só mennyiségét. Nagyon fontos tehát, hogy a vízveszteség létrejöttének patomechanizmusa az elválasztott vizelet mennyisége és ozmolalitása, illetve só- és ozmotikus koncentrációja alapján határozandó meg. Extrarenalis vízvesztéskor a vizelet mennyisége kevés és maximálisan koncentrált. Renalis vízvesztés esetén nagy mennyiségû vizelet ürül. Ha a vizelet ozmolalitása alacsony, diabetes insipidusról van szó, ha magas, úgy az sódiuresis vagy ozmotikus diuresis következménye. HYPODIPSIA A hypernatraemia ritkán kialakulhat a szomjúságérzés hiánya következtében is. Ha a beteg hypernatraemiás és nem szomjas, a centrális szomjúságközpont károsodására kell gondolnunk az anterior hypothalamus területén elhelyezkedõ ozmoreceptorok sérülése következtében. HYPERNATRAEMIA TÚLZOTT SÓBEVITEL KÖVETKEZTÉBEN Legtöbbször iatrogén ártalom, nem megfelelõ infúziós oldat alkalmazásának a következménye: abban az esetben, ha az infúziós oldat Na+ koncentrációja meghaladja a vizelet Na+ koncentrációját, a szervezetben pozitív Na+ egyensúlyt fogunk elõidézni. Jelentõs Na+ bevitelt okozhat továbbá magas koncentrációjú bikarbonát oldat iv. adása, mûvesekezelés során a dializáló oldat tévesen magas Na+ koncentrációja, és potenciálisan tömény sóoldat, pl. tengervíz ivása. Ezekben az esetekben az extracelluláris volumen nõ, szemben a vízvesztéses hypernatraemia volumenhiányos állapotával. Terápiája diuretikum - mely sódiuresist idéz elõ -, és vízbevitel, melyet legcélszerûbb a fiziológiás úton, per os alkalmazni. A fentiek közül leggyakrabban a nem megfelelõen megválasztott infúzió okozta hypernatraemia fordul elõ. Ezt a következõ gyakorlati példával lehet illusztrálni: diabeteses ketoacidosisban, hyperglykaemia, glycosuria következtében kialakuló polyuriában a

ELEKTROLIT-RENDELLENESSÉGEK DIFFERENCIÁLDIAGNOSZTIKÁJA. HYPERNATRAEMIA

vizelet nátriumtartalma többnyire 50 mmol/l körüli. Ilyenkor, ha a folyadékveszteséget izotoniás, 150 mmol/l Na+-ot tartalmazó Salsol oldattal pótoljuk, minden liter vizeletelválasztás 1 liter Salsollal való pótlása 100 mmol Na+ felesleget képez a szervezetben. Hasonló a helyzet akkor, amikor például egy diabetes insipidusos beteg mûtétre kerül, nem ihat a perioperatív szakban és helytelen a folyadékterápia megtervezése. Tételezzük fel, hogy a beteg naponta 4 l vizeletet ürít, melynek ozmolalitása 150 mozm/kg, Na+ koncentrációja 35 mmol/l. A szérum Na+ alaphelyzetben normális, 140 mmol/l. Ha a klinikus arra gondol, hogy a szérum Na+ koncentrációnál hígabb infúziós oldat, pl. Rindex-5 „biztosan nem okoz hypernatraemiát”, hiszen „ennek a Na+ koncentrációja 75 mmol/l, azaz alacsonyabb a széruménál”, akkor téved. Mivel minden liter elválasztott vizelettel csak 35 mmol Na+ távozik el, literenként 75 mmol Na+ bevitele 40 mmol-os pozitív Na+-mérleget fog eredményezni, ami következtében egy nap alatt 4-szer 40, azaz 160 mmol Na+ tartalom növekedés, hypernatraemia alakul ki. A terápia megtervezésekor tehát azt kell szem elõtt tartani, hogy a szérum Na+-koncentrációjának a fenntartásához a bevitelt nem az aktuális szérum Na+-értékhez, hanem a vizelet Na+-koncentrációjához kell igazítani. Amennyiben a hypernatraemia kialakult, annak korrigálása diuretikummal és elektrolitmentes vízbevitettel lehetséges. Furosemid alkalmazásakor megközelítõleg 100 mmol/l Na+ koncentrációjú vizeletelválasztás várható. Ha annyi furosemidet adunk, hogy 1,6 l vizelet ürüljön, eltávolítjuk a fölösleges Na+-ot. Ugyanakkor az 1,6 L folyadékveszteséget elektrolit mentes Isodex infúzióval kell pótolni, így a só- és vízháztartás is egyensúlyba kerül (figyelve hyperglykaemia, glycosuria lehetõségére, mert ez utóbbi ozmotikus diuresis révén újabb komplikációt okozna). AZ ESET MEGBESZÉLÉSE A bevezetõben bemutatott idõs férfi beteg hypernatraemiája extrarenalis

117

folyadékveszteség következményeként alakult ki. A hypernatraemiát kísérõ hypovolaemiát igazolta a fizikális vizsgálat során észlelt hypotonia, tachycardia, a nyálkahártyák száraz volta és a praerenalis eredetû veseelégtelenség, illetve a kis mennyiségû vizeletelválasztás is. A terápia kezdetén a Salsol infúzió az extracelluláris folyadéktér, ezen belül az intravascularis keringõ térfogat rendezésére alkalmas volt, adagolását azonban helytelen volt tartósan folytatni, ehelyett alacsonyabb Na+-koncentrációjú infúzióra kellett volna váltani. A konzílium napján a vizelet mennyisége 1300 ml, ozmolalitása 584 mozm/kg, nátrium koncentrációja 48 mmol/l, kálium koncentrációja 39 mmol/l volt. A napi ozmoláris anyag kiválasztás 1,3 ´ 584, azaz 759 mozm-t ért el, a Na+- és K+-ion-exkréció összege 87 mmol/l, 113 mmol/nap, melyet, ha a kísérõ anionok miatt megduplázunk, 226 mmol/nap ionkiválasztást kapunk. Ez a 226 mmol-nyi ion lényegesen alacsonyabb, mint a napi ozmotikus anyag kiválasztás (759 mozm), azaz a konzílium napján a beteg ozmotikus diuresis következtében még mindig folyadékvesztés állapotában volt. Az ozmotikus terhelés urea, illetve glükóz lehetett. Ugyanakkor a Na+-bevitel pozitív egyenleget ért el, mivel mind a Salsol 150 mmol/l Na+-koncentrációja, mind a 0,45%-os NaCl infúzió 75 mmol/l Na+ koncentrációja meghaladta a kiválasztott 48 mmol/l Na+ koncentrációt. A beteg az elkövetkezõ 3 napon Isodex infúziót kapott a vércukor szoros ellenõrzése mellett. Ionjai, a retenciós szintek rendezõdtek, a szérum-Na+ 142 mmol/lre, a CN 8,9 mmol/l-re, a kreatinin 62 mmol/l-re csökkent, a szérum ozmolalitás ekkor 300 mozm/kg értéket mutatott. A HYPERNATRAEMIA TERÁPIÁJA Terápiánk célja, hogy megszüntessük a folyadékveszteséget (pl. gastrointestinalis, perspirációs, renalis folyadékvesztést) az alapbetegség kezelésével és pótoljuk a vízhiányt. A hypernatraemia rendezésének legfontosabb elve a fokozatos Na+-szint-csökken-

118


tés. Mivel hyperozmoláris állapotban a vízhiányos sejtekben a hyponatraemiához hasonló, azzal ellentétes irányú adaptációs mechanizmus megy végbe, az elektrolitzavar rendezésének sebessége sem haladhatja meg a sejtanyagcsere rendezõdés sebességét. A vízhiány pótlása legcélszerûbb per os adagolással – intenzív osztályon akár nasogastricus szondán át adott – csapvízzel, mert ilyenkor elkerülhetõk a további iatrogén komplikációk. Intravénásan elektrolitmentes folyadékot Isodex infúzióval lehet bejuttatni, de figyelni kell, hogy hyperglycaemia, glucosuria ne alakuljon ki, illetve tekintetbe kell venni a cukormetabolizáció felsõ határát, mely nem diabeteses betegben 300 ml/óra 5%os glükózoldat infundálásakor. A Na+-szint csökkentésének optimális


sebessége 0,5–1 mmol/l/h, mely 24 óra alatt nem haladhatja meg a 12 mmol/l-t. A folyadékhiány becslésére alkalmas legegyszerûbb képlet: Pótlandó vízmennyiség (liter) = TBW ´ (Na+–140)/140 ahol TBW = a teljes test víztartalma = testsúly ´ 0,5 (nõkben) ´ 0,6 (férfiakban) Na+ = aktuális szérum-Na+-koncentráció). Azonban akár képlet alapján, akár empirikusan határozzuk meg a folyadékpótlás mennyiségét és sebességét, nélkülözhetetlen a gyakori szérum- és vizeletelektrolit-kontroll a beteg klinikai állapotának ellenõrzése mellett.

Speciális állapot a diabetes insipidusos betegek parenteralis folyadékterápiája, melyben nélkülözhetetlen a vizeletelektrolitek ürítésének a nyomon követése. A helyes korrekciót a fentiekben részleteztük. Hasonló megfontolást és figyelmet igényel a postrenalis veseelégtelenség, obstuctiv uropathia oldódása, mely során az urea okozta ozmotikus diuresis, polyuria során létrejövõ nátrium veszteséget is a vizeletnek megfelelõ koncentrációban kell pótolni hypernatraemia elkerülése céljából. A hypernatraemiás állapot ellátása nem bonyolult, a kialakulásához vezetõ patomechanizmus szem elõtt tartásával, a fenti terápiás elvek követésével és a beteg gyakori ellenõrzésével sikeresen rendezhetõ.

IRODALOM 1.

Rosivall L. A testnedvek homeostasisának diagnosztikája és kórélettana. Nephrologia. Szerk.: Rosivall L, Kiss I. Medintel Könyvkiadó, Budapest, 2003. 347-359. 2. Radó J. Nephrogén diabetes insipidus. Nephrologia. Szerk.: Rosivall L, Kiss I. Medintel Könyvkiadó, Budapest, 2003. 574-579. 3. Sulyok E. A folyadék és elektrolit-háztartás zavarai. A nátrium-anyagcsere és a vízterek. Klinikai nephrologia. Szerk.: Kakuk Gy. Medicina Könyvkiadó Rt. Budapest, 2004. 565-584. 4. Halperin ML, Goldstein MB. Hypernatraemia. In: Fluid, electrolyte, and acid-base physiology. A problem-based approach. pp. 329-367. Third edition. 1999. W.B. Saunders Company 5. Palevsky PM, Bhagrath R, Greenberg A. Hypernatremia in hospitalized patients. Ann Intern Med 1996; 124:197-203. 6. Fall PJ. Hyponatremia and hypernatremia. A systematic approach to causes and their correction. Postgrad Med 2000; 107:75-82. 7. Kumar S, Berl T. Electrolyte quintet. Sodium. The Lancet 1998; 352:220-228. 8. Barsoum NR, Levine BS. Current prescriptions for the corrections of hyponatraemia and hypernatraemia: are they too simple? Nephrol Dial Transplant 2002; 17:1176-1180. 9. Androgué HJ, Madias NE. Hypernatraemia. N Engl J Med 2000; 342:1493-1499. 10. Kahn T. Hypernatremia with edema. Arch Intern Med 1999; 159:93-98.

ESETBEMUTATÁS / CASE REPORT

Terápiarezisztens hypertoniát okozó arteria renalis stenosis kezelése angioplasticával és stentimplantatióval – esetbemutatás Treatment of therapy – resistant hypertension by angioplasty and stent implantation in renal artery stenosis – case report 1

2

1

1

Nemes Orsolya , Rostás Tamás , Bajnok László , Mezõsi Emese , Nemes János 1

1

2

Pécsi Tudományegyetem ÁOK I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Pécsi Tudományegyetem ÁOK Radiológiai Klinika, Pécs


ÖSSZEFOGLALÁS A terápiarezisztens hypertonia hátterében gyakori az arteria renalis szûkülete. 46 éves nõbetegünk esetében többszörös antihypertensiv gyógyszer-kombináció ellenére fennálló magas vérnyomás hátterében bal oldali arteria renalis stenosis igazolódott, súlyos hypertoniás célszerv károsodásokat okozva. Részletes renin vizsgálatokkal igazoltuk a szûkület szerepét a hypertonia fenntartásában és súlyosbításában. Sikeres angioplastica és stent-implantatio történt, melyet követõen vérnyomása gyógyszeresen jól kezelhetõvé vált, azonban 3 hónap után restenosis klinikai és radiológiai jelei miatt ismételt beavatkozás történt. Az elsõ angioplastica után fél évvel elvégzett kontrollvizsgálatok során megállapítottuk, hogy a beavatkozást követõen a hypertonia gyógyszeresen jól befolyásolhatóvá vált, a célszerv károsodások kedvezõ irányban változtak. A reninrendszer aktivitása és a szekunder hyperaldosteronismus megszûnt, jelezve, hogy a „rest-hypertonia” a korábbi malignus hypertonia irreversibilis cardiovascularis hatásainak eredménye.

Levelezési cím: Dr. Nemes Orsolya Pécsi Tudományegyetem I. Sz. Belgyógyászati Klinika 7624 Pécs, Ifjúság u. 13. e-mail: [email protected]

RÖVID TARTALOM Bevezetés Esetismertetés Megbeszélés

Kulcsszavak: renovascularis hypertonia, renin, angioplastica ABSTRACT Renal artery stenosis is one of the leading causes of therapy-resistant hypertension. The 46 year old female patient’s combined antihypertensive treatment on maximum doses was proved to be ineffective. Left renal artery stenosis was diagnosed with severe target organ damage. Detailed plasma renin measurements verified the pathogenetic role of the renal artery stenosis in the development and maintenance of malignant hypertension. Successful angioplasty and stent implantation was performed, resulting in highly effective post-procedure blood pressure control with a low-dose combination of drugs. 3 months later another session of angioplasty was needed, due to clinical and radiological signs of restenosis. 6 months after the initial procedure her hypertension was well-controlled and target organ damages improved. Renin ratios normalized and secondary hyperaldosteronism dissappeared signalling that the „rest-hypertension” was the result of the cardiovascular damage caused by the previous malignant hypertension. Key words: renovascular hypertension, renin, angioplasty

RÖVIDÍTÉSEK RVH FMD ACEI RRmax. PRA GFR

renovascularis hypertonia fibromuscularis dysplasia angiotenzinkonvertáló enzim gátló legmagasabb vérnyomás érték plazmarenin-aktivitás glomerulusfiltrációs ráta

120

NEMES ORSOLYA ÉS MUNKATÁRSAI


BEVEZETÉS A hypertonia korunk egyik népbetegsége. A szekunder hypertoniák közül az egyik leggyakoribb megjelenési forma az arteria renalis szûkület következményeként kialakuló magas vérnyomás. Gyakorisága a különbözõ szerzõk anyagában igen tág határok között mozog, a hypertoniás betegek 1–16%-át teszi ki (1). A magyarországi morbiditási adatokkal számolva ez több tízezer beteget jelenthet, ezért a kórkép korai felismerése és megfelelõ kezelése nagy jelentõséggel bír. Az arteria renalis szûkületek 90%-a arterioscleroticus eredetû, a fennmaradó eseteket pedig leggyakrabban fibromuscularis dysplasia (FMD) okozza. A két fõ csoport az ismert klinikai és radiológiai jellemzõk alapján nagy biztonsággal elkülöníthetõ. (életkor, dohányzás, nem, kísérõ betegségek, a stenosis predilekciós helye és angiographiai megjelenése stb.) (2). Az elmúlt 20 év adatai alapján FMD fennállása esetén az elsõ választandó kezelési mód a ballonkatéteres tágítás és/vagy a stent implantatio, melyekkel a fennálló hypertonia gyógyítása (50%), illetve annak jobb gyógyszeres befolyásolhatósága (42%) érhetõ el (3). Fraisinette és munkatársai egy 70 fõs, angioplasticával kezelt, FMD okozta renovascularis hypertoniás betegcsoport eredményeit elemezték retrospektíven (4). A hypertonia klinikai javulása 88%-os volt, ebbõl 14%-ban teljes gyógyulás, 74%-ban lényeges javulás következett be. Az egyéb irodalmi adatokhoz képest kisebb mértékû teljes gyógyulási arányt a betegek magasabb átlagéletkorával, a hosszan fennálló hypertoniával, illetve a gyakori egyéb kísérõ érszövõdményekkel magyarázták. Összességében a percutan transluminalis angioplastica az FMD okozta renovascularis hypertonia elsõvonalbeli kezelési módjává lépett elõ, kiváló technikai eredménnyel és alacsony szövõdmény aránnyal. Az atheroscleroticus eredetû RVH esetében a kezelési megoldásokat tekintve az irodalom nem ennyire egységes. Egyes elemzések szerint az angioplasticát követõ gyógyulási arány csak 8–10%, ugyanakkor a betegek 40– 50%-ában a hypertonia kezelhetõsége

A beteg EKG-görbéjén az elsõ megjelenésekor jól látható a súlyos kiváltott balkamra-hypertrophia és strain, mely az angioplastica o és a gyógyszeres kezelés hatására a fél évvel késõbbi kontroll l szinte teljesen regrediált

javul, illetve az ischaemiás nephropathia progressziója is lassulhat a beavatkozás következtében. A potenciális szövõdmények miatt a kezelési mód megválasztásában fontos azon betegek kiválasztása, akiknél a hypertonia nagy valószínûséggel a renovascularis szûkület elsõdleges következménye (5). Más szerzõk szerint az atheroscleroticus RVH esetében az intervenciós kezelés elsõdleges célja a vesefunkció javítása és megõrzése, mely a progresszív veseelégtelenséggel bíró betegek esetében bizonyult a leghatékonyabbnak. Mivel a beavatkozás során kontrasztanyag nephrotoxicitás, illetve atherothrombosis miatt a vesefunkció romolhat, ezért a megfelelõ beteg szelekciót nem lehet eléggé hangsúlyozni (6). A renovascularis angioplastica és stent implantatiók szövõdmény aránya az elmúlt évtizedekben az eszközök technikai fejlõdése, illetve a nagyobb technikai rutin következtében csökkent, megfelelõ kezekben biztonságos, rutin beavatkozássá vált (7).

ESETISMERTETÉS A 46 éves nõbeteg hypertoniája 1 éve volt ismert és gyógyszeresen kezelt. Dohányzott, családjában édesanyja volt hypertoniás. Felvételét megelõzõen malignus hypertonia (RRmax 280/160 Hgmm) tünetei miatt több alkalommal ügyeleti ellátásban részesült. Hármas kombinációjú (ACE-gátló, kalciumcsatorna-blokkoló, imidazolinagonista), maximális dózisú antihypertensiv gyógyszeres kezelésre rezisztens magasvérnyomása miatt, szekunder ok irányában kezdtük meg részletes belgyógyászati vizsgálatait. Fejfájás, szédülés, szikralátás, végtagzsibbadás, fulladás, lábdagadás, mellkasi fájdalom és nycturia képezte panaszait. Fizikális vizsgálat során bokatáji oedemán és mérsékelt cardiomegalián kívül egyéb kóros eltérés nem volt. Testtömegindexe a kornak/nemnek megfelelõ tartományban volt. Az EKG-görbén (1. ábra) súlyos fokú balkamra-hypertrophia és strain jelei látszottak, melyet az echocardiographia is igazolt (kamrai septum végdiastolés vastagság: 18 mm, hátsó

2005; 9 (2):119–124

TERÁPIAREZISZTENS HYPERTONIÁT OKOZÓ ARTERIA RENALIS STENOSIS ...

1. táblázat A laborvizsgálati eredmények változásai Beavatkozás elõtt

Beavatkozás után

alap PRA (ng/ml/h)

3,77

0.37

orthostaticus stimuláció utáni PRA (ng/ml/h)

10,1

2,1

aldosteron (pg/ml)

234

74

kálium (mmol/l)

3,4

4,0

karbamid (mmol/l)

10–14,6

7,0

kreatinin (mmol/l)

134–160

100

6,0

5,0

koleszterin (mmol/l) PRA: plazmarenin-aktivitás

fal végdiastolés vastagság: 16 mm, hypertoniás cardiopathia jelei, diastolés funkciózavar, enyhe aortastenosis). A szemfenéki kép III. stádiumú hypertoniás ér- és retinakárosodást jelzett. Laborvizsgálati eredményei közül (1. táblázat) hypokalaemia, hypercholesterinaemia, azotaemia emelhetõ ki. A vizelet-mikroalbumin, Na-, K- és vanilinmandulasav-ürítés normális volt, a pajzsmirigyfunkció rendben volt, Cushing-szindróma, illetve pheochromocytoma is kizárható volt a hormonvizsgálatok alapján. Mind az alap plazmarenin-aktivitás,

mind az orthostaticus stimulációra adott válaszreakció fokozott volt. A szérumaldoszteron-koncentráció a szekunder hyperaldosteronismusnak megfelelõen emelkedett volt (1. táblázat). A reninvizsgálatok elõtt az eredményt befolyásoló gyógyszereket elhagytuk. A hasi UH-vizsgálat során kétoldali nephropathia, a Dopplergörbe alapján kétoldali, enyhe fokú artéria renalis stenosis lehetõsége merült fel jobb oldali túlsúllyal, ugyanakkor a captopril-kamerarenographia bal oldalon jelzett beszûkült funkciójú, kisebb vesét (2. ábra). Az aortoreno-

121

graphia során a bal oldali arteria renalis fõtörzsén, az eredés után 1 cm-rel rövid, közepes szûkület látszott poststenoticus tágulattal. A bal vese az ellenoldalinál kisebb volt, parenchyma festõdése is elmaradt attól (3. ábra). Az arteria renalis szûkület szerepét a hypertonia patogenezisében captopril és hypothiazid elõkezelést követõ vena renalis katéterezés során nyert vérminták renin hányadosai igazolták (2. táblázat). A stenoticus oldal/ép oldal renin hányados 1,6 volt, mely kóros lateralizációt jelzett. Az ép oldal/vena cava inferior renin hányados 1,2 volt, mely az ellenoldali, non-stenoticus vese másodlagos vascularis károsodását igazolta. A Doppler-UH-vizsgálat során meghatározott rezisztív index 80 alatti volt, mely szintén a revascularisatio potenciális sikerét jelezte. Ezután ballonos elõtágítást követõen stent implantatio történt az érintett stenoticus érszakaszba (Palmaz Genesis stent, 4. ábra). A szövõdménymentes beavatkozást követõ angiographia, majd az egy hetes kontroll Doppler-UH-vizsgálat normális anatómiai viszonyokat mutatott, az érfali rögösödés gátlására emelt dózisú pentosanpolysulphatot adtunk (2-szer 6 drg.), illetve a beteg a dohányzást abbahagyta. Vérnyomása kis dózisú, hármas antihypertensiv kombináció mellett (enalapril–amlodipin–clopamid) normalizálódott. Az angioplastica és stent-implantatio után 3 hónappal, rendszeres gyógyszerszedés mellett, tünetmentes állapotban a beteg vérnyomása ismét emelkedni kezdett, antihypertensiv gyógyszeres kezelésének módosítása vált szükségessé (RRmax 160/100 Hgmm). A kontroll hasi Doppler-UH ismételt bal oldali arteria renalis szûkületet valószínûsített. Az angiographia során a korábban beültetett stenten belüli, a lumen 75%-át érintõ restenosis igazolódott, melyet szövõdménymentes ballonos dilatatióval szüntettek meg. Ezt követõen a vérnyomás gyorsan rendezõdött, a gyógyszerek adagja csökkenthetõ volt. Kezelését 1-szer 100 mg acetilszalicilsavval egészítettük ki. Az elsõ beavatkozás után 6 hónappal elvégzett kontrollvizsgálatok során a beteg panaszmentes volt, testsúlya a

122



Jelentõs mértékben javult a szemfenéki kép, mely már csak I-II. stádiumú retinopathiának felelt meg. MEGBESZÉLÉS

tve a fél éves kontroll során. A éria renalis stenosist, ngioplastica és stent-

dohányzás elhagyása óta viszont 12 kg-mal nõtt. A vérnyomásnapló szerint tensiója a kezelés mellett (kis dózisú ACE gátló + hypothiazid és kalciumcsatorna-blokkoló) tartósan 140/ 90 Hgmm alatt maradt. A DopplerUH és az angiographia során a bal veseartériában jó helyzetû stent látszott restenosis jelei nélkül (3. ábra). A szérumelektrolit-szintek, vesefunkciós paraméterek és a szérumlipidek normális tartományban voltak. A kezdeti szekunder hyperaldosteronismus megszûnt, az alap és az orthostaticus stimulációt követõ plazmarenin-aktivitások normalizálódtak (1. táblázat). A beavatkozást követõen megmaradt „rest-hypertonia" etiológiájának tisztázása céljából a kettõs stimulációt (captopril + hypothiazid)

követõ vena renalis katéterezést megismételtük. Az így nyert vérminták renin hányadosai alapján elmondható, hogy a kóros lateralizáció megszûnt, illetve az ép oldali vesében kezdetben vascularis károsodást jelzõ érték is normalizálódott (2. táblázat). Reninvizsgálataink bizonyították a veseartéria szûkület korábbi szerepét a hypertonia súlyosbításában és fenntartásában, a „maradék” hypertonia ennek alapján a korábbi malignus hypertonia káros, irreverzíbilis cardiovascularis hatásainak következménye. A kontroll EKG-görbe (1. ábra) alapján a kezdeti súlyos bal kamrai strain megszûnt, az echocardiographiás kép azonban egyelõre változatlan viszonyokat mutatott, feltehetõen a követési idõ viszonylagos rövidsége miatt.

Esetünk kapcsán szeretnénk rövid áttekintést adni a renovascularis hypertonia tünettanáról, a jelenlegi diagnosztikus, illetve kezelési lehetõségek körültekintõ megválasztásáról. A renovascularis hypertonia következtében kialakuló legfontosabb két klinikai tünet a hypertonia és az ischaemiás nephropathia. A szignifikáns renovascularis stenosisra utaló klinikai jeleket a 3. táblázatban foglaltuk össze. A renovascularis betegséget igazoló képalkotó eljárások közül a DopplerUH szenzitivitása és specificitása egyes szerzõk szerint gyakorlott kezekben 80–95%-os (8). Angioplastica és stent implantatio után a követésre a klinikai vizsgálatokon túl az egyik legalkalmasabb neminvazív módszer a Doppler-UH vizsgálat (9). A hypertoniás betegpopulációban szûrõmódszerként is jól használható több mint 80%-os prediktív érteke, neminvazivitása, költséghatékonysága miatt. Más vélemények szerint azonban a vizsgálat eredménye csak kimutatott szûkület esetén tekinthetõ bizonyosnak (10). Tekintettel arra, hogy betegünknél a Doppler-UH nem segített a diagnózis felállításában, ezért inkább az utóbbi véleményt osztjuk a Doppler-UH szerepét illetõen az arteria renalis szûkület diagnosztikájában. A módszer nagymértékben függ a vizsgáló gyakorlottságától és a beteg anatómiai adottságaitól, ezért negatív lelet birtokában a 3. táblázatban részletezett tünetek halmozódása esetén javasolt a beteg további vizsgálata renovascularis hypertonia irányában. A captopril-renographia szenzitivitása és specificitása igen eltérõ értékeket mutat az egyes centrumokban, 43–85%. Az eljárás elvi alapja a glomerulus filtrációs ráta és az angiotenzin-II-szint összefüggése. Elõrehaladott atherosclerosis, veseelégtelenség, illetve kétoldali arteria renalis szûkület esetén az eljárás értékelhetõsége többszörösen limitált (8). Esetünkben az

2005; 9 (2):119–124

TERÁPIAREZISZTENS HYPERTONIÁT OKOZÓ ARTERIA RENALIS STENOSIS ...

3. táblázat Atheroscleroticus eredetû arteria renalis szûkületre jellemzõ klinikai jelek 1.

Hypertonia: a) hirtelen kezdet b) 55 év felett, negatív családi anamnézis c) akcelerált/malignus hypertonia, mely terápia refrakter d) hasi zörej (ritka) e) hypokalaemia f) D allél ACEI gén polimorfizmus esetén g) férfi predominancia h) dohányzás

2. Vesefunkciós eltérések: a) progresszív/„idiopathiás" veseelégtelenség idõs, hypertoniás betegben b) ACEI kezelés utáni hirtelen szérumkreatinin-szint emelkedés c) kisfokú proteinuria, aspecifikus vizelet üledék eltérésekkel d) szignifikáns méretbeli különbség a két vese között, corticalis hegesedéssel 3.

Balkamra-hypertrophia

4.

Rohamokban jelentkezõ tüdõoedema, akut balszívfél-elégtelenség

5.

Egyéb atheroscleroticus érszövõdmények/hasi aortaaneurysma

Fibromuscularis dysplasia következtében kialakuló arteria renalis szûkületre jellemzõ klinikai tünetek 1.

Hypertonia: a) fiatalabb életkorban jelentkezik b) predominánsan nõkben c) gyorsan akcelerálódik

2.

A vesefunkciós eltérések progressziója lassabb

captopril-renographia helyesen lokalizálta a bal oldali arteria renalis szûkületet. A spirál CT-angiographia szenzitivitása és specificitása 90–99%, azonban alkalmazásának korlátot szab a jódos kontrasztanyag, mely potenciálisan nephrotoxicus. Az MR-angiographia önmagában vagy gadolíniumos, nem nephrotoxicus kontrasztanyag alkalmazásával kitûnõen jelzi a renovascularis szûkületet, illetve segítségével a vese filtrációs volumene is jól megbecsülhetõ, azonban magas költségei miatt nem mindenütt lehet rutin eljárás. A vesék érrendszerének vizsgálatára továbbra is arany standardként az angiographia szolgál a fokozott sugárterhelés és a potenciálisan nephrotoxicus kontrasztanyag alkalmazása ellenére. A módszer elõnyét a CT- vagy MR-vizsgálatokkal szemben abban látjuk, hogy a pontos morfológiai diagnózison felül, egyben definitív terápiás beavatkozásra is lehetõséget ad (angioplastica, stent-implantatio).

Az arteria renalis szûkület funkcionális jelentõségének igazolása a hypertonia kialakításában, fenntartásában, vagy súlyosbításában meghatározza a revascularizáció sikerét az adott betegben, mivel a szûkület és a hypertonia között nincs minden esetben oki kapcsolat. Erre alkalmas non-invazív módszer a Doppler-UH vizsgálat során meghatározott ún. rezisztív index (RI), amely ha 80 feletti, akkor a revascularisatio nem javítja már sem a magasvérnyomást, sem a vesefukciót (8). Esetünkben e célból a kettõs reninstimulációt követõ vena renalis katétérezés során nyert vérminták renin hányadosainak meghatározását is elvégeztük, mely a kevésbé elterjedt eljárások közé tartozik (11). Az 1.5 feletti kóros oldal/ép oldal PRA hányados a veseartéria szûkület és a hypertonia közötti okozati összefüggést jelzi. Amennyiben az ép oldal/perifériás vér PRA hányadosa 1.2 alatti, akkor az ép oldali vesében még nagy valószínûség-

123

gel nem alakultak ki a hypertonia okozta károsodások. Esetünkben ezen hányados értéke a beavatkozás utáni kontroll során ugyan statisztikailag nem-szignifikáns mértékben csökkent, azonban a változása véleményünk szerint tendenciát jelez. A klinikai képpel és a laboratóriumi paraméterek javulásával együtt értékelve a változást, azt a kezelés eredményességének egyik mutatójaként értelmeztük. A reninszekréciót fokozó kettõs stimuláció (diureticum + ACEI) lényege, hogy fokozza az ép oldal és a kóros oldal közti különbséget, ezáltal az álpozitív és álnegatív eredmények aránya csökkenthetõ. A renovascularis hypertonia kezelésében a gyógyszeres kezelés és a revascularisatio jön szóba, mely utóbbi percutan transluminalis angioplastica (ballonkatéteres tágítással és/vagy stent-implantatióval) vagy sebészi érrekonstrukció lehet. A kezelési mód megválasztása nagyrészt a stenosis etiológiájától függ, de az alapja a kockázat/haszon arány egyénenkénti, körültekintõ mérlegelése. FMD fennállásakor a gyógyszeres kezelés mellett az angioplastica az elsõként választandó kezelés, mellyel az esetek nagy részében végleges gyógyulás, de legalább lényeges javulás érhetõ el a vérnyomás és a vesefunkció tekintetében. Atheroscleroticus arteria renalis stenosis fennállása esetén az egyénre szabott kezelés célja a dialízismentes évek számának és összességében a túlélésnek a növelése, melyet befolyásolnak az életkor, az egyéb társuló érbetegségek, a hypertonia súlyossága, valamint az antitenzív gyógyszeres kezelés hatékonysága és a vesefunkció. Több tanulmány vizsgálta az angioplastica és a gyógyszeres kezelés hatékonyságát ebben a betegcsoporban. A végsõ vérnyomásértékeket tekintve nem találtak lényeges eltérést a két kezelési mód között, azonban az angioplasticával kezelt betegek antihypertensiv gyógyszereinek száma/dózisa szignifikánsan csökkent a csak gyógyszerrel kezeltekéhez képest (11, 12). Egy 691 angioplasticával kezelt betegcsoporban a gyógyulási arány a beavatkozás után a hypertoniát tekintve mindössze 19% volt, 51%-ban javult a kezelhetõség, 30%-ban pedig nem

124


volt lényeges változás a hypertonia súlyosságában. A stent-implantatiok alkalmazása sem javított lényegesen ezeken a számokon (3, 13). A nagy arányú eredménytelenséget az erre a betegcsoportra jellemzõ generalizált érkárosodásokkal, illetve a tartós, súlyos hypertonia szövõdményeivel magyarázhatjuk. Elméletben több érv szól az angioplastica alkalmazása mellett a vesefunkció megõrzésének vonatkozásában, mivel jelenleg nem áll rendelkezésre olyan készítmény, mellyel az atheroscleroticus érszûkület progressziója biztosan megállítható. Egy nagy metaanalízis szerint angioplastica után csak a betegek 25–53%-ának volt némi javulás a vesefunkciós érté-


keiben (14). Mindezek alapján a vesefunkció megõrzése céljából végzett angioplasticák elõtt is alapvetõ a körültekintõ beteg kiválasztás, melyet nehezít, hogy nincs megegyezés arról, hogy melyek a hiteles prediktív markerei az angioplasticát követõ vesefunkció javulásnak. Egyes vélemények szerint a renin rendszer aktivitásának mértéke lehetne egy ilyen prediktor (3, 15). Hat prospektív, randomizált tanulmány eredményeinek elemzése alapján nem találtak lényeges eltérést az atheroscleroticus eredetû renovascularis hypertoniás betegek vesefunkciós paraméterei között a kezelési módokat figyelembe véve (gyógyszeres kezelés, angioplastica/stent, mûtét). Ezen eredmények értékelésének határt

szab, hogy egyoldali renovascularis stenosis esetén a GFR pontos megítélésére a kétoldali, szinkron GFR meghatározás vagy a vesescintigraphia lenne alkalmas. Még ezen technikákkal végzett vizsgálatok sem tudták egyértelmûen bizonyítani azt, hogy az angioplastica akár rövid távon javítja a vesefunkciót (16). Esetünkkel szeretnénk felhívni a figyelmet a nagyszámú renovascularis hypertoniás betegre a hypertoniás populáción belül, a diagnosztikai lehetõségekre, illetve arra, hogy a kezelési mód megválasztása az esetek nagy részében gondos egyéni mérlegelést igényel.

Irodalom 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

12. 13. 14. 15. 16.

Farsang Cs. A hypertonia kézikönyve. A renovascularis hypertonia. Medintel Könyvkiadó, Budapest, 2000; 234. Bhalla A, D’Cruz S, Lehl SS, Singh R. Renovascular hypertension-Its evaluation and management. JIACM 2003; 4(2):139-146. Morganti A, Bencini C, Del Vecchio C, Strata M. Treatment of atherosclerotic renal artery stenosis. J Am Soc Nephrol 2002; 13:S187-S189. Fraissinette B, Garcier JM, Dieu V. et al. Percutaneous transluminal angioplasty of dysplastic stenoses of the renal artery: results on 70 adults. Cardiovasc Intervent Radiol 2003; 26:46-51. Morganti A. Angioplasty of the renal artery: antihypertensive and renal effects. J Nephrol 2000; 13(3):S28-S33. Haller C. Arteriosclerotic renal artery stenosis: conservative versus interventional management. Heart 2002; 88:193-197. Martin LG, Rundback JH, Sacks D. et al. Quality improvement guidelines for angiography, angioplasty, and stent placement in the diagnosis and treatment of renal artery stenosis in adults. J Vasc Interv Radiol 2003; 14:S297-S310. Zucchelli PC. Hypertension and atherosclerotic renal artery stenosis: Diagnostic approach. J Am Soc Nephrol 2002; 13:S184-S186. Nagy E, Morvay Z, Kardos L. és mtsai. Arteria renalis-szûkületek kezelése stentimplantatioval. Orv Hetil 2001; 142(11):561-564. Stephen CT. Treatment of renovascular disease and hypertension. Current Opinion in Cardiology 2003; 18:260-267. Webster J, Marshall F, Abdalla M. et al. Randomised comparison of percutaneous angioplasty vs. continued medical therapy for hypertensive patients with atheromatous renal artery stenosis. Scottish and Newcastle renal artery stenosis collaborative group. J Hum Hypertens 1998; 12:329-335. Plouin P-F, Rossignol P, Bobrie G. Atherosclerotic renal artery stenosis: to treat conservatively, to dilate, ot stent, or to operate? J Am Soc Nephrol 2001; 12:2190-2196. Ramsey LE, Waller PC. Blood pressure response to percutaneous transluminal angioplasty for renovascular hypertension: an overview of published series. BMJ 1990; 300:569-672. Middleton JP. Ischemic disease of the kidney: How and why to consider revascularisation. J Nephrol 1998; 11:123-136. Hall JE, Guyton AC, Jackson TE, Coleman TG, Lohmeier TE, Trippodo NC. Control of glomerular filtration by renin-angiotensin system. Am J Physiol 1997; 233:F366-F372. Farmer CKT, Reidy J, Kalra PA, Cook GJR, Scoble J. Individual kidney funkción before and after angioplasty. Lancet 1998; 352:288-289.

EGYETEMI DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI / PhD THESIS

Nemi különbségek és genetikai faktorok szerepe a vese ischaemiás/reperfúziós károsodásában The role of gender and genetic factors in renal ishemia/reperfusion injury Fekete Andrea Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekklinika, MTA Kutatólabor, Budapest Programvezetõ: Prof. Dr. Tulassay Tivadar

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (2):125–131. patomechanizmusa, veseérintettséggel járó betegségek állatkísérletes modellezése, patofiziológia vizsgálata Molekuláris genetika – gyermekkori vesebetegségek genetikai háttere

Életrajz – Fekete Andrea Szakmai elõmenetel: 1990-1994 Érettségi, Fõvárosi Fazekas M. Gyakorló Gimnázium, Fazekas érdemérem 1997-1998 TDK munka a SE Kórélettani Intézet, témavezetõ: Dr. Rosivall László 1998-2000 TDK munka a SE I. Sz. Gyermekklinika, témavezetõ: Dr. Szabó A. 2001 Semmelweis Egyetem Általános Orvosi Diploma 2004 PhD doktori fokozat kiválóan megfelelt minõsítéssel Munkahely: 2001-2003 MD-PhD hallgató a SE I. Sz. Gyermekklinika; 21. sz. program: programvezetõ: Prof. Tulassay Tivadar 2003-tól gyermekgyógyász rezidens SE I. Sz. Gyermekklinika Érdeklõdési terület: Nephrologia – az akut veseelégtelenség és a krónikus allograft nephropathia

Külföldi ösztöndíjak, szakmai gyakorlatok: 2004-2005 Freiburgi Egyetemi Gyermekklinika kutatási ösztöndíja (6 hónap), témavezetõ: Dr. H. Omran, kutatási terület: primer ciliaris dyskinesia és a Kartagener-szindróma molekuláris genetikai analízise 1999-2000 Freiburgi Egyetemi Gyermekklinika kutatási ösztöndíja (11 hónap), témavezetõ: Dr. F. Hildebrandt, kutatási terület: Bartter-szindróma molekuláris genetikai analízise 1999 Uni-Kinderklinik, Freiburg, Németország, gyermekgyógyászat 1997 Benenden Hospital, Kent, Anglia, sebészet 1995 NHS Trust, Carlisle, Anglia, belgyógyászat Kutatási támogatások: OTKA F048842 2005-2009, OTKA F042563 2003-2006, ETT 184/2003 2003-2006, ETT 175/2003 2003-2005, OMFB TéT Cz-4/02 2002-2004 Díjak, pályamunkák: 2003 Veritas et Virtus alapítvány díja, ifj. Farkas József emlékérem 2003 Richter Gedeon kutatási díj 2001-2002 legjobb publikációs teljesítményéért 2003 10th ESPN World Congress of Nephrology, díjazott poszter 2004 A DOSZ és a Professzorok Világtanácsának közös publikációs díja

Levelezési cím: Dr. Fekete Andrea Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekklinika 1082 Budapest, Bókay J u. 53-54. Tel:+36-1-314-2858, Fax:+36-1-313-8212 email: [email protected]

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Mindenekelõtt köszönetemet fejezem ki Tulassay Tivadar professzor úrnak, hogy az általa vezetett PhD program résztvevõje lehettem az I. Sz. Gyermekklinika Nefrológiai kutatólaboratóriumában. Hálás vagyok, hogy munkámat a kezdetektõl fogva tanácsaival és odafigyelésével segítette. Köszönöm témavezetõimnek Prof. Reusz Györgynek és Dr. Szabó Attilának, hogy szakértelmükkel, kritikus észrevételeikkel mind kísérletes, mind klinikai munkám során támogattak. Köszönöm Dr. Vér Ágota docens asszonynak és Dr. Vásárhelyi Barnának, hogy önzetlen szakmai és emberi segítségükkel a felmerülõ nehézségek megoldásában, valamint a tudományos közlemények megírásában mindenkor készséggel segítségemre voltak. Köszönettel tartozom németországi mentoromnak Prof. Friedhelm Hildebrandtnak, hogy freiburgi tanulmányutam során bekapcsolódhattam kutatócsoportjának munkájába és számos technikai és elméleti tudással gazdagodhattam a legmodernebb genetikai kutatások területén. Köszönöm Dr. Vannay Ádámnak, akivel e kísérletek java részét közösen végeztük, a munkák megtervezésében és kivitelezésében nyújtott nélkülözhetetlen segítségét, töretlen kitartását és optimizmusát. Köszönöm Dr. Treszl Andrásnak a statisztikai elemzésekben, Dr. Müller Veronikának az állatkísérletek elsajátításában nyújtott segítségét, valamint köszönöm Végh Miklósnénak és Bernáth Máriának a kitûnõ technikai asszisztenciát. Végül köszönettel tartozom az I. Sz. Gyermekklinika és a Kutatólabor valamennyi munkatársának, hogy segítõ, baráti légkörben végezhettem doktori munkámat. Hálásan köszönöm családom kitartó biztatását és támogatását.

126

FEKETE ANDREA

2004 Magyar Gyermekgyógyász Társaság Petényi díja, I. hely 2004 Magyar Nephrologus Társaság: Az év legjobb elméleti közleménye díj Módszertani ismeretek: Molekuláris biológiai ismeretek (sejttenyészetek készítése (MDCK, lymphocyta sejtkultúra) RT-PCR, western blot, immunhisztokémia, ELISA, enzimaktivitás mérés) Molekuláris genetikai ismeretek (klónozás, fizikális géntérképezés, linkage-, mutáció analízis, szekvenálás, RFLP) Konfokális lézermikroszkóppal történõ minta-analizálás, fluoreszcens sejt, ill. szövetjelölési technikák-minõsített tanfolyam Társasági tagságok: International Society of Nephrology Magyar Gyermekgyógyász Társaság és Gyermeknefrológiai szekció Magyar Nefrológus Társaság Oktatási tevékenység: 2003 Témavezetõként TDK konferencia I. hely

BEVEZETÉS Az intenzív betegellátásban bekövetkezett fejlõdés ellenére az akut veseelégtelenség (ARF) kialakulása továbbra is komoly klinikai problémát jelent. A betegség mortalitása az utóbbi évtizedekben számottevõen nem csökkent, jelenleg is eléri az 50–70%ot és kezelése mindmáig nem megoldott. Az ARF legfontosabb és leggyakoribb oka az ischaemiás/reperfúziós (I/R) károsodás, mely elsõsorban nagy mûtétek, szisztémás hypotensióval járó állapotok (égés, hypovolaemia, újraélesztés) kapcsán alakul ki, illetve a vesetranszplantáció elkerülhetetlen velejárója. Jól ismert, hogy nemi különbség mutatható ki számos vesebetegség (végállapotú veseelégtelenség, IgA nephropathia stb.) kialakulásában és progressziójában. Ismert továbbá, hogy számos szerv hypoxiás károsodása során, így myocardialis ischaemiában, a splanchnicus területet ért ischaemiás inzultus kimenetelében, illetve agyi ischaemiás károsodásban szintén észlelhetõk nemi különbségek.


2004 Témavezetõként TDK Konferencia II. hely 2005 Témavezetõként TDK konferencia I. hely 3 TDK hallgató témavezetõje a SE I. Sz. Gyermekklinikán Gyermekgyógyászat gyakorlatvezetés ötödéves hallgatók részére Nyelvismeretek: Német nyelv (felsõfok) Angol nyelv (felsõfok) Orosz nyelv (alapfok) Egyéb: Rendszeres cikk lektorálás a Journal of Physiology, American Journal of Human Genetics, Transplant International folyóiratokban Szakfordítás a Lingua Med, ill. a Moravia egészségügyi fordítóirodákban Kongresszusszervezés Megjelent közlemények száma: 10 IF: 50.834 Citáció: 76 Citálható absztraktok száma: 19 IF: 37.778

Mindezek ellenére ischaemiás eredetû ARF kialakulásával és progressziójával kapcsolatos kísérleteket többségében hím állatokon végeztek, a nem és a nemi hormonok szerepét a vese I/R károsodásában mindeddig nem vizsgálták. A vese I/R károsodása során az ATP szint csökkenése az energiaigényes Na+/K+ ATPáz (NKA) enzim mûködését is nagymértékben befolyásolja. Az I/R károsodást okozta ATP-depléció az NKA csökkent mRNS- és proteinszintézisét és gátolt mûködését eredményezi. A folyamat következtében a sejtek elektrolit-egyensúlya eltolódik, intracelluláris oedema alakul ki, ami tovább rontja a szöveti oxigenizációt. Habár az NKA mûködése a vesében kiemelt fontosságú és az enzim mûködése élettani körülmények között az agyszövet mellett a vesében a legaktívabb, a nem és a nemi hormonok hatását a veseszövetben szinte alig vizsgálták. Az I/R károsodás során az NKA eredeti membránhoz kötött helyérõl a citoszólba kerül ki, ezzel károsodik az enzim mûködése. Elõzetes vizsgálatok kimutatták, hogy a renalis ischaemia

hatására indukált és expresszált hõ sokk fehérje (HSP) 72, chaperone funkciója révén segíti a citoszkeleton struktúrájának reintegrációját és a tubularis epithel polaritásának megõrzését. Immunhisztokémiai vizsgálatok igazolták, hogy az expresszált HSP72 lokalizációja megegyezik az ischaemia hatására eredeti helyérõl a citoszólba került NKA elhelyezkedésével. Mindezek alapján feltételezhetõ, hogy a tubularis rendszerben központi szerepet játszó NKA mûködésének helyreállításában a HSP72 kulcsfontosságú. Bár a HSP72 szerepe egyre több hormonmediált patofiziológiai folyamatban felmerül, a nem és a nemi hormonok HSP72 expressziót befolyásoló hatásait igen kevesen vizsgálták. Ezek a tanulmányok is elsõsorban leíró jellegûek, a vesét illetõen nincs rendelkezésre álló adat. A hormonális és környezeti hatások mellett a HSP72 expresszióját a genetikai polimorfizmusok is nagymértékben befolyásolják. A HSP70 gének polimorfizmusainak jelentõségét számos immunmediált folyamatban kimutatták. Az 1267G allélt hordozók gyakrabban betegszenek meg asthmában, Basedow–Graves-kórban, rheumatoid arthritisben, valamint SLEben. Több vizsgálat igazolta az 1267G allél hordozás káros hatását ischaemiás károsodás során is. Akut myocardialis infarctust és agyi hypoxiát követõen jelentõs különbség mutatkozott a túlélésben és az ischaemiás terület kiterjedésében az egyes HSP72 genotípusok hordozói között. A vesét érintõ ischaemiás betegségekben még nem történtek ilyen vizsgálatok. CÉLKITÛZÉSEK Kísérleteink során a nem, nemi hormonok, illetve a genetikai polimorfizmusok szerepét vizsgáltuk az I/R károsodás következtében létrejövõ ARF folyamatában. Legfontosabb kérdéseink a következõk voltak: 1. A nem és a nemi hormonok befolyásolják-e a vese I/R-károsodását követõen az állatok túlélését uninephrectomizált nõstény és hím Wistar patkányokban?

2005; 9 (2):125–131.

NEMI KÜLÖNBSÉGEK ÉS GENETIKAI FAKTOROK SZEREPE A VESE ISCHAEMIÁS/REPERFÚZIÓS KÁROSODÁSÁBAN

2. Hogyan változnak a túlélési eredmények a vese I/R-károsodását követõen gonadectomizált, hormonszubsztitúcióban részesült, illetve ivaréretlen nõstény és hím állatok csoportjaiban? 3. Befolyásolja-e a nem a vese I/Rkárosodását követõen a renalis hemodinamikai paraméterek változását, illetve a vese szöveti károsodásának mértékét? 4. Van-e nemi különbség a vese I/Rkárosodását követõen a renalis NKA alegységeinek mRNS- és fehérjeexpressziójában, illetve az ionpumpa-aktivitásában? 5. Eltérõ-e a két nemben a vese I/Rkárosodását követõen a renalis NKA alegységeinek celluláris megoszlása? 6. Van-e nemi különbség a a vese I/R-károsodását követõen a citoprotektív hatású HSP72 renalis mRNS és fehérje expressziójában? 7. Befolyásolják-e a HSP70 család genetikai polimorfizmusai igen kis súlyú koraszülöttekben az ARF kialakulását? 8. Van-e összefüggés az ARF-re hajlamosító rizikótényezõk elõfordulása és a HSP70 genetikai polimorfizmusok gyakorisága között? MÓDSZEREK 1. IN VIVO I/R PATKÁNYMODELL Ivarérett, gonadectomizált, hormonszubsztituált és ivaréretlen nõstény (N) és hím (H) Wistar patkányokon (N=12/csoport) pentobarbitál narkózisban a bal oldali renalis ereket 55 percre leszorítottuk. Közvetlenül a klipp felengedése elõtt, az ellenoldali vesét eltávolítottuk. Ezt követõen az elsõ kísérletsorozatban vizsgáltuk az állatok túlélését és a vese hemodinamikai paramétereinek változását. A második kísérletsorozatban, ugyanebben az állatmodellben, de kizárólag ivarérett állatokon, ischaemia elõtt (K), illetve a reperfúzió T=2, T=16 és T=24 órájában frakcionált leölést végeztünk. Az iszkemizált vesét eltávolítottuk és további hisztológiai és molekuláris biológiai vizsgálatoknak vetettük alá.

2. HEMODINAMIKAI MÉRÉSEK A renalis és szisztémás hemodinamikai változások megítélésére az ischaemiás inzultus elõtt, alatt és után mértük a patkányok artériás középnyomását (MAP), a verõtérfogatot (CO), a szívfrekvenciát (HR), a teljes érellenállást (TVR), a renalis véráramlást (RBF), valamint a renalis vascularis rezisztenciát (RVR). A MAP-ot és a HR-t az arteria femoralisra helyezett cardiac output computer segítségével monitoroztuk. A CO-t fiziológiás termodilúciós módszerrel határoztuk meg. A vesevéráramlást a bal artéria renalis hilus közeli részére helyezett ultrahangos áramlásmérõ transzducerrel mértük. Az RVR-t és a TVR-t a mért adatokból számoltuk.

3. FUNKCIONÁLIS MÉRÉSEK A plazma ureanitrogén-, kreatinin-, nátrium- és káliumkoncentrációt fotometriás úton hagyományos teszt kit segítségével mértük.

4. HISZTOLÓGIAI VIZSGÁLATOK Az eltávolított vesék egy részét formalinban fixáltuk, majd perjódsavas Schiff-reakcióval és hematoxilin-eozinnal festettük. Fénymikroszkóppal értékeltük a glomerularis és a tubularis károsodások, illetve a leukocytainfiltráció mértékét. 5. REVERZ TRANSZKRIPTÁZ POLIMERÁZ LÁNCREAKCIÓ (RT-PCR) A teljes RNS kivonást módosított guanidin-izotiocianát módszer segítségével végeztük. A szövetmintából kivont RNS-t oligo-(dT)12-18 primer segítségével reverz transzkripcióval írtuk át komplement DNS (cDNS) molekulává. Az elõállított cDNS-t NKA a1, b1 és HSP72 specifikus primerekkel amplifikáltuk. Belsõ kontrollként a gliceraldehid-3-foszfát-dehidrogenáz (GAPDH) génjét használtuk. A keletkezett PCR terméket 2,5%-os etidium-bromiddal festett agarózgélben futattuk, UV-fény alatt

127

láthatóvá tettük és denzitometráltuk. Az eredményeket az egyes primerek és a belsõ kontroll jelintenzitásának arányában adtuk meg. 6. WESTERN BLOT A Western blot vizsgálatokhoz 100 mg veseszövetet hûtött lizáló pufferben homogenizáltunk (TOT). A citoszkeletális (pellet-PEL) és a non-citoszkeletális (szupernatáns-SUP) frakciók elkülönítésére az extrakciós pufferhez 0,1% Triton X-100-at adtunk. A veseszövetet ebben az oldatban homogenizáltunk, majd 35 000 ´ g mellett centrifugáltuk. Primer patkány ellenes anti-NAK a1, b1 és anti-HSP72 ellenanyagként poliklonális ellenanyagot alkalmaztunk. Másodlagos antitestként tormaperoxidázzal konjugált anti-nyúl, illetve anti-egér IgG antitestet használtunk. A mintapufferben szolubilizált mintákat 12,5% SDS-poliakrilamid gélen futtatuk. A fehérjét az SDS-poliakrilamid gélrõl nitrocellulóz membránra elektroblottoltuk. A blottmembránt elõször blokkoló oldatban, majd mosó oldatban az elsõ specifikus ellenanyaggal (NAK a1, NAK b1, HSP72) inkubáltuk. Újabb mosást követõen a második ellenanyaggal inkubáltuk a membránokat, majd további mosásokkal távolítottuk el a feleslegben kötött ellenanyagot. Az immunreaktív helyek kemolumineszcens szignálját Amersham Pharmacia protokoll szerint ECLplus reagenssel detektáltuk, majd denzitometráltuk. 7. ENZIMAKTIVITÁS MÉRÉSE KAPCSOLT REAKCIÓVAL A NKA enzim aktivitását kapcsolt reakcióval TOT fehérjehomogenizátumból határoztuk meg. A készülék 25 ml mintát mért 200 ml reakcióelegyhez. A NKA-aktivitás specifikus gátlására 300 s elteltével ouabaint adtunk a reakciótérbe. Az abszorbanciaváltozást 340 nm-en monitorizáltuk 10 percen keresztül. A ouabain bemérése elõtt, a reakció kezdete utáni 80–280 s között a görbe meredeksége az összATPáz aktivitást tükrözi; a két mere-

128

FEKETE ANDREA

dekség közötti különbség a NKA aktivitást reprezentálja. Rendszerünkben egy egység ATPáz megfelel 1 mg fehérjetartalmú minta által egy óra alatt lebontott 1 nmol NADH-nak.

8. RESTRIKCIÓS FRAGMENTHOSSZ POLIMORFIZMUS (PCR-RFLP) VIZSGÁLATOK A betegek jellemzése A genetikai polimorfizmusok vizsgálatát a Semmelweis Egyetem II. Sz. Nõi Klinikájának PIC osztályán, illetve az I. Sz. Gyermekklinikán gondozott, 130 (48 fiú és 72 lány), 1999. 01.01 és 06.30 között született 1500g alatti születési súlyú (VLBW) koraszülött phenylketonuria vizsgálat céljára gyûjtött kódolt szûrõpapíros vércsepp mintáiból végeztük. A klinikai adatokat kérdõívek segítségével nyertük. Modi és mtsai diagnosztikai kritériumai alapján, 37 VLBW újszülött esetében alakult ki ARF (ARF-csoport), míg 93 betegnél (non-ARF-csoport) a vesefunkciók nem károsodtak. Az ARF kialakulására hajlamosító rizikótényezõk, mint a súlyos hypotensio, sepsis, patent ductus arteriosus (PDA), necrotizáló enterocolitis (NEC) és infant respiratiós distress szindróma (IRDS) felléptét diagnosztizáltuk. A vizsgálat során egészséges kontroll populációként felhasznált 131 DNS mintát Dr. Tordai Attila (OHII, Budapest) bocsátotta rendelkezésünkre az intézet egészséges felnõtt véradó DNS-bankjából. DNS-izolálás és genotipizálás Az ötödik postnatalis napon, az orális táplálás megkezdésekor, a rutin vizsgálatok céljára, szûrõpapírra vett vérbõl standard fenol-kloroformos extrakcióval genomiális DNS-t vontunk ki. A HSP72 A(1267)G és a HSP73 G(190)C genetikai polimorfizmusok detektálásához a DNS mintákat specifikus primerekkel amplifiáltuk, majd a keletkezett terméket Pst I, illetve BsrBI restrikciós endonukleáz enzimmel emésztettük. A keletkezett termékeket etidium-bromiddal festett 3%-os agarózgélen detektáltuk.


9. STATISZTIKAI KIÉRTÉKELÉS Az adatokat átlag ±SEM, illetve átlagérték ±SD értékként adtuk meg. Statisztikailag szignifikánsnak a P<0,05 értéket tekintettük. Az állatkísérletes vizsgálatok során a túlélés elemzéséhez Kaplan–Mayer-analízist (Log-rank test) használtunk. A hisztológiai eredményeket Kruskal–Wallisés Dunns-féle post-hoc teszttel hasonlítottuk össze. Két csoport összehasonlítására kétmintás t-próbát alkalmaztunk. A különbözõ csoportok RT-PCR, Western blot és enzimaktivitás eredményeinek összehasonlításához ANOVA tesztet használtunk Newman-Keul post-hoc teszttel kiegészítve. Klinikai vizsgálataink során Mann-Whitney U, c2 és Fisher exact tesztet, illetve bináris logisztikus regresszió analízist alkalmaztunk. EREDMÉNYEK 1. NEMI KÜLÖNBSÉGEK RENALIS I/R KÁROSODÁST KÖVETÕEN A VESE ÉRZÉKENYSÉGÉBEN Hím és nõstény ivarérett, ivaréretlen és kasztrált állatok túlélésének vizsgálata Az uninephrectomizált, ivarérett patkányok között 12 hímbõl 11 (92% mortalitás) elpusztult az ischaemiás beavatkozást követõen. Nõstények esetében mindössze 3 állat pusztult el, a mortalitás itt csak 25% volt (P<0,05; N vs H). A gonadectomia, az ivaréretlen állapot és az ösztradiolkezelés jelentõsen javította a hím állatok túlélését (70%, 60%, 15% vs 7%; P<0,05). Nõstények esetében sem az ovariectomia, sem az ivaréretlenség, sem a tesztoszteronkezelés nem módosította szignifikánsan a túlélést (75%, 60% vs 75%). Hím és nõstény ivarérett állatok hemodinamikai paramétereinek változása renalis I/R károsodás elõtt és a reperfúzió elsõ 2 órájában Az ivarérett H és N állatoknál az ischaemia elõtt és alatt mind a szisztémás, mind a renalis hemodinamikai paraméterek azonosak voltak. A reperfúziós fázisban, a leszorítás megszûn-

tetését követõen N állatokban az RBF azonnal, míg hímekben az RBF csak 10 perc elteltével tért vissza az eredeti szintre (N vs H; P<0,05). Az ischaemia után szisztémás hemodinamikai paraméterekben is nemi különbségek mutatkoztak. A MAP értéke a nõstényekben magasabb volt, mint hímekben (N vs H; P<0,05). Nemi különbségek a szérum BUN CN nátriumés káliumértékekben renalis I/R károsodást követõen A kontroll nõstény és hím állatok BUN- és szérum CN-értékei nem különböztek. Az ischaemiás inzultust 2 órával és 16 órával követõen nõstényekben alacsonyabb BUN- és CNértékeket detektáltunk, mint hímekben (N vs H; P<0,05). A kontroll állatokban nem találtunk különbséget a szérum nátrium- és káliumértékek között, de a postischaemiás idõszakban T2 és T16 idõpontokban a szérumkáliumszint szignifikánsan magasabb volt a hímekben, mint a nõstényekben (N vs H; P<0,05). A renalis erek 55 percre történõ leszorítása mindkét nemben ARF kialakulásához vezetett, amit a szérum BUN, CN és kálium értékeinek szignifikáns emelkedése is jelzett (kontroll vs T2 és T2 vs T16, P<0,01). Hím és nõstény ivarérett állatok veséinek hisztológiai analízise renalis I/R károsodás elõtt és 5 perccel, illetve 2 órával az ischemizálás után A szövettani vizsgálat az uninephrectomizált kontroll nõstények és hímek egyaránt egészséges vese struktúrát mutatott. Öt perccel, illetve 2 órával az ischaemiát követõen sem volt szignifikáns nemi különbség a vizsgált hisztológiai paraméterekben. T16-ban nõstényekben a tubularis necrosis és a tubulussejt-feloldódás mértéke kevésbé volt kifejezett, mint hímekben (tubularis necrosis: nõstény: 2,5 (2-4) vs hím: 4,0 (4-4); tubulussejt-feloldódás nõstény: 3,0 (1-4) vs hím: 4,0 (4-4); P <0,05). A perivascularis leukocytainfiltrációban nem volt jelentõs nemi különbség. Glomerularis károsodást, interstitialis oedemát, illetve interstitialis lymphocytainfiltrációt egyik csoport szövetmintáiban sem észleltünk.

2005; 9 (2):125–131.


2. NEMI KÜLÖNBSÉGEK A NKA MÛKÖDÉSÉBEN RENALIS I/R KÁROSODÁST KÖVETÕEN Nemi különbségek az NKA a1 és b1 alegységének mRNS expressziójában renalis I/R károsodást követõen A NKA a1 alegységének mRNS expressziójában szignifikáns nemi különbséget észleltünk már a kontroll állatokban és ezt követõen T2, illetve T16 idõpontokban (N vs H: P <0,05). Habár T2 idõpontban az a1alegység mRNS expressziója mindkét nemben jelentõsen csökkent a kontrollokhoz képest, nõstényekben a csökkenés mértéke fele volt a hímeknek (N vs H: P <0,05; kontroll vs T2: P <0,05, N és H egyaránt). Az átmeneti csökkenést követõen T16-ban, mindkét nemben az a1 alegység mRNS szintjének növekedését észleltük (T2 vs T16 P <0,05, nõstényben és hímben egyaránt). A NKA b1 alegység mRNS expressziójának változása az a1 alegységtõl eltérõ dinamikát mutatott. A b1 mRNS expressziója az ischaemiás inzultust követõen folyamatosan csökkent a T16 idõpontig, és egyik idõpontban sem észleltünk szignifikáns nemi különbséget. Nemi különbségek a NKA a1 alegység fehérje expressziójában és lokalizációjában renalis I/R károsodást követõen TOT-a1: A TOT veseszövet homogenizátumban a kontrollcsoportok között nem volt nemi különbség T2 és T16 idõpontban. A NKA a1 fehérje szintje szignifikánsan magasabb volt nõstényekben, mint hímekben (N vs H: P<0,05). Míg nõstényekben a fehérjeszint lényegében változatlan maradt a vizsgált periódusban, addig hímekben T16-ban jelentõs csökkenést tapasztaltunk (P<0,05 vs T2). Triton inszolubilis PEL-a1: A PEL frakcióban a TOT homogenizátumhoz hasonló változásokat észleltünk. A kontrollcsoportok között nem volt nemi különbség a NKA a1 alegységének fehérjeszintjében, de T2 és T16-ban nõstényekben magasabb fehérjeszintet detektáltunk (N vs H: P <0,05).

129

Triton szolubilis SUP-a1: A SUP frakcióban nem volt nemi különbség a kontroll- és a T2-csoportok között. T16-ban azonban az NKA a1 alegység proteinszintje alacsonyabb volt a nõstényekben, mint a hímekben (N vs H: P <0,05). Míg nõstényekben a vizsgált periódusban nem változott az a1 alegység protein szintje, addíg hímeknél szignifikáns emelkedést tapasztaltunk, vagyis több fehérje került (inaktív) szolubilis állapotba (T2 vs T16; P <0,05).

3. NEMI KÜLÖNBSÉGEK A HSP72 EXPRESSZIÓJÁBAN RENALIS I/RKÁROSODÁST KÖVETÕEN

Nemi különbségek a NKA b1 alegység fehérjeexpressziójában és lokalizációjában renalis I/R károsodást követõen TOT-b1: T2 idõpontban a NAK b1 protein szintje a kontrollcsoportokhoz képest csökkent, nõstényekben és hímekben egyaránt (kontroll vs T2: P <0,05). Ezt követõen T16-ban a b1 alegység fehérjeszintje visszatért a kiindulási szintre (P <0,05 T2 vs T16, N és H egyaránt). Nemi különbséget a vizsgált idõpontok egyikében sem láttunk.

Nemi különbségek a HSP72 fehérje mennyiségében A HSP72 protein mennyisége szignifikánsan magasabb volt nõstényekben, mint hímekben már a kontroll állatokban és T2, T16, T24 idõpontokban (P<0,05 N vs H). Az mRNS-hez hasonlóan az ischaemiás inzultust nõstényekben jelentõs HSP72-szint emelkedés követte, mely már T2-ben elérte maximumát (P<0,05 vs kontroll). Hímekben az emelkedés üteme lassabb volt és kisebb mértékû, csak T16-ra érte el a kontroll nõstényekben mért kiindulási értéket.

Triton inszolubilis PEL és Triton szolubilis SUP-b1: A b1 protein szintjei nem változtak szignifikánsan a vizsgált periódusban. Nemi különbséget nem észleltünk egyik csoportban sem. Nemi különbségek a NKA enzimaktivitásában A NKA enzimaktivitásának változása követte az a1 alegység TOT és PEL frakciókban észlelt fehérjeszint-változásokat. A kontrollcsoportok között nem volt nemi különbség az aktivitásában. T2 és T16 idõpontban nõstényekben nagyobb enzimaktivitást detektáltunk, mint hímekben (N vs H: 14,9 ± 2,3 vs 9,15 ± 2,21 U; P <0,05; T:16:N vs H: 11,7 ± 4,1 vs 5,65 ± 2,3 U; P <0,05). A két nemben eltért az enzimaktivitás változásának dinamikája is: míg nõstényekben nem volt szignifikáns változás az ionpumpa aktivitásában, addig hímekben a vizsgált periódus alatt a pumpafunkció folyamatos csökkenését tapasztaltuk.

Nemi különbségek a HSP72 mRNS expressziójában A HSP72 mRNS expressziója nõstényekben szignifikánsan magasabb volt, mint hímekben már a kontroll csoportokban is (N vs H; P<0,05). Ez a nemi különbség az ischaemiát követõ reperfúzió alatt (T2, T16, T24) is végig megmaradt (N vs H; P<0,05).

4. A HSP70 GENETIKAI POLIMORFIZMUSOK SZEREPE ARF-BEN SZENVEDÕ VLBW KORASZÜLÖTTEKBEN A HSP72 A1267G és HSP73 G190C polimorfizmusainak gyakorisága VLBW koraszülöttekben HSP73 G(190)C allél frekvenciája nem különbözött az ARF-ben szenvedõ és a non-ARF-es VLBW koraszülött csoport között. A HSP72 (1267)G allél gyakrabban fordult elõ a VLBW csoportban, mint az egészséges kontroll populációban (P = 0,01). A HSP72 (1267)GG genotípus a VLBW koraszülött csoportokban frekventáltabb volt az ARFben szenvedõ betegekben (OR:3,17, [95% konfidencia intervallum: 1,34– 7,45] P<0,01). Koraszülöttségre hajlamosító rizikófaktorok és a HSP70 polimorfizmusok összefüggései A HSP73 G(190)C genetikai polimorfizmus egyik genotípus variációja

130

FEKETE ANDREA

sincs összegfüggésben a koraszülöttségre hajlamosító perinatális komplikációkkal. A HSP72 (1267)GG genotípus és az ARF kialakulása közötti összefüggés más hajlamosító rizikófaktoroktól (szepszis, PDA, NEC, súlyos hypotensio és IRDS) függetlenül is szignifikáns maradt (P=0,05). A HSP72 (1267)GG genotípus mellett, a PDA és a korán kialakuló szepszis egymástól függetlenül hajlamosítanak ARF kialakulására (P=0,02, P=0,05, P=0,001) Az ARF mellett, az IRDS kialakulása is gyakoribb volt a HSP72 (1267)GG genotípust hordozó VLBW koraszülöttekben (P<0,05). EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA, KÖVETKEZTETÉSEK Röviden összefoglalva vizsgálataink eredményeit, a következõeket állapíthatjuk meg: 1. Elsõként mutattuk ki, hogy renalis ischaemiás károsodást követõen a nõstény állatok szignifikánsan hosszabb ideig élnek és a vese postischaemiás károsodása is jóval enyhébb, mint hím állatokban. A kasztráció és az ivaréretlen állapot jelentõsen javítja a hím állatok túlélését, míg az ivarérett nõstények tesztoszteronkezelése egyáltalán nem befolyásolja a túlélést az ischaemiás inzultust követõen. Ez alapján feltételezhetõ, hogy nem elsõdlegesen a tesztoszteron, hanem más androgén hormon(ok) felelõsek az ivaréretlen, kasztrált és ivarérett hím állatok túlélésében észlelt nemi különbségért. Eredményeink a nemi hormonok (androgének) és az ösztrogén/androgén arány postischaemiás károso-


dásban betöltött központi szerepét támasztják alá. 2. Megállapítottuk, hogy renalis ischaemiás károsodást követõen hímekben fokozottabb renalis vazokontsrikció alakul ki, ami a vesevéráramlás csökkenését okozva a renalis mikrocirkuláció további romlásához és így a postischaemiás károsodás súlyosbodáshoz és fokozott mortalitáshoz vezet. 3. Kimutattuk, hogy az ischaemiában központi szerepet játszó NKA a1 alegységek mRNS-expressziója mindkét nemben csökken a postischaemiás idõszakban. Az mRNScsökkenés azonban csak hím patkányok esetében tükrözõdik a fehérje mennyiség és az enzimaktivitás változásaiban. Nõstényekben ezzel szemben nem változik számottevõen a NKA a1 alegység fehérjeszintje, illetve az ionpumpa aktivitása. A NKA nõstényekben tehát védettebb a postischaemiás károsodással szemben, ami a szervezet homeostasisának stabilitását segíti elõ. 4. Megállapítottuk, hogy ischaemia hatására nõstényekben a NKA kisebb mértékben transzlokálódik eredeti basalmembránhoz kötött helyérõl, mint hímeknél. Ez arra utal, hogy nõstényekben renalis ischaemiás károsodást követõen a vese szöveti struktúrája megtartottabb marad, emiatt kisebb a tubulussejtek polaritásváltozása, ennek következtében a NKA redisztribúciója is kevésbé kifejezett. Mindezek miatt nõstényekben több marad a funkcionálisan aktív, a pumpafunkcióban résztvevõ NKA molekula, mint hímekben. Hímekben a NKA (feltehetõen a plazmamembrán károsodása következtében) kiszabadul a basalmemb-

5.

6.

7.

8.

ránból és funkcionálisan inaktívvá válik. Elsõként mutattuk ki, hogy nõstényekben már fiziológiás körülmények között is nagyobb mennyiségû HSP72 expresszió detektálható, mint hímekben. Megállapítottuk, hogy a renalis ischaemiás károsodás után nõstények esetében nagyobb mértékû HSP72 expresszió figyelhetõ meg, ami a fokozott chaperonhatás révén nõstényekben a denaturálódott proteinek és membránstruktúrák gyorsabb helyreállítását teszi lehetõvé. Az irodalmi adatok és saját eredményeink alapján feltételezhetõ, hogy a nõstényekben eleve magasabb, majd gyorsabban expreszszálódó HSP72 protektív hatású a NKA posztischaemiás károsodásával szemben. Kimuttattuk, hogy a hormonális hatások mellett a HSP72 genetikai polimorfizmusai is befolyásolják az ARF kialakulását. Eredményeinket összefoglalva megállapíthatjuk, hogy az ARF elõfordulásának rizikója, minden egyéb hajlamosító tényezõtõl függetlenül szignifikánsan nagyobb a HSP72 (1267)GG genotípusú VLBW koraszülöttek között. Kimutattuk, hogy a HSP72 (1267)GG genotípus prevalenciája nagyobb az IRDS-ben szenvedõ VLBW koraszülöttek között, ami alátámasztja a HSP72 tüdõ intrauterin érési folyamataiban betöltött szerepét. Kimutattuk, hogy a HSP72 (1267)GG genotípus hordozása szignifikánsan megnöveli a koraszülöttség rizikóját is, ami további kérdéseket vet fel a HSP72 polimorfizmusok szelekciós és biológiai relevanciáját illetõen.

A SZERZÕ ÉRTEKEZÉSSEL KAPCSOLATOS PUBLIKÁCIÓI Közlemények 1.

Szabó J Attila, Müller Veronika, Fekete Andrea, Hamar Péter, Antus Balázs, Reusz György, Heemann Uwe: Angiotenzin konvertáló enzim gátló enalapril csökkenti a növekedési faktorok mRNS expresszióját a vesetranszplantátum krónikus kilökõdése során patkányban Hypertonia és Nephrologia 2001 (IF:0,0)

2005; 9 (2):125–131.

2. 3. 4.


131

Müller V, Losonczy G, Vannay Á, Fekete A, Heemann U, Reusz G, Szabo AJ: Sexual differences in renal ischemia/reperfusion injury: role of endothelin. Kidney Int 62: 1364-1371, 2002 (IF: 5,1) Fekete A, Treszl A, P Tóth-Heyn, Á Vannay, A Tordai, T Tulassay, B Vásárhelyi: Association between heat shock protein 72 gene polymorphism and acute renal failure in premature neonates. Pediatr Res 54:452-455, 2003 (IF: 3,38). + + Fekete A, Vannay Á, Vér Á, Vásárhelyi B, Müller V, Reusz Gy, Tulassay T, Szabó AJ: Gender differences in alterations of Na /K -ATPase following ischemia/reperfusion injury in the rat kidney. J Physiol 555:471-480, 2004 (IF:4,65)

Kongresszusi összefoglalók, absztrakt publikációk 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Fekete A, Vannay Á, Vér Á, Kocsis I, Reusz Gy, Müller V, Szabó A. Sexuelle Dimorphismus in ischaemischer Schädigung: die Rolle des Na, K ATPase und Stress Proteine Deutsche Kinderheilk 4 (3) 2001 (IF: 0,241) Fekete A, Vannay Á, Vér Á, Vásárhelyi B, Müller V, Reusz G, Tulassay T, Szabó AJ. Gender differences in Na/K ATPase in rats. Ped Nephr 17: C27-C148, 2002 (IF:1,42) Fekete A, Vannay Á, Vér Á, Vásárhelyi B, Müller V, Reusz G, Tulassay T, Szabó AJ: Gender differences in renal Na/K ATPase in rats following ischemia/reperfusion injury. JASN, 13:755, 2002 (IF:6,337) Müller V, Losonczy G, Vannay Á, Fekete A, Heemann U, Reusz G, Szabo AJ: Sexual differences in renal ischemia/reperfusion injury: role of endothelin. JASN 13:756, 2002 (IF:6,337) Fekete A, Treszl A, A Tordai, T Tulassay, B Vásárhelyi: Association between heat shock protein 72 gene polymorphism and acute renal failure in premature neonates. Nephrol Dial Transplant 18:607, 2003 (IF:2,57) Müller V, Losonczy Gy, Heemann U, A Fekete, Vannay Á, Reusz Gy, Tulassay T, Szabó AJ. The effect of gender and sexual steroids on renal ischemia/reperfusion injury. Nephrol Dial Transplant 18:604, 2003 (IF:2,57)

KONGRESSZUSI HÍREK / BESZÁMOLÓK

Kongresszusi beszámolók Debreceni Nephrologiai Napok


Beszámoló a 2005. május 25-28. között megrendezett Debreceni Nephrologiai Napok tizedik, jubileumi elõadássorozatáról

zaemlékezéssel. Mint a nephrologia határterületének mûv hrologiai Napok alkalmával kerültem elõször „kapcsolatba yamok száma már akkor proliferációnak indult, kicsit csod egjárt kollégákra, akik nemcsak szuperlativuszokban beszé hallgatók, hanem az elõadók is –, hogy részt vehessenek a so ett sokáig várnom... Azóta magam is – ha szabad így mo moderátorok kiválasztása, a nagy gonddal összeállított kultu mintegy mûvészi alkotássá ötvözve az információfolyam és dó d b ik b

2005; 9 (2):132–139.


Gjon

ették: a ologia, a, gyerterületi i évben n összek száma

„Mûvészetével a Lelkek Gyógyítója” díjat veszi át St. M

133

134



kat, határterületeket, megtervezhette „személyre szabott” kongresszusát, programját. A rendezõk „meglepetése” a hallgatók és olvasók számára az, hogy a 70 elõadás teljes vetített anyaga szeptember elsõ hetétõl megtekinthetõ a kongresszus honlapján, a http://internal.med.unideb.hu/nephrology címen. A szakmai programot szakmai verseny zárta, melynek célja amellett hogy komoly díjakkal tanulásra ösztökélje a résztvevõket a szakmai megbecsülés biztosítása. Ezért álljon itt az idei nyertesek névsora: 1. hely 2. hely 2. hely 3. hely 3. hely

dr. Vinkovits Szilárd 9023 Gyõr, Búzakalász u. 2 Bel, Nephrol. Anaszt. Int. Dialízis C. dr. Pintér István 7621 Pécs Felsõmalom u. 2 1/3 PTE ÁOK II. Belgy. Klin. Nephrológia dr. Várvölgyi Tamás 3301. Eger Széchenyi u. 27-29. Markot Ferenc Kórház I. Belgyógyászat dr. Ónody Zsolt 9023. Gyõr Magyar u. 9 Petz Aladár Megyei Kórház dr. Sebõk Judit 7633 Pécs Pacsirta u. 1. PTE ÁOK II. Belgyógyászat

18 pont 17 pont 17 pont 16 pont 16 pont

A verseny gyõztese a 2006 júliusában Angliában megrendezendõ ERA-EDTA kongresszuson fog részt venni.

2005; 9 (2):132–139.

Ne felejtsük emellett, hogy a konferencia egyben akkreditált továbbképzõ tanfolyam is, melyen idén 50 kredit pontot kaphatott az, aki sikeres záróvizsgát tett. Végül – de nem utolsó sorban – szót kell ejteni az immár hagyományos esti kulturális programokról. Az elsõ estét Zorán mûvész úr koncertje tette emlékezetessé. A tõle megszokott szerénységgel, kedvességgel, közvetlenséggel énekelte el a több generációhoz szóló, és minden generáció számára a lényegnek más és más aspektusát megmutató dalait. A koncerten – ahogy azt a bevezetõben említettük átvehette a „Mûvészetével a Lelkek Gyógyítója” kitüntetést. Az este kedves színfoltja volt, hogy a mûvészt a jövõ generáció nevében nephrologus szülõk gyermekei is köszöntötték. Külön kiemelném Kárpáti docens úr közös énekét Zoránnal, amelybe a közönség is bekapcsolódott – így együtt énekeltük az „Apám hitte” c. dalt, ezzel az alkotási folyamat részesévé válhattunk. A második estét fogadás zárta, ezen Balla József tanszékvezetõ tanár méltatta a kongresszus klinikai és tudományos jelntõségét. Kárpáti István tanár úr megemlékezett a 10. évfordulóról és a kongresszus közösségformáló szerepérõl. Balla József a tanszék nevében meglepetés díjat adott át Kárpáti Istvánnak a Debreceni Nephrologiai Napok Szervezéséért: „Kimagasló szervezõi talentumáért, melyet a vesebetegek és gyógyítóik szolgálatába állított”. A mûsorról a Valcer táncstúdió, illetve az orvos szülõk kisiskolásainak meglepetés mûsora gondoskodott. Külön ki kell emelni Feszt Tímea immár hagyományosnak mondható, a DNN korábbi képeibõl készített multimédiás bemutatóját, mely amellett, hogy kordokumentációs értékkel bír, fanyar humora hivatott edzeni a nephrologus társadalom kritikai (és önkritikai) érzékét. Ezután Delhusa Gjon koncertje következett, végül a fogadást zene és tánc zárta, a talpalá valóról a Party Band gondoskodott. A harmadik este került sor a szokásos grill partyra, Desperado együttessel, Fenyõ Miklóssal majd zenével tánccal (Abrakazabra együttessel).


135

136



Köszönjük a rendezõknek ezt a tíz évet, Kárpáti tanár úrnak és Kakuk professzor úrnak hogy létrehozta, elindította a DNN-mozgalmat, munkatársaiknak, Balla tanszékvezetõ tanár úrnak, Mátyus tanár úrnak és másoknak a szakmai program összeállításában nyújtott közremûködését, és csapatuknak hogy a munkát folytatták és folytatják. Külön elismerés illeti – a közel hatvan fõs stábon belül – Pápai Zsuzsanna és Csiki Attiláné munkáját és az utóbbi években a szervezésben résztvevõ Club Service Kft-t. Munkájukhoz gratulálunk… és várjuk a folytatást! Reusz György

TÁRSASÁGI HÍREK / PÁLYÁZATOK

A MAGYAR NEPHROLOGIAI TÁRSASÁG 2005-BEN MEGHÍRDETETT PÁLYÁZATAI A Magyar Nephrologiai Társaság (MANET) és a Magyar Vesealapítvány a jövõben egyszerre és egységesen hírdeti meg pályázatait. Valamennyi pályázat beérkezési határideje (a külföldi kongresszusi részvétel támogatásán kívül): 2005. szeptember 10. A MANET négy területen teszi közzé pályázati felhívásait, amelyeket az alábbiak szerint hírdetünk ki. I.

II.

III. IV.

Tudományos közlemények (alapkutatás, klinikai kutatás) díjazása Klinikummal kapcsolatos továbbképzõ közlemények díjazása A kutatásfejlesztés hazai támogatása Külföldi kongresszusi részvétel támogatása

MANET vezetõsége dönt. A díj átadására a Magyar Nephrologiai Társaság 2005. évi õszi Nagygyûlésén kerül sor. A díj értéke az erkölcsi és tudományos elismerésen túl 50 000 Ft. A pályázatok beküldési határideje: 2005. szeptember 10. A tudományos közlemények eredeti példányait az MANET Tudományos Bizottságának titkárához küldjék a pályázók. Cím: Debreceni Egyetem OEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika 4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Pf. 19 Dr. Balla József Tudományos Bizottság elnöke Dr. Varga Zsuzsa Tudományos Bizottság titkára II.

I. A Magyar Nephrologiai Társaság két tudományos díjat hirdet meg, mely pályázat útján nyerhetõ el. A tudományos díj neve: „Az Év Legkiemelkedõbb Nephrologiai Tudományos Közleménye Díj” Az egyik díjjal nívós klinikai kutatást kívánunk méltányolni, míg a másik az alapkutatás területén született alkotást jutalmaz. A tudományos közlemény megjelenésének idõpontja: 2004. 01. 01. – 2004. 12. 31. A díj odaítélésérõl a Magyar Nephrologiai Társaság Tudományos Bizottságának javaslatát is mérlegelve a

Dr. Kárpáti István Oktatási Bizottség elnöke MANET fõtitkára III. A Magyar Nephrologiai Társaság

Debrecen, 2005. február 8. Dr. Kápáti István Magyar Nephrologiai Társaság fõtitkára

Nagygyûlésén kerül sor. A díj értéke az erkölcsi elismerésen túl 50. 000 Ft. A pályázatok beküldési határideje: 2005. szeptember 10. A pályázók a közlemények/monográfiák eredeti példányát az MANET Oktatási Bizotsága elnökének küldjék el. Cím: Debreceni Egyetem OEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika 4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Pf. 19.

„Kutatásfejlesztési Pályázat”-ot

A Magyar Nephrologiai Társaság klinikai díjat hirdet meg, amely pályázat útján nyerhetõ el. A díj neve: „Az Év Legkiemelkedõbb Nephrologiai Továbbképzõ Közleménye Díj” E díj odaítélésével a Magyar Nephrologiai Társaság a betegellátást közvetlenül segítõ, színvonalas nephrologiai témájú továbbképzõ (összefoglaló) közlemények és monográfiák jelentõségét kívánja elismerni és e cikkek szerzõinek munkáját méltányolni. A közlemény/monográfia megjelenésének idõpontja: 2004. január 1–2004. december 31. A díj odaítélésérõl az Oktatási Bizottság javaslata alapján a Magyar Nephrologiai Társaság vezetõsége dönt. A díj átadására a Magyar Nephrologiai Társaság 2005. évi õszi

hirdet a nephrologiai kutatásokat végzõ laboratóriumok fejlesztése érdekében. A kutatásfejlesztési támogatás ösztönözni kívánja a nephrologia területén végzett elméleti és klinikai kutatásokat. Az elnyerhetõ támogatás összege differenciáltan: 100–500 eFt. A kutatásfejlesztési pályázat benyújtásának és odaítélésének feltételei és szempontjai: 1. Támogatásban azok részesülhetnek, akik legalább három éve tagjai a MANET-nak, és akár az elméleti akár a klinikai kutatások terén nemzetközi szintû tudományos munkát végeznek. 2. A kutatásfejlesztési támogatásban olyan pályázók részesülhetnek, akik magas szintû laboratóriumi háttérrel rendelkeznek, melynek fejlesztése tudományos grantok által finanszírozott kutatások megvalósításához elengedhetetlen.

2005; 9 (1):62–63.


3. A „Kutatásfejlesztési Pályázat” beküldési címe: Dr. Varga Zsuzsa, Magyar Nephrológiai Társaság Tudományos Bizottsága, Debreceni Egyetem OEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika, 4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Pf. 19. A pályázatok a Tudományos Bizottságtól beszerezhetõ pályázati ûrlapon 2005. szeptember 10-ig nyújthatók be. A pályázók a pályázat elbírálásának eredményérõl 2005. október 31-ig kapnak értesítést. Dr. Balla József Tudományos Bizottság elnöke Dr. Varga Zsuzsa Tudományos Bizottság titkára IV. A Magyar Nephrologiai Társaság Pályázati felhívása külföldi kongresszusi részvétel támogatására 2005-ben A Magyar Nephrologiai Társaság (MANET) vezetõsége elsõsorban azon tagjainak a kongresszusi részvételét kívánja támogatni, akik Magyarországon dolgoznak és az itt végzett

tudományos munkájukat kívánják nemzetközi kongresszuson bemutatni elõadás vagy poster prezentálásával. A MANET csak utólag – a Társaság nevére és címére kiállított számla ellenében – a részvételi költségek egy részét (szállás, utazás, részvételi díj) tudja megtéríteni azoknak, akik az alábbi pályázati feltételeknek megfelelnek. Pályázati feltételek: • Támogatásban csak az részesülhet, aki legalább egy éve rendes tagja a Magyar Nephrologiai Társaságnak és nemzetközi kongresszuson elfogadott elõadása vagy posztere van. Több szerzõ esetén egy prezentációval csak egy támogatás pályázható meg. • A MANET elsõsorban a legrangosabb nemzetközi nephrologiai konferencián való részvételt támogatja. Ezek az ISN, az ESPN, az IPNA, az EDTA, az ASN, valamint a Duna szimpózium. Az anyagi lehetõségektõl függõen a társaság más kongresszuson nephrologiai témában tartott elõadást egyedi elbírálás alapján támogathat. • A vezetõség egy tagnak évente csak egy alkalommal, a benyújtott számla értékéig, de legfeljebb 100 000 (azaz százezer) Ft támogatást ítélhet meg. • A kongresszusokon történõ részvétel támogatására rendelkezésre álló

138

keretet a MANET az éves költségvetésben határozza meg. Pályázni folyamatosan lehet. A vezetõség a pályázatokat a beérkezés sorrendjében a soron következõ vezetõségi ülésen bírálja el. • A támogatás elnyerésére az alábbi címre írásban benyújtott kérelemmel lehet pályázni, melynek tartalmaznia kell az elfogadott absztrakt másolatát és az elfogadás kongresszusi visszaigazolását. A pályázat beérkezésérõl és a vezetõség határozatáról a pályázó az általa megadott e-mail címre kap értesítést. • A támogatás kifizetését az eredeti számla beérkezését követõen a könyvelõ utalja át a pályázónak. A támogatás zavartalan kifizetése érdekében, a szabályos számla nélkülözhetetlen. A MANET titkára a pályázat elbírálásával egyidejûleg tájékoztatást ad a számlázással és a kifizetéssel kapcsolatos teendõkrõl. Beküldési cím: Dr. Szabó András, Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyemekgyógyászati Klinika, 1083 Budapest, Bókay János u. 53. (e-mail: [email protected] Tel: 06 20 8258248) Dr. Szabó András MANET titkára

A MAGYAR VESE-ALAPÍTVÁNY 2005-BEN MEGHÍRDETETT PÁLYÁZATAI Pályázati kiírás a Magyar Vese-Alapítvány Hársing László és Taraba István díjára A Magyar Vese-Alapítvány 1999-ben két tudományos díjat alapított nephrologiával foglalkozó fiatal szakemberek számára: a Hársing László-díjat elméleti, a Taraba István- díjat klinikai nephrologiai oktató, kutató vagy betegellátó tevékenység elismerésére. Az Alapítvány ezennel hatodik alkalommal hirdet nyilvános pályázatot e két díj elnyerésére. Pályázatot nyújthat be minden hazai szakember, akinek nephrologiai aktivitása kiemelkedõ és beadáskor a pályázó 45 éves kornál fiatalabb. A pályázatnak tartalmaznia kell a pályázó életrajzát és részletes leírását annak, hogy milyen tevékenységgel járult hozzá a vesegyógyászat fejlõdéséhez. Ez lehet önálló tudományos eredmény, új módszer leírása vagy bevezetése, intézmény létrehozása és így tovább. A pályázatot három példányban az Alapítvány elnökének, dr. Rosivall Lászlónak kell megküldeni 2005. szeptember 10-ig. (H-1089 Budapest, Nagyvárad tér 4.). A díj, illetve az azzal járó 100 eFt pénzjutalom átadására a Magyar Nephrologia Társaság 2005. évi õszi Nagygyûlésén kerül sor. Átadáskor a jutalmazottak rövid elõadás formájában összefoglalják eredményeiket és megemlékeznek a díj névadójáról. Dr. Rosivall László Magyar Vese-Alapítvány elnöke

139

TÁRSASÁGI HÍREK


Beszámoló „ A vesepótló – dialízis – kezelés 40 éve (1964–2004) Pécsett” jubileumi ülésrõl A jubileumi ülésre 2004. október 8-án a Pécsi Dializáló Osztály volt és jelenlegi munkatársainak, valamint a társintézetek nagyszámú vezetõinek érdeklõdése mellett a Pécsi Akadémiai Bizottság Székházában került sor. A Dializáló Osztály az Urológiai Klinikán az országban harmadikként 1964 októberében kezdte el tevékenységét és itt mûködött a Nephrocentrumba történõ átköltözésig (1994). Ellátási körzetét a 60-as évek közepén a 2 millió lélekszámú 6 dunántúli megye képezte. Jelenleg a nephrologiai-dializáló osztályok száma 60 Magyarországon. A köszöntõk (Dr. Kosztolányi György professzor a Pécsi Egészségtudományi Centrum elnöke, Zoltán György a Fresenius Medical Care igazgatója, Dr. Pintér József professzor a dialízis kezelés helyi meghonosítója) után Dr. Karátson András professzor emlékképeket mutatott be a 40 év történetébõl, amit az utolsó 10 évet leszámítva a szûkös dialíziskapacitás és a kezelendõk nagy száma közötti ellentmondás jellemzett. Ezen a területen a Dunántúlra kiterjedõ satellita peritonealis dialízis megszervezése (1975–1980), a Nephrocentrum elõkészítése (1988–1990) és építése (1991-1993), a Pécsi Satellita Állomás létrehozása (1997), majd a Gyermekkórház Dialízis részlegének ismételt mûködése (2002) és a Szigetvári Dialízis Központ elkészülte (2002) jelentett megoldást. 1996 szeptembere óta a Pécsi Dialízis Centrum munkáját a Fresenius hálózat keretében végzi, így a kezelés technikájában történt fejlõdés és a dialíziskapacitás növekedése azóta, elsõsorban ennek tulajdonítható. Jelenleg Baranya megyében az 1 millió lakosra vetített dializált betegek száma 641, mely legnagyobb az országban, és azonos a nyugat európai adatokkal. Az elõadást követõen összefoglalót hallhattunk a nephrologia etikai kérdéseirõl (Dr. Makó János), a vesesejtes rák és az uraemia kapcsolatáról (Dr. Buzogány István), a dialízis technikájának fejlõdésérõl (Tatai János), a Satellita Állomás mûködésérõl (Bõszéné Székelyhidi Csilla), a hasûri katéter behelyezésének, gondozásának kérdésérõl (Dr. Rácz Lajos), valamint a heveny veseelégtelenség folyamatos és/vagy intermittáló kezelésérõl (Dr. Csiky Botond). Az osztály munkatársainak beszámolóit a vendégelõadók múltba tekintõ, de a jövõ számára is irányt mutató elõadásaik követték. Dr. Kakuk György professzor (Debrecen, Belklinika) az elõdök érdemeit ismertette és a nephrologia megoldott, valamint megoldatlan problémáiról nyújtott áttekintést. Dr. Vaslaki fõorvos (Sopron) az on-line hemodiafiltrációról, a leghatékonyabb dialízis kezelésrõl számolt be multicentrikus vizsgálatuk és az irodalmi adatok alapján. Dr. Petrányi Gyõzõ akadémikus (Budapest) a veseátültetés immunológiai hátterének megvalósítását ismertette Magyarországon. Végezetül Dr. Perner Ferenc professzor (Budapest, Transzplantációs Klinika) a hazai veseátültetés megszervezésérõl és 30 évérõl tartott színes, élménydús, nagy érdeklõdéssel kísért elõadást. A jubileumi ülésre a rendezõk kiadványt jelentettek meg, mely az osztály történetét, az ott dolgozó orvoskollégák névsorát, tudományos tevékenységük bibliográfiai adatait és alapítványuk munkáját tartalmazza. Dr. Buzogány István adjunktus

Gyászjelentés A Magyar Nephrologiai Társaság, osztozva az osztrák kollégák gyászában, szomorú szívvel tudatja mindenkivel, hogy Dr. Hans-Krister Stummvoll, Társaságunk honoris causa doktora 2005. július 3-án autóbalesetben elhunyt. Személyében a magyar nephrologusok egy nagytudású, betegcentrikus, mindig segítõkész, életvidám kollégájukat, sokan barátjukat gyászolják. Emlékét kegyelettel megõrizzük. A Magyar Nephrológiai Társaság Vezetõsége

SZERZÕINKNEK

A FOLYÓIRAT CÉLKITÛZÉSE A „Hypertonia és Nephrologia” a lap elnevezésének megfelelõ témakörökben széles alapon közöl elméleti és klinikai közleményeket. Elõnyben részesülnek azonban azok a munkák, melyek a betegek gyógyítására, illetve jelentõs új eredmények közlésére vonatkoznak. A folyóirat szekesztõségi közleményeket, összefoglaló (továbbképzõ) közleményeket, eredeti közleményeket, klinikai farmakológiai közleményeket, biostatisztikai közleményeket, valamint kinikai esettanulmányokat, orvosi koncepciókat, orvostörténeti közleményeket, társasági híreket és szerkesztõségi levelezést is közöl. A szerkesztõségi közlemények minden esetben felkérésre készülnek. Az összefoglaló közlemények megjelentetése felkérés és önálló benyújtás alapján is lehetséges.Az eredeti közlemények esetében a szerkesztõség szorgalmazza a korszerû kutatásetikai gyakorlat, a szerzõi etikai elvek, a környezetvédelmi elõírások és a biometriai szabályok megtartását és az írásmûvekben ezeknek lehetõség szerinti kidomborítását. A jelentõsebb hazai és külföldi kongresszusokon részt vevõ H-N társasági tagok (felkérés vagy önálló benyújtás alapján való) közremûködésével rövid összefoglalókban tájékoztatjuk Olvasóinkat a tudományos konferenciák eseményeirõl. Hangsúlyt helyezünk a Hypertonia és Nephrologia Társaság tudományos fokozatot vagy címet szerzõ tagjai PhD, habilitációs és akadémiai doktori téziseinek, illetve székfoglaló elõadásának ismertetésére is. A tézisek szerõit tudományos életrajz és arckép mutatja be. A tudományos hír idõszerûsége érdekében kérjük az események után azonnal beküldeni az anyagot. FORMAI SZEMPONTOK A közlemények formai szempontból az „International Committee of Medical Journal Editors” egységes követelményrendszerének feleljenek meg. Az írásmód tekintetében az MTA Orvosi Tudományok Osztálya, az MTA Helyesírási Bizottsága és az Anyanyelvi Bizottság 1987. november 9-i együttes ülésén elfogadott irányelveket követjük (dr. Fábián Pál, dr. Magasi Péter: Orvosi helyesírási szótár, Akadémiai Kiadó, 1991). A kéziratokat A/4 formátumban írógéppapíron 2 példányban, valamint számítógéppel szerkesztett cikkek esetén floppy discen (1,44 MB-os) is kérnénk beküldeni.

(Szövegszerkesztésnél elõnyösek a Word for Windows 7.0-val szerkesztett doc, illetve rtf kiterjesztésû, ábrák esetén pedig tiff, eps, illetve cdr kiterjesztésû file-ok.) A közlemény elemeit (címoldal, összefoglaló, szöveges rész, illetve annak fejezetei, köszönetnyilvánítás, irodalomjegyzék) a címoldallal induló számozással külön oldalon kérjük kezdeni. Egy oldalon soronként 60 leütés mellett 30 sor szerepelhet. A bal oldali sorszélt 25 mm-es távolságúra kérjük beállítani. A címoldal tartalmazza a tömör, összefoglaló jellegû címet (angolul is), a szerzõk teljes nevét és a levelezési címet. A maximum 1 oldalas vagy 150 szóból álló magyar és angol nyelvû összefoglaló alatt kérjük feltüntetni a kulcsszavakat, illetve azok angol nyelvû fordítását, mely 3–5 szóból, illetve az „Index Medicus Medical Subject Headings” listájában szereplõ kifejezésbõl állhat. A szöveges rész tagolása az egyes fejezetek megjelölésével történjen: bevezetés, módszer, eredmények, megbeszélés, köszönetnyilvánítás, a közlemény elkészítéséhez támogatást nyújtók listája, irodalom. További (al)fejezetcímek is megjelölhetõk, ha azt a dolgozat igényli. Mivel lapunk részt vesz a hypertonologus képzésben, ezért kérjük, hogy csatoljon dolgozata legfontosabb gondolatai alapján három tesztkérdést. Az irodalmi hivatkozások megjelölése a hivatkozás sorrendjében történjen. Az irodalomjegyzékben csak megjelent vagy közlésre elfogadott munkák szerepelhetnek. Amennyiben az idézett munka nem teljesíti a fenti feltételeket, az idézés a szöveges részben zárójelek között feltüntethetõ. Folyóiratban megjelent közleményre hivatkozás esetén a feltüntetés sorrendje: a cikk szerzõje (vezetéknév, majd keresztnév elsõbetûs rövidítése) – hatnál több szerzõ esetén az elsõ három szerõ után mtsai., illetve et al. jelölés –, címe, a folyóirat neve vagy az Index Medicus által rendszeresített rövidítése, a megjelenés éve, a kötet száma, a cikk elsõ és utolsó oldalának száma (pl. International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. Br Med J 1988; 296:401-405.). Könyvbõl vagy egyéb monográfiából származó tényanyagra hivatkozás esetén jelölendõ a könyv szerzõje vagy szerkesztõje, a könyv címe, a könyv kiadója, a kiadás helye, a kiadás éve, az idézett szakasz elsõ és utolsó oldala. Fényképes ábra esetén elsõsorban az átlagos, 127x173 mm-es képméretre kell törekedni, de ne haladja meg a 203x254 mm-es képméretet. Indokolt

esetben színes dokumentációt is elfogadunk. Az ábrák, képek hátoldalán puha ceruzával kérjük feltüntetni elhelyezkedésük sorszámát. A táblázatok rendelkezzenek rövid címmel és sorszámmal. Az ábramagyarázatok külön lapon, az ábra sorszáma és címe mellett szerepeljenek. A laboratóriumi vizsgálatok SI mértékegység-rendszerben történõ megadása mellett a térfogat, a súly, a tömeg, a magasság metrikus egységû, a hõmérséklet Celsius fokos, a vérnyomás Hgmm-es dimenzionálással legyen ellátva. A gyógyszerek említése esetén a kereskedelmi név zárójeles feltüntetésének lehetõsége mellett a hatóanyag nemzetközi nevét használjuk. A cím és az összefoglaló ne tartalmazzon rövidítéseket. Amennyiben a szöveges részben nemzetközileg elfogadott rövidítéseket alkalmazunk, használatának elsõ alkalmával zárójelben a teljes szókapcsolat feltüntetendõ. A kéziratokat kísérõ levélben kérjük jelezni, hogy a szerzõk a közleménnyel egyetértenek (és ezt aláírásukkal demonstrálják), valamint lemondanak az újság javára a kiadási jogról. Írásbeli engedélyt kérünk mellékelni a már közölt adat/ábra felhasználása, felismerhetõ személy ábrázolása, szerzõnek nem minõsülõ személy nevének említése/feltüntetése esetén. A szerkesztõség az általa felkért szakértõk személyét titkossággal kezeli. A kézirat tulajdonjoga a megjelenésig a szerzõt illeti meg, a megjelenés napján tulajdonjoga a lapot alapító társaságokra száll. A megjelent kéziratok megõrzésére szerkesztõségünk nem tud vállalkozni. A KÉZIRATOK BEKÜLDÉSE A kéziratok témától függõen az alábbi címekre nyújtandók be: Az összefoglaló („Review”) közleményeket, a téziseket és kongresszusi beszámolókat a fõszerkesztõ címére kell küldeni: Dr. Radó János 1065 Budapest, Hajós u. 25. A többi közlemény (alapkutatással, kísérletes vizsgálatokkal, klinikai tanulmányokkal foglalkozó munkák, esetismertetések stb.) a felelõs szerkesztõnek postázandó: Dr. Alföldi Sándor Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Sz. Belgyógyászati Klinika 1083, Budapest, Korányi S. u. 2/a

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Recommend Documents