HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

2005; 9 (1):1–64.

Alapító elnök:

FARSANG CSABA, NAGY JUDIT Szerkesztõbizottság társelnökei:

DE CHÂTEL RUDOLF, TÚRI SÁNDOR

Nemzetközi szerkesztõbizottság:

Detlev Ganten (Berlin), Lennart Hansson (Uppsala), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság:

Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Bartha Jenõ, Császár Albert, Dzsinich Csaba, Farsang Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kárpáti István, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nagy Judit, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Préda István, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Walter Judit Fõszerkesztõ:

RADÓ JÁNOS Felelõs szerkesztõ:

ALFÖLDI SÁNDOR Társszerkesztõk:

PÉCSVÁRADY ZSOLT, REUSZ GYÖRGY

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A M a g ya r H yp e r t o n i a T á r s a s á g é s a M a g y a r N e p h r o l o g i a i T á r s a s á g l a p j a

ISSN 1418 477X

A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. sz. Belgyógyászati Klinika 1083, Budapest, Korányi S. u. 2/a Tel.: 210 0279 Fax: 313 0250 E-mail: [email protected] Szerkesztõ: Vincze Judit Nyomdai elõkészítés: VincArtGroup Grafika: Ángyán Gergõ

Megjelenik kéthavonta. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: 3100.- Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: 550.- Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 50.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 5%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.)

A lapot kiadja:

MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft. 1138 Budapest, Váci út 132/a Tel.: 239 5319 Fax: 340 9709 Felelõs kiadó: Gál Tibor

Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.

Tartalom / Content

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (1):1–64.

ELÕSZÓ Farsang Csaba elõszava . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 ORVOSTÖRTÉNELEM / HISTORY OF MEDICINE A fagyáspontcsökkenéstõl az ozmolalitásig (Korányi Sándor Emlékelõadás, 2004 alapján) . . . . . . . . 4 From the freezing point depression to the osmolality (On the basis of the Korányi Sándor Memorial Lecture 2004) Radó János ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES Novel insights into uremic vascular calcifications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Markus Ketteler, MD A Sandimmun felfedezése és továbbfejlesztése . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 The discovery and development of sandimmun Toronyi Éva EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES A metilglioxál sejtkárosító hatásának vizsgálata izolált vörösvértestekben – a glomerularis típusú vörösvértestek képzõdésének modellje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Detrimental effects of methylglyoxal on isolated red blood cells – a model of glomerular-type red blood cell formation Wagner Zoltán, Degrell Péter, Mazák István, Vas Tibor, Molnár Gergõ Attila, Wagner László, Laczy Boglárka, Tamaskó Mónika, Nagy Judit, Wittmann István Szérum-prealbuminszintek összehasonlító vizsgálata dializált betegekben . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Serum level of prealbumin in sera of patients treated with dialysis Ladányi Erzsébet, Mácsai Emília, Klenk Nóra, Fodor Bertalan A PD-kifolyó oldat CA125, TGFb1 és b2-mikroglobulin szintjeinek kapcsolata a peritonealis transzport változásaival CAPD-kezelt betegeken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Relationship of PD effluent values of CA125 , TGFb1 and b2-microglobulin with peritoneal transport in CAPD treated patients Mácsai Emília, Karátson András, Csiky Botond, Fodor Bertalan, Ladányi Erzsébet JUBILEUMI DÍSZOKLEVÉL ÁTADÁS A Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kara dékánjának ünnepi beszéde A 236. tanévben a 75, 65, 60 és 50 éve végzett orvosdoktorok jubileumi díszokleveleinek átadásakor elhangzott elõadás szövege. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Szollár Lajos Hétköznapok az Uzsóki Kórhazban Radó tanár úr vezetése alatt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Haris Ágnes írása

KONGRESSZUSI HÍREK, BESZÁMOLÓK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 TÁRSASÁGI HÍREK / PÁLYÁZATOK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

BEVEZETÕ

Bevezetõ

hatásmechanizmusának részletesebb vizsgálata, klinikai alkalmazhatóságuk részletezése) továbbfejlesztésével is foglalkozott. Tevékenysége logikusan egészült ki a hypertoniás betegek vizsgálatával és kezelésével. Egyik közvetlen munkatársa (Dr. Haris Ágnes) következõképpen emlékezik meg Radó János Tanár Úrral töltött évekrõl:

Prof. Dr. Radó János

Radó János Tanár Úr közleménye a következõ lapokon a 2004-ben tartott Korányi Sándor Emlékelõadása nyomán készült. Radó Jánost a Korányi Iskola „második generációja” tagjának tartjuk, hiszen tanárai – Haynal Imre, Gömöri Pál, Rusznyák István, Magyar Imre, Petrányi Gyula – mindnyájan a Korányi Sándor irányítása alatt munkálkodtak, s szereztek hazai és nemzetközi elismertséget. Radó János – folytatva a nemes hagyományokat – a vesefiziológia és -patológia terén elévülhetetlen érdemeket szerzett nem csak a diagnosztikus módszerek naprakész alkalmazásában, hanem azok fejlesztésében is. Egyik leggyakrabban idézett, nemzetközileg is újnak számító közleményében az izotóptechnika terén is nagyon jelentõs új diagnosztikai módszert ismertetett. Munkássága azonban nem korlátozódott a nephrologia területére, hiszen az ezzel kapcsolatos farmakológiai ismeretek (pl. diureticumok

„…A kora reggeli kisvizitet követõen a pontosan 10 órakor kezdõdõ megbeszélés magas szakmai színvonalon, a közös probléma megoldás jegyében zajlottak. Már a megbeszélések lehetõséget nyújtottak a kis közösségben az egyéniségek kibontakozására…. Tanár úr, bár szakmai szempontból nem adott engedményt az elvárások teljesítése tekintetében, a feladatok elvégzését követõen már nem ragaszkodott a formalitásokhoz. Más szóval oldott légkörben, a humornak is teret engedve folytak a megbeszéléseink. A pontban fél 12-kor kezdõdõ nagyvizit szinte szertartásos jelleget öltött…. Egy-egy anyag tudományos feldolgozásában való részvétel mindig dicséretes tevékenységnek számított. Azt is beláttuk, hogy semmi sem lehet fontosabb egy renalis tubularis acidosisos beteg bikarbonát terhelésénél, vagy hogy a diabetes insipidus kivizsgálásakor az orvos saját kezûleg csöppentse be a beteg orrába a nem több, nem kevesebb, mint 2-2 csepp dDAVP-t. Innen már nem vezetett hosszú út annak megértéséhez sem, miért kellett a szomjaztatott, sóterhelt, SIADH-ra gyanús néni mellett ülni egész délután, nehogy a szomjaztatást követõen „túligya” magát… Ezek az ellentmondást nem tûrõ, vitára nem bocsátandó elvárások egy idõ után összekovácsolták a

nõvért az orvossal és a laboránssal, így egy csapatként, olajozottan ment a só-vízháztartás rejtelmeinek a kutatása…. Egy-egy cikk megírása, a Tanár úr által atyai szigorral 5-10 alkalommal is átjavított kézirat újragépelése pedig többnyire éjszakai programot is biztosított a vállalkozók számára.” A fenti idézetbõl az is kiviláglik, hogy Radó Tanár Úr nagy gondot fordított a fiatalabb generáció továbbképzésére nem csak klinikai, hanem tudományos téren is, folytatva ezzel is a Korányi Iskola nemes hagyományait. Számos közleményébõl kiviláglik, hogy a legjobb élettani-kórélettani „experimentumot” a betegek produkálják. Azt is bebizonyította ezzel, hogy nem csak klinikán lehet magas szintû, klinikailag értékes kutatásokat folytatni, hanem „közkórházban” is. Amikor Radó János felkérésemre átvette a Hypertonia és Nephrologia lapunk fõszerkesztõi feladatait, a lap megújításában is alkalmunk volt látni innovatív személyiségét. Új rovatokat indított, nemzetközi szerkesztõbizottságot hozott létre, s számos közleménnyel gazdagította a két orvostudományi társaság folyóiratát. Radó János agilitását, aktivitását és munkabírását látva szinte hihetetlen, hogy 2005. május 25-én betölti 75. életévét. Személye jó példa arra, hogy a naptári és a biológiai életkor mennyire különbözhet. Ezt az ünnepi alkalmat megragadva kívánunk Neki szerkesztõségünk és olvasótáborunk nevében hosszú boldog és a megszokott aktivitásával fûszerezett életet.

Farsang Csaba

ORVOSTÖRTÉNELEM / HISTORY OF MEDICINE

A fagyáspontcsökkenéstõl az ozmolalitásig (Korányi Sándor Emlékelõadás, 2004 alapján)

From the freezing point depression to the osmolality (On the basis of the Korányi Sándor Memorial Lecture 2004)

Radó János

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (1):4–13. ÖSSZEFOGLALÁS Korányi Sándor halhatatlan felfedezése, a fagyáspontcsökkenés fizikai módszerének klinikai vizsgálóeljárássá való fejlesztése volt. E vizsgálóeljárás segítségével a krónikus veseelégtelenség kórlényege is felderíthetõvé vált. Korányi Sándor szerint az egészséges vese széles tartományban tudja változtatni a vizelet fagyáspontcsökkenését (koncentrációját), de megõrzi a vérplazma fagyáspontcsökkenésének állandóságát. A beteg vese elveszti ezt a képességet, és krónikus veseelégtelenségben a tartomány beszükül, amit Korányi Sándor hyposthenuriának nevezett el. Korányi Sándor munkásságát a világ elfelejtette, de már több ízben is újra felfedezték. Életében majdnem mindent elért amit egy kutató klinikus itthon és külföldön elérhetett, de mégsem méltányolták teljesen. A végtisztesség méltó megadásához nehéz történelmi helyzetben bátor tanítványának kiállása kellett. Hazájában megbecsülik, de eredményeit nem használják kellõen. A MANET Korányi Sándor-diját a szerzõ vette át 2004-ben, aki évtizedek óta Korányi Sándor mûveinek ismeretében alkalmazza módszerének modern változatát a klinikai kutatásban. Kulcsszavak: Korányi Sándor, vizelet fagyáspontcsökkenése SUMMARY The immortal discovery of Korányi Sándor was to develop the physical procedure of the freezing point depression to a clinical investigational method. With the help of this investigational method could also the basic abnormality of the chronic renal failure be clarified. According to Korányi Sándor the normal kidney is able to vary in a broad range the freezing point depression (concentration) of the urine, while preserving the constancy of the blood plasma freezing point depression. The diseased kidney looses this ability and in chronic renal failure the range narrows what has been named hyposthenuria by Korányi Sándor. The world has forgotten the work of Korányi Sándor, but it has been rediscovered several times since than. Although he reached everything what an investigator could achieve both at home and in abroad, he was not respected accordingly. A bold speech of his outstanding pupil in the cemetery secured the appropriateness of his final farewell in the difficult historical moment. He is appreciated in his native country, but the results of his investigations are not used with adaquate frequency. The Korányi Sándor Price of the Hungarian Nephrological Society went to the author of this article in 2004, who in his clinical investigations uses the modern alternative of the method of Korányi Sándor since decades long studiyng of his works. Key words: Sándor Korányi, freezing point depression of urine

Korányi Sándort a Magyar Tudományos Akadémia felterjesztette Nobel-díjra (13). A Nobel-díjat azonban nem õ kapta meg. Ha Korányi Sándo-

ré lett volna a Nobel-díj, õ lenne eddig az egyetlen, aki a mi Akadémiánk jelölésére kapta volna azt meg, valamenynyi eddigi magyar származású(nak

Levelezési cím: Dr. Radó János 1065 Budapest, Hajós utca 25.

RÖVID TARTALOM A családtörténetbõl Miért éppen a Korányi klinikát szüntették meg? Korányi Sándor betegsége és halála Hogy állunk Korányi Sándor felfedezésének érvényesülésével hazánkban? Korányi Sándor mûködésének hatása saját munkásságunk tükrében Irodalom

2005; 9 (1):4–13.

gondolt) díjazottat (14) (Szent-Györgyi Albertet is beleértve), figyelembe véve. Korányi Sándor halhatatlan fölfedezése, a fagyáspontcsökkenés fizikai módszerének klinikai vizsgálóeljárássá való fejlesztése volt (14). E vizsgálóeljárás segítségével a krónikus veseelégtelenség kórlényege is felderíthetõvé vált (34). Korányi Sándor szerint az egészséges vese széles tartományban tudja változtatni a vizelet fagyáspontcsökkenését (koncentrációját), de megõrzi a vérplazma fagyáspontcsökkenésének állandóságát (43). A beteg vese elveszti ezt a képességet és krónikus veseelégtelenségben a tartomány beszûkül, amit Korányi hyposthenuriának nevezett el (36). A fagyáspontcsökkenés-meghatározás módszerének gépesített változata (az ozmometria) pedig ma a klinikai orvostudomány és a gyógyszerészet egyik gyakran végzett laboratóriumi eljárása. A CSALÁDTÖRTÉNETBÕL Korányi Sándor dédapja Kornfeld Friedrich Joachim (?-1826) bécsi gazdag zsidó kereskedõ volt, aki a napóleoni háborúkat követõ inflációban tönkrement. Javaslatára mindhárom fia János (1795-1880), Viktor (17961870) és Sebald (1800-1885) északkelet Magyarországon (Szatmárnémetiben Máramarosszigeten, illetve Nagykállón) telepedett le. Mindhárom család 1848-ban felvette a Korányi nevet (Kornfeld Viktor csak 1856ban). Valamennyien áttértek a katolikus hitre, János 1828-ban, Viktor 1833-ban és Sebald 1837-ben (1). Sebaldnak 9 gyermekébõl négy fia volt: Frigyes (1827-1913) orvos, Adolf (1829-1903) ügyvéd, Imre (1831-1909) gyógyszerész és Miklós (1832-1914) katonatiszt. „Kempelen Béla: Magyar Zsidó Családok címû mûvének I. köt. 123125. oldalán olvasható az egykori Kronfeld család leszármazása. Korányi Frigyes Adolf öccsével együtt 1884-ben tolcsvai elõnévvel nemességet nyer. Frigyes nemes Bónis Malvin, földbirtokoslányt veszi feleségül, a fent említett Adolf testvér pedig a má-

A FAGYÁSPONTCSÖKKENÉSTÕL AZ OZMOLALITÁSIG

sik Bónis lányt, Máriát. A Bónis család kiemelkedõ szerepet töltött be Magyarország függetlenségi harcaiban. 1908-ban kap Frigyes (és Adolf) bárói címet.” (1. ábra). A 2. ábra id. Korányi Frigyes egyetemi tanárt ábrázoló érmérõl és annak aláírásáról készült az „Ítéljetek” c. könyvbõl (42). „Címerükben a hatágú csillag Nyúlásziné Straub Éva Öt évszázad címerei címû könyvében leírja a csillag általában hatágú, tehát az egyébként katolizált Korányiak címerében sincs ennek õsi hitükre való utalása.” (A fentieket Lakatos Mária Fõszerkesztõ Asszonynak, a címert Antalóczy Zoltán professzornak köszönöm) Id. Korányi Figyes Balassa János a világhírû sebész kedves tanítványa volt. Európai világvárosokban tudományos körutat tett híres kollégáival Markusovszky Lajossal és Hirschler Ignáccal. 1848-as forradalmi múltja miatt átmenetileg Nagykállóba számûzték. Korányi Frigyest 1866-ban kinevezték a belgyógyászat tanárává, majd miután megszervezte az I. Belklinikát, 1908-ig, nyugalomba vonulásáig mint ennek igazgatója és tanára mûködött. Elgondolásai szerint épült a belsõ klinikai telepen a belklinika, amelyben bevezette a laboratóriumi kutatást, a vegyi, bakteriológiai és röntgen vizsgálatokat. Elõadásaiban, szakirodalmi tevékenységében a leghaladóbb, legkorszerûbb tudományos nézeteket érvényesítette. Korányi Frigyes arcképe egy 1939-ben megjelent könyv érem illusztrációjaként szerepelt (lásd fentebb); az ábraaláírás tökéletes jellemzést ad a nagy orvosról, akinek nevéhez fûzödik még az Erzsébet királyné Tüdõszanatórium felépíttetése (1905) is. Klinikáját fia, Sándor örökölte és igy Budapesten 70 éven át mûködött a „Korányi Klinika”. Frigyesnek felnõttkort megért gyermekei között két lánya és két fia volt, ifj. Frigyes (1869-1935) és Sándor (1866-1944). ifj. Frigyes közszeretetnek örvendõ népszerû személyiség volt, színmûírással és zeneszerzéssel is foglalkozott, a társaság központja és a dámák kedvence volt, miközben kritikus idõkben (lásd frankhamisítás) két ízben is volt pénzügyminiszter, majd sikeres párizsi diplomata. István fia

5

1. ábra. Családi címer [Antalóczy Zoltán egyetemi tanár könyvébõl (3)]

(1906-?) mérnök, az 1930-as években az Amerikai Egyesült Államokba kivándorolt. A II. világháború alatt az amerikai hadsereg õrnagya volt. Korányi Sándor oklevelét Budapesten 1888-ban szerezte, 1889-tõl atyja klinikáján mûködött, ahol 1895-ben adjunktus. 1895-tõl az István Kórházban belgyógyász fõorvos. 1893–94ben magántanár a budapesti egyetemen, 1900-tól rendkívüli tanár, 1908–09. tanévtõl pedig a belorvostan tanára 1927-tõl a budapesti egye-

2. ábra. Id. Korányi Frigyes egyetemi tanárt ábrázoló érmérõl és annak aláírásáról készült az „Itéljetek” c. könyvbõl(42)

6

RADÓ JÁNOS

3. ábra. Báró Korányi Sándor egyetemi tanár [Antalóczy Zoltán egyetemi tanár könyvébõl(3)]

tem orvoskara képviseletében felsõházi tag. A Magyar Tudományos Akadémia tiszteletbeli, majd igazgatósági tagja (3. ábra). Igen jelentõs iskolát nevelt fel. Adjunktusai: Rusznyák István, Hetényi Géza, Haynal Imre voltak, többek között. Mai vezetõ belorvosaink többsége végül is az õ tanítványa. 1936-ban nyugdíjazták, klinikáját bezárták, miniszteri rendelettel feloszlatták, az orvosokat szélnek eresztették. MIÉRT ÉPPEN A KORÁNYI KLINIKÁT SZÜNTETTÉK MEG? A szükszavú hivatalos indokolás „takarékossági szempontokat” említ. Ez lehet persze reális ok is, a sok átélt különféle rendszer „természetrajzából” tudjuk azonban, hogy az ilyen indokolások nemegyszer kódolt üzenetek. Hátterükben gyakran fordul elõ rejtett „törlesztés”, megtorlás, kirekesztés, személyes bosszú vagy éppen politikai rosz szándék. Mindenesetre különös, hogy 70 éves fennállás után szüntetnek meg egy olyan klinikát, amely csak dicsõséget és világhírt hozott a magyar orvostudománynak. Ráadásul a klinika vezetõje a kor legmagasabb elitjébe tartozik, fõrend és szegrõl végrõl az államfõ rokona (Horthy Miklós kormányzó édesanyjának keresztgyermeke). E kérdés értékeléséhez ki kellene

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

indulnunk Korányi Sándor személyes természetébõl és alkatából, valamint a kor történelmi sajátosságaiból. Szívesen írtunk volna személyes jellemzést is Korányi Sándorról, aki munkánk értelme, célja, központja. Ehhez képest az õ „achievement”jeinek a leirása a Korányi Család többi tagjához képest a legszárazabbra sikerült. Úgy éreztem, hogy a nagy tudós iránti tisztelet elsõsorban arra kötelez, hogy megpróbáljam alkotásainak jelentõségét vázolni egy ennyire rövid összefoglalásban (igazából elõadásvázlatban), amibe nem fér bele ennek az ember óriásnak jelleme, lelkiélete, életvezetése részletezése. Ezért mindenki helyesen teszi, ha elolvassa Korányi András fent idézett „Emléktöredékek” c. mûvét (13), amibõl felvilágosítást kap Korányi Sándor személyiségérõl és a korról, amelyben élt. Ezen ismereteket feltételezve próbálunk meg némi következtetést levonni arra vonatkozólag, hogy mi magyarázza az öregedõ Korányi Sándor személyes sorsának és a Klinika, valamint az Iskola sorsának alakulását. Korányi Sándor nem volt megalkuvó alkat. Erkölcsi elveihez szigorúan ragaszkodott. Elháríthatatlanul, bár fájdalommal megbuktatta a nem kellõen felkészült rokongyereket is. Igazi emberbarát volt, nem tett különbséget szegény és gazdag között. Nem használta ki az orvostudományban elért magas rangját pénzszerzésre, sokszor kínos volt kérnie (elfogadni) a honoráriumot. Nem nézte le kollégáit, de a teljesítést megkövetelte tõlük. Türelmes volt, megadta a lehetõséget és a kellõ idõt a kibontakozásra, de nem tûrte a lustaságot és pontatlanságot, és a nem eléggé tehetséges és szorgalmas munkatársait elõbb-utóbb eltanácsolta. Emberségére jellemzõen azonban elõbb megfelelõ álláshoz juttatta õket. A jókat viszont segítette, tanítással, képzéssel külföldi mesterekhez küldéssel. Csak látszólag tûnt liberálisnak, a maga módján inkább konzervatív volt. Csöndes szenvedéllyel viszonyult a tudományához és az orvosláshoz, a betegek érdekeit õszintén a szívén viselte. Ilyen jellemvonásokkal megáldva, nem csodálható, ha a Felsõházban nemegyszer mennydörgött a kormányzat ellen, követelve a szegények

jobb egészségügyi ellátását és az orvosi egyetemek és intézmények kedvezõbb anyagi támogatását, sokszor kihívva ezzel maga ellen a kevésbé nemes fõrendek haragját. Haragudhattak rá az egyetemi kar tagjai, egyes professzorok is. Korányi Sándor ugyanis a maga elvei szerint itélte meg a klinikára felveendõ orvosait és eszerint döntötte el, hogy kit nevez ki helyetteseinek. Ebben a korban ez már nem volt teljesen veszélytelen. Igaz, hogy a klinika igazgató professzor, a kor sajátos demokráciájában (majdnem) megfellebezhetetlen hatalom volt, de a törvények betartása azért kötelezettséggel járt. Így a „numerus clausus” megállapította, hogy az állami intézményekben, és a klinikákon is, az izraelita vallásuak csak a lakossági arányszámuknak megfelelõ mértékben foglalkoztathatóak. Ez azt jelentette, hogy a klinikákon csak az orvosok 6%-ának megfelelõ mértékben voltak foglalkoztathatók a zsidó vallású orvosok, a létszámfölöttieket el kellett bocsátani. Nos, ezen rendelkezéseknek Korányi Sándor soha nem tett eleget és szabad kezet adott adjunktusainak is a felveendõ klinikai személyzet kiválogatásában. Érthetõ, hogy a kar jobboldali eszmékkel átitatott professzorai ezt ellenérzéssel fogadták, és bár valószínû, hogy ezen nézetûknek nem adtak kifejezést lassan „telt be a pohár”. Elõfordult olyan is, hogy megüzenték Korányi Sándornak, hogy a kinevezendõ új adjunktusát nem érdemes felterjesztenie, mert hát zsidó, de Korányi Sándor rövid habozás után mégis õt javasolta, mivel származását elõzetesen nem ismerte, de már megigérte neki az állást és úgy döntött, hogy az igéretét nem szegi meg. Ilyen feszültségek közepette nem tehetett jót Korányi Sándor kartársaihoz való viszonyulásának az sem, ahogyan megoldani kivánta az egyetemi hallgatók bizonyos panaszait. Az orvostanhallgatók ugyanis azzal fordultak Korányi Sándorhoz, hogy a szépen felépített magas színvonalú egyetemi elõadásainak gerincét alkotó élettani fejtegetések jórészét nem értik. Korányi Sándor erre azt a megoldást találta ki, hogy az orvostanhallgatók töltsenek egy-egy szemesztert a párhuzamos belgyógyászati tanszékeken, így pl. Herzog és Boros pro-

2005; 9 (1):4–13.

fesszorok klinikáin, ahol megfelelõ elõképzettséget nyernek és jobban meg fogják érteni Korányi Sándor bonyolultabb élettani fejtegetéseit. Aligha hihetõ, hogy Korányi Sándor e két belgyógyász professzor elõtt ezzel növelte volna a népszerûségét. Herzog Ferenc professzor jól képzett belgyógyász klinikus volt, de meg sem közelítette Korányi Sándor zsenialitását. Kissé jobboldali beállítottságú volt, a háború után nem igazolták, nyugdíjazták. Boros professzor kíváló hematológus volt, de mint belgyógyász és kutató össze sem volt hasonlítható a világhírû Korányi Sándorral. Erõsen jobboldali volt, 1944-ben a szovjet hadsereg már majdnem teljesen körülzárta Budapestet, amikor Németországba menekítette a budapesti orvoskar mozdítható javait és együttmûködõ személyzetét. Õ maga professszori állást kapott a háború után az egyik német klinikán, és soha többé nem tette lábát magyar földre. És bár a Korányi család már 100 éve katolizált és õseik hite talán már nem is jutott eszükbe, oly korban éltek, amikor az egyén árja mivoltát a nagyszülõkig visszamenve kellett igazolni. Mai észjárással nehéz elképzelnünk, hogy a korabeli árjakutatók miként vélekedtek olyan különleges esetben, mint a Korányi Sándoré volt, akinek nagyapja Sebald „csupán” 48 éven át, életének második felében volt katolikus. (Az „egyszerûbb” esetekben, mint Radnóti Miklós és Szerb Antal példái mutatják, tudjuk miként vélekedtek.) Ezen adatok figyelembevételével némileg már érthetõbb, hogy 1936-ban „takarékossági okokból” miért nem valamelyik más belgyógyászati klinikát szüntetett meg a Horthy kormányzat, hanem Korányi Sándor klinikáját pécézte ki és eresztette szélnek személyzetét. KORÁNYI SÁNDOR BETEGSÉGE ÉS HALÁLA Korányi Sándor jól ismerte az érelmeszesedés cardiovascularis következményeit. Egy elõadása közben – kedvenc témája volt az öregedés és az ezzel járó keringési betegségek kórélettana és klinikai tünettana – heves mellkasi fájdalmat érzett. Ebben a pil-


lanatban egyértelmûvé vált számára, hogy megkezdõdött az általa jól ismert megbetegedés, aminek kapcsán életét befejezi. Ez azonban elképzeléseinél is rosszabbra fordult, mert megérte és felfogta ragyogó elméjének hanyatlását, majd szívinfarctus és stroke után életének utolsó másfél évében ágyban fekvõ, magatehetetlen, leépült, zavart beteg volt. 1944. április 12-én megváltotta a halál. Temetése rendkívüli történelmi körülmények között történt. 1944 március 19-én a német „szövetséges” hadsereg lerohanta és elfoglalta Magyarországot. Ez betetõzése volt egy sok éve megkezdõdött folyamatnak, melynek során az országot átszõtte az a szellemiség, ami összekötötte Magyarország sorsát egy sötét, gyilkos, totalitarianus diktatúrával. Kevesen láttak tisztán és még kevesebb volt a bátor hõsök száma akik szembeszálltak az iszonyú embertelenséggel. Báró Korányi Sándor sírjánál – többek között – vitéz Haynal Imre mondott gyászbeszédet és írt Nekrológot az Orvosi Hetilap 1944. április 28-i számába Korányi Sándor címmel (6) (4. ábra). Ki más alkothatta volna ezt a nekrológot 1944 áprilisában, mint az a Haynal Imre, aki Kolozsvárott kijelentette, hogy nem tart addig egyetemi elõadást, ameddig vissza nem térnek azok a zsidó vallású hallgatók, akiket kivertek a tantermekbõl náci hitvallású társaik. Ki más mondhatta volna a gyászbeszédet mint az a Haynal Imre, aki késõbb, 1953-ban, még Rákosi Mátyás egészségügyi miniszterét, Ratkó Annát is meg merte fenyegetni, hogy bezárja a klinikáját amennyiben nem biztosítják a betegellátáshoz nélkülözhetetlen elemi hozzávalókat. Ki más mondhatta volna a gyászbeszédet, mint az a Haynal Imre, aki még késõbb, 1958-februárjában ama híres kari ûlésen kijelentette, hogy márpedig 1956 októberében forradalom volt Magyarországon, azzal a következménnyel, hogy – Kádár János személyes utasítására – örökre menesztették az egyetemrõl. Báró Korányi Sándor sírjánál 4 héttel azután hogy a náci csizmák letiporták Magyarországot csak vitéz Haynal Imre személyes bátorsága vezethetett

7

4. ábra. Haynal Imre egyetemi tanár [Antalóczy Zoltán egyetemi tanár könyvébõl (3)]

annak kijelentésére: „Amíg lesz magyar klinika és magyar egyetem, Korányi Sándornak, mint a legjobbak egyikének emléke mindig élni fog.” (7) Haynal Imre Korányi Sándor kedvenc adjunktusa volt. Joachim egyik fiának, Viktornak unokája Korányi Imre (1896-1985) mérnök, Kossuth-díjas egyetemi tanár, ükunokája Korányi László (1942-) belgyógyász kutató orvos. Sebald egyik gyermekének, Imrének unokája Korányi András (1903-1995) orvos, 1938-ban egyetemi magántanár, 1952-ben kandidátus, majd az orvostudomány doktora, c. egyetemi tanár, 1952-tõl a Szent János Kórház belgyógyász osztályvezetõ fõorvosa. A Pázmány Péter Tudományegyetem orvosi karán 1927-ben orvosi oklevelet szerzett. 1923-tól – medikusként – a Korányi Klinika díjtalan demonstrátora, végzése után tanársegéd, majd adjunktus. Részt vett az elsõ hazai inzulinkezelés kísérletében. Több jelentõs európai tanulmányúton volt. Katonaorvosi szolgálatot teljesített, szovjet fogságba esett, ahonnan csak jelentõs idõ elmultával térhetett haza. Politikai magatartása miatt eltávolították a k1inikáról. Kiváló diagnoszta. Több tudományos közlemény és könyv szerzõje. Halála elõtt adta ki az Emléktöredékek (13) címû visszaemlékezést, amely a Korányi-család és a Korányiiskola legjobb elemzõ írása. [Dr. Kapronczai Károly „Korányi család” c.

8

RADÓ JÁNOS

mûvébõl (11)] Korányi András professzorról a János Kórházi I. belosztály osztályvezetõ fõorvosáról aránytalanul nagy terjedelemben emlékezem meg. Magam is a János Kórházban mûködtem 1954-tõl 1976-ig (segédorvostól a szamárlétrán fõorvosiig terjedõ munkörökben), majd hollandiai tanulmányutam után 1978-1980 között ismét, az Uzsoki Kórházba való osztályvezetõ fõorvosi kinevezésem elõtt. A Korányi családból tehát magam is megismertem egy kiemelkedõ személyiséget, a „szürke herceget” (Ez volt prof. Korányi András „beceneve”, – tudtával – fiatalkori orvostudományi önkísérletes munkájának következménye. A befecskendezett antisepticus ezüstvegyület a bõrben lerakódva szürke elszínezõdést, argyrosist okozott). Nagytudású, széles mûveltségû, világlátott, arisztokratikus megjelenésû, liberálisnak ható ámbár konzervatív személyiséget ismertem meg benne, aki pártolta a mûvészi szabadságot és a tudományos alkotó munkát, de megvetette a mások tollával való ékeskedést és az „ügyesek” politikai hátszéllel való érvényesülését. Felülmúlhatatlan sikere volt a nõknél. Voltak egyéb emberi gyengeségei is. Irányomban elismerõ volt, és még hogyha más belosztályon dolgoztam is, miután az országban elsõ ízben végeztem Korányi Sándor módszerének alkalmazásával emberen ozmometriás kutatásokat, jólesõ volt – akkor még egyéb elismerések híján – a Korányi Család e nevezetes orvostudós képviselõjének jóindulata. KORÁNYI SÁNDOR MUNKÁSSÁGÁNAK HÍRE A VILÁGBAN Korányi Sándor a lyoni, a boroszlói, a szegedi és a pécsi egyetem díszdoktora. Az Academia Leopoldina és az Interstate Postgaraduate Medical Association of Noth America tiszteletbeli tagja. Dolgozott Goltz strasbourgi élettani klinikáján, mûködött Hoppe Seiyler munkatársaként, jó barátságba került Jacques Loebbel, majd késõbbi méltatójával (36-40), Gabriel Richettel, aki „Sándor Korányi, a founder of renal pathophysiology”


5. ábra. Hypertonia és Nephrologia 1999; 3:314.

6. ábra. Hypertonia és Nephrologia 1999; 3:314.

címmel tartott Budapesten 1992-ben elõadást. A Kidney Internationalben írt egy monográfiát Korányi Sándorról (32), és lapunkba egy méltatást elõadásának alapján (34, 40). (Ebbõl mutatjuk be a 5. és 6. ábrát.) Volhard – saját korában a „vesepápa” – egy 1938-ban Buenos Airesben tartott elõadásában egyértelmûen Korányi Sándort jelölte meg mint a veseinsufficientia koncepciójának megalkotóját. Richet szerzõtársaival (33) az olasz nephrologiai társaság angol nyelvû lapjában (Journal of Nephrology) a „forgotten nephrologist” rovatban emlékezik meg a világ elfelejtett nephrologusairól [Leonhard Thurneysser (1531-1546), P.J. Desault (17381795), Sir Robert Christison (17971882), Hermann Senator (18341911)], és ezekbõl levonva a konklúziót azt írja, a szintén „elfeledett” Korányi Sándorról hogy: „It is not the only time that nephrology has refused to accept some well established facts. For instance, Sandor Koranyi (1866-1944) in 1898 measured the freezing point of urine from normal men after a period without water, and of others, during the course of chronic nephritis. Conceptualizing Claude Bernard’s idea of a „Milieú Intérieur” he put forward the notion of renal insufficiency which could be quantitated by

measuring the kidney’s diminishing ability to regulate the osmolality of the urine. As Koranyi’s idea was ignored he ceased to talk about it with the result that this method of investigation was neither understood nor used until 1935.” Richet tehát azt állítja, hogy 1935- ben értették csak meg Korányi Sándor felfedezésének lényegét. Ha azt számítom, hogy 1896-ban közölte ezt le, úgy kb. 40 év volt szükséges az elismertséghez.(Aztán – egy idõre – megint elfelejtették.) Richet – mint fentebb jeleztük – megállapította, hogy Korányi Sándor XX. századfordulói felfedezését elfelejtették. Csak 1935 körül tudatosult, hogy Korányi Sándor már korábban megállapította – a fagyáspontcsökkenés módszerét használva –, hogy krónikus veseelégtelenségben a vese elveszti rugalmasságát, és nem képes már széles határok között variálni a vizelet (ozmotikus) koncentrációját. Így a hyposthenuria (Korányi Sándor) isosthenuriához vezet (Volhard). Felmerül a kérdés, hogy Korányi Sándort miért nem idézik manapság is széles körben világszerte. Szokták mondani, hogy ez a sorsa azoknak, akik (csak) német nyelven (és persze kis országok saját nyelvén) publikálnak. Ez nem teljesen igaz, amit alátámaszt Wolf amerikai szerzõ mûvének

2005; 9 (1):4–13.

(43) címlapja (7. ábra), aki 6 évvel Korányi Sándor halála után, 1950-ben jelentette meg könyvét, melyben teljes mélységében ismerteti a magyar tudós munkásságát. Idézi 2 nagy terjedelmû németnyelvû cikkét (8. ábra) és koncepcióját a hyposthenuriáról. Kiemeli, hogy Korányi Sándor szerint (9. ábra) az ép vese megõrzi –0,56 °C–nak a vér fagyáspontcsökkenését (ami mai terminológiával 300 mOsm-nak felel meg), és a vizelet fagyáspontcsökkenését –1,3 °C (600 mOsm) és 2,2 °C(1200 mOsm) között variálja. A beteg vese által kiválasztott vizelet fagyáspontcsökkenése viszont csak –0,56 °C (300 mOsm) és –1,3 °C (600 mOsm) közötti. A 10. ábrán bemutatott könyv Korányi Sándor fõmûve (14), amelyben részletezi kísérletes vizsgálatainak eredményeit, s amelynek távolabbi következtetései szerepelnek Wolf fent idézett és általunk bemutatott könyvében (43) is. Az alábbiakban idézem a Hypertonia és Nephrologia folyóiratban megjelent Richet Korányi Sándort méltató cikkéhez (34) fûzött fõszerkesztõi kommentárom (17) egy részét: „Van egy másik magyarázat is arra, hogy ma miért nem találkozunk Korányi Sándor nevének idézésével gyakrabban a nemzetközi orvosi szakirodalomban. Ismert dolog, hogy amikor egy nagy felfedezés mindennapi evidenciává válik, a folytonos


8. ábra. Wolf könyvének irodalmi utalása (43)

9. ábra. Wolf könyvének egy részlete (43)

10. ábra. Korányi Sándor fõmûve. „Az állati folyadékok osmosis-nyomásának élettani viszonyaira és kóros eltéréseire vonatkozó vizsgálatok. A betegvizsgálat egy új módszerének alapvonalai. 1896”

7. ábra. Wolf könyvének címlapja (43)

9

használatban már csak a módszer nevét említik és nem idézik rendszerint a leíró kutató személyét. Különösen így van ez, ha az történik, ami Korányi Sándor felfedezésével történt, hogy „gépesített” úton világszerte elterjedt módszerré vált és ma a kórházi laboratóriumokban mintaváltós ozmométerekkel tömegméretekben végzik a testfolyadékok osmolalitásának meghatározását. Röntgen eredeti leírását sem idézik folyton, valahányszor egy

radiológiai megállapítást tesznek.” Ha, mint Korányi Sándor laboratóriumi módszerének és munkásságának egyik szerény követõje egy pillanatra a magam tudományának sorsával foglalkozom, azt állíthatom, hogy semmi sem változott. A diureticus (furosemid-) renographia akkoriban még nem ismert eljárás elsõ leírását 1967-ben közöltem a Lancetben (29). Ezután Magyarországon soha nem hivatkoztak rám felfedezõként. [Az egyetlen kivétel a balatonfüredi Horváth Mihály nukleáris professzor, aki a hazai nukleáris tudomány történelmi megemlékezésében (10) mint elsõt megemlít.] Az eljárást kiterjedten használták és manapság is használják, hazai szakcikkekben, könyvekben is bõven szerepel, de még ha kivételesen engem idéznek is mint a témában dolgozót, felfedezõként más, külföldi szerzõt említenek. A furosemid-renografia felfedezése c. cikkem (2003) megírása (30) után azonban már megjelent – éppen lapunkban – az elsõ hazai idézés (15) a felfedezésrõl. Ehhez szintén 40 év volt szükséges.

10

RADÓ JÁNOS

HOGY ÁLLUNK KORÁNYI SÁNDOR FELFEDEZÉSÉNEK ÉRVÉNYESÜLÉSÉVEL HAZÁNKBAN? Budapesten utcát neveztek el Korányi Sándorról, ebben az utcában áll az I. Sz. Belklinika. Vezetõje volt valaha Rusznyák István akadémikus, az MTA volt Elnöke, a világhírû (vesemûködést is kutató) Rusznyák–Földi–Szabó kutatócsoport megszervezõje, Korányi Sándor egykori adjunktusa. Ezután több különbözõ szakmai érdeklõdésû igazgató vezette a klinikát, de a vesekutatást egyik sem függesztette fel. Utóbbi a közelmúltban jelentõsen felvirágzott De Châtel Rudolf nephrologus-hypertonologus professzor vezetése alatt, illetve jelenleg, amikor átvette a stafétabotot Farsang Csaba hypertonologus-nephrologus profeszszor. Tanáraimtól, Rusznyák István, Gömöri Pál, Magyar Imre, Petrányi Gyula, Haynal Imre, Schill Imre, Fodor Imre professzoroktól magam is rengetegszer hallottam említeni Korányi Sándor nevét. Van hazánkban Korányi Társaság és a Magyar Nephrologus Társaságnak Korányi-díja. A Hypertonia és Nephrologia a Magyar Nephrologiai Társaság és a Magyar Hypertonia Társaság hivatalos lapja többízben is foglalkozott Korányi Sándorral. Haynal Imre professzor már 1936-ban (!) Korányi Sándoremlékkönyvben jelentette meg kardiológiai értekezését (7) és Hetényi Géza professzor (ugyancsak Korányi Sándor egyik adjunktusa) 1950-ben az MTA közleményeiben emlékezett meg mesterérõl (9). Még sok mindent említhetnénk, ami azt támasztja alá, hogy Korányi Sándor nem elfeledett hazájában. Azonban az orvosi gyakorlatunk nem mindig támasztja alá, hogy Korányi Sándor tanításait a kor színvonalán keltenénk életre:


közöltünk le, mert a kórkép az észlelõ beosztott orvos számára egyszerûen „köznapi” volt. Elképzelhetõ, hogy országszerte hány ilyen eset fordulhat elõ felismeretlenül, esetleg megfordíthatatlanul fatalis kimenetellel. Korányi Sándor módszerének alkalmazásával, az Õ szellemében ma ennek nem volna szabad elõfordulnia.

hazánkban olyan gyakorlóorvosokat, akik életükben még soha nem kértek ozmolalitás vizsgálatot. 3. Intenzív (és más) osztályokon is elõfordul, hogy zavart tudatállapot esetén azonnal infúziót rendelnek a betegnek anélkül, hogy elõzetesen ozmolalitást meghatároztatnának. 4. A „vízintoxikáció” diagnózis egyes osztályokon gyakorlatilag ismeretlen. Saját kórházunkban, az Uzsóki utcai kórházban (egyetlen belosztályon, a nephrologia-hypertonia III. Sz. belgyógyászati osztályon) másfél évtized alatt a vízintoxikációban megbetegedettekbõl csupán a közlésre érdemes esetek száma 8 volt. Klinikai tünetekben is megnyilvánuló vizintoxicátiót és hyponatraemiát észleltünk penicillin által okozott interstitialis nephritisben infúziók után (5), renovascularis hypertoniás betegben rejtett bronchuscarcinoma jelenlétében (23), diabetes insipidus hosszas dDAVP-kezelése során (20), koponyatrauma esetében (22), essentialis hypertonia chlorthalidon-kezelése alatt (18), pszichotrop gyógyszerek adása alatti intenzív dohányzás során elmebetegben (21), koponya alapi aneurysmában atrialis natriureticus hormon elégtelenségben (19), valamint aspergillosissal szövõdött tüdõtuberculosisban (16). Se szeri, se száma nem volt azon „közönséges” vízintoxicatiós betegeknek, akik elõfordultak anélkül, hogy közlésre érdemes sajátosságuk lett volna, Sõt megkockáztatom, hogy számos esetet azért nem

Korányi Sándor felfedezésének alkalmazása annak leíása után 108 évvel saját hazájában sem általános. KORÁNYI SÁNDOR MÛKÖDÉSÉNEK HATÁSA SAJÁT MUNKÁSSÁGUNK TÜKRÉBEN Munkásságunk nagy része – bármennyire szerteágazóak is a témák –, a Korányi Sándor által klinikai célra bevezetett fagyáspontcsökkenéssel analóg ozmometriával történt. 299 munkáról lévén szó, lehetetlen állításunkat egyenként bizonyítani, ezért dolgoztunk ki erre a célra egy módszert, mely scientometriai alapon nyugszik. Úgy döntöttünk, hogy a legértékesebbnek bizonyult néhány cikk részletes elemzésével mutatjuk be, hogy a munka leglényege Korányi Sándor módszerének felhasználásával készült. A legértékesebb munkák kiválogatása pedig scientometriai alapon, vagyis idézettségük figyelembevételével történt. 50 év alatt, 1954-tõl 2004-ig 299 nyomtatásban megjelent közlemény íródott, ebbõl 156 idegen (kevés kivétellel angol) és 143 magyar nyelven.

cikkek száma / 5 év 45 40 35 30 25 20 15

1. Sok kórháznak nincs ozmométere, és ha van is, éjszaka legtöbbször nem mûködtethetõ. 2. A klinikusok és gyakorlóorvosok sokszor tapasztalatlanok az ozmometriás eredmények értékelésében és minden bizonnyal lehetne találni

10 5 0 1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11. ábra. Közleményeim száma 5 éves periódusokban 1954-tõl 2004-ig 50 éven át (sötét oszlop: idegen nyelvû cikkek, világos magyar nyelvûek)

2005; 9 (1):4–13.

(Elõadásaim számát nem követtem, egyébként sem szerepelnek a fent említett publikációkban.) A 11. ábrán 5 éves periódusokban feltüntettem az angol (sötét oszlopok), illetve magyar nyelvû közleményeim számát. Látható, hogy 1954-tõl 1979-ig mûködésem elsõ 25 évében (a János Kórházban) 121 angol nyelvû cikket írtam, míg 1980–2004-ig, a második 25 év alatt 35-öt. A különbség feltûnõ, amit elsõsorban az magyaráz, hogy a második idõszakban az Uzsóki Kórházban a kutatás feltételei nem olyan mértékben voltak adottak, mint amelyek a János Kórház Izotóp Osztályán közel 3 évtized alatt megteremtõdtek (A két idõszak közötti 2 évet 1976–1978 között az utrechti egyetemen töltöttem.) Az itt megírt cikkek részben az elsõ idõszakba kerültek, de fõként a második idõszak termését gazdagították, mert az ott elért tudományos eredmények feldolgozása évekig tartott. Hollandiából pályáztam meg a János Kórházi 2 megüresedett osztályvezetõ fõorvosi állás valamelyikét – elsõsorban persze azt az osztályt, az V. Bel-izotóp Osztályt, ahol közel 26 évet tudományos munkával is eltöltöttem, de nem neveztek ki egyikre sem, mivel sem az Utrechtbõl, sem a Budapestrõl egyidejûleg feladott, postán beküldött pályázatom egyike sem „érkezett meg” a János Kórházba. Így a János Kórházi állások betöltése után az Uzsóki Kórházba kineveztek osztályvezetõ fõorvosnak. Soha többet nem dolgozhattam azonban saját kutatásomban izotópokkal).) 1. táblázatunkból kitûnik, hogy a cikkek 2/3-a kapott idézetet, 1/3-a nem. Az egyre növekvõ számú idézetet (többmint 5/cikk, illetve több mint 10/cikk) egyre kevesebb számú cikk (27 ill. 7 db) kapja. A cikkek egy kis töredéke (27 db ami az összesnek csupán 17,9 %-át teszi ki) kapta az idézetek nagy részét (67,5%-át). Ez támogatja azt a feltevésünket, hogy a kevesebb számú, magasabban idézett munkák az értékesebbek. A többször idézett munkákban szereplõ értékesebb témák megoszlását mutatja a 2. táblázat. Az 5-nél többször idézett 27 cikkben szerepelnek fõ témáink, amelyben módszerként az ozmolalitást használtuk, nevezetesen


1. táblázat Közlemények idézettsége • 1954 –1993-ig 40 év alatt 151 angol nyelvû cikkbõl 53 cikk nem kapott idézetet • 98 cikk összesen 504 idézetet kapott (5 idézés/cikk) • A több mint 5 idézést kapó 27 cikkkel (17,9%), összesen 340 idézet járt (67,5%) • A több mint 10 idézést kapó 7 cikk (4,6%) összesen 184 idézetet kapott (36,5%) • Átlag 26,3 idézet per cikk • Átlag 2,896 IF per cikk

2. táblázat A több mint ötször idézett közlemények témái 1. Antidiuresis (carbamazepin, chlorpropamid, dDAVP)

149 idézet/11 cikk

2. Szteroid- zoster

56 idézet/2 cikk

3. Hyperkalaemiás bénulás

37 idézet/3cikk

4. Glibenclamiddiuresis

35 idézet/3 cikk

5. Furosemid diureticus izotóp-renographia

34 idézet/4 cikk

11

4. téma: az ozmolalitás változásának megfigyelésével glibenclamidot próbáltunk ki diabetes insipidusos betegekben antidiureticus célra, e helyett azonban paradox diuresisfokozódás következett be, amit leírtunk (24). 5. téma: a diureticus (furosemid) izotóp-renographia módszer (29, 30), ahol a diuresis tetõfokának bizonyítására volt alkalmas a vizeletkoncentráció csökkenésének ozmolalitással való követése. (Mindez 24 közleményt tesz ki. A 27-bõl fennmaradó 3 cikkben egyéb témák szerepelnek.) 3. táblázatunk azt mutatja mely lapokban jelentek meg az 5-nél többszöri idézetet kapott, tehát értékesebb cikkek. A lapok figyelembevétele megerõsíti, a nevezett cikkek értékét.

3. táblázat

1. téma: az antidiuretikus gyógyszerek hatásának tanulmányozása (25, 26) az ozmolalitás változásával diabetes insipidusban (carbamazepin, chlorpropamid, clofibrat, dDAVP stb.), 2. téma: a diureticum potencírozása céljából alkalmazott szteroidkezelés (az akkori tudományos felfogás szerint), hatásának regisztrálása az ozmolalitás változásával. A szteroidok adását azonban herpes zoster járvány kísérte, két cikkünk errõl szól (31, 41). 3. téma: spironolacton-kezelés alatt, melyet ugyancsak a diureticumok potencirozására alkalmaztunk, egy a szakirodalomban addig még nem ismert szövõdmény fejlõdött ki: a hyperkalaemiás petyhüdt bénulás, melynek a leírását tartalmazza ez a munkánk (8).

A több mint ötször idézett 27 közlemény megjelenése • • • • • • • • • • • • • • • • •

American Heart Journal (3x), American Journal of Medical Sciences, Archives of Internal Medicine, Archives of Neurolology (2x) Blood, British Heart Journal British Medical Journal, Endokrinologie (2x), Hormone and Metabolic Research (3x), International Journal of Clinical Pharmacology (3x), Journal of Clinical Endocrinology Journal of Clinical Pharmacology, Journal of Medicine, Lancet (3x), Nuclear Medicine, Pharmacology, Radiolology and Clinical Biology

4. táblázatban szereplõ több mint 10-szer idézett 7 legértékesebb cikk közül az 1., 3. és 5. cikk a szervezet vízterei és a vizelet ozmolális koncentráció változásáról szól. Az 1. cikk vízmérgezésrõl (25), tehát az extracelluláris tér ozmolalitásának csökkenésérõl, a 3. cikk a diabetes insipidus hatékonyabb kezelésérõl, tehát a vizelet ozmolális koncentráció fokozásáról (26), az 5. cikk a glibenclamid által fokozott

12

RADÓ JÁNOS


4. táblázat A 7 legtöbbször idézett közlemény 1. Water intoxication during carbamazepine treatment. BRIT MED J 1973; 3:479 (54 IDÉZET) 2. Herpes zoster house epidemic. ARCH INT MED 1965; 116:329 (38 IDÉZET) 3. Combination of carbamazepine and chlorpropamide in the treatment of „hyporesponder” diabetes insipidus. J CLIN ENDOCRINOL 1974; 38:1 (23 IDÉZET) 4. Fatal hyperkalemic paralysis associated with spironolactone. ARCH NEUR 1966;15:74 (21 IDÉZET) 5. Enhancement of polyuria by glibenclamide in diabetes insipidus. LANCET1971; 2:216 (18 IDÉZET) 6. Zoster meningoencephalitis in a steroid treated patient. ARCH NEUROL 1965,12:610 (18 IDÉZET) 7. Renographic studies during furosemide diuresis in partial ureteric obstruction. RADIOL CLIN BIOL 1969; 38:132 (12 IDÉZET)

polyuriáról (24), vagyis a vizelet további ozmolális koncentrációesésérõl beszél. A 7. cikkben az izotóp-renographiánál (27) a furosemid által okozott csúcsdiuresis megítéléséhez a legalacsonyabb vizeletkoncentráció megállapításához az ozmolalitást használtuk. Ezen adatoknak Korányi Sándor módszerével való összefüggése magától értetõdõ. A fennmaradó 3 cikkben a diu-

reticum hatásának fokozására használtuk a spironolactont (8), illetve 2. és 6. cikkben a szteroidokat (31, 41), ezek a mûvek „melléktermékei” a vizeletmennyiség diureticummal való fokozására (ozmolalitásának megváltoztatására) tett erõfeszítéseinknek. Egyetemista és fiatal orvos koromtól kezdve a vese élettani mûködéseivel kívántam foglalkozni. Emlékeze-

tem szerint érdeklõdésemet különösen felkeltette Rusznyák István Orvosi Hetilapban akkoriban megjelent cikke, melyben Homer Smith kutatásainak eredményeivel foglalkozott. Korányi Sándor vizsgálatait behatóbban 1956 óta tanulmányozom. Ezek hatására már 1960-ban a Magyar Belgyógyász Kongresszuson ismertettem (Hammer Sarolta társszerzõmmel együtt) hazánkban elõször ozmolalitást használó („szabad víz clearance”) humán vizsgálataimat (28). A továbbiakban tanulmányoztam Wesson és Anslow, Wirz, Hargitay és Kuhn mûveit, foglalkoztam a renalis koncentráló mechanizmus mûködésével – és úgy érzem – tudományos mûködésem során valamennyire továbbfejlesztettem Korányi Sándor e téren kifejtett munkásságát. Az elmúlt 50 évben készült, scientometriai alapon kiválogatott, legértékesebb munkáimnak fenti részletes elemzése legalábbis ezt alátámasztani látszik.

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

A nagykálló rk. katolikus anyakönyvek. I. köt.; cit: Kapronczay Károly Alföldy Ferenc:Adalékok a Korányi család történetéhez. Hypertonia és Nephrologia 2000; 4:48 Antalóczy Zoltán:Egy klinika élete a Rákosi korszakban. Emlékeim a Haynal klinikáról. Heraldika Kiadó. Budapest, 1997. Domahidy Miklós: Ilyen volt Haynal Imre. Európai Protestáns Magyar Szabadegyetem kiadása, Bern, 1989. Gercsak G, Hartai A, Faber K, Rado J. Acute interstitial nephritis caused by a semisynthetic penicillin (methicillin)] Orv Hetil 1981 Sep 13; 122(37):2297-2300. Haynal Imre: Korányi Sándor báró 1866-1944 (Nekrológ) Orvosi Hetilap 1944; 88:207. Haynal Imre: A vérkeringési elégtelenség általános functionális pathologiája. Korányi Sándor – emlékkönyv. 1936. Herman E, Rado J. Fatal hyperkalemic paralysis associated with spironalactone. Observation on a patient with severe renal disease and refractory edema. Arch Neurol. 1966;15:74-7. Hetényi Géza: Korányi Sándorról. (Megemlékezés) MTA. Orv. Tud. Oszt. Közl. 1950. 1. sz.; cit: Kapronczay Károly Horváth Mihály: A hazai nukleáris medicina története. Kiadó: Horváth Mihály, Balatonfüred, 1995. ISBN 963 450 988 6. Kapronczay Károly: Orvosdinasztiák I. A Korányi Család. Korányi Frigyes: Visszaemlékezés családomról, pályámról. Orvosképzés. 1928. 3. sz. különszám. 1-158.; cit: Kapronczay Károly Korányi András: Emléktöredékek. Litera Nova, Budapest, 1995. Korányi Sándor: Az állati folyadékok osmosis-nyomásának élettani viszonyaira és kóros eltéréseire vonatkozó vizsgálatok. A betegvizsgálat egy uj módszerének alapvonalai. 1996. Martyn M, Harmath Á, Varga Zs, Blatniczky L. Patkóvesével társult húgyuti obstructió esete. Hypertonia és Nephrologia 2002; 6:191-194. Pató É, Radó J, Tóth A, Aranyi J. Vízmérgezés aspergillosissal szövõdött tüdõtuberculosisban. Orv Hetil 1996; 137:751-753 Radó J: A fõszerkesztõ kommentárja (Richet Korányiról) Hypertonia és Nephrologia 1999; 3:314 Radó J, Csányi P. Diureticum okozta vízintoxicatio hyponatraemia. Orv Hetil 1989; 130:25-26. Radó J, Pató É, Íliás L és mtsai. Ismétlõdõ súlyos vízmérgezések egy idõs betegben (Adatok az „inappropriate antidiuretic hormone” syndroma és az atrialis natriureticus factor kapcsolatához). Orv Hetil 1995; 136:189-193. Radó J, Pató É. Schwartz-Bartter-syndroma hosszú DDAVP kezelés után diabetes insipidusos betegben. Orv Hetil 1983, 124, 1323-1326.Radó J, Csányi P, Gercsák Gy. és Osvath J. Vízmérgezés elmebetegekben (psychotrop gyógyszerek és a dohányzás vizsgálata). Orv Hetil 1986; 127:2993-2999. Radó J, Vönöczky K, Csabuda M. és mtsa. Víz-intoxicatio. Magyar Belorv Arch 1984; 37:197-203. Radó J, Szûcs L. Hyponatremia in malignant renovascular hypertension Orv Hetil 1983 Oct 23; 124(43):2621-2628. Radó JP, Borbély L. Enhancement of polyuria by glibenclamide in diabetes insipidus. Lancet 1971; 2:216.

2005; 9 (1):4–13.


13

25. Radó JP. Water intoxication during carbamezepine treatment. Brit Med J 1973; 3:479. 26. Rado JP. Combination of carbamazepine and chlorpropamide in thetreatment of „hyporesponder” pituitary diabetes insipidus. J Clin Endocrinol Metab. 1974 Jan; 38(1):1-7. 27. Rado JP, Banos C, Tako J, Szende L. Renographic studies during furosemide diuresis in partial ureteral obstruction. Radiol Clin Biol 1969; 38(2):132-46. 28. Radó J, Hammer S. A chlorothiazid diuresissel együttjáró specifikus „antidiuretikus mechanizmus” volt (OOK Dokumentációs Kp. 1961) 29. Radó JP, Bános Cs, Takó: Frusemide renography. Lancet 1967; 2:1419. 30. Radó J. A „furosemid renographia” felfedezése és jelentõsége. Hypertonia és Nephrologia 2002; 6:16-24. 31. Rado JP, Tako J Geder L, Jeney E. Herpes zoster house epidemic in steroid-treated patients. a clinical and viral study. Arch intern med 1965; 116:329-35. 32. Richet G. Edema and Uremia from 1827 to 1905: the first faltering steps of renal physiopathology. Kid Inter 1993; 43:1385-96. 33. Richet G. Desault and the birth of nephrology (between 1785-1795). J. Nephrol 2003; 16:754-759. 34. Richet G. Korányi Sándor a vese kórélettanának megalapozója. Hypertonia és Nephrologia 1999; 3:314 35. Semmelweis Orvostörténeti Múzeum, Könyvtár és Levéltár, Korányi-család. Adattár, 303. sz. 561. Korányi Imre családtörténeti összeállítása, 6 1.+2 1. családfa; cit: Kapronczay Károly 36. Sonkodi S. Hyposthenuria: Sándor Korányi’s Concept of Renal Insufficiency. Am J Nephrol 1999; 19:320-322. 37. Sonkodi S. Sándor Korányi’s Concept of Renal Insufficiency. History of Nephrology 3, S Karger Medical and Scientific Publishers Basel, Freiburg, Paris, London, New York, New Delhi, Bankok, Singapore, Tokyo, Sydney 1999. Editors: Eknoyan G. Antonello A, De Santo NG. Carló L, Massry ShG. 38. Sonkodi S. Vie et oeuvre de Sándor Korányi, initiateur de la physiopathologie rénale. Néphrologie 1996; 17:303-30 39. Sonkodi S. Sándor Korányi (1866-1944) Nephrol Dial Transplant 1996; 11:1958-1960 40. Sonkodi S. Korányi Sándor a veseelégtelenség kórélettanának leírója (kommentár Richet G elõadásához) Hypertonia és Nephrologia 1999; 3:314 41. Tako J, Radó JP. Zoster meningoencephalitis in a steroid-treated patient.Arch Neurol 1965; 12:610-622. 42. Vida Márton: Itéljetek. Lõbl D. Budapest, 1939. 43. Wolf. The urinary funcion of the kidney. Grune and Stratton, New York 1950.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES

Novel insights into uremic vascular calcifications

Markus Ketteler, MD Department of Nephrology and Clinical Immunology. University Hospital Aachen, Germany

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (1):14–18. ABSTRACT In the recent past, it has become increasingly clear that extracellular calcium and phosphate homeostasis is a tightly regulated process. Even the physiological serum concentrations of calcium and phosphate are several orders of magnitude above their solubility product in an aqueous solution. Although pH, body temperature and the ionic strength of serum compensates largely for this difference, serum remains a “metastable” solution concerning calcium and phosphate precipitation. Therefore, precipitation inhibitory mechanisms must be operative to prevent extraosseous calcification. In this context, a number of local and systemic calcification inhibitors could be identified in recent years, and deficiencies and dysregulations of such factors, respectively, may contribute to morbidity and even mortality in patient populations. Further, hyperphosphatemia may not just passively contribute to an increased calcium and phosphate ion product, but may induce an active process of osteogenic dedifferentiation in vascular smooth muscle cells. Extensive extraosseous calcifications occur with high prevalence in patients with end-stage renal disease (ESRD), and especially vascular manifestations are clearly associated with cardiovascular events and decreased survival in this particular patient group. In the context of the accelerated nature of atherosclerosis observed in dialysis patients, novel pathomechanisms involved in uremic vascular calcification will be discussed in this brief overview. Key words: vascular calcification, end stage renal disease, hyperphosphatemia, Matrix Gla Protein, Fetuin-A

INTRODUCTION Cardiovascular mortality is dramatically increased in uremic patients. Registry data demonstrated that this is particularly true for young ESRD patients: 30-year-old dialysis patients suffer from an up to 500-fold elevated mortality risk when compared to an age-matched normal population and have an average life expectancy comparable to 85-year-old non-dialysis subjects (1). Accelerated calcifying atherosclerosis and valvular calcifications are hallmarks of cardiovascular disease in the dialysis population, and

the magnitude of vessel calcification was recently identified as an independent risk factor of cardiovascular death in dialysis patients (2, 3). Typical metabolic disturbances in uremia including hyperphosphatemia, an increased calcium x phosphate product, hyperparathyroidism, and possibly an increased calcium intake are independent predictors of cardiovascular morbidity and mortality in this population (4-7). By using EBCT, Goodman et al. demonstrated in young dialysis patients that coronary artery calcifications (see example in figure 1) are al-

Corresponding author: PD Dr. med. Markus Ketteler Department of Nephrology and Clinical Immunology Universtity Hospital Aachen Pauwelsstr. 30 D-52057 Aachen Germany Phone: +49-241-8089530 Fax: +49-241-8082446 e-mail: [email protected]

Content Introduction Intimal versus medial calcifications The role of hyperphosphatemia Calcification inhibitors Matrix Gla Protein (MGP) Fetuin-A (2-Heremans Schmid glycoprotein, AHSG) Conclusion References

2005; 9 (1):14–18.

Figure 1. Severely calcified coronary arteries in a 42-year-old male diaylsis

ready highly prevalent at the age of 20–30 years and that the calcification burden can be directly related to hyperphosphatemia, an increased calcium x phosphate product and an increased calcium intake (7). Moreover, Oh and coworkers were able to demonstrate significant coronary artery calcifications in 92% of patients aged 19–39 years with childhood-onset chronic renal failure (8). In addition to a strong association between vascular calcification and time on dialysis and an increased calcium x phosphate product, respectively, the magnitude of calcification was strongly related to elevated CRP levels in this study, thus to a state of (micro-)inflammation (8). A correlation between coronary artery calcifications and elevated CRP levels was recently confirmed in the Framingham cohort, i.e. a non-uremic population, indicating that inflammatory processes are likely involved in the pathogenesis of vascular calcification (9). INTIMAL VERSUS MEDIAL CALCIFICATIONS There are two distinct types of arterial calcification (10,11). One affects the intimal layer of arteries and occurs within atherosclerotic plaques, the other involves the medial wall of arteries. This second type of vascular calcification is common in patients with CKD and those with diabetes mellitus, and it is unique to these two clinical disorders. The consequences of each form of arterial calcification differ fundamentally. The manifestations of atherosclerotic vascular disease are well es-

NOVEL INSIGHTS INTO UREMIC VASCULAR CALCIFICATIONS

tablished both in the general population and in those with CKD. Here, intimal lesions narrow the arterial lumen and can compromise blood flow leading to tissue ischemia. Ischemic events can occur acutely, however, in previously unobstructed vessels when atherosclerotic plaques rupture and initiate thrombus formation. Calcification is an integral part of the atherosclerotic process and occurs in up to 90% of atheromatous lesions (12). This strong association serves as the basis for using sensitive noninvasive radiographic methods such as EBCT to detect calcium deposits in the coronary arteries as an indicator of atherosclerotic burden in the general population (13-15). The calcium content of atherosclerotic lesions has been reported to be greater in patients on dialysis than in age-matched subjects with normal renal function (16). It is not clear whether this difference simply reflects the more extensive softtissue calcification common in CKD or disturbances in the regulation of atherosclerotic calcification, and whether the presence of rigid, friable calcium deposits contributes to plaque rupture and subsequent arterial thrombosis (17, 18). The hemodynamic consequences of medial wall calcification (Mönckeberg’s sclerosis) are quite different from those due to atherosclerotic plaque calcification (19). Mineral deposition occurs diffusely throughout the tunica media which is rich in elastic lamellae. Medial wall calcification increases vascular stiffness and reduces vascular compliance, changes that adversely affect the capacity of the arterial circulation to dampen increases in arterial pressure with each ventricular systole. As a result, systolic blood pressure rises, pulse pressure widens, and pulse wave velocity increases (19, 20). These hemodynamic alterations cause left ventricular hypertrophy, and they can compromise coronary artery blood flow during diastole. In adults with CKD, the extent of arterial calcification represents the aggregate of both atherosclerotic and medial wall calcification, and evidence of arterial calcification in adults with CKD is associated with adverse clini-

15

cal outcomes, including myocardial infarction, congestive heart failure, endocarditis, valvular heart disease and death (21, 22). Survival among patients undergoing regular hemodialysis is inversely related to the extent of vascular calcification as measured by B-mode ultrasound (21). When present, arterial calcification progresses more rapidly, as judged by interval changes in coronary artery calcification scores measured by EBCT, in patients treated with dialysis than in subjects from the general population (7, 23). Such findings suggest but do not prove that medial wall calcification plays a dominant role in the progression of vascular calcification in patients with CKD. Progression rates are much lower, however, in persons who do not have CKD where interval changes in calcification scores presumably reflect the evolution of atherosclerotic calcification only (24). For patients with CKD who are treated with hemodialysis, the rate of progression of coronary artery and aortic calcification has been reported to be greater in those who use large oral doses of calcium-containing compounds rather than the calcium-free, phosphate-binding agent sevelamer (23). Although changes in lipid metabolism in those given sevelamer may contribute to such differences (25, 26), the results emphasize further the potentially critical link between disturbances in mineral metabolism and the progression of arterial calcification in patients with CKD. THE ROLE OF HYPERPHOSPHATEMIA Hyperphosphatemia was identified as an independent cardiovascular mortality risk factor in the dialysis population in three large registry studies (4-6). Since hyperphosphatemia contributes directly to an increased calcium x phosphate product and triggers secondary hyperparathyroidism, it was thought that high serum phosphate concentrations “passively” cause increased and progressive hydroxyapatite deposition in tissues and vessels. However, in vitro studies recently

16

MARKUS KETTELER


implicated that elevated phosphate concentrations may additionally induce a phenotypic switch of vascular smooth muscle cells into osteoblastlike cells. Jono et al. demonstrated in cultured vascular smooth muscle cells (VSCM) that an elevation of the phosphate concentration in the culture medium from 1.4 to 2.0 mmol/l indeed caused hydroxyapatite formation, but that this effect was clearly dependent on a rise in the intracellular phosphate concentration (27). Moreover, this group observed the formation of matrix vesicles, an upregulation of the osteoblast transcription factor cbfa-1 and de novo expression of bonerelated proteins including alkaline phosphatase, osteopontin and osteocalcin by VSCM under high phosphate culture conditions, indicating an osteogenic dedifferentiation of this cell type (27). These data, together with the immunohistochemical detection of cbfa-1, alkaline phosphatase and osteopontin in calcified epigastric arteries by Sharon Moe’s group (28, 29), suggest that hyperphosphatemiadependent vascular calcification is an active cellular process in uremic patients. In view of these observations, any therapeutic means to decrease phosphate load and to prevent hyperphosphatemia in order to suppress extraosseous calcifications are certainly of major importance.

CALCIFICATION INHIBITORS As pointed out above, a highly regulated balance in the extracellular environment seems to be necessary to prevent calcium and phosphate precipitation in mammals, since the physiological serum concentrations of these ions exceed their solubility product in an aqueous solution and should thus precipitate immediately. Mostly transgenic animal experiments have broadened our understanding of calcification processes and identified functional characteristics of calcium-regulatory factors and their calcification inhibitory properties. Two of these factors (matrix Gla Protein, fetuin-A) and some of their potential clinical implications will be discussed in the following paragraphs (table 1).

MATRIX GLA PROTEIN (MGP) MGP is a 10 kD Gla protein expressed in chondrocytes and VSMC. MGP requires activation via vitamin K-dependent g-carboxylation in order to acting locally as a potent inhibitor of cartilage and arterial calcification (30,31). Accordingly, MGP-deficient (MGP-/-) mice develop excessive calcifications cartilage and of the aortic media that predominantly localize to the elastic lamellae (31). Aortic calcifications also include cartilageous

Table 1.

metaplasia within the vessel wall and are finally lethal at 6-8 weeks of age due to aortic rupture (“fracture”) and subsequent internal hemorrhage. In humans, loss-of-function mutations of the MGP gene (so-called Keutel syndrome) lead to a phenotype clinically characterized by cartilage and, as observed by autopsies of affected individuals, vascular medial calcifications (32). In atherosclerotic disease, MGP expression was found to be increased especially in lipid-rich areas of plaques and seemed to surround calcifying areas (33). This pattern suggests that local MGP upregulation may be an important mechanism counteracting excessive vascular calcification. Since MGP requires sufficient vitamin K availability, genuine or aquired vitamin K deficiencies predispose to vascular calcification. In addition, local deficiency may occur at heavily calcified sites with high vitamin K turnover, subsequently leading to the production of undercarboxylated inactive MGP and further progression of the calcification process. In this way the combination of initial calcifications and a subclinical vitamin K-deficiency may strongly amplify the local synthesis of inactive MGP antigen. This may be clinically important when antagonists such as warfarin or phenprocoumon are used in calcification-prone patients with renal failure, however, it currently seems to early to generate clear-cut clinical advice on limiting the use of vitamin K-antagonists in uremic patients based on these theoretical and experimental considerations.

Characteristics of the calcification inhibitors matrix Gla protein and fetuin-A Matrix Gla Protein

Fetuin-A

Molecular weight

10 kD

62 kD

Cellular source

VSMC; Cartilage

Hepatocytes

Phenotype of knockout mice

lethal (aortic rupture); arterial medial calcification; cartilagenous calcification

systemic soft-tissue and parenchymatous calcifications (spontaneously in DBA/2 mice, following vitamin D treatment in C57Bl/6 mice)

Properties

requires Vitamin-K-dependent activation to act as a local precipitation inhibitor (g-carboxylation)

“soluble” TGF-b-antagonist; modulation of insulin receptor sensitivity

FETUIN-A (2-HEREMANS SCHMID GLYCOPROTEIN, AHSG)

Fetuin-A is a major systemic inhibitor of calcification accounting for approximately 50% of the precipitation inhibitory capacity of serum (34, 35). Fetuin-A is synthesized by hepatocytes, occurs in the extracellular space in high concentrations (0.5–1.0 g/l) and, importantly, is regulated as a negative acute-phase protein (36). In vitro, fetuin-A has been shown to be a

2005; 9 (1):14–18.

highly potent inhibitor of hydroxyapatite formation and to reduce crystal formation in solutions containing calcium and phosphate (37). In vivo, depending on their genetic background, fetuin-A-deficient (Fetuin-A-/-) mice develop severe soft-tissue calcifications either spontaneously (DBA/2 background) or following challenges with vitamin D and by feeding a mineral-rich diet (C57BL/6 background), respectively (38). Furthermore, experiments in etidronate-challenged rats demonstrated that fetuin-A may also exist in a high molecular mass complex of calcium phosphate mineral (18%) and the proteins fetuin-A (80%) and MGP (2%) fulfilling a “clearance” function for early small calcium phosphate nuclei (39), however, so far there are no data confirming the existence of such complexes in humans. In hemodialysis patients, serum fetuin-A levels were found to be significantly lower in both long- and short-term patients when compared to controls with normal renal function (40). Moreover, serum from dialysis patients was less efficient at inhibiting

NOVEL INSIGHTS INTO UREMIC VASCULAR CALCIFICATIONS

calcium and phosphate precipitation than normal serum and this effect was reversed by adding purified fetuin-A to the buffer preparation (40). As expected, serum fetuin-A levels correlated negatively with CRP levels, and by performing a forward stepwise Cox regression analysis, fetuin-A deficiency was identified as an inflammation-related predictor of all-cause and cardiovascular mortality (40). No human syndrome characterized by complete deficiency of fetuin-A has been described to date, possibly indicating that a complete lack of fetuin-A is lethal. However, we observed extremely low serum levels, as low as less than 10% of the normal concentration, in uremic patients with calcific uremic arteriolopathy (38), suggesting that pronounced fetuin-A deficiency may be a pathogenetic mechanism contributing to the development and/or progression of this syndrome. CONCLUSION Recent work has revealed that extraosseous and cardiovascular calcifications are a major threat to the quality of life and to the survival espe-

17

cially of patients with chronic renal disease. Moreover, and in contrast to earlier assumptions, extraosseous calcium and phosphate precipitation is not just a passive process, but is regulated in a rather complex and active way. Several calcifications inhibitors (MGP, fetuin-A and others) contribute to achieving a local or systemic balance, which under physiological circumstances completely prevents extraosseous calcium and phosphate precipitation despite a supersaturated extracellular environment. While the pathophysiological role of substrate excess (hyperphosphatemia, increased calcium-phosphate product, high calcium load) to tip this balance in favor of extraosseous calcification with potentially disastrous consequences especially for the cardiovascular system is established, inflammation as well as aquired or inherited deficiencies of calcification inhibitory factors may also be significantly involved in this process. Strategies specifically targeting dysregulated calcification inhibition may become an important future approach to tackle the consequences of vascular calcification.

REFERENCES 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13.

US Renal Data System. USRDS 1999 annual data report (1999) Am J Kidney Dis 34(2 suppl 1):S87-S94. Blacher J, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ, London GM (2001) Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension 38:938-942. Wang AY, Wang M, Woo J, Lam CW, Li PK, Lui SF, Sanderson JE (2003) Cardiac valve calcification as an important predictor for all-cause mortality and cardiovascular mortality in long-term peritoneal dialysis patients: a prospective study. J Am Soc Nephrol 14:159-168. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK (1998) Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 31:607-617. Ganesh SK, Stack AG, Levin NW, Hulbert-Shearon T, Port FK (2001) Association of elevated serum PO(4), Ca x PO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 12:2131-2138. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM (2004) Mineral Metabolism, Mortality, and Morbidity in Maintenance Hemodialysis. J Am Soc Nephrol 15:2208-2218. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser L, Elashoff RM, Salusky IB (2000) Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 342:1478-1483. Oh J, Wunsch R, Turzer M, Bahner M, Raggi P, Querfeld U, Mehls O, Schaefer F (2002) Advanced coronary and carotid arteriopathy in young adults with childhood-onset chronic renal failure. Circulation 106:100-105. Wang TJ, Larson MG, Levy D, Benjamin EJ, Kupka MJ, Manning WJ, Clouse ME, D’Agostino RB, Wilson PW, O’Donnell CJ (2002) C-reactive protein is associated with subclinical epicardial coronary calcification in men and women: the Framingham Heart Study. Circulation 106:1189-1191. Davies MR, Hruska KA (2001) Pathophysiological mechanisms of vascular calcification in end-stage renal disease. Kidney Int 60:472-479 Salusky IB, Goodman WG (2002) Cardiovascular calcification in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 17:336-339. Berliner JA, Navab M, Fogelman AM, Frank JS, Demer LL, Edwards PA, Watson AD, Lusis AJ (1995) Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics. Circulation 91:2488-2496. Wong ND, Vo A, Abrahamson D, Tobis JM, Eisenberg H, Detrano R (1994) Detection of coronary artery calcium by ultrafast computed tomography and its relation to clinical evidence of coronary artery ddisease. Am J Cardiol 73:223-227.

18

MARKUS KETTELER


14. Wexler L, Brundage B, Crouse J, Detrano R, Fuster V, Maddahi J, Rumberger J, Stanford W, White R, Taubert K (1996) Coronary artery calcification: pathophysiology, epidemiology, imaging methods, and clinical implications. A statement for health professionals from the American Heart Association. Writing Group. Circulation 94:1175-1192. 15. Wayhs R, Zelinger A, Raggi P (2002) High coronary artery calcium scores pose an extremely elevated risk for hard events. J Am Coll Cardiol 39:225-230. 16. Schwarz U, Buzello M, Ritz E, Stein G, Raabe G, Wiest G, Mall G, Amann K (2000) Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 15:218-223. 17. Beckman JA, Ganz J, Creager MA, Ganz P, Kinlay S (2001) Relationship of clinical presentation and calcification of culprit coronary artery stenoses. Arterioscler Thromb Vasc Biol 21:1618-1622. 18. Huang H, Virmani R, Younis H, Burke AP, Kamm RD, Lee RT (2001) The impact of calcification on the biomechanical stability of atherosclerotic plaques. Circulation 103:1051-1056. 19. London GM, Marchais SJ, Guerin AP, Metivier F, Adda H (2002) Arterial structure and function in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 17:1713-1724. 20. London GM, Marchais SJ, Safar ME, Genest AF, Guerin AP, Metivier F, Chedid K, London AM (1990) Aortic and large artery compliance in end-stage renal disease. Kidney Int. 37:137-142. 21. Blacher J, Guerin AP, Pannier B., Marchais SJ, London GM (2001) Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension 38:938-942. 22. Raggi P, Boulay A, Chasan-Taber S, Amin N, Dillon M, Burke SK, Chertow GM (2002) Cardiac calcification in adult hemodialysis patients. A link between end-stage renal disease and cardiovascular disease? J Am Coll Cardiol 39:695-701. 23. Chertow GM, Burke SK, Raggi P (2002) Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 62:245-252. 24. Callister TQ, Raggi P, Cooil B, Lippolis NJ, Russo DJ (1998) Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on coronary artery disease as assessed by electron-beam computed tomography. N Engl J Med 339:1972-1978. 25. Wilkes BM, Reiner D, Kern M, Burke S (1998) Simultaneous lowering of serum phosphate and LDL-cholesterol by sevelamer hydrochloride (RenaGel) in dialysis patients. Clin Nephrol 50:381-386. 26. Chertow GM, Burke SK, Dillon MA, Slatopolsky E (1999) Long-term effects of sevelamer hydrochloride on the calcium x phosphate product and lipid profile of haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 14:2709-2714. 27. Jono S, McKee MD, Murry CE, Shioi A, Nishizawa Y, Mori K, Morii H, Giachelli CM (2000) Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification. Circ Res 87:E10-17. 28. Moe SM, O’Neill KD, Duan D, Ahmed S, Chen NX, Leapman SB, Fineberg N, Kopecky K (2002) Medial artery calcification in ESRD patients is associated with deposition of bone matrix proteins. Kidney Int 61:638-647. 29. Moe SM, Duan D, Doehle BP, O’Neill KD, Chen NX (2003) Uremia induces the osteoblast differentiation factor Cbfa1 in human blood vessels. Kidney Int 63:1003-1011. 30. Ketteler M, Wanner C, Metzger T, Bongartz P, Westenfeld R, Gladziwa U, Schurgers LJ, Vermeer C, Jahnen-Dechent W, Floege J (2003) Deficiencies of calcium-regulatory proteins in dialysis patients: a novel concept of cardiovascular calcification in uremia. Kidney Int Suppl 84:S84-S87. 31. Luo G, Ducy P, McKee MD, Pinero GJ, Loyer E, Behringer RR, Karsenty G (1997) Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 386:78-81. 32. Munroe PB, Olgunturk RO, Fryns JP, Van Maldergem L, Ziereisen F, Yuksel B, Gardiner RM, Chung E (1999) Mutations in the gene encoding the human matrix Gla protein cause Keutel syndrome. Nat Genet 21:142-144. 33. Shanahan CM, Cary NR, Metcalfe JC, Weissberg PL (1994) High expression of genes for calcification-regulating proteins in human atherosclerotic plaques. J Clin Invest 93:2393-2402. 34. Schinke T, Amendt C, Trindl A, Poschke O, Muller-Esterl W, Jahnen-Dechent W (1996) The serum protein alpha2-HS glycoprotein/fetuin inhibits apatite formation in vitro and in mineralizing calvaria cells. A possible role in mineralization and calcium homeostasis. J Biol Chem 271:20789-20796. 35. Jahnen-Dechent W, Schinke T, Trindl A, Muller-Esterl W, Sablitzky F, Kaiser S, Blessing M (1997) Cloning and targeted deletion of the mouse fetuin gene. J Biol Chem 272:31496-31503. 36. Lebreton JP, Joisel F, Raoult JP, Lannuzel B, Rogez JP, Humbert G (1979) Serum concentration of human alpha 2 HS glycoprotein during the inflammatory process: evidence that alpha 2 HS glycoprotein is a negative acute-phase reactant. J Clin Invest 64:1118-1129. 37. Heiss A, DuChesne A, Denecke B, Grotzinger J, Yamamoto K, Renne T, Jahnen-Dechent W (2003) Structural basis of calcification inhibition by alpha 2-HS glycoprotein/fetuin-A. Formation of colloidal calciprotein particles. J Biol Chem 278:13333-13341. 38. Schafer C, Heiss A, Schwarz A, Westenfeld R, Ketteler M, Floege J, Muller-Esterl W, Schinke T, Jahnen-Dechent W (2003) The serum protein alpha 2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin-A is a systemically acting inhibitor of ectopic calcification. J Clin Invest 112:357-366. 39. Price PA, Nguyen TM, Williamson MK (2003) Biochemical characterization of the serum fetuin-mineral complex. J Biol Chem 278:22153-22160. 40. Ketteler M, Bongartz P, Westenfeld R, Wildberger JE, Mahnken AH, Bohm R, Metzger T, Wanner C, Jahnen-Dechent W, Floege J (2003) Association of low fetuin-A (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: a cross-sectional study. Lancet 361:827-833.

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES

A Sandimmun felfedezése és továbbfejlesztése The discovery and development of sandimmun Toronyi Éva Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (1):19–23. ÖSSZEFOGLALÁS A szerv transzplantáció klinikai megvalósulása a XX. század orvostudományának egyik legfontosabb elõrelépéseként értékelhetõ. 50 éve, 1954-ben, Bostonban végezték az elsõ sikeres vese transzplantációt egypetéjû ikrek között. Magyarországon 1962-ben Szegeden Németh András végezte az elsõ élõ donoros veseátültetést. 1973-ban Perner Ferenc professzor úr a Semmelweis Orvostudományi Egyetem I. Sebészeti Klinikáján elvégezte az elsõ sikeres cadaver vese transzplantációt. A Semmelweis Egyetem Transzplantációs Klinikáján 2004. októberében a 2500-ik vese transzplantációt végeztük. A szervátültetés sikeréhez, további elõrehaladásához nagyban hozzájárult az immunszuppresszív szerek fejlõdése. A Cyclosporin 1983-ban került bevezetésre. Klinikánkon jelenleg 1300 vesetranszplantált beteget gondozunk, és közülük 740 részesül Cyclosporin alapú immunszuppressziós kezelésben. A Cyclosporint kifejlesztõ kutatócsoportnak egyik alapító tagja volt Erik Wiskott, svájci kutató. A Magyar Transzplantációs Társaság V. Kongresszusán meghívott elõadóként a Cyclosporin, felfedezésérõl és fejlõdésérõl számolt be. Ez a gyógyszer új korszakot nyitott az immunszupresszív kezelésben. Erik Wiscottnak a Sandimmun Neoral felfedezésérõl és kifejlesztésérõl szóló átfogó elõadását ismertetem. Kulcsszavak: vesetranszplantáció, immunszuppresszió, cyclosporin ABSTRACT Organ transplantation is one of the most important achievements of the medicine in the XX-th century. The first successful kidney transplantation between identical twins was performed 50 years ago, in 1954, in Boston. In Hungary, Andras Németh, in Szeged performed the first living related kidney transplantation. The first successful cadaver kidney transplantation was carried out by Prof. Perner in 1973. The development of the immunosuppressive drugs helped the further success of organ transplantation. Cyclosporine was introduced in 1983. 1300 kidney-transplanted patients are followed up at the Transplantation Department of Semmelweis University, 740 receive Cyclosporine based immunosuppressive treatment. Erik Wiscott, Swiss scientist was a founding member of the scientific team, which developed the Cyclosporine. As an invited speaker, he talked about his experience in the discovery and development of Cyclosporine. This drug opened a new capital in the field of immunosuppression. The presentation of Erik Wiscott about the discovery and development of Sandimmun Neoral. is summarized here.

Levelezési cím: Dr. Toronyi Éva Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinika, Budapest 1082 Budapest, Baross u. 23. Email: [email protected]

RÖVID TARTALOM A Sandimmun felfedezése és továbbfejlesztése Bevezetés A farmakológiai felfedezés Galenicumi problémák A cyclosporin elõállítása Kezdeti eredmények A lymphoma kérdéskör Multicentrikus klinikai vizsgálatok Autoimmun betegségek Konklúzió

Key words: kidney transplantation, immunosupression, cyclosporine

A SANDIMMUN FELFEDEZÉSE ÉS TOVÁBBFEJLESZTÉSE A szervtranszplantáció klinikai megvalósulása a XX. század orvostudomá-

nyának egyik legfontosabb elõrelépéseként értékelhetõ, melynek sikeréhez mind az alapkutatások eredményei, mind a klinikai kutatások hozzájárultak.

Erik Wiskott: A Cyclosporin A felfedezése címû, a Magyar Transzplantációs Társaság V. Kongresszusán elhangzott elõadása alapján (Based on the presentation of Erik Wiskott: The discovery of Cyclosporin A, given at the V.Conference of the Hungarian Society of Transplantation)

20

TORONYI ÉVA

A világon az elsõ kísérletes veseátültetést a pécsi születésû Ullmann Imre végezte Bécsben, kutyán. 50 évvel ezelõtt, 1954-ben Merill és Murray végezte az elsõ sikeres vese transzplantációt egypetéjû ikrek között Bostonban. A szervátültetés sikeréhez és a további elõrehaladásához nagyban hozzájárult az immunszuppresszív szerek fejlõdése, a szövet- és szervkonzerválás módszereinek javulása, a hisztokompatibilitás további finomodása és a sebészi technika területén elért számos innováció. 1959-ben, az USA-ban sikeres veseátültetést végeztek testvérbõl testvérbe. Az elsõ sikeres cadaver vesetranszplantáció 1962-ben történt Bostonban. Magyarországon 1962-ben Szegeden Németh András végezte az elsõ élõ donoros veseátültetés, mely akkor Európában az elsõ 40 vese átültetés között volt. Személyi okok miatt ez a gyakorlat nem folytatódhatott, és mintegy 10 évnek kellett eltelnie ahhoz, hogy 1973. november 16-án Perner Ferenc professzor úr a Semmelweis Orvostudományi Egyetem I. Sz. Sebészeti Klinikáján elvégezze az elsõ sikeres cadaver vesetranszplantációt és ezzel kezdetét vehesse a szervezett magyarországi transzplantációs program. A transzplantációs team 1994. januárjától az önálló Transzplantációs és Sebészeti Klinika épületében folytathatta mûködését. 2004. októberében végezték a 2500-ik vesetranszplantációt. 1983-ban a cyclosporin bevezetése nagy fejlõdést jelentett a szervtranszplantáció területén. Klinikánkon jelenleg 1300 vesetranszplantált beteget gondozunk, és közülük 740 részesül cyclosporin alapú immunszuppressziós kezelésben. A cyclosporint kifejlesztõ kutatócsoportnak egyik alapító tagja volt Erik Wiskott, svájci kutató. A Magyar Transzplantációs Társaság V. Kongresszusán meghívott elõadóként a cyclosporin – melynek kereskedelmi neve Sandimmun – felfedezésérõl és fejlõdésérõl számolt be. Ez a gyógyszer új korszakot nyitott meg az immunszupresszív kezelésben. Erik Wiscottnak a Sandimmun felfedezésérõl és kifejlesztésérõl szóló átfogó elõ-


adását kívánom az alábbiakban ismertetni.

BEVEZETÉS Rövid áttekintést kívánok nyújtani a Cyclosporin A felfedezésérõl, „korai fejlõdésszakaszáról” és arról a korszákról, amikor ez a szer az immunszuppresszív kezelés etalonjává („golden standard”) vált és a medicinában egy új fejezetet nyitott. A pozitív eredmények mellett felsorolom mindazt az akadályt, amely a fejlõdés útját állta a korai idõszakban. Idõrõl idõre ezek az akadályok teljesen megállíthatták volna a gyógyszer kifejlesztését és ezáltal súlyosan gátolták volna a szervtranszplantáció fejlõdését. A FARMAKOLÓGIAI FELFEDEZÉS 1969-ben Gams, a Sandoz egyik munkatársa, Norvégiában Hardangerviddán töltött szabadsága alatt felfedezte a Tolpocladium inflatum gombát. Ez a gomba 30 metabolitot tartalmaz igen kis mennyiségben, közöttük a cyclosporin A-t is. Ez a gomba a cyclosporin A metabolit termelõje, amely a Sandimmun aktív hatóanyaga. A cyclosporin A immunszuppreszszív hatását 1972-ben fedezte fel a Jean Francois Borel által vezetett team (1). Ezt megelõzõen csak a gomba metabolit igen szûk spektrumú antibiotikus hatását ismerték. Borel kutatócsoportja figyelte meg, hogy cyclosporinnal kezelt egér serum megakadályozta a birka vörösvértestjeinek az agglutinációját. Ugyanakkor azt is sikerült bebizonyítani, hogy a cyclosporin A sokkal kevésbé myelotoxicus, mint a korábban immunszupresszív szerként alkalmazott azathiorpine. A korai eredményeket 1976-ban „ A Cyclosporin biológiai hatásai: egy új lymphocyta ellenes szer” címmel publikálták (2), a Current Content 1984-es adatai szerint ez a cikk vált a „klasszikus idézetté”. Ugyanakkor 1973-ban a cyclosporin fejlõdése majdnem teljesen leállt. A Sandoz cég adminisztratív vezetése el-

határozta, hogy nem folytatja tovább a cég az immunológiai jellegû tevékenységét, valamint a cyclosporin fejlesztését sem. Ezt az elhatározást azzal indokolták, hogy hatalmas invesztálásra lett volna szükség a termék további fejlesztéséhez, a transzplantációs piac nem tûnt attraktívnak; kevés transzplantált beteg volt és inkább az olcsó gyógyszereket; mint azathioprin és corticosteroid alkalmazták kezelésükre. Mindemellett néhány farmakológiai kutatót annyira magával ragadta ezen anyag sajátságos farmakológiai tulajdonsága, hogy õk másik utat kerestek és találtak a cyclosporin fejlesztésére. A rheumatoid arthritis adta meg a jogosultságot ezen vegyülettel való további munkához; így a cyclosporin zöld fényt kapott a szükséges fermentációhoz. (A késõbbiekben 1990-tõl kezdõdõen a gyógyszert, mint rheumatoid arthritis kezelésére szolgáló szert forgalmazták.) 1976 áprilisában Borel a Brit Immunológiai Társaság ülésén ismertette a cyclosporin farmakológiai hatását. David White elvitte a hírt Cambridgebe, Roy Calnehoz. Kostakis egy görög munkatárs ismertetette a patkányban heterotopikus szívtranszplantációs modellben cyclosporin alkalmazásával elért kiváló eredményeit. A kezdeti eredményeket kétkedéssel fogadták. A további – nyúlban, kutyában és különösen sertésben – végzett vizsgálatok megerõsítették a korábban elért eredményeket, és ennek alapján a klinikai vizsgálatok megkezdése megvalósult. A cyclosporin, Sandimmun néven 1983-ban vált általánosan elérhetõvé. A kezdetben alkalmazott Sandimmun felszívódása bizonytalan volt, ezért kifejlesztettek egy mikroemulziós formátumot, mely Sandimmun Neoral néven került forgalomba. A Sandimmun Neoral hozzájárul ahhoz, hogy mindmáig szerte a világon a transzplantált betegek többsége életben maradhasson és teljes életet éljen. GALENICUMI PROBLÉMÁK A klinikai tesztelést természetesen csak olyan gyógyszer kiszerelési formával lehetett végrehajtani, amelynek

2005; 9 (1):19–23.

felszívódása megfelelõ volt. A cyclosporin lipofil vegyület, vizes oldatban nem oldódik. A kezdetben elõállított cyclosporin korai formációk felszívódása teljesen inadekvát volt. Herbert Wagner, laboratóriumunk kémikusa patkány vékonybélen végzett a lipofil vegyület felszívódását, illetõ kísérletsorozatot. A patkányban végzett kísérletek eredményei alapján olíva olaj hozzáadását javasolta a cyclosporin galenicumi formájához. A CYCLOSPORIN ELÕÁLLÍTÁSA A cyclosporin fejlõdésében további akadályt jelentett, hogy a cyclosporint kapó betegek magas, grammokban kifejezhetõ adagban kapták a gyógyszert, és ezt a mennyiséget a transzplantációt követõen hosszú távra biztosítani kellett. A cyclosporin teljes kémiai szintetizálását Roland Wenger, a Sandoz munkatársa valósította meg, ezen munkájáért Ruzicka-díjat kapott 1980-ban (3). Mindemellett olyan mennyiségû gyógyszer elõállításához, amely a klinikai kipróbáláshoz, illetve késõbbiekben a piaci bevezetéshez kellett a fermentálás finomítására volt szükség. A penicillin felfedezésekor észleltek helyzethez hasonló szituáció jött létre, a megfelelõ mennyiségû gyógyszer elõállításához a fermentációs folyamat kifejlesztésére volt szükség. Sok évvel korábban a Sandoz cég megvásárolta a penicillint elõállító ausztriai Biochemie Kundle céget. Ez a szerencsés konstelláció biztosította a további gyors fejlesztését. Ha a Sandoz cég nem rendelkezett volna ezzel a lehetõséggel, akkor megfelelõ mennyiségû gyógyszer hiányában kétségessé vált volna nagy számú betegen a klinikai kipróbálás. Az egész projekt további sorsa veszélybe kerülhetett volna. Általában 5 évbe telik egy fermentációs folyamat kifejlesztése. Ezzel a különleges feladattal az Ausztriában, Kandlban lévõ részleget bízta meg a Sandoz, a projekt vezetõjeként évente 3-4 alkalommal személyesen konzultáltam Ausztriában. Mindannyiunkat sok álmatlan éjszakát okozott annak a lehetõsége, hogy nem sikerül megfelelõ mennyiségû gyógyszert elõállíta-

A SANDIMMUN FELFEDEZÉSE ÉS TOVÁBBFEJLESZTÉSE

nunk. Mi történne a betegekkel, akik valamely életfontos, átültetett szervük mûködéséhez rendszeres cyclosporin szedését igénylik? A cég is nagy kockázatot vállalt; igen negatív hatást jelenthetett volna, ha egyetlen egy beteg is meghalt volna azért, mert a cég nem tudott elegendõ mennyiséget biztosítani az életmentõ gyógyszerbõl. KEZDETI EREDMÉNYEK 1978-ban a cyclosporin projekt vezetõjévé neveztek ki. Ebben az évben alkalmazott Roy Calne elõször cyclosporint vesetranszplantált betegekben. 7 beteg cyclosporinnal való kezelésével szerzett korai eredményeit a Lancetben publikálta. Az akkor látványosnak tûnõ eredményeket, mely szerint 7-bõl 5 transzplantált beteget steroid nélküli cyclosporin immunszuppresszióval emittáltak vesetranszplantációt követõen, kissé tompította a cikk discussiója. Ebben a gyógyszer mellékhatásai kerültek felsorolásra. A 25 mg/kg-os igen nagy dózisú cyclosporin, melyet ezekben a betegekben alkalmaztak a hepatotoxicitás mellett nephrotoxicitást is okozott, amely hatás az állatkísérletekben nem volt megfigyelhetõ. A cyclosporinról szóló második „klasszikus citáció” 20 évvel késõbb, 1998-ban jelent meg a Journal of the American Society of Nephrology-ban, „Mérföldkõ a nephrológiában” címmel (5). A 20 évvel késõbb megjelent cikkben Sir Roy Calne így kommentálta a korábbi eredményeket: „ Igen érdekes azon elmélkedni, hogyha a cyclosporin toxikus lett volna az állatkísérletekben és nemcsak a klinikai alkalmazás során az emberben, akkor soha nem alkalmaztuk volna emberben, és ezáltal egy csodálatos gyógyszert szalasztottunk volna el.” A Lancetben 1978-ban megjelent publikációban Calne sajnálatát fejezte ki, hogy nem állt rendelkezésre cyclosporin vérszintmérés, ami alapján a dózis racionálisabb range-be kerülhetett volna. Calne azonos donorból származó vesét kapó 2 betegnél 10 mg/kg-os Cyclosporin-dózist alkalmazott. Mivel az egyik beteg rejektált,

21

ezért arra az elhatározásra jutotta, hogy a 10 mg/kg és 25 mg/kg-os dózis matematikai átlagát lenne célszerû alkalmazni cyclosporin-dózisként. Ez a magyarázata annak, hogy a kezdõ dózis 17,5 mg/kg-ként terjedt el a világon. Mindeközben a Sandoz cég keményen dolgozott a cyclosporin vérszint mérésének a kifejlesztésén és 1980ban sikerült egy RIA-kitet kialakítani (6); így került bevezetésre a vérszintmérésen alapuló individualizált dózis alkalmazása. Ez a lehetõség minden érintett számára új volt; úgy a betegnek, mint a transzplantációs centrumoknak, sõt a cégnek is. Csak a közelmúltban bevezetett C2 mérés – a gyógyszer bevételét 2 órával követõen alkalmazott vérszint mérés – állított újabb mérföldkövet a cyclosporin vérszintjének a kontrolljában (7).

A LYMPHOMA KÉRDÉSKÖR 1979 õszén súlyos probléma lépett fel. Cambridge-ben 34 cadaverbõl származó szerv transzplantációban részesült recipiensbõl háromban lymphoma fejlõdött ki. Ezeket az eredményeket 1979 novemberében a Lancetben (7) közöltük és a media is azonnal foglalkozni kezdett vele (8). Ha bebizonyosodott volna, hogy a cyclosporin általánosságban lymphomaindukáló tendenciával rendelkezik, akkor a gyógyszert vissza kellett volna vonni. 1979 november 6-án az összes érintett centrum részvételével krízistalálkozót hívtak összes Suttonban, Angliában. A tapasztalat hiánya miatti túldozírozást és az így létrejött túlzott immunszuppressziót tartották a kialakult eseményekre valószínû és elfogadható magyarázatnak (9). Egyetértés született a dózis redukcióját, a folyamatos vérszint monitorizálást és az általános óvatos adagolást illetõen. A megbeszélést követõ másfél év alatt mindössze egy lymphomát jelentettek egész Európából. Retrospektíve a korábbi 3 lymphomának a megjelenését inkább úgy tekintették, mint a gyógyszer hatékonyságának a kifejezõjét és nem mint egy lényeges, a gyógyszerrel kapcsolatos problémát.

22

TORONYI ÉVA

Miután egyre több beteg szedett cyclosporint, egyre több tapasztalat halmozódott fel; következésképpen az eredmények javultak. Egyre szélesebb körben, közel 1000 transzplantációs centrum alkalmazta a cyclosporint világszerte. 1981 szeptemberében Cambridgeben tudományos szimpóziumot szerveztek a cyclosporinnal kapcsolatos tapasztalatok megvitatására. Ezen tudományos ülést követõen jelent meg az elsõ, kizárólagosan a cyclosporinról szóló könyv (10). MULTICENTRIKUS KLINIKAI VIZSGÁLATOK 1980-ra elérkezett az idõ, hogy összehasonlító vizsgálatokat végezzenek a cyclosporin és az egyes centrumokban korábban alkalmazott immunszuppressziós protokollok eredményeinek az összehasonlítására. Az Európai Multicentrikus Vizsgálat volt az elsõ kontrollált vizsgálat, melyet a vese transzplantáció területén végeztek; 4 ország 8 transzplantációs centrumának részvételével, Roy Calne vezetésével. Statisztikai kalkulációk szerint 200 betegre volt szükség a graft túlélésben szignifikáns különbség kimutatásához Az elsõ beteget 1981-ben vonták be a vizsgálatba és ugyanennek az évnek a végén már 232 beteg kapott cyclosporint, míg a kontrollcsoportot Azathioprine és szteroid kombinációjával kezelték. A Lancetben publikált eredmények szerint a cyclosporinnal kezelt betegekben az egy éves graft túlélés 72% volt, a kontrol csoportban 52% (11). 1992-ben publikálták, a cyclosporin 10 éves használatát követõ eredmények analysisét; a cyclosporin alkalmazásával elért eredmények szignifikánsan jobbak voltak, mint a korábbi immunszuppresszió eredményei. A második multicentrikus vizsgálatot 12 kanadai centrum végezte. Eb-


ben a vizsgálatban szteroidot alkalmaztak a cyclosporin mellett és az európai vizsgálathoz hasonló jó eredményeket kaptak (12). Ezeknek a kontrollált vizsgálatoknak az eredményeire alapozva a Sandimmunt mind az európai, mind az amerikai regisztrációs hatóságok, mint a szervtranszplantáció szuverén gyógyszerét regisztrálták. Egy éven belül, az újonnan transzplantált betegek 90%-át világszerte Sandimmunnal kezelték. Az extrarenalis szervek transzplantációja, mely a középszerû eredmények miatt csaknem teljesen leállt, új lendületet vett a Sandimmun bevezetésével. Az elsõ szívtranszpalntációt, amelynél cyclosporint alkalmaztak, 1980 decemberében Norman Shumway munkacsoportja a Stanfordon, Californiában hajtotta végre (13). Ezt követõen a szívtranszplantációs centrumok újra kezdték vagy elindították a szívtranszplantációs programokat. Néhány éven belül a szív transzplantált betegek száma a korábbi 20-ról 100-re emelkedett. 1980-ban a májtranszplantációs program is stagnált, alig pár centrumban végezték, 20%-os túléléssel. A Sandimmun és szteroid kombinációval (Starzl) (14) elért korai eredmények, valamint a szteroid nélküli Sandimmun adásával (Calne) (15) elért eredmények olyan bíztatóak voltak, hogy hatásukra az egész terület újjá éledt. Napjainkban az évenkénti máj transzplantációk száma eléri a 15 ezret. AUTOIMMUN BETEGSÉGEK A cyclosporinnak az autoimmun betegségekben kifejtett jótékony hatása a klinikai kifejlesztés kezdetétõl fogva egyértelmû volt (16) Az Autoimmmunbetegségek Immunointervenciója második kongresszusán, Párizsban J.F.Bach foglalta összes a cyclosporin használatával az

autoimmun betegségek kezelésében szerzett tapasztalatokat és klasszifikálta az indikációkat a klinikai hatékonyságnak megfelelõen (17). Ezek közül számos ma is a cyclosporin-kezelés indikációját képezi számos országban. Például rheumatoid arthritis, psoriasis, atopical dermatitis, nephroticus szindróma, súlyos aplasticus anaemia, endogen uveitis. Japánban, ahol az uveitis az esetek egyharmadában vaksághoz vezet, már 1986-ban bevezették a Sandimmunt. A cyclosporin iránti hatalmas tudományos érdeklõdést a publikációk felszaporodott áradata jelzi. 1996-ban 25000 publikációt archivált a Novartis, ez a szám 40 ezerre növekedett.

KONKLÚZIÓ A cyclosporinnak ez a történelmi összefoglalója bemutatta, hogy egy gyógyszer fejlõdésének számos csapdája lehet, és a szerencse is szerepet játszik egy gyógyszer fejlõdésében. A sikerhez azonban döntõ mértékben annak a néhány elszánt, makacsul kitartó kutatónak az állhatatossága járult hozzá, akik nem engedték, hogy az akadályok legyõzzék õket. Barátom, Jean Borel Harry Truman idézetével fejezte ki ezt az eredményt „Csodálatos, amit végre tudsz hajtani akkor, ha nem törõdsz azzal, hogy kié lesz az érdem”, majd folytatva ezt mondta: „A mi korai, gyakran bizonytalan kutatási éveinket a nem-bürokratikus együttmûködés és néhány idealista egyéniség hatalmas lelkesedése jellemezte”. Hárman ezek közül az idealisták közül jelen voltak Hardangerviddában, Norvégiában a „Cyclosporin farmakológiája” címû szimpoziumnál. Jean Borel, Tom Beveridge- a cyclosporin klinikai specialistái és magam. Engedjék meg, hogy ezt az elõadást Jean Borelnek dedikáljam, aki kétség kívül a legkitartóbb volt mindannyiunk között.

2005; 9 (1):19–23.

A SANDIMMUN FELFEDEZÉSE ÉS TOVÁBBFEJLESZTÉSE

23

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

Borel JF, Kis ZL. The discovery and development of Cyclosporine. Transplantation Proceedings 1991; 23:1867-1874 Borel JF, Feurer C, Guber H, et al. Bological effects of cyclosporine A: a new antilymphocytic agent. Agents Actions 1976; 6:468 R.Wenger: Chemistry of Cyclosporine in Cyclosporine A, Proceedings of an International Conference on Cyclosporine A, 1982, Editor DJG White, Elsevier Biomedical Press, Amsterdam CalneRY, White DJG, et al. Cyclosporine A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. The Lancet 1978;ii: 1323-1327 Calne RY, White DJG, Thiru S, Rolles K, et al. Milestones in Nephrology: Cyclosporine A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. The Lancet 1978; ii:1323-1327. Reprint in the Journal of American Society of Nephrology 1998; 9:1751-1756. Donatsch P, Abisch E, Homberger M, Traber R, Trapp M, Voges R. A radioimunoassay to measure Cyclosporine A in plasma and serum samples. Immunoassay 1981; 2:19-32. Calne RY, Rolles K, et al. Cyclosporine A initially as the only imunosupressant in 34 recipients of cadaveric organs: 32 kidneys, 2 pancreases and 2 livers. The Lancet 1979; ii:1033-1036. The Times of November 2, 1979, Drug causes cancer, page 1. Borel JF, Kis ZL, Beveridge T. The History of the discovery and development of Cyclosporine. In „The Search for Anti-Inflammatory Drugs” Ed: Merluzzi V, Adams J, Birkhauser, 1995, Boston; 27-63. Cyclosporine A, Proceedings of an International Conference on Cyclosporine A. Cambridge, September 1981, Ed: White DJG, Elsevier Biomedical Press, 1982, Amsterdam Cyclosporine A as sole immunosuppressive agent in recipients of kidney allografts from cadaver donors: Preliminary results. European Multicenter Trial Group, The Lancet 1982; ii:57-60 A randomized clinical trial of cyclosporine in cadaveric renal transplantation. Canadian Multicentre Transplant Study Group, New England Journal of Medicine 1983; 309:809-815 Oyer P, Stinson E, Reitz B. NE Shumway et al. Preliminary results with cyclosporine A in clinical cardiac transplantation. Proceedings of an International Conference on Cyclosporine A, 1982, Editor DJG White, Elsevier Biomedical Press, Amsterdam; 461-473. Starzl T, Klintmalm G et al. Liver Transplantation with use of and prednisone. New England Journal Medicine 1981; 305:266-269 Calne RY, Williams R et al. Cyclosporine A in cadaveric organ transplantation. British Medical Journal 1981; 282:934-936 Herrmann B, Müller W. Die Therapie der chronischen Polyarthritis mit Cyclosporine A, einem neuen Immunosuppressivum. Akt. Rheumatologie, 1979; 4:173-186. Bach JF. Indications and clinical efficacy of cyclosporin in the treatment of autoimmune disease. Second Congress on Immunointervention in Autoimmune Disease, Paris, France, May, 1991. Journal of Autoimmunity, 1992; 5:Suppl.A.

EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES

A metilglioxál sejtkárosító hatásának vizsgálata izolált vörösvértestekben – a glomerularis típusú vörösvértestek képzõdésének modellje Detrimental effects of methylglyoxal on isolated red blood cells – a model of glomerular-type red blood cell formation Wagner Zoltán, Degrell Péter, Mazák István, Vas Tibor, Molnár Gergõ Attila, Wagner László, Laczy Boglárka, Tamaskó Mónika, Nagy Judit, Wittmann István Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum, Pécs

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (1):24–29. ÖSSZEFOGLALÁS Glomerulonephritisekben glomerularis típusú, dysmorph vörösvértestek kerülnek a vizeletbe. Ugyanakkor glomerulonephritisekben fokozott a karbonilstressz, ami magas metilglioxál szinttel jár. A metilglioxál intracelluláris kalciumakkumulációt okoz és fokozza a szabadgyök-képzõdést. Tanulmányunkban arra kerestük a választ, hogy a vörösvértestekben a metilglioxál kalcium akkumulációt okozó hatása szabad gyökös folyamatokon keresztül jön-e létre, valamint megvizsgáltuk, hogy metilglioxál hatására kialakulnak-e glomerularis típusú vörösvértest alakok. Egészséges egyénektõl nyert 0,1%-os vörösvértest szuszpenziót 37 °C-on inkubáltunk metilglioxál különbözõ koncentrációival. Fluoreszcens indikátorok segítségével mértük az intracelluláris kalcium szintet és az intracelluláris szabadgyök-képzõdést. Fénymikroszkópos vizsgálattal határoztuk meg a glomerularis típusú vörösvértestek arányát, és pásztázó-elektronmikroszkópos vizsgálatot is végeztünk. A metilglioxál kalcium akkumulációt és szabadgyök-képzõdést eredményezett az izolált vörösvértestekben. Ezen hatások antioxidánsokkal kivédhetõk voltak, ami arra utal, hogy a metilglioxál oxidatív stressz keltésén keresztül vezet kalcium akkumulációhoz. Metilglioxál hatására glomerularis típusú vörösvértestek jöttek létre. Eredményeink alapján a glomerularis haematuriában megfigyelhetõ dysmorph vörösvértest alakok képzõdésében fontos szerepe lehet a fokozott karbonil és oxidatív stressznek.

Levelezési cím: Dr. Wagner Zoltán Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum 7624 Pécs, Pacsirta u. 1.

RÖVID TARTALOM Bevezetés Módszerek Eredmények Megbeszélés

Kulcsszavak: vörösvértest, glomerularis haematuria, metilglioxál, oxidatív stressz, kalcium SUMMARY In glomerulonephritis glomerular type, dysmorphic red blood cells can be found in the urine. Glomerulonephritides are characterized by increased carbonyl stress and elevated methylglyoxal levels. Methylglyoxal causes intracellular calcium accumulation and induces the formation of free radicals. In the present study we investigated whether the effect of methylglyoxal causing calcium accumulation in red blood cells evolves through increased free radical production. Furthermore, we studied, whether methylglyoxal can lead to the formation of glomerular-type red blood cells. 0,1% red blood cell suspensions from healthy volunteers were incubated with different concentrations of methylglyoxal at 37°C. We measured the intracellular calcium level and production of intracellular free radicals using fluorescent indicators. We determined the ratio of glomerular-type red blood cells, and we also performed scanning electron microscopy. Methylglyoxal caused accumulation of calcium and production of free radicals in isolated red blood cells. These effects could be prevented using antioxidants, indicating that methylglyoxal causes calcium accumulation through oxidative stress. In the presence of methylglyoxal, glomerular-type red blood cells were formed. According to our findings, carbonyl and oxidative stress could play an important role in the formation of dysmorphic red blood cells in glomerular hematuria. Keywords: red blood cell, glomerular hematuria, methylglyoxal, oxidative stress, calcium

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Jelen tanulmány az OTKA T-043788, az FKFP 06615 és az ETT 562/2003 számú pályázat, illetve a Magyar Tudományos Akadémia részérõl dr. Wagner László számára megítélt Bolyai János Kutatási Ösztöndíj támogatásával készült.

Ismert, hogy glomerulonephritisekben fokozott az oxidatív stressz (1). Az oxidatív stressz, vagyis az oxigén szabad gyökök felszaporodása reaktív dikarbonilok képzõdését eredményezi. Az egyik legjelentõsebb dikarbonilmolekula, a metilglioxál (MGO), mely képzõdhet a glükóz vagy egyéb szénhidrátok, illetve a Schiff-bázisok és az Amadori-termékek vas által katalizált autoxidációja révén (2, 3), de keletkezhet nem oxidatív mechanizmussal is, trióz foszfátokból (glicerinaldehid3-foszfát, dihidroxiaceton-foszfát), aminoacetonból a treonin lebontása során és acetonból a ketontestek katabolizmusa révén (4). A metilglioxál és egyéb reaktív dikarbonilok akkumulációját karbonilstressznek nevezzük. A reaktív dikarbonilok a fehérjékhez kapcsolódva karbonilstressz-termékek kialakulásához vezetnek. Karbonilstressz-termékek lerakódását figyelték meg diabeteses és IgA-nephropathiás betegek veseszövettani mintáiban (5). Bizonyos glomerulonephritisek egyik, olykor egyetlen tünete a glomerularis haematuria (6). A haematuria glomerularis eredetére utal, ha a vizeletüledékben megkisebbedett, különbözõ nagyságúvá és változó alakúvá deformálódott vörösvértestek láthatók. Különösen jellegzetesek azok a glomerularis típusú vvt-alakok, amelyek felszínén egy, két, ritkán három vagy több membrán kiboltosulás figyelhetõ meg. A metilglioxál megzavarja a sejtek intracelluláris kalciumháztartását, kalciumakkumulációt okoz (7, 8). A magas intracelluláris kalcium koncentráció a vvt-ekben a sejtmembrán rigiditásának fokozódásához vezet. In vitro kísérleteink szerint a metilglioxál az aminocsoportot tartalmazó molekulák módosítása során szabadgyök-képzõdést vált ki (9). Irodalmi adatok szerint a szabadgyök-képzõdés befolyásolhatja a vvt-ek intracelluláris kalcium homeosztázisát (10).

csán jellegzetes, deformált, glomerularis típusú vvt-alakok. MÓDSZEREK Vizsgálatainkhoz írásos beleegyezést követõen egészséges önkéntesektõl Vacutainer® rendszerben vettünk vért heparint tartalmazó csövekbe. A plazma és a buffy coat eltávolítására a mintákat 2400 g-vel centrifugáltuk 5 percig. A vvt-üledéket háromszor mostuk 7,4-es pH-jú, 145 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgSO4, 0,5 mM Na2HPO4, 10 mM hidroxietil-piperazin-etánszulfonsav (HEPES) és 5 mM glukóz tartalmú pufferben. A mosott vvt-eket 7,4-es pH-jú, 125 mM NaCl, 2,5 mM KCl, 1 mM MgSO4, 0,1 mM CaCl2, 60 mM HEPES és 5 mM glükóztartalmú puf-

ferben reszuszpendáltuk. A vvt-szuszpenzió hematokritját sejtszámláló segítségével 0,1%-ra állítottuk be. A vvt-eket dichlorofluoresceinnel (5 mM, 20 perc) és fura-2-pentakisacetoximetilészterrel (Fura-2-AM, 1 mM, 30 perc) inkubáltuk. A dichlorofluorescein fluoreszcenciáját, melyet az intracelluláris szabad gyökök váltanak ki, 504 nm excitációs és 526 nm emissziós hullámhosszon mértük (11). A szabad, ionizált kalcium intracelluláris koncentrációját Fura-2-AM segítségével, a Grynkiewicz és munkatársai (12) által leírtak szerint határoztuk meg. A méréseket Hitachi F-4500 fluoreszcens spektrofotométerrel (Hitachi, Tokyo, Japán), végeztük 37 o C-on. A vvt ülepedésének megelõzésére folyamatos, alacsony sebességû automatakeverést alkalmaztunk. A fluoriméter vezérléséhez a Multi-

20

16 14 12 10 8 6 4 2 0 31,2

62,5

125

250

500

1000

500

1000

metilglioxál (mM) 250

200

150

100

50

0 31,2

Jelen tanulmányunkban azt vizsgáltuk, hogy a metilglioxál hatása a vvt-ek intracelluláris kalcium szintjére oxidatív stressz kiváltásán keresztül jön-e létre, és hogy kialakulnak-e ennek kap-

25

18

oxidatív stressz (%)

BEVEZETÉS

A METILGLIOXÁL SEJTKÁROSÍTÓ HATÁSÁNAK VIZSGÁLATA IZOLÁLT VÖRÖSVÉRTESTEKBEN

kalciumakkumuláció (%)

2005; 9 (1):24–29.

62,5

125

250

metilglioxál (mM)

1. ábra. A metilglioxál koncentrációfüggõ módon okoz oxidatív stresszt (felsõ panel) és kalcium akkumulációt (alsó panel) humán vörösvértestekben. Az ábrán hat független mérés átlagát (±SD) tüntettük fel, 100 mM ferrovas hatását vettük 100%-nak.

26

WAGNER ZOLTÁN ÉS MUNKATÁRSAI


Wavelength Time Scan System (Hitachi, Tokyo, Japán) programot használtuk. A vvt-szuszpenzió dichlorofluoreszcein és Fura-2-AM eredetû fluoreszcenciáját 10 percig rögzítettük. A mérés elsõ percének végén ferrovasat (pozitív kontroll) vagy MGO-t injektáltunk a küvettába. Az antioxidánsokat a mérés elején adtuk a vvt-szuszpenzióhoz. Az antioxidánsok végkoncentrációja a következõ volt: szuperoxiddizmutáz (SOD): 200 nemzetközi egység (NE)/ml; kataláz: 2000 NE/ ml; trolox (E-vitamin-analóg, lipidperoxidáció-gátló): 0,1 mM; deszferrioxamin (mely a ferrovasat ferri vassá oxidálja, és a ferrivas megkötésé-

vel meggátolja a vas redox ciklusát): 1 mM; redukált glutation (GSH): 5 mM. Eredményeinket 6 független mérésbõl számolt átlag ± standard deviáció (SD) formájában adtuk meg. A statisztikai értékeléshez a Student-féle kétmintás t-tesztet használtuk. Vörösvértest morfológiai vizsgálatainkhoz az izolált vvt-eket háromszor mostunk 7,4-es pH-jú, 5 mM glükóztartalmú fiziológiás sóoldatban. A mosott vvt-eket 7,4-es pH-jú, 5 mM glükóztartalmú Ringer-oldatban reszuszpendáltuk. A mosott vvt-szuszpenzió hematokritját sejtszámláló segítségével 0,1%-ra állítottuk. A vvtszuszpenziót szobahõmérsékleten 1 mM MGO-val inkubáltuk 10, 20 és 30

120

oxidatív stressz (%)

100 80 60 40 20 0

kalciumakkumuláció

MG

MG + SOD

MG + MG + kataláz SOD + kataláz

MG + Trolox

MG + Desferal

MG + DSH

percig, illetve a 30 perces inkubációt elvégeztük 0,25 mM és 0,5 mM MGO koncentrációkkal is. Újabb mosást követõen a vvt-eket 0,2 mm pórusméretû baktériumszûrõn átszûrt vizeletben inkubáltuk 60 percig. Az inkubációhoz olyan vizeletet használtunk, melynek fajsúlya 1011 körüli volt, mivel a laboratóriumi jegyzõkönyv alapján a glomerularis vvt-eket tartalmazó vizelet minták fajsúlya átlagosan 1011 volt (1001–1025 közötti tartományban). Az ép vvt-eket tartalmazó vizelet minták fajsúlya 1010 volt (szintén 1001– 1025 közötti tartományban). Ezek alapján a vizelet fajsúlyának nincs szerepe a glomerularis vvt-ek kialakulásában. Centrifugálást (2500 g, 5 perc) követõen a vvt-üledéket tárgylemezre cseppentettük, fedõlemezzel fedtük, majd a friss, fixálatlan mintákat süllyesztett kondenzorú fénymikroszkóppal, 400-szoros nagyítással vizsgáltuk. A 7 független sorozatból minden esetben 10 látóteret rögzítettünk számítógéphez kapcsolt digitális kamerával. A glomerularis típusú vvtalakok arányát százalékban adtuk meg. Az eredményeket átlag ±SEM formájában ábrázoltuk, a statisztikai értékeléshez a Mann–Whitney-tesztet használtuk. 1%-os glutáraldehides fixálást követõen pásztázó-elektronmikroszkópos vizsgálatokat is végeztünk.

120

EREDMÉNYEK

100

Az MGO az izolált vvt-ekben koncentrációfüggõen fokozta a szabadgyök-képzõdést (1. ábra A) és az ionizált kalcium intracelluláris koncentrációját (1. ábra B). Az 1. ábrán a pozitív kontrollként használt 100 mM-os koncentrációjú ferrovas hatását vettük 100%-nak. Az általunk használt antioxidánsok az MGO által kiváltott oxidatív stresszt (2. ábra A) és intracelluláris kalcium akkumulációt (2. ábra B) szignifikánsan csökkentették (p <0,01). Nem volt értékelhetõ a kataláz hatása az intracelluláris kalciumkoncentráció mérése során, mivel a kataláz önmagában is befolyásolta a Fura-2-AM fluoreszcenciáját. A 3. ábra felsõ részén egy veseköves beteg ép vvt-eket tartalmazó vizeletüledéke (A) és egy IgA-nephropathiá-

80 60 40 20 0 MG

MG + SOD

MG + Trolox

MG + Desferal

MG + GSH

2. ábra. A metilglioxál (MG) hatására kialakuló oxidatív stressz (felsõ panel) és kalcium akkumuláció (alsó panel) antioxidánsokkal gátolható. A kalcium akkumuláció esetében nem tudtuk vizsgálni a kataláz hatását, mivel a kataláz önmagában is befolyásolta a Fura-2-AM fluoreszcenciáját. Az ábrán hat független mérés átlagát (±SD) tüntettük fel és 1 mM metilglioxál hatását vettük 100%-nak. Az 1 mM metilglioxál hatásához viszonyítva minden esetben szignifikáns csökkenés alakult ki az antioxidánsok hatására (p <0,01). SOD: szuperoxid-diszmutáz, GSH: redukált glutation.

2005; 9 (1):24–29.


27

glomeruláris típusú vvt (%)

60 50 40 30 20 10 0 kontroll

0,25

0,5

1

metilgiloxál (nM)

5. ábra. A metilglioxál koncentrációfüggõ módon növelte a glomerularis típusú vörösvértestek arányát. Az ábrán 7 független sorozat eredményeit tüntettük fel átlag ±SEM formájában. A 0,5 mM és az 1 mM metilglioxál hatása szignifikánsan különbözik a kontrolltól (p < 0,01).

3. ábra. Metilglioxál hatására glomerularis haematuriára jellemzõ vörösvértestalakok képzõdnek in vitro. (A) Egy veseköves beteg ép vvt-eket tartalmazó vizeletüledéke. (B) Egy IgA nephropathiában szenvedõ beteg glomerularis típusú vvt-eket tartalmazó vizeletüledéke. (C) Az általunk használt izolált, mosott, kezeletlen vvt-ek. (D) Az MGO hatására in vitro képzõdött vvt-alakok, a jellegzetes membránkiboltosulásokkal. Az ábrán süllyesztett kondenzorú fénymikroszkóppal készített képek láthatók, nagyítás: 400x. A „B” és a „D” jelû felvételen a nyílheggyel jelölt vvt-ek felszínén egy, a nyíllal jelölt vvt-eken két membrán kiboltosulás látható

glomeruláris típusú vvt (%)

60 50 40 30 20 10 0 kontroll

10 perc

20 perc

30 perc

inkubációs idõ

4. ábra. A metilglioxál hatására képzõdõ glomerularis típusú vörösvértestek pásztázó-elektronmikroszkópos képe. (A): kezeletlen, ép vörösvértestek, (B): metilglioxállal kezelt, károsodott vörösvértestek, a jól látható membrán kiboltosulásokkal. Nagyítás: 3000x.

ban szenvedõ beteg glomerularis típusú vvt-eket tartalmazó vizeletüledéke (B) látható. Az ábra alsó részén az általunk használt izolált, mosott, kezeletlen, ép vvt-eket (C) és az MGO hatására in vitro képzõdött, dysmorph vvtalakokat (D) tüntettük fel. A 4. ábra a kezeletlen (A) és az MGO-val kezelt (B), izolált vvt-ek pásztázó-elektronmikroszkópos képét mutatja. Jól láthatók az MGO hatására kialakult jellegzetes membrán kiboltosulások. A glomerularis típusú vvt-ek aránya az MGO-val kezelt vvt-szuszpenzióban az MGO koncentrációjának növelésével fokozatosan emelkedett. A kontrollban 5,4±3,9% volt, majd 0,25 mM MGO hatására 21,9±8,6%-ra, 0,5 mM MGO hatására 29,3±5,8%-ra (p <0,01 vs kontroll) és 1 mM MGO hatására 48,9±4,8%-ra emelkedett a károsodott vvt-ek aránya (p <0,01 vs kontroll, 5. ábra). Az MGO hatása már 10 perc inkubációs idõ során ki-

6. ábra. A metilglioxál membránkárosító hatása már 10 perc inkubációs idõ alatt kifejlõdik. A metilglioxál koncentrációja 1 mM volt. Az ábrán 7 független sorozat eredményeit tüntettük fel átlag ±SEM formájában. A kontrolltól mindhárom eset szignifikánsan különbözött (p <0,01). A három inkubációs idõ hatása között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség.

fejlõdött (glomerularis vvt-ek aránya: 38,1±4,1%, p <0,01 vs kontroll), és a 20 perces inkubáció hatása (glomerularis vvt-ek aránya: 49,6±4,4%, p< 0,01 vs kontroll) már megegyezett a 30 perces inkubációéval (6. ábra). MEGBESZÉLÉS Jelen vizsgálatunkban azt találtuk, hogy az MGO dichlorofluoresceinnel detektálható szabadgyök-képzõdéshez vezetett az izolált vvt-ekben. Az antioxidánsok (SOD, kataláz, trolox,

28

WAGNER ZOLTÁN ÉS MUNKATÁRSAI

GSH és desferrioxamin) mindegyike hatékonyan csökkentette az MGO által okozott oxidatív stresszt. A szabadgyök-képzõdéssel párhuzamosan kalcium akkumuláció alakult ki a vvt-ekben MGO hozzáadására, melyet a kataláz kivételével (mivel ez keresztreakciót mutatott a Fura-2-AM-mel) az összes alkalmazott antioxidáns sikeresen gátolt. Ezek szerint az MGO a szabadgyök-képzõdést okozó hatása révén eredményez kalciumakkumulációt. Mivel a desferrioxamin rendkívül lassan jut be a sejtekbe (13), hatékonysága arra utal, hogy a vizsgált reakciókban az extracelluláris vasnak vagy az extracelluláris sejtfelszínhez kötött vasnak fontos szerepe van. A SOD gyors hatása szintén azt sugallja, hogy extracellulárisan zajló reakcióról van szó. A GSH is képes lehet még extracellulárisan megkötni az MGO-t. Ezek alapján valószínûsíthetõ, hogy az MGO a vvt-ek extracelluláris sejtfelszíni membránfehérjéinek és lipidjeinek módosítása révén, transzmembrán mechanizmussal okozhat intracelluláris oxidatív stresszt és kalciumakkumulációt. Az MGO okozta fehérjemódosulás, eredményeink szerint, az l-ar-


ginin oldalláncokon is bekövetkezhet és ennek során szabad gyökök képzõdhetnek (9). A kalcium intracelluláris koncentrációjának emelkedése a vörösvértestek rigiditásának fokozódásához vezet (14), ami rontja a mikrocirkulációt, és hozzájárulhat a diabetes microvascularis szövõdményeinek kialakulásához (15). Vizsgálataink során az MGO molekuláris szintû hatásainak (oxidatív stressz és kalciumakkumuláció) egy morfológiai következményét is dokumentáltuk. MGO segítségével sikerült olyan vvt-elváltozásokat létrehozni in vitro, melyek az úgynevezett glomerularis (immun-patomechanizmusú glomerulonephritisekben megfigyelhetõ) haematuriára jellemzõek. Nyilvánvaló ugyanakkor, hogy jelen vizsgálat alapján a nem gyulladásos eredetû glomerularis haematuriában (pl. vékony basalis membrán betegség) megjelenõ dysmorph vvt-alakok kialakulása nem magyarázható meg. Korábbi elméletek szerint a vvt-ek a GBM szakadásain történõ átpréselõdésük során, vagy a tubulusokban, az ozmotikus stressz hatására deformálódnak (16, 17). Izolált vvt-eket különbözõ ozmolaritású oldatokkal inkubálva azt

találtuk, hogy az ozmotikus stressz önmagában nem elégséges a glomerularis típusú vvt-ek kialakulásához (ábrán nem mutatott eredmények). Léteznek a haematuria eredetének megállapítására használható automatizált vizeletüledék vizsgáló módszerek is. Ezen eljárások többsége a vizeletbe került vvt-ek mérete alapján differenciál glomerularis és nem-glomerularis haematuriák között. Az automatizált és a hagyományos fénymikroszkópos vizsgálóeljárás mûködési elvében meglévõ különbség ellenére szenzitivitásuk, specificitásuk, pozitív ill. negatív prediktív értékük hasonló (18). Összefoglalva, az MGO szabadgyök-képzõdést és intracelluláris kalcium akkumulációt okoz izolált humán vörösvértestekben. Ezen hatások antioxidánsok segítségével kivédhetõk voltak. A metilglioxál hatására glomerularis haematuriára jellemzõ vvtalakok képzõdtek in vitro. Ez a hatás koncentrációfüggõ és már 10 perces inkubációt követõen kifejlõdik. Ezek alapján a glomerularis haematuriában megfigyelhetõ deformált vvt-alakok kialakulásában a fokozott karbonilstressznek is szerepe lehet.

IRODALOM 1.

Túri S; Németh I; Torkos A és mtsai. Oxidative stress and antioxidant defense mechanism in glomerular diseases. Free Radic Biol Med 1997; 22:161-168. 2. Glomb MA, Tschirnich R. Detection of alpha-dicarbonyl compounds in Maillard reaction systems and in vivo. J Agric Food Chem 2001; 49:5543-5550. 3. Thornalley PJ, Langborg A, Minhas HS. Formation of glyoxal, methylglyioxal and 3-deoxyglucosone in the glycation of proteins by glucose. Biochem J 1999; 344:109-116. 4. Kalapos MP. Methylglyoxal in living organisms. Chemistry, biochemistry, toxicology and biological implications. Toxicol Lett 1999; 110:145-175. 5. Suzuki D, Miyata T, Saotome N et al. Immunohistochemical evidence for an increased oxidative stress and carbonyl modification of proteins in diabetic glomerular lesions. J Am Soc Nephrol 1999; 10:822-832. 6. Nagy J, Csermely L, Tóvári E, Trinn Cs, Burger T. A glomerularis és nem-glomerularis haematuriák elkülönítése a vizelettel ürített vörösvértestek morfológiai vizsgálata alapján. Orv Hetil 1985; 126:443-447. 7. Cook LJ, Davies J, Yates AP, Elliott AC, Lovell J, Joule JA, Pemberton P, Thornalley PJ, Best L. Effects of methylglyoxal on rat pancreatic betha-cells. Biochem Pharmacol 1998; 55: 1361-1367. 8. Vasdev S. Ford CA, Longerich L, Parai S, Gadag V, Wadhawan S. Aldehyde induced hypertension in rats: prevention by N-acetyl cysteine. Artery 1998; 23: 10-36. 9. Wagner Z, Wittmann I, Pótó L, Wagner L, Belágyi J, Nagy J. Az arginin glikációjának szabadgyökös mechanizmusa. Hypertonia és Nephrologia 1999; 3:194-198. 2+ 10. Aiken NR, Galey WR, Satterlee JD. A peroxidation model of human erythrocyte intracellular Ca changes with in vivo cell aging: measurement by 19F-NMR spectroscopy. Biochim Biophys Acta 1995; 1270:52-57. 11. Leoncini G, Signorello MG, Piana A, Carrubba M, Armani U. Hyperactivity and increased hydrogen peroxide formation in platelets of NIDDM patients. Thromb Res 1997; 86:153-160 2+ 12. Grynkiewicz G, Poenie M, Tsien RY. A new generation of Ca indicators with greatly improved fluorescence properties. J Biol Chem 1985; 265:3440-3450

2005; 9 (1):24–29.


29

13. Breuer W, Epsztejn S, Cabantchik ZI. Iron acquired from transferrin by K562 cells is delivered into a cytoplasmic pool of chelatable iron (II). J Biol Chem 1995; 270:24209-24215. 14. Shiga T, Sekiya M, Maeda M, Kon K, Okazaki M. Cell age-dependent changes in deformability and calcium accumulation of human erythrocytes. Biochim Biophys Acta 1985; 814:289-299. 15. Levy J, Gavin JR, Sowers JR. Diabetes mellitus: a disease of abnormal cellular calcium metabolism? Am J Med 1994; 96:260-273. 16. Mouradian JA, Sherman RL. Passage of an erythrocyte through a glomerular basement membrane gap. New Engl J Med 1975; 293:940. 17. Rath B, Turner C, Hartley B, Chantler C. What makes red cells dysmorphic in glomerular haematuria? Pediatr Nephrol 1992; 6:424-427. 18. Apeland T, Mestad O, Hetland O. Assessment of haematuria: automated urine flowmetry vs microscopy. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:1615-1619.


Szérum-prealbuminszintek összehasonlító vizsgálata dializált betegekben Serum level of prealbumin in sera of patients treated with dialysis Ladányi Erzsébet, Mácsai Emília, Klenk Nóra, Fodor Bertalan FMC Nefrológiai Központ, Miskolc

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (1):30–34. ÖSSZEFOGLALÁS A prealbumin (PA) egyrészt negatív akut fázis protein, másrészt – mint a legtöbb esszenciális aminosavat tartalmazó táplálék fehérje – a betegek tápláltsági állapotának szenzitív markere. Rövid felezési ideje – az albuminnal szemben – alkalmassá teszi az állapotrögzítésen túl a nutríciós státus változásának követését is. A prealbuminszintek változásánál még érzékenyebb marker a CRP és prealbumin hányados, ami akut fázis reakció hiányában is jól értékelhetõ. A prealbumin a hagyományosan használt, tápláltsági állapotot tükrözõ paraméterekkel (biokémiai, antropometriai) csak gyengén vagy egyáltalán nem korrelál, ezektõl független változó. Mivel a „protein energy malnutrition” (PEM) összefoglaló névvel jelzett betegcsoporton belül a veseelégtelen betegek jelentõs hányadot képviselnek, célul tûztük ki a hemodializált (CHD) (n=38) és CAPD kezelt (n=41) betegek prealbuminszintjének vizsgálatát és az eredmények összevetését más tápláltsági állapotra és az akut fázis reakcióra jellemzõ paraméterekkel (összfehérje, albumin, hsCRP, IL-6, BMI, MAMC, testsúly stb.) A vizsgálatok idején akut fázis reakcióra utaló eltéréseket nem találtunk (hsCRP: HD=8,1 mg/l vs CAPD=13,84 mg/l; IL-6: HD=6,03 pg/ml vs 7,39 pg/ml). Munkánk során a CHD betegekben – különösen diabetes mellitus egyidejû fennállása esetén – szignifikánsan alacsonyabb PA (HD=32,9±8,6 mg/dl vs CAPD=43,4±8,4 mg/dl /p<0,001/) és magasabb CRP/PA (HD=0,716 vs CAPD=0,22 /p<0,0001/) értékeket azonosítottunk. Adataink az antropometriai vizsgálatok eredményeivel nem korreláltak. Megfigyelésünk alapján feltételezzük, hogy a prealbumin mellett a CRP/PA hányados jól alkalmazható a veseelégtelen betegek tápláltsági állapotának megítélésében.

Levelezési cím: Dr. Ladányi Erzsébet FMC Miskolci Nefrológiai Központ 3501 Miskolc, Szentpéteri kapu 72-76. Telefon: (46) 501-470 Telefax: (46) 501-475

RÖVID TARTALOM Bevezetés Célkitûzés, betegek és módszerek Eredmények Megbeszélés

Kulcsszavak: prealbumin, CHD, CAPD, PEM, tápláltsági állapot ABSTRACT On one hand prealbumin (PA) is a negative acute phase protein and on the other hand, as a dietary protein containing the most of essential amino-acid, it is a useful marker for monitoring of the nutritional status of chronically ill patients. Many patients with end stage renal failure have protein energy malnutrition (PEM). The determination and follow-up their nourished condition are routinely based on the measurement of some anthropometrical and biochemical (eg. albumin) parameter. In our work we analyzed the serum level of prealbumin in haemodialyzed (n=38) and CAPD (n=41) patients. The result were compared to the other basically used markers and special parameters of inflammation. (total protein, hsCRP, IL-6, BMI, MAMC, body weight, etc.) There was not any sign of acute phase reaction during the pilot study. (hsCRP: HD=8,1 mg/l vs CAPD=13,84 mg/l; IL-6: HD=6,03 pg/ml vs 7,39 pg/ml) According to our results the prealbumin level was significantly lower (HD=32,9±8,6 mg/dl vs CAPD=43,4±8,4 mg/dl /p<0,001/) and CRP/PA ratio is significantly higher in haemodialyzed population compared to CAPD patients (HD=0,716 vs CAPD=0,22 /p<0,0001/). Our biochemical findings were not correlated to other anthropometrical outcome. Our data suggest that the CRP/PA ratio – beside the prealbumin – is even more sensitive factor in the characterization of the nutritional status in ESRD patients. Key words: prealbumin, CHD, CAPD, PEM, nutritional status

RÖVIDÍTÉSEK PA CHD PEM BMI CAPD

prealbumin hemodializált protein energy malnutrition testtömegindex perotonealis dialízis

2005; 9 (1):30–34.

SZÉRUM-PREALBUMINSZINTEK ÖSSZEHASONLÍTÓ VIZSGÁLATA DIALIZÁLT BETEGEKBEN

nap – szemben az albumin 20 napos fél életidejével – jól alkalmazható a betegek tápláltsági állapotának megítélésében (17, 18) (1. ábra) (Szóbeli közlés Randox Ltd.). Mint negatív akut fázis protein, az infekciók és akut fázis reakciók diagnosztikájában és kórlefolyásának követésében is szerepe van (19). Az immunválasz során felszabaduló IL-6 a prealbumin és retinol binding protein mRNS expresszióját gátolja, minek következtében fokozott szabadthyroxin- és retinolkiáramlás történik, ami az akut fázis reakciót tovább potencírozza. Krónikus betegségben szenvedõknél, amennyiben a táplálékkal történõ fehérjebevitel vagy az összes kalóriabevitel elégtelen, a szervezet saját fehérjéinek oxidációja fedezi a szervezet energiaszükségletét. Ennek következtében a betegek az ún. PEM (protein energy malnutrition) állapotába kerülnek, ami súlyos, sokszor az életet közvetlenül fenyegetõ szövõdmények kialakulását eredményezheti (20). Ezen túl az alultápláltság jelentõsen növeli a kórházban eltöltött ápolási napok számát is (21). A PEM szempontjából különösen veszélyeztetettnek tekinthetõk a sebészeti pre- és posztoperatív, intenzív kezelést igénylõ, társult betegségekben szenvedõ (diabetes mellitus, HIV stb.), tumoros, valamint a veseelégtelen betegek (22-26). Különösen ezen betegek esetében szükséges a tápláltsági állapot korrekt megítélése és követéses vizsgálata a hatékony korrekció érdekében. A rendelkezésre álló paraméterek azonban nem minden esetben tükrözik hûen a jelen

BEVEZETÉS A prealbumin (PA – transthyretin) a plexus chorioideusban, pancreas szigetsejtjeiben, embryonalis szikhólyagban és a gastrointestinalis mucosa sejtek enterochromaffin sejtjeiben termelõdik. Szintézisének központi helye ezeken túl a máj (1-3). Nevét elektroforetikus mobilitásáról kapta. Lúgos közegben a szérum összfehérje elektroforetikus képen az albumin elõtt futó sávban azonosítható (4, 5). Elnevezésének többszöri változása után 1981-tõl a IUPAC ajánlása alapján a transthyretin nevet kapta (6, 7). Szerkezetére jellemzõ, hogy négy monomer alegységbõl álló tetramer struktúra. Molekulatömege 55 kDa (8, 9). A PA fõ feladat a thyroxin és a retinol binding protein transzportja (10, 11). A keringésben a retinol binding protein és a prealbumin 1:1 arányú komplexe figyelhetõ meg, melynek jelentõsége, hogy a kis méretû PA-molekulát komplexben tartva nem engedi meg, hogy a glomerulusfiltratióval a szervezetbõl a PA eliminálódjon (12). A prealbumin laboratóriumi módszerekkel egyszerûen meghatározható (13). Diagnosztikus értékét növeli, hogy szérumszintjének változása kevésbé függ az esetlegesen fennálló májbetegségektõl, mint egyéb szérumfehérjék esetében, továbbá a szérum-PA-szintet a hidráltsági állapot kevésbé befolyásolja (14-16). Tekintettel arra, hogy felezési ideje átlag 2

30

mg/dl

25 20 15 10

31

állapotot, és kevéssé szenzitív voltuk miatt sokszor nehézkesen alkalmazhatóak a monitorozásra.

CÉLKITÛZÉS, BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A fentiek alapján jelen pilot studyban vizsgálni kívántuk, hogy az eltérõ dialízis modalitásokkal kezelt betegeknek milyen a szérum prealbuminszintje és ez milyen összefüggést mutat az egyéb biokémiai és antropometriai paraméterekkel. Ezért 38 hemodializált (CHD) és 41 CAPD betegben meghatároztuk a szérum prealbumin-, albumin-, összfehérje-, hsCRP-, IL-6-értékeket, és az eredményeket összevetettük bizonyos antropometriai mutatókkal (testsúly, BMI, MAMC) (1. táblázat). A vizsgálatok idején a betegeknél infekcióra utaló klinikai tüneteket nem észleltünk. A CHD betegek vérvétele a kezelés megkezdése elõtt történt.

1. táblázat Demográfiai adatok CAPD

CHD

n

41

38

Életkor (év)

53,4 ± 12,6

57,8 ± 15,4

Nem (férfi/nõ)

32/9

18/20

Az albumin meghatározása standard brómkrezol-zöld, míg az összfehérje Biuret-módszerrel történt. A hsCRP és prealbumin szinteket immunturbidimetriás, míg az IL-6-szinteket sandwich ELISA módszerrel vizsgáltuk. Antropometriai paraméterként a testsúlyt, BMI- és MAMC-értékeket mértük. Az eredmények statisztikai feldolgozása regresszió analízissel és két mintás t-próbával történt.

5

EREDMÉNYEK 0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

albumin

1. ábra. Prealbumin vs albumin

22

24

26

prealbumin

28

30

32

34

36

38

40 napok

A CAPD és CHD betegek szérum IL-6 (6,03 pg/ml vs 7,39 pg/ml) és CRP (8,1 mg/l vs 13,84 mg/l) szintjei

32

LADÁNYI ERZSÉBET ÉS MUNKATÁRSAI


18 IL-6 (pg/ml)

16 14

CRP (mg/l)

2. táblázat Prealbumin, CRP, CRP/PA és az életkor összefüggése

13,84

12 10 8

8,1

7,89

6

6,03

CAPD

CHD

PA vs CRP

-0,51*

-0,6*

PA vs CRP/PA

-0,59**

-0,57**

PA vs. életkor

-0,36

-0,3

4 2 0

* p< 0,05, ** p<0,001

CAPD

HD

2. ábra. IL-6- és hsCRP-szintek

nem különböztek szignifikánsan egymástól (2. ábra). Mindkét betegcsoportban negatív korrelációt találtunk a szérum prealbumin- és CRP-, CRP/PA értékek, valamint a betegek életkora között (2. táblázat). Az albumin- és prealbuminszintek mindkét

populációban gyengén korreláltak egymással. (r=0,51). A CHD-betegekben a prealbuminszint jelentõs csökkenése (32,9±8,6 mg/dl) volt megfigyelhetõ a CAPD csoport értékeihez (43,4±8,4 mg/dl) képest (p<0,001) (3. ábra). Ezzel párhuza-

mosan a CRP/PA hányados szignifikánsan emelkedett a CHD betegekben (CHD=0,716 vs CAPD=0,22; p<0,0001) (4. ábra). A prealbumin szint változása egyik betegcsoportban sem korrelált a testsúly, szérum összfehérje-, BMI- és MAMC-értékekkel.

MEGBESZÉLÉS p < 0,001

mg/dl 60

43,4

50 32,9

40 30 20 10 0

CHD

CAPD

3. ábra. Prealbuminszintek

p < 0,0001

0,9 0,8

0,716

0,7 0,6 0,5 0,4 0,22

0,3 0,2 0,1 0 CHD

4. ábra. CRP/PA értéke CHD és CAPD betegekben

CAPD

A prealbumin (transthyretin) negatív akut fázis fehérje. Infekció, akut fázis reakció során szérum szintje csökken. Csökkenése figyelhetõ meg továbbá a betegek alultápláltsága, PEM esetén is. A prealbumin felezési ideje 2 nap, így érzékeny markere a nutríciós status változásának. Vizsgálatainkban az IL-6- és hsCRP-szintek alapján a betegeknél infekció vagy akut fázis reakció jelenleg nem volt megfigyelhetõ, így feltételezésünk szerint a prealbuminszintek a betegek tápláltsági állapotát tükrözik. Több szerzõ is megfigyelte, hogy a veseelégtelen alultáplált betegek mortalitása szignifikánsan nagyobb, mint a megfelelõ állapotú társaiké (27-29). Fontos gyakorlati kérdés, hogy az egyes eltérõ dialízis kezelési módok hogyan befolyásolják a betegek tápláltsági állapotát (30, 31). Munkánkban igazoltuk, hogy a prealbuminszintek alapján betegeink tápláltsági állapota megfelelõ, azonban egyértelmûen megfigyeltük, hogy a CHD-betegekben szignifikánsan alacsonyabb a PA szintje a CAPD-csoporthoz képest. Annak ellenére, hogy a CRP szintek a normáltartomány kö-

2005; 9 (1):30–34.

rül mozogtak, érzékeny markernek találtuk a CRP/PA hányadost (32-35). Ez az érték az alultápláltság mértékének növekedésével párhuzamosan nõ és a PA-szintekben meglévõ különbséget mintegy „potencírozza”. (A CHD-betegekben szignifikánsan magasabb CRP/PA hányadost találtunk, mint a CAPD-populációban.) A prealbuminszintek egyéb iránt mindkét dializált populációban negatívan korreláltak a CRP, CRP/PA paraméterekkel és a betegek életkorával. Az életkor növekedésével egyre csökkenõ PA-szinteket találtunk. E megfigyelés összhangban van azzal az irodalmi hivatkozással, miszerint a PAnak az életkor elõrehaladtával történõ csökkenésének hátterében a megválto-

SZÉRUM-PREALBUMINSZINTEK ÖSSZEHASONLÍTÓ VIZSGÁLATA DIALIZÁLT BETEGEKBEN

zott androgén homeostasisnak az anabolikus folyamatokra kifejtett hatása állhat (36). A PA-szintek gyenge pozitív korrelációt mutattak azonban a szérumalbumin-értékekkel, megerõsítve azt a tényt, hogy a tápláltsági állapot statikus megítélésében helye van az albumin vizsgálatnak. A probléma csupán a követéses vizsgálatoknál jelentkezik, hiszen az albumin hosszú felezési ideje miatt alkalmatlan arra, hogy akár 2-3 hetes (!) kórházi bennfekvés esetén is adekvátan monitorozzuk a beteg tápláltsági állapotának változását. A PA rendkívüli diagnosztikus elõnye a rövid féléletideje. Végezetül választ kerestünk arra a kérdésre, hogy más antropometriai

33

paraméterek mutatnak-e összefüggést a PA-szintekkel. Azt tapasztaltuk, hogy a PA-értékek az antropometriai paraméterektõl független változónak bizonyultak. Összességében megállapítható, hogy a prealbuminszintek jelentõs eltérést mutatnak a CHD és CAPD betegekben. Érzékenyen követik a tápláltsági állapot olymértékû változását is, amit más jellemzõ paraméterekkel követni nem tudunk. Rövid felezési idejének köszönhetõen jól használható követése vizsgálatokban. Ezért feltétlenül javasoljuk a dializált betegek rutin kivizsgálási algoritmusába felvenni ezt a biokémiai paramétert is.

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27.

Sasaki H, Yoshioka N, Takagi Y et al. Structure of chromosomal gene for human serum prealbumin. Gene 1985;37:191-197. Weisner B, Kauerz U. The influence of the choroid plexus ont he concentration of prealbumin cerebrospinal fluid. J Neurol Sci 1983;61:127-135. Tormey WP, O’Brien PA. Clinical association o fan increased transthyretin band in routin serum and urine protein electrophoresis. Ann Clin Biochem 1993; 30:550-554. Fisk A, Chametin A, Klingman W. Observation on a rapidly migrating electrophoretic component. Proc Soc Exp Biol Med 1951; 78:1-3. Schultze HE, Schönnenberger M, Schwick G. Über ein Prealbumindes menschlichen Serums. Biochem Z. 1956;328:267-284. Goodman DS, Peters T, Robbins J et al. Prealbumin becomes transthyretin. Nomenclature Committee – IUB and JCBN Newsletter. J Biol Chem 1981; 256:12-14. Ingbar SH. Prealbumin: a thyroxine-binding protein of human plasma. Endocrinology 1958; 63:256-259. Monaco HL. Three-dimensional structure of the transthyretin-retinol binding protein complex. Clin Chem Lab Med 2002; 40:1229-1236. Robbins J. Transthyretin from discovery to now. Clin Chem Lab Med 2002; 40:1183-1190 Zanotti G, Berni R. Plasma retinol-binding protein: structure and interactions with retinol, retinoi.ds and transthyretin. Vitam Horm 2004; 69:271-295. Monaco HL. The transthyretin-retinol-binding protein complex. Biochim Biophys Acta. 2000; 1482:65-72. Kanai M, Raz A, Goodman DS: Retinol-binding protein. The transport protein for vitamin A in human plasma. J Clin Invest. 1968;47:2025-2044 Tanumihardjo SA. Assesing vitamin A status: past, present and future. J Nutr. 2004; 134:290S-293S Fuhrman MP, Charney P, Mueller CM. Hepatic proteins and nutrition assessment. J Am Diet Assoc. 2004; 104:1258-1264. Gaetani S, Bellovina D, Apreda M et al. Hepatic synthesis, maturation and complex formation between retinol-binding protein and transthyretin. Clin Chem Lab Med. 2002; 40:1211-1220. Beck FK, Rosenthal TC. Prealbumin: marker for nutritional evaluation. Am Fam Physician 2002; 65:75-78. Neyra NR, Hakim RM, Shyr Y et al. Serum transferring and serum prealbumin are early predictors of serum albumin in chronic hemodialysis patients. J Ren Nutr 2000; 10:184-190. Akpele L, Bailey JL. Nutrition counseling impacts serum albumin levels. J Ren Nutr 2004; 14:143-148. Kurubidila S, Yu L, Gardner R et al. Association between increased levels of TNF-alpha, decreased levels of prealbumin, and retinol-binding protein and disease outcome. J Natl Med Assoc 2000; 92:485-491. Keusch GT. The history of nutrition: malnutrition, infection and immunity. J Nutr. 2003; 48:359-361. Pirlich M, Schutz T, Kemps M et al. Prevalence of malnutrition in hospitalized medical patients: impact of underlying disease. Dig Dis 2003; 21:245-251. Huckleberry Y. Nutritional support and the surgical patient. Am J Health Syst Pharm 2004; 61:671-682. Arnati L, Cirinele L, Pugliese V et al. Nutrition and immunity: laboratory and clinical aspects. Curr Pharm Des 2003;9:1924-1931 Kolantor-Zadek K, Block G, McAllister CJ et al. Appetite and inflammation, nutrition, anaemia, and clinical outcome in hmodialysis patients. Am J Clin Nutr 2004; 80:299-307. Pupin LB, Flokoll PJ, Ikizler TA. Protein homeostasis in chronic hemodialysis patients. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2004; 7:89-95. Fein PA, Mittman N, Gadh R et al. Malnutrition and inflammation in peritoneal dialysis patients. Kidney Int Suppl 2003; 87:S87-91. Ikizler TA. Role of nutrition for cardiovascular risk reduction in chronic kidney disease patients. Adv Chronic Kidney Dis 2004; 11:162-171.

34

LADÁNYI ERZSÉBET ÉS MUNKATÁRSAI


28. Nascimento MM, Pecoits-Fillo R, Lindhalm B et al: Inflammation, malnutrition and atherosclerosis in end-stage renal disease: a global perspective. Blood Purif 2002; 20:454-458. 29. O’Sullivan AJ, Lawson JA, Chan M et al. Body composition and energy metabolism in chronic renal insufficiency. Am J Kidney Di 2002; 39:369-375. 30. Kopple JD. Dietary protein and energy requirements in ESRD patients. Am J Kidney Dis 1998 ; 32:S97-104 31. Lindholm B, Wang T, Heimburger O et al. Influence off different treatment and schedules on the factors conditioning the nutritional status in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:Suppl6:66-73. 32. Pupin LB, Caglar K, Hakin RM et al. Uremic malnutrition is a predictor of death independent of inflammatory status. Kidney Int 2004; 66:2054-2060. 33. Ferard G, Gaudios J, Baurguigourt A et al. C-reactive protein to transthyretin ratio for the early diagnosis and follow-up of postoperative infection. Clin Chem Lab Med 2002; 40:1334-1338. 34. Pintér E, Újhelyi E, Petrányi G. A prealbumin biokémiai jellemzõi, klinikai és gazdasági jelentõsége. Infekt. 2003; 10:145-149. 35. Újhelyi E, Pintér E. Prealbumin meghatározás gyermekeknél. Infekt. 2003; 10:150-154. 36. Vranckx R, Savu L, Lambert N et al. Plasma proteins as biomarkers of the aging process. Am J Physiol 1995; 268:536-548.


A PD-kifolyó oldat CA125, TGFb1 és b2-mikroglobulin szintjeinek kapcsolata a peritonealis transzport változásaival CAPD-kezelt betegeken Relationship of PD effluent values of CA125 , TGFb1 and b2-microglobulin with peritoneal transport in CAPD treated patients 1

2

2

1

Mácsai Emília , Karátson András , Csiky Botond , Fodor Bertalan , Ladányi Erzsébet 1

FMC Nefrológiai Központ Miskolc , FMC Dialízis Központ Pécs

1

2

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (1):35–40. ÖSSZEFOGLALÁS A peritonealis dialízisben észlelt ultrafiltrációs elégtelenség hátterében álló patobiokémiai események minden részletükben még nem tisztázottak. A kifolyó oldatban mért „peritonealis markerek” szintjeinek kinetikája – valószínûleg a transzportparameterek változásaival korrelációban – a submesothelialis térben zajló remodelling folyamatokat tükrözi. Célunk annak vizsgálata volt, hogy a peritonitis befolyásolja-e ezen degeneratív folyamatokat, és ha igen, milyen módon. 53 betegen (férfi/nõ 35/18, kor 39-65 év) 30 hónapos megfigyelési idõ alatt összehasonlítottuk az éjszakai kifolyó oldatból mért CA125 (mesothel sejttömeg, viabilitás), TGFb1 (fibrosis), és b2-mikroglobulin-szintek alakulását. Szignifikáns növekedés mutatkozott a közvetlen pre- és postperitonitises b2-mikroglobulin szintekben (4,21±2,6 mg/l versus 7,36±5,3 mg/l) 33 beteg 43 peritonitisét regisztrálva, hasonló összefüggést találtunk, ha a teljes beteg-populáció legelsõ és legutolsó adathalmazát hasonlítottuk össze (3,51±1,5mg/l versus 6,29±2,4 mg/l), illetve akkor is, ha külön vizsgáltuk a peritonitises és nem-peritonitises betegcsoportot. Ugyanakkor a CA125 és TGFb mérésével nem találtunk korrelációt a konvencionális PD-paraméterekkel. Az éjszakai kifolyó oldat b2-mikroglobulin-szintje a peritonealis membrán „öregedési" markere lehet, a kifolyó oldat mért szintje nem függ össze direkt módon a korábbi peritonitises epizódokkal. A CAPD kimenetele szempontjából prediktívebbnek tûnik a CA125 és TGFb1 vizsgálatokhoz képest.

Levelezési cím: Dr. Mácsai Emília FMC Nefrológiai Központ Miskolc

RÖVID TARTALOM Bevezetés Célkitûzések Anyagok és módszerek Eredmények Megbeszélés

Kulcsszavak: CA125,TGFb1,b2-microglobulin, peritonealis markere, ultrafiltrációs elégtelenség, peritonealis membrán degeneráció, peritonitis ABSTRACT The underlying pathobiochemical events of ultrafiltration failure in long term peritoneal dialysis remain uncertain. The effluent markers may reflect local submesothelial remodelling and may be associated with transport parameter alterations. Degenerativ processes become enhanced in consecutiv peritonitis episodes, and seems to be important in local b2-microglobulin deposition. We compared the overnight effluent values of CA125 (biocompatibility and viable mesothelial cell marker), TGFb1 (fibrosis marker), and b2-microglobulin in 53 stable patient (men/woman: 35/18; age: 39-65 years) during 30 months.33 patients had altogether 43 peritonitis episodes. Comparing the immediate pre- and postperitonitis results we observed significant increase in effluent b2-microglobulin levels (4,21±2,6 mg/l versus 7,36±5,3 mg/l) and this incremental tendency was the same with the first and last measurement of all patient-population (3,51±1,5 mg/l versus 6,29±2,4 mg/l), or groups with and without peritonitis. We haven’t found any correlation between conventional PD-parameters and CA125, b2-microglobulin and TGFb1.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A tanulmány a Fresenius Medical Care Magyarország Kft. támogatásával készült. Köszönetünket fejezzük ki a két dialízis-központ CAPD-ambulanciáján tevékenykedõ valamennyi szakdolgozónak, Gyõrfi Gáborné Ágnes (Miskolc) és Horváth Zoltánné Vera (Pécs) CAPD asszisztenseknek. Hálásak vagyunk Hódosi Katalinnak (DEOEC) a statisztikai feldolgozásban nyújtott segítségéért.

36

MÁCSAI EMÍLIA ÉS MUNKATÁRSAI


The long-dwell overnight effluent b2-microglobulin may be a good marker of peritoneal „ageing”, and doesn’t depend directly on previous peritonis episodes.It seems to be more predictiv to PD-outcome than CA125 or TGFb1. Key words: CA125,TGFb1,b2-microglobulin, effluent markers, ultrafiltration failure, peritoneal membran degeneration, peritonitis

BEVEZETÉS CAPD-ben eltöltött 5 év után a betegek kb. 30%-nál figyelhetjük meg a peritonealis membrán különbözõ mértékû degeneratív folyamatait, melyek több esetben a CAPD kezelés végleges felfüggesztését is szükségessé teszik. Az ultrafiltrációs elégtelenség kinetikája jól leírt, de a hátterében álló patobiokémiai események nem teljesen tisztázottak (1). Korábbi megfigyelések szerint a kifolyó oldat peritonealis markerei a helyi stromalis elváltozásokat tükrözik, és kapcsolatosak lehetnek a transzport paraméterek változásával is. A peritoneum-biopsiás mintákban megfigyelt szövettani elváltozások a vasodilatatio, a neovascularisatio, a mesothelfelszín csökkent glicerofoszfolipid-tartalma, a microvillusok elvesztése, a mesothel sejtek degenerációja és apoptosisa, a submesothelialis tér denudációja, a strukturális fehérjék fibrotikus zóna kialakulásával járó glikációja, a myofibroblastos konverzió lehetnek. Az elváltozások progresszivitását tekintve végül az egész peritonealis felszín teljes remodellingje alakul ki (2-3). Az AGE-depozíció lokális permeabilitásváltozásokat, immunfunkció-abnormalitásokat okoz, a patológiai eltérések teljesen hasonlóvá válnak a diabeteses microangiopathiában megfigyelhetõ kötõszöveti degenerációhoz. A peritonealis kifolyó oldat sejtes elemeinek és protein frakcióinak (az ún. peritonealis markereknek) a monitorozásával következtethetünk a peritonealis felszín állapotváltozásaira. A kifolyó oldatban mért CA-125 a biokompatibilitás, mesothel-sejttömeg és viabilitás markerének tartható (4). A „cancer antigen 125” (CA125) az ovariumcarcinoma diagnosztikájában betöltött szerepénél fogva vált ismertté. Egyéb állapotokban (pl. pancreas-malignoma, endometriosis) is

emelkedik szérumszintje, ascitesszel járó májcirrhosisban a mesothelsejtek a hasüregben jelen lévõ folyadékra adott aspecifikus válaszként termelik. Peritonealisan dializált, stabil állapotú betegen a kifolyó oldat koncentrációja az életképes mesothelsejtek össztömegét tükrözi. Több év után, PD mellett a mesothelsejtek degenerálódnak, microvillusaikat elveszítik, a metabolikus aktivitás növekedése miatt RERexpanziót (durva felszínû endoplasmaticus reticulum) és a sejtmag kromatinállományának fellazulását látjuk. Biokompatibilisebb PD-oldatok mellett ezen sejtek szekretorikus tevékenysége tartósabban fennmarad, további károsodásuk apoptosishoz, a submesothelialis tér denudációjához vezet. A szekretorikus funkció károsodása így a peritonealis felszín irritációjának, sérülésének korai jele, melyet a kifolyó oldat CA125 mérésével követhetünk. A TGFb1 a szöveti remodellingre és fibrosisra jellemzõ protein (5), a peritonealis felszínen lejátszódó folyamatokban a diabeteses nephropathiában leírtakkal teljesen analóg módon vesz részt. További peritonealis markerek a procollagen-III peptid, a VEGF, a hialuronsav, az IL-6 és a procalcitonin. Az egymást követõ peritonitises epizódok esetén a peritonealis membrán degeneratív folyamatai felgyorsulhatnak. Az endotoxinok a granulocytákat és a macrophagokat b2-mikroglobulin release-re stimulálják, a submesothelialis térben lévõ macrophagok és lymphocyták szerepe így valószínûsíthetõ a lokális b2-mikroglobulin lerakódásban, a peritonitis hosszútávú kimenetelében (6-7). Jelenleg a b2-mikroglobulin peritonealis degeneratív és inflammatorikus folyamatokban játszott szerepe nem definiált.

CÉLKITÛZÉSEK A peritonealis éjszakai kifolyó oldat CA125 és TGFb1 és b2-mikroglobulin-szintjeit hasonlítottuk össze egymással a peritonealis membrán funkció-változásaiban mutatkozó prediktív érték szempontjából. Megvizsgáltuk egy adott peritonitises epizód rövid és hosszú távú hatásait a kifolyó markerek szintjeire és összefüggést kerestünk ezen értékek és a konvencionális PD-paraméterek között. ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK Az éjszakai, hosszú benntartási idejû oldatot elemeztük 53 stabil állapotú CAPD-os betegen (nõ /férfi: 18/35, átlagéletkoruk 46 (39–65) év. 30 hónapos követési idõ alatt 6 havonta mértük fel állapotukat, vizsgáltuk a kifolyó oldat CA125, TGFb1 és b2-mikroglobulin koncentrációit, egyidejûleg meghatároztuk a szérumból is ezen markerek szintjét. A vizsgálat indításakor 33 már korábban is peritonealisan dializált beteget soroltunk be, az átlagos CAPD-programban eltöltött idõ 49 hónap volt (18–150 hónap). A késõbbiekben 20 új beteget vontunk be, az õ esetükben a vizsgált idõtartam minimálisan 12 hónap volt. Induláskor és minden további 6 hónapban valamennyi betegnél vizsgáltuk a PET értékeket, a heti Kt/V urea és a heti normalizált kreatininclearance-t, valamint a napi ultrafiltrációt és a residualis vesefunkciót. Betegeinket standard Fresenius CAPD rendszerrel kezeltük, a PET tesztet a Tawardovszky-módszer szerint végeztük. A peritonitises esetek kapcsán PD-katéter eltávolítás nem volt szükséges, nem találkoztunk tuberculosus, gombás vagy Pseudomonas okozta infekcióval. Kezdeti empirikus szerként vancomycint használtunk ezen idõben, melyet a tenyésztés eredményétõl függõen módosítottunk. Az antibiotikus kezelést protokoll szerint 2-3 hétig folytatva a gyógyulás kritériumának a teljes klinikai tünetmentességet, a kifolyó oldat teljes feltisztulását, negatív üledék és mikrobiológiai leletét tekintettük. Ezt az idõpontot követõen a marker-

2005; 9 (1):35–40.

vizsgálatainkat legalább 4 héttel késõbb végeztük el. A CA125 mérésére a CanAgCA125EIA szendvics ELISA metódust, a TGFb1-szint mérésére Human TGF-b1 immunoassay-t használtuk. A b2 mikroglobulint Tinaquant b2-mikroglobulin Immunoturbidimetric Assay-vel vizsgáltuk. A statisztikai analízis SPSS 9.0 szoftverrel történt, a normalitást Kolmogorov Smirnov teszttel, a korrelációt Pearson Sperman teszttel, kétmintás t-teszttel vagy Wilcoxon-modellel analizáltuk.

A PD-KIFOLYÓ OLDAT CA125, TGFb1 ÉS b2-MIKROGLOBULIN SZINTJEINEK KAPCSOLATA ...

1. táblázat A peritonitises beteg-populáció pre-és postperitonitises adatai (n= 43 eset) Idõszak

Pre-peritonitis

Post-peritonitis

Kétmintás t-teszt

b2M a kifolyó oldatban (mg/l)

4,212±2,6269

7,363±5,325

0,015

CA125 a kifolyó oldatban (U/ml)

10,863±8,58

8,355±9,839

0,869

24,213±28,000

24,250±28,441

0,602 (Wilcoxon)

PET D/P

0,686±0,119

0,717±0,138

0,255

PET D/D0

0,390±0,113

0,374±0,118

0,460

2,271±0,859

2,202±0,687

0,346

heti nCcreat (l/hét/1,73 m )

93,959±5,075

92,740±47,104

0,885

se. CN mmol/l

17,661± 4,369

17,324±5,373

0,678

se. kreatinin mmol/l

689,179±208,583

750,548±236,950

0,008

peritonealis UF (ml/nap)

1168,710 ±659,10

937±505,35

0,204

TGFb1 a kifolyó oldatban (pg/ml)

heti Kt/Vurea 2

EREDMÉNYEK A 30 hónapos megfigyelési idõtartam alatt 33 betegen 43 peritonitises epizódot észleltünk. Összehasonlítva a közvetlen prae- és postperitonitises eredményeket szignifikáns növekedést tapasztaltunk a kifolyó oldat b2-mikroglobulin szintjében és növekedési tendenciát észleltünk a szérumkreatinin szintekben (1. táblázat). Az éjszakai kifolyó oldat b2-mikroglobulin szintjének növekedése általánosan megfigyelhetõ jelenség volt, abban az esetben is, ha a teljes betegpopuláció legelsõ és legutolsó értékeit vizsgáltuk, illetve akkor is, ha a peritonitises beteg populáció és a peritonitis nélküli beteg populáció legelsõ és legutolsó adatait értékeltük (2., 3., 4. táblázat, 1. ábra). A peritonitises csoportban – a 30 hónapos megfigyelési idõ alatt – növekedést észleltünk a PET D/P értékekben és a normalizált kreatinin clearance-ben, mely valószínûleg a peritoneum lokális, cytokinaktiváció okozta lassú permeabilitásnövekedésével magyarázható. A nem peritonitises csoportban a szérumkreatinin-szint emelkedõ tendenciát mutatott, a peritonealis membránon zajló folyamatos, lassú degeneratív elváltozásoknak tulajdoníthatóan. Az ultrafiltráció csökkenési tendenciáját szintén megfigyeltük, de nem szignifikáns mértékben. Az adekvát dialízisre vonatkozó paraméterek a vizsgált idõszakban target határokon belül voltak. A CA125 és TGFb1 esetén a megfigyelési idõszak alatt nem találtunk korrelációt a PET D/D0, a PET D/P

37

b2M = b2 mikroglobulin

UF= ultrafiltration

adatai, a heti Kt/V urea, a heti normalizált kreatininclearance, a szérumurea, a szérumkreatinin, napi peritonealis ultrafiltráció és a residualis renalis clearance között. Nem volt kapcsolat a szérumban és a kifolyó oldatban megfigyelhetõ CA125 és TGFb1 szintjei között sem.

MEGBESZÉLÉS A peritonealis dialízis anatómiai és élettani alapjai jól ismertek, az ún. mikroszkópos-biokémiai megközelítési irányzat fiatalabb, mint 10 éves. A jelenleg rendelkezésre álló – peritonális markerekre vonatkozó – laboratóriumi in vitro experimentális eredmények jelentõs száma ellenére egyelõre nem ismerjük ezen kifolyóol-

2. táblázat A teljes vizsgálat CAPD beteg populáció adatai (n=53) Idõszak

elsõ mérés

utolsó mérés

p


3,51±1,53

6,29±2,46

<0,001

Ca 125 a kifolyó oldatban (U/ml)

22,68±9,02

33,99±19,12

0,038

TGFb1 – a kifolyó oldatban (pg/ml)

38,62±53,25

66,73±34,25

n.s.

PET D/P

0,71±0,12

0,76±0,08

0,038

PET D/D0

0,35±0,13

0,35±0,07

n.s.

2,32±0,66

2,20±0,63

n.s.

heti nCkreat (l/hét/1,73m )

78,95±32,28

95,19±39,17

0,028

se. CN (mmol/l)

17,65±3,43

16,89±4,37

n.s.

se. creat (mmol/l)

643,56±175,52

766,19±167,88

0,001

peritoneal UF (ml/nap)

1020,63±543,33

676,25±617,81

0,050

heti Kt/V urea 2


UF= ultrafiltration

38



3. táblázat A peritonitises beteg-populáció (n 33) Idõszak

elsõ mérés

utolsó mérés

p


3,65±1,78

6,48±2,49

0,011

CA 125 a kifolyó oldatban (U/ml)

19,45±7,45

36,27±26,41

n.s.


21,93±35,58

57,32±6,62

n.s.

PET D/P

0,72±0,12

0,79±0,09

0,053

PET D/D0

0,38±0,07

0,34±0,07

n.s.

2,24±0,58

2,14±0,60

n.s.

heti nC kreat (l/heti/1,73 m )

82,11±31,04

103,06±42,44

0,057

se. CN (mmol/l)

18,27±5,48

17,30±3,61

n.s.

se. creat (mmol/l)

646,03±172,20

742,89±197,91

n.s.


1166,25±656,70

675,00±448,01

n.s.

heti Kt/V urea 2


UF= ultrafiltration

4. táblázat A nem-peritonitises beteg-populáció (n= 20) Idõszak

elsõ mérés

utolsó mérés

p

b2M a kifolyó oldatban(mg/l)

3,38±1,34

6,10±2,58

0,018

CA 125 a kifolyó oldatban (U/ml)

25,90±9,75

31,71±8,61

n.s.


53,90±67,73

62,50±12,80

n.s.

PET D/T

0,70±0,13

0,73±0,06

n.s.

PET D/D0

0,37±0,04

0,29±0,03

n.s.

2,40±0,78

2,27±0,69

n.s.

heti nC kreat (l/hét/1,73 m )

75,40±35,41

86,34±35,78

n.s

se. CN (mmol/l)

16,96±3,09

16,42±5,32

n.s.

se. creat (mmol/l)

640,79±191,06

792,41±134,80

0,004


875,00±390,97

677,50±785,61

n.s.

heti Kt/Vurea 2


UF= ultrafiltration

1-2: a közvetlen preés postperitonitis b2M-koncentráció a kifolyó oldatban (n=43 eset) 3-4: a teljes beteg-populáció (n=53 beteg) b2M-kifolyó oldat koncentrációi a vizsgálati periodus alatti legelsõ és legutolsó értékek alapján 5-6: a peritonitises populáció (n=33 beteg) b2M-kifolyó oldat szintjei a vizsgálati periodus alatti legelsõ és legutolsó értékek alapján 7-8: a nem-peritonitises populáció (n=20 beteg) b2M-kifolyó oldat szintjei a vizsgálati periodus alatti legelsõ és legutolsó értékek alapján

kifolyó oldat b2M szintje (mg/l)

15 kifolyó oldatok b2M különbségei

13 11 9 7 5 3 1

-1

1

2

dat-markerek – mindennapi nephrologiai gyakorlatra vonatkozó – definitív prediktív értékét. Vizsgálatainkban a CA125, TGFb1 és b2-mikroglobulin hosszú benntartási idejû kifolyó oldatban mérhetõ szintjét vizsgáltuk a PD kimenetelére vonatkozó hosszú távú hatás szempontjából. Elemeztük továbbá kapcsolataikat a konvencionális CAPD paraméterekkel és esetleges kapcsolataikat a peritonitises epizódokkal. A kifolyó oldat CA125 szintjeinek longitudinalis követése – irodalmi adatok szerint – alkalmas volt az újabb, biokompatibilisabb PD-oldatok bevezetésével megfigyelhetõ kedvezõ hatások monitorozására (8-10). A peritonealis fibrosis molekuláris biológiájának jobb megértésével (1112) lehetõség nyílik a sclerotzáló encapsulaló peritonitis elkerülésére is. A peritonealis membrán komplex szövethálózatot jelent a kötõszövet degeneratív elváltozásaival, inflammatorikus folyamataival, cytokin-releasezel és neoangiogenesissel, következményes víz és oldottanyag-transzport változásokkal (13-17). Mindez azt jelentheti, hogy a hosszú benntartási idejû PD oldatban – mely elég hosszú ideig van kontaktusban a peritonealis membránnal a teljes equilibrációhoz – a sejtes és fehérje természetû anyagok vizsgálatával a peritonealis felszín molekuláris történéseire jellemzõ információhoz juthatunk. Jelen vizsgálatainkban nem találtunk szignifikáns összefüggést a konvencionális PD transzportparaméterek és az éjszakai kifolyó oldatból mérhetõ

3

4

5

6

7

8

1-2, 3-4, 5-6, 7-8 beteg populációk

1. ábra. A kifolyó odat b2M-szintjeinek összehasonlítása az egyes beteg-populációkban

2005; 9 (1):35–40.

markerek (abszolút értékben vett) szintjei között. Nem mutatkozott korreláció a vizsgálatba már aktív PD-s betegként bekerülõ páciensek esetében a peritonealis dialízisben eltelt idõ, vagy az addigi összesített intraperitonealis glükózterhelés és a kifolyó oldat CA 125 szintje között, az irodalmi adatok szerint negatív korreláció lett volna várható. A betegeknél a markerek kinetikája és a PD kimenetele között figyeltünk meg néhány érdekes összefüggést. Egyik betegünk esetében a kifolyó oldat CA125 koncentráció a vizsgált periódusban 14,5– 7,26–8,2–2,7–5,4 U/ml volt, jelenleg is aktív PD-s betegünk (több, mint 10 éve!). Életkorban, PD-ben eltöltött idõben és nemben hasonló két másik betegünk effluens CA125 kinetikájában (23,4–9,2–10,1–0,6, illetve 16,7– 6,6–12,9–0,8) elõfordultak alig mérhetõen alacsony szintek is, UF-elégtelenség miatt ezen betegeket HD-re helyeztük át a késõbbiekben. Egy másik betegünknél a megmagyarázhatatlanul magas éjszakai kifolyó oldatból mért TGFb1-szint (150 pg/ml) hátterében késõbb szubakut encapsuláló peritonitis volt igazolható, melyet akkor mûtéttel és immunszuppresszív kezeléssel sikeresen uraltunk. A kifolyó oldatból mérhetõ markerek szintjének változása mintegy elõre jelezte a késõbbi problémákat. A konzekvensen és peritonitisektõl függetlenül növekedést mutató paraméter azonban az éjszakai kifolyó oldatból mérhetõ b2-mikroglobulin volt.

A PD-KIFOLYÓ OLDAT CA125, TGFb1 ÉS b2-MIKROGLOBULIN SZINTJEINEK KAPCSOLATA ...

A b2-mikroglobulin fibrillumok in vitro kialakulása nagyon speciális experimentális viszonyokat igényel, a molekulának modifikálódnia kell az amyloid rostok kialakulásakor. Az AGE termékek kimutathatóak ezen depozitumokban , a proteinek között – a mátrix következményes akkumulációjával – keresztkötéseket hoznak létre , mely mátrix a b2-mikroglobulin molekulák számára csapdát jelenthet (18-20). Így a peritonealis membrán – mint a b2-mikroglobulin-elimináció egyetlen lehetséges útja – hosszabb távon úgy viselkedik, mint egy „lassan elduguló filter”. CAPD-s betegeken a közép-molekulasúlyú anyagok clearance és a residualis vesefunkció változásai egyre inkább a tudományos érdeklõdés fókuszába kerülnek (21-23), és ezáltal az uraemiás szindróma kapcsolata a proinflammatorikus cytokinekkel és az alacsony molekulasúlyú peptidekkel (LMWP) új terápiás stratégiákhoz vezethet. A megfigyelési periódusban – nem szignifikáns módon – csökkenést észleltünk a peritonealis ultrafiltrációban ,mely az eddigi irodalmi adatok alapján is így volt várható. A Se-kreatinin érték növekedett, melynek hátterében a valós residuális renalis clearance csökkenése állt. Az adequancia-számításkor alkalmazott normalizált összesített heti kreatinin clearance – metodikai okokból – a renalis kreatinineliminációt túlbecsüli, a relatív hiba a valós renalis clearance csökkenésével növekszik. A jobb nCkreat érték mel-

39

lett megfigyelt paradox Sekreat emelkedés másik oka az, hogy a betegeket 24 órás teszt-nap kifolyó oldatainak összegyûjtése után várjuk az adekvancia vizsgálatra, az nCkreat-értéket ez alapján számoljuk. Az elõírt, valamint átlagos hétköznapokon kivitelezett oldatcserék azonban eltérhetnek (a betegek compliance-ét leginkább a kreatininérték alakulása tartja fenn). KÖVETKEZTETÉSEK Méréseink alapján arra következtethetünk, hogy a hosszú benntartási idejû PD kifolyó oldatból mérhetõ b2-mikroglobulin a peritonealis „öregedés” markere és stabil anyagcsere-állapotban, adekvát CAPD-kezelés mellett nem függ össze közvetlenül az elõzetes peritonitises epizódokkal. Nem találtunk szignifikáns kapcsolatot a peritonealis effluens CA125, TGFb1 szintek és a peritonealis membrán transzport változásai között. Az effluens markereket egyénre szabott módon kell értékelni, kizárólag a markerek kinetikája tükrözhet klinikailag relevans információt. A peritonitis maga – vizsgálataink alapján – nem okoz a gyulladás lezajlását követõen hosszú távú eltolódást ezen markerekben. A peritonealis dialízis jövõbeli irányait tekintve (GDP-adsorptio, mesothel replacement, alternatív ozmotikus ágensek) több figyelmet kell fordítanunk az alacsony molekulasúlyú proteinek transzport kinetikájára.

IRODALOM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Mortier S, de Vriese AS, Lameire N. Recent concepts in the molecular biology of the peritoneal membrane – implications for more biocompatible dialysis solutions Blood Purif 2003;21 (1): 14-23 Yang AH, Chen JY, Lin JK. Myofibroblastic conversion of mesothelial cells Kidney Int. 2003. Apr; 63(4):1530-1539. Williams JD, Craig KJ, Topley N, Williams GT. Peritonealis dialysis: changes to the structure of the peritoneal membrane and potencial for biocompatible solutions Kidney Int. Suppl. 2003 May;(84): S158-161 Fusshöller A, Grabensee B, Plum J. Effluent CA 125 Concentration in Chronic Peritoneal Dialysis Patients: Influence of PD Duration, Peritoneal Transport and PD Regimen Kidney Blood Press Res 2003; 26:118-122. Naiki Y, Maeda Y, Matsuo K et al. Involvment of TGF-beta signal for peritoneal sclerosing in continuos ambulatory peritoneal dialyis. J Nephrol 2003 Jan-Febr; 16(1):95-102. Garcia-Garcia M, Argiles, Gouin-Charnet A, Durfort M, Garcia-Vales M, Mourad G. Impaired lysosomal processing of b-2 microglobulin by infiltrating macrophages in dialysis amyloidosis. Kidney Int. 1999 Mar; 55(3): 899-906. Wang HH, Lin CY, Huang TP. Patterns of CD4/CD8 T-cell ratio in dialysis effluents predicts the long-term outcome of peritonitis in patients undergoing peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2003 Jun; 18(6): 1181-1189.

40


8.

Jones C, Holmes CJ, Krediet RT, et al Bicarbonate/Lactate Study Group Bicarbonate/lactate- based peritoneal dialysis solution increases cancer antigen125 and decreases hyaluronic acid levels. Kidney Int. 2001 Apr; 59(4):1529-1538. CamciI C, Buyukberber S, Tarakcioglu M, et al. The effect of continuous peritoneal dialysis on serum CA125 levels. Eur J Gynaecol Oncol. 2002;23(5): 472-474. Garcia H, Hernandez-Jaras J, Cruz C, Agramunt I, Calvo C, Cerrillo V. Short- and medium-term increase of CA125 in peritoneal effluent using a neutral-pH solution.Perit Dial Int. 2003 Jul-Aug;23(4): 375-380. Margetts PJ, Bonniaud P. Basic mechanisms and clinical implications of peritoneal fibrosis. Perit Dial Int. 2003 Nov-Dec; 23(6):530-541. Xu ZG, Kim KS, Park HC, Choi KH, Lee HY, Han DS, Kang SW. High glucose activates the p38 MAPK pathway in cultured human peritoneal mesothel cells. Kidney Int. 2003 Mar;63(3): 958-968. Numata M, Nakayama M, Minura S, Kawakami M, Lindholm B, KawaguchiI Y. Association between an increased surface area of peritoneal micovessels and a high peritoneal solute transport rate. Perit Dial Int. 2003 Mar-Apr; 23(2):116-122. Chung SH, Heimburger O, Steinvinkel P, Wang T, Lindholm B. Influence of peritoneal transport rate, inflammation, and fluid removal on nutricional status and clinical outcome in prevalent peritoneal dialysis patients Perit Dial Int. 2003 Mar-Apr; 23(2): 174-183. Liberek T, Lichodzijewska-Niemierko M, Knopinska-Posluszny W, et al. Generation of TNFalpha and interleukin-6 by peritoneal macrophages after overnight dwells with bicarbonate- or lactate buffered dialysis fluid .Perit Dial Int. 2002 Nov-Dec; 22(6):663-669. Williams JD, Craig KJ, Topley N, Williams GT.Peritoneal dialysis: changes to the structure of the peritoneal membrane and potential for biocompatible solutions. Kidney Int Suppl. 2003 May; (84): S158-161. Mortier S, De Vriese AS, Mcloughlin RM, et al. Effects of conventional and new peritoneal dialysis fluids on leukocyte recruitment in the rat peritoneal membrane. J Am Soc Nephrol. 2003 May;14(5): 1296-1306. Miyata T, Jadoul M, Kurokawa K. Beta-2 microglobulin in renal disease. J Am Soc Nephrol.1998;9: 723-735. Welten AG, Schalwijk CG, Terwee PM, Meijer S, Van Den Born J, Beelen RJ. Single exposure of mesothelial cells to glucose degradation products (GDPs) yields early advanced glycation end-products(AGEs) and a proinflammatory response Perit Dial Int. 2003 May-Jun;23(3): 213-221. De Vriese AS, Flyvbjerg A, Mortier S, Tilton RG, Lameire NH.Inhibition of the interaction of AGE-RAGE prevents hyperglycaemia-induced fibrosis of the peritoneal membrane. J Am Soc Nephrol.2003 Aug; 14(8):2109-2118. Bammens B, Evenepoel P, Verbeke K, Vanrenterghem Y. Removal of middle molecules and protein- bound solutes by peritoneal dialysis and relation with uraemic symptoms. Kidney Int. 2003 Dec;64(6):2238-2243. Clark WR, Winchester JF. Middle molecules and small-molecular-weight proteins in ESRD: Properties and strategies for removal Adv Ren Repl Ther. 2003 Oct;10(4):270-278. Steinvinkel P, Pecoits-Filho R, Lindholm B. Leptin, ghrelin, and proinflammatory cytokines: Compounds with nuritional impact in chronic kidney disease? Adv Ren Repl Ther. 2003 Oct; 10(4):332-345.

9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.

20. 21. 22. 23.


JUBILEUMI DÍSZOKLEVÉL ÁTADÁS

A Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kara dékánjának ünnepi beszéde a 236. tanévben a 75, 65, 60 és 50 éve végzett orvosdoktorok jubileumi díszokleveleinek átadásakor Szollár Lajos Semmelweis Orvostudományi Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Budapest

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (1):41–45. Mélyen tisztelt Államtitkár Úr, Rektorhelyettes Úr, nagyrabecsült Dékán és Dékánhelyettes urak és asszonyok az elnökségben, mélyen tisztelt vendégeink és híres és neves ünnepeltjeink, kedves jubiláns kollegina úrasszonyok és kolléga urak!

Megilletõdve köszöntöm Önöket ezen ünnepi alkalommal, amikor a Budapesti Királyi Magyar Pázmány Péter Tudományegyetem Orvostudományi Karán 75 éve 1929-ben graduált kollégánk gránit díszoklevelet, a 65 éve, 1939-ben végzettek vas jubileumi díszoklevelet, az 1944-ben, 60 éve doktorrá avatottak gyémánt díszoklevelet, az 1954-ben a Budapesti Orvostudományi Egyetemen diplomát szerzõk pedig arany díszoklevelet vehetnek át, a Budapesti Orvostudományi, majd a Semmelweis Orvostudományi Egyetem jogutódjának, a Semmelweis Egyetem fennállásának ötödik évében. Elsõ gondolatom a köszöneté, köszönet életpályájukért, köszönet erõfeszítéseikért, köszönet mindazért, amit tettek, köszönet példájukért, megpróbáltatásaikért, melyekbõl mi, kései méltatlan utódok mindig is bátorítást merítettünk, meríthettünk. Fogadják hát a kar ez idõ szerinti dékánjának tolmácsolásában valamennyi karbéli tanártársam, valamennyi mai oktató és hallgató tisztelet- és szeretetteljes köszöntését, üdvözlését. Mily hosszú, s mily rövid idõ 50, 60, 65, 75 esztendõ! 1929-re rányomja bélyegét a gazdasági világválság; Aristide Briand fran-

cia külügyminiszter javasolja az Európai Egyesült Államok megalapítását; XII. Pius és az Olasz Királyság megköti a lateráni szerzõdést Vatikánváros jogállásáról. Elsõ ötéves terv a Szovjetunióban, elsõ Oscar-díj Hollywoodban, Magyarországon az elsõ Baumgarten díjasok – többek között – Osvát Ernõ, Tamási Áron, Tersánszky Józsi Jenõ , megrendezik az elsõ könyvhetet Forssmann saját magán bizonyítja a szívkatéterezés lehetõségét, Wilson bevezeti az unipoláris (mellkasi) EKG elvezetést, elkészül az elsõ ép koponyáról nyert EEG felvétel, megépül az elsõ tartályrespirator (közkeletû nevén a vastüdõ). Az orvoskar dékánja elõbb br. Kétly László a belgyógyászat, majd Farkas Géza az élettan tanára, ez évben 297-en szereztek karunkon orvosdoktori diplomát. 1939 szeptemberében Lengyelország lerohanásával kezdetét veszi a II. világháború, Franco tábornok gyõzelmével végetér a spanyol polgárháború, megköttetik a RibbentropMolotov paktum, a Vörös Hadsereg bevonul Finnországba, Magyarországon kihirdetik az ún. második zsidótörvényt. Pacelli bíboros a pápa XII.

Pius néven, Márton Áront Kolozsvárott püspökké szentelik. Rendszeressé válnak a repülõjáratok Amerika és Európa között az Atlanti-óceán felett. Külföldön az „Elfújta a szél”, Magyarországon a „Halálos tavasz” címû film, utóbbi Karády Katalin fõszereplésével dobogtatja meg a szíveket. Németországban minden csecsemõ D2-vitamint kap a rachitis ellen, megtörténik az elsõ májbiopsia, az elsõ Geiger-számlálós izotópvizsgálat a pajzsmirigy felett, forgalomba kerül Dolantin néven az elsõ szintetikus fájdalomcsillapító, Németországban – a hivatalos orvosi körök tiltakozása ellenére – törvényben engedélyezik az ún. laikus-gyógyászok mûködését. Az orvoskar dékánja elõbb Belák Sándor a kórtan, majd Orsós Ferenc a törvényszéki orvostan tanára, ez évben 170-en fejezték be tanulmányaikat karunkon. 1944-ben a németek megszállják Magyarországot, a szövetségesek partra szállnak Normandiában, rendszeressé válnak a magyarországi célpontok ellen az angolszász bombázások. Itthon októberben Szálasi puccs, majd a budapesti getto körbezárása, késõbb Debrecenben összeül az Ideiglenes

Az elõadás elhangzott Budapesten, 2004. november 27-én.

42

SZOLLÁR LAJOS

Nemzetgyûlés, megalakul a Moszkvából diktált Ideiglenes Kormány, december 30-án megkezdõdik Budapest ostroma. Megölik Radnóti Miklóst Abdánál, Sopronkõhidán december 24-én mártírhalált hal Bajcsy-Zsilinszky Endre. Saint-Exupery utolsó repülõ-felderítõ útja, leverik a varsói felkelést, de Gaulle tábornok bevonul Párizsba, Bretton Wood-ban aláírják a Nemzetközi Valutaalap alapító okiratát. Elsõként alkalmazzák a dextránt mint plazmaexpandert, Waksman streptomycinnel kezeli a TBC-t, Houssay alapvetõ eredményeke közöl a hypophysis szerepérõl, Waldenström leírja a makroglobulinaemiát. Az orvoskar dékánja Issekutz Béla, a gyógyszertan tanára, e naptári évben 437 orvosi diploma került átadásra. 1954-ben a Vietminh beveszi Dien Bien Phut, Ben Bella felkelése a francia uralom ellen Algériában, a párizsi szerzõdéssel a Német Szövetségi Köztársaság „visszatér” Európába. Az Egyesült Államokban megkezdõdik a színes TV-készülékek kereskedelmi árusítása. Itthon bevezetik a személyi igazolványt, Péter Gábort életfogytiglanra ítélik, átadják a tiszalöki duzzasztóerõmûvet, és megalakul a Hazafias Népfront. 3:2-re kikapunk az NSZK-tól a labdarugó világbajnokság berni döntõjében. 1954-ben elvégzik az elsõ, szív-tüdõ motoros nyitott szívmûtétet, megjelenik a polyomyelitis elleni elsõ hatásos oltóanyag, a Salk-vakcina, Simpson tisztázza az aldosteron szerkezetét, szintetizálják az oxytocint; az USAban – epidemiológiai módszerekkel – bizonyítják a dohányzás és a hörgõrák ok-okozati kapcsolatát. Az orvoskari dékán Gegesi Kiss Pál, gyermekgyógyász, a Kar frissen végzett orvosainak száma 370 fõ. Ha csak futtában átgondoljuk mi minden történt azóta, egyet biztosan leszögezhetünk, Önök egész életüket folyamatos tanulással kellett, hogy töltsék, azért, hogy mindenben megfeleljenek az orvosi mûvészet elvárásainak és azért, hogy mindenben megfeleljenek szakmai igényességüknek. Életük példája útmutató minden késõbbi generáció számára is, mert az


élethosszan történõ tanulás nélkül e pálya el nem képzelhetõ. Önök 1929-ben, 1944-ben és 1954-ben körülbelül tudták, hogy mi után vannak, de alig sejthették, hogy mi elõtt. Így vagyunk ezzel ma is, ezért felidézve Santayana mondását: „Aki nem ismeri a múltat, arra van kárhoztatva, hogy megismételje azt“, arra kérem Önöket, hogy minden lehetséges alkalommal osszák meg velünk tapasztalataikat, ismertessenek meg életútjuk ránk tartozó részével, a külsõ körülmények vitális és a belsõ bizonytalanság morális szorításaival, azért, hogy példájukból tanulva, abból erõt merítve magunk is nyugodt lelkiismerettel adhassuk át majdan összegzendõ élményeinket az utánunk következõ generációknak. Önök valamennyien egyszeri és megismételhetetlen teremtményei az Úrnak, de mint a szivárvány színei, nagyon különbözõ életpályákat futottak be. Higyjék el tudjuk és látjuk, hogy akár külföldön, akár itthon a praxisban, az egyetemi katedrán, a betegágy mellett, a laboratóriumban, az egészségügyi adminisztráció és irányítás különbözõ magas tisztségeiben, ki-ki mindig a maga módján tanújelét adta annak az áldozatos szolgálatnak, mely választott mesterségünk sarkköve. Kérem, gondolatban hajtsunk fejet mindazon kolléganõink és kollégáink emléke elõtt, akik már nem lehetnek jelen körünkben. 1951-ben karunk kivált az akkor már Eötvös Loránd Tudományegyetemrõl, s ötven éven át önálló orvosi szakegyetemként három karral mûködött, majd 2000. január 1-vel Semmelweis Egyetemként mûködik tovább. Egyetemünk címerképe az Orvoskar 1780-as címerének változata, az alapítási év megegyezik a jogelõd orvoskar alapítási évével. Az új egyetemen megkíséreljük a korábbi studium particulare-t studium generale-vé alakítani, és a korábbi orvostudományi, fogorvostudományi, gyógyszerészeti képzés mellé természettudományi, társadalomtudományi, sporttudományi, egészségtudományi és pedagógiatudományi képzést is folytatunk. Az új egyetem hallgatói létszáma közelít a 10 000-hez, ebbõl legnagyobb az általános kar a mintegy

graduális 3000 hallgatójával, melynek minden harmadik hallgatója külföldi állampolgár, és kétharmad részben angol, egyharmad részben német nyelven tanul, 1200 oktató-kutató és további 3000 fõnyi személyzet teszi karunkat az Egyetem legnagyobb karává. (Csak emlékeztetõül: az 1940-es tanévben az egész Pázmány Péter Tudományegyetemnek 5000 körüli hallgatója volt.) A 236 éves orvosi kar fennállása óta mintegy 49 000 orvosi diplomát adott ki. Diplomáink egyenértékûek az Európai Közösség államaiban kiadottakkal és néhány amerikai szövetségi államban is könnyebb belépõt jelentenek a szakorvosképzésbe. Az elmúlt tíz esztendõben egyetemünk visszaszerezte régvolt autonómiájának bizonyos részét, visszakapta a tudományos doktori fokozat (PhD) odaítélésének jogát, valamint visszaállította a habilitációs eljárást. 2003-ban bevezettük az európai közösségi csatlakozáshoz szükséges kreditrendszert, és folyamatosan igazítjuk curriculumunkat a mai kor követelményeihez. Karunk vezetõ szerepet kapott a szakorvosképzésben, illetve továbbképzésben, jelen tanévben mintegy 2000 szakorvosjelölt képzéséért és kb. 15000 szakorvos folyamatos továbbképzéséért vagyunk felelõsek. Azonban a Semmelweis Egyetemrõl is elmondható, amit Finály Henrik kolozsvári rektor mondott 1873-ban tanévnyitó beszédében: „a kolozsvári egyetemet felállították anélkül, hogy megalapították volna” (A magyar felsõoktatás évszázadai, Nemzeti Tankönyvkiadó Rt., Budapest 2000., 81. old.), azaz konszolidáció nélkül indította útjára, adósságaikkal és azóta is megoldatlan gondjaikkal együtt, ez is oka Egyetemünk sok éve meglévõ tartós válsághelyzetének. Az orvosképzés szolgálatában álló tanárok úgy gondolták, hogy Hõgyes Endre több mint száz esztendeje megfogalmazott szavainak igazát nem lehet kétségbevonni: „Ha az államnak a legértékesebb tõkéje az ember: ennek egészségét és épségét lehetõleg megõrizni és fenntartani az orvosi rend van hivatva tudása által. Az állam számára minél tanultabb és minél képesebb orvosi rendet nevelni, egyike lesz jövõre és marad min-

2005; 9 (1):41–45.

denha a legfontosabb állami kulturális feladatoknak!” (Hõgyes Endre: Emlékkönyv a Budapesti Királyi Magyar Tudomány Egyetem orvosi karának múltjáról és jelenérõl, Athenaeum, Budapest, 1896) Egyetemünk “orvosi rendje” egyaránt kiveszi részét mind az oktatás-kutatás, mind a gyógyítás szerteágazó feladataiból, így bennünket e két terület mai gondjai hatványozottan érintenek. Nagy gazdasági átalakulások, megrázkódtatások után, valamint az „eredeti” tõkefelhalmozás sajátos magyar történelmi szakaszaiban már találkozhattunk az orvoslást sújtó körülményekkel. Ma is aktuálisak Hõgyes Endre 1897-ben írt gondolatai: „Aki figyelemmel kíséri az orvosi rend mai sociális viszonyait, lehetetlen észre nem venni azt, hogy ez az életpálya sajátszerû válságos korszakba jutott. Úgy tûnik fel, hogy míg az orvosi tudomány rohamos fejlõdése e pálya követõinek napról napra több terhe és az orvoslás mûvészetének elsajátíthatására hovatovább nagyobbnagyobb tudásbeli és anyagi nehézséget hárít vállaira: a gyakorlati élet cserében e fokozott testi és szellemi munkáért mindkinkább csekélyebb-csekélyebb recompensatiot ad úgy a rend összességének megbecsülésében, mint végzett szakmája anyagi renumerálásában.” (Hõgyes Endre gondolatai a MOKT 1897. évi közgyûlésének megnyitójából, Orvosi Hetilap, 1897, 41:171.). Úgyanígy mit sem vesztett aktualitásából az 1932-es budapesti orvosi nagyhét résztvevõinek drámai felterjesztése a tanszemélyzet létszámapasztása és a budapesti orvosi fakultás sorvasztása ügyében: „Nem hallgathatjuk el továbbá annak az állapotnak a vázolását sem, amelyben a Pázmány Péter Tudományegyetemnek, az ország immár közel 300 éves fõiskolájának az orvoskari intézetei és klinikái jutottak ... a nagyszámú épületek jórészét elhanyagolták, a tanításhoz szükséges felszerelést a mai kor igényeihez képest nem egészítették ki, esztendõk óta egy fillért sem fordítottak a könyvtárak, folyóiratok, laboratoriumok, kísérleti állomások, tudományos eszközök fenntartására és továbbfejlesztésére. Tudomásunk szerint a jövõ évi költségvetésben is az elmulasztottak pótlásáról nemcsak, hogy gondoskodás

ÜNNEPI BESZÉD

nem történt, de az újabb reductiók miatt az eddigi tengõdés még bizonytalanabbá vált, így az orvosi tudomány jövõje hazánkban a legkétségbeejtõbb kilátást nyújtja.” (Orvosi Hetilap, 1932, 24: 546) Megállt volna az idõ? Az európai szellemiséget megtestesítõ egyetem nem más, mint a tanárok és diákok önigazgató köztársasága. Olyan, a közjó szolgálatában álló autonóm és független intézmény, ahol az oktatás a kutatással összefonódva neveli az újabb és újabb értelmiségi nemzedékeket. Az újkori európai egyetemek mértékadó dokumentuma az egyetemek rektorai által 1988-ban elfogadott Bolognai Charta, melynek az a célja, hogy „a népek és az államok az eddigieknél jobban felismerjék az egyetemek egy átalakuló és mind nemzetközibbé váló társadalomban betöltött szerepét“. Fontos kijelentés, hogy az egyetemek „a kultúra, a tudás és kutatás középpontjai”. A kultúra vezérelve a Charta szerint „az élet nagy harmóniájának tiszteletben tartása” kell, hogy legyen. Az Egyetem „a tanárok és diákok akik feljogosítottak, alkalmasak és készek ismereteik gyarapítására - együttmûködésének kivételezett helye“. Az egyetemeknek „a társadalom egészét” kell szolgálniuk. A biztonsággal mûködõ magas színvonalú felsõoktatás alapkövetelménye – legalábbis állami egyetemeknél – a tervezhetõ társadalmi, állami szerepvállalás. A közjó érdekében viselt állami felelõsséget nemcsak a törvényi keretek meghatározása, nemcsak a minõség ellenõrzése, hanem a kellõ anyagi források rendelkezésre bocsátása is jelenti. A Charta kitüntetetten szól az autonómiáról. Úgy fogalmaz, hogy „az egyetem autonóm intézmény, ahol a kutatási és oktatási tevékenységnek minden politikai, gazdasági és ideológiai hatalommal szemben függetlennek kell lennie“. Baljós jelek mutatkoznak a hazai felsõoktatás átalakítását célzó tervezetekben is, melyek szûkös pénzügyi körülmények szorítása mellett az egyetemi autonómiát is veszélyeztetik. A felsõoktatási törvény tervezete nem ad megfelelõ kereteket a felsõoktatás – a kor követelményei szerinti – megújítá-

43

sára, kísérletet sem tesz a pénzügyi gondok megoldására. Az elmúlt másfél évtized forráskivonásai után az új törvénytõl legalább az volna elvárható, hogy elérendõ célként a GDP-tõl az erre szánt százalékos részesedést az Európában szokásos módon meghatározza, úgy, hogy a törvény – kormányzati ciklusokon átnyúlva – hosszú távon teremtse meg az állami egyetemek biztonságos mûködésének feltételeit. A javaslat a miniszter személyében megtestesülõ ágazati irányítás felelõsségét egy ún. “Irányító Testületre” hárítja át. Az Irányító Testület az európai, állami felsõoktatástól idegen, az amerikai magánegyetemek „board”jaira emlékeztetõ üzleti típusú irányítási technikákat kényszerít a felsõoktatásra, súlytalanná téve a Szenátust, ill. az Egyetemi Tanácsot. Az Irányító Testület 15000 hallgató alatt hét, afölött kilenc tagból áll, ebbõl két fõt a miniszter, négyet a Szenátus delegál (ebbõl egy hallgató). A Testület maga választja meg a Rektort, aki hetedik tagként elnöke az Irányító Testületnek. A Rektor és a hallgatói képviselõ kivételével a testület tagjai nem lehetnek az Egyetemmel munkaviszonyban, elégséges, ha három tag rendelkezik az Egyetem tevékenységi körébe tartozó végzettséggel és öt év vezetõi gyakorlattal. A kinevezés öt évre szól, javadalmazásukról a fõhatóság gondoskodik. A javaslat az Irányító Testület hatáskörébe utal olyan jogosítványokat, melyek ma az országgyûlés, a Pénzügyminisztérium, ill. a felügyeletet gyakorló minisztérium hatáskörébe tartoznak. Ilyen például: a költségvetés és költségvetési beszámoló elfogadása, a rendelkezésre bocsátott ingatlanvagyon hasznosítása, ill. a vagyonnal való teljes körû gazdálkodás, a hitelfelvétel megengedése, a társaság alapítása, a fejlesztés indítása, továbbá a felsõoktatási intézmény alapító okirata módosításának, egyesülésének és megszüntetésének kezdeményezése, gazdaságtalan tevékenységének és szervezeti egységeinek megszüntetése, az intézmény tagozódásának és mûködési rendjének módosítása, egyetértési jog a képzési program és a szervezeti-mûködési szabályzat elfogadásakor.

44

SZOLLÁR LAJOS

A Kar tanárai túlnyomó többségének meggyõzõdése, hogy: • az eddig megismert tervezetek ellentétesek a hatályos magyar alkotmány szellemével; ellentétesek a tudósok-tanárok oktatási-kutatási szabadságával; a tudomány szabadságával, a tanszabadsággal és az egyetemi autonómiával. • Az egyetemek újonnan elképzelt irányítása és gazdálkodási rendje ellentétes az európai egyetemek Magna Chartájával, ha a törvénytervezet jelen formában elfogadásra kerül, akkor a magyar oktatásügy felelõseinek fel kell mondani az 1988-ban Magyarország által is aláírt egyezményt. • Elfogadhatatlan az állam „kivonulása” és felelõs szerepvállalásának megszûnése a közjót szolgáló magyar felsõoktatásból; az egész felsõoktatási rendszer összeomlását okozhatja, és így a hazai szakember-utánpótlást veszélyezteti; az irányító testület túlzott centralizációt és soha nem látott voluntarista állami beavatkozást jelenthet, ugyanakkor az állam nem ad védelmet a közvagyon kivásárlása vagy elidegenítése ellen. • Tarthatatlan, hogy számos, fontos és a felsõoktatás létét biztosító feltételrõl (finanszírozás, oktatói életpályamodell, létszámok, szakmai szerkezet, fenntartás, beruházás, fejlesztés, konszolidáció, amortizáció etc.) nem ejt szót, vagy késõbb megszületendõ alacsonyabb rendû kormány- vagy miniszteri rendeletben kívánja azokat szabályozni. A magyar felsõoktatás történetében is voltak olyan idõszakok, amikor a politikai hatalom az ideológiai ellenõrzés késõbbi fegyverével próbálta sakkban tartani a szellem világát. Akkori egyetlen hazai egyetemünk az alapításától kezdve az I. Ratio Educationis-ig a jezsuiták ellenõrzése alatt állt. Az abszolutizmus megszünteti az autonómiát, kari igazgatókra és „bekebelezett” (külsõ) doktorokra bízza a karok irányítását. ennek a központi vezérlésnek gyönyörû példája I. Ferenc 1821. évi rendelete: „nec


Decanis Facultatum nec Magistratui Academico aliquis influxus in res litterarias concendendus est“, azaz „sem a karok dékánjainak, sem az akadémiai magisztrátusnak egyetemi ügyekben érdemi befolyás nem adatik”. A Tanácsköztársaság ideje alatt az egyetemi vezetés fölé „politikai” komisszárokat, illetve laikusokból álló bizottságot rendeltek. A XX. század második felében pedig - a II. világháború után egészen a ‘89-es „rendszerváltásig” az egyetemek tényleges irányítása az uralkodó egypártrendszer képviselõinek kezében volt. A Studium korábban mindig õrlõdött a Sacerdotium (egyházi hatalom) és az Imperium (világi hatalom) között, az egyik elõl a másiknál, a másiktól az egyiknél keresett menedéket, most bekövetkezhet, hogy nincs hova menekülni a Monetarium elõl? Az egyetemek tulajdonát tevõ és a gyakorlatban gyakran „egyetemi alap” névvel jelölt vagyonnak jövedelmei 1869-ig fedezték az egyetem költségeit. Az akkortájt megindult nagyarányú fejlõdés a költségeket olymértékben szaporította, hogy 1870-tõl nyújtott az állam az egyetemnek mint országos közintézetnek költségvetési hozzájárulást. Idézet a két világháború közötti egyetemi almanachok bevezetõibõl: „Minthogy pedig az állami számszékrõl szóló 1870. XVIII. t.-c. értelmében az állami segélyben részesülõ intézetek számadásai is az állami számvevõség ellenõrzése alá tartoznak, azóta az egyetem költségeihez nyujtott állami hozzájárulás oly módon jut költségvetési kifejezésre, hogy az egyetem összes bevételei és kiadásai az állami költségvetésbe állíttatnak be és a kiadási többletet a kincstár állami hozzájárulásként fedezi. Ily módon vált a magyar állam az egyetemnek, a nagylelkû alapítók bõkezûségével vetekedõ jótevõjévé és fejlesztõjévé.” A XIX. század utolsó harminc és a XX. század elsõ húsz évét átölelõ ötvenéves periódus valóban a hazai egyetemek fejlõdésének egyik fénypontja, amit aztán csak Trianon képes megtörni. Akkor épült az egyetem, hiszen volt a kultuszminisztériumban orvos végzettségû felelõs szakember, Berzeviczy Albert, Markusovszky Lajos, majd Tóth Lajos államtitkárok személyében, és persze akkortájt a felelõs

minisztereket Eötvös Józsefnek, Pauler Tivadarnak, Trefort Ágostonnak, Csáky Albinnak, Eötvös Lorándnak és Wlassics Gyulának hívták. Pedig például Trefort Ágostont is követhetnénk, aki az orvosképzésért felelõs Markusovszky Lajos tanácsoshoz írt levelében így bíztat: „Írjuk zászlónkra: közegészség, közgazdaság és közoktatás és ügyünk sikert fog aratni, Magyarország biztos, virágzó jövõnek fog elébe nézni.” Ehhez Klug Nándor akkori rektor hozzáteszi 1889-es kolozsvári tanévnyitó beszédében: És valóban semmi sem bosszulja meg magát inkább, mintha kulturális szükségeinktõl, ezek között pedig elsõ sorban az egyetemektõl a szükséges költséget megvonjuk, a mely költség másnemû kiadásainkhoz képest elvégre is elenyészõ csekély.” (Orvosi Hetilap, 1889. 40. sz. 518. old.) Csak remélni tudjuk, hogy állhatatosságunk és kitartásunk révén e kedvezõtlen változások nem következhetnek be, ha az állam nem hagyja teljesen magára és kiszolgáltatva az állami felsõoktatást a könyörtelen és a hagyományos értékek iránt érzéketlen piaci viszonyoknak. Nyilvánvaló, hogy a kornak megfelelõ, racionális és elõremutató változtatásoknak nem vagyunk ellene, csupán Kossuth Lajos szavaival kérjük: „Nem az a kérdés közöttünk: haladjunk-e, avagy megálljunk? miként Józsué napjáról írva van; e kérdést eldönté a Mindenható, midõn a világot megteremtette; és bizony nincs erõ, amely a világkerék küllõibe vághasson - nem ez hát a kérdés közöttünk, hanem az: hogy mit és miként? És itt egy magasabb nézõpontra van szükség. Nem mind javítás, ami egyes érdekeknek hízeleg, és tartós csak az, mely igazságon épült, valódi szükségen segített, s a nemzet életébõl önként fejlett ki. Ismerni kell tehát a nemzetnek elõbb önmagát, és ismernie kell szükségleteit; aztán megvitatni célt és eszközöket, dolgot és módokat, minden oldalról, s ha ekkor elkövetkezik a törvényhozás ideje, áldásdús leend mindenki törvény, mert egy-egy szociális meggyõzõdést mondott ki.“(Kossuth Lajos, Iratai, Magyar idézetek könyve, Officina ‘96 Kiadó, 158. old.) Eötvös József gondolataival vértezzük fel magunkat akkor, amikor min-

2005; 9 (1):41–45.

den nehézség dacára tesszük, amit tennünk kell és lehet - az Önök megpróbáltatásainak, helytállásának példája is erre buzdít minket -, mely szerint: „Sorsunkban tõlünk csak egy függ, az, hogy a helyet, melyre a végzet által állíttattunk, egészen betöltsük; ki mást keres, balgatag. Természetadott helyzetünkbõl kilépnünk nem lehet, s azon erõ, mely a sors ellen küszködve haszontalan elvész, talán kellemetessé vagy legalább tûrhetõvé tehetné azt, mitõl szabadulnunk mégsem lehet." Az Egyetem, azaz az Universitas egyfelõl a tudományok összessége, másfelõl nem más, mint universitas magistrorum et scholarium, azaz a tanárok és a tanítványok összessége, egyetemessége. Eötvös Loránd mondja rektori székfoglaló beszédében: „Igenis az egyetemnek nemcsak tanítani, hanem nevelni is kell. A nemzet fiainak javát bízza reánk, mint ifjakat küldi õket ide, s méltán várja, hogy a körünkben töltött évek után mint férfiak térjenek vissza otthonukba...” (Az Egyetem feladatáról 1891. szept. 15.) Az orvosi rend magasztos képviselõi, az orvosképzést folytató tanári tes-

ÜNNEPI BESZÉD

tület a nemzetért felelõs értelmiségi pályára készít fel fiatal embereket. Olyan embereket kell képeznünk, akik ténykedésüket áldozatos szolgálatot teljesítõ, irgalmas cselekedetnek fogják fel; akik vállalják saját egyéniségük és pillanatnyi érdekeik esetenkénti háttérbe szorítását; akik vállalják az élethosszan történõ tanulást, és olyan, az örök emberi ethoszt hívõ, betartó és hirdetõ értelmiséggé válnak, akik hûek a kalokagathia, azaz a szép, a jó és az igaz antik eszményeihez. Nekünk az Önök jobbik részének szellemét folytatva arra kell törekednünk, hogy a szükségszerû átalakítások kapcsán oktatásunk színvonalát megõrizzük; erényeinket és elõnyeinket tovább növeljük; oktatási és egyéb feltételeink tovább javuljanak, vagy legalább ne romoljanak; próbáljuk meg visszaállítani a míves, tudományos alapokon álló, magas színvonalú oktatói munka megbecsülését; a piaci alapokra helyezkedõ, az emberi szolidaritást, segítõkészséget el nem ismerõ, az érdekelvûséget az értékelvûség elé helyezõ közhangulattal szemben a mesterség és a gondjainkra bízottak iránti alázat fontosságának hangsúlyozásával

45

építsük tovább a dolgok természetes rendjébõl fakadó, az egyetem létének alapját és jövõjének zálogát képezõ mester-tanítvány viszonyt. Hisszük, hogy Önök valamennyien több vagy kevesebb tanítványnak mesterei és részben vagy egészben tovább tudták örökíteni az orvoslás Pápai Páriz Ferenc által megfogalmazott erényeit, azaz: „az egészséges tudomány, a tökéletes lelkiismeretesség, a hûséges szorgalom és a hiánytalan jóakarat” példáját, melynek hiányai nemcsak rendünk, hanem egész világunk fennállását veszélyeztethetik. Hálásan köszönöm, hogy megjelenésükkel kifejezték megbecsülésüket egykori Alma Materük iránt és kérem legyenek segítségünkre abban, hogy „vivat, crescat, floreat Facultas Medica Nostra”. Éljenek békében, egészségben és nyugalomban. Isten áldása kísérje és vezérelje lépteiket.

Dr. Szollár Lajos egyetemi tanár a kar ez idõ szerinti dékánja

46


Köszöntjük Radó Jánost 50 éves jubileumi díszoklevél átadása alkalmából!

Hétköznapok az Uzsóki Kórhazban Radó tanár úr vezetése alatt Haris Ágnes írása Az Uzsóki Kórház Radó tanár úr által vezetett III. Belosztályán a hétköznapok feladatait látszólag szigorú keretek között végeztük. A kora reggeli kisvizitet követõen a pontosan 10 órakor kezdõdõ megbeszélés magas szakmai színvonalon, a közös probléma megoldás jegyében zajlottak. Már a megbeszélések lehetõséget nyújtottak a kis közösségben az egyéniségek kibontakozására. Tanár úr, bár szakmai szempontból nem adott engedményt az elvárások teljesítése tekintetében, a feladatok elvégzését követõen már nem ragaszkodott a formalitásokhoz. Más szóval oldott légkörben, a humornak is teret engedve folytak a megbeszéléseink. A pontban fél 12-kor kezdõdõ nagyvizit szinte szertartásos jelleget öltött. Tanár úr az oedemás, diuretikumra szoruló betegek terápiáját a reggeltõl nagyvizitig ürített vizelet-

2005; 9 (1):46–47.

mennyiség alapján, mint afféle ellentmondást nem tûrõ „ítélethirdetést” nyilvánított ki. Az osztály személyzete figyelmének középpontjába az úgynevezett „táblázatos” betegek kerültek: az õ esetükben a pontos 24 órás vizeletgyûjtés, az ebbõl meghatározott ionok, kreatinin, ozmolalitás, illetve a vérvételek protokollját nem lehetett eltéveszteni. Ezen eredményekbõl kellett ugyanis az osztályos orvosoknak a só- és vízháztartás paramétereit kiszámolni, melyek a tudományos megfigyelések alapját képezték. Egy-egy anyag tudományos feldolgozásában való részvétel mindig dicséretes tevékenységnek számított. Nem vitás, hogy kezdetben, fiatal orvosként nem volt könnyû a számadatok sûrûjében azt a kiemelkedõ klinikai megfigyelést észrevenni, amire a Tanár úr azonnal rávilágított. Az évek múlásával azonban a legtöbben izgalomba jöttünk, ha például egy teljesen zavart, együttmû-

47

ködésre képtelen betegnél kellett óránként laborvizsgálatot, vizeletgyûjtést és teljes folyadékmegszorítást kivitelezni, mert a szérum nátrium szintje 110 mmol/l-re csökkent. Azt is beláttuk, hogy semmi sem lehet fontosabb egy renális tubuláris acidózisos beteg bikarbonát terhelésénél, vagy hogy a diabetes insipidus kivizsgálásakor az orvos saját kezûleg csöppentse be a beteg orrába a nem több, nem kevesebb, mint 2-2 csepp dDAVP-t. Innen már nem vezetett hosszú út annak megértéséhez sem, miért kellett a szomjaztatott, sóterhelt, SIADH-ra gyanús néni mellett ülni egész délután, nehogy a szomjaztatást követõen „túligya” magát. Ezek az ellentmondást nem tûrõ, vitára nem bocsájtandó elvárások egy idõ után összekovácsolták a nõvért az orvossal és a laboránssal, így egy csapatként, olajozottan ment a só-vízháztartás rejtelmeinek a kutatása. A számítógép elõtti idõkben nem kis mun-

kával kiszámított adathalmaz értékelése már az esti órákba nyúlt. Egy-egy cikk megírása, a Tanár úr által atyai szigorral 5-10 alkalommal is átjavított kézirat újragépelése pedig többnyire éjszakai programot is biztosított a vállalkozók számára. Egy idõ után azonban mindnyájan „beoltottakká”, az igényes klinikai és tudományos munka iránt elkötelezettekké váltunk. Tanár úrra a kiemelkedõ lényeglátás, a jó differenciáldiagnosztikai érzék, a mások által meg nem fejtett problémák tisztázásának olthatatlan vágya volt jellemzõ, melyet érdemes volt követni. Azt, hogy milyen fontos a különleges esetek felismerése, a betegek adatainak folyamatos követése, a pontos adatgyûjtés, a számítások elvégzése és értékelése, mindnyájan megtanultuk. Ennyi év elteltével is a mai napig mérvadó az a igényes orvosi tevékenység, mely Radó tanár úr mellett a hétköznapjaink rutinjává vált.

KONGRESSZUSI HÍREK / BESZÁMOLÓK

Kongresszusi beszámolók

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (1):48–61.

Beszámoló a Gyermeknephrológiai szekció tudományos ülésérõl (Pécs, 2005. április 1-2.)

A Gyermeknephrológiai Szekció idei tudományos ülését április 1-én és 2-án Pécsett tartotta. A kétnapos szekció ülés immár hagyományosnak mondható, a 2002-ben megrendezett seregélyesi konferenciát követõen a tagságtól kapott pozitív visszajelzések kapcsán döntött úgy a vezetõség, hogy a konferenciát idén is kétnapos, összevont formában rendezi meg. Ezt követõen Pécsett (2003) és Velemben (2004) rendeztünk konferenciát. További újítás volt idén, hogy a Szekció ülést megelõzõ napon – de a konferenciához kapcsolódóan – tartottuk meg az Enuresis Munkacsoport igen sikeres találkozóját. A szokáshoz híven itt nemcsak az enuresis gondozás mindennapi gyakorlatával kapcsolatos kérdések kerültek terítékre, hanem igen nívós elõadásokat hallhattunk az alapkutatásokkal kapcsolatban is. Az összevont ülésen egyes munkacsoportok eredményeinek ismertetése mellett felkért, továbbképzõ elõadások is szerepeltek. A fõtémák az idült veseelégtelenség cardiovascularis következményei, valamint a nephrosis-szindróma voltak. Emellett természetesen szabadon választott témakörben is elfogadtunk elõadásokat. A kongresszus vendége volt Kárpáti István tanár úr, aki részletes – és gyermeknephrologusok számára igen tanulságos – összefoglalót adott a homocisztein metabolizmusáról, illetve a hyperhomocysteinaemiából fakadó cardiovascularis rizikóról. Degrell Péter tanár úr a nephrosis syndroma pathológiájáról adott áttekintést. Túri Sándor professzor úr pedig az essentialis hypertoniában és az obes hypertoniásokban megfigyelhetõ oxidatív károsító mechanizmusokat, illetve ezeknek a genetikai hátterét ismertette. Az igen gondosan összeállított tudományos és társassági program, a nagyszámú elõadás, a rekordszámú résztvevõ, a hallgatóság aktivitása, vitakészsége és kitartása Sulyok Endre professzor és csapata szervezõmunkáját dicséri. Az esti társasági együttlét kitûnõ fórumot biztosított a kötetlen beszélgetéseknek, tág teret nyújtva a gondolatok szabad áramlásának. Biztos vagyok benne, hogy kongresszusunk emlékezetes marad, és elõképül szolgál a következõ években rendezendõ hasonló találkozókhoz. Reusz György a Szekció fõtitkára

1. HOMOCYSTEIN – MINT CARDIOVASCULARIS RIZIKÓFAKTOR Dr. Kárpáti István (Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati Intézet I. sz. Belgyógyászati Klinika Nephrologiai Tanszék, Debrecen) A hyperhomocysteinaemia az atherothrombosis új, az eddig megismertektõl független és gyakori metabolikus rizikótényezõje. Az utolsó másfél évtizedben számos nagy epidemiológiai és klinikai tanulmányt publikáltak, amelyek megerõsítették a homocisztein (Hcy) plazmaszintje és az atherosclerotikus eredetû perifériás-, agyi- és koszorúérbetegségek közötti kapcsolatot. Ez a felismerés önmagában is nagyon jelentõs, de ha figyelembe vesszük azt, hogy a Hcy-anyagcsere olyan egyszerû, olcsó és nem-toxikus szerekkel befolyásolható mint a folsav, a B12-vitamin és a B6 -vitamin, a morbiditás és a mortalitás potenciális csökkentésének a kulcsa is a kezünkben van. Hyperhomocysteinaemia kialakulhat genetikai enzimdefektus (leggyakrabban: metiléntetrahidrofolát-reduktáz termolabilis variánsa – C677T mutáció és cisztationin -szintetáz hiánya) és az említett vitaminok hiánya következtében, valamint bizonyos demográfiai tényezõkkel összefüggésben (idõsek, férfiak, fizikai inaktivitás, táplálkozási szokások). Többféle gyógyszer alkalmazása során és számos be-

2005; 9 (1):48–61.

tegséggel összefüggésben írták le gyakoribb elõfordulását. A Hcy-nek és származékainak az érkárosító hatása összetett (direkt endothel diszfunkció/károsodás, simaizomsejt-proliferáció, a lipidanyagcsere kedvezõtlen változása-LDL modifikáció, thrombogenitás). A hyperhomocysteinaemia idült veseelégtelenségben gyakori. Oka összetett és nem teljesen tisztázott (csökkent kiválasztás, vitaminhiány, a Hcyés az említett vitaminok metabolizmusának károsodása). Összefüggés mutatható ki a plazma magas tHcy-szintje és a myocardium infarctusra vontakozó rizikó között, prédialízis és végstádiumú veselégtelenségben szenvedõ, valamint beszûkült vesefunkciókkal bíró vesetranszplantált betegekben egyaránt. Ez részben magyarázatot adhat – több egyéb tényezõvel együtt – ezen betegek nagy cardiovascularis morbiditására és mortalitására. Több klinikai tanulmány alapján állítható, hogy folsavkezeléssel (már heti 3-szor 5 mg-gal is) a betegek többségében hatásosan és tartósan csökkenthetõ a Hcy vérszintje. Ígéretes szernek tûnik a folinsav is (különösen folsav-rezisztencia esetén), de erre vonatkozóan még nincs kellõ tapasztalat. A B-vitaminoknak veselégtenségben való szubsztitúciója indokolt, a homociszteinszint csökkentésére való alkalmazásuk logikus, azonban erre vonatkozóan meggyõzõ bizonyítékok nem állnak rendelkezésünkre. Antioxidánsok alkalmazása is a kezelés részét képezhetik, mivel azok védenek a Hcy érkárosító hatásával szemben. A mindennapi klinikai nephrologiai gyakorlatban a folsav és a B12-vitamin laboratóriumi vizsgálata és szubsztitúciója immáron nem csak a renalis anaemia, hanem a hyperhomocysteinaemia kezelése miatt is fontos. Az atherosclerosis és a hyperhomocysteinaemia összefüggései ma már ténynek tekinthetõ, ezért indokolt, hogy a homocisztein laboratóriumi meghatározása hazánkban is széleskörûen elterjedjen. Bizonyításra vár azonban az, hogy a Hcy vérszintjének tartós csökkentése milyen tényleges hatással van a vascularis eredetû morbiditásra és mortalitásra.


2. A GLOMERULOPATHIÁK PATOLÓGIÁJA Dr. Degrell Péter (PTE ÁOK II. Sz. Belklinika és Nephrológiai Centrum, Pécs) A referáló elõadásban bevezetésként az egészséges vese fény- és elektronmikroszkópos szövettanával foglalkozott. A glomerulopathiák patológiáján belül azon vesebetegségek fény-, immunfluorescens- és elektronmikroszkópos morfológiáját mutatta be saját anyag alapján, amelyek a nephrosis és a nephritis szindróma hátterében állnak. A nephrosis-szindróma (NS) kapcsán demonstrációra került a slit membrán hiánya és a podocyták desquamációja a következményes bazálmembrán denudációval. A nephrosis szindróma okai az esetek többségében: 1: glomerularis minimal change betegség, 2: focalis segmentalis glomerulosclerosis (FSGS) és 3: membranosus GN. Az egyéb, ritkábban nephrosis szindrómával járó betegségekkel, pl. membranoproliferatív GN stb., vagy szisztémás kórképek vesemanifesztációival, így diabetes mellitusszal stb. nem foglalkozott. A glomerularis minimal change betegség általában elfogadott variánsai a mesangioproliferatív forma és az IgMnephropathia (NP). Újabban többen a C1q NP-t is a glomerularis minimal change betegséghez sorolják, de más szerzõk ezt nem fogadják el, továbbra is önálló entitásnak tartják. A focalis segmentalis glomerulosclerosissal kapcsolatban bemutatásra került a D’Agati és munkatársai által 2004-ben ajánlott új pathologiai FSGS klasszifikációs ajánlás: 1: másképpen nem specifikált, 2: perihiláris, 3: celluláris, 4: tip laesio, 5: kollabáló variáns (AJKD 43. 2004: 368-382).

49

A nephritis-szindróma okai: 1. postinfectiosus GN, 2. mesangiocapillaris (= membranoproliferatív) GN, 3. diffúz extracapillaris (=crescentes = gyors progresszióju = RPGN) GN, 4. focalis GN. A diffúz extracapillaris GN három fõ alcsoportját különböztetjük meg: A: anti glomerularis bazálmembrán ellenes GN, B: pauci-immun GN (= általában vasculitis, ANCA pos.) és C: immuncomplex GN. Ezeket a csoportokat eddig élesen elkülönítették, de újabban több irodalmi adat szerint az anti-GBM GN eseteiben észleltek a szérumban ANCApozitivitást is, és fordítva is: ANCApozitív GN eseteiben szérum antiGBM-pozitivitást. Ezen variánsok prognosztikai jelentõsége nem tisztázott, minél több eset gyûjtésével elõrébb juthatunk ezeknek a speciális kórformáknak a megismerésében. 3. ELTÉRÕ PATOMECHANIZMUS A SERDÜLÕKORI ESSENTIALIS ÉS OBESITAS INDUKÁLTA HYPERTONIÁBAN Dr. Túri Sándor, Dr. Németh I., Dr. Haszon I. Dr. Bereczki Cs., Dr. Papp F. (SZTE Gyermekgyógyászati Klinika és Gyermek Egészségügyi Központ, Szeged) A serdülõkorúak obesitasa a vascularis betegségek, így a hypertonia kialakulásának rizikófaktora. Kérdés, hogy azonos-e a patomechanizmus az essentialis és az obesitas okozta hypertonia esetén. Vizsgálatunk célja volt az endothelium-diszfunkció biokémiai jellemzése essentialis és obesitas indukálta hypertoniás serdülõkben. Összehasonlítottuk az endothelindiszfunkció jeleit, a plazmában mérhetõ NO végtermékek koncentrációját (NOx), a relatív oxidatív stresz mértékét (MDA/NOx), az endothelin/big

50


endothelinszinteket (End/bEnd), valamint az ACE és a xantinoxidáz (XO) aktivitás értékeket essentialis (EH, n= 20) és obesitas indukálta hypertoniás (OH, n= 31) betegek plazma mintáiban a hypertensio kezelése elõtt és 1 hónappal az ACE gátló kezelés után. Ezen adatokat életkorban megfelelõ kontroll (K, n= 25) és obes (O, n=33) serdülõkben mért értékekkel hasonlítottuk össze. Az obesitas kialakulásában jelentõs szerepet játszó leptin- és leptinreceptor-szinteket is meghatároztuk. A NOx-értékek csökkenése a hypertoniás betegekben (EH, OH) kifejezett, de az O betegekben is mérhetõ, és a kezelése során nem változik. Az End-szintek jelentõs emelkedése csak az OH betegekben jellemzõ, EH esetén a bEnd-szintek csökkenése figyelhetõ meg. Az ACE-aktivitás O és EH betegekben magas, és a kezelés során csökkent, OH betegekben a XO aktivitás magas és jelentõs csökkenést mutat a kezelés során. A Lept-emelkedés és a Lrec jelentõs csökkenése az O és az OH csoportban jellegzetes. Az endothelin diszfunkció a különbözõ eredetû (EH, OH) hypertoniás betegekben egyaránt kimutatható, de az End, bEnd, ACE és XO aktivitás értékében az EH és OH betegekre jellemzõ eltérések vannak, ami különbözõ patomechanizmusra utal. 4. KRÓNIKUS GOMELURALIS BETEGSÉGEK HOSSZÚ TÁVÚ KIMENETELE A SZEGEDI GYERMEKGYÓGYÁSZATI KLINIKA 15 ÉVES BETEGANYAGÁBAN Dr. Haszon Ibolya., Dr. Papp F., Dr. Korcsik J., Dr. Maróti Z., Dr. Farkas I., Dr. Sümegi V., Dr. Bereczki Cs., Dr. Iványi B., Dr. Kemény É., Dr. Túri S. (SZTE Gyermekgyógyászati Klinika és Gyermek Egészségügyi Központ, Szeged) A szerzõk bemutatják a Szegedi Gyermekgyógyászati Klinikán 1989 és 2004 között kezelt és gondozott 169 glomerulopathiás esetük hosszú távú kórlefolyását. A betegek átlagos


életkora a diagnózis felállítása idején 7,97±4,6 év volt, a fiúk és lányok aránya 46 és 53%. A betegek Békés, Bács-Kiskun, Csongrád és Jász-Nagykun-Szolnok megyébõl származtak. 139 beteg nephrosis-szindrómával került kezelésre, ebbõl 73 szteroidszenzitív (minimal change 39, nem biopsiázott 34), 66 szteroidrezisztens (IgAnephropathia 12, IgM-nephropathia 11, focalis szegmentális glomerulosclerosis 10, membranoproliferatív glomerulonephritis 5, membranosus glomerulonephritis 4, kongenitális nephrosis-szindróma 3, SLE- nephropathia 9, Schönlein–Henoch nephropathia 7, periarteritis nodosa 2, idiopathiás rapidan progrediáló glomerulonephritis 3) volt. 30 esetben egyéb glomerularis betegséget találtunk (Alport-szindróma 6, vékony bazálmembrán betegség 8, poststreptococcalis glomerulonephritis 6, diabeteses nephropathia 1 perzisztáló benignus haematuria 9). A nephrosis-szindrómásokat az elsõ manifesztáció alatt prednisolonnal kezeltük, az ISKDC protokoll szerint. 73 beteg remissszióba került, ebbõl 69 betegnél a késõbbiekben relapsus alakult ki. A gyakran recidiváló, szteroiddependens és -rezisztens esetek közül 34-en levamisol-kezelést kaptak. A levamisol kezelés hatására a proteinuria, a szteroidigény és a relapszusok elõfordulása (6/34 beteg a kezelés utáni egy évben) is jelentõsen csökkent. Chlorambucil-kezelést 29 (remisszió 27, ebbõl relapsus 20), míg cyclophosphamid kezelést 40 betegnél (remisszió 39, ebbõl relapszus 17) alkalmaztunk. 21 terápia rezisztens esetet cyclosporinnal kezeltünk. 18 beteg remisszióba került, ebbõl 7 esetben alakult ki relapszus. 7 betegnél mycophenolat mofetil kezelést kezdtünk. A 139 nephrosis-szindrómás betegbõl 8-nál alakult ki végstádiumú veseelégtelenség és dialízis kezelés vált szükségessé. A 30 egyéb glomerularis betegségben szenvedõ közül 6 Alportszindrómás, 1 diabetes nephropathiás beteg került dialíziskezelésre. A levamisol-, cyclosporin- és mycophenolat mophetil kezelés illetve ezek kombinációban való alkalmazása jelentõsen javította a nephrosis-szindrómások remissziós esélyeit.

5. A CyA SZEREPE A GYERMEKKORI IgA-NEPHROPATHIA KEZELÉSÉBEN Tusor Nóra, Kelen Kata, Dr. Szabó Attila, Dr. Tulassay Tivadar, Dr. Reusz György (Semmelweis Egyetem ÁOK I.sz. Gyermekklinika, Budapest) A gyermekkori glomerulonephritisek hátterében leggyakrabban IgAnephropathia áll. Kezelése jelenleg nem megoldott. A nephroticus proteinuriával járó esetekben a prognózis bizonytalan, uraemia kialakulásának veszélye 10–30%. Vizsgálatunk célja az IgA-nephropathia lefolyásának követése, a CyAterápia hatásának értékelése. Betegek: 1994 és 2004 között, az I. Számú Gyermekklinikán gondozott 15 fiút, és 7 lányt vizsgáltunk, átlag életkoruk a diagnózis felállításakor 13±4,4 év volt. Eredmények: A vizsgált 22 betegbõl 10 részesült CyA-kezelésben, 5 gyermek jelenleg is CyA-t szed. A terápia átlagos idõtartama 1,6 év volt. A proteinuria a CyA-val kezelt betegekben szignifikáns csökkenést mutatott (kezdõ: 3,2 g/24 h és utolsó: 0,5 g/24 h; p<0,029). A CyA-val nem kezelt csoportban is csökkent a proteinuria, a csökkenés azonban nem volt szignifikáns (kezdõ: 1,6 g/24 h és utolsó: 0,2 g/24 h; p=0,148). A CyA-terápiában részesülõ betegek átlagos szérumkreatinin-szintje szignifikánsan nõtt a kezelés során (kezdõ: 73,3 mmol/l és utolsó: 91,2 mmol/l, p=0,0279). A nem kezelt csoportban a szérumkreatinin nem szignifikáns emelkedést mutatott (kezdõ: 76,5 mmol/l és utolsó: 81,2 mmol/l, p=0,4748). Következtetés. Megfigyelésünk szerint a CyA-kezelés alkalmas a proteinuria jelentõs csökkentésére IgA nephropathiában. Eredményeink megerõsítésére prospektív, multicentrikus vizsgálat szükséges. (OTKA T046155, F042563, DAAD 13/2005. támogatásával)

2005; 9 (1):48–61.


6.

7.

FSGS KEZELÉSE A GENETIKAI EREDMÉNYEK TÜKRÉBEN

ANTI-GBM RAPID PROGRESSZÍV GN

Hrapka Erzsébet, Lengyel Márta, Dr. Fekete Andrea, Dr. Szabó Attila, Dr. Járay Jenõ, Dr. Szabó József, Dr. Hildebrandt Friedhelm, Dr. Reusz György (Semmelweis Egyetem ÁOK, I. Sz. Gyermekklinika, Budapest)

Dr. Györke Zsuzsanna.1, 3 , Dr. Degrell P2 , Dr. Hartmann Á.1, Dr. Bíró K.,1 Prof. Dr. Sulyok E1. (Baranya Megyei Kórház „KerpelFronius Ödön” Gyermek-Egészségügyi Központ 1, Pécs; PTE ÁOK II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum2, Pécs; PTE EFK Egészségnevelési és Családgondozási Intézet3, Pécs)

Háttér: A focalis segmentalis glomerulosclerosis (FSGS) egyik fontos etiológiai tényezõje a podocin fehérje génjének (NPHS2) mutációja. Kérdésfelvetés: Van-e különbség szteroid rezisztens nephrosis szindrómás gyermekek kórlefolyásában a podocin homo-vagy heterozigóta génmutációval rendelkezõk és az ilyen mutációt nem hordozók között? Módszer: Retrospektív módon elemeztük 18 szteroidrezisztens nephrosis-szindrómás (SRNS) gyermek betegségének kórlefolyását. A szövettani diagnózis minden esetben FSGS volt. A vizsgált gyerekek között egynél homozigóta, négynél heterozigóta mutáció volt kimutatható. Eredmény:18 gyermekbõl 11-ben alakult ki krónikus veseelégtelenség. Közülük 10 már dialízisre szorult, ebbõl 9-en estek át transzplantáción. A mutációval rendelkezõ 5 gyermekbõl 2 lett uraemiás, átlagosan 5,14±1,64 év alatt. Mutációt nem hordozó 13 gyermek közül 9 lett uraemiás, átlagosan 3,86±2,61 év alatt. Konklúzió: Kezelés hatására egy gyermek került komplett, egy gyermek parciális remisszióba. A podocinmutáció kimutatása a betegség kezdetén segíthet azon betegek kiszûrésében, akiknél az immunszuppresszív kezelés várhatóan eredménytelen lesz. Ha mutációt nem sikerül igazolni, annak oka lehet további, még nem feltárt mutációk jelenléte. Az esetek egy részében azonban ilyenkor keringõ plazmafaktorral és recidíva lehetõségével kell számolni. A vizsgált gyermekek között két esetben recidivált a betegség az új vesében is. (OTKA T046155, F042563, DAAD 13/2005. támogatásával)

A RPGN multiaetiológiájú betegség. Háromféle pathomechanizmus ismert, melyek gyors progressziójú félholdas GN kialakulásához vezetnek. Vesebiopsiás vizsgálattal vagy anti-GBM antitestek lineáris jellegû lerakódása mutatható ki, vagy immunkomplex okozta megbetegedés vagy vasculitises elváltozások jellemzik. Ezen szubtípusok differenciáldiagnosztikája egyben terápiás és prognosztikus jelentõségû. Az anti-GBM GN gyermekkorban nagyon ritka. A szerzõk 2004-ben két anti – GBM-pozitív RPGN-es beteget kezeltek. A két eltérõ kimenetelû esetét ismertetik, kiemelve, mennyire fontos a lefolyás és prognózis szempontjából a korai diagnozós, a hisztológia pontos klasszifikációja, és a kombinált agresszív immunsuppresszív kezelés. Elsõ eset: 12,5 éves leány hetekig tartó, elhúzódó panaszok után, extrém súlyos uraemiás állapotban került kórházba. (Se-kreatinin: 2700 mmol/l, anuria, oedema). Az immunszerológiai vizsgálatok és vesebiopsia antiGBM és p-ANCA pozitív, 100%-os zömében fibroticus crescentképzõdéssel járó RPGN-t igazoltak, emellett a histológiai leletben immunkomplex lerakódás és vasculitises jelek is kimutathatók voltak, ami a RPGN különbözõ szövettani subtípusainak egyidejû elõfordulását igazolta. A lefolyás során extrarenális manifesztációként agyi vasculitis klinikai tüneteit és MR-leletét észlelték. Kombinált, erõteljes immunsuppresszív kezelés, dialízis és ferezis ellenére a folyamat irreverzíbilisnek bizonyult.

51

Második eset:16 éves leány progresszív vesefunkció-romlását kórházi körülmények között észlelték, szisztémás tünete nem volt, így a korai diagnózis és adequat kezelés hatására a 100%-os, de még hypercelluláris stádiumban lévõ crescentképzõdés a glomerulusokban megfordítható folyamatnak bizonyult, és a beteg vesefunkciós paraméterei javultak. 8. Kollagén III. glomerulopathia Dr. Hartmann Ágnes.1, Dr. Degrell P2 , Dr. Györke Zs.1, 3 , Dr. Nyikuly K.,1 Prof. Dr. Sulyok E1. (Baranya Megyei Kórház „KerpelFronius Ödön” Gyermek-Egészségügyi Központ 1,Pécs; PTE ÁOK II. Sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum2, Pécs; PTE EFK Egészségnevelési és Családgondozási Intézet3, Pécs) A szerzõk egy 14 éves leány esetismertetése kapcsán kívánják bemutatni a herediter glumerulopathiak csoportjába tartozó, ritkán elõforduló kollagén III. glomerulopathiat. A gyermek két és fél éve áll rendszeres nephrologiai gondozás alatt. Sportorvosi szûrõvizsgálaton észlelték panaszokat nem okozó microscopos haematuriáját. A negatív fizikális státuszú, panaszmentes leány kivizsgálása során microscopos haematuria mellett jelzett vizelet FDP pozitivitás igazolódott megtartott vesefunkcióval. Képalkotó vizsgálatokka haematuriáját magyarázó eltérés nem ábrázolódott, normotensios értékei voltak, laboratóriumi paramétereiben kóros nem mutatkozott. Rendszeres követése során a haematuria mértéke változatlan volt. Percutan vesebiopsias vizsgálat történt, a biopsias minta szövettani értékelése collagen III. glomerulopathiának megfelelõ eredményt adott. Családi anamnézise pozitív, mater felnõttkora óta tisztázatlan etiológiájú mikroszkópos haematuria miatt nephrologiai gondozott. A mater és gyermek szérum prokollagén III. peptid szint meghatározása folyamatban van. Irodalmi adatok alapján Japánban fõleg felnõttek között, míg Európában

52



gyermekekben is leírták a megbetegedést, mely mindkét nemben egyaránt elõfordul. Klinikai megjelenési formái lehetnek: perzisztáló vagy intermittáló proteinuria, esetenként nephroticus mértékkel, mikroszkópos haematuria. Gyakran hypertonia is társul a tünetekhez. Kórlefolyása változó, kialakulhat végstádiumú veseelégtelenség. A diagnosist a szövettani lelet támasztja alá. Fénymikroszkópos képen a mesangialis matrix diffúz kiszélesedése, a kapilláris fal megvastagodása ábrázolódik, az immunfluorescens kép általában negatív. Elektronmikroszkópos felvételen a glomerularis mesangium és a subendothelialis tér expansiója, ugyanitt collagen fibrillumok lerakódása látható. Szérum procollagen III. peptid-szint emelkedett. Célzott terápia nincs, szükség esetén antihypertensiv, diureticus kezelés, végstádiumú veseelégtelenség esetén dialysis jön szóba. Autoszomalis recessiv öröklõdésmenetet feltételeznek. A fenti esetet a szerzõk azért tartották érdemesnek bemutatni, hogy felhívják a figyelmet egy általános tünet hátterében meghúzódó ritka betegség differenciáldiagnosztikai jelentõségére.

matikus vagy szegényes tünetekkel zajló, akut szövõdményekkel debutáló vagy elhúzodó makroszkópos haematuria formájában egyéb nephritises tünet nélkül jelentkezõ kórformák – komoly diagnosztikai dilemmák elé állíthatják az orvost. A szerzõk három akut poststreptococcalis glomerulonephritises eset bemutatásával szeretnék érzékeltetni a pozitív kórisme körüli dilemmáikat. Az esetek jellegzetességeit a következõkben lehetett összefoglalni:

9.

(HIÁNYZÓ) ISMERETEK AZ ENURESIS NOCTURNÁRÓL EGÉSZSÉGESEK, BETEGEK ÉS AZ ELLÁTÓ SZEMÉLYZET KÖRÉBEN

DILEMMÁK AKUT GLOMERULONEPHRITISBEN, ESETEINK KAPCSÁN Dr. Kiss Éva, Dr. Moréh Zsuzsa, Dr. Duicu Carmen, Dr. Barabás Annamária, Dr. Bodescu Virginia, Dr.Voicu Sanda (Marosvásárhely) Az akut glomerulonephritis a vese immunológiai eredetû heveny gyulladásos folyamata. Felléphet baktériális, virus vagy parazita infekciók után, de jelentkezhet szisztémás betegség részeként is. A leggyakoribb az A csoportú béta-haemolyticus Streptococcus által kiváltott akut poststreptococcalis glomerulonephritis. Gyakrabban iskoláskorú gyermekekben jelentkezik. Fiú/leány arány: 2:1. Az atípusos formák – klinikailag aszimpto-

• atípusos kezdet, az ún. elsõ streptococcalis légúti vagy bõrfertõzés hiánya, fejlõdési rendellenséget jelzõ veseultrahang lelet és elhúzódó makroszkópos haematuria, • elhúzódó makroszkópos haematuria és a vese daganat gyanúját keltõ ultrahangvizsgálat, • elhúzódó izomorf makroszkópos haematuria és nephroticus nagyságú proteinuria. Végül is a teljes klinikai, paraklinikai kép és a lefolyás akut poststreptococcalis glomerulonephritist igazolt. 10.

Dr. Szabó László, Dr. Borköles E, Dr. Kurják D, Dr. Szabó T, Dr. Szukács E, Dr. Kaczur K. (Miskolci Egyetem, Egészségtudományi Intézet, Miskolc) Védõnõszakos hallgatók TDKmunka keretében kérdõíves módszerrel mérték fel a felnõtt lakosság (200 fõ), védõnõk (70 fõ), védõnõszakos hallgatók (274 fõ), egyetemisták (75 fõ), beteg gyermekek szülei (75 fõ) és egészséges általános iskolások (358 fõ) ismereteit az éjszakai ágybavizeléssel kapcsolatosan. Az 1700 kiadott kérdõívból 1052 volt értékelhetõ, 734 nõ és 318 férfi. A 14 kérdésbõl csak néhányat mutatunk be az elõadás során. A válaszolók 30%-a nem tartja

betegségnek az ágybavizelést, s a csoportok között, csak a beteg gyermekek szülei voltak azok, akik mindannyian betegségnek tartották. A szobatisztaságra nevelést 46% már 1 éves életkorban elkezdené. Nem büntetnék gyermeküket a megkérdezettek 86%-a, de 59%-kuk szerint a szülõk büntetik a gyermeküket, ha bepisilnek. A döntõ többség nem tudja mi az oka a bepisilésnek, és 20% szerint pszichés eredetû. Összefoglalva sokan nem tartják betegségnek, de nincsenek tisztában a szabályos vizelet kontroll kialakulásának idõpontjával és túl korán kezdik a szobatisztaságra szoktatást. Nem tudják, mi okozza a bepisilést. Bár nem bántalmaznák, de szerintük a szülõk bántalmazzák ezért gyermeküket. Nem mindenkinek jut eszébe az orvos, a védõnõ, ha segítségre van szüksége. 11. ENCEPHALOKELE TÁRSULÁSA SÚLYOS VESICO-URETERALIS RELUXSZAL Dr. Mohay Gabriella, Kardos Mária Ph.D. (Mohács Városi Kórháza, Gyermekosztály, Mohács) Occipitalis encephalokelével született, intrauterin sorvadt leány csecsemõben kétoldali V. fokú vesicoureteralis refluxot és egyéb fejlõdési rendellenességeket találtak a szerzõk. A tünetegyüttest az encephalokelével járó syndromák egyikébe sem lehet beleilleszteni. Az észleltek és irodalmi adatok alapján úgy tûnik, hogy a vesicoureteralis reflux jelentõségét alábecsülik a fejlõdési rendellenességek elemzésében.

2005; 9 (1):48–61.


12.

13.

REFLUX-NEPHROPATHIA MRIVIZSGÁLATA

DISZFUNKCIONÁLIS VIZELÉS – A KOMPLEX KEZELÉS, REHABILITÁCIÓ LEHETÕSÉGEI

Dr. Szabó Erna, Dr. Szabó L, Dr.Tóth V, Dr.Bajusz I, Dr.Losonczi K, Dr.Nyári E, Dr.Deák M, Dr.Borbás É, Dr.Réti Gy, Dr.Shaoib S, Dr. Lombay B. (Gyermekegészségügyi Központ, Miskolc) 25 éve vizsgálják a csecsemõkori krónikus pyelonephritis és a késõbbi reflux-nephropatiák okait, klinikai megjelenését, a különbözõ képalkotó kivizsgálási lehetõségeket, a prognózist, és a terápiás módokat. A jelen vizsgálat célja az eddigi diagnosztikus lehetõségek tárházának bõvítése az MR-vizsgálattal és az újabban felmerülõ vascularis eltérések kutatása volt. 43 csecsemõkori VUR-ból 32 esetben alakult ki nephropathia. Megállapítják, hogy a reflux nephropathia leggyakrabban a már intrauterin kialakult elváltozásoknál alakul ki. A késõ csecsemõkorban diagnosztizált refluxoknál a nephropathia szintén gyakori volt, de ezek valószínûleg születés óta fennálltak, csak késõn lettek diagnosztizálva és kezelve. Bal oldali VUR-nál és III–IV. stádiumnál szintén gyakrabban alakult ki nephropathia, de alacsonyabb fokú refluxoknál is elõfordult. Kétoldali VUR-nál is csak az egyik oldalon alakult ki nephropathia, melynek oka lehet a különbözõ stádium, vagy a nyomásviszonyok különbözõsége. Megállapítják, hogy az MRI-vizsgálat nagyon jó minõségben, még kicsiny hegesedéseket is korán kimutatja. A DMSA-scan vizsgálat mellett újabb diagnosztikus lehetõség a vesehegesedés korai vizsgálatára

Dr. Sándor György, Dr. Juhász Zsolt, Dr. Oberritter Zsolt (Pécsi Tudományegyetem ÁOK Gyermekklinika, Pécs) A nem neurogén eredetû hólyagmûködési zavarok, a diszfunkcionális vizelés elõfordulási gyakorisága csak becsülhetõ. Az igen változatos tünettan alapján a diagnózis felállítása és a terápia megkezdése sokszor nem az optimális idõszakban történik. A betegség kialakulásában döntõ jelentõséget tulajdonítanak a medencefenék-izomzat nem megfelelõ mûködésének, egyre gyakrabban jellemzik a kórképet, mint a medencefenék diszfunkció következményét. Ez a kiindulási pont megmagyarázza a tünettant, a vizelési és a székletürítési zavarok gyakori társulását is. A nemzetközi és egyre gyarapodó saját tapasztalataink is jelzik, hogy önmagában a gyógyszeres kezelés, csak az esetek egy kisebb hányadában lehet eredményes. A folyamatos ellenõrzés, gondozás és a nem gyógyszeres kezelési módok, mint a bio-feedback tréning alkalmazása jelent megoldást a betegek többsége számára. A Pécsi Tudományegyetem Gyermekklinikáján 2004. október óta mûködtetünk önálló, a vizelési zavarokkal foglalkozó szakrendelést, ami az ilyen tünetekkel, problémával küzdõ gyermekek hatékonyabb kiszûrését és gondozását teszi lehetõvé. A rendelés alapját gyermek-nephrológus és gyermeksebész (urodinámiás és székelési zavarokkal foglalkozó szakember) együttmûködése teremti meg. A vizelési zavarok, a medencefenék-diszfunkció komplex kezelésére tréning programot dolgoztunk ki, a nagy hagyományokkal rendelkezõ holland és belga központok tapasztalatai alapján. A tréning célja elsõsorban az alapvetõ probléma, a medencefenék dysfunkció javítása, de nagyon fontos eleme a gyermekek önértékelésének javítása, a tünetek megfelelõ kontrolljához szüksé-

53

ges napirend és életmód kialakítása és a megfelelõ önellenõrzés kiépítése is. Elõadásunkban eddigi eredményeinkrõl és terveinkrõl számolunk be. 14. INTERMITTÁLÓ KATÉTEREZÉS ALKALMAZÁSA ORGANIKUS ÉS FUNKCIONÁLIS INKONTINENCIÁBAN Dr. Bán Gy., Dr.Bereczki Cs., Dr.Túri S., Dr. Berecz K. (SZTE ÁOK Gyermekklinika, Szeged) A szerzõk 14 intermittáló katéterezéssel kezelt betegük adatait ismertetik. Közöttük organikus (myelomeningokele, sacrumhiány, hátsó urethra billentyû) és funkcionális inkontinenciában szenvedõk is vannak. Hangsúlyozzák, hogy a betegek diagnosztikájában, követésében az urodynámiás vizsgálat nélkülözhetetlen. Az intermittáló katéterezés jelenleg ezen kórképek kezelésének az alapja. 15. NEMI KÜLÖNBSÉGEK AZ ISCHAEMIA/REPERFÚZIÓS KÁROSODÁS OKOZTA AKUT VESEELÉGTELENSÉGBEN: A NA/K-ATPÁZ SZEREPE 1

Dr. Fekete Andrea, 1Dr. Vannay Á, Dr. Tulassay T, 2Dr. Végh E, 1 Dr. Szabó AJ, 2Dr. Vér Á (1I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, 2 Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Genetikai Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest) 1

Irodalmi háttér: A postischaemiás akut veseelégtelenséget (ARF) a nemi hormonok befolyásolják. Az ischaemia hatására a Na/K-ATPáz (NKA) mûködése gátlódik, mely tovább súlyosbítja az ischaemia okozta homeosztázis- és lokális keringészavart. A DHEA-kezelés javítja a postischaemiás károsodást.

54


Célkitûzés: A DHEA-kezelés hatását vizsgáltuk az állatok túlélésére, a NKA alfa1- és béta1-alegységének mRNS és fehérjeváltozásaira. Módszerek: Uninefrectomizált hím patkányokban DHEA (Gdhea), ill. propilén-glikollal (Gpg) történt elõkezelést követõen az a. és v. renalist 55 percre leszorítottuk, melyet 2 és 24 órás reperfúziós periódus követett (I/R csoportok). Kontrollként áloperált hím állatok szolgáltak (n=12/csoport). Vizsgáltuk az állatok postischaemiás túlélését, a szérum ureanitrogén (BUN) és kreatininszinteket, és értékeltük a veseszövet hisztológiai károsodását. Az mRNS-expressziót RT-PCR technikával, a protein szinteket Western blottal határoztuk meg. Eredmények: Az ischaemiát követõen a Gdhea-csoportban jobb volt a túlélés (p<0,05 vs. Gpg, K). A vesefunkciós értékekekben és a hisztológiai károsodás mértékében nem volt szignifikáns különbség az egyes csoportok között. A NKA alfa1 mRNS expressziója fokozottabb volt Gdhea állatokban, mint Gpg, K-ban az ischaemia elõtt és az I/R csoportokban is (P<0,05). Az a1 alegység protein szintje kontrollokban nem különbözött, de az I/R csoportokban egyaránt (p<0,05 vs. Gpg, K). A NKA alfa1 alegység protein szintje ezzel korrelált. A béta1 alegységben nem volt különbség a K, illetve a 2 órás csoportban, azonban 24 óránál mind az mRNS, mind a protein expresszió nagyobb volt a Gdhea állatokban, mint Gpg, illetve K csoportban (p<0.05). Összefoglalás: A DHEA kezelt állatokban az I/R károsodás után észlelt nagyobb Na/K ATPáz expresszió, az ionpumpa aktivitásának és így szervezet homeosztázisának gyorsabb helyreállítását teszi lehetõvé és így jobban véd a postischaemiás károsodással szemben. (OTKA T046155, F042563, DAAD 13/2005. támogatásával)


16.

17.

A CSONTMARKEREK VIZSGÁLATA OSTEOGENESIS IMPERFECÁVAL KEZELT GYERMEKEK ESETÉBEN

A NEURONÁLIS NITROGÉN-MONOXID- SZINTÁZ GÁTLÁSÁNAK SZEREPE ISCHAEMIÁS VESEKÁROSODÁSBAN

Gombkötõ Anikó, Dr. Szabó András (Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika, Budapest) Az osteogenesis imperfecta gyakori csonttörésekkel járó öröklõdõ megbetegedés, melynek oka az I-es típusú kollagén defektusa. Napjainkban e ritka betegség biszfoszfonátokkal történõ kezelése egyre gyakoribbá válik. A biszfoszfonátok a csontátépülését gátolják, elsõsorban a csontresorptio csökkentése révén. Az I. Sz. Gyermekklinikán öt osteogenesis imperfectás gyermek (átlagéletkor 10,5 év) biszfoszfonáttal történõ kezelését követtük nyomon. A gyermekek 1 mg/kg pamidronátot kaptak RD5%-os infúzióban és a hypocalcaemia kivédése céljából per os kalciumszubsztitúciót. A kezelést követõen a Se-Ca szint átlagosan 9%-kal, a vizelet-Ca pedig 80%-kal csökkent. A kalciumürítés csökkenése pozitív kalcium egyensúlyhoz vezetett így a kalcium csontba történõ beépülése fokozódott. Míg a csontfelépülésre jellemzõ osteocalcin szint értéke nem mutatott szignifikáns változást, addig a csontresorpciót jelzõ CrossLaps-szint 52%-kal csökkent a kezelés után. Összefoglalva megállapíthattuk, hogy a csontfelépítés és csontlebontás közti egyensúly eltolódott a felépítés javára, ami elõsegítette a kalcium beépülését a csontokba. A csontokba történõ fokozott kalcium beépülés a terápia hatásosságát igazolja. (OTKA T037578 támogatásával.)

Rusai Krisztina1, Dr.Müller V2, Dr. Vannay Á1, Dr. Fekete A1, Dr. Szebeni B1, Dr. Viklicky O3, Dr.Tulassay T1, Dr.Reusz Gy1, Dr.Szabó AJ1 (1Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika, 2Pulmonológiai Klinika, Budapest; 3IKEM Prague Dep. of Nephrology, Prága) Bevezetés: A nitrogén-monoxid fontos szerepet játszik a hemodinamikai és inflammációs homeosztázisban. Krónikus vesebetegség progressziójában csökkent nNOS-expresszió mérhetõ, de az akut ischaemiás vesekárosodásban szerepe egyelõre nem ismert. Vizsgálatunkban arra kerestük a választ, hogy a vese ischaemiás károsodása esetén a nNOS szelektív gátlása 7-nitroindazollal (7-NI) hogyan befolyásolja az ischémiás károsodás kimenetelét hím és nõstény állatokban. Vizsgált minta: Sprague-Dawley hím és nõstény patkányban 50 perces egyoldali vese ischémiát idéztünk elõ az a. és v. renalis lefogásával ellenoldali nefrektómiát követõen. Az állatok egy csoportját NO-donor L-argininnel (n=8), egy másikat 7-NI szelektív nNOS gátlószerrel elõkezeltük (n=7 hím és n=8 nõstény). Az állatokat 24 órával az ischaemiát követõen leöltük és a veséjüket eltávolítottuk. Kontrollként nem kezelt ischémizált és sham operált állatok szolgáltak (n=8). Mértük a szérum kálium-, nátrium-, kreatinin-, karbamidértékét, illetve mérésre került a systolés vérnyomás. A mintákból szövettani vizsgálatot végeztünk és a vesekortexbõl, illetve medullából nNOS mRNS expressziót vizsgáltunk. További vizsgálatként immunhisztokémiai és fehérjeexpreszsziós vizsgálatot végzünk. Eredmények: A szérum karbamid és kreatinin érték szignifikánsan emelkedett az ischémiás csoportokban, de nem különbözött a kezelés, illetve a

2005; 9 (1):48–61.

nem függvényében. A systolés vérnyomás és az egyéb vizsgált paraméterek nem mutattak szignifikáns eltérést a kezelt és ischaemizált csoportokban a kontrollcsoporthoz képest. Ischaemia hatására a cortexben mindkét nemben csökkent az mRNS-expresszió, a medullában nem változott. L-arginin adása kivédte az ischaemia okozta mRNS-expresszió-csökkenést a cortexben, a medullában szignifikáns különbség nem mutatkozott. A 7-NI kezelés a nõstények kortexében nem változtatta, hímekben pedig csökkentette az expressziót. A medullában mindkét nemben szignifikánsan csökkent a nNOS expresszió 7-NI hatására. Következtetések: Eddigi eredmények alapján feltételezhetõ, hogy a nNOS gátlása, illetve L-arginin adása nem befolyásolja a súlyos ischémiás vesekárosodás kimenetelét állatokban. Szelektív nNOS gátló szer a nõstények kortexében és medullájában ellenkezõen viselkedik az mRNS expressziót vizsgálva. (OTKA T046155, F042563, TeT Cz 4/02, DAAD 13/2005. támogatás) 18. INTENZÍV ELLÁTÁST IGÉNYLÕ SZÖVÕDMÉNYEK PERITONEALIS DIALÍZIS KEZELÉS SORÁN Dr. Ormay Cecilia, Dr. Mikos B., Dr.Bajusz I., Dr.Tóth V., Dr. Losonczi K., Dr. Farkas T., Dr. Boros Á., Dr. Ablonczy L., Dr. Nyári E., Dr. Szabó L. (Gyermekegészségügyi Központ, Miskolc; Országos Kardiológia Intézet, Budapest) Egy 1.5 éves korától terápia rezisztens nephrosis szindróma, 7,5 éves korában coarctatio aortae miatti ballonangioplastica, 8,5 éves korától peritonealisan dializált fiú esetét ismertetik a szerzõk, akinél 2004 õszén váratlanul, gyorsan dilatatív cardiomyopathia tünetei alakultak ki, nagyfokú pleuralis folyadékkal. A dialízis effektivitásának fokozása nem volt elégséges. Cardialis decompensatio, kezdõdõ pericardialis folyadék, pulmonalis congestio (P: 140/min, filiformis pulzus, RR:


140/90 Hgmm, légzésszám: 30-40/ min, dyspnoe, orthopnoe, hypoxia, irritabilitás miatt Intenzív osztályos kezelést igényelt. Oxigén-supplementatio, diureticum, dobutamin, bétablokkoló carvedilol és a pleuralis folyadék leszívásával állapota rendezõdött. Összegezve: Retrospektíve akut történés (hullámzó lefolyású, de fokozatosan mérséklõdõ klinikai tünetek), invazív beavatkozás, gyógyszeres kezelés, intenzifikált dialízis hatására egyensúlyi állapot visszaállt és tartható, de hosszabb távon felmerül a vese transzplantáció mellett a szív transzplantáció lehetõsége is. Kiemelik a szakszemélyzet összehangolt munkáját. 19. A VESETRANSZPLANTÁCIÓ HATÁSA A CARDIOVASCULARIS RENDSZERRE GYERMEKEKBEN Polgár Anikó, Dr. Szabó A., Dr.Reusz Gy., Dr. Horváth Zs. (Semmelweis Egyetem, I.sz. Gyermekklinika, Budapest) Bevezetés: krónikus veseelégtelenségben a vezetõ halálok a cardiovascularis megbetegedés. A gyermek- és fiatalkorú betegeknél a halálozások 40-60%ért tehetõ felelõssé. A vesetranszplantáció javítja a cardiovascularis státust, de gyermekekben kevés adat van ennek hatékonyságáról. Jelen klinikai kutatás igyekszik alátámasztani azt a tényt, hogy a vesetranszplantáció egyértelmûen befolyásolja a CVE-ben szenvedõ gyermekek cardiovascularis statusát. Metodika: az I. számú Gyermekklinika veseosztályán gondozás alatt álló 44, vesetranszplantáción átesett gyermeket vontunk a vizsgálatba (2000.január- 2005.január).Ezek közül a gyermekek közül 14 beteg (7 fiú/7 lány, átlagéletkoruk 12,8 év (7-22 év)) echocardiographiás lelete került feldolgozásra. A leggyakoribb alapbetegség a FSGS (n=5) volt. A cardiovascularis rizikótényezõk közül a hemoglobin- és a hematkcritértékeket, a systoles vérnyomásokat, és a szérum Ca- és PO4-ion változását vizsgáltuk.

55

A vesefunkciós paraméterek közül a szérum kreatinin értékek változását elemeztük. A 14 beteg echocardiographiás leleteit különös tekintettel az IVS, a LVEDd, a LVESd és a FS értékekre vizsgáltuk meg. A vizsgálatok ACUSON 128 XP szívultrahang készülékkel, M-módban történtek a transzplantáció elõtt és után. Eredmények: az elvégzett t-próba szerint szignifikánsan változott meg az LVESD (p=0,019) és az FS (p= 0,016) érték. A vizsgálat idõpontjában az IVS (p=0,06) és az LVEDd (p=0,17) értékek változása nem volt szignifikáns. A cardiovascularis rizikófaktorok közül a haemoglobin (p=0,027), a haematocrit (p=0,021), a Ca-ion (p=0,046) és a PO4-ion (p=0,007) szignifikáns változást mutatott. A systoles vérnyomás változása nem volt szignifikáns (p=0,143). A vesefunkciót jelzõ kreatinin érték változása erõsen szignifikáns volt (p=0,00001). Összefoglalás: a vesetranszplantáció hatékonyan javítja a cardiovascularis állapotot végállapotú veseelégtelenségben szenvedõ gyermekekben. A cardiovascularis rizikófaktorok csökkentésén keresztül javítja a cardiális funkciót. A fenti eredmények az elsõ hazai adatok arról, hogy a vesetranszplantációt követõen még az igen súlyos cardialis elváltozások is visszafordíthatók. A továbbiakban a pontos felmérésre prospektív vizsgálat elvégzését tervezzük. (OTKA T046155, F042563, DAAD 13/2005. támogatásával) 20. DISTALIS RENALIS TUBULARIS ACIDOSIS ÉS HEREDITAER SPHAEROCYTOSIS EGYÜTTES ELÕFORDULÁSA (Irodalmi áttekintés egy eset kapcsán) Dr. Szabó Tamás, Dr. Diószeghy Péter (DEOEC Gyermekklinika, Debrecen) Distalis renalis tubularis acidosis (dRTA) esetén a vese vizeletacidifi-

56


káló képessége a distalis nephronszakaszon károsodott. Klinikalilag hyperchloraemiás metabolikus acidosis, fejlõdésbeli elmaradottság, osteopenia, rachitis esetleg nephrocalcinosis észlelhetõ. Jellemzõ a normál plazma anion-gap mellett észlelt, pozitív vizelet anion-gap, hypokalaemia tendencia, emelkedett frakcionált K+-ürítés és csökkent NH4+, gyakran hypercalciuria. A 23 hónapos lány betegünket mentõ szállította Klinikánk Intenzív Osztályára. Felvételekor generalizált izomhypotoniát, Kussmaul-típusú légzést, súlyos metabolikus acidosist (pH: 6,9) és extrém fokú hypokalaemiát (K+: 1,5 mmol/l) észleltünk. Exsiccált állapota ellenére Hgbszintje 74 g/l, Hct 0,24 volt. Anamnézisében korábban is észlelt acidosis és hypokalaemia, valamint ismeretlen eredetû anémia miatti transzfúzió szerepelt. Kivizsgálás során dRTA-ra jellemzõ paramétereket észleltünk, rendszeres bikarbonát-és kálium pótlás mellett a sav-bázis-elektrolit értékei egyensúlyban voltak. A dRTA hátterében a distalis tubulus A-intercalaris sejtjeinek kóros funkciója áll, melynek hátterében, a karboanhidráz-II (CA-II) enzim, a HCO3-/Cl- anion exchanger (AE-1, band-3), valamint a H+-ATP-áz proton pumpa génjeinek különbözõ mutációi állnak. Az AE-1 gén erythrocytákban (eAE-1) és vese distalis tubulusok ún. intercalaris sejtjeiben (kAE-1) expresszálódik. Az eAE1 szerepe fontos a vörösvértestek flexibilis bikonkáv alakjának fenntartásában, bizonyos mutációi csökkent vvt. ozmotikus rezisztenciában, morfológiailag pl. sphaerocytosisban nyilvánulhatnak meg. Az AE-1 gén mutációit leírták mind autoszomális domináns és recesszív öröklõdésû dRTA formákban, mind izolált hematológiai rendellenességekben (pl. sphaerocytosis) tubularis diszfunctio nélkül. Ezek egy alcsoportjában dRTA és sphaerocytosis együttes megjelenése észlelhetõ, mint a bemutatott esetben is. Az esetek összegyûjtésével lehetõség lenne a klinikumban észlelhetõ variabilitás, eltérõ fenotípusok pontosabb differenciálására és azok genetikai hát-


terének vizsgálatára nagyobb betegpopuláción 21. A CARDIOXAN CSÖKKENI AZ ANTRACYCLINEK OKOZTA PROXIMALIS TUBULUS KÁROSODÁST DAGANATOS GYERMEKBEN Dr. Bárdi Edit1, Dr. Bobok Ildikó1, Dr. Oláh V Anna2, Dr. Jenei Csaba3, Dr. Kappelmayer János2, Dr. Kiss Csongor1 (1Debreceni Egyetem, Orvos és Egészségtudományi Központ, Gyermekklinika, 2 Klinikai Biokémiai és Molekuláris Patológiai Intézet, 3H-Med Diagnosztikai és Kutató Laboratórium, Budapest) A citosztatikumok vesekárosító hatása jól ismert. Kutatásaink során a gyermekkori daganatok kezelésében gyakran alkalmazott citosztatikumok proximalis tubulus funkció károsító hatását vizsgáltuk. Továbbá az athracyclinek okozta proximalis tubularis károsodást csökkentõ dexrazoxan lehetséges protektív szerepét is elemeztük. Ezen felül tanulmányoztuk az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) insertion/deletion (ID) polimorfizmusának a tubularis toxicitásra kifejtett szerepét. A proximalis tubulus funkciót vizelet kreatinihez és életkorhoz normalizált N-acetil-béta-D-glukózaminidáz aktivitással (NAGi) és microalbuminuriával (MA) monitoztuk 1381 vizelet mintában, ami 94 dagantos gyermektõl származott (fiú:lány=58:36, életkor: 8,5 év, 1-26 év, medián:7.5 év), akiket a Debreceni Egyetem Orvos és Egészségtudományi Központ Gyermekklinikáján kezeltek. A dexrazoxan protektív szerepét 6 olyan gyermekben elemeztük, akiket úgy kezeltünk anthracyclin antibiotikumokkal, doxorubicinnel (DOX) és daunorubicinnel (DNR), hogy azok nem részesültek dextrazoxan védelemben. Eredményeiket 6 olyan korban és nemben hasonló gyermek adatihoz hasonlítottuk, akik dexrazoxan védelemben kapták meg anthracyclin kezelésüket. A betegek ACE ID polimorfizmusát

polimerázlánc-reakcióval határoztuk meg. Az átlagos NAGi szignifikánsan magasabb volt (p<0,05) cisplatin (CIS), carboplatin (CARBO), cyclophosphamid (CP), ifosfamid (IFO), DNR, DOX, idarubicin (IDA) és epirubicin (EPI) kezelés után. Az MA a proximalis tubulus károsodás kevésbé szenzitív markerének bizonyult, mint a NAGi de szignifikánsan emelkedett CIS, CARBO, IFO, CP, EPI kezelés után. A proximalis tubulus funkció nem tudott az egymást követõ citosztatikus kezelések között regenerálódni, amely a NAGi és a MA progresszív emelkedését eredményezte CIS, CARBO, IFO, IDA, DNR és EPI kezelés során. Az átlag NAGi a dexrazoxan kezelt csoportban szignifikánsan (p<0,005) alacsonyabbnak (0.69 mol/perc/mmol) bizonyult, mint a kontroll csoportban (1,79 mol/perc/mmol). A CP kezelt betegekben szignifikánsan magasabb (p< 0,005) NAGi, míg a DNR kezeltekben szignifikánsan (p<0,05) magasabb MA figyeltünk meg az ACE gén DD genotípusú betegekben, mint a ID és II genotípusú betegekben. A CIS, CARBO, IFO és CP proximalis tubulus funkciót károsító hatását eredményeink is megerõsítették. Ezen kívül kimutattuk az anthracyclin terápia proximális tubulus funkciót károsító hatását, amely dexrazoxannal kivédhetõ. Az ACE gén polimorfizmus D típusával rendelkezõ betegek CP- és DNR-kezelés esetén nagyobb fokú tubularis károsodásban szenvednek, mint az ID és II. típusú betegek. 22. LEHET-E MIKROSZKÓPOS HAEMATURIA PREDIABETESES NEPHROPATHIA ELSÕ TÜNETE? Dr. Sándor György1, Dr. Erhardt Éva1, Dr. Degrell Péter2 (1Pécsi Tudományegyetem ÁOK Gyermekklinika, Pécs; 2Pécsi Tudományegyetem ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum, Pécs) Az elõadásban egy 15 éves cystás fibrosis miatt gondozott beteg kórtör-

2005; 9 (1):48–61.

ténetét ismertetjük, aki évek óta ismétlõdõ mikroszkópos vérvizelés miatt került nephrológiai rendelésünkre. A vörösvértest morphológia alapján glomeruláris hematúriát véleményeztünk, vesebiopsziát végeztünk. A szövettani feldolgozás immunpatogenezisû vesebajt nem igazolt, az elektronmikroszkópos kép azonban kifejezett endothel és podocyta károsodást mutatott. A látottak alapján a nephropathológus szénhidrát-anyagcserezavar, korai diabetes lehetõségét vetette fel. Az ilyen szempontból tünetmentes beteg endokrinológiai kivizsgálása cukorbetegséget nem, azonban egyértelmûen csökkent glükóztoleranciát (IGT) igazolt. Az esetbemutatás érdekessége a kliniko-pathológiai összevetés eredményessége, közvetlen haszna pedig az a lehetõség, hogy a szénhidrát anyagcserezavar korai kezelését, a cukorbetegség kialakulásának megelõzését biztosítsuk. További vizsgálat tárgya lehet, hogy a vérvizelés a diabetes korai szakaszában ismert intraglomerularis nyomásemelkedéssel hozható-e összefüggésbe.

23. VESICOURETERALIS REFLUX KEZELÉSE SUBURETERALIS DEFLUX INJICIÁLÁSSAL 52 beavatkozás eredményei és tapasztalatai Dr. Merksz Miklós, Dr.Kiss András, Dr.Gombos Éva, Dr.Meichelbeck Krisztina, Dr.Molnár Erika Heim Pál Gyermekkórház urológiai sebészeti osztály, gastroenterológiai és nephrológiai osztály, Budapest) Bevezetés: a gyermekkori, III-IV. fokú vesicoureteralis reflux kezelésében korábban a sebészi és a konzervatív kezelési mód egyaránt elfogadott volt. Az utóbbi két évtizedben terjedt el idegen anyag (teflon, kollagén, szilikon) subureteralis injiciálása a reflux gátlására. Bizonyos aggályok azonban ezen anyagokkal szemben felvetõdtek. Teflon esetében a kis részecskenagyság (nagyrészt 40-60) miatt az anyagnak


más szervekbe, például májba, tüdõbe történõ elvándorlása lehetséges. Szilikon alkalmazásakor granuloma is kialakulhat, ezen kívül leírták autoimmun reakciók megjelenését. Felvetõdött továbbá esetleges malignizálódás veszélye is. A Deflux polimerizált dextrán mikro-gömbökbõl áll, vivõanyaga nátrium-hialuronát. Jelenleg beszámolunk a Deflux inplantatum alkalmazásával elért eredményeinkrõl. Betegek és módszer: 2001. április 1. – 2005. január 31. között 52 beavatkozást végeztünk, 41 gyermekben (38 lány, 3 fiú). A betegek életkora 1 év – 21 év között volt. A VUR jobb oldali 16, baloldali 15 és kétoldali volt 10 betegben, IV. fokú 21, III. fokú 27, II. fokú 4 üregrendszerben. Társuló betegségek: meningomyelokele (1), hólyag diszfunkció, hypospadiasishoz társuló húgycsõ stenosis (1), ureteroneoimplantatio után kialakult VUR (3) voltak. A beavatkozás általános érzéstelenítésben végeztük. Az endoscopia kisebb gyermekben 10,5 Ch 0°-s, nagyobb gyermekben 12,5 Ch 30°-os eszközzel történt. A szájadékok megtekintése után az anyaghoz mellékelt punkciós tût a munkacsatornába vezetve, a VUR-os szájadéknál 6 óra tájban végeztük az anyag injektálását. 0,2–1,0 ml Deflux injiciálása történt, a gyermek korától, termetétõl függõen. A sikeres injiciálást követõen bab nagyságú „domb” keletkezett a szájadék alatt, mely azt megemelte. Hólyag katétert nem alkalmaztunk. A gyermek másnap otthonába távozott. Eredmények: hasi ultrahang vizsgálat 3 hónappal a beavatkozás után történt. Az antireflux eljárás eredményességét kontroll RMCU-val vizsgáltuk (12 hónap, illetve kezdetben 3 hónap után), újabban radioizotópos vizsgálattal. 36 primer eset (44 beavatkozás) kontroll vizsgálata történt meg. A gondozási idõ e gyermekekben 4 hónaptól 4 évig terjedt (átlagosan 20 hónap). A VUR megszûnt 31 ureterben (70,4%), ez korrelál az irodalmi adatokkal. Pyelonephritises relapsusa nem volt 29 gyermeknek (84,1%). Egy betegben az injektálást újból elvégeztük. Nyílt reoperáció egy 8 éves, kétoldali IV. fokú VUR, hólyag diszfunkció, hypospadiasishoz társuló húgycsõ stenosis miatt kezelt fiúban

57

történt. Betegeinkben sem korai, sem késõi szövõdményt nem észleltünk. Megbeszélés: valamennyi antireflux kezelés (sebészi, konzervatív, endoszkópos) legfõbb célja a pyelonephritis progressziójának megakadályozása. Hatékonyságuk ebben hasonló. Az endoszkópos eljárás elõnyei azonban szembetûnõk. A nagy megterhelést jelentõ nyílt mûtéttel szemben rövid, egyszerû a beavatkozás, a posztoperatív hospitalizáció kevesebb, mint 24 óra. A gyermek azonnal visszatérhet a mindennapos tevékenységéhez. Az éveken át tartó kemoprophylaxis vagy antibiotikus kezelés e módszer sikere esetén feleslegessé válhat. A Deflux a teflonnal és szilikonnal ellentétben természetes komponensekbõl áll és nem vándorol el más szervbe. Bejuttatásához nincs szükség speciális eszközre. Az anyag nem allergizál, igen lassan bomlik le, ezért az antireflux hatást hosszantartónak írják le. Betegeinkben a rövid követési idõ miatt késõi eredményekkel még nem rendelkezünk, a rövid távú ellenõrzések azonban igen jó eredményt mutatnak.

24. RENALIS HYPERTONIA KOMBINÁLT ANTIHYPERTENSIÓS TERÁPIÁJA KISDED KORÚ BETEGÜNKNÉL Dr. Meichelbeck Krisztina1, Dr. Gombos É.1, Dr .Szatmári A.2, Dr. Juhász Á.1, Dr. Dzsinich Cs.3, Dr. Szentirmai Cs.1, Dr. Poloviczer M.1, Dr. Balázs Gy3 (1Heim Pál Gyermekkórház RI, 2 Gottsegen György OKI, 3SE Ér- és Szívsebészeti Klinika, Budapest ) A gyermekgyógyászatban használt gyógyszeres antihypertensiv terápia tekintettel a morbiditás kisebb gyakoriságára, kevésbé tartozik a mindennapi gyakorlathoz, mint a felnõttek gyógyszeres kezelése. Különösen jellemzõ ez a kisded korra. Esetünket az egyedi terápia miatt tartjuk bemutatásra alkalmasnak. A jelenleg négyéves kisded (Szül. súly 2750 g), hét hónapos korában került felvételre súlyállás, nyugtalanság miatt. Hyponatraemia és renalis

58


glucosuria mellett malignus hypertoniát észleltünk. FV: 260/130 Hgmm, AV:120 Hgmm (Flush), ismételt vérnyomás méréssel. Hasi UH és color doppler, kardiológiai doppler, valamint CT-angiographia alapján hasi coarctatio aortae-t és kétoldali arteria renalis stenosisát, diagnosztizáltuk mindkét vese súlyos parenchymalaesiója mellett . A jobb vese mérete és a keringése alapján ennek eltávolítása is szóba jött, azonban a bal vesében is jelentõs parenhymalaesiót láttunk, ezért a megtartás mellett döntöttünk. Azonnali mûtéti beavatkozással megtörtént a két arteria renalis anastomosisa az arteria lienalis és mesenterica superior felhasználásával. Négy hónappal késõbb átmeneti egyensúlyi állapot után fokozatos állapotromlás következett. Balkamra-hypertrophia progressziója mellett AV-i keringési zavar és az anastomosisok beszûkülését igazoltuk, emiatt az OKI-ban aortographia és angioplastica az aortában és az a. renalis anastomosisokban. Osztályunkra a plastica után parenteralisan beállított béta-blokkoló (BB) és kalciumcsatorna-blokkoló (CacsB) adása mellett helyezték vissza, a korcsoportos 99 percentilis RR-érték feletti tensiokkal. Ismételt color-doppler alapján még mindig stenoticus mindkét a renalis, de ennek mértéke sokat csökkent. Feladatunk: a vérnyomás csökkentésén kívül, a lehetõ legintensivebb célszervprofilaxis, optimális: renoprotectiv, cardioprotectiv, vasodilatator, thrombocyta aggregatio gátló, sympathicus tónus csökkentõ és Ag-II gátló kombinációo összeállítása. Miután a tartós hatású maximalis adagú CacsB és tartós hatású BB ellenére is 99 pc felett RR-értékeket észleltünk nagyfokú RR-ingadozással kiegészítettük a therapiat. Nitroderm TTS-5 tapasszal, amit elõbb elvágva (1/3-1/2 terület), majd egészében rövidebb intervallumban alkalmaztunk, az addigi CacsB és BB mellett. Jelenleg a hármas kombinációban a Nitroderm TTS napi 12 órás alkalmazása mellett a gyermek vérnyomása 90- 99 percentilis körüli, a diurnalis ritmus megtartott, kiugró, 20/10


Hgmm feletti hirtelen változások nem észlelhetõek ABPM-mel sem. A bal kamra funkciója javult, hypertrophiaja csökkent, a vesék mérete egyenletesen nõ! Mérsékelt polyuria mellett se-kreatinin normális. A kisded somatomentalis fejlõdése jó, testmagassága egészséges ikertestvérével azonos. Esélye van a következõ sebészi beavatkozásra, ami évek múlva várható csupán. Esetünkkel felhívjuk a figyelmet arra, hogy a gyermekkorban megfelelõ indicatioval alkalmazható a Nitroderm TTS- tapasz. Hatásában a vasodilatatio, az endothelfunkció javítása a preload csökkentése és thrombocytaaggregatio gátláson kívül optimális a könnyû adagolása, ami egy gyermeknél is az eredményesség fontos tényezõje.

mint a fenti kezelésre nem reagáló eseteket is bevettük, a DMSA scant 12-16 héttel a betegség gyógyulása után végeztük el (34 beteg). Az alkalmazott kezelés az esetek 81%-ában megfelelõ volt, a fennmaradó 17 esetbõl 15-ben urológiai rendellenesség társult a pyelonephritishez. Eltérés izotópvizsgálattal 12 esetben volt kimutatható, ebbõl 2 mûtét után, illetve 1 spontán megszûnt a késõbbiekben, kifejezett hegesedés 3 esetben volt jelen. A fenti DMSA-elváltozások csak 1 esetben fordultak elõ urológiai rendellenességgel nem rendelkezõ betegben. Összegzésként elmondható, hogy a III. generációs cephalosporinnal végzett szekvenciális kezelés akut lázas húgyúti fertõzésben eredményes volt.

25.

26.

SZEKVENCIÁLIS ANTIBIOTIKUM-KEZELÉSSEL SZERZETT TAPASZTALATAINK LÁZAS HÚGYÚTI FERTÕZÉSBEN

ENURESIS SZAKRENDELÉS EGYÉVES TAPASZTALATAI

Dr. Diószeghy Péter, Dr. Szabó László, Dr. Szabó Tamás (DE OEC Gyermekklinika Debrecen; Gyermekegészségügyi Központ, Miskolc ) A lázas húgyúti fertõzések korai adekvát kezelése, a hajlamosító tényezõk felismerése fontos a szövõdmények és a recidív fertõzések megelõzése miatt. A különbözõ felmérések a VUR incidenciáját az akut pyelonephritises esetekben 25-40 % között, a késõbbi, DMSA szcintigráphiával diagnosztizált vesehegesedés arányát 8-12 % körül adják meg, a különbözõ antibakteriális terápiák között a gyógyulási arányt tekintve jelentõsebb különbséget nem találtak. Jelenlegi tanulmányunkban az elmúlt 2 év akut lázas húgyúti fertõzések azon eseteit (összesen 66 beteg, 91 eset) tekintettük át, melyekben néhány napos intravénás III. generációs cephalosporinnal történõ kezelés után 7-10 napig tartó per os cephalosporin (ceftibuten) kezelést alkalmaztunk. A felmérésbe az urológiai rendellenességgel rendelkezõ betegeket (23 beteg, 40 eset), vala-

Dr. Gombos É., Dr. Meichelbeck K., Dr. Ungermann A., Dr. Birtalan K., Dr. Kiss A. (Heim Pál Gyermekkórház Nephrológia, Budapest) Nephrologiai szakrendelésünkre rendszeresen küldenek vizelési zavarral küzdõ, bevizelõ gyermekeket. Ezen betegek igen munka- és idõigényesek, ezért elhatároztuk, hogy külön rendelésen fogadjuk õket. Jelenleg 1 éves tapasztalatainkról számolunk be. Kivizsgálási protokoll: un. enurezis csomagot adunk kézbe, melyen szereplõ adatokat otthon kell kitölteni (folyadékforgalom, reggeli-éjszakai fajsúlyok, pontos napló, részletes anamnesztikus adatok), majd ezen adatokkal kérjük személyes találkozásra, idõre a gyermekeket. Ugyanezen a napon UH-vizsgálatot is végzünk. Az adatok birtokában terápiás tervet készítünk, életmódi tanácsokat adunk, szükség esetén gyógyszert állítunk be, majd visszarendeljük a pácienseket. Egy év alatt 102 új beteget fogadtunk. Nemi megoszlásuk 56 fiú, 46 lány volt. Kor szerinti megoszlásuk: 10 éves kor alatt: 67, 10 éves kor fe-

2005; 9 (1):48–61.

lett: 35. Primer enuresis: 68 Szekunder enuresis: 34. Az elsõ vizsgálat után nem tartottunk szükségesnek terápiát: 19 esetben (itt életmódi tanácsokat adtunk). Anatómiai eltérést találtunk 12 esetben – további vizsgálatokat indítottunk. Húgyúti infectio 3 esetben volt kimutatható. Sleep-apnoe vizsgálatot végeztettünk: 12 esetben – ebbõl 4 volt kóros. Feltûnõ psychés érintettséget feltételeztünk a háttérben 10 esetben. Adiuretin therápiát állítottunk be (éjszakai polyuria, alacsony vizeletfajsúlyok miatt) 41 esetben, Oxybutin therápiát állítottunk be 21 esetben. A célzottan beállított terápia hatása meghatározott idõnként ellenõrizendõ, a beállított gyógyszer elhagyása csak fokozatosan, hónapok múlva lehetséges. Az elkülönített rendelést indokoltnak tartjuk, mivel ezen panaszokkal küzdõ gyermekek és családjuk, sok türelmet, idõt igényelnek, kivizsgálásuk komplex, team-munkát igényel (nephrológus, urológus, pszichológus, védõnõ, gyógytornász stb.). Kérdés: ambulanter, vagy kórházi állományban történjen a kivizsgálás. Ennek elõnyeit és hátrányait is ismertetjük. Költségek, haszonelemzés, még a nyitott kérdések közé tartoznak.


27.

pontosítani. Ez a vizsgálat óriási segítséget jelentett a mûtét tervezésekor, de ahogy az elõadásból kiderül, még így is érhetik a sebészt meglepetések.

DIAGNOSZTIKUS LEHETÕSÉGEK AZ ECTOPIÁS URETER OKOZTA INKONTINENCIA KÓRISMÉZÉSÉBEN 1

59

28. 1

Dr. Juhász Zsolt , Dr. Sándor György , Dr. Oberritter Zsolt1, Dr. Straub Péter (1PTE ÁOK Gyermekklinika, Pécs; 2Zala Megyei Kórház Gyermeksebészet) Az ectopiás ureter okozta inkontinencia kórismézése nem könnyû feladat, elkülönítése a hólyagürülési zavarok okozta vizelettartási problémáktól, enuresistõl nem mindig egyszerû. Az elõzmények pontos kikérdezése, a fizikális vizsgálat után számos eszközös és radiológiai vizsgálat végezhetõ (urodinámia, intravénás urographia, urethrocystoscopia). Az esetek egy részében a vizsgálatok alapján a feltételezett diagnózist meg tudjuk erõsíteni és a kellemetlen tünetek oka mûtéti beavatkozással megszûntethetõ. Sok esetben azonban csak valószínûsíthetõ a kórisme, nem sikerül az ectopiás ureterszájadékot megtalálni, ami a mûtéti megoldást lehetetlenné teszi. Elõadásunkban a tünettan és a kivizsgálás lehetõségeinek ismertetése mellett olyan eseteket mutatunk be, ahol további képalkotó vizsgálattal, MRI urographiával sikerült a diagnózist

HA ELAKAD A VIZELET …. (ESETBEMUTATÁS) Dr. Salamon Anette, Dr Harmath Vera, Dr Elmont Beatrix (Zala Megyei Kórház, Gyermekosztály), Dr. Pintér András, Dr. Vástyán Attila (PTÁOK, Gyermekklinika, Sebészet) A gyermeket 4 éves korban vizelet ürítés végén jelentkezõ macroscopos haematuria, vizeletelakadás miatt vizsgáltuk. UH-vizsgálat a hólyagnyaknál levõ polypus lehetõségét vetette fel. Vizeletelakadás miatt hólyagkatéterezés is szükségessé vált. Mûtéti megoldásra PTÁOK gyermeksebészetére helyeztük át, ahol a mûtét megtörtént. A hólyagnyak és az urethra határán eredõ polypust igazoltak, amelynek endoscopos eltávolítása nem volt kivitelezhetõ, nyílt mûtéttel a hólyag megnyitásával vált lehetségessé. Az esetet a polypus ritka elhelyezkedése miatt tartottuk bemutatásra érdemesnek.

Dr. Vissy Ágnes A Gyermeknephrológiai Szekció 2005. évi Nagydíjának kitüntetettje 1938-ban született Sopronban. 1962-ben Summa cum laude minõsítéssel kapott diplomát a Debreceni Orvostudományi Egyetemen, és kezdett dolgozni Miskolcon a Megyei Kórház I. Gyermekosztályán. Csecsemõ- és Gyermekgyógyász szakképesítést 1966-ban kapott. 1967 óta foglalkozott gyermekkori vesebetegségekkel. Megszervezte a vesebeteg gyermekek gondozását Borsod megyében. 1973–74-ben 13 hónapot töltött az Amerikai Egyesült Államokban, az Atlantai Emory Egyetem nephrológiai tanszékén, ösztöndíjasként, az ECFMG vizsga letétele után. 1976-tól megbízott, majd 1977. április 1-tõl kinevezett osztályvezetõ fõorvos a Gyermekegészségügyi Központ, II. Gyermekosztályának, mely az általános gyermekgyógyászat mellett nephrológiai profilú osztály, melyet 20 éven át vezetett. Progresszív ellátásként 1976-tól Heves megye gyermek vesebetegeinek ellátása és hozzá tartozott. 1976 november 23-án, alapító tagként részt vett az orszá-

60



gos Gyermeknephrológiai Munkacsoport alakuló ülésén, melyet az Országos Csecsemõ- és Gyermekegészségügyi Intézet és a Magyar Gyermekorvosok Társasága kezdeményezett. Aktívan és folyamatosan vett részt a munkacsoport munkájában. Nephrológiából „Honoris cause” szakképesítést kapott 1984-ben. Osztályán1992-ben bevezette a CAPD, majd 1997-tõl a hemodialízis kezelést. Tudományos és oktató munkáját a DOTE Élettani Intézetének diákköröseként kezdte. Klinikai kutatásai a húgyúti infekciók diagnosztikájával, kezelésével, a nephrosis szindróma fehérje és zsíranyagcsere zavaraival, a korán felismert vesefejlõdési rendellenességek komplex ellátásával, majd a gyermekkori hypertonia kérdéseivel foglalkozott. 48 tudományos közleménye jelent meg, Ebbõl 15 angol nyelven. Tudományos elõadásainak száma meghaladta a 100-at, melybõl 14-t nemzetközi kongresszuson adott elõ. Szakdolgozó képzésben 1963-tól 1978-ig vett részt. 1974-tõl irányította a medikus, szigorló képzést a Gyermekegészségügyi Központban, szervezte a szakorvosjelöltek gyakorlati képzését. Az Orvostovábbképzõ Egyetem tanfolyamain 26 éven keresztül tartott továbbképzõ elõadásokat nephrologia és hypertonia témakörébõl. A graduális képzésben a miskolci Egészségügyi Fõiskola védõnõ szakán docensként dolgozott 1988-1995 között. A Magyar Nephrológiai Társaság és a Magyar Gyermekorvosok Társasága Gyermeknephrologiai Szekciója a gyermeknephrológiai terén végzett alapító és kiemelkedõ munkája elismeréseként 2005-ben Gyermeknephrológiai Nagydíjjal, emlék plakettel tüntette ki, melyet a Szekció Pécsett tartott rendezvényén adtak át.

2005; 9 (1):48–61.


61

A X. (jubileumi) Debreceni Nephrologiai Napok elé

Ez évben immár 10. alkalommal kerül megrendezésre a Debreceni Nephrologiai Napok, népszerû nevén „a DNN”. Egy rendezvényt önmagában az is minõsít, hogy ezideig kilenc alkalommal hivták életre. De a DNN jellemzésére ez még nagyon kevés.Talán az is mond valamit, hogy ez egy olyan szakmai konferencia. ahol nem azért jelennek meg mert mindenki más is itt van „aki él és mozog”. A DNN a hallgatóság számára majdnem a játszva tanulás lehetõségét teremti meg; egyegy symposion vagy kerekasztal rövid közérthetõ formában korszerüen tájékoztat a tudományág jelen állásáról. Ez az a különbség az éves kongresszusokkal szemben, amiben a DNN meg tudta õrizni stílusát. Az éves naggyûléseken elhangzó hosszabb és elmélyültebb „state of the art” referátumok és a komplikált módszerû és nyelvezetû eredeti kutatás-elõadássorozatai alapvetõen más természetûek. A DNN-en áttekinthetõen egyszerû, tömörített tudást kap a hallgatóság élvezetes stilusban a nephrologia „ürügyén” csakhogynem az egész klinikai orvostudományról. Évrõl évre sorra kerülnek azok a fõtémák, amelyek a korábbi DNN-ekrõl kimaradtak és minden évben szerepelnek azok a fõtémák, amelyek égetõen fontosak. Mindezekkel talán némi magyarázatát adtuk, hogy a továbbképzést keresõk miért látogatják olyan nagy számban és minden évben emelkedõ mértékben a DNN-t. Ezer résztvevõ az önmagában is nagy szám, de ha megnézzük a DNN alatt a belklinika tantermének lépcsõin ülve helyetfoglalókat és az elõtér kivetítõje elõtti padsorokban hemzsegõ sokaságot, akkor igazi fogalmunk van a DNN látogatottságáról. Hiányos lenne azonba a DNN jellemzése az elõadói oldal megvilágítása nélkül. Az elõadók felkérésének és ki-

válogatásának titkait csak a szervezõ (k) ismeri. Úgy látjuk, hogy a DNN-n olyanok adnak elõ a közismert és kedvelt szaktekintélyekbõl, akik maguk is élvezik azt, hogy egy igényes hallgatóság számára közvetitsék a szaktudományuk „state of the art”-ját fûszerezve a saját kutatási adataikkal és személyes izû véleményükkel. Az „evidence based medicine” jó alkalmazásához olyan személyreszabott határozott döntések kellenek amelyeknek létrehozásához a DNN-szerû orvostovábbképzések szemléletet adnak és fejlesztik az egyéni ítélõképességet. Ezért jönnek évrõl évre gyakran ugyanazok a hallgatók a DNN-re és törekednek a korábbi DNN-ek elõadói , hogy újból meghívják õket, hogy az eltelt egy év alatt felfrissült tudásukat és újabb kutatási eredményeiket megoszthassák hallgatóságukkal. Hadd idézzem a továbbiakban, amit a 10. jubileumi DNN meghívójában olvashatunk: „Az elmúlt tíz év tapasztalatainak alapján talán nem szerénytelenség kimondani azt, hogy a DNN nemcsak magas színvonalú, minden szakma felé nyitott, a mindennapi gyakorlatba jól átültethetõtudást kínál, hanem oldott, családias légkörével ma már a régi barátságok megerõsítésének és új barátságok születésének a helyszíne is. A tizedik születésnapját ünneplõés az idén 50 kreditponttal akkreditált, közkedvelt és közel ezer résztvevõvel zajló Debreceni Nephrologiai Napokon (DNN) 70 felkért elõadás fog elhangzani a hypertonologia, diabetologia, lipidologia, cardiologia, hematologia, genetika, infectologia, endocrinologia, geriátria és a transplantologia nephrologiai határterületi kérdéseirõl. A X. DNN 17 szekciója 70 elõadásábanaz alábbi témákat fogjuk megbeszélni: Új tudományos eredmé-

nyek gyakorlati vonatkozásai (angiogenesis: cardiovascularis szövõdmények, statinok), hypertonia a nephrologiai gyakorlatban, diabetes nephropathia, lipidanyagcsere, obesitas és a vese,krónikus veseelégtelenség és a cardiovascularis rizikó, a cardialis, hepaticus és renalis eredetû oedema és kezelése, a hypertonologia, nephrologia, diabetologia határterületi kérdései, plasmasejt-betegségek nephrologiai vonatkozásai, a renalis anaemia diagnosztikájának és kezelésének új lehetõségei, genetikai eredetû glomerularis betegségek felismerése, élelmiszerek okozta vesekárosodás aktualitásai, a geriátriai nephrologia gyakorlati vonatkozásai, a vesebetegek táplálása, a veseelégtelenségben megváltozott kalcium- és foszforanyagcsere új kezelési lehetõségei, hemodializált betegek ellátásának gyakorlati kérdései, a peritonealis dialízis (CAPD) kezelés jövõje, a szervátültetések jelenlegi és új lehetõségei. Továbbképzésünket változatlanul családorvos, belgyógyász, gyermekgyógyász, hypertonologus, diabetologus, aneszteziológus, nephrologus és rezidens kollégáknak valamint Ph.Dhallgatóknak és nephrologiai szakápolóknak ajánljuk.” Nem fejezhetjük be eszmefuttatásunkat annak megemlítése nélkül, hogy a DNN-ek szervezésének motorja dr. Kárpáti István egyetemi adjunktus, a Magyar Nephrologiai Társaság Fõtitkára , aki a debreceni I. Sz. Belklinika nemzetközi szinten ismert kiválóságaival együtt vitte gyõzelemre ennek a konferenciasorozatnak az ügyét. Jelenleg a 10. DNN-nél tartunk és ehhez a születésnaphoz az ugyancsak 50. születésnapját ünneplõ Kárpáti Istvánnak szívbõl gratulálunk. dr. Radó János fõszerkesztõ

TÁRSASÁGI HÍREK / PÁLYÁZATOK

A MAGYAR NEPHROLOGIAI TÁRSASÁG 2005-BEN MEGHÍRDETETT PÁLYÁZATAI A Magyar Nephrologiai Társaság (MANET) és a Magyar Vesealapítvány a jövõben egyszerre és egységesen hírdeti meg pályázatait. Valamennyi pályázat beérkezési határideje (a külföldi kongresszusi részvétel támogatásán kívül): 2005. szeptember 10. A MANET négy területen teszi közzé pályázati felhívásait, amelyeket az alábbiak szerint hírdetünk ki. I.

II.

III. IV.

Tudományos közlemények (alapkutatás, klinikai kutatás) díjazása Klinikummal kapcsolatos továbbképzõ közlemények díjazása A kutatásfejlesztés hazai támogatása Külföldi kongresszusi részvétel támogatása

MANET vezetõsége dönt. A díj átadására a Magyar Nephrologiai Társaság 2005. évi õszi Nagygyûlésén kerül sor. A díj értéke az erkölcsi és tudományos elismerésen túl 50 000 Ft. A pályázatok beküldési határideje: 2005. szeptember 10. A tudományos közlemények eredeti példányait az MANET Tudományos Bizottságának titkárához küldjék a pályázók. Cím: Debreceni Egyetem OEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika 4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Pf. 19 Dr. Balla József Tudományos Bizottság elnöke Dr. Varga Zsuzsa Tudományos Bizottság titkára II.

I. A Magyar Nephrologiai Társaság két tudományos díjat hirdet meg, mely pályázat útján nyerhetõ el. A tudományos díj neve: „Az Év Legkiemelkedõbb Nephrologiai Tudományos Közleménye Díj” Az egyik díjjal nívós klinikai kutatást kívánunk méltányolni, míg a másik az alapkutatás területén született alkotást jutalmaz. A tudományos közlemény megjelenésének idõpontja: 2004. 01. 01. – 2004. 12. 31. A díj odaítélésérõl a Magyar Nephrologiai Társaság Tudományos Bizottságának javaslatát is mérlegelve a

Dr. Kárpáti István Oktatási Bizottség elnöke MANET fõtitkára III. A Magyar Nephrologiai Társaság

Debrecen, 2005. február 8. Dr. Kápáti István Magyar Nephrologiai Társaság fõtitkára

Nagygyûlésén kerül sor. A díj értéke az erkölcsi elismerésen túl 50. 000 Ft. A pályázatok beküldési határideje: 2005. szeptember 10. A pályázók a közlemények/monográfiák eredeti példányát az MANET Oktatási Bizotsága elnökének küldjék el. Cím: Debreceni Egyetem OEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika 4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Pf. 19.

„Kutatásfejlesztési Pályázat”-ot

A Magyar Nephrologiai Társaság klinikai díjat hirdet meg, amely pályázat útján nyerhetõ el. A díj neve: „Az Év Legkiemelkedõbb Nephrologiai Továbbképzõ Közleménye Díj” E díj odaítélésével a Magyar Nephrologiai Társaság a betegellátást közvetlenül segítõ, színvonalas nephrologiai témájú továbbképzõ (összefoglaló) közlemények és monográfiák jelentõségét kívánja elismerni és e cikkek szerzõinek munkáját méltányolni. A közlemény/monográfia megjelenésének idõpontja: 2004. január 1–2004. december 31. A díj odaítélésérõl az Oktatási Bizottság javaslata alapján a Magyar Nephrologiai Társaság vezetõsége dönt. A díj átadására a Magyar Nephrologiai Társaság 2005. évi õszi

hirdet a nephrologiai kutatásokat végzõ laboratóriumok fejlesztése érdekében. A kutatásfejlesztési támogatás ösztönözni kívánja a nephrologia területén végzett elméleti és klinikai kutatásokat. Az elnyerhetõ támogatás összege differenciáltan: 100–500 eFt. A kutatásfejlesztési pályázat benyújtásának és odaítélésének feltételei és szempontjai: 1. Támogatásban azok részesülhetnek, akik legalább három éve tagjai a MANET-nak, és akár az elméleti akár a klinikai kutatások terén nemzetközi szintû tudományos munkát végeznek. 2. A kutatásfejlesztési támogatásban olyan pályázók részesülhetnek, akik magas szintû laboratóriumi háttérrel rendelkeznek, melynek fejlesztése tudományos grantok által finanszírozott kutatások megvalósításához elengedhetetlen.

2005; 9 (1):62–63.


3. A „Kutatásfejlesztési Pályázat” beküldési címe: Dr. Varga Zsuzsa, Magyar Nephrológiai Társaság Tudományos Bizottsága, Debreceni Egyetem OEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika, 4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Pf. 19. A pályázatok a Tudományos Bizottságtól beszerezhetõ pályázati ûrlapon 2005. szeptember 10-ig nyújthatók be. A pályázók a pályázat elbírálásának eredményérõl 2005. október 31-ig kapnak értesítést. Dr. Balla József Tudományos Bizottság elnöke Dr. Varga Zsuzsa Tudományos Bizottság titkára IV. A Magyar Nephrologiai Társaság Pályázati felhívása külföldi kongresszusi részvétel támogatására 2005-ben A Magyar Nephrologiai Társaság (MANET) vezetõsége elsõsorban azon tagjainak a kongresszusi részvételét kívánja támogatni, akik Magyarországon dolgoznak és az itt végzett

tudományos munkájukat kívánják nemzetközi kongresszuson bemutatni elõadás vagy poster prezentálásával. A MANET csak utólag – a Társaság nevére és címére kiállított számla ellenében – a részvételi költségek egy részét (szállás, utazás, részvételi díj) tudja megtéríteni azoknak, akik az alábbi pályázati feltételeknek megfelelnek. Pályázati feltételek: • Támogatásban csak az részesülhet, aki legalább egy éve rendes tagja a Magyar Nephrologiai Társaságnak és nemzetközi kongresszuson elfogadott elõadása vagy posztere van. Több szerzõ esetén egy prezentációval csak egy támogatás pályázható meg. • A MANET elsõsorban a legrangosabb nemzetközi nephrologiai konferencián való részvételt támogatja. Ezek az ISN, az ESPN, az IPNA, az EDTA, az ASN, valamint a Duna szimpózium. Az anyagi lehetõségektõl függõen a társaság más kongresszuson nephrologiai témában tartott elõadást egyedi elbírálás alapján támogathat. • A vezetõség egy tagnak évente csak egy alkalommal, a benyújtott számla értékéig, de legfeljebb 100 000 (azaz százezer) Ft támogatást ítélhet meg. • A kongresszusokon történõ részvétel támogatására rendelkezésre álló

keretet a MANET az éves költségvetésben határozza meg. Pályázni folyamatosan lehet. A vezetõség a pályázatokat a beérkezés sorrendjében a soron következõ vezetõségi ülésen bírálja el. • A támogatás elnyerésére az alábbi címre írásban benyújtott kérelemmel lehet pályázni, melynek tartalmaznia kell az elfogadott absztrakt másolatát és az elfogadás kongresszusi visszaigazolását. A pályázat beérkezésérõl és a vezetõség határozatáról a pályázó az általa megadott e-mail címre kap értesítést. • A támogatás kifizetését az eredeti számla beérkezését követõen a könyvelõ utalja át a pályázónak. A támogatás zavartalan kifizetése érdekében, a szabályos számla nélkülözhetetlen. A MANET titkára a pályázat elbírálásával egyidejûleg tájékoztatást ad a számlázással és a kifizetéssel kapcsolatos teendõkrõl. Beküldési cím: Dr. Szabó András, Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyemekgyógyászati Klinika, 1083 Budapest, Bókay János u. 53. (e-mail: [email protected] Tel: 06 20 8258248) Dr. Szabó András MANET titkára

A MAGYAR VESE-ALAPÍTVÁNY 2005-BEN MEGHÍRDETETT PÁLYÁZATAI Pályázati kiírás a Magyar Vese-Alapítvány Hársing László és Taraba István díjára A Magyar Vese-Alapítvány 1999-ben két tudományos díjat alapított nephrologiával foglalkozó fiatal szakemberek számára: a Hársing László-díjat elméleti, a Taraba István- díjat klinikai nephrologiai oktató, kutató vagy betegellátó tevékenység elismerésére. Az Alapítvány ezennel hatodik alkalommal hirdet nyilvános pályázatot e két díj elnyerésére. Pályázatot nyújthat be minden hazai szakember, akinek nephrologiai aktivitása kiemelkedõ és beadáskor a pályázó 45 éves kornál fiatalabb. A pályázatnak tartalmaznia kell a pályázó életrajzát és részletes leírását annak, hogy milyen tevékenységgel járult hozzá a vesegyógyászat fejlõdéséhez. Ez lehet önálló tudományos eredmény, új módszer leírása vagy bevezetése, intézmény létrehozása és így tovább. A pályázatot három példányban az Alapítvány elnökének, dr. Rosivall Lászlónak kell megküldeni 2005. szeptember 10-ig. (H-1089 Budapest, Nagyvárad tér 4.). A díj, illetve az azzal járó 100 eFt pénzjutalom átadására a Magyar Nephrologia Társaság 2005. évi õszi Nagygyûlésén kerül sor. Átadáskor a jutalmazottak rövid elõadás formájában összefoglalják eredményeiket és megemlékeznek a díj névadójáról. Dr. Rosivall László Magyar Vese-Alapítvány elnöke

63

SZERZÕINKNEK

A FOLYÓIRAT CÉLKITÛZÉSE A „Hypertonia és Nephrologia” a lap elnevezésének megfelelõ témakörökben széles alapon közöl elméleti és klinikai közleményeket. Elõnyben részesülnek azonban azok a munkák, melyek a betegek gyógyítására, illetve jelentõs új eredmények közlésére vonatkoznak. A folyóirat szekesztõségi közleményeket, összefoglaló (továbbképzõ) közleményeket, eredeti közleményeket, klinikai farmakológiai közleményeket, biostatisztikai közleményeket, valamint kinikai esettanulmányokat, orvosi koncepciókat, orvostörténeti közleményeket, társasági híreket és szerkesztõségi levelezést is közöl. A szerkesztõségi közlemények minden esetben felkérésre készülnek. Az összefoglaló közlemények megjelentetése felkérés és önálló benyújtás alapján is lehetséges.Az eredeti közlemények esetében a szerkesztõség szorgalmazza a korszerû kutatásetikai gyakorlat, a szerzõi etikai elvek, a környezetvédelmi elõírások és a biometriai szabályok megtartását és az írásmûvekben ezeknek lehetõség szerinti kidomborítását. A jelentõsebb hazai és külföldi kongresszusokon részt vevõ H-N társasági tagok (felkérés vagy önálló benyújtás alapján való) közremûködésével rövid összefoglalókban tájékoztatjuk Olvasóinkat a tudományos konferenciák eseményeirõl. Hangsúlyt helyezünk a Hypertonia és Nephrologia Társaság tudományos fokozatot vagy címet szerzõ tagjai PhD, habilitációs és akadémiai doktori téziseinek, illetve székfoglaló elõadásának ismertetésére is. A tézisek szerõit tudományos életrajz és arckép mutatja be. A tudományos hír idõszerûsége érdekében kérjük az események után azonnal beküldeni az anyagot. FORMAI SZEMPONTOK A közlemények formai szempontból az „International Committee of Medical Journal Editors” egységes követelményrendszerének feleljenek meg. Az írásmód tekintetében az MTA Orvosi Tudományok Osztálya, az MTA Helyesírási Bizottsága és az Anyanyelvi Bizottság 1987. november 9-i együttes ülésén elfogadott irányelveket követjük (dr. Fábián Pál, dr. Magasi Péter: Orvosi helyesírási szótár, Akadémiai Kiadó, 1991). A kéziratokat A/4 formátumban írógéppapíron 2 példányban, valamint számítógéppel szerkesztett cikkek esetén floppy discen (1,44 MB-os) is kérnénk beküldeni.

(Szövegszerkesztésnél elõnyösek a Word for Windows 7.0-val szerkesztett doc, illetve rtf kiterjesztésû, ábrák esetén pedig tiff, eps, illetve cdr kiterjesztésû file-ok.) A közlemény elemeit (címoldal, összefoglaló, szöveges rész, illetve annak fejezetei, köszönetnyilvánítás, irodalomjegyzék) a címoldallal induló számozással külön oldalon kérjük kezdeni. Egy oldalon soronként 60 leütés mellett 30 sor szerepelhet. A bal oldali sorszélt 25 mm-es távolságúra kérjük beállítani. A címoldal tartalmazza a tömör, összefoglaló jellegû címet (angolul is), a szerzõk teljes nevét és a levelezési címet. A maximum 1 oldalas vagy 150 szóból álló magyar és angol nyelvû összefoglaló alatt kérjük feltüntetni a kulcsszavakat, illetve azok angol nyelvû fordítását, mely 3–5 szóból, illetve az „Index Medicus Medical Subject Headings” listájában szereplõ kifejezésbõl állhat. A szöveges rész tagolása az egyes fejezetek megjelölésével történjen: bevezetés, módszer, eredmények, megbeszélés, köszönetnyilvánítás, a közlemény elkészítéséhez támogatást nyújtók listája, irodalom. További (al)fejezetcímek is megjelölhetõk, ha azt a dolgozat igényli. Mivel lapunk részt vesz a hypertonologus képzésben, ezért kérjük, hogy csatoljon dolgozata legfontosabb gondolatai alapján három tesztkérdést. Az irodalmi hivatkozások megjelölése a hivatkozás sorrendjében történjen. Az irodalomjegyzékben csak megjelent vagy közlésre elfogadott munkák szerepelhetnek. Amennyiben az idézett munka nem teljesíti a fenti feltételeket, az idézés a szöveges részben zárójelek között feltüntethetõ. Folyóiratban megjelent közleményre hivatkozás esetén a feltüntetés sorrendje: a cikk szerzõje (vezetéknév, majd keresztnév elsõbetûs rövidítése) – hatnál több szerzõ esetén az elsõ három szerõ után mtsai., illetve et al. jelölés –, címe, a folyóirat neve vagy az Index Medicus által rendszeresített rövidítése, a megjelenés éve, a kötet száma, a cikk elsõ és utolsó oldalának száma (pl. International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. Br Med J 1988; 296:401-405.). Könyvbõl vagy egyéb monográfiából származó tényanyagra hivatkozás esetén jelölendõ a könyv szerzõje vagy szerkesztõje, a könyv címe, a könyv kiadója, a kiadás helye, a kiadás éve, az idézett szakasz elsõ és utolsó oldala. Fényképes ábra esetén elsõsorban az átlagos, 127x173 mm-es képméretre kell törekedni, de ne haladja meg a 203x254 mm-es képméretet. Indokolt

esetben színes dokumentációt is elfogadunk. Az ábrák, képek hátoldalán puha ceruzával kérjük feltüntetni elhelyezkedésük sorszámát. A táblázatok rendelkezzenek rövid címmel és sorszámmal. Az ábramagyarázatok külön lapon, az ábra sorszáma és címe mellett szerepeljenek. A laboratóriumi vizsgálatok SI mértékegység-rendszerben történõ megadása mellett a térfogat, a súly, a tömeg, a magasság metrikus egységû, a hõmérséklet Celsius fokos, a vérnyomás Hgmm-es dimenzionálással legyen ellátva. A gyógyszerek említése esetén a kereskedelmi név zárójeles feltüntetésének lehetõsége mellett a hatóanyag nemzetközi nevét használjuk. A cím és az összefoglaló ne tartalmazzon rövidítéseket. Amennyiben a szöveges részben nemzetközileg elfogadott rövidítéseket alkalmazunk, használatának elsõ alkalmával zárójelben a teljes szókapcsolat feltüntetendõ. A kéziratokat kísérõ levélben kérjük jelezni, hogy a szerzõk a közleménnyel egyetértenek (és ezt aláírásukkal demonstrálják), valamint lemondanak az újság javára a kiadási jogról. Írásbeli engedélyt kérünk mellékelni a már közölt adat/ábra felhasználása, felismerhetõ személy ábrázolása, szerzõnek nem minõsülõ személy nevének említése/feltüntetése esetén. A szerkesztõség az általa felkért szakértõk személyét titkossággal kezeli. A kézirat tulajdonjoga a megjelenésig a szerzõt illeti meg, a megjelenés napján tulajdonjoga a lapot alapító társaságokra száll. A megjelent kéziratok megõrzésére szerkesztõségünk nem tud vállalkozni. A KÉZIRATOK BEKÜLDÉSE A kéziratok témától függõen az alábbi címekre nyújtandók be: Az összefoglaló („Review”) közleményeket, a téziseket és kongresszusi beszámolókat a fõszerkesztõ címére kell küldeni: Dr. Radó János 1065 Budapest, Hajós u. 25. A többi közlemény (alapkutatással, kísérletes vizsgálatokkal, klinikai tanulmányokkal foglalkozó munkák, esetismertetések stb.) a felelõs szerkesztõnek postázandó: Dr. Alföldi Sándor Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Sz. Belgyógyászati Klinika 1083, Budapest, Korányi S. u. 2/a

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Recommend Documents