I. sz. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. sz. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

1

1.

A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE

Xagrid 0,5 mg kemény kapszula 2.

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,5 mg anagrelid (0,61 mg anagrelid hidroklorid formájában) kapszulánként. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1. pontban. 3.

GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula Átlátszatlan fehér, kemény kapszula S 063 felirattal. 4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1. Terápiás javallatok A Xagrid a megemelkedett trombocitaszám csökkentésére javallott olyan veszélyeztetett esszenciális thrombocythaemiás betegeknél, akik jelenlegi kezelésüket nem tolerálják, illetve akiknek a trombocitaszáma a jelenlegi kezelés mellett nem csökkenthető elfogadható szintre. Veszélyeztetett beteg A veszélyeztetett esszenciális thrombocythaemiás beteget az alábbi jellemzők közül egynek vagy többnek a jelenléte határozza meg: 60 év fölötti, vagy trombocitaszáma meghaladja az 1000 x 109/l értéket, vagy anamnézisében előfordultak thrombohaemorrhagiás események. 4.2. Adagolás és az alkalmazás módja A Xagrid kapszulával végzendő terápiát olyan orvos kezdeményezheti, akinek tapasztalata van az essentialis thrombocythaemia (ET) kezelésében. Az anagrelid ajánlott kezdő adagja napi 1 mg, amelyet oralisan kell alkalmazni két adagra elosztva (0,5 mg/dózis). A kezdő adagolást legalább egy hétig fenn kell tartani. Egy hét elteltével az adagolás egyénileg titrálható azon legalacsonyabb hatásos dózisra, amely a trombocitaszám 600 x 109/l értékre csökkentéséhez és/vagy fenntartásához szükséges; ideális esetben a vérlemezkeszám 150 x 109/l és 400 x 109/l közé esik. Az adag növelése egyetlen egyheti periódus alatt sem haladhatja meg a napi 0,5 mg mennyiséget, továbbá az ajánlott maximális egyszeri dózis nem lehet több 2,5 mg-nál (lásd a 4.9. pontot). A klinikai fejlesztés során napi 10 mg dózist alkalmaztak. Az anagrelid-kezelés hatását rendszeresen figyelemmel kell kísérni (lásd a 4.4. pontot). Ha a kezdő dózis meghaladja a napi 1 mg-ot, a vérlemezkék megszámlálását kétnaponként kell elvégezni a kezelés első hetében, majd ezt követően legalább hetente mindaddig, amíg nem sikerül stabil dózist beállítani. Általában a trombocitaszám csökkenése a kezelés kezdetétől számított 14—21. napon figyelhető meg, és a betegek többsége esetében a megfelelő és fenntartható terápiás válasz napi 1 és 3 mg közötti dózisnál jelentkezik (a klinikai hatásokkal kapcsolatos további információkat lásd az 5.1. pontban). Időskorúak Ezen betegcsoporttal kapcsolatosan semmilyen specifikus farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Ugyanakkor a klinikai beállítás során az anagreliddel kezelt betegeknek hozzávetőlegesen 50%–a 60 éves kor fölött volt, és ezen betegek esetén az adagolást illetően semmilyen korhoz köthető 2

változtatásra nem volt szükség. Amint azonban várható volt, a betegek ezen korcsoportjánál kétszerte gyakrabban fordultak elő súlyos (főként szív eredetű) mellékhatások. A dózistitrálás a betegeknél egyéni alapon történik. Gyermekek és serdülőkorúak Az essentialis thrombocythaemia gyermekeknél ritkán fordul elő. Ennélfogva ezen betegpopuláció esetén semmilyen formális klinikai vizsgálatot nem végeztek a biztonságosság és hatásosság megállapítására. A klinikai vizsgálat során korlátozott számú (12) essentialis thrombocythaemiában szenvedő gyermeket (5 – 17 éves kor közötti tartomány) kezeltek anagreliddel. Az anagrelid körültekintéssel alkalmazandó ebben a betegcsoportban, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodás Jelenleg ezen betegcsoporttal kapcsolatosan semmilyen specifikus farmakokinetikai vizsgálati eredmény nem áll rendelkezésre, így a károsodott veseműködésben szenvedő betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni. A dózistitrálást a betegeknél egyéni alapon kell elvégezni. Az enyhétől súlyos fokig terjedő vesekárosodásban szenvedő betegek anagreliddel való kezelése ugyanolyan adagolás mellett történt, mint a vesekárosodásban nem szenvedő betegek esetén (lásd a 4.3. és 4.4. pontot). Májkárosodás Jelenleg ezen betegpopulációval kapcsolatosan semmilyen specifikus farmakokinetikai adat nem áll rendelkezésre. Ugyanakkor a májban történő metabolizmus a gyógyszer-clearance fő útja, ennélfogva a májfunkció feltételezhetően befolyásolja ezt a folyamatot. Ebből adódóan a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek anagreliddel való kezelése nem ajánlott. Enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni (lásd a 4.3. és 4.4. pontot). 4.3. Ellenjavallatok Az anagreliddel vagy a gyógyszertermék valamely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C osztály). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (a kreatinin-clearance < 30 ml/perc). 4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májkárosodás: enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni (lásd a 4.2. és 4.3. pontot). Nem ajánlott olyan betegek esetén, akiknél a transzamináz szintje emelkedett (a normál érték ötszörösénél magasabb). Vesekárosodás: károsodott veseműködésű betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni (lásd a 4.2. és 4.3. pontot). Általános megfontolások: a terápia során a beteg fokozott klinikai megfigyelésre szorul, ami magában foglalja a teljes vérképet (haemoglobin és fehérvérsejt- és vérlemezkeszám), a májfunkció (ALT és AST) és a vesefunkció (szérum kreatinin és urea) meghatározását. Trombocita: a trombocitaszám a Xagrid kapszulákkal folytatott kezelés abbahagyása után 4 napon belül megemelkedik és 10 – 14 napon belül visszaáll a kezelés előtti szintre. Szív és érrendszer: Cardiomegalia és pangásos szívelégtelenség előfordulásáról számoltak be (lásd a 4.8. pontot). Az anagrelid körültekintéssel alkalmazandó minden ismert vagy feltételezett szívbetegségben szenvedő beteg esetén, és csakis abban az esetben, ha a terápia potenciális előnyei meghaladják a potenciális kockázatok mértékét. Az anagrelid ciklikus AMP-foszfodieszteráz-III inhibitor és pozitív inotróp hatása miatt a kezelés előtt ajánlott cardiovascularis vizsgálat elvégzése (ideértve további vizsgálatokat, például: echocardiographia, electrocardiogram). A kezelés során a 3

betegeket figyelni kell olyan esetleges cardiovascularis hatások megjelenését illetően, amelyek további cardiovascularis vizsgálatokat és kivizsgálást tehetnek szükségessé. Gyermekbetegek: csak korlátozott adatok (lásd a 4.2. pontot) állnak rendelkezésre a gyermekpopulációban alkalmazott anagrelid használatára vonatkozóan, ezért az anagrelid körültekintéssel alkalmazandó ebben a betegcsoportban. Klinikai szempontból releváns kölcsönhatások: az anagrelid ciklikus AMP-foszfo-dieszteráz-III (PDE III) inhibitor. Az anagrelid együttes adagolása más foszfo-dieszteráz (PDE III) inhibitorokkal, például milrinonnal, amrinonnal, enoximonnal, olprinonnal és cilostazollal nem ajánlott. Az anagrelid és az acetilszalicilsav egyidejű használatának lehetőségét olyan betegek esetében, akiknél a trombocitaszám 1500 x 109/l-nél nagyobb, és/vagy kórtörténetükben haemorrhagia szerepel, a kezelés megkezdése előtt fel kell mérni. 4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az anagrelidnek más gyógyszerekkel való esetleges kölcsönhatására vonatkozóan csak korlátozott számban végeztek farmakokinetikai és/vagy farmakiodinámiás vizsgálatokat. Gyógyszerkölcsönhatások: egyéb anyagok hatása az anagrelidre • Az anagrelidet elsősorban a CYP1A2 metabolizálja. Ismeretes, hogy a CYP1A2-t számos gyógyszertermék gátolja, ideértve a fluvoxamint és az omeprazolt, és ezek a gyógyszertermékek elméletileg károsan befolyásolhatják az anagrelid clearance-ét. • In vivo, emberben végzett interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy a digoxin és a warfarin nem befolyásolja az anagrelid farmakokinetikai tulajdonságait. Gyógyszerkölcsönhatások: az anagrelid hatása egyéb anyagokra • Az anagrelid mutat némi korlátozott gátló aktivitást a CYP1A2-re, ami elméletileg alapul szolgálhat az olyan együttesen adagolt gyógyszertermékekkel való interakciójára, amelyekkel azonos a clearance-mechanizmusa; ilyen például a teofillin. • Az anagrelid ciklikus AMP-foszfodieszteráz-III (PDE III) inhibitor. A hasonló tulajdonságokkal rendelkező gyógyszertermékek — például az inotróp amilrinon, enoximon, amrinon, olprinon és cilosztazol — hatásait fokozhatja az anagrelid. • In vitro teljes vérképvizsgálat során emberben kimutatták, hogy az anagrelid jelenléte additív módon, de nem szinergisztikusan fokozta az acetilszalicilsav aggregációt gátló hatását. • In vivo emberben végzett interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy az anagrelid nem befolyásolja a digoxin és a warfarin farmakokinetikai tulajdonságait. • Az essentialis thrombocythaemia kezelésére ajánlott adagokban az anagrelid elméletileg potencírozhatja egyéb vérlemezkefunkciót gátló vagy módosító gyógyszerek, pl. az acetilszalicilsav hatását. Ugyanakkor a klinikai fejlesztés során az acetilszalicilsavval kapcsolatosan ilyen hatásokat nem figyeltek meg. • Az anagrelid egyes betegekben bélrendszeri zavarokat idézhet elő és károsan befolyásolhatja a hormonális orális fogamzásgátlók abszorpcióját. • Azon kutyán végzett preklinikai in vivo farmakokinetikai kölcsönhatás-vizsgálatok, amelyek az anagrelid és a hidroxikarbamid kombinált adagolása során jelentkező hatások meghatározására irányultak, nem mutattak negatív hatást egyik gyógyszertermék kinetikáját illetően sem. Élelmiszer-kölcsönhatások: • A táplálék késlelteti az anagrelid felszívódását, de számottevően nem módosítják a szisztémás expozíciót. • A táplálék hatása a biohasznosulásra nem tekinthető klinikailag relevánsnak az anagrelid alkalmazása szempontjából. • A grépfrútléről kimutatták, hogy gátolja a CYP1A2-t, ezért csökkentheti az anagrelid clearance-ét is.

4

4.6. Terhesség és szoptatás Terhesség esetén: Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok az anagrelid terhes nők általi alkalmazásával kapcsolatosan. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást mutattak ki (lásd az 5.3. pontot). A gyógyszer emberekre vonatkozó potenciális veszélyei nem ismeretesek. A Xagrid használata terhesség alatt nem ajánlott. Amennyiben a Xagrid használatára terhesség alatt kerül sor, illetve, ha a beteg a gyógyszer szedése közben esik teherbe, tájékoztatni kell őt a magzatra leselkedő veszélyekről. Fogamzóképes korú nőknek az anagreliddel végzett kezelés során megfelelő fogamzásgátló óvintézkedéseket kell alkalmazniuk. Szoptatás esetén: az anagrelid hidrokloridnak az emberi tejben való kiválasztódása nem ismert. Mivel sok gyógyszertermék választódik ki az emberi tejben, és mivel fennáll szoptatott csecsemők esetén a mellékhatások veszélye, azért a Xagrid-ot szedő anyáknak abba kell hagyniuk a szoptatást. 4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítmény gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásait nem vizsgálták. Klinikai vizsgálat során gyakran számoltak be szédülésről. A Xagrid-ot szedő betegeknek nem ajánlott a gépjárművezetés és a gépkezelés, ha szédülést tapasztalnak. 4.8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az anagrelid biztonságosságát 4 nyílt elerendezésű klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A vizsgálatok közül háromban az anagrelidet átlagosan körülbelül napi 2 mg mennyiségben szedő 942 beteget vizsgáltak a készítmény biztonságossága szempontjából. Ezen vizsgálatok során 22 beteg szedte az anagrelidet 4 éven át. A későbbi vizsgálatban 3660, az anagrelidet átlagosan körülbelül napi 2 mg mennyiségben alkalmazó beteget vizsgáltak biztonságosság szempontjából. Ebben a vizsgálatban 34 beteg szedte az anagrelidet 5 éven át. A gyógyszerrel kapcsolatos leggyakoribb negatív mellékhatásként fejfájásról számoltak be az esetek körülbelül 14%-ában; körülbelül 9%-ban fordult elő palpitatio, egyaránt az esetek mintegy 6%-ában észleltek folyadékretentiót és hányingert, továbbá 5%-ban hasmenést. E negatív mellékhatások megjelenése az anagrelid farmakológiája alapján várható (a foszfodieszteráz III gátlása). Ezen mellékhatások megszüntetését elősegítheti a fokozatos dózistitrálás (lásd a 4.2. pontot). A negatív gyógyszerreakciók előfordulásának a jellemzésére az alábbi jelölést használtuk: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100, <1/10), nem gyakori (>1/1000, <1/100), ritka (>1/10 000,<1/1000). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Gyakori: Anaemia Nem gyakori: Thrombocytopaenia, pancytopaenia, ecchymosis, haemorrhagia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori: Folyadékretentio Nem gyakori: Oedema, testtömeg-vesztés Ritka: testtömeg-gyarapodás Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori: Fejfájás Gyakori: Szédülés

5

Nem gyakori: Ritka:

Paraesthesia, insomnia, depressio, confusio, hypoaesthesia, idegesség, szájszárazság, amnesia Somnolentia, rendellenes coordinatio, dysarthria

Érzékszervek Ritka:

Rendellenes látás, tinnitus, diplopia

Szívbetegségek Gyakori: Palpitatio, tachycardia Nem gyakori: Congestiv szívelégtelenség, hypertensio, arrhythmia, atrialis fibrillatio, supraventricularis tachycardia, ventricularis tachycardia, syncope Ritka: Angina pectoris, myocardialis infarctus, cardiomegalia, pericardialis effusio, vasodilatatio, migrén, posturalis hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Nem gyakori: Dyspnoea, epistaxis, pleuralis effusio, pneumonia Ritka: Pulmonalis beszűrődések Gastrointestinalis rendellenességek Gyakori: Nausea, diarrhoea, hasi fájdalom, flatulentia, hányás Nem gyakori: Dyspepsia, anorexia, pancreatitis, constipatio, gastrointestinalis haemorrhagia, gastrointestinalis rendellenesség Ritka: Colitis, gastritis, gingivalis vérzés A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Gyakori: Kiütés Nem gyakori: Alopecia, bőrelszíneződés, pruritus Ritka: Bőrszárazság Vázizom és kötőszöveti betegségek Nem gyakori: Myalgia, arthralgia, hátfájás Húgyúti betegségek Nem gyakori: Impotentia Ritka: Nocturia, veseelégtelenség Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Ritka: Megemelkedett kreatininszint a vérben Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori: Fáradtság Nem gyakori: Mellkasi fájdalom, gyengeség, hidegrázás, rossz közérzet, láz Ritka: Asthenia, fájdalom, influenzaszerű tünetek 4.9. Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be. Az anagrelid ellen specifikus ellenszert nem határoztak meg. Túladagolás esetén a beteget szoros klinikai megfigyelés alá kell vonni. Ez magában foglalja a vérlemezkeszám meghatározását thrombocytopaenia szempontjából; az adagot az adott esetnek megfelelően mérsékelni kell vagy az adagolást le kell állítani, amíg a trombocitaszám vissza nem tér a normáltartományba. Az ajánlottnál magasabb dózisokban való adagolás esetén a Xagrid-ról kimutatták, hogy csökkenti a vérnyomást, esetenként hypotensiót okozva. Az anagrelid egyszeri 5 mg-os adagja a vérnyomás eséséhez vezethet, amihez rendszerint szédülés társul.

6

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Javasolt ATC-kód: L 01 X (Egyéb antineoplasztikus ágensek) Az a specifikus mechanizmus, amelynek révén az angrelid csökkenti a trombocitaszámot, ez idáig nem teljesen ismert, jóllehet, megerősítést nyert, miszerint az in vitro és in vivo vizsgálati adatok tanúsága szerint az anagrelid trombocita-szelektív. Humán megakaryocytopoiesis in vitro vizsgálatai alapján megállapítást nyert, hogy emberben az anagrelid vérlemezke-képződésre gyakorolt gátló hatása a megakaryocyták érésének késleltetésén, továbbá méretük és ploiditásuk csökkentésén keresztül jut érvényre. Hasonló in vivo hatásokat figyeltek meg kezelt betegekből vett csontvelőmintákban. Az anagrelid ciklikus AMP-foszfodieszteráz-III (PDE III) inhibitor. Az anagrelid mint vérlemezkeszám-csökkentő szer biztonságosságát és hatásosságát négy nyílt elrendezésű, nem kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték (700-012., 700-014., 700-999. és 13970301. számú vizsgálat), amelyekben 4000-nél több myeloproliferativ rendellenességben (MPD-ben) szenvedő beteg vett részt. Az essentialis thrombocythaemiában szenvedő betegekben a teljes választ a trombocitaszámban bekövetkező ≤ 600 x 109/l értékre való, avagy az alapvonalihoz képest ≥ 50%-os csökkenésként és ezen csökkenés legalább 4 héten át való fenntartásaként határozták meg. A 700-012, 700-014, 700-999 és 13970-301 vizsgálatokban a teljes válaszhoz szükséges idő 4 és 12 hét között változott. A készítmény thrombohaemorrhagiás eseményekkel kapcsolatos kedvező klinikai hatását meggyőző adatokkal nem támasztották alá. 5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok Anagrelid orális adását követően emberben a szer legalább 70%-ban szívódik fel a gastrointestinal tractusból. Éhomi bevétel esetén a plazmaszint 0,5 mg-os dózis bevételét követően körülbelül 1 órával éri el a csúcsértéket; a plazma felezési idő rövid, hozzávetőlegesen 1,3 óra. A plazmaszint dózisarányossága a 0,5 mg és 2 mg közötti dózistartományba esik. Az anagrelidet elsősorban a CYP1A2 metabolizálja; a vizeletben 1%-nál kevesebb a visszanyert anagrelid mennyisége. Vizeletből két fő metabolitot mutattak ki, a 2-amino-5,6-diklór-3,4dihidroquinazolint és az N-(5,6-diklór-3,4-dihidroquinazalin-2-il)-2-oxo-acetamidot. A 2-amino-5,6diklór-3,4-dihidroquinazolin átlagos visszanyerése vizeletből hozzávetőlegesen a bejuttatott adag 1835%-a. 0,5 mg anagrelid étkezés utáni bevételekor az (AUC-értékeken alapuló) biohasznosulás mérsékelten csökkent, átlagosan mintegy 14%-kal, szemben az ugyanezen betegek esetén éhomra elfogyasztott gyógyszer hasznosulásával. A plazmaszint csúcsértékei 45%-kal csökkentek, és ezek elérése körülbelül 3 órával az adagolás után következett be. A vizeletben kimutatható főmetabolit exkréciója némileg csökkent. Ezeknek tápláléknak betudható változásoknak egyike sem tekinthető klinikailag szignifikánsnak. Amint az a felezési idő alapján várható volt, nincs arra utaló jel, hogy az anagrelid felszaporodik a plazmában. Mindezeken túl ezek az eredmények nem utalnak az anagrelid clearance-ének autoindukciójára. 5.3. A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Ismételt dózis toxicitása. Az anagrelid ismételt adagolását követően kutyákban napi 1 mg/kg és azt meghaladó adagok esetén subendocardialis haemorrhagia és focalis myocardialis necrosis jelentkezett. Patkányok és majmok esetén semmilyen cardialis toxicitás nem volt észlelhető rendre napi 360 mg/kg és 12 mg/kg adása esetén.

7

Reproduktív toxikológia. Patkányok és nyulak esetén az anagrelid anyaállatra mérgező adagjaihoz (napi 60 mg/kg és ezen mennyiség fölött) megemelkedett embryo-reszorpció és magzati mortalitás társult. Mutagén és karcinogén potenciál Az anagrelid genotoxikus potenciáljával kapcsolatos vizsgálatok semmilyen mutagén vagy klasztogén hatást nem mutattak ki. Az anagrelid hosszútávú karcinogén hatását illetően nem végeztek vizsgálatokat. 6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1. Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma Povidon (E1201) Vízmentes laktóz Laktóz monohidrát Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszpovidon Magnézium-sztearát A kapszula anyaga Zselatin Titán-dioxid (E171) Nyomdafesték Sellak Tömény ammónium oldat Kálium-hidroxid (E525) Fekete vas-oxid (E172) 6.2. Inkompatibilitások Nem ismertek. 6.3. Felhasználhatósági időtartam 3 év. 6.4. Különleges tárolási előírások Különleges tárolást nem igényel. 6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése Nedvességmegkötő betétet tartalmazó, nagysűrűségű polietilénből (HDPE) készült, gyermekbiztonságizáras tartály. A tartály 100 darab kapszulát tartalmaz. 6.6. A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Nincsenek különleges előírások. 7.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd 8

Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire RG24 8EP Egyesült Királyság 8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

9.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

9

II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK SPECIÁLIS KÖTELEZETTSÉGEI

10

A.

A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 2BJ, Egyesült Királyság B. •

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS KIADHATÓSÁGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK

Korlátozott orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény (lásd I. sz. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). •

EGYÉB FELTÉTELEK

A nevezett forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles tájékoztatni az Európai Bizottságot az ezen határozat által engedélyezett gyógyszerkészítményt érintő forgalmazási terveiről. C.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK SPECIÁLIS KÖTELEZETTSÉGEI

A forgalomba hozatali engedély jogosultja elvégzi a következő vizsgálatokat a megadott időkereten belül, amelyeknek az eredményei a haszon-kockázat viszony elemzés évenkénti újbóli értékelésének alapját fogják képezni. Klinikai szempontok: 1. A Shire végrehajtja a SPD422-401 számú, engedélyezést követő biztonsági (PASS) vizsgálatot, mely beavatkozással nem járó vizsgálat az engedélyezést követően, hogy folyamatosan figyelemmel kísérje a biztonsággal és terhességgel kapcsolatos eredményeket egy veszélyeztetett essentialis thrombocythaemiaban (ET) szenvedő betegcsoportban, amelynek tagjait Xagrid-dal kezelték egyéb konvencionális cytoreductiv kezeléssel összehasonlítva. Célok: Elsődleges: A biztonsággal és terhességgel kapcsolatos eredmények folyamatos figyelemmel kísérése egy veszélyeztetett ET betegcsoportban, amelynek tagjait Xagrid-dal kezelték, egyéb konvencionális cytoreductiv kezeléssel összehasonlítva. Másodlagos: Hatékonyság (trombocitaszám csökkenés, thrombohaemorrhagiás események előfordulása). Gyógyszerhasználat (gyógyszertípus, gyógyszeradag, a kezelés időtartama). A jóváhagyást követően 5 évig, 6 hónapos időközökben aktualizált adatok és előrehaladási jelentések benyújtására kerül sor a Xagrid-dal kezelt betegekre vonatkozóan. Az 5 éves felülvizsgálatot követően a vizsgálat további 5 évre folytatható, annak érdekében, hogy specifikus információ álljon rendelkezésre az alábbiakkal kapcsolatban: gyermekszülésre képes nők terhességi eredményei és követő vizsgálatai, hematológiai változások. A CHMP részére a jegyzőkönyv benyújtásra került. A kezdés kijelölt időpontja 2005. január. 2. A Shire az SPD422-403 számú randomizált, összehasonlító tanulmányt végzi el majd az ETben szenvedő betegek körében, valamint egy IIIb fázisú, randomizált tanulmányt, hogy 11

összehasonlítsa az anagrelid hidroklorid hatékonyságát, tolerálhatóságát és biztonságosságát a hidroxikarbamiddal essentialis thrombocythaemiában szenvedő, magas kockázatú betegek körében. Célok: Elsődleges: Az anagrelid és a hidroxikarbamid biztonságosságának összehasonlítása rövid és hosszú távú használat során maximum három éves időtartamra, különös tekintettel a cardiovascularis biztonságosságra (amint az echocardiographia révén kiértékelésre került). Másodlagos: Az anagrelid és a hidroxikarbamid hatékonyságának összehasonlítása a trombocitaszám szempontjából 6 hónapos kezelés után. Az anagrelid és a hidroxikarbamid hatékonyságának összehasonlítása a trombocitaszám szempontjából 3 hónapos kezelés után. Az anagrelid és a hidroxikarbamid hatékonyságának összehasonlítása a teljes válaszreakciót adó betegek szempontjából. Az anagrelid és a hidroxikarbamid cytoreductiv hatásának összehasonlítása a fehérvérsejt- és vörösvértest-vonalakra sorozatára nézve. Az anagrelid és a hidroxikarbamid tolerálhatóságának vizsgálata rövid- és hosszútávú használat során maximum három évig. Az anagrelid és a hidroxikarbamid betegséggel kapcsolatos thrombotikus és haemorrhagiás események előfordulására gyakorolt hatásának vizsgálata. A kezelésre adott válaszreakcióig eltelt átlagos idő összehasonlítása anagreliddel vagy hidroxikarbamiddal végzett kezelést követően. A vizsgálat tartalmazza az echocardiographok centralizált, vak vizsgálatát, mely részét képezi a mindkét terápia LVEF kezelésére gyakorolt hatás felmérésének. Köztes biztonsági jelentések 6 havonként. A progresszióval és a felépüléssel kapcsolatos aktualizált adatok a szabványos PSUR mellett rendelkezésre állnak majd. A végső vizsgálati jelentés az adatbázis lezárását követő 4 hónappal áll majd rendelkezésre. A vizsgálatot 6 hónappal azután kell elkezdeni, hogy a CHMP részéről pozitív véleményt kaptak (az előirányzott dátum 2005 január). 3. Az engedélyezést követően egy jegyzőkönyvtervezet benyújtására kerül majd sor, melyet a CHMP és a jelentéstevő személyek felülvizsgálnak és véleményeznek. SPD422-203 az anagrelid hidroklorid II fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus farmakokinetikai, farmakodinamikai és biztonsági vizsgálata essentialis thrombocythaemiában szenvedő fiatal (18-50 éves) és idős (≥65 éves) betegek körében. A jegyzőkönyv végső változata és a vizsgálat kezdésére kapcsolatos időbeosztás 2004 szeptemberében áll majd rendelkezésre. Célok: Elsődleges: Az anagrelid és aktív metabolitja steady state farmakokinetikai profiljának összehasonlítása fiatal (18-50 éves), illetve idős (≥65 éves) essentialis thrombocythaemiás (ET) betegek között. Másodlagos: A korreláció kiértékelése, amennyiben létezik, a napi anagrelid adatok, az eredményként kapott anagrelid plazmakoncentrációk és a kiindulási trombocitaszámok változásai között fiatal (18-50 éves), illetve idős (≥65 éves) betegek körében. A korreláció kiértékelése, amennyiben ez létezik az anagrelid és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja, valamint a pulzusszám és a vérnyomás között fiatal (18-50 éves) és idős (≥65 éves) ET betegek körében. Az anagrelid biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése fiatal (18-50 éves) és idős (≥65 éves) ET betegek körében. 24 beteg (korcsoportonként 12) vesz majd részt a vizsgálatban. 12

A Shire farmakokinetikai adatokat bocsát majd rendelkezésre egy idős betegekből álló csoportból. A progresszióval és a felépüléssel kapcsolatos aktualizált adatok a szabványos PSUR mellett rendelkezésre állnak majd. A végső vizsgálati jelentés az adatbázis lezárását követő 4 hónappal áll majd rendelkezésre. Előreláthatóan a vizsgálatot azt az időpontot követő 6 hónapon belül kezdik, hogy a bizottság részéről megkapják a véglegesített tanácsot. 4. A Shire adatokat szolgáltat majd az SPD422-107 tanulmányból, mely I. fázisú, egyközpontú, nyílt elrendezésű, 3 időszakos keresztező vizsgálat, egészséges, férfi önkéntesek körében; célja, hogy felmérje a kombináltan adagolt anagrelid hidroklorid és acetilsyalicilsav farmakokinetikai hatásait. A vizsgálatról szóló végleges jelentés a forgalomba hozatali engedélyt követően áll majd rendelkezésre. Az előirányzott dátum 2004. november 29-e. 5. A Shire adatokat szolgáltat majd az SPD422-103 tanulmányból, mely nyílt elrendezésű, egyszeres dózisú, I. fázisú vizsgálat; célja, hogy összehasonlítsa az anagrelid farmakokinetikáját és tolerálhatóságát egészséges személyek és mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegek között. A vizsgálatról szóló végleges jelentés a forgalomba hozatali engedélyt követően áll majd rendelkezésre. Az előirányzott dátum 2004. november 29-e. 6. A Shire adatokat szolgáltat majd az SPD422-104 tanulmányból, mely nyílt elrendezésű, egyszeres dózisú, I. fázisú vizsgálat; célja, hogy összehasonlítsa az anagrelid farmakokinetikáját és tolerálhatóságát egészséges betegek és a mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegek között. A vizsgálatról szóló végleges jelentés a forgalomba hozatali engedélyt követően áll majd rendelkezésre. Az előirányzott dátum 2004. november 29-e. 7. A Shire információt szolgáltat majd az SPD422-306 tanulmányból: anagrelidre vonatkozó retrospektív adatgyűjtés. A jelentés adatokat tartalmaz a Xagrid nevezett betegek általi/különleges használatáról, amely az EU-ban és egyéb területeken folyamatban van. Célok: Elsődleges: Az anagrelid terápia biztonságosságának és tolerálhatóságának felderítése az ET kezelése során. Másodlagos: A trombocita-kontroll (hatékonyság) elérésének és fennmaradásának igazolása az anagreliddel kezelt betegek körében. 70 beteg részéről áll rendelkezésre adat, a kezelés maximális időtartama 10 év volt. A vizsgálatról szóló végleges jelentés a forgalomba hozatali engedélyt követően áll majd rendelkezésre. Az előirányzott dátum 2004. november 29-e. Az azonosított központokból gyűjtött információt egy retrospektív klinikai vizsgálati jelentésbe foglalták, melynek véglegesítése 2003. december 12-én történt meg. 8. A Shire éves aktualizálást ad majd az összes publikált adatról, mely az anagrelid hatékonyságát és biztonságosságát illeti ET betegek körében az éves PSUR-ek mellett (a forgalomba hozatali engedélyt követő 1-4 években), valamint a törzskönyvi felújítás részeként.

13

III. sz. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

14

A. CÍMKESZÖVEG

15

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK (KÜLSŐ KARTONDOBOZ ÉS CÍMKE)

1.

GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE

Xagrid 0,5 mg kemény kapszula Anagrelid (hidroklorid formájában) 2.

HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

0,5 mg anagrelid (hidroklorid formájában) kapszulánként. 3.

SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

4.

GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

100 db kemény kapszula. 5.

ALKALMAZÁS MÓDJA

Szájon át történő alkalmazásra. 6.

KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7.

TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES(EK)

Használat előtt olvassa el a betegtájékoztatót. 8.

LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható {hónap/év} 9.

KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Különleges tárolást nem igényel.

16

10.

KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11.

FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Basingstoke, RG24 8EP, Egyesült Királyság 12.

FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/0/00/000/000 13.

GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.: 14.

KIADHATÓSÁG

Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15.

ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

17

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

18

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené gyógyszerét alkalmazni, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. • Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. • További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. • Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad. Számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Xagrid és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Xagrid szedése előtt 3. Hogyan kell szedni a Xagrid-ot? 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása 6. További információk Xagrid 0,5 mg kemény kapszula anagrelid (hidroklorid formájában) A készítmény hatóanyaga az anagrelid. Egy kapszula 0,5 mg anagrelidet tartalmaz (hidroklorid formájában). Egyéb összetevők: Povidon (E1201), kroszpovidon, vízmentes laktóz, laktóz monohidrát, mikrokristályos cellulóz (E460), magnézium-sztearát. A kapszulahéj : zselatin és titán-dioxid (E171) Nyomdafesték: sellak, tömény ammónium oldat, kálium-hidroxid (E525), fekete vas-oxid (E172). A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Shire Pharmaceutical Contracts Limited, Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire RG24 8EP. Gyártó: Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 2BJ, Egyesült Királyság 1.

MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A XAGRID ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ?

A Xagrid átlátszatlan fehér, kemény kapszula formájában jut el Önhöz. A kapszulákon S 063 felirat látható. A kapszulák 100 darab kemény kapszulát tartalmazó tartályban kerülnek forgalomba. A Xagrid olyan gyógyszer, amely beavatkozik a vérlemezkék fejlődésébe. Csökkenti a csontvelő által termelt vérlemezkék számát, aminek eredményeként a vérben lévő vérlemezkeszám a normálishoz közelebbi szintre mérséklődik. Ezen hatásának köszönhetően használatos az esszenciális trombocitémia nevű vérképzési betegségben szenvedők kezelésére. Az esszenciális trombocitémia akkor jelentkezik, amikor a csontvelő túl sok vérlemezke néven ismert vérsejtet termel. Ha a vérlemezkék túl nagy számban vannak jelen a vérben, az súlyos vérkeringési és véralvadási problémákat okozhat.

19

2.

TUDNIVALÓK A XAGRID SZEDÉSE ELŐTT

Ne szedje a Xagrid-ot: • Ha allergiás az anagrelidre vagy a Xagrid bármely segédanyagára. A vonatkozó fenti rész elolvasásával ellenőrizze a segédanyagokat. Az allergiás reakciót felismerheti kiütés, viszketés, az arc vagy az ajkak duzzanata, illetve légszomj jelentkezéséről. • Ha súlyos májelégtelenségben szenved, vagy súlyos vesepanaszai vannak. A Xagrid fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, tájékoztassa orvosát: • Ha szívpanasza van vagy úgy véli, hogy szívpanasza lehet • Ha bármilyen máj- vagy vesepanasza van • Ha terhes vagy szoptat Gyermekek és serdülőkorúak: Gyermekeknek nem ajánlott a Xagrid szedése. Terhesség: Tájékoztassa orvosát, ha terhes, vagy gyermeket kíván vállalni. A Xagrid-ot terhes nők nem szedhetik. Azok a nők, akik teherbe eshetnek, mindenképpen alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a Xagrid szedése során. Kérdezze meg orvosát, ha tanácsra van szüksége a fogamzásgátlással kapcsolatosan. Szoptatás: Tájékoztassa orvosát, ha szoptat vagy várhatóan szoptatni fogja kisgyermekét. A Xagrid nem szedhető szoptatás alatt. Ha Xagrid-ot szed, a szoptatást abba kell hagynia. Gépjárművezetés és gépek üzemeltetése: Egyes Xagrid-ot szedő betegek szédülésről számoltak be. Ne vezessen gépjárművet és ne üzemeltessen gépet, ha Önnél is jelentkezik szédülés. Egyéb gyógyszerek alkalmazása: Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Tájékoztassa orvosát, ha jelenleg az alábbi gyógyszerek valamelyikét szedi: • Fluvoxamint depresszió kezelésére • Omeprazolt gyomor—bélrendszeri problémákra, például reflux oesophagitis, illetve nyombél- és gyomorfekély kezelésére • Teofillint súlyos asztma és légzési panaszok kezelésére • Szívbetegségek kezelésére használt gyógyszereket, például milrinont, enoximont, amrinont, olprinont vagy cilosztazolt • Acetilszalicilsavat (aszpirint) mérsékelt fájdalmak, például fejfájás kezelésére • Egyéb, a vérében lévő vérlemezkékkel kapcsolatos betegségek kezelésére való gyógyszereket. A Xagrid és a fenti gyógyszerek együttes szedése nem megfelelő hatást eredményezhet. Ha kétségei vannak, forduljon tanácsért orvosához vagy gyógyszerészéhez. 3.

HOGYAN KELL SZEDNI A XAGRID-OT?

A kapszulák szedésének módját és időpontját illetően kövesse orvosa utasításait, ellenkező esetben előfordulhat, hogy a gyógyszerrel nem éri el a kellő hatást.

20

Az alkalmazott Xagrid mennyisége betegenként eltérő lehet az állapotuktól függően. Orvosa az Önnek leginkább megfelelő adagot fogja előírni. A Xagrid kezdeti adagja általában napi 1 mg (2 darab kapszula), naponta kétszer egy kapszulában, legalább egy héten keresztül szedve. Ezen idő elteltével orvosa emelheti vagy csökkentheti a kapszulák számát annak érdekében, hogy megállapítsa, melyik adag felel meg Önnek leginkább és melyik adag a leghatékonyabb az Ön betegségére. A kapszulákat egészben kell lenyelni, egy pohár vízzel. A kapszulák egyaránt bevehetők étkezés közben, étkezés után, vagy éhgyomorra. Ajánlatos a kapszulákat minden nap azonos időpontokban bevenni. Ne vegye be a Xagrid-ot grépfrútlével vagy grépfrúttal, mivel az befolyással lehet a gyógyszer hatására. Ne vegyen be több gyógyszert, mint amennyit az orvosa javasolt. Orvosa rendszeres időközönként vérvizsgálatot fog előírni annak ellenőrzésére, hogy gyógyszere kellőképpen hatásos-e. Ha az előírtnál több Xagrid-ot vett be: Ha az előírtnál több Xagrid-ot vett be, vagy ha valaki más vette be az Ön gyógyszerét, haladéktalanul tájékoztassa erről orvosát vagy gyógyszerészét. Mutassa meg neki a Xagrid dobozát. Ha elfelejtette bevenni a Xagrid-ot: Amint eszébe jut, vegye be a kapszulát. A következő adagot a szokásos időpontban vegye be. Ne vegyen be dupla adagot a kihagyott mennyiség pótlására. 4.

LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK

Mint minden gyógyszernek, a Xagrid-nak is lehetnek mellékhatásai. Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. Egyes betegek a Xagrid szedése közben az alábbi gyakori mellékhatásokat észlelték: fejfájás, szédülés, fáradtság, palpitáció (erős szívdobogás, amely lehet gyors vagy rendszertelen), hányinger, hasmenés, gyomorfájás, emésztési zavar és szelek, hányás, anémia (a vörös vértestek számának kismértékű csökkenése), folyadék-visszatartás, valamint kiütés. Egyes betegek súlyos mellékhatásokat észleltek. Ezek nem gyakran fordulnak elő, de ha az alábbi tünetek bármelyikét észleli, haladéktalanul forduljon orvosához: súlyos mellkasi fájdalom, szédüléssel vagy gyengeséggel együtt jelentkező palpitáció, súlyos hasi vagy gyomor—bélrendszeri fájdalom, véres hányás, illetve véres vagy fekete széklet ürítése, légzési nehézségek vagy fulladás. Egyéb, kevésbé gyakori mellékhatások: gyengeség érzése vagy rossz közérzet, hidegrázás vagy láz, gyomorégés, étvágytalanság, székrekedés, véraláfutás, helyi folyadék-felhalmozódás miatti duzzanat (ödéma), testtömeg-csökkenés, izomfájdalom, fájdalmas ízületek, hátfájás, érzéketlenség vagy zsibbadás a lábujjakban vagy az ujjakban, álmatlanság, depresszió, zavartság, idegesség, szájszárazság, emlékezetvesztés, légszomj, orrvérzés, tüdőfertőzés, hajhullás, bőrszín megváltozása, impotencia. Ha a fenti mellékhatások valamelyike gondot okoz Önnek, beszélje meg orvosával. Egyes betegek az alábbi ritkán előforduló mellékhatásokat észlelték: fogíny vérzése, testtömeggyarapodás, koordinációs képesség elveszítése, beszélési nehézség, bőrszárazság, látászavar vagy kettős látás, fülcsengés, éjszakánként fokozott vizelési inger.

21

Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. 5.

A KÉSZÍTMÉNY TÁROLÁSA

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Európai országokban a Xagrid különleges tárolást nem igényel. Ha orvosa leállítja gyógyszerének alkalmazását, ne őrizze meg a megmaradt kapszulákat, hacsak az orvosa ezt nem kéri. A fel nem használt kapszulákat vigye vissza gyógyszerészéhez, aki majd biztonságosan megsemmisíti őket. A gyógyszert csak a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. 6.

TOVÁBBI INFORMÁCIÓK

A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Luxembourg/Luxemburg Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Česká republika Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Magyarország Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Danmark Swedish Orphan A/S Tel: +45 32 96 68 69

Malta Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Deutschland Shire Deutschland GmbH & Co KG Tel: +49 221 88047 30

Nederland Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Eesti Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Norge Swedish Orphan AS Tlf: 47 66 82 34 00

Ελλάδα Genesis Pharma SA Τηλ: +30 10 68 56 860

Österreich Shire Deutschland GmbH & Co KG Tel: +49 221 88047 30

España Shire Pharma Ibérica Tel: +34 915 500 691

Polska Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

France Shire France S.A. Tél: +33 1 46 10 90 00

Portugal Shire Pharma Ibérica Tel: +34 915 500 691

Ireland Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Slovenija Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

22

Ísland Swedish Orphan A/S Tel: + 354 540 8080

Slovenská republika Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Italia Shire Italia S.p.A Tel: +39 055 302 5050

Suomi/Finland Oy Swedish Orphan Ab Puh/Tel: +358 9 8520 2150

Kύπρος Genesis Pharma SA Τηλ: +30 10 68 56 860

Sverige Swedish Orphan AB Tel: +46 8 412 9800

Latvija Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

United Kingdom Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000

Lietuva Shire Pharmaceuticals Ltd Tel: +44 1256 894000 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma {dátum}

23