GYÓGYSZERÁRTALMAK
IDŐPONT, tartam
TÉMAKÖRÖK
2010.03.20. szombat 9-12 h.
Bevezetés, általános rész: gyógyszerbiztonság feladata és vizsgáló módszerei, gyógyszerártalmak mechanizmusa és típusai, a gyógyszerártalmak állatfaji sajátosságai, gyógyszermérgezések Részletes rész: Idegrendszerre ható gyógyszerek által okozott gyógyszerártalmak (vegetatív és szomatikus ir. izgatói bénítói)
2010.03.27. szombat 9-13 h.
Gyulladáscsökkentők okozta gyógyszerártalmak, Keringés, légzés, egyéb szervek gyógyszerei okozta ártalmak Hormonok okozta ártalmak Kemoterápiás szerek által okozott gyógyszerártalmak 1. (parazitaellenes szerek).
2010.04.09. péntek 15-19 h.
Kemoterápiás szerek által okozott gyógyszerártalmak 2. (baktérium-, gomba-, virus- és daganatellenes szerek)
FELELŐS G.P.
Cs. Gy.
J.Á.
1
Gyógyszerbiztonság feladata és vizsgáló módszerei
Gyógyszerbiztonság • A GxP összefoglalja a „jó munkagyakorlati” irányelveket, amelyeknek különösen a gyógyászatban, a gyógyszeriparban és a gyógyszerészeti vegyiparban van jelentőségük. Céljuk a termékek minőségének biztosítása. • A GxP irányvonalakhoz tartoznak többek között: • Good Manufacturing Practice (GMP, Helyes Gyártási Gyakorlat) • Good Clinical Practice (GCP, Helyes Klinikai Gyakorlat) • Good Laboratory Practice (GLP, Helyes Laboratóriumi Gyakorlat) • Good Automated Manufacturing Practice (GAMP, Helyes Automatikus Gyártási Gyakorlat)
2
Gyógyszerbiztonság • Az elnevezés GxP a többi, konkrét irányelv angol nevének az általánosítása. Amint ez a példákból kitűnik, az elnevezések első tagja általában a 'Good' az utolsó pedig a 'Practice' szó, a közbülső tagok utalnak az adott konkrét területre, innét tehát a rövidítés GxP. • Ilyen irányelveket például az európai (EMEA-European Medicines Agency-Európai Gyógyszerügynökség) és amerikai (FDA-Food and Drug Administration ) egészsegügyi szervek hoznak létre, ill. definiálnak. • Az irányelvek összefoglalják az adott területtel kapcsolatos betartandó előírásokat. A területen aktív cégeknek, szervezeteknek ezen definiált irányelvek alapján kell eljárniuk.
Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) • Az Európai Unió egy decentralizált testülete, melynek székhelye Londonban található. Fő feladata az egészség védelme és előmozdítása a köz- és állategészségügy területén az emberi, illetve állatgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerek értékelése és felügyelete által.
3
Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) • Az Ügynökség gyógyszerkészítményekre vonatkozó európai forgalomba hozatali engedély-kérelmek tudományos értékelését látja el (centralizált eljárás). A centralizált eljárás alkalmazása esetén a vállalatok egyetlen egyesített forgalomba hozatali engedély-kérelmet nyújtanak be az EMEA-hoz.
Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) • A biotechnológiai és egyéb csúcstechnológiai eljárások segítségével előállított emberi és állati felhasználásra szánt gyógyszerkészítményeket a centralizált eljáráson keresztül kell jóváhagyatni. A HIV/AIDS, rák, cukorbetegség vagy neurodegeneratív betegségek gyógyítására szolgáló továbbá a ritka betegségek kezelésére kifejlesztett gyógyszerkészítmények (orphan medicines) értékelésére is ezek a rendelkezések vonatkoznak.
4
Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) • Ehhez hasonlóan az olyan összes állatgyógyászati készítményt is centralizált eljárás során kell vizsgálni, amelyet a kezelt állatok növekedésének elősegítésére vagy az általuk előállított termékek mennyiségének növelésére alkalmaznak serkentőként.
Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) • Az olyan gyógyszerkészítmények esetében, amelyek nem tartoznak egyik fent említett kategóriába sem: amennyiben az adott készítmény olyan jelentős terápiás, tudományos vagy technológiai felfedezést tartalmaz, illetve a termék az emberi vagy állati egészség érdekeinek bármely más szempontjából fontos, a vállalatok centralizált forgalomba hozatali engedély iránti kérelmet nyújthatnak be.
5
Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) • A gyógyszerkészítmények biztonságosságát az Ügynökség egy gyógyszer-felügyeleti hálózat segítségével ellenőrzi. • Az EMEA megteszi a megfelelő lépéseket, amennyiben a mellékhatásokról szóló jelentések az adott gyógyszerkészítmény haszon-kockázat egyensúlyának megváltozását mutatják. • Az állatgyógyászati készítmények esetében az Ügynökség feladata az állati eredetű élelmiszerekben előforduló gyógyszermaradványok biztonságos határértékeinek meghatározása.
Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) • 2001-ben létrejött a ritka betegségek gyógyszereivel foglalkozó bizottság (COMP) , mely az olyan személyektől vagy vállalatoktól érkező kérelmeket bírálja el, akik ritka betegségek gyógyítására szolgáló gyógyszereket szándékoznak kifejleszteni. • A gyógynövény-készítmények bizottsága (HMPC) 2004-ben jött létre, és hagyományos gyógynövény-alapú gyógyszerekről ad ki tudományos véleményeket.
6
Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) • Az Ügynökség a 30 EU és EGK-EFTA ország tobb mint 40 nemzeti illetékes hatóságának tudományos erőforrásait egy több mint 4000 európai szakértőből álló hálózatban egyesíti. • Az EMEA az európai gyógyszerkönyvvel, az Egészségügyi Világszervezettel, EU, Japán, USA harmonizációs konferenciákkal és egyéb nemzetközi szervezetekkel és kezdeményezésekkel kapcsolatos munkája által járul hozzá az Európai Unió nemzetközi tevékenységeihez. • OECD= Organisation for Economical Cooperation and Development (Gazdasagi es Fejlesztesi Egyuttmőkodesi Szervezet), EU-Eudralex, EPA= Environmental Protection Agency (Kornyezetvedelmi Hivatal), CFR= Code of Federal Regulations (9-Animals and Animal Products), (V)ICH= International Cooperation on Harmonisation of Technical, Requirements for Registration of VeterinaryMedicinal Products
Gyógyszerbiztonság • „Tudatában lenni valaminek, ami káros más személyekre, és erről hallgatni, etikátlan!” ’Farmakovigilancia etikája—WHO’
7
Farmakovigilancia • Pharmacovigilance: pharmakon-görög, vigilare-latin eredetű szó, jelentése gyógyszer éberség, őrködés, vigyázat! • ’Őrködés’ a gyógyszer biztonságos alkalmazása, hatékonysága, új vagy már ismert mellékhatások felett. • Ide tartozik a gyógyszerbiztonság összes klinikai aspektusa: • klinikai fázisban levő gyógyszer biztonságosságának kezelése • egészséges és beteg populációtól származó mellékhatás-bejelentések • a már piacon lévő gyógyszerrel végzett vizsgálatok, értékelések, összegzések
Mi a Farmakovigilancia? • WHO (World Health OrganizationEgészségügyi Világszervezet) 2002: • „Az a tudományág és azon tevékenységek, melyek a gyógyszerek káros hatásainak, vagy bármilyen más, a gyógyszerekkel összefüggésbe hozható problémák észlelésével, értékelésével, megértésével és megelőzésével foglalkoznak.”
8
Farmakovigilancia feladatai: • • •
•
•
A korábban ismeretlen gyógyszer okozta ártalmak azonosítása A gyógyszerek kockázat/előny felmérése, kockázat-haszon becslés Termékekkel, biztonságos alkalmazással, hatásossággal kapcsolatos információszolgáltatás a fogyasztók felé A gyógyszer biztonságosabb alkalmazásával kapcsolatos intézkedések elősegítése, támogatása Ezen intézkedések hatékonyságának monitorozása
Mi a Farmakovigilancia jelentősége? • Csak néhány okot említve: – Gyógyszer okozta mellékhatások miatti megbetegedések, az egyik leggyakoribb betegségnek számítanak – Gyógyszermellékhatások előkelő helyen állnak a halálokok sorrendjében is – A kórházba kerülés jelentős százaléka gyógyszer ártalmak miatt történik
9
Gyógyszerbiztonsági vizsgálatok • A gyógyszerbiztonsági vizsgálatok időzítése és tartalma a hagyományos, target-alapú gyógyszerfejlesztésben: • i) preklinikai vizsgálatok – – cél: toxikus hatások, célszerv(ek) felismerése, hatásexpozíció tisztázása, reverzibilitás vizsgálata, biomarkerek azonosítása, biztonságos klinikai kezdő dózis meghatározása; ehhez: általános toxikológiai, reprodukciósés genotoxikológiai, karcinogenitási, PK/ADME vizsgálatok,
• ii) Fázis – I – tolerabilitás, mellékhatások egészséges egyedeken,
• iii) Fázis II, III, törzskönyvezést megelőzően – PK/ADME, toxicitás hosszú távú adagolás során, reprodukciós toxicitás, karcinogén hatás, • iv) Fázis IV – postmarketing surveillance.
10
Preklinikai gyógyszerbiztonsági vizsgálatok általános szempontjai • • • • •
Toxikus hatások, célszerv(ek) kimutatása, Hatás-expozíció tisztázása Reverzibilitás vizsgálata Biomarkerek azonosítása Biztonságos klinikai kezdő dózis meghatározása • Toxikológiai, reprotox, genotox, • karcinogenitási, PK/ADME vizsgálatok
Gyógyszerjelöltek farmakológiai hatásai • Elsődleges farmakodinámiás hatások • (célhatás) • Másodlagos farmakodinámiás hatások (nem negatív hatások, melyek nem következnek egyértelműen az elsődlegesekből) • Nem kívánt farmakodinámiás hatások
11
Biztonsági vizsgálatok tervezése • • • • •
Dózisválasztás Alkalmas állatfaj Megfelelő elemszám PK/PD korreláció figyelembe vétele Módszer alkalmassága (legyen specifikus, szelektív, validált, prediktív potenciállal rendelkező • Dózisfüggés igazolása • Időfüggés – hatás lecsengés kimutatása
GLP konformitás, a vizsgálatok dokumentálása
12
Ráfordítás becsült nagyságrendje sikeres vegyületenként
Windhover’s In Vivo: The Business & Medicine Report, 2003.
• A gyógyszerjelöltek sikerességi rátája az első humán kísérletektől a törzskönyvezésig 11% volt az elmúlt évtizedben. • A molekulák gyógyszerfejlesztésből történő kiesésének okait elemezve azonban megállapítható, hogy a 90-es évek előtt a nem megfelelő hatékonyság volt a vezető ok. • Jelenleg nagyobb hangsúlyt kapnak a biztonsági, toxikológiai jellemzők a kiesésben való nagyobb szerepük miatt. Ugyanakkor a piacról visszavont gyógyszerek esetén döntően a toxicitási problémák a visszavonás okai.
13
Gyógyszerbiztonsági szempontok a kutatás-fejlesztés egyes szakaszaiban • Lehetőleg már a vegyülettervezés során kívánatos lenne a metabolizmussal és a toxicitással kapcsolatos megfontolásokat figyelembe venni, tekintve, hogy a gyógyszerjelöltek igen alacsony sikerességi rátájának egyik vezető oka még mindig a toxicitás előrejelzésének hiánya a kívánt előnyös aktivitás maximalizálása mellett.
Gyógyszerbiztonsági szempontok a kutatás-fejlesztés egyes szakaszaiban • A hagyományos, target-alapú gyógyszerfejlesztésben a toxicitási, gyógyszerbiztonsági vizsgálatokra viszonylag későn, a preklinikai fejlesztés szakaszában kerül sor. A krónikus toxicitási vizsgálatok ennél is későbbre, a klinikai fázisok szakaszába tolódnak át; az in vivo toxicitási tesztek esetén szintén költség- és időigényes vizsgálatokról van szó. • A Fázis I klinikai vizsgálatok fő célja a toxicitás elsődleges kiszűrése az elvégzett klinikai vizsgálatok elvégzése előtt. • A gyógyszer forgalomba hozatala utáni ’surveillance’ (felügyelet) tevékenység feladata, hogy a nagyszámú beteganyagon előforduló nemkívánatos hatásokat feltárja.
14
Állatgyógyászati Termékek Igazgatósága (ÁTI) • Az Igazgatóság a 274/2006. (XII.23.) Kormányrendelettel létrehozott Mezőgazdasági Szakigazgatási Hivatal (MgSzH) Központ önálló szervezeti egysége, amely jogutódja az Állatgyógyászati Oltóanyag-, Gyógyszer- és Takarmányellenorzo Intézetnek (ill. jogelődeinek). • Az Állatgyógyászati Termékek Igazgatósága (ÁTI) az állatgyógyászati készítményekkel és egyéb, az állategészségügyben alkalmazott termékekkel kapcsolatos engedélyező, nyilvántartó és ellenőrző hatósági tevékenységet folytat a hatályos hazai és európai jogszabályok és az Európai Unió gyógyszerügyi hatóságaira vonatkozó szakmai ajánlások alapján.
Az állatgyógyászati termékek vonatkozásában a hatósági engedélyezés feladatkörében: • Engedélyezi az állatgyógyászati készítmények forgalomba hozatalát és vezeti az állatgyógyászati készítmények törzskönyvét. • Ellátja Magyarország képviseletét az állatgyógyászati készítmények közösségi engedélyezési eljárásaiban. • Engedélyezi az állategészségügyi biocid termékek forgalomba hozatalát. • Engedélyezi a készítmények gyakorlati kipróbálását. • Engedélyezi az állatgyógyászati készítmények és hatóanyagaik üzemi méretű előállítását. • Engedélyezi az állatgyógyászati készítmények importőreinek és nagykereskedőinek tevékenységét. • Engedélyezi az állatgyógyászati készítmények tételes importját.
15
A nyilvántartás feladatkörében: • Nyilvántartásba veszi az állatgyógyászatban használatos gyógyhatású készítményeket, ápolószereket és segédanyagokat. • Nyilvántartásba veszi az Állomások által engedélyezett kiskereskedőket és az állatgyógyászati készítményeket is forgalmazó humán gyógyszertárakat.
Az ellenőrzés keretében: • Ellenőrzi az állatgyógyászati készítmények és hatóanyagaik előállító helyeit, előállítási körülményeit és az állatgyógyászati készítmények nagykereskedelmi forgalmazásának feltételeit. • Elvégzi az állatgyógyászati készítmények – jogszabályban előírt – vizsgálatát. • Kivizsgálja az állatgyógyászati készítményekkel kapcsolatos minőségi kifogásokat és mellékhatásokat.
16
Egyéb feladatai: • Képviselői útján részt vesz a szakterületet érintő nemzetközi szakmai és tudományos bizottságok és munkacsoportok munkájában. • Működteti az államilag előírt állategészségügyi feladatok ellátásához szükséges oltó- és kórjelző anyagok központi tárolóját és elosztóját. • Részt vesz a kutatásban, valamint az állatorvosok és más állategészségügyi szakemberek képzésében.
TÖRZSKÖNYVEZÉS • • • • •
Állatgyógyászati készítményt belföldön forgalomba hozni, forgalmazni és felhasználni csak törzskönyvezési eljárás után, forgalomba hozatali engedély birtokában lehet. Magyarországra érvényes forgalomba hozatali engedélyt a 726/2004/EK rendelet alapján, centrális törzskönyvezési eljárást követően az Európai Bizottság vagy az 50/2006.(VI.28.) FVM rendelet alapján, nemzeti, decentralizált vagy kölcsönös elismerésen alapuló törzskönyvezési eljárást követően az ÁTI ad ki. Az ÁTI-hez benyújtandó kérelmekhez szükséges formanyomtatvány magyar nyelven az Adatlap új kérelemhez, vagy angol nyelven az Eudralex honlapjáról tölthető le.
• A beadványok összeállításához további útmutatást ad az Eudralex 6A, 6B és 6C kötete. A Készítmény jellemzőinek összefoglalóját (SPC), használati utasítását és Címketervét az SPC_cimke_HUT szerint kell elkészíteni. •
Az eljárás díja előre fizetendő.
17
Gyógyszerártalmak mechanizmusa és típusai A GYÓGYSZERTOXICITÁS KIALAKULÁSA
GYÓGYSZERTOXICITÁS • A gyógyszer elsődleges (megfelelő, ontarget) hatása a megfelelő (cél)receptoron a megfelelő (cél)szövetben kívánatos. Maradéktalanul egyetlen gyógyszer sem specifikus. Minden gyógyszernek van: elsődleges/megfelelő (on-target) és másodlagos/nem megfelelő (off-target) hatása, az utóbbi a mellékhatás (side effect) vagy az ártalmas hatás (advers effect). • Bár a mellékhatás lehet semleges vagy akár hasznos is, a mellékhatás nem kívánatos. Az ártalmas hatás súlyossága tág határok között változhat. A gyógyszer toxikológia a gyógyszerek ártalmas hatásával foglalkozik.
18
GYÓGYSZERTOXICITÁS • Ha a gyógyszer valamennyi hatása egyetlen célreceptoron valósul meg a gyógyszer specifikus. Minél inkább sejttípus specifikus a gyógyszer céljául szolgáló receptor megoszlása a szövetekben, annál szelektívebb a gyógyszer. Általánosságban: Minél inkább különbözik a gyógyszer receptorát expresszáló célsejttípusoknál a receptor-effektor kapcsolat, annál szelektívebb a gyógyszer. A gyógyszer szelektivitása és specificitása befolyásolja az ártalmas hatások kialakulását.
A GYÓGYSZERTOXICITÁS KIALAKULÁSA
19
A GYÓGYSZERTOXICITÁS KIALAKULÁSA A gyógyszer és a metabolitja: - interakcióba lép specifikus receptorokkal (elsődleges-on-target vagy másodlagos-off-target ártalmas hatás) - a metabolitok vagy detoxifikálódnak és kiválasztódnak, vagy reakcióba lépnek makromolekulákkal (DNS), antioxidánsokkal (glutathion /GSH/), és plazma fehérjékkel - DNS károsodások (unrepaired vagy misrepaired DNS adduktok) mutagenezishez és rák kialakulásához vezetnek
A GYÓGYSZERTOXICITÁS KIALAKULÁSA A gyógyszer és a metabolitja: - az oxidatív védelem károsodása gyulladáshoz és sejthalálhoz (apoptózis vagy nekrózis) vezet - gyógyszer fehérje adduktok immun válaszokat indítanak el és sejt valamint szövetkárosodást okoznak Az akut válaszok apoptózist (programozott sejthalál) és nekrózist eredményeznek, függően a károsodás módjától és mértékétől. A krónikus gyulladás szöveti fibrózishoz vezet.
20
Gyógyszer toxicitás A gyógyszer toxikussá válhat: - genetika prediszpozíció, - nem szelektív hatás, - vagy a helytelen használat és kezelés következtében. Maradéktalanul egyetlen gyógyszer sem specifikus. Minden gyógyszernek van: elsődleges/megfelelő (on-target) és másodlagos/nem megfelelő (off-target) hatása, az utóbbi a mellékhatás (side effect) vagy az ártalmas hatás (advers effects). Bár a mellékhatás lehet semleges vagy akár hasznos is, a mellékhatás nemkívánatos. Az ártalmas hatás súlyossága tág határok között változhat. A gyógyszer toxikológia a gyógyszerek káros hatásával foglalkozik.
A gyógyszer toxicitását befolyásoló tényezők (1) A gyógyszer lehet károsabb, mint kedvező hatású, amit egyedi viszonyok határoznak meg: - kor, - genetikai felépítés, - egészségi állapot, - a gyógyszer dózisa, - más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás. Az igen fiatal és idős szervezetben a toxikus hatások könnyebben kialakulnak ki, mivel a farmakokinetika és gyógyszer metabolizmus korfüggő.
21
A gyógyszer toxicitását befolyásoló tényezők (2) A gyógyszer metabolizmust genetikai tényezők is befolyásolják. Az individuális reakció genetikai különbségekre vezethető vissza (metabolizmus, receptor aktivitás, helyreállítás). Az ártalmas hatások kialakulása sokkal gyakoribb rossz egészségi állapot (máj és vese elégtelenség, csökkent immunválasz), vagy vemhesség esetén.
Ártalmas hatások (1) “On-target” - megfelelő, de mégis ártalmassá váló hatást, a gyógyszernek a megfelelő receptorhoz történő kötődése okozza, de: •helytelen koncentrációban, •szuboptimális kinetika esetén, •vagy a nem megfelelő szövetben. (2) “Off-target” - ártalmas (másodlagos) hatást, a gyógyszernek a nem megfelelő receptorhoz történő kötődése okozza a megfelelő, vagy a nem megfelelő szövetben. (3) Toxikus metabolitok képződése (4) Ártalmas immunválasz kialakulása (5) Idioszinkratikus válaszok
22
Az ártalmas hatások csoportosítása
A gyógyszer elsődleges (megfelelő, on-target) hatása a megfelelő receptoron a megfelelő szövetben kívánatos.
23
Ártalmas hatások • (1/1) On-Target hatások (megfelelő receptor – megfelelő szövet) • (1/2) On-Target hatások (megfelelő receptor – nem megfelelő szövet) • (2/1) Off-Target hatás (nem megfelelő receptor) • (2/2) Off-Target hatás (nem megfelelő receptor – nem megfelelő szövet)
(1/1) On-Target hatások (megfelelő receptor – megfelelő szövet) Akkor alakul ki, ha: - szándékosan vagy véletlenül helytelen a dózis, - a gyógyszer farmakokinetikája megváltozik (máj vagy vese károsodás, vagy más gyógyszerekkel történő inteakció), - a gyógyszer-receptor kapcsolat farmakodinámiája változik, ami megváltoztatja a farmakológiai választ (receptor szám változás). Mindezek a folyamatok a gyógyszer effektív koncentrációját növelik, ami fokozza a biológiai hatást.
24
(1/2) On-Target hatások (megfelelő receptor – nem megfelelő szövet) A megfelelő (on-target), de ártalmas hatások jelentős csoportja az, amikor a gyógyszer vagy metabolitja a megfelelő receptoron hat, azonban a nem megfelelő szövetben. Számos gyógyszer kötőhely több mint egy sejttípusban vagy szövetben expresszálódik. Az antihisztamin Diphenhydramin hydrochlorid H1 receptor antagonista. A hisztamin felszabadulás okozta (allergiás tünetek) kezelésére használják Diphenhydramin azonban átmegy az a vér-agy gáton és a CNS H1 receptoraihoz is kötődik, ami somnolenciát okoz. (megoldás: olyan második-generációs H1 receptor antagonista fejlesztése ami nem jut át a vér-agy gáton)
(2/1) Off-Target hatás (nem megfelelő receptor) A gyógyszerek enantiomer változatai off-target hatást okozhatnak. Ez történ a racem thalidomid alkalmazásakor ([R] és [S]-enantiomer keverék) az 1960-as években, amikor terhes nőket kezeltek reggeli rosszullét ellen. Az thalidomid (R)-enantiomerje sedativ hatású, viszont az (S)-enantiomer potenciális teratogen, ami 46 országban, 10000 csecsemőnél okozott károsodásokat. A hatás az (S)thalidomid anti-angiogenetikus hatására vezethető vissza.
25
(2/1) Off-Target hatás (nem megfelelő receptor)
Thalidomid (S)-enantiomerje potenciálisan teratogén, anti-angiogenetikus tulajdonsága miatt
(2/2) Off-Target hatás (nem megfelelő receptor – nem megfelelő szövet) Gyakori a nem megfelelő receptor típus aktiválása a nem megfelelő szövetben. A β1-adrenerg receptorok (szív) aktiválása fokozza a szívverések számát és a kontraktilitást. A β2-adrenerg receptor (simaizom /légszőszervek/ és vérerek) aktiválás viszont simaizom relaxációhoz és dilatációhoz vezet. β-Adrenerg receptor antagonistákat (β-blokkolók) gyakran használnak a β1 receptorok kontrollálására (a szívverések számának és a myocardialis oxigén fogyasztás csökkentésére szív elégtelenség esetén). Azonban számos β1 receptor antagonista nem eléggé szelektív a β1 receptorokra és antagonizálja a β2 receptorokat is. β-Adrenerg receptor antagonista nem szelektív hatása ezért brochokonstrikcióhoz vezet, ami kontraindikált asthma (és COPD) esetén.
26
(3) TOXIKUS METABOLITOK KÉPZŐDÉSE NEM KOVALENS INTERAKCIÓK: Csoportosítás A gyógyszer reaktív metabolitjai közül számos potenciálisan citotoxikus és nem kovalens reakcióban vesz részt: •lipid peroxidáció •toxikus reaktív oxigén speciesek (ROS) termelése •glutathion hiányhoz vezető reakciók (GSH) •szulfhidril csoportok módosulása. Számos ezek közül kovalens reakciók során is termelődhet.
(3) TOXIKUS METABOLITOK KÉPZŐDÉSE NEM KOVALENS INTERAKCIÓK : Lipid peroxidáció A nem szaturált lipidek peroxidációját reaktív metabolitok vagy reaktív oxigén speciesek okozzák. A lipid peroxigyök (ROO•) lipid hyiroperoxidok (ROOH) kialakulásához vezet, ami további lipid peroxigyököket termel. Ez a láncreakció peroxidatív kaszkád – a membrán lipidjeit károsítja. A GSH peroxidáz és az E vitamin csökkenti a károsodást. A sejtkárosodást a membrán permeabilitás megváltozása vagy a lipid peroxidok fehérjékkel történő reakciója okozza.
27
(3) TOXIKUS METABOLITOK KÉPZŐDÉSE NEM KOVALENS INTERAKCIÓK : Reaktív oxigén speciesek (ROS) A molekuláris oxigén redukiója szuperoxid anion (O2-•) kialakulásához vezet, ami enzimatikusan hidrogén peroxiddá (H2O2), hidroperoxi (HOO•) és hidroxil (OH•) gyökökké alakul, vagy singlet oxigénné. Ezek a reaktív oxigén speciesek citotoxikusak, direkt módon lipid peroxidációt okozva és neurodegeneratív hatásuk van.
(3) TOXIKUS METABOLITOK KÉPZŐDÉSE NEM KOVALENS INTERAKCIÓK : glutathion hiány A GSH redox puffer védi a sejtet az oxidatív stressztől. A GSH hiány kialakulhat, ha az élettani oxidatív termékek (ROS) feldúsulnak a sejt metabolizmus során, vagy gyógyszerek toxikus reakcióinak következtében. A GSH redox párja diszulfidja a GSSG. Oxidáló speciesek a GSH-t GSSG-vé alakítják, a GSH regenerációja NADPH-dependens GSSG reduktázzal történik. Ha a celluláris GSH raktár az élettaninak 20-30%-ára esik, a toxikus anyagokkal szembeni celluláris védelem gyengül és sejthalál alakulhat ki.
28
(3) TOXIKUS METABOLITOK KÉPZŐDÉSE NEM KOVALENS INTERAKCIÓK : Szulfhidril csoportok módosulása Szabad szulfhidril csoportok számos enzim katalitikus aktivitásában jelentősek (GSH reduktáz és Ca2+-transzport ATP-ázok a plazma membránban és az endoplazmatikus retikulumban). Ez tartja fent a citoplazmatikus Ca2+ koncentrációt (IC ≈ 0.1µmol/l, EC > 1 mmol/l). A sejt Ca2+ koncentrációjának növekedése ezeknek az enzimeknek az inaktivációjához vezet (vagy megnövekedett membrán permeabilitáshoz), és a sejt összeomlik. A Ca2+ koncentráció akut növekedése letális, mivel fokozza a degradatív enzimek aktivitását (neutrális proteázok, phoszfolipázok, endonukleázok), protein kinázok, ami mitokondriális károsodáshoz és citoszkeletális átalakuláshoz vezet.
A májkárosodás kialakulása paracetamol (acetaminophen) N-acetyl-pbenzoquinon iminné történő metabolizmusa során (NAPBQI). GSH, glutathion. (Based on data from Boobis A R et al. 1989 Trends Pharmacol Sci 10: 275-280 and Nelson S D, Pearson P G 1990 Annu Rev Pharmacol Toxicol 30: 169.)
29
(4) Ártalmas immunválasz kialakulása Bevezető A gyógyszerek xenobiotikumok melyeket az immunrendszer felismerhet, mint idegen anyagokat. A 600 daltonnál kisebb molekulák közvetlen módon nem immunogének, azonban haptenként hatnak, ahol a gyógyszer a szervezetben fehérjéhez kapcsolódik (gyakran kovalensen) és így képes immunválaszt kiváltani. Ha a gyógyszer molekula nagy (peptid vagy fehérje) direkt módon aktiválja az immunrendszert.
(4) Ártalmas immunválasz kialakulásaCsoportosítás Két alapvető immun mehanizmus okozhat károsodást: - hypersensitiv válaszok (allergiás reakciók) és - autoimmun reakciók. A hypersensitiv válaszok négy további csoportra oszthatók: •I típusú (azonnali hypersensitivitás) •II típusú (ellenanyag dependens citotoxicikus hypersensitivitás) •III típusú (immun komplex-mediált hypersensitivitás) •IV típusú (késői-típusú hypersensitivitás) A gyógyszerrel történő érintkezés mind a négy hypersensitiv reakció esetében szükséges.
30
(4) Ártalmas immunválasz kialakulása Autoimmunitás alakul ki, ha a szervezet a saját sejtjei ellen támad. Számos gyógyszer (és kémiai anyag) okozhat ilyen reakciót. A procainamid lupus-szerű reakciót okoz, azáltal hogy indukálja a DNS elleni ellenanyagok termelését.
(4) Ártalmas immunválasz kialakulása A gyógyszerek xenobiotikumok, melyeket az immunrendszer felismerhet, mint idegen anyagokat. A 600 daltonnál kisebb molekulák közvetlen módon nem immunogének, azonban haptenként hatnak, így a gyógyszer a szervezetben fehérjéhez (gyakran kovalensen) kapcsolódva képes immunválaszt kiváltani. Ha a gyógyszer molekula nagy (peptid vagy fehérje), immunogénként direkt módon aktiválja az immunrendszert.
31
(4) Ártalmas immunválasz kialakulása • Két alapvető immun mechanizmus okozhat károsodást: – a hypersensitiv válaszok (allergiás reakciók) és – az autoimmunitás (autoimmun reakciók).
(4) Ártalmas immunválasz kialakulása • A hypersensitiv válaszok négy további csoportra oszthatók: – I. típusú (azonnali hypersensitivitás) – II. típusú (ellenanyag dependens citotoxikus hypersensitivitás) – III. típusú (immunkomplex-mediált hypersensitivitás) – IV. típusú (késői típusú hypersensitivitás)
• A gyógyszerrel történő érintkezés mind a négy hypersensitiv reakció kialakulása esetében szükséges.
32
I. típusú (azonnali hypersensitivitás) • Az I. típusú túlérzékenységi reakció (azonnali hypersensitivitás) az antigénnel való ujabb találkozás nyomán képződő IgE típusú ellananyagok hatására alakul ki. A hízósejtek degranulációját eredményezi, ezáltal gyulladásos mediátorok, mint például hisztamin és leukotriének szabadulnak fel, amelyek bronchoconstrictiot, vasodilatatiot és gyulladást váltanak ki. Esetenként súlyos anaphylaxiás shock is kialakulhat.
II. típusú (ellenanyag dependens citotoxikus hypersensitivitás) •
A II. típusú túlérzékenységi reakció (ellenanyag dependens citotoxikus hypersensitivitás) úgy jön létre, hogy egy gyógyszer vagy annak metabolitja a szervezet sejtjeinek egy csoportjához, többnyire a vörös vérsejtekhez kötődik, majd a sejthez kötött antigénekhez hozzákapcsolódnak a szervezet ellananyagai. Ezek a – többnyire IgG típusú – ellenanyagok komplement kötés útján, citotoxikus T-sejtek odavonzása révén, illetve a makrofágok fagocitózisa által végső soron a sejtek lízisét idézik elő. A II. típusú túlérzékenységi reakció viszonylag ritkán figyelhető meg, de számos gyógyszer esetében, mint például a penicillin vagy a kinidin esetében is gondolni kell rá.
33
III. típusú (immunkomplexmediált hypersensitivitás) •
A III. típusú túlérzékenységi reakció (immunkomplex-mediált hypersensitivitás) estében a többnyire IgG vagy IgM típusú ellananyagok szabad antigénekhez kötődnek. A képződő antigénellenanyag komplexek a szervezet különféle szöveteiben rakódnak le, elsősorban a vesében, az ízületekben és a tüdő ereinek endotheliumában. A lerakódott immunkomplexek gyulladásos folyamatokat indítanak be, így alakul ki a szérumbetegségnek nevezett kórkép, amelynek részeként aktiválódnak a szövetekben a leukocyták és a komplement rendszer. III. típusú túlérzékenységi reakció figyelhető meg antivenomok beadását követően, abban az esetben, ha az antivenomot a gyártás során nem sikerül teljes mértékben megtisztítani a szérumfehérjéktől. Ezenkívül más gyógyszerek is szerepet játszhatnak a szérumbetegség kialakulásában, például a cefalosporinok csoportjába tartozó cefaklór.
IV. típusú (késői típusú hypersensitivitás) •
Kontakt dermatitis, bőrfolyamatok
A IV. típusú túlérzékenységi reakció (késői-típusú hypersensitivitás) a TH1 sejtpopulációk és a citotoxikus T-sejtek aktiválódása révén jön létre. Egy hapténként funkcionáló anyag kötődik a szervezet saját fehérjéihez (pl. kontakt dermatitis esetében), de ekkor még nem alakul ki ártalmas immunválasz. Az antigénnel való újabb találkozás (ismételt bőrkontaktus) aktiválhatja a Langerhanssejteket, amelyek a nyirokcsomókba vándorolnak, és ott aktiválják a T-sejteket. A T-sejtek visszatérnek a bőrbe, és ott immunválaszt indítanak be. IV. típusú túlérzékenységi reakció áll például a latexallergia hátterében. Az immunrendszer által testidegenként felismert gyógyszerrel vagy más anyaggal való újabb és újabb találkozás egyre intenzívebb immunválasz kialakulását okozhatja. Egy ilyen „citokin vihar” lázzal, vérnyomáseséssel vagy szervi elégtelenséggel is járhat.
34
Autoimmunitás • Autoimmunitás alakul ki, ha a szervezet a saját sejtjei ellen indít immunválaszt. Számos gyógyszer (és kémiai anyag) okozhat ilyen reakciót. Például a procainamid lupus-szerű reakciót eredményezhet azáltal, hogy indukálja a DNS elleni ellenanyagok termelését.
(5) Idioszinkrázia • Ez a gyűjtőfogalom a szokásostól minőségileg eltérő túlérzékenységi reakciókat foglalja magában, amelyek azonban nem immunológiai alapon jönnek létre (akár egyszeri alkalmazás után). Hátterében rendszerint genetikai okok miatt fellépő enzimanomáliák állnak, amelyek a gyógyszerek metabolizációjának és eliminációjának változását vonják maguk után. Valószínűleg erre vezethető vissza egyes kutyafajták (pl. doberman) bizonyos egyedeinek a fenilbutazonnal szembeni fokozott érzékenysége, ami már terápiai dózisban való alkalmazás során is súlyos vese- és májkárosodásban juthat érvényre. • Tágabb értelemben az idioszinkrázia fogalomkörébe sorolhatók a farmakológiai hatások és a nemkívánatos reakciók tekintetében megnyilvánuló állatfaji, sőt fajta-, törzs- és esetleg vérvonalbeli különbségek is.
35
Gyógyszerallergia • Számos gyógyszer – jóllehet nem fehérjetermészetű – ismételt alkalmazás esetén allergiás reakciót válthat ki. A gyógyszerek az antigénben hapténként szerepelnek, amely a szervezet fehérjéivel teljes antigént képez. A gyógyszerek adagolását követő allergiás tünetek viszonylag ritkán fordulnak elő, (az emberek esetében a gyógyszerek okozta mellékhatásoknak kevesebb mint a 10%-a az allergia).
Gyógyszerallergia • Az allergiás reakciók akár már kis mennyiségű gyógyszer ismételt adagolása során jönnek létre. • Allergiát gyakran okozhatnak: antibiotikumok, hormonok, görcsgátlók, nem szteroid gyulladásgátlók. Sokszor nem maga a gyógyszer, hanem valamely lebomlási terméke alkotja a haptént. Esetenként a gyógyszerek oldására, stabilizálására használt segédanyagok (pl. karboximetil-cellulóz) felelősek az allergizáló hatásért. • Az allergia kialakulását elősegítő hatások: érintkezés a bőrrel, inhaláció – a légutak kontaminációja, depókészítmények használata, krónikus betegségek, atópia.
36
Gyógyszerallergia • Típusai: • - Allergia I. típusú, II, típusú, III. típusú és IV. típusú (legtöbbször ismételt adagolást követően) • - Anaphylactoid reakció (akár „első” alkalmazás során)
Anaphylactoid reakció • Az anafilaxiás és anaphylactoid (vagy ál-allergia) reakciók között különbséget kell tenni. Ez utóbbi klinikailag az anaphylaxiás shockhoz hasonló tünetek jelentkezhetnek azonban előzetes szenzibilizálódás nélkül, egyes gyógyszerek „első” alkalmazásakor is. Míg az anafilaxia szisztémás azonnali túlérzékenységi reakció, amelynek mechanizmusa tisztázott (IgE közvetítette mediátor felszabadulás a hízósejtekből és a bazofil leukocitákból). • Az anaphylactoid reakció klinikailag hasonló, súlyos tüneteket mutató állapot, de nem IgE közvetítette reakció. A reakció pontos mechanizmusa nem tisztázott. Főként nagy volumenű készítmények gyors intravénás befecskendezésekor számíthatunk. Megelőzésük érdekében az intravénás beadást mindig lassan, az állat reakcióit figyelve végezzük és nyugtalankodás esetén azonnal függesszük fel! Rövid, átmeneti szünet után a beadás általában folytatható.
37
Kvantális dózis-válasz görbék toxikus hatás
•
A kvantális dózis-válasz összefüggés alapján meg tudjuk jósolni a gyógyszer hatását, ha a populáció egyes egyedeit kezeljük, valamint a populációra alapozott toxikus és letális dózist is értékelhetjük. Az ED50 az a dózis, amelynél az állatok 50%-a a gyógyszer adásakor terápiás választ mutat, a TD50 az a dózis, amelynél az állatok 50%-a toxikus tüneteket mutat, az LD50 pedig az a dózis, amelynél az állatok 50%-a elpusztul. Figyeljük meg azt, hogy az ED50 az a dózis, amelynél az állatok 50%-a a gyógyszerre reagál, míg az EC50 (az előző ábrán látható) az a dózis, amelyiknél a gyógyszer a maximális hatás felét váltja ki egy egyednél (pl. egy állatnál).
Terápiás Index és Terápiás Szélesség • A terápiás index (TI) kifejezhető: ED50 • Terápiás index (TI) = −−−− TD50 • Ahol a TD50 a gyógyszernek az a dózisa, mely a populáció 50%-ában toxikus választ eredményez, és az ED50 a gyógyszernek az a dózisa, mely a populáció 50%-ában terápiás hatást fejt ki. A TI egy hányados, mely felvilágosítást ad arról, hogy a gyógyszer mennyire biztonságos az adott állatpopulációban. A magas TI tág terápiás szélességet (például ezerszeres különbség a terápiás és a toxikus dózis között), az alacsony TI szűk terápiás szélességet jelent (például kétszeres különbség a terápiás és a toxikus dózis között).
38
A gyógyszerártalmak állatfaji sajátosságai, gyógyszermérgezések • A gyógyszer individuális hatását számos tényező befolyásolhatja, közülük a legfontosabbak a következők: – – – – – – – – – –
Faj, fajta Életkor Nem A gyógyszerek adagolása Takarmányozás Betegség, kondíció Gyógyszerérzékenység-csökkenés Gyógyszerfüggőség (dependencia) Idioszinkrázia Gyógyszerallergia
Faj, fajta • A gyógyszerek kvantitatív és kvalitatív hatásai állatfajonként, sőt fajtánként is eltérőek lehetnek, amelyek hátterében farmakodinámiai (receptoriális) és farmakokinetikai különbségek egyaránt lehetnek.
39
Faj, fajta • A szarvasmarha nagyfokú xylazinérzékenysége a kötő receptorok – más állatfajokhoz viszonyítva – nagyobb számával van összefüggésben. • Egyes gyógyszerek (klóramfenikol, szalicilátok, ampicillin, orális cefalosporinok) felszívódásának intenzitása állatfajonként jelentősen változhat. Kutyában a p.o. adott cefaklór 60 %-a, borjúban csak 30 %-a szívódik fel. Lóban a cefaklór és cefadroxil felszívódása annyira csekély, hogy ebben az állatban nem alakul ki terápiai értékű vérszint.
Faj, fajta • A szarvasmarha, a ló és az ember a p.o. adott atropin iránt nagyon érzékeny, kutyán, macskán és kecskén a hatások sokkal enyhébbek. Nyúlban a p.o. bevitt atropin csaknem hatástalan, ennek oka a korlátozott felszívódás mellett elsősorban az atropin rendkívül gyors metabolizációja. • A szarvasmarha szukcinilkolin, a macska szalicilátok, fenolszármazékok iránti nagymértékű érzékenységére szintén a metabolizációs különbségek adnak magyarázatot.
40
Faj, fajta • A gyógyszerhatást az eloszlás is befolyásolhatja, pl. egyes kutyafajtákban az ivermektin átlép az agy-vér gáton és toxikus tüneteket, sőt elhullást okoz. A fajta egyéb gyógyszerek (tetramizol, thiopental*) esetében is befolyásolhatja a gyógyszerhatást. Az egyes állatfajok vizeletének jellemző pH-ja hatással van a gyógyszerek kiválasztására.
Faj, fajta • Faj, fajta, vérvonal (fokozott érzékenység miatt nem adható!) – Receptoriális (farmakodinámiai) • Szarvasmarha • Macska
- Xylazin - Morfin
– Felszívódás • Ló • Ló & nyúl
- Ampicillin - Atropin
41
Faj, fajta – Megoszlás • Kutya
- Ivermektin
– Metabolizáció • • • •
Macska Kutya Malac Nyúl & Kecske
- Szalicilátok, Fenolok - Szulfonamidok - Prokain - Atropin
– Bélflóra • Nyúl, hörcsög
- Penicillin
Életkor • Kérődzőkben a szopós és működő bendővel rendelkező állatokban a gyógyszerfelszívódás lényegesen különbözik. Fiatal állatokban mikroszomális és egyéb enzimek aktivitása, a kiválasztó tevékenység még éretlen, így fokozottan érzékenyek a kis terápiás szélességgel rendelkező gyógyszerekkel szemben. A fiatal állatok relatíve nagyobb víztere jobb disztribúciót, következésképpen a biofázisban kisebb gyógyszerkoncentrációt eredményez. Ezért célszerű testtömegkilogrammra nagyobb, de hosszabb időközzel adagolni a gyógyszert.
42
A gyógyszer felszívódását befolyásoló tényezők idősebb egyedekben Abszorpció Fiziológiai változás gyomorsav szekréció ↓ gyomor pH ↑ GI véráramlás ↓ pancreas tripszin ↓ GI motilitás ↓
Klinikai hatás Megváltozott kioldódás a formulákból, Általában rosszabb felszívódás, A hatás később jelentkezik
A gyógyszer felszívódását befolyásoló tényezők idősebb egyedekben Disztribúció Fiziológiai változás
Klinikai hatás
A test összetétele
↓a szervezet A poláros gyógyszerek Vd ↓ víztartalma Lipidoldékony gyógyszerek ↑ ↓sovány alkatú testtömeg ↑test zsírtartalma (nő > hím)
Fehérje kötődés
↓szérum albumin ↑↔1-GP ↑↔gamma globulin ↓↔VVT kötés
↑↔a savas gyógyszerek szabad frakciója, ↓a bázikus gyógyszerek szabad frakciója
43
A gyógyszer felszívódását befolyásoló tényezők idősebb egyedekben Metabolizmus
Fiziológiai változás
Klinikai hatás
↓enzimindukció ↓máj vérellátás ↓máj tömege ↔acetiláció ↓↔glükuronidáció ↓↔kevert funkciójú enzimek
Kisebb metabolizmus és clearance Külső hatások részben befolyásolják (takarmányozás)
Kiválasz- ↓GFR tás ↓vese vérellátás ↓aktív szekréció
↓vese-clearance ↑felezési idő
Nem • A nem szerepe a nemi hormonok kivételével általában nem jelentős. A gyógyszerek LD50 –értéke hímeken rendszerint valamivel nagyobb, ami a tesztoszteron mikroszomális enzimindukciós hatásának az eredménye. Ez a hatás azonban bizonyos gyógyszerek esetében állatfajtól függően ellentétes is lehet.
44
A gyógyszerek adagolása • Az adag nagysága megváltoztathatja a hatás jellegét (pl. nyugtató-altatók). Általánosságban érvényes, hogy az adag emelésével a nemkívánatos, illetve toxikus hatások kialakulásának kockázata növekszik. Az applikálás módja olykor teljesen különböző hatást vált ki (pl. magnézium-szulfát), vagy a kívánt hatás elmarad (p.o. az adrenalin, sztrofantin hatástalan). • Példák: • Atropin: antimuscasrin < preanesztézia < antidotum • Xylazin: enyhe nyugtatás, közepes analgesia < erős nyugt., kifejezett analg. • Beadás módja (MgSO4, Inzulin)
Takarmányozás • Bizonyos gyógyszerek esetében az etetés ideje, a takarmány összetétele befolyásolja a p.o. adott gyógyszer felszívódását. • Csökkent biológiai hasznosulás lehet tetraciklinek, ampicillin esetén kétértékű ionok, főleg Ca2+ miatt. (Ion + antibiotikumok→ komplex képződés). • A metabolizáló enzimek fokozott aktivitása (pl. növényi-szteroidok), valamint adsztringens hatású összetevők (túl nagy rosttartalom) szintén csökkentik a hasznosulást.
45
Betegség, kondíció • A kóros állapot befolyással van a gyógyszer felvételére (a beteg, lázas állat nem szívesen eszik), a gyomor motilitására, ennélfogva a felszívódás mértékére és sebességére, a gyógyszer eloszlására és kiválasztására egyaránt. Az akutfázisú reakciók (láz, a gyomorbél motilitásának változása, a vérfehérjék összetételének megváltozása stb.) jelentős hatást gyakorolnak a gyógyszer farmakokinetikájára. A májbetegségek, a vese károsodása lassítja a gyógyszerek eliminációját.
Betegség, kondíció • Láz – gyomor csökkent motilitás és ürülés, felszívódás romlik • Hasmenés - belek – fokozott perisztaltika, romlik a biológiai hasznosulás – dehidráció → eltérő megoszlás, kiválasztás vizelettel csökken
46
Gyógyszerérzékenység-csökkenés • Típusai: • Tolerancia (általában) ismételt adagolást követően a farmakológiai hatás csökken. • Tachyphylaxia jelensége a rendkívül gyorsan kialakuló tolerancia. • Gyógyszerimmunitás során a szervezet egyáltalán nem érzékeny az adott gyógyszerre.
Gyógyszerérzékenység-csökkenés • Azt a jelenséget, amikor a gyógyszer ismételt adagolása után a farmakológiai hatás csökken, toleranciának nevezzük. Az idegrendszert bénító szerekkel (fájdalomcsillapítókkal, altatókkal) kapcsolatban tapasztaljuk leggyakrabban. Oka lehet enzimindukció következtében kialakuló fokozott biotranszformáció, vagy a receptorok érzékenységének, számának csökkenése. A rendkívül gyorsan kialakuló toleranciát nevezik tachyphylaxiának.
47
A gyógyszer-receptor kölcsönhatások celluláris szabályozása • Számos szer esetén az idő függvényében csökken a gyógyszerhatás; ezt a jelenséget tachyphylaxisnak nevezik. Ennek során a receptor és a sejt deszenzitizálttá válik a gyógyszer hatásával szemben. • A deszenzitizáció mechanizmusa két típusra osztható: – homológ, amikor az agonista hatás egy receptor típuson csökken; – heterológ, amikor az agonista hatás kettő vagy több receptoron egyenlő mértékben csökken.
β-Adrenerg receptor regulációja •
•
•
A. Ismételt, vagy folyamatos agonista stimulálás a receptor C-terminálisán lévő aminosavak protein kináz A (PKA) vagy β-adrenerg receptor kináz (βARK) okozta foszforilációját idézi elő. A β-arrestin a receptor foszforilált domenjéhez kötődik és gátolja a Gs kötődést, ezáltal csökkenti az adenilát cikláz (effektor) aktivitást. B. A β-arrestin kötődés endoszómális elkobzáshoz (szekvesztráció) is vezethet, mely a receptor jelátviteli hatását semlegesíti. Ha a receptor újra hasznosul, visszaépül a plazma membránba. C. Az agonista folyamatos kötődése a receptorhoz a receptor down regulálásához és lebomlásához vezethet. A sejt, gátolva a receptort kódoló gén traszkripcióját és transzlációját, csökkentheti a sejtfelületi receptorok számát.
48
A gyógyszer-receptor kölcsönhatások celluláris szabályozása • Másik mechanizmus, amely a receptor inaktiválását okozza a refrakter állapot. Azok a receptorok, melyek az aktivációt követően refrakter állapotba kerülnek, csak egy idő után válnak újra stimulálhatóvá. Ilyenek a feszültség-függő nátriumion csatornák (voltage-gated sodium channels), melyek a neuronális akciós potenciált közvetítik. Ezek a membrán depolarizációt követő csatornanyitás után spontán módon záródnak és nem nyílnak ki bizonyos ideig (refrakter szakasz). Ez a tulajdonság meghatározza a csatorna neuron stimulálhatóságának maximális ütemét és az információ továbbítását.
A receptor szabályozás mechanizmusai MECHA0IZMUS Tachyphylaxia Deszenzitizáció - Homológ - Heterológ
MEGHATÁROZÁS A gyógyszer azonos dózisával történő ismételt kezelés időfüggően csökkent hatást eredményez A receptor-ligand (gyógyszer) által kiváltott stimulációra adott válasz csökken Csökkent válasz egy receptor típusnál Csökkent válasz kettő vagy több receptor típusnál
Inaktiváció
A receptor elveszti a ligand vagy gyógyszerhatásra bekövetkező stimulálhatóságát
Refrakter állapot Downreguláció
A receptor stimulálása után idő szükséges, hogy a következő gyógyszer-receptor kapcsolat hatást váltson ki Ismételt vagy folyamatos gyógyszer-receptor kölcsönhatás a receptornak gyógyszer-receptor kölcsönhatás helyéről történő elkobzását okozza
49
Gyógyszerérzékenység-csökkenés • A tachyphylaxia természetéből fakadóan az adagolás abbahagyása után az eredeti érzékenység gyorsan helyreáll. • Ha a szervezet egy adott gyógyszer iránt egyáltalán nem érzékeny gyógyszerimmunitásról beszélünk.
Gyógyszerfüggőség (dependencia) (~ ismételt adagolást követően) • Típusai – Habituáció – megszokás, de nem igazi pszichés. – Addikció – erős pszichés függőség, szomatikus dependeciával is együtt járhat. – Dependencia - gyógyszerfüggőség
50
Gyógyszerfüggőség (dependencia) (~ ismételt adagolást követően) • Habituációnak nevezik a gyógyszermegszokásnak azt a formáját, amikor a beteg annyira megszokja valamely gyógyszer (hashajtó) rendszeres szedését, hogy annak elhagyása bizonyos hiányérzetet vált ki, de sem pszichés, sem szomatikus dependenica nem alakul ki. • Az addikció krónikus gyógyszermegszokás, amelyre az a jellemző, hogy a beteg leküzdhetetlen vágyat érez a szer rendszeres bevételére, cselekvését a gyógyszer mindenáron való megszerzése motiválja (pszichés dependencia). • A gyógyszer hirtelen elvonása vagy antagonista szer adása súlyos, esetenként végzetes elvonási tüneteket vált ki (szomatikus dependencia). A gyógyszerfüggőség a humán gyógyászat fontos problémája.
Az ártalmas gyógyszerhatások 6 típusba sorolhatók • 1. Dózisfüggő (Augmented – Túlhatas) • 2. Nem dózisfüggő (Bizarre – Furcsa, meglepő) • 3. Dózis- és időfüggő (Chronic - Krónikus) • 4. Időfüggő (Delayed – Késői) • 5. Törlés (End of use – Használata megszűnt) • 6. Sikertelen terápia (Failure – Kudarc)
51
Részletes rész: • Idegrendszerre ható gyógyszerek által okozott gyógyszerártalmak
Vegetatív idegrendszer izgatói bénítói
52
Paraszimpatikus idegrendszer
Direkt-hatású colinoceptor agonista • Hányás, izzadás, nyálzás, bronchoconstrictio, alacsony vérnyomás és fokozott bélsárürítés (gátolható vagy felfüggeszthető atropinnal). A szisztémás hatások minimálisak szemcseppként való alkalmazása esetén. • Kontraindikációk: gyomorfekély (fokozzák a gyomorsav szekréciót), asthma, szívbetegség, a gastrointestinalis traktus és a húgyszervek mechanikus elzáródása.
53
Direkt-hatású colinoceptor agonisták Szer
Szerkezet
Acetilkolin
CH3
O
+
N
O
H3C
Receptor specificitás
Acetilkolin-észteráz hidriolízis
Muszkarinos
ikotinos
+++
+++
+++
++
+++
_
+++
+
++
+++
-
-
+++
-
-
++
-
-
CH3
CH3
Carbachol
CH3
O
+
N
O
H2N
CH3
CH3
Methacholin
CH3
O O
H 3C
CH3 +
N-CH3 CH3
Bethanechol
CH3
O O
H2N
CH3 +
N-CH3
CH3
Muszkarin
CH3
HO
+
N-CH3
H3C
Pilocarpin
CH3
H3C
N O
O
CH3
N
Indirekt-hatású parasympathomimeticus szerek • Mellékhatásai a túlzott mértékűvé növekedett kolinerg stimulálás okozta farmakológiai aktivitással vethetők össze. A mellékhatások beleértve a muszkarinos hatásokat - hasonlóak mint a direkt-hatású kolinerg szereknél tapasztalhatók, hozzátéve a nikotinos hatásokat, mint izomgyengeség, görcsök, pofaizmok rángása, túlzott bronchialis szekréció, kóma, cardiovascularis collapsus és légzési elégtelenség. • Atropin használható az acetilkoli-észteráz inhibitor okozta túlzott muszkarinos stimulálás csökkentésére. Az acetilkoli-észteráz inhibitor hosszas használata esetén tolerancia alakulhat ki, így bizonyos idő után a dózis növelése szükségessé válhat.
54
Muszkarinos kolinoceptor antagonisták • Mellékhatásai: mydriasis, cycloplegia, száraz szem, tachycardia, szájszárazság, obstipatio, vizelet visszatartás, hallucinációk. Neostigmin használható kvaterneramint tartalmazó muszkarinreceptor antagonisták okozta mérgezést követően. A húsevők közül a macska kifejezetten érzékeny az atropin iránt. A nyúl igen rezisztens, a májban lévő atropináz enzim miatt az atropin LD50 értéke ebben az állatfajban jelentősen magasabb. Használatuk nem ajánlott glaukóma, szívelégtelenség (gyomorfekély) esetén.
Szimpatikus idegrendszer
55
Sympathomimeticus szerek • Direkt vagy indirekt módon aktiválják a postjunctionalis és a prejunctionalis adrenoceptorokat és utánozzák az endogén katecholaminok, az adrenalin és a noradrenalin hatását. • A hatások a receptorok típusa és elhelyezkedése alapján megjósolhatók (lásd ábra), mivel a katecholaminok nem lépnek át a vér-agy gáton és nem jutnak el a CNS-be. • Indirekt módon ható szerek vagy az idegvégződéseken növelik a raktározott katecholaminok felszabadulását (ephedrin), vagy a felszabadult katecholaminok visszavételét gátolják (cocain, triciklikus antidepresszánsok).
Az adrenalin hatása a kutya szív frekvenciájára és a vérnyomására A
•
B
C
D
(A) Az adrenalin IV. bolus injekcióban történő adásának növelnie kellene a szív frekvenciát, valamint a vérnyomást altatott kutyán. A vérnyomás növekedés – ami bekövetkezik - a vascularis simaizmok α1 receptorainak stimulálása következtében alakul ki (ami elnyomja a β 2 receptorok depresszoros /vérnyomást csökkentő/ hatását). A pozitív chronotrop hatást (a szív β 1 receptor hatása) viszont a reflex bradycardia teljes mértékben elnyomja, mivel a vérnyomás növekedés a baroreceptor reflexen keresztül aktiválja a n. vagust (ami a muszkarinos receptorokon keresztül csökkenti a szív frekvenciát). A dyastolés nyomás csak kis mértékben nő. (B) Az adrenalin injekció előtt adott atropin (muszkarinos receptor antagonista), a reflex bradycardia kialakulását gátolja, ezért érvényre jut a pozitív kronotrop hatás (a szív frekvencia nő). (C) Az adrenalin agonistaként viselkedik mind az α mind a β receptorokon. A phenoxybenzamin (α α antagonista) adását követően (az atropin injekció után) az α receptorok gátlódnak, ezért az adrenalin β2 receptorokon közvetített depresszoros válasza (vérnyomás csökkenés) érvényre jut („epinephrine reversal”). (D) Ha atropin, phenoxybenzamin kezelést követően adott practocol (szelektív β 1 receptor antagonista) jelenlétében az adrenalin szívhatása (tachycardia) nem alakul ki, mivel a tachycardia közvetlen és reflexes komponensei gátoltak, de a β2 receptoron közvetített depresszoros /vérnyomást csökkentő/ hatás viszont igen. Fontos megjegyezni, hogy anesthetizált kutyán a vegetatív reflexes válaszok a használt gyógyszerek hatását (a vérnyomást) alapvetően befolyásolják.
56
Sympathomimeticus szerek • Mellékhatásai kapcsolatosak farmakológiai hatásukkal. Adrenalin és noradrenalin vagy más presszor amin túladagolás esetén hypertensio, lehetségesen cerebralis vérzés, pulmonaris ödéma, és cardialis aritmia alakul ki. Enyhébb tünetek: (fejfájás, szédülés) és tremor. A megnövekedett cardialis terhelés anginát vagy myocardialis infarctust eredményez coronaria elégtelenség esetén. Phenylephrin nem használható zártzugú glaukóma kezelésére iridectomia előtt, mivel növelheti az intraocularis nyomást. Az amphetamin és az amphetamin származékok elvonási tüneteket okoznak.
β-Adrenerg Receptor Agonisták • Ezeknek a szerek mindegyike különböző módon aktiválja a receptor szubtípusokat egyrészt a szertől másrészt a koncentrációtól függően. • Például a dopamin alacsony dózisban infundálva (2–5 µg/kg/min) cardiostimuláns hatású (fokozza a kontaktilitást és csökkenti a szisztémás vascularis rezisztenciát), míg magasabb dózisban (>10 µg/kg/min) elsősorban az α1-receptorokat aktiválja. • Ezeknek a szereknek a használata megköveteli a hemodinamikus profil követését (intracardialis töltődési nyomás, szisztémás vascularis rezisztencia és perctérfogat).
57
β-Adrenergic Receptor Agonisták • A dobutamin „tiszta” β1 agonistaként ismert. Azonban a hatása nem magyarázható azzal, hogy szelektíven aktiválja a β1-receptorokat, inkább azzal, hogy a klinikailag használt készítmény enantiomerek racem keveréke, melyek hatása eltérő az adrenoreceptor szubtípusokon. Mind a (+) és (-) enantiomerek β1-receptor stimulálók és kevésbé hatnak a β2-receptorokra, azonban a (+) enantiomer α1 antagonista, míg a (-) enantiomer α1 agonista hatású. Az együttes fő hatás az agonista hatás a szív β1-receptorain, a mérsékelt peripherialis vasodilatio az agonista hatással magarázható a peripherialis β2-receptorokon.
Sympathomimeticus szerek • Tricyclicus antidepresszánsok gátolják a katecholamin visszavételt és fokozhatják az adrenalin és noradrenalin hatását. Számos halogénezett anesztetikus szer és a digitalis érzékenyítheti a szívet a βreceptor stimulans hatással szemben, ezzel ventricularis arrhythmiat váltva ki.
58
Tetraciklikus antidepresszáns • Mirtazapine: humán antidepressziós gyógyszer, kissebb adagban igen erős étvágystimuláló, embereken is használják rákos, étvágytalan betegeknél. Macskáknál igen gyakran használják, adagja: 3,75 mg háromnaponta (72 óránként!) egyszer, per os
Sympatholyticus szerek (αadrenerg receptor antagonisták) • Phentolamin mellékhatásai: hypotensio, reflexes tachycardia, arrhythmia, angina és diarrhea. Óvatos használata igényelt gyomorfekély, coronaria betegség esetén. • Prazosin bevezető kezelése során hypotensio és bradycardia alakul ki; értékelhető tachycardia nem alakul ki. • Labetalol: hypotensiot és GI zavarokat okoz. Bradycardia alakul ki túladagolás esetén. A labetalol összességében kevesebb mellékhatást okoz a bronchusoknál és cardiovascularis rendszerben, mint a szelektív β-receptor antagonisták.
59
Sympatholyticus szerek (βadrenerg receptor antagonisták) • Minden szer • β-Adrenoreceptor antagonistákat fokozott óvatossággal kell alkalmazni preexisztáló veszélyeztetett szívfunkcióban, mivel meggyorsíthatják a szívhibák kialakulását vagy a szívmegállás kialakulását. Használatuk növelheti az inzulin hatást diabetes esetén és elfedheti a hypoglikemia során kialakuló tachicardiát. β-Adrenoreceptor antagonisták elfedhetik a hyperthyroidismus során kialakuló tüneteket. Hirtelen abbahagyásuk adrenoceptor “szuperszenzitivitást” okoz, ami fokozza az angina és arrhythmia kialakulásának veszélyét. Fokozatos abbahagyás ajánlott.
Sympatholyticus szerek (βadrenerg receptor antagonisták) • Nem szelektív adrenoceptor antagonisták – Bronchoconstrictiot okozhatnak, ezért adásuk kontraindikált asthma esetén. Chronicus obstructív tüdőbetegség (COPD) esetén az érzékenység fokozott. Peripherialis vascularis megbetegedés esetén fokozott óvatossággal kell alkalmazni.
• β1-Szelektív antagonistákat szintén óvatosan kell használni asthma és peripheralis vascularis megbetegedés esetén, mivel számos β2-receptor antagonista aktivitásuk is van. Propranolol és más β-receptor blokkolók sedatiot, alvási zavarokat, valamint depressziót okozhatnak.
60
Szomatikus idegrendszer
TRANKVILLÁNSOK • Alkalmazás: nyugtatás (ideges állat), állatorvosi beavatkozások megkönnyítése, izomelernyesztő hatás van (DE nem fájdalomcsillapító), általános anesztéziában premedikáció (neuroleptanalgesia) • Fontos: – A hatás kialakulása lassú még iv. is, az egyes szerek hatékonysága hasonló, de hatáserőssége eltérő, egyedi variabilitás a válaszban (dózis↑→→hatás tartama↑)
61
TRANKVILLÁNSOK • Mellékhatások : • lásd receptoriális hatások (légzés, keringés), szövetizgalom, allergia (májkárosodás), prolaktin↑, FSH, LH ↓, ADH és oxitocin ↓ • ellenjavallat: hypovolaemia, sokk, epilepszia, álvemhesség, tenyészmén Bulldog, bokszer kutyafajták érzékenyek • Megjegyzés: vágóhídra valószállításkor NEM! (metabolitok)
Anxiolitikumok, anxiolytica, (Minor trankvillánsok) • BENZODIAZEPINEK • Midazolam : Macskák étvágyának stimulálására kiválóan alkalmas a Midazolam injekció, amely egy benzodiazepin származék. Macskák anorexiája esetén 2-5 µg/kg midazolamot adjunk intravénásan. A macskák 2 percen belül enni, esetenként falni kezdenek, mindenféle szedációs vagy egyéb melléktünetek nélkül.
62
Anxiolitikumok, anxiolytica, (Minor trankvillánsok) • BENZODIAZEPINEK • Diazepam: korábban ugyan javasolták a diazepam injekciót (0.1 ml per macska, intravénásan) az étvágy fokozására macskákban, de ma már nem, két fö ok miatt: tartósabb alkalmazása esetén hepatotoxikus, illetve agressziót okoz.
Fenotiazinszármazékok • (KLÓRPROMAZIN), melléhatások gyakoriak, lovon paradox reakció (ciklusos ataxia és excitáció, tachycardia, más állaton is) szövetizgató, allergizál, fotoszenzibilál, mén penis előesés • PROPIONILPROMAZIN, megbízhatóbb, kevesebb mellékhatás • ACEPROMAZIN, a klórpromazinnál hatékonyabb, kevesebb mellékhatás, p.o. is jól értékesülés hatékony, halothan hyperthermia és arrhythmogén↓ • PROMETAZIN, gyengébb trankvilláns, fokozott antihisztamin- és antiszerotoninhatás
63
Butirofenonok • Fenotiazinoknál hatékonyabbak (analgetikushatás is, de gyenge) • KIR-ben Dopamin (D2), NA –gátlás, antikolinerg hatás. • (α1-, H1-receptor antagonista hatás gyengébb.) • Droperidol, Haloperidol • Fluanizon • AZAPERON • Adagolás: Sertés im. 1-2 mg/ttkg, Kombinált alkalmazás Metomidáttal • Mellékhatás – kontraindikáció: • Átmeneti nyugtalanság, nyálzás, vérnyomás csökken, légzés stimuláció. Kan penis előesés. Nagyon hidegben nem javasolt adása. /De Halothan hyperthermiát kivédi/
α2-Adrenerg agonisták • cardiovascularis – – – –
hypertensio → hypotensio → bradycardia (gyors iv. !) II. fokú AV-blokk katekolaminok – arrhythmia (halotán) bradycardia ← atropin, glükopirrolát (hypertensio! +)
• respiratiricus – légzésfrekvencia és –volumen ↓
• hőmérséklet-szabályozás – környezeti hőmérséklet irányába
• egyéb hatások – bél, símaizom relaxációja stb.
• interakció – potenciált szulfonamidok
64
α2-Adrenerg agonisták ÁLLATFAJ MELLÉKHATÁS: KERI0GÉS:
KUTYA és MACSKA
SZARVASMARHA
”AV” BLOCK
+
+
BRADYCARDIA VASOCO0STRICTIO
+ +
+ +
HYPOTE0SIO HYPERGLYCEMIA HYPOP0OE POLYURIA
+ + + +
+ + + +
EMESIS TYMPA0ISMUS
+ +
+ +
α2-Adrenerg antagonista • ATIPAMEZOL – Klinikai alkalmazás: Az alfa2-adrenoceptor agonisták, elsősorban a medetomidin alkalmazását követõen a szedáció felfüggesztésére és az egyéb farmakológiai hatások és mellékhatások (pl. cardiovascularis) megszüntetésére. Hatása a beadás után 5-6 perc múlva kialakul. – Adagolás: im. injekció az előzetesen beadott medetomidin dózis (µg): kutya 5-szöröse (4-6-szoros), macska 2,5-szerese (2-4-szeres), (ló 2-8-szorosa) – Mellékhatás, kontraindikáció: Átmeneti tachycardia előfordulhat, Ritkán izgatottság, nyálzás, remegés, hasmenés.
65
Lokálanesztetikumok • A lokálanesztetikumok helyi irritációt okozhatnak. A harántcsíkolt izomszövet kifejezett érzékenységet mutat ez iránt. Ez a hatás általában reverzibilis és néhány hét elteltével nem jár tünetekkel. • Hatásuk a vascularis rendszerre sokrétű. Hatásuk a simaizmokra bifázisos, mely azt jelenti, hogy először vasoconstrictio, majd vasodilatatio következik be. Ugyanez figyelhető meg a bronchusokban. Előbb bronchoconstrictio, majd bronchodilatatio figyelhető meg. A simaizmok izgalma vélhetően a kalciumraktárak ürülése miatt következik be, a később bénulás pedig a nátrium- és kalciumcsatornák bénításával magyarázható.
Lokálanesztetikumok • Az LA szerek a szívben csökkentik a vezetési sebességet, tehát negatív dromotróp hatásúak. Ennek következménye, hogy antiarrhytmiás szerekként is használják ezeket. A lidokain például I. osztályba sorolt antiarrhythmiás szer. Az LA-k dózisfüggő negatív inotróp hatással is rendelkeznek, csökkentik a szívizom összehúzódásának erejét. Ennek oka vélhetően a sarcoplasmaticus membránból való lassabb Ca-kiáramlás.
66
Lokálanesztetikumok • Az LA-k súlyos központi idegrendszeri hatásokkal rendelkeznek. Amfoter molekulák révén könnyen áthatolnak a vér-agy gáton. Először izgalmi tüneteket, remegést, fascicularis rángásokat, reszketést okoznak, melyek akár generalizált görcsökké is fokozódhatnak. Ezt követően CNS-depresszió figyelhető meg. A halál légzésdepresszió következtében áll be. • Allergiás reakció szintén előfordulhat, azonban szinte kizárólag észterszármazékok esetében. Ez főként asthmaticus tünetek és allergiás bőrreakciók formájában jelentkezik. A prokain pl. kifejezetten allergén molekula.
Lokálanesztetikumok • Hatékonyság: Prokain < Lidokain, Mepivacain (2x) < Tetrakain (5x) < Bupivakain • Toxicitás: Mepivakain < Prokain ≤ Lidokain < Tetrakain, Bupivakain • Egyéb: – Norkain erős szövetizgató hatás miatt csak felületen alkalmazható – Prokain iránt érzékenyek újszülött állatok (malac, csikó), a vizeletben metabolitja a PABA, SU-hatás gátló lehet. – Bupivakain erős cardiotoxikus hatást mutat (iv. tilos alkalmazni). – Prilokain fő metabolitja (o-toluidin) methaemoglobinaemiát okoz.
67
Inhalációs anaestheticumok • Az inhalációs anaestheticumok fokozzák a cerebrális véráramlást, amely feltehetően indirekt módon növeli az intracranialis nyomást. Agytumor, vagy fejsérülés esetén alkalmazásuk veszélyes. • Mindegyikük csökkenti a légzést (respirációs depresszánsok) • A halogénezett inhalációs anaestheticumok abban a koncentrációban amelyben a vázizmokat jól relaxálják, dózisfüggő cardiovasculais depressziót okoznak; ezért a NMJ-blokkoló szerek általánosan használtak a műtét során izomrelaxálásra.
Dinitrogén monoxid • Használata során gyakran kialakul postoperatív hányinger és hányás. • Inaktiválja a metionin szintetázt /ez a DNS és a fehérje szintézis gátlásához vezethet (anaemia vagy leukopenia)/.
68
Halothan • A halothan csökkenti a szív perctérfogatát (cardiac output), ami vérnyomásesést okozhat. • Az exogén és endogén catecholaminok hatását fokozza és extrasystole, arrhythmia alakul ki. • Meg nem jósolható hepatotoxikus hatása van a reaktív szabadgyök metabolitok kialakulása miatt (trifluoroecetsav, átlagosan >40%-ban keletkezik a legtöbb estben). Azonban a hepatotoxikus hatás kialakulása igen ritka.
Enfluran • Magas koncentrációban CNS stimuláció alakul ki, rángatódzás vagy tonikus-klonikus görcsök lépnek fel; a hypocapnia fokozza ezeket a hatásokat. Nem használható epilepszia vagy más rohamot okozó betegség esetén. • Csökkenti a verőér perctérfogatot (cardialis output) és vérnyomásesést okoz. • Vesebetegség esetén használata kontraindikált, mivel metabolizmusa során fluorid ion keletkezik, amit a vese választ ki.
69
Isofluran • Szenzitizálja a szívet catecholaminokkal szemben. • Csökkenti a vascularis rezisztenciát és tágítja a coronariat a szív állapotától függően, ezért jótékony hatású ischemias szívbetegség esetén. Azonban nem várt módon az isofluran meggyorsíthatja a cardialis ischemia kialakulását coronariabetegeknél.
Desfluran • Desfluran a légzőszervet irritálja köhögést, laryngospazmust, fokozott szekréciót és a légzés visszatartását okozza. • Mint az isofluran, csökkenti a vascularis rezisztenciát. • Növeli a szívfrekvenciát és nagy koncentrációban sympathicus stimulációt okoz.
70
Sevofluran • A májban történő metabolizmusa során fluorid ionok keletkeznek, ami potenciálisan nephrotoxikus hatású lehet.
Inhalációs anesztetikumok • Genetikailag érzékeny egyedeknél felléphet (ritkán) letális malignus hypertermia, amely tachycardiával, hypertensioval, a sav-bázis és elektrolit háztartás zavarával, izommerevséggel és hyperthermiával jár. Ezek a hatások a vázizom sejtekben a szabad kalciumszint emelkedésével magyarázhatók. A kezelés támogatja a dantrolen izomrelaxáns, amely gátolja a kalcium csatornákat.
71
Intravénás anesztetikumok • Barbiturátok: thiopental (methohexital) – A thiopental hatása a CNS-re hasonló, mint az inhalációs anestheticumoké, respirációs és cardiovascularis depressziót okoz. Nincs analgetikus és izomrelaxáns hatása. – Porphyria esetén használata kontraindikált.
Intravénás anesztetikumok • Opioidok: fentanyl (alfentanil, sufentanil és remifentanil) – Az opioidok esetén fokozódik a veszélye a pre- és posztoperatív hányingernek és hányásnak.
72
Intravénás anesztetikumok • Etomidat - fájdalom az injekció beadásának helyén, az adrenocorticalis funkció szuppressziója (folyamatos használat esetén) és posztoperatív hányinger, hányás. • Propofol fájdalom az injekció beadásának helyén, csökkent szisztémás vascularis rezisztenciával járó szisztémás hipotenzió. • Ketamin - pszichés zavarokat okoz, deliriumot. α2 agonistával (xylazin!-izomrelaxáns) preoperatív medikáció /pszichés zavar lovon ébredéskor/)
Intravénás anesztetikumok • Propofol : kutyák étvágyának stimulálására kiválóan alkalmas a Propofol injekció. Kutyák anorexiája esetén 1-2 mg/kg propofolt adjunk intravénásan. A kutyákon ugyan enyhe-közepes szedációs melléktünetek jelentkeznek, de csak rövid ideig, amelyek hamar elmúlnak és egy nagyon erős étvágygerjesztő hatás jelentkezik. Semmiféle egyéb melléktünetek nem jelentkeznek és a módszer akárhányszor megismételhető.
73
Az anesztetikumok hatása a légzésre • Inhalációs anaestheticumok: – bronchodilatáció – a mucocilliáris működés csökkenése – az egyszeri légzési volumen és a perctérfogat csökken enflurane>desflurane>isoflurane>sevoflurane>halothan – a légzőizmok működése gyengül
• Intravénás anaestheticumok: – központi légzésdepresszió – a propofol és thiopental bevezetés hatására apnoe léphet fel
Az anesztetikumok hatása a keringésre • Inhalációs anaestheticumok: – – – – –
•
a dózistól függően deprimálják a myocardiumot komplex direkt hatásuk van az arteriákon és a vénákon szenzibilizálják a szívizmot katekolaminokkal szemben jelentős védelmet nyújtanak a szívizom ischemiával szemben a N2O negatív inotrop hatást fejt ki, de fokozza a szimpatikus tónust, enyhe vérnyomás emelkedést okozhat
Intravénás anaestheticumok: – – – –
az artériás vérnyomást csökkenti a propofol és a thiopental a ketamin fokozza a szivfrekvenciát és a vérnyomást a benzodiazepinek és az etomidat minimális hatást okoznak az opioidok csökkentik a szívfekvenciát
74
Depolarizáló izomrelaxáns • A suxamethonium nemkívánatos, káros hatásai: – Bradycardia. A sino-atrialis csomóban a muszkarinos receptor stimulálásának következménye. A bradycardia ismételt használat esetén könnyebben kialakul. – Fokozott belső szemnyomás. Szemsérülés esetén a szem belső tartalma kitüremkedhet. A kockázatot össze kell vetni azzal a kockázattal, ami a gyomortartalom aspirációjával járna sürgősségi ellátás során. – Izomfájdalom. Főleg fiatal, vagy jól fejlett állatoknál, első alkalmazás során. Nem-depolarizáló izomrelaxánsok alkalmazása csökkentheti az előfordulást, de nem szünteti meg.
Depolarizáló izomrelaxáns • A suxamethonium nemkívánatos, káros hatásai: – Hyperkalaemia. A már meglévő hyperkalaemia fokozza szív arrhythmia veszélyét és halált okozhat. – Fatális hyperkalaemia alakulhat ki: • - égési sérülést követően, • - muscularis dystrophia és paraplegikus bénulás esetén.
• Ezek a káros hatások az extra-junctionalis receptorokon történő hatással magyarázhatók.
75
Depolarizáló izomrelaxáns • A suxamethonium nemkívánatos, káros hatásai: – Fokozott intragastralis nyomás. Az oesophagealis barrier miatt. – Fázis II blokk. A suxamethonium ismételt nagy dózisú adása következtében, a neuromuscularis blokk elnyúlik. – Anaphylaxis. Az izomrelaxáns okozta anaphylacticus reakciók több mint 50%-áért a suxamethonium felelős. – Elnyúló gátlás a plazma csökkent kolinészteráz aktivitása következtében. • Oka lehet veleszületett vagy szerzett. • Szerzett ok a májbetegség következtében kialakuló csökkent enzim szintézis, a vemhesség vagy az éhezés (hypoproteinaemia állapota), szívbetegség, vesebetegség és égési sérülés.
Depolarizáló izomrelaxáns • A suxamethonium nemkívánatos, káros hatásai: – Más gyógyszerekel történő együttes alkalmazás: etomidat (hypnotikum-GABA-R), észter típusú lokális anaestheticumok, methotrexat (DHF gátló), esmolol (β1 receptor gátló) csökkenti a plazma kolinészteráz aktivitását. – Veleszületett okok elnyújtott gátláshoz vezetnek (atipikus plazma kolinészteráz). – Rosszindulatú hyperthermia. • A Ca2+ csatorna mutációja következtében (endoplazmatikus reticulum). • Ca2+ szabaddá válása • Főként succinylcholine+halothan esetén. • Kezelés: dantrolen (Ca2+ csatorna gátló – sok mellékhatás)
• Hatását a neostigmin (Ns) fokozza.
76
Nem-depolarizáló izomrelaxánsok • Benzilizokinolin csoport – Mivacurium - A mivacurium hisztamin felszabadulást okoz hypotensióval, nagyobb dózisban.
• Aminoszteroid csoport – Rocuronium - Cardiovascularis hatása minimális, nem szabadít fel hisztamint, de az aminoszteroidok között a leggyakrabban okoz anaphylacticus reakciókat.
CENTRÁLIS IZOMRELAXÁNSOK (MYORELAXANTIA CENTRALIA) • GUAJFENEZIN /GUAIFENESIN/ – Haemolysist okoz (tömény oldata), mérsékelt ha 5%-os oldatát 5%-os glükóz oldattal kombinálják.
77
Opioid receptor agonisták • Az opioid receptor agonisták analgesiát és más hatásokat váltanak ki a µ-opioid receptorokon hatva. Az analgeticus hatás helye az agy, az agytörzs, a gerincfonat és a primer afferens periferialis terminalis. • A medullaris légzőközpont, a medullaris chemoreceptor triggerzóna és a gastrointestinalis traktus receptoraira hatva, az opioidok légzésdepressziót, hányingert és hányást, valamint obstipatiot okoznak. Ezen felül az opioidok okozhatnak sedatiot, confusiot (zavartság), szédülést és euphoriát.
Opioid receptor agonisták • Az opioid használat gyakran kapcsolatos a tolerancia kalakulásával, vagyis állandó dózis ismételt használata során csökken a terápiás hatás. • A tolerancia kialakulása miatt vagy hatóanyagot kell változtatni, vagy a dózist, illetve a kezelés gyakoriságát kell növelni, hogy az analgesia fenntartható legyen.
78
Opioid receptor agonisták • Fizikai függőség kialakulása során a kezelés abbahagyásával elvonási tünetek jelentkeznek. A szenvedély (gyógyszer utáni vágy) a fizikai függőséggel járó következmény, az opioid kezelés potenciális ártalmas hatása.
79
