2006; 10 (S1):1–12.
Alapító elnök:
FARSANG CSABA, NAGY JUDIT Szerkesztõbizottság társelnökei:
DE CHÂTEL RUDOLF, TÚRI SÁNDOR
Nemzetközi szerkesztõbizottság:
Detlev Ganten (Berlin), Lennart Hansson (Uppsala), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság:
Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Barna István, Bartha Jenõ, Császár Albert, Dzsinich Csaba, Farsang Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kárpáti István, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nagy Judit, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Préda István, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Walter Judit Fõszerkesztõ:
RADÓ JÁNOS Felelõs szerkesztõ:
ALFÖLDI SÁNDOR Társszerkesztõk:
PÉCSVÁRADY ZSOLT, REUSZ GYÖRGY
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A M a g ya r H yp e r t o n i a T á r s a s á g é s a M a g y a r N e p h r o l o g i a i T á r s a s á g l a p j a
ISSN 1418 477X A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. sz. Belgyógyászati Klinika 1083, Budapest, Korányi S. u. 2/a Tel.: 210 0279 Fax: 313 0250 E-mail:
[email protected] Szerkesztõ: Vincze Judit Borítóterv: Gál Tibor Nyomdai elõkészítés: VincArtGroup, Creo Kft. Grafika: Ángyán Gergõ
Megjelenik negyedévente. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: 6500.- Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: 1950.- Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 80.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 5%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.)
A lapot kiadja:
MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft. 1138 Budapest, Váci út 132/a Tel.: 239 5319 Fax: 340 9709 Felelõs kiadó: Gál Tibor
Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.
Report 2006 TARTALOM CONTENT
A szimpatikus idegrendszer és a krónikus veseelégtelenség Markus P. Schlaich . . . 2 A krónikus veseelégtelenségben szenvedõ betegekben kialakult szimpatikus túlsúly a felelõs a fokozott cardiovascularis mortalitásért? Martin Hausberg . . . . 7 Irodalmi áttekintés Bibliographic analysis P.A. Van Zwieten . . . 10
Haladás a sympathicus idegrendszer cardiovascularis medicinában betöltött szerepében
A HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA RENDSZERES KÜLÖNSZÁMA
Szerkesztõségi közlemény John L. Reid Division of Cardiovascular Medical Sciences, Glasgow, Skócia
A krónikus veseelégtelenségben szenvedõk száma világszerte egyre növekszik. A végstádiumú vesebetegeknek magas a cardiovascularis morbiditása és mortalitása, és ennek a kedvezõtlen kimenetelnek a vérnyomásérték kiváló prognosztikai faktora. Míg a hypervolaemiának és a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer emelkedett aktivitásának a renalis hypertoniában betöltött fontos szerepe valószínû, emellett más tényezõk is szerepet játszanak a hypertonia kialakulásában és a cardiovascularis rizikó fokozódásában. Kiadványunk jelenlegi számában dr. Markus Schlaich összefoglalja a bizonyítékokat a feltevések szerint a renalis afferens és centrális mechanizmusokon keresztül létrejött megemelkedett szmpatikus idegi tónusról. Ez a közlemény dr. Vito Campese eredményeire támaszkodik, aki kísérletesen szemléltette a renalis afferens idegek aktiválódását, melynek következtében megemelkedett a perifériás szimpatikus tónus és a vérnyomás. Dr. Schlaich áttekinti az afferens idegi stimuláció mechanizmusát és az egyre növekvõ számú kísérletes és klinikai bi-
zonyítékot az emelkedett perifériás szimpatikus idegi tónusfokozódásról a különféle vesebetegekben és állatkísérletes modellekben. A kísérõ kommentárban dr. Martin Hausberg rámutat a polycystás vesebetegségben szenvedõk és a vesetranszplantáción átesettek körében végzett legújabb humán vizsgálatokra. Bár az afferens renalis idegi végkészülékek aktiválódásának pontos mechanizmusa még nem tisztázott, és a központi idegrendszeri kapcsolódási pontok részleteiben nem ismertek, ezek a megfigyelések megalapozzák a centrális szimpatikus tónust szelektíven csökkentõ gyógyszereknek a potenciális terápiás alkalmazását vesebetegek körében. Az újabb imidazolin agonisták, mint a rilmenidin és a moxonidin, jól tolerálhatók, és a centrális szimpatikus tónus gátlása útján csökkentik a vérnyomást. Ezeknek a gyógyszereknek a szerepét a vesebetegek körében végzett cardiovascularis prevenció és antihypertensiv kezelési stratégia részeként a jövõben jobban meg kell vizsgálni.
A közzétételt a Servier oktatási támogatása segítette
John L. Reid
ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY / REVIEW ARTICLE
A szimpatikus idegrendszer és a krónikus veseelégtelenség
Markus P. Schlaich, MD Department of Medicine IV. University of Erlangen-Nürnberg, Krankenhausstr., Erlangen, Németország
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2006; 10 (S1):2–6.
Napjainkban drámaian növekszik világszerte a krónikus, illetve végstádiumú veseelégtelenségben szenvedõk száma (1, 2). E betegek döntõ többsége magas vérnyomással is küzd (3), mely nemcsak a vesefunkció romlásában és a veseelégtelenség progressziójában játszik kulcsszerepet, hanem a cardiovascularis szövõdmények kialakulásában is, mely e betegcsoport fõ morbiditási és mortalitási tényezõje (4, 5). Végstádiumú vesebetegekben a magas vérnyomás kiemelkedõen legfontosabb prognosztikai faktora a koszorúér-betegségnek (6). Bár a hypertonia ezen szerepe széleskörûen ismert és elfogadott, a jó vérnyomáskontroll ebben a betegpopulációban gyakran nem valósul meg (7, 8), melynek egyik oka annak multifaktoriális eredete. A hypervolaemia és a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer megemelkedett aktivitása a két legfontosabb tényezõ, mely hozzájárul a vérnyomás növekedéséhez ezen betegek körében (9), ennélfogva a korábbi kutatások fõleg a renin– angiotenzin–aldoszteron rendszerre fókuszáltak. Valóban, az ACE-gátlás jótékony hatást fejt ki a veseelégtelenség progressziójára, a proteinuriára és a szimpatikus tónusfokozódásra (10). Mindamellett a legújabb kutatások néhány olyan járulékos tényezõt azonosítottak, melyek szerepet játszanak a vesebetegekben kialakuló magas vérnyomás patogenezisében (1. ábra). Annak ellenére, hogy a szimpatikus aktivitás fo-
kozódására számos bizonyíték van a magasvérnyomás-betegség más formáiban is, úgymint az essentialis hypertonia (11), az elhízáshoz társuló hypertonia (12), az alvási apnoe szindrómával összefüggõ hypertonia (13) és a preeclampsia (14), a szimpatikus idegrendszer szerepét nem tanulmányozták behatóan a hypertonia kialakulásában, a veseelégtelenség progressziójában és a vesebetegek cardiovascularis morbiditásában. A fokozott szimpatikus aktivitás szerepe többé már biztosan nem hanyagolható el a meggyõzõ klinikai és kísérletes bizonyítékok, valamint egy újabb közlemény ismeretében, mely végstádiumú vesebetegekben a plazma noradrenalinszintjének prognosztikai szerepét írta le a mortalitást és a cardiovascularis eseményeket illetõen (15). A SZIMPATIKUS TÓNUS KRÓNIKUS VESEELÉGTELENSÉGBEN A krónikus veseelégtelenségben szenvedõ betegekben jelen lévõ szimpatikus túlsúly jelentõségét elõször a megemelkedett plazmakatecholamin-szintet és a noradrenalin iránti fokozott érzékenységet leíró klinikai tanulmányok vetették fel (16, 17). Ezeket a korai megfigyeléseket késõbb a clonidin (18) vagy a debrisoquin (19) által okozott adrenerg blokádra adott kifejezett vérnyomáscsökkenés igazolta. 1992-ben
Converse és mtsai publikálták elõször microneurographiás módszerrel történõ mérésekre alapozva, hogy hemodializált vesebetegekben a perifériás izom szimpatikus tónusa emelkedett (20). Érdekes módon a kétoldali nephrectomián átesett betegek szimpatikus tónusa hasonló nagyságrendû volt, mint a veseelégtelenségben nem szenvedõ, alacsonyabb vérnyomású kontroll betegeké (20). Ez volt az elsõ klinikai bizonyíték, mely rámutatott a veseelégtelenség szerepére a szimpatikus idegrendszer aktivitásának fokozódásában. Kezdetben úgy gondolták, hogy az uraemiás toxinok a felelõsek az afferens renalis szimpatikus aktivitás fokozódásáért (21). A szimpatikus hatás azonban már kompenzált krónikus veseelégtelenségben is nyilvánvaló (10), illetve a vesetranszplantáció nem vezet a szimpatikus idegi tónus normalizálódásához (22). Ezen kívül a szimpatikus tónusfokozódás uraemia nélkül, az akut vesekárosodás (23) és a renalis ischaemia (24, 25) kísérletes modellezése során is létrejön, valamint emelkedett noradrenalinszekréciót figyeltek meg normális vesefunkció ellenére nephrosis szindrómában szenvedõkben (26) és az olyan hypertoniás betegekben, akiknek autoszomális domináns módon öröklõdõ polycystás vesebetegségük volt (27). Ezek a megfigyelések azt sugallják, hogy a szimpatikus tónusfokozódás a krónikus veseelégtelenség kórélettanában korai szerepet játszik, és nem az uraemia kö-
2006; 10 (S1):2–6.
A SZIMPATIKUS IDEGRENDSZER ÉS A KRÓNIKUS VESEELÉGTELENSÉG
Központi idegrendszer
Ok
idegi NOS
Következmény
Agy
Szimpatikus tónus
Afferens impulzusok
Renalis ischaemia
Bal kamrai izomtömeg Arrhythmiák Ischaemia Szívelégtelenség
NO RAAS Intimamegvastagodás
Adenozin
Vazokonstrikció Atherosclerosis Artériák rugalmassága
Vérnyomás
Járulékos tényezõk Elhízás Leptinek Dohányzás Hypercapnia Hypercholesterinaemia Oxidatív stressz Gyulladás Endothelialis faktorok
3
Nátriumretenció
a hypertonia progressziója
Hypovolaemia RAAS Proteinuria Glomerulosclerosis
1. ábra. A szimpatikus tónusfokozódás okai és következményei veseelégtelenségben
vetkezménye. Az is igazolódott, hogy a különbözõ módon létrejött vesekárosodások a szimpatikus idegrendszert a szenzoros renalis beidegzés afferens rostjain keresztül aktiválják. Egy, Hausberg és mtsai által újabban publikált tanulmány meggyõzõen alátámasztja ezt az elképzelést (22). Microneurographiás módszerrel ez a munkacsoport bizonyította, hogy azokban a vesetranszplantáción átesett betegekben, akiknél a graft kitûnõen mûködött és nem voltak uraemiásak, ugyanúgy kimutatható volt a szimpatikus túlsúly, mint a hemodializált vesebetegekben. Ezzel szemben az olyan vesetranszplantáltakon, akik bilateralis nephrectomián estek át, az egészséges kontrollokétól nem különbözõ, normális perifériás izom szimpatikus idegi aktivitást mértek (22). Bár ezek a klinikai tanulmányok meggyõzõ bizonyítékokat szolgáltatnak a renalis afferens beidegzés jelentõségére a szimpatikus tónus szabályozásában mind a magas vérnyomás betegségben, mind a krónikus veseelégtelenségben szenvedõk esetén, nem nyújtanak betekintést a háttérben meghúzódó kórélettani folyamatokba.
A SZIMPATIKUS TÓNUSFOKOZÓDÁS PATOMECHANIZMUSAI A vesének sûrû az afferens szenzoros és efferens szimpatikus beidegzése, ezáltal mind a kiindulópontja, mind a célszerve a szimpatikus hatásnak (28). A postganglionalis szimpatikus rostok alapvetõen a vese összes fontos alkotórészét beidegzik, beleértve a nephronokat, az ereket és a juxtaglomerularis apparátust is. A vese szimpatikus aktiválódása a nátriumreabszorpción keresztül volumenretencióhoz, a reninfelszabadulás stimulálása által pedig a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer aktiválódásához vezet. Az angiotenzin-II viszont centrális mechanizmusokon és a szimpatikus idegvégzõdések adrenerg neurotranszmissziójának elõsegítésén keresztül emeli a szimpatikus idegi aktivitást. Az újabb vizsgálatok azt bizonyították, hogy többek között a renalis ischaemiának, a nitrogén-monoxidnak (NO) és az oxidatív stressznek is lehet szerepe a hypertoniához és a krónikus veseelégtelenséghez kapcsolódó szimpatikus aktivációban.
Campese és mtsai egy kitûnõ kísérletsorozatban tanulmányozták a szimpatikus idegrendszer szerepét a krónikus veseelégtelenséghez társuló magas vérnyomás patogenezisében, és jelentõsen hozzájárultak az ezen a területen szerzett ismereteinkhez. Krónikus veseelégtelenség 5/6 arányban nephrectomizált patkánymodelljében a nephrectomiához társuló vérnyomásemelkedést az afferens érzékelés kiiktatása megakadályozta (29). Ezen a patkánymodellen a posterior hypothalamus magvak noradrenalin turnovere (30) és szekréciója (31) gátolható volt dorsalis rhisotomiával, azaz egy olyan mûtéttel, melynek során az afferens veseidegeket átvágták a dorsalis ganglionokba való belépés elõtt (32). A kísérletesen létrehozott krónikus veseelégtelenség progressziója is gátolható volt dorsalis rhisotomiával (33). Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a károsodott vesékbõl a központi idegrendszerbe jutó afferens impulzusok a szimpatikus idegek fokozott aktiválódását okozhatják, így ezzel hozzájárulhatnak a magas vérnyomás kialakulásához és a vesefunkció romlásához.
4
MARKUS P. SCHLAICH
További fontos adatok származtak olyan kísérletes modellek elemzése során, amikor is normális vesefunkcióval rendelkezõ állatokon hoztak létre akut vesekárosodást, lehetõvé tette a veseelégtelenség vérnyomásra és szimpatikus idegrendszerre gyakorolt hatásának megítélését. A neurogén hypertonia e modelljében a vérnyomás-emelkedést az egyik vese alsó pólusába történt 50 ml 10%-os fenol injektálásával hozták létre (34). A fenol injektálása azonnali vérnyomás-emelkedést, a posterior hypothalamus magvakból noradrenalinfelszabadulást és renalis szimpatikus izgalmat okozott, mely a vese denervációjával megakadályozható volt (34). Figyelemre méltó, hogy ezek a hatások hosszú ideig fennmaradtak, és placebo injektálásával nem voltak kiválthatók (23). Azon megfigyelések alapján, miszerint kísérletesen létrehozott veseartéria-stenosisban bizonyítható volt a szimpatikus túlsúly (35), valamint a veseerek lefogása után létrejött magas vérnyomás megszûnt a vese deafferentációja után, úgy tûnik, hogy a renalis ischaemia a szimpatikus aktiválódás folyamatában fontos kezdeti szerepet tölt be. Az a megfigyelés, hogy veseartéria-stenosisban szenvedõ betegekben a vese vérátáramlásának helyreállítása a vérnyomás és az izom szimpatikus aktivitásának normalizálódásához vezet, alátámasztja ezt az elképzelést (36). Az autoszomális domináns módon öröklõdõ polycystás vesebetegséghez társuló hypertonia esetén tapasztalt fokozott izom szimpatikus aktivitás (37) is magyarázható azzal, hogy a növekvõ cysták nyomást gyakorolnak a környezõ szövetekre helyi ischaemiát okozva, majd pedig következményesen aktiválódnak a renalis szimpatikus afferens rostok (38). A renalis ischaemia és a szimpatikus aktiválódás közötti kapcsolat komplex, melynek elsõ lépcsõje az ischaemia által okozott hypoxiára adott válaszreakcióként létrejött mechano- és kemoreceptor-mediált adenozinfelszabadulás (39). Mind állatkísérletes, mind humán tanulmányokban az adenozin infúzió stimulálja a szimpatikus idegrendszert (40, 41). A renalis ischaemia a renin–angiotenzin–aldoszteron
SNS REPORT
rendszert is aktiválja, mely centrális és perifériás mechanizmusokon keresztül hozzájárul a szimpatikus tónusfokozódáshoz (42). Egy másik „gyanúsított”, amelynek a vesebetegséghez társuló szimpatikus idegrendszeri tónusfokozódáshoz köze lehet, a NO. Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy krónikus veseelégtelenségben csökken a hozzáférhetõ NO mennyisége. Néhány tényezõ, mint a NO-prekurzor L-arginin vagy a renalis nitrogén-monoxid-szintáz (NOS) csökkent mennyisége, a NOS természetes inhibitorainak (pl. ADMA) felhalmozódása, vagy a NOS-t gátló cardiovascularis rizikófaktorok (pl. hypercholesterinaemia) lehetnek felelõsek az NO-anyagcsere károsodásáért (43, 44). Krónikus veseelégtelenség ablatiós patkánymodelljeiben a renalis NOS aktivitása fokozatosan csökkent (45). Hasonló NOS-aktivitás-csökkenést mutattak ki hypercholesterinaemia által létrehozott vesekárosodásban is (46). Következményesen oxidatív stressz alakulhat ki fokozott szuperoxid-képzõdéssel, mely alkalmas arra, hogy fokozza a szimpatikus tónus (47). Valószínûleg ennél fontosabb a NO hiányának centrális, hypothalamusra gyakorolt hatása. Számos normo- és hypertoniás patkánymodellen mutatták ki, hogy a rostralis ventrolateralis medullába adott NO infúzió gátolja a szimpatikus idegrendszert, míg a NOS inhibitorainak infúziója serkenti azt (48). Érdekes módon Campese és mtsai bebizonyították, hogy a neuronalis NOS down regulációja közvetíti az angiotenzin-II intracerebralis beadásával létrehozott szimpatikus stimulációt (49). Úgy tûnik, hogy az agyi NOS kritikus szerepet játszik azokban a jelátviteli folyamatokban, melyek gátolják az agytörzsbõl kiáramló szimpatikus impulzusokat (50). Krónikus veseelégtelenség patkánymodelljeiben azt is kimutatták, hogy a NO modulálja a vérnyomáskontroll idegrendszeri szabályozását (34). Fontos megállapítás, hogy a krónikus veseelégtelenség 5/6-os nephrectomiával létrehozott modelljében a neuronalis NOS szintetizálta NO csökkentette a centrális szimpatikus tónust (34).
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
A SZIMPATIKUS TÚLSÚLY KÁROS KÖVETKEZMÉNYEI A szimpatikus túlsúlynak számottevõ mértékû káros hatása van a cardiovascularis rendszerre és a vesére. Krónikus veseelégtelenségben a progressziót legjobban jellemzõ két faktor a hypertonia és a proteinuria. A szimpatikus tónusfokozódás tovább emeli a vérnyomást, ezáltal hozzájárul a glomerulosclerosis kialakulásához (51). A felgyorsult atherosclerosis, a vazokonstrikció és az erek falában a simaizomsejtek és a fibroblasztok proliferációja a vesekárosodás progressziójából fakadó szimpatikus aktiválódás további következményei (52, 53). A noradrenalinnak trofikus hatása van a szív myocytáira, továbbá újabb tanulmányok igazolták, hogy hypertoniás betegekben a bal kamrai hypertrophia szoros kapcsolatban van a szimpatikus aktivitással (54). A szimpatikus hatás növekedése és a vagushatás csökkenése szoros összefüggésben áll a szívritmuszavarokkal is (55), amely a fentebb említett tényezõkkel együtt felelõs lehet a krónikus veseelégtelenségben szenvedõk megemelkedett cardiovascularis halálozásáért (5).
A SZIMPATIKUS AKTIVITÁS GÁTLÁSA LEHET A HELYES TERÁPIÁS STRATÉGIA VESEELÉGTELENSÉGBEN? Ha igaz az, hogy a szimpatikus tónusfokozódás a krónikus veseelégtelenség egyik kulcsjelensége, akkor azt várnánk, hogy annak gátlása a vesekárosodás progressziójára jótékony hatást gyakorol. Valóban, számos kísérletes tanulmány igazolta, hogy a béta-blokkolók az 5/6 arányban nephrectomizált modelleken lassították a glomerulosclerosis kialakulását és a veseelégtelenség progresszióját (56). Egy Brooks és mtsai által közölt vizsgálatban a carvedilolnak hasonló renoprotektív hatása volt, mint az ACEgátló captoprilnak (57). Érdemes megjegyezni, hogy az ACE-gátlók jól dokumentált renoprotektív hatásai, legalábbis részben, szintén a szimpatikus hatás gátlásán keresztül érvénye-
2006; 10 (S1):2–6.
sülnek (10, 58). A sympatholyticus szerek, mint az imidazolin-receptoragonisták, amelyek az agytörzs és a vese I1-receptorain hatnak (59, 60), a szubtotálisan nephrectomizált modelleken csökkentették a glomerulosclerosist és az albuminuriát anélkül, hogy vérnyomáscsökkentõ hatást kifejtettek volna (61). Ezen a területen azonban kevés humán adattal rendelkezünk. Egy, Strojek és mtsai által végzett kis esetszámú, placebo-kontrollált vizsgálatban normotensiós, 1-es típusú diabetesben és annak szövõdményeként kialakult microalbuminuriában szenvedõ betegek három hétig moxonidint kaptak. Bár a moxonidin-kezelésnek nem volt hatása a vérnyomásra, az albuminuria szignifikánsan csökkent a kezelési periódus végére (62). Ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy a szimpatikus idegrendszer túlmûködése már a krónikus veseelégtelenség nagyon korai stádiumában jelentõs. Egy másik vizsgálatban, amelyben 65 krónikus veseelégtelenségben szenvedõ beteg béta-blokkoló és ACE-gátló kezelését hasonlították össze, nem találtak különbséget két év után a vesefunkció romlásában a két kezelt csoport között, rámutatva arra, hogy a
A SZIMPATIKUS IDEGRENDSZER ÉS A KRÓNIKUS VESEELÉGTELENSÉG
két kezelési stratégiának hasonló a renoprotektív hatása (63). Meg kell azonban említeni, hogy mindkét csoportban a vizsgált gyógyszert Ca-antagonistával kombinálták, amely a közvetlen összehasonlítást nehézkessé teszi. Vonend és mtsainak tanulmánya további meggyõzõ bizonyítékot szolgáltatnak a szimpatikus aktivitás gátlásának jótékony hatásáról krónikus veseelégtelenségben szenvedõ betegekben (64). Egy prospektív, kettõs vak vizsgálatban 177 krónikus veseelégtelenségben szenvedõ beteget randomizáltak két csoportba. Az egyik csoport 24 héten keresztül a standard ACEgátló vagy AT1-receptor-antagonista terápia mellé a szimpatolitikus hatással rendelkezõ moxonidint, a másik a Caantagonista nitrendipint kapta. A szérumkreatinin-szinttel és a kreatininclearence-szel jellemzett vesefunkció romlás szignifikánsan kisebb volt a moxonidin-csoportban, annak ellenére, hogy a vérnyomás alig változott (64). További evidenciát szolgáltat a szimpatikus gátlás jótékony hatásáról egy újabban publikált tanulmány, melyben a szívelégtelenségben és végstádiumú veseelégtelenségben szenvedõ betegeknek adott carvedilol a szív
Irodalom 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.
Mailloux LU, Haley WE. Am J Kidney Dis. 1998; 32:705-719. Ritz E, Rych-lik I, Locatelli F, et al. Am J Kidney Dis. 1999; 34:795-808. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. N Engl J Med. 1996; 334:13-18. Rostand SG, Brunzell JD, Can-non RO, Victor RG. J Am Soc Nephrol. 1991; 2:1053-1062. Herzog CA, Ma JZ, Collins AJ. N Engl J Med. 1998; 339:799-805. Curtis JR, Eastwood JB, Smith EK, et al. Q J Med. 1969; 38:49-89. Coresh J, Wei GL, McQuillan G, et al. Arch Intern Med. 2001; 161:1207-1216. Tonelli M, Bohm C, Pandeya S, et al. Am J Kidney Dis. 2001; 37:484-489. Lazarus JM, Hampers C, Merrill JP. Arch Intern Med. 1974; 133:1059-1066. Ligtenberg G, Blankestijn PJ, Oey PL, et al. N Engl J Med. 1999; 340:1321-1328. Schlaich MP, Lambert E, Kaye DM, et al. Hypertension. 2004; 43:169-175. Grassi G, Seravalle G, Colombo M, et al. Circulation. 1998; 97:2037-2042. Narkiewicz K, Pesek CA, Kato M, et al. Hypertension. 1998; 32:1039-1043. Schobel HP, Fischer T, Heuszer K, et al. N Engl J Med. 1996; 335:1480-1485. Zoccali C, Mallamaci F, Parlongo S, et al. Circulation. 2002; 105:1354-1359. Beretta-Piccoli C, Weidmann P, Schiffl H, et al. Kidney Int. 1982; 22:297-303. Ishii M, Ikeda T, Takagi M, et al. Hypertension. 1983; 5:545-551. Levitan D, Massry SG, Romoff M, et al. Nephron. 1984; 36:24-29. Schohn D, Weidmann P, Jahn H, et al. Kidney Int. 1985; 28:814-822. Converse RL, Jr., Jacobsen TN, Toto RD, et al. N Engl J Med. 1992; 327:1912-1918. Recordati G, Moss NG, Genovesi S, et al. J Auton Nerv Syst. 1981; 3:237-251. Hausberg M, Kosch M, Harmelink P, et al. Circulation. 2002; 106:1974-1979. Ye S, Gamburd M, Mozayeni P, et al. Am J Hypertens. 1998; 11:723-728.
5
pumpafunkciójára és a mortalitásra határozottan kedvezõ volt (65).
ÖSSZEFOGLALÁS A szimpatikus hatás fontos és pontosan meghatározható szerepet játszik a krónikus veseelégtelenséghez társuló hypertonia és célszervkárosodás kialakulásában. A rendelkezésre álló adatok alapján a károsodott vesékbõl az agyhoz induló afferens impulzusok szimpatikus túlsúlyhoz vezetnek, mely káros hatással van a cardiovascularis rendszerre és a vesére, és nagy valószínûséggel hozzájárul a krónikus veseelégtelenségben szenvedõk megemelkedett cardiovascularis mortalitásához. Következményesen a szimpatikus idegrendszer gátlása ígéretes terápiás lehetõség, bár további klinikai tanulmányok szükségesek, hogy pontosan megállapítsuk a szimpatikus gátlásból fakadó potenciális elõnyöket. A rendelkezésre álló irodalmi adatok tükrében igen valószínû, hogy a szimpatolitikus hatással rendelkezõ gyógyszerek a krónikus, illetve végstádiumú veseelégtelenség standard terápiájának a részét fogják képezni.
6
24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65.
MARKUS P. SCHLAICH
SNS REPORT
Karagiannis A, Douma S, Vogiatzis K, et al. Acta Cardiol. 1994; 49:425-434. Johansson M, Elam M, Rundqvist B, et al. Circulation. 1999; 99:2537-2542. Rahman SN, Abraham WT, Van Putten VJ, et al. Am J Nephrol. 1993; 13:266-270. Cerasola G, Vecchi M, Mule G, et al. Am J Nephrol. 1998; 18:391-398. Campese VM. J Nephrol. 1997; 10:184-187. Campese VM, Kogosov E.Hypertension. 1995; 25:878-882. Bigazzi R, Kogosov E, Campese VM. J Am Soc Nephrol. 1994; 4:1901-1907. Ye S, Ozgur B, Campese VM. Kidney Int.1997; 51:722-727. Wyss JM, Aboukarsh N, Oparil S. Am J Physiol. 1986; 250:H82-86. Campese VM, Kogosov E, Koss M. Am J Kidney Dis. 1995; 26:861-865. Ye S, Nosrati S, Campese VM. J Clin Invest. 1997; 99:540-548. Faber JE, Brody MJ. Hypertension. 1983; 5:155-164. Miyajima E,Yamada Y, Yoshida Y, et al. Hypertension. 1991; 17:1057-1062. Klein IH, Ligten-berg G, Oey PL, et al. J Am Soc Nephrol. 2001; 12:2427-2433. Koomans HA, Blankestijn PJ, Joles JA. J Am Soc Nephrol. 2004; 15:524-537. Katholi RE, Whit-low PL, Hageman GR, et al. J Hypertens. 1984; 2:349-359. Fransen R, Koomans HA. J Am Soc Nephrol. 1995; 6:1491-1497. Costa F, Diedrich A, Johnson B, et al. Hypertension. 2001; 37:917-922. Reid IA. Am J Physiol. 1992; 262:E763-778. Vaziri ND. Am J Kidney Dis. 2001; 38:S74-79. Goligorsky MS. Kidney Int. 2000; 58:1360-1376. Aiello S, Noris M, Todeschini M, et al. Kidney Int. 1997; 52:171-181. Attia DM, Ni ZN, Boer P, et al. Kidney Int. 2002; 61:1776-1787. Shokoji T, Nishiyama A, Fujisawa Y, et al. Hypertension. 2003; 41:266-273. Zanzinger J. Cardiovasc Res. 1999; 43:639-649. Campese VM, Ye S,Zhong H. Hypertension. 2002; 39:519-524. Tseng CJ, Liu HY, Lin HC, et al.Hypertension. 1996; 27:36-42. Adamczak M, Zeier M, Dikow R, et al. Kidney Int Suppl. 2002; 62-67. Zhang H, Faber JE. Circ Res. 2001; 89:815-822. Erami C, Zhang H, Ho JG, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 283:H1577-1587. Schlaich MP, Kaye DM, Lambert E, et al. Circulation. 2003; 108:560-565. Esler M. Clin Auton Res. 1992; 2:133-135. Amann K, Koch A, Hof-stetterJ, et al. Kidney Int. 2001; 60:1309-1323. Brooks DP, Short BG, CyronakMJ, et al. Br J Pharmacol. 1993; 109:581-586. Klein IH, Ligtenberg G, Oey PL,et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:425-430. Van Zwieten PA. J Hypertens. 1997; 15:117-125. Bohmann C, Schollmeyer P, Rump LC. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1994; 349:118-124. Amann K, Rump LC, Simonavi-cieneA, et al. J Am Soc Nephrol. 2000; 11:1469-1478. Strojek K, Grzeszczak W,Gorska J, et al. J Am Soc Nephrol. 2001; 12:602-605. Suzuki H, Moriwaki K,Kanno Y, et al. Hypertens Res. 2001; 24:153-158. Vonend O, Marsalek P, RussH, et al. J Hypertens. 2003; 21:1709-1717. Cice G, Ferrara L, D’Andrea A, et al. J Am Coll Cardiol. 2003; 41:1438-1444
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
EXPERT OPINION
A krónikus veseelégtelenségben szenvedõ betegekben kialakult szimpatikus túlsúly a felelõs a fokozott cardiovascularis mortalitásért? Martin Hausberg, MD Department of Medicine D, University of Münster Hospitals and Clinics, Münster, Németország
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2006; 10 (S1):7–9.
A kiadvány e számában Schlaich egy átfogó cikkben ismerteti a szimpatikus idegrendszeri hatás szerepét veseelégtelenségben. Az utóbbi két évtizedben számos állatkísérletes és humán vizsgálat meggyõzõen bizonyította az efferens szimpatikus idegrostok tónusos aktiválódását vesebetegségben. Fontos megállapítás, hogy ez nem korlátozódik az uraemiás betegekre. Azokban a betegekben, akiknek polycisztás veséjük volt megtartott vesefunkció mellett (1), akiknek a veseelégtelensége egyensúlyban volt (2), akik dialíziskezelésben részesültek (3), és akiknek vesetranszplantáció után kiválóan mûködõ graftja volt (4), lényegesen emelkedettebb szimpatikus idegi tónust mértek. Ezek az adatok amellett szólnak, hogy maga a károsodott vese a felelõs a szimpatikus tónusfokozódásért. Vito Campese és munkatársai egy kitûnõ állatkísérlet-sorozatban bizonyították elõször, hogy a megbetegedett vesékbõl származó afferentáció a felelõs a központi idegrendszer által közvetített szimpatikus idegrendszeri efferens tónusfokozódásért (5). Kimutatták, hogy a károsodott vesék afferens idegeinek a denervációja elegendõ az efferens szimpatikus tónusfokozódás megszüntetéséhez. A vesekárosodás mértékének csekély a jelentõsége. Hasonló eredményeket kaptak 5/6 arányban nephrectomizált patkányokban, és olyan állatokban, amelyeket intrarenálisan csekély mennyiségû
fenollal injekcióztak be anélkül, hogy ez a vesefunkció zavarához vezetett volna (6). Ezek az állatkísérletek összhangban vannak a humán vizsgálatok eredményeivel, amelyek az efferens szimpatikus idegi tónus normalizálódását írták le bilaterális nephrectomia után (4).
a hypothalamusban és az agytörzsben a NO hiánya a szimpatikus tónus fokozódásához vezet. Érdekes módon kísérleti állatokban az agyi NOS aktivitás emelkedett, mely valószínûleg kompenzációs mechanizmus (9).
MELYEK AZOK A MECHANIZMUSOK, AMELYEK VESEBETEGSÉGBEN AZ AFFERENS IDEGI TÓNUSFOKOZÓDÁSHOZ VEZETNEK?
MILYEN KÖVETKEZMÉNYEKKEL JÁR VESEBETEGEKBEN A SZIMPATIKUS TÚLSÚLY; ÖSSZEFÜGGÉSBE HOZHATJUK-E A MEGEMELKEDETT CARDIOVASCULARIS MORTALITÁSSAL?
Ebben az áttekintõ cikkben Schlaich jól összefoglalja a lehetséges mechanizmusokat: a mechanoreceptorok mûködésének megváltozása a hegesedés és a fibrózis miatt, a valószínûleg ischaemiára és az abból fakadó endogén adenozinszint-emelkedésre, illetve a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer aktiválódására visszavezethetõ kemoreceptor-izgalom, valamint a vesékben hozzáférhetõ nitrogén-monoxid mennyiségének a csökkenése. Ez utóbbinak több oka lehet, melyek között az egyik legfontosabb a NOS aktivitásának a csökkenése a veseelégtelenségben felszaporodott endogén NOS inhibitorok miatt. A vesebetegségben megnõtt oxidatív stresszel együtt ez hozzájárulhat a kemoreceptorok aktivációjához (7, 8). A szimpatikus tónus szabályozásában az agyi NO mennyisége is fontos,
Számos csoport vizsgálta a szimpatikus tónusfokozódás vérnyomásra gyakorolt lehetséges hatásait vesebetegekben. Az eredmények nem egyértelmûek. Klein és mtsai magas vérnyomást mértek azokban a polycystás vesebetegségben szenvedõkben, akiknél emelkedett volt a szimpatikus tónus, szemben a normális szimpatikus tónus esetén tapasztalt normális vérnyomással (1). Converse és mtsai bilateralis nephrectomián átesett hemodializált betegeken a kontrollcsoporttal megegyezõ mértékû szimpatikus tónust és vérnyomást mértek, mely szignifikánsan alacsonyabb volt a megtartott eredeti vesével rendelkezõ dializált betegekéhez képest (3). Mi azt tapasztaltuk, hogy bilateralis nephrectomián átesett vesetranszplantáltakban a szimpatikus tónus normális volt, a vérnyomás azonban hasonlóan emelkedett a meg-
8
MARTIN HAUSBERG
tartott vesével rendelkezõkhöz képest (4). Tekintettel arra, hogy vesebetegekben a szimpatikus túlsúly oka a károsodott vesékben keresendõ, érdemes megvizsgálni a bilateralis nephrectomia hatásait a vérnyomásra. A legelsõ tanulmányok szerint a súlyosan hypertoniás dializált vesebetegekben a magas vérnyomás eredményesen kezelhetõ bilaterális nephrectomiával (10). Ezzel szemben egy Norvégiában végzett nagy esetszámú vizsgálat nem erõsítette ezt meg. Azokban a betegekben, akiknél a vesetranszplantáció elvégzésekor bilateralis nephrectomiát is végeztek, a vérnyomás hasonló volt az azon át nem esett betegekéhez képest. Az immunszuppresszió (a vér cyclosporin-szintje), a graft mûködése, és a szükséges antihypertenzív szerek mennyisége nem különbözött a két csoportban (11). Egy brazil csoport azonban számottevõ vérnyomáscsökkenést figyelt meg vesetranszplantáción és bilateralis nephrectomián átesett betegeknek egy olyan alcsoportjában, amelyben a renin– angiotenzin–aldoszteron rendszer mûködése fokozott volt (12). Ez az eredmény ismét azt sugallja, hogy vesebetegekben a renin–angiotenzin– aldoszteron rendszernek alapvetõ szerepe van a szimpatikus tónus és a vérnyomás szabályozásában. Amint azt egy másik közleményben összefoglalták (13), a renalis hypertonia alapjául szolgáló mechanizmusok összetettek, melyeknek csak egy része a szimpati-
SNS REPORT
kus túlsúly és a károsodott vesék szerepe. A vérnyomás-szabályozáson kívül a szimpatikus tónus a szívizom és a nagy artériák falának szerkezeti és funkcionális megváltozásában is fontos szerepet játszik. Ahogyan Schlaich felvázolta, a szív szimpatikus tónusa meghatározza a hypertoniás betegek balkamra hypertrophiáját (14). Emellett a szimpatikus tónus a nagy artériák falának a rugalmasságát is szabályozza hypertoniásokban, érbetegekben, de egészségesekben is (15). Igen fontos Kosch és mtsainak megfigyelése, mely szerint vesetranszplantáltakban a nagy artériák falának rugalmassága fordítottan arányos a perifériás izom szimpatikus idegi tónusával; a magasabb szimpatikus tónusú betegeknek merevebbek az artériáik (16). Ennek prognosztikai jelentõsége van, hiszen a nagy artériák falának merevsége önálló kórjelzõje a cardiovascularis morbiditásnak és mortalitásnak, mint ahogy azt Barenbrock és mtsai vesetranszplantáltakon (17), Blacher és mtsai pedig dializált betegeken (18) bizonyította. Végül, mint ahogy azt Schlaich megállapította, a szimpatikus túlsúly a vesebetegség progressziójához vezet (19). A fenti tények összessége miatt nem meglepõ Zoccali és mtsainak eredménye, mely szerint haemodializált vesebetegekben a szimpatikus tónus a cardiovascularis mortalitás prognosztikai faktora (20). Ennek következtében vesebetegekben a szimpatikus tónusfokozódást
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
kezelni kellene. A vesetranszplantáltakat illetõen a calcineurin inhibitorok immunszupresszív szerként való mindennapi használata megfontolandó volna. Míg az állatkísérletes adatok szerint a calcineurin inhibitoroknak akut szimpatikus tónusfokozó hatása van, a szívtranszplantáltak körében végzett vizsgálatok nem egyértelmûek. Saját adataink szerint a vesetranszplantáción átesett betegeknél a calcineurin inhibitorok nem járulnak hozzá a szimpatikus túlsúlyhoz, azaz a szimpatikus tónus változatlan marad a gyógyszer megvonása után (21). Ami a farmakoterápiát illeti, az ACE-gátlók és az ARB-k szimpatikus efferentációra gyakorolt hatásairól meggyõzõ adatok állnak rendelkezésre vesebetegekben (22, 23). Ezek a gyógyszerek csökkentik a szimpatikus tónust, és valószínûleg ennek következményeként lassítják a vesebetegség progresszióját. A béta-blokkolók hatékonyságáról szóló bizonyítékok is egyre gyûlnek. Vesetranszplantáción átesett hypertóniás betegek körében például mind az ACE-gátlók, mind a béta-blokkolók egyforma hatékonyságúak voltak a vérnyomáscsökkentõ hatást és a graft mûködõképességét megõrzõ hatás tekintetében (24). A centrális szimpatolitikus hatású gyógyszereket illetõen további vizsgálatokra van szükség. Mindazonáltal az elsõ klinikai adatok a moxonidin hatásairól a vesebetegség progressziójára igen ígéretesek (25).
IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.
Klein IH, Ligtenberg G, Oey PL, Koomans HA, Blankestijn PJ. J Am Soc Nephrol. 2001; 12:2427-2433. Ligtenberg G, Blankestijn PJ, Oey PL, et al. N Engl J Med. 1999; 340:1321-1328. Converse RL, Jr., Jacobsen TN, Toto RD, et al. N Engl J Med. 1992; 327:1912-1918. Hausberg M, Kosch M, Harmelink P, et al. Circulation. 2002; 106:1974-1979. Campese VM, Kogosov E. Hypertension. 1995; 25:878-882. Ye S, Gamburd M, Mozayeni P, Koss M, Campese VM. Am J Hypertens. 1998; 11:723-728. Recordati G, Moss NG, Genovesi S, Rogenes P. J Auton Nerv Syst 1981; 3:237-251. Recordati G, Zorzoli F, Pontara O, Turolo L, Zanchetti A. J Hypertens. 2002; 20:2453-2463. Ye S, Nosrati S, Campese VM. J Clin Invest. 1997; 99:540-8. Curtis JJ, Luke RG, Diethelm AG, Whelchel JD, Jones P. Lancet. 1985; 2:739-742. Midtvedt K, Hartmann A, Bentdal O, Brekke IB, Fauchald P. Nephrol Dial Transplant. 1996; 11:2045-2049. Teixeira MC, Nahas WC, Mazucchi E, Ianhez LE, David-Neto E. Nephrol Dial Transplant.1998; 13:2092-2097. Hausberg M, Barenbrock M, Kosch M, Kisters K, Suwelack B, Rahn KH. Rev Bras Hipertens. 2002; 9:125-133. Schlaich MP, Kaye DM, Lambert E, Sommerville M, Socratous F, Esler MD. Circulation. 2003; 108:560-565. Failla M, Grappiolo A, Emanuelli G, et al. J Hypertens. 1999; 17:1117-1123. Kosch M, Barenbrock M, Kisters K, Rahn KH, Hausberg M. J Hypertens.2002; 20:501-508.
2006; 10 (S1):7–9.
A KRÓNIKUS VESEELÉGTELENSÉGBEN SZENVEDÕ BETEGEKBEN KIALAKULT SZIMPATIKUS TÚLSÚLY A FELELÕS...?
17. Barenbrock M, Kosch M, Joster E, Kisters K, Rahn KH, Haus-berg M. J Hypertens. 2002; 20:79-84. 18. Blacher J, Guerin AP, Pannier B, Mar-chais SJ, Safar ME, London GM. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease. Circulation. 1999; 99:2434-2439. 19. Campese VM, Kogosov E, Koss M. Am J Kidney Dis. 1995;26:861-865. 20. Zoccali C, Mallamaci F, Parlongo S, et al. Circulation. 2002; 105:1354-1359. 21. Hausberg M, Kosch M, Suwelack B, et al. J.Hypertens. 2002; 20 (suppl 4), S91. Abstract. 22. Ligtenberg G, Blankestijn PJ, Oey PL, et al. N Engl J Med. 1999; 340:1321-1328. 23. Klein IH, Ligtenberg G, Oey PL, Koomans HA, Blankestijn PJ. J Am Soc Nephrol. 2003; 14:425-430. 24. Hausberg M, Barenbrock M, Hohage H, Muller S, Heidenreich S,Rahn KH. Hypertension. 1999; 33:862-868. 25. Vonend O, Marsalek P, Russ H, Wulkow R, Oberhauser V, Rump LC. J Hypertens. 2003; 21:1709-1717.
9
Irodalmi áttekintés Bibliographic analysis P.A. Van Zwieten, MD. D Phil. A Pharmacotherapiás, Cardiologiai és Cardiopulmonalis Sebészeti Tanszék Vezetõje, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Hollandia
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2006; 10 (S1):10–12.
Az eddigi adatok alapján a szimpatikus idegrendszernek a vesebetegségekre és annak szövõdményeire kedvezõtlen hatása van. Számos betegségben, különösen hypertoniában és veseelégtelenségben a szimpatikus idegrendszernek és a vesének kölcsönösen káros hatása van egymásra, mely kórélettani és klinikai szempontból igen jelentõsnek mutatkozik. Egyúttal azonban ez a kölcsönhatás új terápiás lehetõségeket is kínálhat. Az irodalmi áttekintés három közleménye a szimpatikus idegrendszernek és a vesebetegségeknek ennek a kölcsönhatásával foglalkozik, egy lehetséges farmakoterápiás megközelítést is tárgyalva. Az elsõ, Joles és Koolmans által írt cikk a téma egy átfogó áttekintése. A másik két közlemény kísérletes adatokat publikál, imidazolinokkal végzett terápiás vizsgálatokkal együtt.
A VESEBETEGSÉGBEN MEGEMELKEDETT SZIMPATIKUS TÓNUS OKAI ÉS KÖVETKEZMÉNYEI J.A. Joles, H.A. Koolmans Hypertension 2004; 43:1-8.
Összefoglalás Számos bizonyíték szól amellett, hogy vesebetegségben megemelkedik a szimpatikus idegi tónus, és a renalis ischaemia valószínûleg az ehhez vezetõ folyamat elsõ lépcsõje. A szimpatikus túlsúly a hypertoniával együtt jelentkezik, bár annak vesére gyakorolt ártalmas hatása nem csak a magas vérnyomáson keresztül érvényesül, hanem a nitrogén-monoxid- (NO)
anyagcsere felborulása és az angiotenzinaktivitás megváltozása is szerepet játszik benne. Ezen kívül a NO–angiotenzin rendszer egyensúlyzavara a hypothalamusban is kimutatható, miáltal egy circulus vitiosus alakul ki, mely tartósan emelkedett szimpatikus idegi tónust tart fenn a vesében. Ez a közlemény a különbözõ antihypertensiv kezeléseket (mint a
szimpatolitikus gyógyszerek és a renin–angiotenzin–aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek) érintõ tanulmányokat tekinti át, hogy megállapítsa, vajon a szimpatolitikus gyógyszerek – mint a béta-blokkolók és az imidazolin agonisták – lassíthatják-e a vesekárosodás progresszióját a renin– angiotenzin rendszerre ható hagyományos terápiához képest.
Kommentár Ez az átfogó összefoglaló cikk teljes részletességgel tárgyalja a vesebetegség és a hypertonia kapcsolatát a szimpatikus túlsúllyal. A szerzõk áttekintik az angiotenzin-II, a szimpatikus idegi tónus és a NO hatásai közötti felbomlott egyensúlyt különbözõ vesebetegségekben, amely káros hatással van a szívre, az agyra és a vesére. Az alfaés/vagy béta-blokkolók alkalmazását az emelkedett szimpatikus idegi tónus csökkentésére, valamint a renin– angiotenzin–aldoszteron rendszer gátlását ACE-inhibitorokkal vagy AT1-receptor-blokkolókkal részleteiben megvitatja. Kísérletes körülmények között a szimpatikus hatás imidazolin agonistákkal történõ gátlását kedvezõnek találták. Elméletileg tehát a szimpatikus idegi tónus központi mechanizmusokon keresztüli csökkentése egy érdekes terápiás lehetõséget nyújtana, mely klinikailag is további vizsgálatokat tesz szükségessé.
2006; 10 (S1):10–12.
IRODALMI ÁTTEKINTÉS
11
2K1C KÍSÉRLETI NYULAKBAN LÉTREJÖTT SZIMPATIKUS IDEGI VÁLASZREAKCIÓ STRESSZRE ÉS RILMENIDINRE. BIZONYÍTÉK A NEM VASZKULÁRIS EFFEKTOR MECHANIZMUSRA G.A. Head, S.L. Burke Hypertension 2004; 43:636-642.
Összefoglalás Ez a tanulmány azt vizsgálta, hogy a külsõ környezeti stresszre adott szimpatikus vészreakciót és a rilmenidin által létrehozott szimpatikus idegi blokádot befolyásolja-e a renovaszkuláris hypertonia. A szimpatikus idegrendszer hypertoniában betöltött szerepe régóta az érdeklõdés középpontjában áll. Ez a kérdés még inkább elõtérbe került, mióta egyre több evidencia gyûlt össze arról, hogy szerepe lehet a vérnyomás hosszú távú szabályozásában. Renovascularis hypertoniában
számos bizonyíték van arra vonatkozólag, hogy a magas vérnyomás szorosan függ a szimpatikus idegrendszertõl. Ennek a tanulmánynak a fõ megállapításai azok voltak, hogy renovascularis hypertoniában szenvedõ állatokban éber állapotban a nyugalmi renalis szimpatikus idegi tónus alacsonyabb, a környezeti stresszre adott renalis szimpatikus válasz pedig fokozottabb volt a normotensiv kísérleti nyulakhoz képest. Végül, ez a vizsgálat azt veti fel, hogy a szimpatikus
idegrendszer vérnyomás-szabályozásban betöltött szerepe a szimpatikus neuroeffektor mechanizmuson keresztül valósulhat meg, esetleg a renin felszabadulása által, így juttatva fontos szerephez a központi idegrendszert. Ennek következtében a rilmenidinhez hasonló szimpatolitikus szerekkel történõ kezelés lehet a legelõnyösebb, melyek csökkentik a vérnyomást, illetve annak variabilitását.
Kommentár Ezekben a kísérletekben nyulakon a jobb veseartéria lefogásával hoztak létre hypertoniát, a szimpatikus tónust pedig a bal vese szimpatikus idegére beültetett elektróddal mérték. Környezeti stresszt légáramlattal, illetve zajjal hoztak létre. A stresszre adott válaszként a mért szimpatikus tónus a kísérletesen létrehozott renovascularis hypertoniában szenvedõ nyulakban jóval magasabb volt, ezáltal megerõsítve azt, hogy vesebetegségben, illetve károsodásban a szimpatikus idegrendszer fokozottan aktiválódik. Légáramlattal kiváltott stresszel bizonyították, hogy a rilmenidin jelentõsen csökkentette a megemelkedett szimpatikus idegi tónust. A szimpatolitikus hatású rilmenidin hatékonysága ebben az állatkísérletes modellben megerõsítette a vesebetegségben létrejött szimpatikus túlsúly fontos szerepét. A szerzõk szerint a rilmenidinhez hasonló szimpatolitikus gyógyszerek igen alkalmasak a renovascularis hypertonia kezelésére.
AZ ALACSONY DÓZISÚ SZIMPATIKUS GÁTLÁS HATÁSA A GLOMERULOSCLEROSISRA ÉS AZ ALBUMINURIÁRA SZUBTOTÁLISAN NEPHRECTOMIZÁLT PATKÁNYOKBAN K. Amann, L.C. Rump, A. Simonaviciene et al. Am. J. Nephrol. 2000; 11: 1469-1478.
Összefoglalás Ez a tanulmány azt vizsgálta, hogy imidazolin agonisták antihypertensiv dózist el nem érõ adagjai befolyásolják-e a glomerulosclerosist, az albuminuriát és a vesébõl történõ noradrenalinfelszabadulást. A kísérletek eredményeként az imidazolin agonista kezelés kezelést kapott, illetve abban nem részesült nephrectomizált patká-
nyok testsúlya, veséinek tömege és vérnyomása nem különbözött szignifikánsan egymástól. A érkárosodás és a glomerulosclerosis indexe a kezelt csoportban szignifikánsabban alacsonyabb volt, mint a kontroll egyedekben. Végül, antihypertensiv dózist el nem érõ adagban, az imidazolin agonista kezelés javította nephrecto-
mizált patkányokban a vese szerkezeti és funkcionális állapotát, valószínûleg a centrális efferens szimpatikus rostok gátlása révén. A nephrectomizált állatok veséiben indirekt bizonyítékot találtak arra nézve, hogy a csökkent számú idegrost ellenére nagyobb a szimpatikus tónus.
12
P.A. VAN ZWIETEN
SNS REPORT
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA
Kommentár A szerzõk a szimpatikus idegi tónus veseelégtelenség progressziójára gyakorolt hatását tanulmányozták szubtotálisan nephrectomizált patkányokban. Több különbözõ, a veseelégtelenséget és a hemodinamikát jellemzõ paramétert vezettek be. A szimpatikus idegi gátlást alacsony dózisú imidazolin agonista típusú vérnyomáscsökkentõvel, moxonidinnel hozták létre. Az emelkedett szimpatikus idegi tónus kapcsolatban állt a vese szerkezeti és funkcionális károsodásával a kísérleti patkányokban. Ennek megfelelõen a szimpatikus tónus imidazolin agonista típusú vérnyomáscsökkentõkkel történõ szuppressziója nephrectomizált állatokban visszafordította a vese szerkezeti és funkcionális károsodását. Ezek a vizsgálatok ismét megerõsítették a veseelégtelenség és a szimpatikus túlsúly kapcsolatát, mely szimpatolitikus gyógyszerekkel felfüggeszthetõ.
Szeretne többet tudni? A témával kapcsolatos további információkhoz az alábbi publikációkat javasoljuk: Amann K, Veelken R. Mechanisms and consequences of sympathetic hyperactivity in renal disease. Clin Nephrol 2003; 60 (Suppl 1:) S81-s92 Review Klein IH, Ligtenberg G, Oey PL, Koomans HA, Blankestijn PJ. Enalapril and losartan reduce sympathetic hyperactivity in patients with renal failure. J Am Soc Nephrol 2003; 14:425-430. Hausberg M, Kosch M, Harmelink P, Barenbrock M, Hohage H, et al. Sympathetic nerve activity in end-stage renal disease. Circulation 2002; 106:1974-1979. Eckel RH, Barouch WW, Ershow AG. Report of the national Heart, Lung and Blood Institute-National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Working Group on the pathophysiology of obesitiy-associated cardiovascular disease. Circulation 2002; 105:2923-2928. Tuncel M, Augustymak R, Zhang W, Toto RD, Victor RG. Sympathetic nervous system function in renal hypertension. Curr Hypertens Rep 2002; 4:229-236. Augustyniak RA, Tuncel M, Zhang W, Toto RD, Victor RG. Sympathetic overactivity as a cause of hypertension in chronic renal failure. J Hypertens 2002; 20:3-9. Review Tinucci T, Abraho SB, Santello JL, Mion D Jr. Mild chronic renal insufficiency induces sympathetic overactivity. J Hum Hypertens 2001; 15:401-406. Orth Sr, Amann K, Strojek K, Ritz E. Sympathetic overactivity and arterial hypertension in renal failure. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (Supl 1):67-69. Review Boero R, Pignataro A, Ferro M, Quarello F. Sympathetic nervous system and chronic renal failure. Clin Exp Hypertens 2001; 23:69-75. Review Koomans HA, Blankestijn PJ, Joles JA. Causes and consequences of increased sympathetic activity in renal disease. Hypertension 2004; 43:699-706. Sympathetic hyperactivity in chronic renal failure: a wake-up call. J Am Soc Nephrol 2004; 15:524-537. Covic A, Gusbeth-Tatomir P, Goldsmith DJ. The challenge of cardiovascular risk-factors in end-stage renal disease. J Nephrol 2003; 16:476-486. Review Bakris GL. Hypertension and nephropathy. Am J Med 2003; 115(Suppl 8A):49S-54S Review