Hoofdstuk 8c
De rol van de biologische klok en melatonine bij depressie
Auteurs
Maarten Verbecke Tatjana Pchenitchnikova
Groningen, 20 februari 2015 1
Inhoudsopgave Samenvatting
3
Inleiding
4
8.1
De biologische klok in een gezond individu
5
8.1.1 Circadiaan ritme
5
8.1.2 Entrainment mechanismen
5
8.1.3 Genen
6
8.2
Melatonine en de biologische klok
7
8.2.1 De melatoninesynthese
7
8.2.2 De melatonineregulatie
7
8.2.3 De melatoninereceptoren en de biologische klok
8
8.3
Depressie en de biologische klok
9
8.3.1 Verstoringen van de melatoninesecretie
9
8.3.2 Veranderingen in melatoninereceptorexpressie
9
8.3.3 Veranderingen in CLOCK-genexpressie
9
8.4
Het circadiaan ritme en antidepressieve interventies
10
8.4.1 Non-farmacologische interventies
10
8.4.2 Farmacologische interventies
10
Conclusie
12
Referenties
13
2
Samenvatting Het wordt verwacht dat in 2020 depressie de nummer twee oorzaak is in arbeidsongeschiktheid bij volwassenen. Een depressie is niet alleen een verstoring in stemming, maar er zijn ook verstoringen van de slaap, eetlust, libido, cognitie en geheugen. Er bestaat een complexe interactie tussen de verstoring van de biologische klok en de omgeving in de etiologie van depressie. Zo zijn er veranderingen in de melatoninelevels, de expressie van melatoninereceptoren en een verstoring in de genexpressie. Het begrijpen van het circadiaan ritme, en de verstoring ervan, kan leiden tot nieuwe inzichten in de pathofysiologie van een depressie en eventuele nieuwe interventies in de behandeling van een depressie. Hier heeft het onderzoek van de afgelopen decennia dan ook naartoe gewerkt. De ontdekkingen en therapieën op dit gebied worden in dit hoofdstuk gepresenteerd. Vele studies hebben aangetoond dat er een samenhang bestaat tussen de disregulatie van de biologische klok en depressie. De groeiende kennis over de biologische klok hebben geleid tot nieuwe aangrijpingspunten in de psychopathologie van depressie. Keywords: depressie, biologische klok, melatonine, interventies
3
Inleiding Life is full of joy and sadness. But when sadness lasts too long or interferes with the capacity for developing daily chores, it is possible to have a common and serious disorder: depression. ― Roberto Salgado-Delgado
Mensen hebben het er niet graag over, maar er zijn meer mensen dan dat men denkt die te kampen hebben met een vorm van depressie. Het wordt verwacht dat in 2020 depressie de nummer twee oorzaak is in arhbeidsongeschiktheid bij volwassenen. Elk jaar zijn er gemiddeld 20 miljoen mensen in de verenigde staten die leiden aan een depressie, dit is 1 op de 10 volwassenen (Salgado-Delgado et al, 2011). In het DSM-IV wordt een depressieve stoornis geclassificeerd in de unipolaire, bipolaire, seizoensgebonden en postnatale depressie. Het wordt primair gekenmerkt door een depressieve stemming gedurende het grootste deel van de dag en duidelijke vermindering van interesse of plezier in alle, of bijna alle, activiteiten gedurende het grootste deel van de dag. Daarnaast kan het gepaard gaan met toename of afname in eetlust en de daarbij horende gewichtsveranderingen, insomnia of hypersomnia , psychomotorische agitatie of remming, gevoel van schuld, hulpeloosheid, bezorgdheid, en/of vrees, verminderd vermogen tot nadenken of concentratie of besluiteloosheid en suïcidale intenties. De primaire symptomen moeten minimaal 2 weken dagelijks aanwezig zijn voor het kunnen stellen van een diagnose (American Psychiatric Association, 2000). Zoals in figuur 1 te zien is, is de etiologie van een depressie ingewikkeld. Het heeft een genetische, fysiologische of hormonale oorsprong, het kan getriggerd worden door stressvolle condities of sociale factoren (Salgado-Delgado et al, 2011). In gezonde individuen kan de stemming Figure 1- Konturek, S. J., Konturek, P. C., Brzozowski, T. & gedurende de 24 uur van de dag veranderen. Dit Bubenik, G. A. 2007. Role of melatonin in upper gastrointestinal tract. Journal of Physiology and Pharmacology, komt door een interactie van de circadiaan fase en de duur van eerdere waakzaamheid (Monteleone et al, 2011). Een verstoring in dit ritme kan leiden tot slaapveranderingen, prikkelbaarheid, concentratieproblemen maar ook aandoeningen aan het maag-darmkanaal of het hart (Salgado-Delgado et al, 2011). Logischerwijs heeft een verstoring in het circadiaan ritme een rol heeft in de pathofysiologie van een stemmingsstoornis zoals een depressie (Monteleone et al, 2011). Het begrijpen van het circadiaan ritme, en de verstoring ervan, is daarom een belangrijk onderdeel in het verkrijgen van nieuwe inzichten in de (patho)fysiologie van depressies en eventuele nieuwe interventies in de behandeling van een depressie (Moore, 1997). Dit boekhoofdstuk zal informatie aanreiken om bovenstaande uitspraak te onderbouwen. Er wordt gekeken naar de biologische klok in de mens en het functioneren ervan. Daarnaast wordt er beschreven wat de relatie is tussen de verstoring van de biologische klok en een depressie. Als laatst wordt er ook aandacht besteed aan hoe deze kennis uitgewerkt is in farmacologische en non-farmacologische interventies. 4
8.1
De biologische klok in een gezond individu
De aarde draait rond de zon en zijn eigen as. Hierdoor ontstaat het dag-nacht ritme en de seizoenen. Dit soort geografische gebeurtenissen hebben invloed op alle levende organismen op aarde. De fysiologie moet zich kunnen aanpassen aan de veranderingen in dag en nacht, maar ook seizoensgebonden gebeurtenissen als zomer en winter. Er is dus een mechanisme in het organisme dat zorgt voor deze aanpassingen. Dit wordt gedaan door de zogeheten pacemakercellen in het lichaam (Moore, 1997; Hofstra et al, 2008; Monteleone et al, 2011). 8.1.1 Circadiaan ritme De grootste circadiaan pacemaker in de mens ligt in de hersenen en wordt gevormd door de cellen van de suprachiasmatische nucleus (SCN). Deze ligt in de anterior hypothalamus net boven het optisch chiasma. De pacemaker in deze cellen genereert en onderhoudt de circadiaan ritmiek en vele fysiologische en psychologische processen. Het slaap-waakritme, lichaamstemperatuur, bloeddruk, taakverrichting en synthese en secretie van hormonen als melatonine en cortisol. Deze intrinsieke klok heeft een ritme van ongeveer 24.2 uur, wat dus iets langer is dan de lengte van de dag (Moore, 1997; Hofstra et al, 2008; Monteleone et al, 2011). Om het ritme te kunnen synchroniseren met de lengte van de dag, wat precies 24 uur is, moet het SCN zich dagelijks aanpassen. Dit proces wordt entrainment genoemd. Entrainment wordt veroorzaakt door externe factoren, de zogeheten zeitgebers. De meest belangrijke zeitgeber voor de mens is het licht-donker ritme. Daarnaast zijn het sociale externe stimuli zoals eten, sociaal contact en de klok een belangrijke zeitgeber voor de mens (Hofstra et al, 2008). Deze interne klok bestaat uit drie componenten: 1) de fotoreceptorcellen die informatie geven aan de pacemakercellen, 2) de circadiaan pacemakercellen in de suprachiasmatische nucleus (SCN) en 3) de effectorsystemen die reageren op de pacemakercellen (Moore, 1997). 8.1.2 Entrainment mechanismen Licht is de grootste zeitgeber in de mens. Zodra het licht het oog binnenkomt wordt het door speciale fotoreceptoren in de ganglioncellen in de retina waargenomen. Vanaf hier gaat het signaal via de tractus retinohypothalamicus (RHT) naar de SCN, waar het de SCN reset. Het RHT maakt gebruik van glutamaat als neurotransmitter wat inwerkt via de NMDA en non-NMDA receptoren. Vanuit de SCN gaat het signaal via de superior cervicale ganglion Figuur 1 - Konturek, S. J., Konturek, P. C., Brzozowski, T. & (SCG) naar de pijnappelklier. De Bubenik, G. A. 2007. Role of melatonin in upper gastro- intestinal belangrijke taak van dit orgaan is de tract. Journal of Physiology and Pharmacology, productie van melatonine vanuit tryptofaan 58(6); 23–52 (Moore, 1997; Hofstra et al, 2008; Monteleone et al, 2011). 5
Naast het signaal wat via het RHT naar het SCN gaat, gaat er ook een signaal naar de intergeniculate leaflet (IGL). Het IGL projecteert weer op zijn beurt naar het SCN via GABA en neuropeptide Y (Moore, 1997). Daarnaast is sociale activiteit een belangrijke zeitgeber in de mens. Het individuele sociale ritme bestaat uit factoren zoals de timing van eten, werkroosters, sociale verplichtingen en persoonlijke relaties (Monteleone et al, 2011). 8.1.3 Genen Er zijn verschillende genen ontdekt die (partieel) bijdragen aan de activiteit van het SCN en de individuele verschillen in het circadiaan ritme. De activiteit hangt af van de translatietranscriptie van genen en de bijbehorende feedbackloops van eiwitten. Hierbij spelen onder andere het Clock gen, Period genen (Per1, Per2, Per3) en twee Cytochroom genen (Cry1, Cry2) een grote rol (Monteleone et al, 2011; Hofstra et al, 2008). Mutatie en deletie in deze genen kan leiden tot ritmes met abnormale periodes of aritmische fenotypes (Hofstra et al, 2008). In paragraaf 8.1.3 zijn de drie onderdelen besproken waar de biologische klok uit bestaat. Alleen de eerste twee punten zijn besproken in dit hoofdstuk. Het grootste effectorsysteem waar deze klok op projecteert is de pijnappelklier, die melatonine produceert. Dit complexe systeem zal in het volgende hoofdstuk verder worden uitgewerkt
6
8.2
Melatonine en de biologische klok
8.2.1. De melatoninesynthese De pijnappelklier (oftewel epifyse) is een ongepaard neuro-endocrine orgaan in de hersenen. Zijn primaire functie is om licht-donker informatie naar de fysiologie van het hele lichaam te sturen via het hormoon melatonine (Borjigin et al, 2012). Melatonine (5-methoxy-Nacetyltryptamine) speelt een essentiële rol in het slaap-waakritme. Dit hormoon wordt naast de pijnappelklier ook in enkele andere organen geproduceerd. Zo wordt er in de gastrointestinale tract enkele honderden keer zo veel melatonine geproduceerd als in de pijnappelklier, maar alleen de functie van melatonine uit de pijnappelklier is goed bekend. Daar vertoont melatonine circadiaan fluctuaties met een nachtelijke piek. Een belangrijk aangrijpingspunt van pineale melatonine is de suprachiasmatische nucleus (SCN). Deze krijgt feedback via de MT1 en MT2 melatoninereceptoren. Verder grijpt melatonine ook aan op andere hersengebieden en perifere circadiaan oscillators (Hardeland,2012). Melatonine wordt gesynthetiseerd uit het aminozuur tryptofaan via vier enzymatische stappen. De belangrijkste stap voor dit hoofdstuk is dat serotonine naar melatonine wordt omgezet via serotonin aryalkylamine N-acetyltransferase (AA-NAT). Dit is namelijk het rate-limiting enzyme van de melatonineproductie, en komt naast de pijnappelklier alleen in de retina voor. Wij zullen hier later op terugkomen. Het volledige syntheseproces is in tabel 1 uitgezet (Nussey et al, 2001). De pijnappelklier is het orgaan met verreweg de hoogste serotonineconcentratie van het lichaam. Zo is de serotonine concentratie rond het middaguur meer dan honderd maal die van de rest van de hersenen. Ook vertoont deze serotonineconcentratie een zeer sterke circadiaan fluctuatie. De AA-NAT concentratie vertoont eveneens grote circadiaan fluctuaties. ’s Nacht is de AA-NAT concentratie 50 á 100 keer hoger dan overdag, en deze ritmiciteit is dan ook verantwoordelijk voor de nachtelijke toename van melatonine en afname van serotonine door de melatonineproductie (Borjigin et al, 2012).
Tabel 1- Melatoninesynthese. Nussey S, Whitehead S. 2001. Endocrinology: An Integrated Approach. Oxford: BIOS Scientific Publishers. Chapter 1, Principles of endocrinology.
8.2.2 De melatonineregulatie Melatoninesecretie wordt gereguleerd door een complexe neurale cascade die zijn oorsprong heeft in de SCN. De pijnappelklier is verbonden met de SCN via een multisynaptische pathway. Circadiaan signalen van de SCN worden naar de paraventriculaire nucleus (PVN) gestuurd, naar de intermediolaterale nucleus van het ruggenmerg (IML), de superieure cervicale ganglion (SCG) en uiteindelijk naar de pijnappelklier (Borjigin et al, 1999). Deze pathway is te zien in tabel 1 (Nussey et al, 2001). 7
Overdag wordt de melatoninesecretie in de pijnappelklier onderdrukt via GABA-erge transmissie van de SCN naar de PVN. Dit inhibeert de glutamaterge transmissie van de PVN naar de IML. Ablatie van de SCN veroorzaakt overdag een significante verhoging van AANAT mRNA in de pijnappelklier, het rate-limiting enzym voor melatonineproductie. Dit is verder bewijs dat de melatonineproductie in de pijnappelklier wordt aangestuurd door de SCN (Kalsbeek et al, 2000). ’s Nachts wordt de melatoninesecretie in de pijnappelklier gestimuleerd door vrijzetting van noradrenaline uit de SCG, wat AA-NAT synthese induceert (Drijfhout et al, 1996). 8.2.3 De melatoninereceptoren en de biologische klok Bij zoogdieren wordt de fysiologische functie van melatonine gemedieerd door twee melatonerge membraanreceptoren van de GPCR-familie, MT1 en MT2. Via deze receptoren geeft de pijnappelklier ook feedback aan de SCN. De MT1 receptor induceert een inhibitoir effect op het vuren van de SCN neuronen, wat slaapgedrag stimuleert. In MT1 receptoren deficiënte muizen valt de inhibite op SCN neuron vuring bijna helemaal weg, zoals te zien is in figuur 2 (Jin et al, 2003; Liu et al, 1997). De MT2 receptor wordt verondersteld een phaseshifting effect op de SCN neuronen te hebben, waardoor de synchronisatie van de biologische klok kan worden veranderd. Suppressie van de MT2 receptor in muizen blijkt echter geen groot effect te hebben op hun circadiaan ritmiek (Jin et al, 2003). In andere zoogdieren dan de muis en de mens speelt de MT2 receptor echter wel een grote rol in phase-shifts (Hardeland, 2012). Ook is de MT2 receptor veel minder prominent aanwezig op de SCN en is diens functie minder goed bepaald als de MT1 receptor (Borjigin et al, 1999).
Figuur 2- Bij MT1 disruptie valt de door melatonine geïnduceerde inhibitie van de SCN weg
8
8.3
Depressie en de biologische klok
8.3.1 Verstoringen van de melatoninesecretie. De melatoninesecretie neemt af naarmate men ouder wordt, maar verstoorde melatoninegehaltes zijn ook bekend in vele ziektebeelden waaronder verscheidene vormen van kanker, het metabole syndroom, type 2 diabetes mellitus, rheumatoide artritis, neurodegeneratieve ziektes en verscheidene stemmingsstoornissen. Er zal verder ingaan op het verband tussen melatonine en depressie (Hardeland, 2012). Het causale verband tussen depressie en melatonine is echter nog niet geheel bekend. Patiënten met seasonal affective disorder (SAD, ook wel winterdepressie genoemd in het Nederlands) vertonen abnormale circadiane melatoninegehaltes. (Lewy et al, 2007). SAD is een seizoensgebonden jaarlijks terugkerende depressie in de herfst en winter gevolgd door spontane genezing in het voorjaar en de zomer (Rosenthal et al, 1984). Het is aangetoond dat lichttherapie de depressieve symptomen kan verbeteren. Dit zou er dan op wijzen dat verstoring in melatoninegehaltes depressie kan induceren (Hardeland, 2012) 8.3.2 Veranderingen in melatoninereceptorexpressie. De SCN van depressieve patiënten vertoont een verhoogde expressie van de melatonine MT1 receptor. Deze overexpressie heeft ook de tendens toe te nemen naarmate de depressie voortduurt. De MT1 receptor speelt dus een rol in de pathogenese van depressie. Dit is in overeenstemming met de functie van deze receptor en prominente slaapproblemen die gepaard gaan met depressie. Vele studies tonen in depressieve patiënten een verminderde melatonineproductie met een verkleinde of phase-shifted nachtelijke piek aan. Een aannemelijke uitleg voor de toename van MT1-receptoren op de SCN is dat dit een autoregulatieve compensatie is voor de lagere melatoninegehaltes in de depressieve patiënt. Er is in studies aangetoond dat er in dieren met experimenteel verlaagd melatonine hetzelfde effect optreedt (Wu et al, 2013). 8.3.3 Veranderingen in CLOCK-genexpressie. Niet alleen de melatonineregulatie is van slag in depressieve patiënten, er zijn tal van systemen die niet meer in hun gewoonlijke fase lopen. Zo zijn er post-mortem in zes hersengebieden van depressieve patiënten CLOCK-genen gevonden die abnormale expressiepatronen vertoonden. Waarschijnlijk staat deze disregulatie onder invloed van de SCN (Li et al, 2013). Een studie heeft echter ook aangetoond dat polymorfismes van Per2, Arntl en Npas2, genen die een functionele unit vormen in de biologische klok, een predispositie voor SAD blijkt te zijn. Dragers van de combinatie van de predispositionele genotypes bleken vier keer zoveel kans te hebben als andere genotypes op SAD, en tien keer zoveel kans op SAD als individuen met het protectieve genotype (Partonen et al, 2007). Er bestaat dus een complexe interactie tussen genen van de biologische klok en de omgeving in de etiologie van depressie, en er moet nog veel onderzoek worden gedaan om de causale verbanden hiertussen beter te begrijpen.
9
8.4
Het circadiaan ritme en antidepressieve interventies
Zoals eerder genoemd is een verstoring van het circadiaan ritme een belangrijke factor in de fysiologie van tenminste een deel van de patiënten met een depressie. Het herstellen van de interne en externe circadiaan synchronisatie kan dus gezien worden als een potentiële strategie in de therapie van een depressie. De depressie zou gestabiliseerd kunnen worden, waardoor er een verbetering van kwaliteit van leven kan worden bereikt. Om deze reden zijn er zowel non-farmacologische als farmacologische interventies ontwikkeld (Monteleone et al, 2011; Salgado-Delgado et al, 2011). 8.4.1 Non-farmacologische interventies Zowel slaapdeprivatie, lichttherapie en interpersoonlijke en sociale ritme therapie (IPSRT) hebben een antidepressief effect laten zien. Totale slaapdeprivatie (TSD) heeft bij 50-60% van de patiënten een positief effect op de stemming wanneer het wordt toegepast voor één nacht. Helaas heeft 80% van de patiënten weer een terugval na de eerste nacht slaap. Bij gelijktijdig gebruik van antidepressiva heeft 59% een terugval (Wehr, 1990; Wu et al, 1990). Dit heeft uiteindelijk te maken met het ochtend/avond chronotype van de mens. Patiënten met een ochtendtype ervaren een verergering van de stemming, terwijl de avondtypes juist een verbetering in stemming hebben waargenomen. Selectieve REM-slaapdeprivatie (SD) leek meer effectief dan partiële slaapdeprivatie (PSD), alleen blijkt er bij nader onderzoek geen significant verschil te zijn tussen beide interventies met betrekking tot de antidepressieve werking (Reynolds et al, 1990). De interventie die het beste resultaat heeft geboekt is de sleep phase advanced method. Hierbij wordt eerst een SD toegepast, waarna gedurende 7 dagen de tijd van wakker worden steeds met één uur naar voren worden geschoven. Dit leidt tot een preventie van terugval van 60-80% (Monteleone et al, 2011). Bij lichttherapie wordt er gebruik gemaakt van helder wit licht of een combinatie van blauw met helder wit licht. In de ochtend zorgt lichttherapie voor een fase versnelling van het endogeen circadiaan ritme, terwijl lichttherapie in de avond zorgt voor een fase vertraging van hetzelfde ritme. Beide vormen van deze interventie zijn werkzaam in de behandeling tegen een seizoensdepressie, maar ook in een niet-seizoensgebonden depressie (Monteleone et al, 2011; Salgado-Delgado et al, 2011). Een depressieve episode kan ook voortkomen uit een verstoring van de sociale zeitgeber. De IPSRT is speciaal ontwikkeld om het dagelijks ritme te behouden en inzichten te geven om potentiele verstorende factoren van de sociale zeitgeber te herkennen. Het herstellen en behouden van deze sociale zeitgeber zou er in moeten resulteren dat de stemming wordt verbeterd. Er is alleen geen verbetering gezien in de stemming van patiënten waarbij deze interventie werd toegepast. Deze patiënten vertonen echter wel een langere periode waarbij zij episode vrij zijn (Monteleone et al, 2011). 8.4.2 Farmacologische interventies In de behandeling van een depressie wordt ook gebruik gemaakt van verschillende antidepressiva. Deze medicatie kan veel ongewenste bijwerkingen met zich meebrengen, waardoor sommige patiënten besluiten te stoppen of te minderen met de medicatie. Door de behoefte om de bijwerkingen zo veel mogelijk te beperken wordt er veel onderzoek gedaan naar de toedieningsmomenten van antidepressiva. 10
Het geven van de medicatie op een moment en in de dosering waarbij het effect op de neuro-chemische systemen maximaal is, kunnen de bijwerkingen verminderd worden. Dit leidt tot een verbetering in de kwaliteit van leven met de medicatie (Salgado-Delgado et al, 2011). Daarnaast hebben antidepressiva en stemmingsstabilisatoren invloed op het circadiaan ritme door de inwerking op de serotonine pathway. SSRI’s hebben invloed door het induceren van een fase versnelling in het vuren van de SCN neuronen en een verhoging van de expressie van de CLOCK genen. Lithium heeft een inhiberende werking op GSK-3β, wat een regulator is van de circadiaan klok (Ogden, 2004). Dit betekent dat de huidige farmacologische interventies niet altijd bijdragen aan het stabiliseren van de biologische klok bij een depressie. Melatonine en melatonine antagonisten kunnen het circadiaan ritme weer herstellen. Hierdoor wordt deze nieuwe groep van geneesmiddelen interessant in de therapie van een depressie. Het toedienen van melatonine aan het begin van de nacht kan gebruikt worden voor een synchronisatie van de biologische klok (Salgado-Delgado et al, 2011). Het blijkt echter geen antidepressieve werking te hebben. Dit kan zijn omdat melatonine alleen via de MT1 en MT2 receptoren werkt, welke niks te maken hebben met de invloed op een depressie. Melatonine geeft echter wel een verbetering van de slaap (Monteleone et al, 2011). Wat voor de patiënt ook als prettig ervaren kan worden. Daarnaast is melatonine een potentiele antioxidant en heeft het een positieve invloed op het immuunsysteem. Dit zijn positieve bijwerkingen in de behandeling van een depressie (Salgado-Delgado et al, 2011). Agomelatine is een potente agonist voor de MT1 en MT2 receptoren en een 5-HT2C antagonist. Door deze werking als antagonist op de 5-HT2C receptor heeft agomelatine wel een antidepressieve werking. Het zorgt ervoor dat de 5-HT2C receptor niet meer gestimuleerd kan worden waardoor er geen GRH wordt vrijgemaakt. Dit leidt uiteindelijk tot verlaging van de cortisol levels (Millan et al, 2004). In dierstudies is aangetoond dat agomelatine niet alleen zorgt voor een verbetering in het slaap-waak ritme, maar ook voor veranderingen in de door stress geïnduceerde veranderingen in het lichaamsgewicht, HPA-as activiteit, motorische activiteit en in de lichaamstemperatuur (Armstrong et al, 1993). Of agomelatine deze positieve invloeden ook heeft bij de mens wordt nog onderzocht. Bovengenoemde chrono-therapeutische interventies die de biologische klok resetten of beïnvloeden kunnen een bijdrage leveren aan het normaliseren van de interne synchronisatie. Dit biedt een scala aan nieuwe farmacologische en non-farmacologische interventies in de behandeling van een depressie.
11
Conclusie Aangezien een depressie steeds vaker zal voorkomen onder volwassenen is het belang hiervan meer inzicht te krijgen in de (patho)fysiologie. Om eventuele nieuwe interventies gekoppeld aan de biologische klok te kunnen ontwikkelen. Hiervoor moet eerst inzicht worden verkregen in hoe de fysiologie bij een gezond individu werkt. De biologische klok is een complex stelsel dat bestaat uit meerdere samenwerkende componenten waaronder de ogen, de SCN en de pijnappelklier. De onmisbare rol van de biologische klok en diens onmisbare functie in het lichaam is behandeld. Hiervan zijn de twee belangrijkste componenten de interne klok, namelijk de SCN en de pijnappelklier, in meer detail beschreven. De functie van melatonine in de endogene klok is eveneens beschreven. Vervolgens is de verstoring van de biologische klok bestudeerd, met name het verband dat dit heeft met depressie. Aan de hand van literatuur is er aangetoond dat er een sterke samenhang is tussen de biologische klok en depressie. De pineale melatoninegehaltes van de depressieve patiënt zijn significant verlaagd en vertonen een circadiane disregulatie ten opzichte van het gezonde individu. De etiologie hiervan is nog grotendeels onbekend, onder andere omdat het onderzoek naar de psychopathologie in verband met de biologische klok nog maar enkele decennia oud is. Er is dus nog meer onderzoek vereist om het genoemde verband beter te begrijpen. Het is verder wel zo dat er dankzij het reeds geleverde onderzoek verscheidene succesvolle interventies zijn ontwikkeld. Zo is de non-farmacologische lichttherapie met behulp van wit/blauw licht als zeitgeber gericht op het weer juist "entrainen" van de biologische klok van de depressieve patiënt. Ook zijn er farmacologische interventies in ontwikkeling. Door het onderzoeken van de melatoninereceptoren en de veranderingen die zich in hun expressie voordoen tijdens depressie, zijn er agonisten voor deze receptoren ontwikkeld. De dierproeven van agomelatine lijken veelbelovend, zowel voor diens phase-shiftend als antidepressieve effect. Agomelatine blijkt in dierstudies ook andere positieve effecten te hebben op de gezondheid. Er is reeds veel onderzoek gedaan naar het functioneren van de biologische klok, diens verband met de psychopathologie van depressie, en naar (non)-farmacologische aangrijpingspunten om de depressieve symptomen te verbeteren. De ontwikkelde therapieën zijn succesvol in de vermindering van depressie, en behandelingen zoals lichttherapie worden al in ziekenhuizen toegepast. Het is daarom van belang dat er meer onderzoek wordt gedaan naar de chronobiologische kant van depressie, in de hoop dat hier meer succesvolle interventies uit voort zullen vloeien.
12
Referenties American Psychiatric Association. 2000. Mood Episodes – Major Depressive Episode. 349356. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. American Psychiatric Association Armstrong SM, McNulty OM, Guardiola-Lemaitre B, Redman JR. 1993. Successful use of S20098 and melatonin in an animal model of delayed sleep-phase syndrome (DSPS). Pharmacology Biochemistry and Behavior, 46; 45–49 Borjigin J, Li X, Snyder SH. 1999. The pineal gland and melatonin: molecular and pharmacologic regulation. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 39, 53–65 Borjigin J, Zhang LS, Calinescu A-A. 2012. Circadian Regulation of Pineal Gland Rhythmicity. Molecular and Cellular Endocrinology, 349(1), 13–19 Drijfhout WJ, van der Linde AG, de Vries JB, Grol CJ, Westerink BH.1996. Microdialysis reveals dynamics of coupling between noradrenaline release and melatonin secretion in conscious rats. Neurosci. Lett. 202, 185–188 Hardeland R. 2012. Neurobiology, pathophysiology, and treatment of melatonin deficiency and dysfunction. Sci. World J. 2012, 2012, 640389 Hofstra WA, de Weerd AW. 2008. How to assess circadian rhythm in humans: A review of literature. Epilepsy & Behavior, 13(3); 438–444 Jin X, von Gall C, Pieschl RL, Gribkoff VK, Stehle JH, Reppert SM, et al. 2003. Targeted disruption of the mouse Mel(1b) melatonin receptor. Mol Cell Biol 23:1054–60 Kalsbeek A., Garidou ML, Palm IF, Van Der Vliet J, Simonneaux V, Pevet P, Buijs RM. 2000. Melatonin sees the light: blocking GABA-ergic transmission in the paraventricular nucleus induces daytime secretion of melatonin. Eur. J. Neurosci. 12, 3146–3154. Lewy AJ, Rough JN, Songer JB, Mishra N, Yuhas K, Emens JS. 2007. The phase shift hypothesis for the circadian component of winter depression. Dialogues in Clinical Neuroscience, 9(3), 291–300 Li JZ, Bunney BG, Meng F, et al. 2013. Circadian patterns of gene expression in the human brain and disruption in major depressive disorder. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110(24):9950-9955 Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, Dekeyne A, Newman-Tancredi A, Pasteau V. 2003. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 306 ; 954– 964 Monteleone P, Martiadis V, Maj M. 2011. Circadian rhythms and treatment implications in depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry,35 (7): 1569– 1574
13
Moore RY. 1997. Circadian rhythems: Basic Neurobioloy and Clinical Applications. Annual Review of Medicine, Vol. 48: 253-266 Ogden CA, Rich ME, Schork NJ, Paulus MP, Geyer MA, Lohr JB, Kuczenski R, Niculescu AB. 2004. Candidate genes, pathways and mechanisms for bipolar (manic-depressive) and related disorders: an expanded convergent functional genomics approach. Molecular Psychiatry, 9;1007–1029 Partonen T, Treutlein J, Alpman A, et al. 2007. Three circadian clock genes per2, arntl, and npas2 contribute to winter depression. Ann Med 39:229–38 Reynolds CF, Buysse DJ, Kupfer DJ, Hoch CC, Houck PR, Matzzie J, George CJ. 1990. Rapid eye movement sleep deprivation as a probe in elderly subjects. Archives of General Psychiatry, 47 (12); 1128–1136 Rosenthal NE, Sack DA, Gillin J, et al. 1984. Seasonal Affective Disorder: A Description of the Syndrome and Preliminary Findings With Light Therapy. Arch Gen Psychiatry 41(1):7280 Salgado-Delgado R, Osorio AT, Saderi N, Escobar C. 2011. Disruption of Circadian Rhythms: A Crucial Factor in the Etiology of Depression. Depression Research and Treatment, vol. 2011 Wehr TA. 1990. Manipulations of sleep and phototherapy: nonpharmacological alternatives in the treatment of depression. Clinical Neuropharmacology, 13(1); 54–65 Wu JC, Bunney WE. 1990. The biological basis of an antidepressant response to sleep deprivation and relapse: review and hypothesis. American Journal of Psychiatry, 147;14–21 Wu YH, Ursinus J, Zhou JN, Scheer FA, Ai-Min B, Jockers R, van Heerikhuize J, Swaab DF. 2013. Alterations of melatonin receptors MT1 and MT2 in the hypothalamic suprachiasmatic nucleus during depression. J. Affect. Disord.148:357–367
14
