Genetische reparatie kan weg wijzen naar genezing CF

maart 2014 • VOL 5 • NR 1

Verslag 16e Nationale 04 Longlanker Symposium

Prof. Van Krieken over 06 noodzaak en kwaliteit ALK-bepaling

Hoe diagnose astma bij kinderen

08 wel of niet adviseren?

Cruciale rol van Egr1 bij PAH

09 longcarcinoïden

03 verbeteren 05

Identificatie ROS107 genherschikkingen in NSCLC

N-acetylcysteïne bij COPD:

10 bij COPD

Moleculaire analyse

11

Prof. Van Meerbeeck over 13 MOCA Vaatverwijder effectief bij twee typen pulmonale hypertensie

LAMA-LABA samen effectiever

11

CHEST 2013: opvallende case reports

06 09

12

Korte berichten

Voorspelt reactiviteit 14 afweersysteem COPDexacerbaties?

14

Voorspellende rol uitgeademde biomarkers

Agenda

15

Redactioneel

In gesprek met geneticus en KNAW-directeur Hans Clevers

Medisch Centrum Oost west, thuis best

Genetische reparatie kan weg wijzen naar genezing CF

De middag van de eerste dag van mijn werkweek is meestal meteen een hoogtepunt: de tutorgroep derdejaars geneeskunde. Ik begeleid een twaalftal ‘elitestudenten’: zijinstromers met allemaal een biomedisch diploma op zak en de wens om naast wetenschapper nu ook arts te worden. Je wordt niet zomaar toegelaten tot deze club, er gaat een grondige sollicitatie- en selectieprocedure aan vooraf. Het laat zich raden dat deze zijinstromers buitengewoon gemotiveerd zijn. Wat er precies vóór hen ligt is moeilijk te voorspellen, maar over een jaar of vijf, als zij hun artsendiploma op zak hebben, zal de gezondheidszorg er vast heel anders uitzien dan nu. Wanneer ik probeer terug te halen hoe het met mijn eigen motivatie gesteld was om geneeskunde te gaan studeren, kom ik op niet veel meer dan een vage notie van mensen willen helpen en interesse in biologie en fysiologie. Het was toch niet omdat de serie Medisch Centrum West (MCW) zo mateloos populair was in 1990? Toegegeven, zonder deze serie had ik misschien nooit serieus de mogelijkheid overwogen om dokter te worden; voorbeelden in mijn familie had ik niet. Ik bekeek de serie wekelijks met een mengeling van afschuw en fascinatie en in zekere zin is mijn ambivalentie ten aanzien van het medische bedrijf nooit helemaal weggegaan. Het streekziekenhuis dat MCW representeerde, heeft vandaag niet meer dezelfde

uitstraling als in 1990. Ook bij de lezer van deze Respiratory News International kan de vraag opkomen of state-of-the art-longgeneeskunde in de toekomst nog steeds geleverd kan worden in het regio­ nale ziekenhuis. Waar staat MCW als one-size-fits-all-chemotherapie plaats moet maken voor immunotherapie? Is dokter Jan (Marc Klein-Essink) straks in staat om bij elke longkankerpatiënt de tumor volledig genetisch te karakteriseren en de juiste tyrosinekinaseremmer voor te schrijven? Of wordt straks elke longkankerpatiënt behandeld in een nationaal expertisecentrum? En wordt in navolging van CF, straks ook voor elke COPD-patiënt een back-uplong in vitro gefabriceerd? De uitdaging voor de gezondheidszorg van morgen is de technologische vooruitgang te omarmen en tegelijkertijd de menselijke factor niet uit het oog te verliezen. We moeten op zoek naar een nieuw model, waarbij er een naadloze aansluiting is van zorg in expertcentra, in regionale ziekenhuizen en thuis bij de patiënt. Het is een hele opgave om je weg te moeten zoeken in zo’n veranderproces, maar ik heb alle vertrouwen in die briljante studenten van mij. Met enthousiasme, empathie en wetenschappelijke interesse kan ook de dokter van de toekomst een heel eind komen.

Utrechtse onderzoekers zijn erin geslaagd opgekweekte ‘minidarmen’ van twee patiënten met cystische fibrose (CF) in een laboratoriumsetting genetisch te repareren. Het is nog slechts een ‘proof of concept’, want de minidarmen terugplaatsen in het lichaam om de ziekte te genezen is nog niet mogelijk. Wel is het een belangrijke stap in die richting.

Dr. Harm Jan Bogaard, longarts VUmc Amsterdam en lid van de wetenschappelijke adviesraad ResNI

Onafhankelijk platform voor medici

Respiratory News International en www.care4cure.nl Vanaf heden zijn alle nummers (sinds december 2010) van Respiratory News International te raadplegen en te downloaden via www.care4cure.nl

Voor PC, iPhone, iPad en Android Scan de QR-code om direct toegang te krijgen tot www.care4cure.nl

Prof. dr. H. Clevers

Geneticus Hans Clevers is hoogleraar aan het UMC Utrecht en president van de Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen (KNAW). Hij was echter nog immunoloog toen hij deel uitmaakte van een onderzoeksgroep die de WNTsignalering in embryocellen in kaart bracht. Toen hij later als geneticus laboratoriumon-

derzoek ging doen, werden in muisonderzoek over deze signalering twee zaken duidelijk.

Biopten vermeerderen Ten eerste werd gezien dat muizen na uitschakeling van de WNT-signalering geen Lees verder op pagina 2 u

1

Genetische reparatie hulp bij genezing CF? t Vervolg van pagina 1

crypten meer in de darm hebben. Een darm wordt iedere vier dagen, gedreven door darmstamcellen, volledig vernieuwd. Bij deze muizen dus niet meer, wat het eerste bewijs was dat het WNT-signaal niet alleen in de embryofase, maar ook later in het leven een rol speelt bij de activiteit van stamcellen. Later is dit bij uiteenlopende andere stamcellen bewezen. Ten tweede maakte het onderzoek duidelijk dat ontregeling van het signaal in de darm de oorzaak is van darmkanker. “In een later stadium zijn we normale darmcrypten gaan vergelijken met darmkanker en hebben we een uniek molecuul gevonden: het Lgr-5eiwit”, vertelt Clevers. “De cellen die dat molecuul hebben, zijn de stamcellen die functioneren als receptor voor versterking van het WNT-signaal. We zijn toen samen

met Japanse onderzoekers eerst bij muizen en later bij mensen biopten van darmweefsel gaan vermeerderen met een daarvoor geschikt groeimedium. Zo slaagden we erin met één darmcel na vermeerdering 40 muizen te behandelen. Later lukte dit ook met leverweefsel. Je ziet dan dat zich nieuw weefsel vormt.”

Onderzoek op CF-gebied Een belangrijke ontmoeting volgde: Clevers leerde Jeffrey Beekman van het Wilhelmina Kinderziekenhuis kennen, specialist op het gebied van cystische fibrose. Samen onderzochten ze of het mogelijk was op dezelfde wijze darmweefsel van CF-patiënten te kweken. Dit lukte en leidde tot minidarmpjes. Bij cellen van CF-patiënten opent zich in dit proces echter, anders dan bij

gezonde cellen, niet het chloridekanaal. “Voor geneesmiddelenonderzoekers een heel interessant gegeven”, zegt Clevers. “Zij kunnen dankzij deze ontwikkeling in een laboratoriumsetting onderzoeken welke experimentele geneesmiddelen bij individuele patiënten wel en niet van invloed zijn op dit proces.” Zelf is Clevers intussen al weer een andere weg ingeslagen: die van herstel van het defecte gen in het darmweefsel van de CF-patiënt. “Je wilt het gen corrigeren, maar die correctie moet je in alle cellen aanbrengen. Bij CF zijn cellen aangedaan in meerdere organen: de darmen, de lever

weefsel, maar dan zonder het gen dat hen ziek maakt. De twee patiënten in kwestie zijn hiermee echter nog niet geholpen, want de wetenschap is nog niet zover dat die minidarmen in hen kunnen worden getransplanteerd. “Om dat te kunnen doen, moeten we eerst bewijzen dat het veilig is”, zegt Clevers. “Zo eenvoudig zal dit nog niet zijn. Deels omdat de levensverwachting van CF-patiënten in de loop van de tijd al enorm gestegen is, zodat je niet meer zo gemakkelijk gaat experimenteren met deze mensen. Deels ook omdat er nog geen enkele ervaring is met deze techniek, zodat we echt vanaf nul

Inmiddels kunnen we van CF-patiënten een stamcel uitnemen en corrigeren

en de longen, dat is een uitdaging. Het DNA waarmee je corrigeert, moet bovendien precies op de juiste plaats landen. Het eerste vraagstuk kun je oplossen door stamcellen bij de patiënt te oogsten en in het laboratorium met DNA te behandelen. Met beenmerg is dit al succesvol geprobeerd, maar bij de terugplaatsing ging het fout, omdat het leidde tot leukemie. Inmiddels zijn we wel zo ver dat we van CF-patiënten een stamcel kunnen uitnemen en corrigeren. De manier waarop die correctie wordt uitgevoerd is tamelijk uniek. Dit gebeurt met het CRISPR/Cas 9-systeem, dat zich aan een defect gen bindt en het defecte DNA in tweeën knipt, waarna we het repareren. Dat was nog niet eerder gedaan in stamcellen.1 Inmiddels explodeert deze techniek, omdat ze volledig reproduceerbaar blijkt. Bij muizen kunnen we de op deze basis geproduceerde gezonde minidarmpjes al terugplaatsen, en dan functioneren ze ook.”

Toepassing bij de mens De volgende stap is de écht moeilijke: toepassing in het lichaam van de CF-patiënt. De onderzoeksgroep van Clevers is erin geslaagd darmstamcellen te oogsten bij twee kinderen met CF, deze op te kweken tot minidarmen en het defecte gen erin te repareren. Van deze twee patiënten groeit in het laboratorium dus hun eigen darm-

moeten beginnen. Bovendien los je CF niet op met een enkelvoudige transplantatie naar de darm, omdat bij deze ziekte, zoals al opgemerkt, meerdere organen betrokken zijn. Het ligt dan ook meer voor de hand dat we ons voor vervolgonderzoek in eerste instantie zullen richten op ziekten waarbij sprake is van een gendefect in slechts één orgaan. De lever komt hiervoor heel goed in aanmerking.”

Translationeel onderzoek Komt dit onderzoek daarmee wat CF betreft tot stilstand? “Nee, dat is beslist niet de bedoeling”, zegt Clevers. “Voor verder onderzoek naar de mogelijkheden voor CF-patiënten zijn echter wel wetenschappers vanuit andere disciplines nodig. Het vergt translationele laboratoria en de inzet van artsen die heel specifieke kennis hebben van dit ziektebeeld. Natuurlijk zullen wij hen bijstaan in de toepassing van de techniek, maar zelf zullen we ons met deze techniek dus op andere zaken gaan richten.”

Referentie 1. Schwank G, Koo BK, Sasselli V, et al. Functional Repair of CFTR by CRISPR/Cas9 in Intestinal Stem Cell Organoids of Cystic Fibrosis Patients. Cell Stem Cell. 2013;13:653-8.

Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

Aanzienlijk vaker astma na vroeggeboorte dan gedacht Onderzoek bij anderhalf miljoen kinderen toont aan dat baby’s die te vroeg geboren zijn, als kind vaker astma ontwikkelen dan baby’s die op tijd worden geboren. Baby’s die meer dan twee maanden te vroeg werden geboren, hadden zelfs drie keer zo veel risico als tijdig geboren kinderen op het ontwikkelen van astma. Kinderarts dr. Jasper Been van het Maastricht UMC+ voerde de studie uit in samenwerking met wetenschappers van de universiteit van Edinburgh en Harvard University. De onderzoekers publiceren hun resultaten in het wetenschappelijk tijdschrift PLoS Medicine. Uit de studie bleek dat 8% van de kinderen die tijdig werd geboren astmaklachten had ontwikkeld. Daarentegen kreeg liefst 14% van de te vroeg geboren kinderen op latere leeftijd astmaklachten. Dit verschil is aanzienlijk groter dan altijd is aangenomen.

2

Tel daar ook nog bij op dat wereldwijde overleving van te vroeg geboren kinderen toeneemt en het wordt duidelijk dat het probleem ook voor de toekomst steeds groter wordt.

van Europa. Daaruit bleek dat baby’s die meer dan drie weken voor de uitgerekende datum werden geboren bijna 50% meer risico hadden om astmaklachten te ontwikkelen. Bij kinderen die meer dan twee maanden te vroeg werden geboren, was dit risico zelfs drie keer zo hoog als dat van op tijd geboren kinderen. Het risico om astmaklachten te ontwikkelen was vergelijkbaar voor jonge en oudere kinderen. Dat kan erop duiden dat te vroeg geboren kinderen niet over de risico’s heen groeien.

Risico Voor het onderzoek werden gegevens samengevoegd van 30 studies uit zes werelddelen met kinderen die waren geboren sinds de jaren 90. De meeste studies zijn uitgevoerd in Westerse landen, waarvan drie in Nederland en 11 in de rest

Beter inzicht “Het is essentieel dat nu beter wordt uitgezocht hoe vroeggeboorte kan leiden tot astma”, zegt Been. “Door aanpassingen in de manier waarop we te vroeg geboren kinderen opvolgen en behandelen, hopen

we de risico’s op ademhalingsproblemen, waaronder astma, in de toekomst te kunnen verminderen en wellicht zelfs deels te kunnen voorkomen. Deze wereldwijde studie kan een belangrijke bijdrage leveren om daar een toekomstige richting aan te geven.” Medeauteur van het artikel prof. dr. Onno van Schayck, hoogleraar Preventieve geneeskunde, onderstreept het belang van de bevindingen: “We zijn al jaren op zoek naar oorzaken van astma bij kinderen. Deze studie levert een waardevolle ondersteuning om het probleem op te helderen.” Bron: UMC Maastricht, 29 januari 2014

maart 2014 • VOL 5 • NR 1

Voorspeller COPD-exacerbaties

Biomarkers in uitademingslucht en bloed verbeteren astmadiagnose kinderen Gegevens over vluchtige organische componenten in de uitademingslucht en genexpressie van ontstekingsgenen in bloed in aanvulling op klinische gegevens, verbeteren de astmadiagnose bij peuters aanzienlijk. Dit blijkt uit het proefschrift van dr. Ester Klaassen. Een juiste astmadiagnose op jonge leeftijd kan de kwaliteit van leven van de grote groep jonge kinderen met wheezing verbeteren.

klinische variabelen. De voorspellende kracht van deze modellen is echter beperkt. Verbetering is daarom noodzakelijk. Die kan mogelijk worden bereikt door het toevoegen van informatie over biomarkers. Een veelgebruikt voorspellingsmodel is de astma predictie-index (API). Dit model voorspelt astma aan de hand van gegevens over de aanwezigheid van astma bij de ouders, eczeem, hooikoorts, allergieën en piepen op de borst (wheezing) buiten verkoudheden. Klaassen beschrijft in haar proefschrift de aanvullende waarde van ontstekingsstoffen in uitademingsluchtcondensaat, vluchtige organische componenten (VOC’s) in uitademingslucht, luchtwegweerstand en genexpressie van ontstekingsgenen in bloed (mRNA) op het API-model. In eerdere publicaties van de onderzoeksgroep is aangetoond dat deze technieken niet-invasief, goed toepasbaar en reproduceerbaar zijn bij jonge kinderen.

VOC’s plus genexpressie

Mw. dr. E.M.M. Klaassen

Over de promotie Dr. Ester Klaassen, onderzoeker, afdeling kindergeneeskunde, School for Public health and Primary Care (CAPHRI), promoveerde op 5 december 2013 aan de Universiteit van Maastricht op haar proefschrift ‘From infant wheeze to childhood asthma; Aetiological factors and early diagnostic techniques’. Promotoren waren prof. dr. E. Dompeling, prof. dr. C.P. van Schayck, copromotor dr. Q. Jöbsis. Het onderzoek werd gesponsord door het Longfonds, de Stichting Astma Bestrijding en het Maastricht UMC+.

Ondanks het feit dat astma de meest voorkomende chronische ziekte is op kinderleeftijd, blijft het stellen van de diagnose op peuterleeftijd zeer moeilijk tot onmogelijk. Daardoor hebben artsen een vaak terugkerend dilemma: hoe om te gaan met jonge kinderen met luchtwegklachten? Een betrouwbaar diagnostisch instrument dat op peuterleeftijd kan differentiëren tussen kinderen die astma zullen ontwikkelen en kinderen met voorbijgaande klachten, is zeer wenselijk. Het doel van het onderzoek dat is beschreven in het proefschrift was

het stellen van een vroege astmadiagnose door gebruik te maken van ontstekingsstoffen en vroege longfunctiemetingen. Daarnaast worden etiologische factoren in relatie tot de vroege ontwikkeling van astma beschreven.

Voorspellende modellen en biomarkers Er bestaan verschillende voorspellende modellen om te helpen bij het vroeg vaststellen van astma. De modellen zijn gebaseerd op gemakkelijk verkrijgbare

In een van haar onderzoeken laat Klaassen zien dat een selectie van negen uitgeademde VOC’s, toegevoegd aan de API op peuterleeftijd, het onderscheid tussen kinderen met voorbijgaande klachten en kinderen met astma op 6-jarige leeftijd kan verbeteren. Daarnaast bleek dat informatie over genexpressie van toll like receptor 4, katalase en TNF-alfa op peuterleeftijd toegevoegd aan de API geassocieerd was met een betere voorspelling van astma. Daarentegen gaf informatie over ontstekingsmarkers in condensaat en luchtwegweerstand, toegevoegd aan de API, op peuterleeftijd geen verbetering van de astmadiagnose. Een gecombineerd model van VOC’s en genexpressie van ontstekingsgenen in toevoeging op de API gaf de beste voorspelling, met een oppervlakte onder de receiver operating characteristics (ROC)curve van 95%, een sensitiviteit van 89% en een specificiteit van 90%.

Conclusies De bevindingen impliceren dat, naast klinische variabelen, informatie over uitgeademde VOC’s en expressie van ontstekingsgenen toegevoegde waarde heeft bij de diagnostiek van astma op peuterleeftijd. De resultaten pleiten daarmee voor introductie in de kliniek van ademanalyse en genexpressie bij kinderen met piepen op de borst op peuterleeftijd. Voordat introductie kan plaatsvinden, moeten toekomstige studies uitwijzen welke implicaties de toevoeging van biomarkers in astmadiagnostiek heeft voor behandelbeslissingen en ziekteverloop. Mw. dr. E.M.M. Klaassen

ISSN 2211-1980 Nederlandse editie Maart 2014, vol 5 – nr. 1 Kernredactie Drs. M. Tent Redactieadres Mw. K.H. de Beer [email protected] Wetenschappelijke Adviesraad Dr. H.J. Boogaard. longarts VUmc Amsterdam, Mw. prof. dr. Z. Diamant, longarts Lund University en UMCG, dr. H.F.M. van der Heijden, longarts Radboudumc, dr. G. Rohde, longarts MUMC+ Aan dit nummer werkten mee Dr. M.G. Dickinson, dr. D. Dresden, dr. T.H.B. Geelen, dr. E.M.M. Klaassen, dr. M.P. van der Schee, prof dr. E-J.M. Speel, dr. D.R.A. Swarts, drs. M. Tent, drs. T. van Venrooij, drs. F. van Wijck Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen Tel. 035 695 53 55 [email protected] Met Respiratory News International willen wij (kinder)longartsen, KNO-artsen, allergologen en ziekenhuisapothekers op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van onderzoek en behandeling van longziekten. Respiratory News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid. Het blad bevat nieuws over de professionele actualiteit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale specialisten, verslaggeving van de belangrijkste congressen en het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken. Respiratory News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan (kinder)longartsen, KNO-artsen, allergologen en ziekenhuisapothekers. Oplage: 1200 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: j 97,– incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland j 150,– incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Respiratory News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Respiratory News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Respiratory News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht.

© 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Illustratie: Jaan Bruinshoofd, www.thump-art.nl

3

Nationale Longkanker Symposium

Verslag van het 16e Nationale Longkanker Symposium

Immuuntherapie en biologicals in de picture Science bestempelde immuuntherapie tot de doorbraak van het afgelopen jaar.1 Ook zijn er de afgelopen tijd belangrijke sprongen voorwaarts gemaakt in de doelgerichte behandeling van kanker. De nieuwe behandelopties en de mogelijke beloften voor de toekomst kwamen aan bod tijdens het 16e Nationale Longkanker Symposium, dat medio januari plaatsvond in de Beurs van Berlage te Amsterdam. De ontwikkeling van de tyrosinekinaseinhibitoren inhibitoren (TKI’s), specifiek voor de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), werd besproken door prof. J-Ch. Soria, Villejuif (Frankrijk). Zoals bekend grijpen dergelijke doelgerichte therapieën aan op fenotypische aspecten van de tumor, die veroorzaakt worden door somatische mutaties. De kennis hierover heeft geresulteerd in meerdere targets voor specifieke subgroepen van patiënten. In een publicatie in Nature werden 26 genen geïdentificeerd die bij een aanzienlijk hoog percentage kankerpatiënten zijn gemuteerd en die naar alle waarschijnlijkheid zijn betrokken bij de carcinogenese. De frequent gemuteerde genen omvatten tyrosinekinasen, zoals de epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-homoloog ErbB4, meerdere efrinereceptorgenen, met name EphA3, de vasculaire endotheliale groeifactorreceptorgenen (KDR en NTRK). De gevonden mutatieprofielen tonen een verband met de klinische kenmerken, het

belangrijke targets vormen. Om de mutaties in kaart te brengen is – in analogie met het humane genoomproject – het humane kinoom opgesteld. Bij het aanpakken van een bepaalde mutatie is het niet alleen van belang dat de mutatie aanwezig is, maar ook dat deze een rol speelt binnen de pathofysiologie. De structurele basis van de KI’s is echter nog niet volledig opgehelderd. Soria noemde in zijn lezing een interessante publicatie die de farmaco­ kinetische eigenschappen van oncologische middelen beschrijft. Uit recente gegevens is naar voren gekomen dat bepaalde farmacokinetische parameters – waaronder de dalspiegels – een verband tonen met klinische uitkomsten bij behandeling met veel van deze middelen, waaronder imatinib, sunitinib, rituximab en cetuximab.3

Immuuntherapie De hierop volgende lezingen gingen over immuuntherapie bezien vanuit een klinisch en meer fundamenteel wetenschappelijk perspectief. Het eerstgenoemde kader werd

Bepaalde farmacokinetische parameters van kinaseremmers beïnvloeden de uitkomsten

rookgedrag en de aanwezigheid van afwijkende DNA-herstelmechanismen.2 Zo hebben patiënten bij wie in de tumor sprake is van een ALK-translocatie en een mutatie in het EGFR-gen, een betere prognose.

Nieuwe kinaseremmers De huidige kinaseremmers (KI’s) worden onder andere beperkt door het feit dat ze werkzaam zijn bij slechts een subgroep van patiënten en dat een deel niet reageert op deze behandeling. Bij de ontwikkeling van nieuwe KI’s is een centrale vraag wat

geschapen door prof. dr. J.B.A.G. Haanen, medisch oncoloog in het NKI-AVL te Amsterdam. Hij heeft veel onderzoek gedaan op het gebied van immuuntherapie, vooral bij de behandeling van melanomen. Mogelijk zal longkanker deze koppositie in de komende jaren overnemen, aldus dr. M.M. van den Heuvel, longarts in hetzelfde ziekenhuis, die een van de voorzitters van de middagsessie was. Haanen benoemde aan het begin van zijn lezing de rol van het immuunsysteem bij de aanpak van tumorcellen. Soms treedt een

Vraag uit de zaal: beleid bij uitblijvende of uitstekende respons Wat is het beleid bij een patiënt met een EGFR-gemuteerd NSCLC die een inadequate respons heeft op erlotinib na een behandelduur van drie weken? En wat te doen in geval van een uitstekende respons na een onderhoudsbehandeling van 1,5 jaar? Om te beginnen zou Soria de geneesmiddelspiegel bepalen. Het verdere beleid is afhankelijk van het klinische beeld van de individuele patiënt, onder andere de aanwezigheid van ziekteprogressie en de ernst en omvang van de metastasen. Als na 1,5 jaar de respons goed is, zou hij de bestaande behandeling met een biological niet staken.

4

Het Nationale Longkanker Symposium had dit jaar een nieuw onderkomen gevonden in de Beurs van Berlage

spontane remissie van kanker op. Ook bij een agressief tumortype als het melanoom kan dit het geval zijn. Tot 15% van de primaire melanomen gaat spontaan in remissie. Bij 5% van de patiënten met gemetastaseerde ziekte wordt geen primaire tumor gevonden. Waarschijnlijk is bij hen de primaire tumor verdwenen door toedoen van een adequate immuunrespons. Overigens kunnen hierbij ook andere mechanismen betrokken zijn, zoals endocriene, inflammatoire en nutritionele factoren. Waarschijnlijk spelen de T-lymfocyten een centrale rol bij deze lichaamseigen afweerrespons tegen kanker. Er blijkt namelijk een correlatie te bestaan tussen de infiltratie van T-lymfocyten en de klinische uitkomsten. T-lymfocyten herkennen bepaalde tumorspecifieke antigenen.4 Ditzelfde fenomeen is beschreven voor diverse andere tumortypen, zoals colon- en borstkanker.

Tumorinfiltrerende lymfocyten Behandeling met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL) leidt tot een verbreding van het compartiment van tumorreactieve CD8-positieve T-lymfocyten bij melanoompatiënten. Er zijn sterke aanwijzingen dat blokkade van de adoptieve T-celoverdracht en T-celcheckpoint kan leiden tot regressie van melanomen bij mensen.5 In fase II-trials werd een aanzienlijke regressie van de metastatische laesies waargenomen bij tot 70% van de melanoompatiënten die adoptief overgedragen autologe TIL kregen. 40% van de patiënten in een recente studie vertoonde een volledige regressie van alle meetbare laesies gedurende een periode van minstens vijf jaar na de TIL-behandeling.6 Immunologische checkpointblokkade blijkt niet alleen bij melanomen, maar ook bij andere tumortypen een therapeutisch effect te kunnen sorteren.7 Een voorbeeld van een biological die aangrijpt op de immuunrespons tegen kanker is tremelimumab, een monoklonaal antilichaam tegen het aan de cytotoxische T-lymfocyten geassocieerde antigeen type 4 (CTLA-4). Eerdere fase I- en II-studies toonden geen overlevingsvoordeel

voor patiënten met een gemetastaseerd melanoom bij behandeling met tremelimumab. Ditzelfde kwam naar voren uit een recent verschenen fase III-trial.8 Haanen voegt hieraan toe dat dit middel nog wel in beeld is voor de behandeling van andere tumortypen. Ipilimumab – een andere remmer die aangrijpt op hetzelfde antigeen als tremelimumab – bleek in twee fase IIItrials wel te leiden tot een verbeterde overleving van melanoompatiënten.9,10 Een ander aangrijpingspunt is het ‘programmed cell death’-proteïne type 1 (PD1).11

Analyse afweerrespons De belangrijkste vraag bij de behandeling van kanker met immuuntherapie is de wijze waarop T-lymfocyten de tumor kunnen herkennen. Welke antigenen herkennen ze op de tumor, vraagt prof. dr. T.N.M. Schumacher, onderzoeker bij de afdelingen Immuuntechnologie van het LUMC te Leiden en NKI-AVL te Amsterdam, zich af. Deze afweercellen zijn gericht tegen lichaamseigen antigenen (self antigens) en zogenoemde neoantigenen. De laatstgenoemde groep antigenen zijn daadwerkelijk tumorspecifiek en zijn waarschijnlijk belangrijker voor de afweer tegen verschillende tumortypen, zoals NSCLC, niercelcarcinoom en melanoom.12 Schumacher heeft een methode ontwikkeld om de afweerrespons tegen grote tumor­ antigenen te analyseren. Hierbij wordt exon sequencing uitgevoerd. De T-lymfocyten blijken de mutatie te herkennen. Hij concludeert dan ook dat er een interactie is tussen de T-celgemedieerde afweerrespons en de consequenties van DNA-mutaties die zich uiten in de antigenen op het oppervlak van melanoomcellen.

Vaccinatie In de laatste lezing besprak prof. dr. Ch. Butts, Alberta (VS), de klinische ervaringen met immuuntherapie en slimme vaccins bij longkanker. Deze nieuwe strategieën zijn ontsproten uit de kennis over de interactie tussen de afweerreactie en tumorcellen. Er is de laatste tijd veel interesse voor de ontwikkelingen op dit gebied.1 Zo zijn er alleen al op

maart 2014 • VOL 5 • NR 1

Egr-1 cruciaal bij ontwikkelen PAH

het gebied van longkanker momenteel 140 trials naar vaccinatie geregistreerd. De vraag is of deze interesse een hoop of een hype is. Butts is zelf nauw betrokken geweest bij de ontwikkeling van en het onderzoek naar het liposomale vaccin L-BLP25. Van een eigen fase II-studie die in 2005 verscheen, was het primaire eindpunt de algehele overleving van patiënten met stadium IIIB- en -IV-NSCLC. Het verschil in overleving van 4,4 maanden tussen de vaccin- en de controlegroep bereikte echter geen statistische significantie. De onderhoudsbehandeling met L-BLP25 ging overigens gepaard met een minimale toxiciteit.13 Net als de voorgaande sprekers noemde ook Butts de mogelijkheid van de immunolo-

gische checkpointremmers.9 Een ander aangrijpingspunt voor de behandeling van longkanker die eveneens eerder tijdens dit symposium werd genoemd, is de PD-1pathway. Volgens Butts omvatten toekomstige richtingen bij de behandeling van kanker onder andere strategieën die zijn gericht tegen PD-1 en CTLA-4.14

4. Kalialis LV, Drzewiecki KT, Klyver H. Spontaneous regression of metastases from melanoma: review of the literature. Melanoma Res. 2009;19:275-82.

10. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011;364:2517-26.

5. Kvistborg P, Shu CJ, Heemskerk B, et al. TIL therapy broadens the tumor-reactive CD8(+) T cell compartment in melanoma patients. Oncoimmunology. 2012;1:409-18.

11. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-64.

Referenties

7. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-64.

1. Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science. 2013;342:1432-3.

6. Robbins PF, Lu YC, El-Gamil M, et al. Mining exomic sequencing data to identify mutated antigens recognized by adoptively transferred tumor-reactive T cells. Nat Med. 2013;19:74752.

2. Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma. Nature. 2008;455:1069-75.

8. Ribas A, Kefford R, Marshall MA, et al. Phase III randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2013;31:616-22.

3. Gao B, Yeap S, Clements A, et al. Evidence for therapeutic drug monitoring of targeted anticancer therapies. J Clin Oncol. 2012;30:4017-25.

9. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363:711-23.

12. van Rooij N, van Buuren MM, Philips D, et al. Tumor exome analysis reveals neoantigen-specific T-cell reactivity in an ipilimumab-responsive melanoma. J Clin Oncol. 2013;31:e439-42. 13. Butts C, Murray N, Maksymiuk A, et al. Randomized phase IIB trial of BLP25 liposome vaccine in stage IIIB and IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2005;23:6674-81. 14. Melero I, Martinez-Forero I, Dubrot J, et al. Palettes of vaccines and immunostimulatory monoclonal antibodies for combination. Clin Cancer Res. 2009;15:1507-9.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

Mogelijk nieuw therapeutisch aangrijpingspunt voor behandeling

Egr-1 speelt een cruciale rol bij het ontwikkelen van PAH Dr. Michael Dickinson laat in zijn proefschrift zien dat Egr-1 een cruciale rol speelt bij de ontwikkeling van pulmonale arteriële hypertensie. Dit eiwit kan daardoor mogelijk als toekomstig therapeutisch aangrijpingspunt fungeren voor deze ziekte. Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een dodelijke longvaataandoening die veel voorkomt bij patiënten met een aangeboren hartafwijking. Hierbij leidt irreversibele neo-intimavorming tot pulmonale vaatwandvernauwing, hetgeen de basis vormt van de ziekte. De rechterventrikel raakt vervolgens overbelast met overlijden van de patiënt tot gevolg. Bekend is dat een toegenomen bloedstroom naar de longen, bijvoorbeeld via een groot ventrikelseptumdefect, deze irreversibele vaatwandvernauwing ‘aanzet’. De pathogenese van deze typische vaatwandvernauwing bij PAH is evenwel grotendeels onbekend.

Vaatwandvernauwing aanpakken Momenteel is de behandeling van PAH helaas verre van optimaal. Hoewel nieuw ontwikkelde therapieën, zoals prostacyclineanalogen, de overleving van PAHpatiënten kan verlengen, is tot op heden geen curatieve behandeling beschikbaar. Fundamenteel onderzoek naar de pathogenese van PAH is cruciaal voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën. Dickinson en anderen hebben onder meer onderzoek naar PAH gedaan met behulp van een diermodel: ratten met PAH ten gevolge van een verhoogde bloedstroom naar de longen. In dit model is, met behulp van microarray-analyse, een eiwit gevonden

Figuur. Schematische weergave van de vaatwandveranderingen bij PAH Verhoogde bloedstroom naar de longen (flow), bijvoorbeeld bij een groot ventrikelseptumdefect, zet aan tot irreversibele vaatwandvernauwing, typerend voor PAH. Het eiwit Egr-1 speelt een cruciale rol in dit proces. EC: endotheelcel, SMC: gladde spiercel

in de longen van ratten met PAH, genaamd Egr-1. Tot op heden was de precieze rol van dit eiwit Egr-1 bij pulmonale vaatwandvernauwing in PAH niet bekend.

Egr-1 in de vaatwand De volgende vraag was of Egr-1 wel daadwerkelijk in de vaatwand aanwezig zou zijn tijdens de ontwikkeling van PAH. Hiervoor is in het genoemde diermodel Egr-1 in de longvaten bestudeerd op verschillende tijdstippen na het verhogen van de bloedstroom naar de longen. We zagen dat direct (< 24 uur) na bloedstroomverhoging naar de longen Egr-1 specifiek tot expressie kwam in de longvaten, voornamelijk in de endotheelcellen waar de vaatwandvernauwing begint. Deze expressie van Egr-1 in de longvaten nam vervolgens toe tijdens de ziekteprogressie, waarbij ook Egr-1 door de vaatwand migreerde. Tevens kon worden aangetoond dat Egr-1 ook aanwezig is in de vaatwand van eindstadium PAH-patiënten. Om de exacte rol van Egr-1 bij vaatwandvernauwing in PAH te onderzoeken, is vervolgens in hetzelfde model specifiek het Egr-1

geremd door het Egr-1-DNA uit te schakelen. Het remmen van Egr-1 in de longvaten bleek drie gevolgen te hebben: 1) er trad minder vaatvernauwing op; 2) de druk in de pulmonale arterie was lager; en 3) de rechterventrikel raakte minder overbelast. Dit was het bewijs dat Egr-1 inderdaad een cruciale rol speelt in de ontwikkeling van PAH in ons model (figuur).

Conclusie In dit proefschrift is aangetoond dat Egr-1 een cruciale rol speelt bij het ‘aanzetten’ van PAH en dat het mogelijk nieuwe therapeutische aangrijpingspunten biedt voor de behandeling van deze tot nu toe ongeneeslijke ziekte. Verder onderzoek zal zich richten op de vraag welke geneesmiddelen Egr-1 kunnen remmen en of deze ook bij PAH-patiënten een gunstig effect op de ziekte hebben. Dr. M.G. Dickinson

Over de promotie Dr. Michael Dickinson promoveerde op 27 november 2013 aan de Rijksuniversiteit Groningen op zijn proefschrift ‘Pulmonary arterial hypertension: the role of increased flow and Egr-1’. Promotor was prof. dr. R.M.F. Berger, copromotor dr. B. Bartelds. Contact: [email protected]. Dr. Michael Dickinson

5

Verbetering ALK-bepaling

Korte berichten Trainingsprogramma’s CF Maarten Werkman bestudeerde in het kader van zijn promotieonderzoek het effect van twee trainingsprogramma’s op de conditie van patiënten met milde tot matige cystische fibrose (CF). Uit het onderzoek bleek dat het effect van zes weken ongesuperviseerde ademspiertraining op de ademarbeid niet verschilde van het effect gemeten in een placebogroep. Effecten binnen de groepen lieten echter zien dat de ademspierkracht significant toenam in de trainingsgroep. Hetzelfde gold voor de ademarbeid in de placebogroep. Vervolgens bleek dat een zes weken durend ongesuperviseerd algemeen spiertrainingsprogramma geen effect had op het inspanningsvermogen van patiënten met milde tot matige CF, behalve in een subgroep van patiënten met een zeer slecht inspanningsvermogen op baseline. Bron: Universiteit Utrecht, 7 januari 2014

Inhalatieprotocollen Long Alliantie Nederland (LAN) heeft bij de start van het Nationaal Actieprogramma Chronische Long­ ziekten de eerste 10 eenduidige landelijke inhalatieprotocollen gelanceerd. Deze zijn beschikbaar via www. inhalatorgebruik.nl en ontwikkeld door een brede werkgroep met vertegenwoordigers van het Longfonds, artsen, verpleegkundigen, apothekers en de farmaceutische industrie. In het actieprogramma werken deze partijen samen met patiëntenverenigingen en zorgverzekeraars om de longzorg te verbeteren en doelmatiger te maken. De inhalatieprotocollen van de LAN zijn door de KNMP opgenomen in de KNMP Kennisbank. Bron: KNMP, 10 januari 2014

Voorspellen van astma Promovenda Lieke Reubsaet bestudeerde de rol van transcriptiefactoren FOXP3 en GATA3 in allergische reacties bij gesensitiseerde en niet-gesensitiseerde kinderen. Ook beschrijft ze dat de detectie van allergeenspecifiek IgE wordt voorafgegaan door een allergeenspecifieke Th2-respons, wat mogelijkheden biedt voor vroege therapeutische interventie bij kinderen met een allergie. Daarnaast volgde ze prospectief een groep ‘early wheezers’ tussen de 3 en 6 jaar en concludeerde dat plasmaspiegels van de eiwitten IP-10 (CXCL10), TARC (CCL17) en MDC (CCL22) waren verhoogd bij kinderen die op de leeftijd van 6 jaar astma hadden ontwikkeld. Deze bevindingen moeten worden gevalideerd in een grotere prospectieve studie en kunnen mogelijk bijdragen aan het voorspellen van astma. Bron: Universiteit Utrecht, 9 januari 2014

Verbetering ALK-bepaling na zorgwekkende eerste resultaten Ter bevordering van de kwaliteit van de ALK-bepalingen heeft de Europese pathologenvereniging (ESP) een ‘external quality assurance’-programma georganiseerd. Waar bij de eerste rondzendingen een alarmerend aantal fouten werd waargenomen, is de situatie inmiddels verbeterd, meldt patholoog prof. dr. Han van Krieken (Radboudumc Nijmegen), die nauw betrokken is bij het kwaliteitsprogramma. Met de toevoeging van de ALK-remmer crizotinib aan het therapeutisch arsenaal bij de behandeling van NSCLC, is het noodzakelijk geworden dat tumorweefsel van longkankerpatiënten onderzocht kan worden op de EML4-ALK-translocatie. De Europese laboratoria die deze test aanbieden, nemen deel aan een external quality assurance-programma, waarbij met rondzendingen de kwaliteit van de bepaling wordt getest. Momenteel heeft één rondzending plaatsgevonden, waarvan de resultaten zijn geanalyseerd en gepubliceerd op de website van de vereniging.

zijn dat er meer patiënten onterecht dan terecht de behandeling krijgen.” Sindsdien is de situatie echter verbeterd, stelt Van Krieken. “De slechte resultaten werden met name gezien bij de start van het programma. Hierna is er in de laboratoria veel aandacht aan besteed. Afgelopen december is de tweede rondzending afgerond en ik weet dat de resultaten hiervan beter zijn. Hoeveel beter precies, is helaas nog niet duidelijk. Ik had gehoopt dat het overzicht van de resultaten nu beschikbaar zou zijn, maar dit is er nog niet. Men verwacht dit in maart afgerond te hebben.”

Veel fouten De behaalde resultaten tijdens deze ronde lieten helaas te wensen over, vertelt Van Krieken, bestuursvoorzitter van oncologisch centrum RUCO in Nijmegen en momenteel tevens voorzitter van de ESP. “De resultaten van de rondzending die plaatsvond voor de zomer van 2013 waren verontrustend. Er werden veel fouten gemaakt, met zowel fout-positieve als fout-negatieve uitslagen. Met het relatief kleine aantal patiënten dat in aanmerking komt voor behandeling met crizotinib, zou het met een behoorlijk percentage foutpositieve uitslagen mogelijk zelfs het geval

Weinig cellen Er zijn twee belangrijke oorzaken voor de relatief slechte scores. “Ten eerste is bij longkanker vaak een probleem dat maar weinig cellen beschikbaar zijn voor de analyse”, legt Van Krieken uit. “We doen ook bij borsten darmkanker dit soort testen, maar daar hebben we meestal beschikking over een operatiepreparaat, zodat er voldoende materiaal is. Je heb dan veel tumorcellen die je kunt beoordelen; als de test moeilijk af te lezen is, kun je deze nog een keer herhalen. Bij longkanker hebben we meestal geen operatiepreparaat omdat de meeste mensen

Voldoende capaciteit In Nederland zijn er inmiddels voldoende laboratoria die de ALK-bepaling kunnen uitvoeren om artsen en patiënten op korte termijn duidelijkheid te geven over de bruikbaarheid van crizotinib bij de behandeling. “Ik denk dat de capaciteit op zich het probleem niet is”, stelt Van Krieken. “Op het moment dat een longarts aan een patholoog vraagt om deze test uit te voeren, kan deze patholoog in Nederland zeker een plek vinden waar de test snel kan gebeuren. Er is in ieder geval een aantal plekken waarvan bekend is dat er over het algemeen goede kwaliteit geleverd wordt, al kunnen we dat nog niet bewijzen. Patiënten en artsen kunnen hierover op de website helaas nog niet de meest recente data vinden.”

niet in aanmerking komen voor een operatie. Dan moet je je redden met een kleine biopsie, of zelfs met cytologie. Dat betekent dat je gewoonlijk maar weinig tumorcellen hebt, waar ook nog eens verschillende testen mee moeten gebeuren. Verder speelt mee dat de test voor de meeste laboratoria een nieuwe bepaling is. We weten dat het wat tijd kost voordat een bepaling helemaal goed loopt.”

Rondzending is sluitstuk De verbeterde uitkomsten van de ALK-testen bij de laatste rondzending laten zien dat het programma van de pathologenvereniging een positief effect heeft. Toch is er meer nodig om de kwaliteit van de bepalingen zo optimaal mogelijk te maken, meent Van Krieken. “De rondzending is belangrijk, maar is het sluitstuk en niet het begin. Allereerst is nodig dat laboratoria die het willen aanbieden, het goed aanleren; bijvoorbeeld doordat de analisten ergens gaan kijken waar er meer ervaring mee is. Vervolgens vormt het valideren van de test met behulp van een aantal zeker-positieve en zeker-negatieve samples een belangrijke stap. De laatste fase is het extern laten bepalen van de kwaliteit. Daarvoor is het quality assurance-programma van de ESP opgezet.” Van programma’s voor andere bepalingen is bekend dat dit een positief effect heeft op de kwaliteit, weet Van Krieken. “Verder weten we ook dat in het begin gewoonlijk best wat fouten worden gemaakt, hoewel dit er bij de ALK-test duidelijk meer waren dan bij de andere rondzendingen. Gelukkig zien we bij de volgende rondzending altijd al verbetering. Dat komt mede door de feedback die een laboratorium krijgt vanuit het programma. Wanneer we een foute uitslag vinden, proberen we te achterhalen wat er fout is gegaan, zodat we advies kunnen geven aan het betreffende laboratorium. Dat wordt natuurlijk meestal opgevolgd: iedereen doet zijn best om het goed te doen.” De resultaten van het external quality assurance-programma van de ESP zijn te vinden op: http://lung.eqascheme.org. Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Prof. dr. J.H.J.M. van Krieken

6

maart 2014 • VOL 5 • NR 1

Identificatie ROS1-genherschikkingen

Eerste ervaringen in het Maastricht UMC+

Identificatie van ROS1-genherschikkingen in NSCLC In het Maastricht UMC+ is onlangs bij vier patiënten de ROS1-genherschikking gediagnosticeerd aan de hand van FISH-analyse met zogenaamde ‘breakapart probes’. ROS1-genherschikking betreft een oncogene ‘driver’mutatie die zeer gevoelig is gebleken voor behandeling met de tyrosinekinaseremmer crizotinib. De moleculair-genetische karakterisering van longkanker in de afgelopen 10 jaar heeft geresulteerd in een groeiende rol, naast histologische classificatie, van moleculaire typering van de ziekte.1,2 Dit is cruciaal geweest voor zowel het verkrijgen van een beter begrip van de pathogenese van

enkele gevallen met een EGFR-mutatie.7 ROS1-genherschikkingen resulteren in een continu actief kinase, dat via fosforylering van andere cellulaire eiwitten belangrijke celgroei en overlevingssignaaltransductieroutes stimuleert, zoals de MAPK-, PI3K/ AKT- en JAK/STAT-routes.5

Met de FISH-analyse kan de ROS1-genherschikking goed worden gedetecteerd

longkanker, als voor de ontwikkeling van effectievere, nieuwe behandelingen voor patiënten. Bij niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) zijn momenteel verschillende genetische veranderingen (mutaties) geïdentificeerd, zogenaamde oncogene drivermutaties, die resulteren in de continue activering van kinase-enzymen in de tumorcellen. Hierdoor kunnen tumorcellen groeien, delen en overleven, maar kunnen ze ook middels zogenaamde kinaseremmers effectief in hun groei en delingsactiviteit worden geremd. In de klinische praktijk worden momenteel dergelijke remmers toegepast bij patiënten met EGFR-genmutaties en ALK-genherschikkingen, met een aanzienlijk betere overleving van patiënten als resultaat.1-3

Nieuwe drivermutaties Recent is in NSCLC een aantal nieuwe kandidaat-drivermutaties gevonden, onder meer in de oncogenen BRAF, cERBB2 (HER2Neu), MET, RET en ROS1.1-2,4-5 Het wild-type ROS1-eiwit is een tyrosine­ kinasereceptor (RTK) uit de insulinereceptor­familie, en is nauw verwant aan de ALK-RTK. Het ROS1-eiwit bezit een intracellulair gedeelte met kinaseactiviteit, een transmembraan gedeelte, en een extracellulair gedeelte met een mogelijke celaanhechtingsfunctie. ROS1 komt in meerdere weefsels tot expressie, het hoogst in de nier, terwijl het afwezig is in normaal longweefsel.5 Bij 1-2% van de NSCLC (vaak een adenocarcinoom, bij jonge patiënten die nooit hebben gerookt) zijn ROS1-genherschikkingen (translocaties) geïdentificeerd, waarbij het ROS1kinasegedeelte gefuseerd is aan gedeelten van andere genen, waaronder SLC34A2, CD74, FIG en SDC4.5,6 Afhankelijk van het breukpunt in het ROS1-gen heeft het fusie-eiwit wel (exon 32) of geen transmembraangedeelte (exon 34-36). De genherschikkingen worden nagenoeg nooit naast EGFR-, ALK- of KRAS-genmutaties gevonden in dezelfde tumor, uitgezonderd

De tyrosinekinaseremmer crizotinib blijkt zeer effectief bij het remmen van tumoren met een ROS1-genherschikking, wat is aangetoond in zowel ROS1-positieve cellijnen in vitro, als in vivo bij ROS1-positieve NSCLC-patiënten.8,9 Momenteel zijn er verschillende klinische fase II-trials gepland voor ROS1-translocatiepositieve patiënten in onder meer Azië, de Verenigde Staten (o.a. ClinicalTrials.gov NCT01945021 en NCT01970865) en Europa (EUCROSStrial), waarin het effect en de bijwerkingen van ROS1-kinaseremmers als crizotinib verder worden bestudeerd.

Figuur. Detectie van ROS1-genherschikkingen in 2 NSCLC met FISH (links) en immunohistochemie (rechts) Voor FISH werd een ROS1 break-apart probe gebruikt (Cytocell), die een translocatie van ROS1 aantoont als in een tumorcelkern 1 van de 2 naast elkaar (aan weerszijden van het breukpunt) gelegen groene en rode FISH-signalen uit elkaar gaan (linksboven) of als 1 van de 2 groene signalen verdwijnt (linksonder). Een tumor is positief als de translocatie in > 50% van 50 celkernen kan worden gedetecteerd. Immunohistochemie met het D4D6antilichaam (cell signaling) en peroxidase-DAB-visualisatie (Dako LINK-systeem) in dezelfde 2 tumoren laat een sterke diffuse cytoplasmatische aankleuring zien (en enige membraankleuring) van de tumorcellen in een paraffinecoupe (rechtsboven) en een cytologiepreparaat (rechtsonder).

Screening

Resultaten FISH-analyse

ROS1-genherschikkingen kunnen in tumorcellen worden geïdentificeerd met behulp van verschillende moleculair-biologische technieken, zoals fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) en ‘reverse transcriptase polymerase chain reaction’ (RT-PCR).5,6 RT-PCR-analyse heeft het voordeel dat de precieze fusiepartner van ROS1 kan worden bepaald. Echter, op het vaak weinige paraffine- of cytologiemateriaal is het een uitdaging om de vele fusiepartners te detecteren; er is dus een reëel risico op vals-negatieve tumoren. Een goed alternatief is het gebruik van FISH-analyse met zogenaamde break-apart probes, waarmee de ROS1-genherschikking kan worden gedetecteerd, ongeacht welke fusiepartner aanwezig is (zie figuur). FISH is echter geen gemakkelijke techniek, vereist speciale apparatuur en expertise, en is relatief duur. Voor de screening van NSCLC op de laagfrequente aanwezigheid van ROS1-genherschikkingen is daarom recent een immunohistochemische assay ontwikkeld, waarmee de expressie van het ROS1-fusie-eiwit betrouwbaar kan worden aangetoond (evenals wild-type ROS1).7 Validatie van bovengenoemde assays zal nodig zijn om te bepalen hoe ROS1genherschikkingen het meest optimaal bepaald kunnen worden in de dagelijkse klinische praktijk.

In het Maastricht UMC+ is eind 2012 de ROS1 break-apart FISH-analyse uitgetest en, in een validatietraject, in de routine­ matige moleculaire diagnostiek geïmplementeerd. In totaal zijn tot nu toe ongeveer 150 NSCLC gescreend, waaronder 53 in de routine­diagnostiek. Er werden vier longadenocarcinomen met een ROS1genherschikking met behulp van FISH geïdentificeerd, die alle ook een sterke ROS1-immunokleuring lieten zien (zie figuur). Van deze vier patiënten wilde één patiënt geen behandeling, heeft één patiënt stabiele ziekte onder chemotherapie, en zijn twee patiënten behandeld met crizotinib, met initieel een uitstekende respons. Helaas heeft een van deze patiënten resistentie tegen crizotinib ontwikkeld, zoals ook recent is beschreven in de literatuur.10 Voor deze patiënten is het dus belangrijk dat nieuwe behandelingsstrategieën worden ontwikkeld, die bijvoorbeeld bestaan uit combinaties van medicijnen gericht tegen meerdere moleculaire targets.

Referenties 1. Shames DS, Wistuba II. The evolving genomic classification of lung cancer. J Pathol. 2014;232:121-33.

3. Lindeman NI, et al. Molecular Testing Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors. Guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med. 2013;137:828–60. 4. Imielinski M, et al. Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing. Cell. 2012;150:1107-20. 5. Davies KD, Doebele RC. Molecular Pathways: ROS1 Fusion Proteins in Cancer. Clin Cancer Res. 2013;19:4040–5. 6. Stumpfova M, Janne PA. Zeroing in on ROS1 Rearrangements in Non–Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2012;18:4222–4. 7. Rimkunas VM, et al. Analysis of Receptor Tyrosine Kinase ROS1-Positive Tumors in Non– Small Cell Lung Cancer: Identification of a FIGROS1Fusion. Clin Cancer Res. 2012;18:4449–57. 8. Bergethon K, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol. 2012;30:863–70. 9. Ou SHI, et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced ROS1-rearranged non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2013;31 (suppl; abstr 8032). 10. Awad MM, et al. Acquired Resistance to Crizotinib from a Mutation in CD74–ROS1. N Engl J Med. 2013;368:2395-401.

Prof dr. E-J.M. Speel, bijzonder hoogleraar moleculaire oncopathologie, Universiteit Maastricht, klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP), hoofd moleculaire diagnostiek laboratorium voor moleculaire oncopathologie & diagnostiek van de afdeling pathologie, Maastricht UMC+

2. The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP) and Network Genomic Medicine (NGM). A Genomics-Based Classification of Human Lung Tumors. Sci Transl Med. 2013;5,209ra153.

7

N-acetylcysteïne bij COPD

N-acetylcysteïne bij COPD: wel of niet adviseren? In een recente Chinese RCT wordt de effectiviteit van N-acetylcysteïne bij COPD bevestigd: in vergelijking met placebo nam het aantal acute exacerbaties af met 22%. In een begeleidend redactioneel commentaar zeggen twee Italiaanse longartsen evenwel niet te verwachten dat deze antioxidant snel een plaats in de belangrijkste COPD-richtlijnen krijgt. Aan deze zogeheten PANTHEON-trial, een prospectief, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek, namen 1006 Chinese patiën­ten uit 34 ziekenhuizen met matige tot ernstige COPD deel.1 Ze werden gerandomiseerd naar N-acetylcysteïne (tweemaal daags een tablet van 600 mg) of placebo gedurende een jaar. Het primaire eindpunt was het aantal exacerbaties in een jaar bij de deelnemers die na randomisatie ten minste een keer N-acetylcysteïne hadden genomen en ten minste een keer waren geëvalueerd. Na een jaar hadden zich in de behandelgroep 497 acute exacerbaties voorgedaan bij 482 patiënten (1,16 exacerbaties per patiënt­jaar). In de placebogroep werden 641 acute exacerbaties geteld bij 482 patiën­ ten (1,49 exacerbaties per patiëntjaar). Dit

Ze betwijfelen ook of N-acetylcysteïne het effect bij COPD wel dankt aan zijn werking als antioxidant. Ontstekingsremmende en/ of mucolytische effecten zouden er ook aan

3. Decramer M, Dekhuijzen PN, Troosters T, et al. The Bronchitis Randomized On NAC Cost-Utility Study (BRONCUS): hypothesis and design. BRONCUS-trial Committee. Eur Respir J. 2001 Mar;17:329-36.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

eenvoud: open - inhaleer - sluit1 zekerheid: drievoudige controle op juist gebruik1 effectiviteit: extrafijne deeltjes komen in de gehele long1,2

NIEUW

Voor referenties en SmPC zie elders in dit blad

www.NEXThaler.nl

14070/FOS - NEXThaler adv 192x271,5.indd 1

8

Referenties 1. Zheng J-P, Wen F-Q, Bai C-X, et al. Twice daily N-acetylcysteine 600 mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (PANTHEON): a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Lancet Respiratory Medicine. Online publication, 30 January 2014. DOI: 10.1016/S2213-2600(13)70286-8.

2. Cazzola M, Matera G. N-acetylcysteine in COPD may be beneficial, but for whom? Lancet Respiratory Medicine. Online publication, 30 January 2014. DOI: 10.1016/S22132600(13)70294-7.

DE COMBINATIE VAN EENVOUD & ZEKERHEID

De auteurs denken dat N-acetylcysteïne een mucolytische werking heeft

komt overeen met een risk ratio (RR) van 0,78 (95% BI; 0,67-0,90; p = 0,0011). De behandeling werd goed verdragen. In de actieve en placebogroep ervoer respectievelijk 26% en 29% een bijwerking, die in beide groepen even vaak ernstig was. De auteurs concluderen dat langdurig gebruik van tweemaal daags N-acetylcysteïne 600 mg door patiënten met matige tot ernstige COPD exacerbaties kan voorkomen, in het bijzonder bij matig-ernstige COPD. Vervolgstudies moeten uitwijzen of deze behandeling ook effect sorteert bij lichte COPD (GOLDstadium I). De auteurs van een begeleidend commentaar zeggen geïntrigeerd te zijn door deze resultaten, maar tonen zich nog allerminst overtuigd van het bewijs voor de effectiviteit van deze behandeling, die wereldwijd veel wordt toegepast. Ze wijzen erop dat het bewijs tot nu toe uitsluitend uit Chinese studies komt, die (afgezien van de PANTHEON-trial) kleinschalig van opzet waren. Daarentegen leverde de grootschalige Europese BRONCHUS-trial geen positief effect van N-acetylcysteïne op.3 Een mogelijke verklaring is de lagere dosis die in deze studie is gebruikt: 300 mg tweemaal daags. De auteurs van het commentaar zouden de resultaten van de PANTHEON-trial graag gerepliceerd zien bij westerse patiënten. Ze wijzen er daarbij wel op dat het effect van N-acetylcysteïne lijkt te worden verminderd door inhalatiecorticosteroïden.

kunnen bijdragen. Zelf houden ze het op een mucolytische werking.

Extrafijn inhalatiepoeder Beclometason+Formoterol

25-02-14 14:41

maart 2014 • VOL 5 • NR 1

Voorspellen prognose longcarcinoïden

Moleculaire analyse longcarcinoïden verbetert voorspelling diagnose Het gebruik van bepaalde moleculaire markers kan de prognose van longcarcinoïden beter helpen voorspellen, zo laat het promotieonderzoek van Dorian Swarts zien. In het proefschrift wordt aangetoond dat vooral het gebruik van CD44- en OTP-eiwitten de prognose beter voorspelt dan de huidige classificatie voor deze tumoren. Longcarcinoïden vormen een zeldzame groep van neuro-endocriene longtumoren die verantwoordelijk zijn voor ongeveer 1-2% van alle longkankers. In tegenstelling tot hooggradige neuro-endocriene neo­

adviseren om bij AC’s een groter deel van de long te verwijderen. Hoewel opereren meestal afdoende is, keert een deel van de carcinoïden terug, vaak als metastatische ziekte. Dit kan tot meer dan 10-15 jaar

De beschreven moleculaire markers zijn geschikt om op te nemen in de tumordiagnostiek

plasmen, waaronder het kleincellig longcarcinoom, zijn carcinoïden veel minder sterk gerelateerd aan roken. Ook groeien ze langzamer en zijn ze minder agressief. Op basis van de mitotische activiteit en de aan- of afwezigheid van necrose in de tumor worden longcarcinoïden verder ingedeeld in typische (TC’s) en atypische (AC’s) tumoren. Wanneer sprake is van lokale ziekte worden longcarcinoïden behandeld door middel van chirurgie, waarbij sommige studies

na de eerste diagnose plaatsvinden. Er is geen goede behandeling voor uitgezaaide ziekte: de effectiviteit van chemotherapie en bestraling is zeer beperkt. Het is daarom cruciaal dat bij eerste diagnose al een goede verwachting van de prognose kan worden uitgesproken.

Prognostische indicatoren Algemeen geldt dat AC’s een slechtere prognose hebben dan TC’s, maar overlevingspercentages voor AC’s verschillen in

afzonderlijke studies. Dit is waarschijnlijk te wijten aan een suboptimale longcarcinoïdclassificatie. In een van de studies van het promotieonderzoek is daarom de overeenkomst tussen classificaties door verschillende pathologen onderzocht. Het bleek dat zij vrij veel moeite hadden om tot een unanieme diagnose (TC of AC) te komen. De meerderheidsdiagnoses waren maar matig in staat om uitkomst van de ziekte te voorspellen. In het promotieonderzoek is daarom gezocht naar betere prognostische indicatoren voor longcarcinoïden. Hiervoor zijn verschillende moleculaire technieken gebruikt. Er werd onder meer gevonden dat een deel van de carcinoïdtumoren een stuk van chromosoom 11q mist. Dit verlies is geassocieerd met een slechte prognose. Ook bleken mutatie en lage genexpressie van het MEN1-tumorsuppressorgen geassocieerd met slechte ziekte-uitkomst.

Specifieke markers Om specifieke moleculaire markers te identificeren die ook in de diagnostiek kunnen worden gebruikt, zijn vervolgens de genexpressieprofielen van vijf longcarcinoïden met een heel goede prognose vergeleken met de profielen van vijf carcinoïden van patiënten die aan de ziekte zijn overleden. Op basis van deze vergelijking werden genen geïdentificeerd die met verschillende technieken zowel op RNA- als eiwitniveau verder zijn onderzocht binnen een grote groep tumoren. Op eiwitniveau bleek dat vooral verlies van het membraaneiwit CD44 en de transcriptiefactor Orthopedia homeobox (OTP) sterk gerelateerd was aan een ongunstige prognose. Gecombineerd gebruik van CD44 en OTP resulteerde in een nog betere voorspelling van ziekte-uitkomst. Bovendien maakten de markers het mogelijk de prognose binnen subgroepen van TC’s en AC’s te duiden. Immunohistochemische kleuring van CD44 en OTP is eenvoudig routinematig uit te voeren; analyse van deze eiwitten is daarom geschikt om op te nemen in de diagnostiek. Aan patiënten met een slechte combinatie van moleculaire markers kan vervolgens een frequentere follow-up worden aangeboden. Omdat deze kleuringen ook op biopten kunnen worden uitgevoerd, hebben deze markers de potentie om de extensie van chirurgie mede te bepalen.

Vervolgonderzoek

Dr. D. Swarts

Over de promotie Dorian Swarts promoveerde op 19 december 2013 aan de Universiteit Maastricht op zijn proefschrift ‘Molecular profiling of pulmonary carcinoids – Insight into tumor biology and identification of prognostic markers’. De promotoren waren prof. dr. F.C.S. Ramaekers, prof. dr. E-J.M. Speel en prof. dr. M. van Engeland.

Vervolgonderzoek zal zich nu moeten focussen op het identificeren van nieuwe therapeutische targets voor longcarcinoïden om patiënten bij wie opereren geen optie (meer) is, beter te kunnen behandelen. Enkele in het proefschrift met slechte prognose geassocieerde genen en eiwitten, zoals de tyrosinekinasereceptor RET en de celcyclusregulator survivine, zijn in andere kankertypen reeds beschreven als therapeutische targets. Dr. D.R.A. Swarts

Korte berichten Goed gebruik geneesmiddelen Het Initiatief Patiëntenzorg Farmacie (IPF) is in Friesland van start gegaan om goed gebruik van geneesmiddelen te stimuleren en kostenbesparing te realiseren. In het eerste project ‘IPF, Samen voor COPD’ richten vertegenwoordigers van Brocacef Groep, KNMP/ SFK, De Friesland Zorgverzekeraar, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim en GlaxoSmithKline zich specifiek op verbetering van therapietrouw bij COPD. Onderdeel van de gezamenlijke aanpak is het opstellen van individuele behandelplannen. Inmiddels doen acht apotheken in de regio Friesland mee. De doelstelling is om binnen twee maanden 200 COPD-patiënten actief te betrekken. De nadruk van het project ligt op de driehoek patiënt-apotheek-huisarts. De farmaceutische partners stellen kennis en middelen beschikbaar, terwijl De Friesland Zorgverzekeraar de benodigde data aanlevert om het effect op de zorgkosten inzichtelijk te maken. Rijksuniversiteit Groningen analyseert de gegevens. Bij een positief resultaat is het de bedoeling dit project nationaal uit te rollen. Bron: Brocacef Groep, 22 januari 2014

Riociguat bij PAH De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) heeft een positief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor riociguat (Adempas) als wees­ geneesmiddel voor de behandeling van chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) en pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Bron: College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, 27 januari 2014

Voorspellende DNA-test Een relatief eenvoudige genetische test kan bijdragen aan de differentiatie tussen ‘vlekjes’ op de lucht­wegen die zich mogelijk tot longkanker ontwikkelen en vlekjes die geen verhoogd risico geven. Dat schrijven Amsterdamse longonderzoekers deze maand in Thorax. De moleculair biologen, pathologen en longartsen van VUmc bestudeerden stukjes weefsel van 36 patiënten met laesies in de centrale luchtwegen, die waren gevonden tijdens een bronchoscopie. Van de 36 onderzochte laesies ontwikkelden 24 zich niet tot kanker, 12 wel. Op basis van de genetische kenmerken van het weefsel konden de onderzoekers drie kwart van de kankergevallen correct identificeren, net als alle 24 gevallen die niet tot kanker leidden. Een ‘positieve DNA-test’ betekende in dit onderzoek dus dat een laesie altijd tot kanker leidde, een negatieve betekende in bijna 90% van de gevallen dat de laesie niet tot kanker zou leiden. De totale accuraatheid van deze test komt daarmee uit op 92%. Bron: VUmc, 5 februari 2014

9

CHEST 2013

LAMA-LABA: samen effectiever bij COPD De combinatie van de bronchodilatoren formoterol en aclidinium in één inhaler is effectiever gebleken dan elk van beide middelen afzonderlijk, zo hebben de resultaten van de AUGMENT-trial laten zien.1 In dit artikel ook enkele andere opvallende resultaten van medicatietrials die zijn gepresenteerd tijdens CHEST, eind vorig jaar. De 1692 deelnemende patiënten, rokers en niet-rokers, hadden matige tot ernstige, stabiele COPD. Ze werden gerandomiseerd naar een van de vijf volgende groepen: de tweemaal daagse (BID) combinatie van aclidinium 400 µg + formoterol 12 µg (FDC 400/12), aclidinium 400 µg + formoterol 6 µg (FDC 400/6), aclidinium 400 µg, formoterol 12 µg, of placebo. Primaire eindpunten waren de veranderingen na 24 weken in FEV1 en in trough-FEV1. De verbetering in FEV1 bij FDC 400/12 en FDC 400/6 was statistisch significant en bedroeg respectievelijk 108 mL en 87 mL (p < 0,0001 in beide gevallen), zo meldde eerste auteur dr. A. D’Urzo (Toronto, Canada). Dit is een indicatie voor het extra effect van de formoterol. FDC 400/12 verbeterde ook de trough-FEV1 significant in vergelijking met formoterol, namelijk met 45 mL (p = 0,0102). Deze verbetering bedroeg bij FDC 400/6 versus formoterol 26 mL. De combinatie werd goed verdragen, aldus D’Urzo. Het percentage bijwerkingen bedroeg respectievelijk 61% en 64% in de combinatiegroepen, tegen 57% en 62% in de monotherapiegroepen en 55% in de placebogroep. D’Urzo concludeerde dat beide combinaties de bronchodilatie verbeterde in vergelijking met de monotherapieën en dat het veiligheidsprofiel van alle vijf groepen vergelijkbaar was.

Minder heropnames Bij COPD-patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis lopen gebruikers van roflumilast een geringer risico op heropname binnen 30 dagen dan niet-gebruikers. Dit bleek uit een analyse van gegevens van ruim 181.000 COPD-patiënten, onder wie 367 gebruikers van roflumilast. De data waren

afkomstig van een grote Amerikaanse zorgverzekeraar.2 Vanaf pre- tot postindex ziekenhuisopname daalde het totale percentage heropnames die binnen 30 dagen plaatsvonden van 10,4% naar 7,9% in de roflumilastgroep, terwijl dit toenam van 5,2% naar 5,5% bij de overige patiënten. Ook het percentage aan COPD-gerelateerde heropnames nam in de roflumilastgroep af: van 10,1% naar 7,6%; de overige heropnames lieten een kleine stijging zien: van 2,1% naar 2,3%. Een andere ‘real life’-studie liet zien dat de incidentie en frequentie van matige tot ernstige exacerbaties bij dit middel relatief gering zijn.3 In dit geval beschikten de onderzoekers over een database van 15.586 patiënten, van wie 783 roflumilast gebruikten. In laatstgenoemde groep nam het percentage matige tot ernstige exacerbaties met 9% af, terwijl bij de overige patiënten een stijging van 17% werd gezien. Na correctie voor baselinevariabelen was de afname van (vooral matige) exacerbaties nog steeds groter: β = -0,013, SE = 0,0063 (p = 0,04).

Nieuwe bronchodilator De presentatie van twee (identieke) studies liet zien dat olodaterol eenmaal daags (QD) de longfunctie verbetert.4 De in totaal 199 deelnemers kregen olodaterol 5 of 10 µg QD (via Respimat ®), formoterol 12 µg BID (via Aerolizer ®), of placebo. De resultaten van olodaterol ten opzichte van formoterol waren vergelijkbaar in de eerste 12 uur en gezien over een heel etmaal, maar wel significant minder tussen 12 en 24 uur. Een presentatie door dr. F. Maltais (Quebec, Canada) maakte duidelijk dat olodaterol daarnaast ook de inspanningstolerantie verbeterde.5 Deze was na zes weken in de

Te vaak gebruikte longtests De American College of Chest Physicians (ACCP) heeft in samenwerking met de American Thoracic Society (ATS) een lijst opgesteld van veelgebruikte, maar niet altijd noodzakelijke tests binnen de longgeneeskunde. De lijst maakt onderdeel uit van de campagne ‘Choosing wisely’ (http://www.choosingwisely.org), bedoeld om longartsen en patiënten bewust te maken van overbodige en mogelijk schadelijke tests en behandelingen. Tijdens CHEST 2013 werd de lijst voor het eerst openbaar gemaakt. De aanbevelingen plus een gedetailleerde toelichting worden dit jaar in het tijdschrift CHEST gepubliceerd. Dit zijn ze in het kort: • Voer niet vaker een CT-scan uit bij onbepaalde pulmonale nodulen dan in de internationale richtlijnen wordt aanbevolen; solide nodulen die in twee jaar tijd niet zijn gegroeid zijn zelden maligne. • Schrijf niet automatisch vasoactieve medicatie voor die alleen is goedgekeurd bij PAH aan patiënten met pulmonale hypertensie die het gevolg is van een aandoening van de linkerventrikel of van hypoxische longziekte. • Als een patiënt na een acute ziekte is ontslagen en extra zuurstof heeft meegekregen, controleer dan eerst of de patiënt nog hypoxie heeft alvorens het recept te vernieuwen. • Voer geen CT-angiografie uit op zoek naar pulmonale embolie als de kans hierop gering is, aangezien de mogelijke nadelen van deze procedure in dat geval groter zijn dan de eventuele voordelen. • Voer geen CT-screening naar longcarcinoom uit bij patiënten met een laag risico. Mogelijke nadelige effecten zijn onder meer: blootstelling aan straling, een hoge kans op vals-positieve uitkomsten en overdiagnose van indolente tumoren.

10

groep die 5 µg gebruikte in de twee studies respectievelijk 14% (p ≤ 0,0003) en (11% p ≤ 0,002) groter dan in de placebogroep. De dosis van 10 µg leverde vergelijkbare resultaten op. De inspiratoire capaciteit nam bij beide doses significant toe. De bijwerkingen waren vergelijkbaar met placebo, al kwamen hoest en bronchitis iets vaker voor in de behandelgroepen.

getitreerd kan worden, om zodoende uit te komen op de voor de patiënt laagst mogelijke effectieve dosis.

Opioïden bij dyspneu

Referenties

Laag gedoseerde opioïden die worden geti­ treerd afhankelijk van de mate van ademhalingsproblemen kunnen helpen refractaire dyspneu onder controle te brengen, zo betoogde dr. D.A. Mahler tijdens CHEST 2013. Hij had eerder dat jaar over hetzelfde onderwerp een review gepubliceerd6 ; in zijn voordracht beperkte hij zich tot morfine. “Aangezien refractaire dyspneu een neuromechanische basis heeft, kan het effectief zijn om de behandeling niet alléén op de longen te richten”, aldus Mahler. “Naast de targets voor dyspneu die we hebben in de luchtwegen, zijn er ook potentiële targets in het centrale zenuwstelsel.” Mogelijke mechanismen die het effect van opioïden bij dyspneu kunnen verklaren, zijn onder meer: vermindering van de respiratoire ‘drive’, wijziging van de centrale perceptie, en vermindering van angstgevoelens. Mahler benadrukte dat begonnen moet worden met een lage dosis, die zo nodig

1. D’Urzo A, Mergel V, Leselbaumet A, et al. Efficacy and safety of fixed-dose combination aclidinium bromide/formoterol fumarate in patients with COPD: Results from the AUGMENT COPD trial. Chest. 2013;144(4_ MeetingAbstracts):1025A. 2. Fu A, Sun S, Huang X, et al. 30-Day Readmission Rate Associated With Roflumilast Treatment Among Patients Hospitalized for COPD. Chest. 2013;144(4_ MeetingAbstracts):744A. 3. Wan Y, Shorr A, Sun S, et al. Impact of Roflumilast on Exacerbations Among Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) in the Real World. Chest. 2013;144(4_ MeetingAbstracts):745A. 4. Feldman G, Bernstein JA, Hamilton A, et al. The 24-hour FEV time profile of olodaterol once daily (QD) via Respimat and formoterol twice daily (BID) via aerolizer in patients with COPD: Results from two 6-week studies. Chest. 2013;144(4_MeetingAbstracts):749A. 5. Maltais F, Kirsten A, Hamilton A, et al. Evaluation of the effects of olodaterol on exercise endurance in patients with COPD: Results from two 6-week studies. Chest. 2013;144(4_MeetingAbstracts):748A. 6. Mahler, DA. Opioids for refractory dyspnea. Expert Rev Respir Med. 2013;7:123-34.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Screening zware rokers bepleit Jaarlijkse screening op longkanker is aan te bevelen voor langdurige en zware (ex-)rokers van 55 tot 80 jaar. Dat wijst een veelomvattende berekening uit die prof. Harry de Koning van het Erasmus MC met een reeks collega’s op Amerikaans verzoek heeft uitgevoerd. De Koning is hoogleraar evaluatie van vroege opsporing van ziekten. Voor de berekening zijn de gegevens van 200.000 deelnemers gebruikt en is een reeks scenario’s opgesteld. Met ‘langdurig roken’ wordt 30 jaar roken of langer bedoeld, met ‘zware rokers’ een pakje sigaretten per dag of meer. Er zijn 575 screenings nodig om één sterfgeval te voorkomen, stelt De Koning. De aanbeveling om te screenen met computertomografie (CT) is ook van toepassing op zware ex-rokers. Het gaat daarbij om mensen die minder dan 15 jaar geleden zijn gestopt met roken en in hun toenmalige ‘rookperiode’ gedurende 30 jaar of langer een pakje per dag of meer rookten.

gemoeid zijn. De sterfte aan longkanker daalt over de hele linie met ongeveer 15% door de mensen met het hoogste risico te screenen, staat in het Amerikaanse onderzoek. “Maar de feitelijke overlevingswinst van alle rokers tezamen neemt door screening slechts marginaal toe.” Ook al omdat roken zo veel andere gezondheidsproblemen veroorzaakt, zoals hart- en vaatziekten. Screenen is volgens De Kanter alleen nuttig samen met allerlei andere maatregelen, zoals stophulp bij deelnemers aan de screening, en rookpreventie bij jongeren. “Anders blijf je aan de gang.”

Nederland Voor- en nadelen Het Erasmus MC heeft de toonaangevende Amerikaanse Preventive Services Task Force voorgerekend dat de voordelen van screening bij deze specifieke groepen kunnen opwegen tegen de nadelen: 50% van de longkankers kan zo vroegtijdig worden ontdekt. De longkankersterfte daalt dankzij eerdere diagnose en snellere behandeling met 25%. Een belangrijk nadeel vormen de vals-positieve uitslagen, benadrukte dagblad Trouw op 7 januari 2014: eveneens 25%. Wanda de Kanter, longarts in het Amsterdamse kankerziekenhuis Antoni van Leeuwenhoek, noemde wel of niet screenen in deze krant een moeilijk besluit, waarmee hoge kosten

In Nederland en België loopt ook een grote studie naar preventief screenen van (ex-) rokers, genaamd NELSON (NederlandsLeuvens Longkanker Screenings­onderzoek). Hieraan nemen bijna 16.000 50-plussers deel. Het Erasmus MC leidt dit grote onderzoek. De uitkomsten worden in 2016 verwacht. Koning HJ de, Meza R, Plevritis SK, et al. Benefits and Harms of Computed Tomography Lung Cancer Screening Strategies: A Comparative Modeling Study for the U.S. Preventive Services Task Force. Annals of Internal Medicine. 2013;doi:10.7326/ M13-2316.

Bron: Erasmus MC, 6 januari 2014

maart 2014 • VOL 5 • NR 1

CHEST 2013

‘Het kan gebeuren’: opvallende case reports tijdens CHEST 2013 Enkele bezoekers van CHEST 2013, het jaarlijkse congres van de American College of Chest Physicians (ACCP), vertellen welke opvallende en soms zeer ongebruikelijke casussen ze zijn tegengekomen. Ze werden opgetekend door Medpage Today (2 november). Embolie door tumorweefsel Maligniteiten zijn een bekende risicofactor voor het ontstaan van pulmonale embolie (PE); wat echter buitengewoon weinig voorkomt, is een PE die direct wordt veroorzaakt door tumorweefsel. Dit bleek echter het geval bij een 18-jarige man van AfrikaansAmerikaanse afkomst.1 De tumor in kwestie was een chondrosarcoom, op zichzelf al een zeldzame tumorsoort (de derde meest voorkomende primaire botmalgniteit). Slechts twee vergelijkbare casussen zijn ooit eerder beschreven. Deze patiënt heeft het niet overleefd.

antwoordelijk voor zijn slechte hemodynamische toestand en de oorzaak voor zijn snelle herstel na de ingestelde hemodialyse.

Nierfalen door koelgas 1,1-difluoro-ethaan is een koelgas dat een belangrijk bestanddeel is van sprays om computers en toetsenborden van stof te ontdoen. Het wordt steeds vaker gebruikt als roesopwekkend middel door het te snuiven. De 37-jarige mannelijke astma­ patiënt van deze casus had in 20 uur zelfs 20 1,1-difluoro-ethaan bevattende spuitbussen (Ultra Duster) gesnoven, tot

exacerbatie van de astma. Of het nierfalen rechtstreeks door de 1,1-difluoro-ethaan is veroorzaakt, is allerminst zeker.

Desquamatieve interstitiële pneumonie Desquamatieve interstitiële pneumonie (DIP) wordt doorgaans door roken veroorzaakt, maar ook drugs die geïnhaleerd worden, waaronder marihuana, kunnen de oorzaak zijn. Dit laatste was het geval bij een 19-jarig man met de ziekte van Crohn, die net was ingesteld op behandeling met de biological adalimumab.4 Drie dagen na begin van de therapie presenteerde hij zich met droge hoest en kortademigheid. Vlak voor de derde dosis bleek hij marihuana te hebben gerookt. Hij kwam op de IC terecht, waar de symptomen aanhielden ondanks behande-

Metabole acidose Metformin-associated lactic acidosis (MALA) komt weinig voor en houdt vaak verband met nierfalen. Deze casus betreft een 63-jarige man met een geschiedenis van alcoholisme en niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus, die zich presenteerde met acute nierschade (AKI) en ernstige acidose (met een lactaatspiegel van 30).2 Hij gebruikte al langdurig metformine. Zijn ‘osmolar gap’ deed vermoeden dat de patiënt misschien ethyleenglycol had ingenomen. Hij knapte snel op na hemodialyse. Zijn ernstige acidose was waarschijnlijk ver-

Een astmapatiënt snoof in 20 uur evenveel spuitbussen Ultra Duster

Fatale schimmelinfectie Blastomycose (de ziekte van Gilchrist) is een systemische schimmelinfectie veroorzaakt door Blastomyces dermatitidis, die via de longen het lichaam binnenkomt. De ernst van de infectie is het grootst bij een verzwakt afweersysteem. De zeer atypische casus betreft een 31-jarige mannelijke hiv-patiënt, die immunocompetent was.5 Hij presenteerde zich met dyspneu en zuurstofdesaturatie 10 dagen na het oplopen van CAP. Ondanks uitgebreide antimicrobiële behandeling verslechterde de toestand van de patiënt, doordat pas in een laat stadium de verdenking van ernstige fungale pneumonie rees. Er ontstond een fulminante ARDS. Uiteindelijk is de patiënt overleden.

Referenties 1. Bauman Z, Horst M, Blyden D, et al. A rare case of massive chondrosarcoma pulmonary embolism. Chest. 2013;144(4_ MeetingAbstracts):633A. 2. Amin R, Walter R, Bunin J. Metformin Associated Lactic Acidosis Mimicking Ethylene Glycol Ingestionin in an Alcoholic Patient. Chest. 2013;144(4_MeetingAbstracts):352A. 3. Long D, Jaffar A, Siddique M, et al. Chest. 2013;144(4_MeetingAbstracts):290A.

hij buiten bewustzijn was geraakt.3 Na de laatste bus was hij kortademig geworden en had hij borst- en rugpijn. Hij bleek acuut nierfalen te hebben, gedehydreerd te zijn en een sinustachycardie met verlenging van het QT-interval te hebben. Hij werd onder meer behandeld met i.v. vocht en steroïden voor

ling met antibiotica. Een openlongbiopsie leidde tot de diagnose DIP. Na behandeling met prednison verbeterde zijn toestand. Hij lijkt geen restverschijnselen te hebben en is geheel gestopt met het roken van marihuana. In dit geval is adalimumab niet helemaal uit te sluiten als oorzaak van DIP.

4. Esteitie R, Inaty H, Qawi I. Desquamative Inflammatory Pneumonia Caused by Marijuana. Chest. 2013;144(4_ MeetingAbstracts):449A. 5. Sathyamurthy A, Hovenic T, Guntur V. Blastomycosis. Chest. 2013;144(4_ MeetingAbstracts):238A.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Twee typen pulmonale hypertensie reageren op nieuwe vaatverwijder Twee vervolgstudies hebben laten zien dat patiënten met chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) en pulmonale arteriële hypertensie (PAH) ook na een jaar nog baat hebben bij behandeling met riociguat. Interim-analyses van beide studies, CHEST-2 en PATENT-2, werden als ‘late breaking abstracts’ in dezelfde sessie gepresenteerd, door respectievelijk dr. Gérald Simonneau (Parijs, Frankrijk) en dr. L. Rubin (San Diego,

237 patiënten (91%) namen ook deel aan CHEST-2, waarin ze of de voor hen optimale dosis riociguat behielden, of switchten naar riociguat, dat werd getitreerd naar 2,5 mg driemaal daags.

Riociguat is een veelbelovende optie voor de langetermijnbehandeling van PAH en CTEPH

VS).1,2 Riociguat is inmiddels het eerste geregistreerde geneesmiddel voor CTEPH; het is in oktober 2013 goedgekeurd op basis van de resultaten van CHEST-1 en PATENT-1.

CHEST-2 In CHEST-1 waren 261 patiënten met inoperabele CTEPH of blijvende PAH na endarteriëctomie gerandomiseerd naar riociguat (tot 2,5 mg driemaal daags) of placebo gedurende 16 weken. In totaal

Riociguat werd goed verdragen; 3% van de deelnemers staakte de behandeling wegens bijwerkingen. De resultaten van de zes minuten durende looptest (6MWD) bleven redelijk gelijk; de afstand nam met 15 meter toe tijdens het jaar dat alle deelnemers de actieve behandeling kregen. Deze toename bedroeg 37 meter in de groep die was begonnen met placebo; bij hen bedroeg het totale verschil met baseline echter niet meer dan 45 meter, tegen 66 meter in de

groep die vanaf het begin was behandeld met riociguat. Slechts 22 deelnemers (8%) kregen ook nog andere PH-medicatie tijdens CHEST2, in de meeste gevallen (n = 19) wegens verslechtering van de PH. De WHOfunctionele klasse verbeterde bij 15% van de deelnemers in de onderhoudsarm en bij zo’n 30% van degenen die waren geswitcht van placebo, vertelde Simmoneau ook nog. Klinische verslechtering was na 1 en 2 jaar uitgebleven bij respectievelijk 88% en 80%; de geschatte overleving was 97% en 94%.

mg of 1,5 driemaal daags, of naar placebo. In PATENT-2 kreeg iedereen tot 2,5 mg riociguat. In PATENT-1 was de 6MWD in de drie genoemde groepen toegenomen met respectievelijk 37, 46 en 12 meter. Na een jaar in PATENT-2 was de 6MWD toegenomen met 51 meter in vergelijking met baseline en PATENT-1. Ook hier verbeterde de behandeling de WHO-functionele klasse. De totale overleving was 97% na een jaar en 93% na twee jaar. Bij 21% werd klinische verslechtering gezien. Er waren 61 deelnemers (15%) die tijdens PATENT-2 extra PAH-medicatie ontvingen.

PATENT-2 PATENT-1 duurde 12 weken en liet zien dat de 6MWD en meerdere secondaire eindpunten bij PAH-patiënten significant verbeteren door riociguat. Van de 443 deelnemers stroomden 396 (89%) door naar PATENT2. In totaal staakte 8% de behandeling in verband met bijwerkingen, vertelde Rubin. Langdurig gebruik werd goed verdragen, zonder nieuwe veiligheidssignalen. Er deden zich twee fatale longbloedingen voor, waarvan er een gerelateerd was aan gebruik van riociguat. In PATENT-1 waren de deelnemers gerandomiseerd naar riociguat getitreerd naar 2,5

Referenties 1. Simonneau G, D’Armini A, Ghofrani H, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): 1-year results from the CHEST-2 long-term extension study. CHEST. 2013;144(4_ MeetingAbstracts): 1023A. 2. Rubin L, Galiè N, Grimmingeret F, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH): 1-year results from the PATENT-2 long-term extension study. CHEST. 2013;144(4_MeetingAbstracts): 1024A.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

11

ADRB2-varianten oorzaak bijwerkingen LABA

Korte berichten Preventie hartritmestoornissen bij astma/COPD Miriam Warnier deed onderzoek naar de oorzaak en preventie van hartritmestoornissen bij patiënten met astma en COPD. Bij het ontstaan hiervan speelt het gebruik van medicatie mogelijk een rol. Een meer geïntegreerde zorg van hart en longen lijkt wenselijk, aldus de promovenda. Het risico op hartritmestoornissen kan ook worden verlaagd door het optimaliseren van de informatievoorziening in de bijsluitertekst. Warnier concludeert dat de informatie over het risico op ritmestoornissen door een geneesmiddel aanzienlijk verschilt tussen SPC’s. Zelfs tussen Amerikaanse en Europese SPC’s van hetzelfde geneesmiddel bestaan soms grote verschillen. Daarnaast vond Warnier dat huisartsen niet altijd de aanbevelingen in de SPC opvolgen om voorafgaand aan het gebruik van een middel dat ritmestoornissen kan veroorzaken een ECG te maken. Bron: Universiteit Utrecht, 10 februari 2014

Vergoeding olodaterol Per 1 maart is olodaterol (Striverdi® Respimat®) opgenomen in het Geneesmiddelen Vergoedingssysteem en beschikbaar als bronchusverwijdende onderhoudsbehandeling voor patiënten met COPD. In het fase-III-ontwikkelingsprogramma gaf de langwerkende eenmaaldaagse bèta2-agonist in een dosis van 5 µg binnen 5 minuten een significante verbetering van de longfunctie. De gemiddelde toename in de FEV1 was 0,130 l ten opzichte van baseline (1,18 l). De verbetering van de longfunctie hield 24 uur aan en het bronchusverwijdende effect werd tijdens de gehele studieduur van 48 weken gezien. Ook werd een significante verbetering geconstateerd in de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (totale SGRQ-score) ten opzichte van placebo. Boehringer Ingelheim, 17 februari 2014

Zeldzame ADRB2-varianten oorzaak bijwerkingen LABA De zeldzame genetische ADRB2-varianten Ile164 en -376ins zijn geassocieerd met de eveneens zeldzame, maar mogelijk ernstige bijwerkingen die behandeling met LABA kan hebben. Dit concluderen de auteurs van een genetische studie naar de veiligheid van LABA. Enkele met LABA geassocieerde levensbedreigende bijwerkingen hebben de FDA ertoe bewogen een verplichte studie te laten uitvoeren naar de veiligheid van LABA bij 46.800 astmapatiënten.

zame ADRB2-varianten bij patiënten die met LABA worden behandeld. Patiënten met een zeldzame ADRB2-variant die LABA kregen, hadden een verdubbelde kans op een astmagerelateerde zieken-

werden beide groepen patiënten met deze varianten vaker behandeld met chronische systemische corticosteroïden (OR respectievelijk 4,25;95% BI 1,38-14,41, p = 0,01; en OR 12,83, BI 1,96-251,93, p = 0,006). NietLatijns-Amerikaanse blanken met het Ile 164-allel hadden een meer dan twee keer zo grote kans op niet-gecontroleerde, aanhoudende symptomen tijdens de behandeling met LABA.

Implicaties

De invloed van Ile164 en -376ins op de werking van LABA moet verder onderzocht worden

Het β2-adrenerge receptorgen (ADRB2) kan een niet-zeldzame enkel-nucleotide polymorfie bevatten, Gly16Arg. ‘Niet-zeldzaam’ (common) wil zeggen dat deze bij minimaal 10% van de populatie aanwezig is; deze polymorfie is hoogstwaarschijnlijk dan ook niet verantwoordelijk voor de zeer ongebruikelijke, levensbedreigende bijwerkingen die gebruik van LABA kunnen hebben.

Resultaten In deze studie vond ADRB2-sequentiëring plaats bij 197 patiënten van AfroAmerikaanse afkomst, bij 191 niet-Latijns-Amerikaanse blanken en bij 73 Puerto Ricanen. Het resultaat was een zestal zeldzame varianten, die werden gegenotypeerd bij 1165 astmapatiënten. De belangrijkste hypothese van het onderzoek was dat ernstige astma-exacerbaties die leiden tot opname zijn geassocieerd met deze zeld-

huisopname: 15 van 34 patiënten (44%) met een zeldzame variant versus 121 van 553 patiënten (22%) met een niet-zeldzaam ADRB2-allel waren in de afgelopen 12 maanden opgenomen (p = 0,0003). Deze kans was het meest verhoogd bij niet-Latijns-Amerikaanse blanken met het zeldzame Ile 164-allel (OR 4,48; 95% BI 1,40-13,96, p = 0,01), en daarnaast bij Afro-Amerikaanse patiënten met een ‘25 bp promoter polynucleotide insertion’: -376ins (OR 13,43;95% BI 2,02-265,42, p = 0,006). De patiënten in deze twee groepen met de genoemde genetische varianten die LABA gebruikten, hadden meer exacerbaties waaraan spoedeisende hulp te pas moest komen. Bij niet-Latijns-Amerikaanse blanken met en zonder het Ile 164-allel was het aantal opnames respectievelijk 2,6 en 1,1 (p < 0,0001); bij Afro-Amerikaanse patiënten met de -376ins bedroeg dit aantal respectievelijk 3,7 en 2,4 (p = 0,01). Ook

Klinische implicaties hebben de hier gepresenteerde resultaten nog niet direct. Eerst zullen, om te beginnen, de resultaten verder gevalideerd moeten worden. De auteurs stellen dat de invloed van de ADRB2-varianten Ile164 en -376ins op de behandeling met LABA onderwerp van grote klinische trials moet zijn, waaronder de al genoemde, door de FDA verordonneerde grootschalige veiligheidsstudie. Als dan ook de kosten van genoomanalyse in voldoende mate verder dalen, zou gedacht kunnen worden aan het screenen op Ile164 en -376ins in de dagelijkse klinische praktijk. Ortega VE, Hawkins GA, Moore WC, et al. Effect of rare variants in ADRB2 on risk of severe exacerbations and symptom control during longacting β agonist treatment in a multiethnic asthma population: a genetic study. Lancet Respir Med. Online publication, 27 January 2014. doi:10.1016/ S2213-2600(13)70289-3.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Verkorte productinformatie FOSTER NEXThaler® 100/6 microgram/dosis, inhalatiepoeder

Mytomorrows Mytomorrows.com biedt kankerpatiënten toegang tot experimentele medicijnen die nog niet zijn geregistreerd en/of worden vergoed. Een patiënt die via deze website een geneesmiddel wil gebruiken, moet de kosten van de behandeling in principe zelf dragen. De commerciële onderneming pleit voor een versnelde toegang tot veelbelovende, maar experimentele geneesmiddelen, die nog niet zijn goedgekeurd door officiële instanties en nog niet zijn opgenomen in richtlijnen. Deze maand verstrekt de organisatie enkele niet-geregistreerde kankermedicijnen die het immuunsysteem versterken. De aanpak van Mytomorrows dient noch het belang van de individuele patiënt noch het belang van de toegankelijkheid van nieuwe middelen, vindt de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties. Bron: Longkanker Nederland, 10 februari 2014

Samenstelling en farmaceutische vorm: beclometasondipropionaat anydraat 100 microgram en formoterolfumaraatdihydraat 6 microgram per dosis inhalatiepoeder. Indicatie: Onderhoudsbehandeling van astma wanneer het gebruik van een combinatie van een inhalatiecorticosteroïd en een langwerkende bèta-2-agonist geschikt wordt geacht bij patiënten wier astma niet adequaat onder controle is met een inhalatiecorticosteroïd en (zonodig) een kortwerkende bèta-2-agonist of bij patiënten bij wie klachten al adequaat onder controle zijn met een inhalatiecorticosteroïd en een langwerkende bèta-2-agonist. Uitsluitend voor volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: Tweemaal daags 1-2 doses. Maximaal 4 doses/dag. Bestemd voor inhalatie. Contra-indicatie: Overgevoeligheid voor beclometasondipropionaat, formoterolfumaraatdihydraat of één van de hulpstoffen. Speciale waarschuwingen en voorzorgen: Relevante klinische gegevens over het gebruik voor de behandeling van acute astma-aanvallen ontbreken. Instrueer de patiënt voor het juiste gebruik van de inhalator. Na gebruik de mond goed spoelen. Dagelijks volgens voorschrift gebruiken, ook bij afwezigheid van symptomen. Niet als eerste behandeling voor astma gebruiken. Therapie niet starten tijdens exacerbatie of sterk verergerend of acuut verslechterend astma. Gebruik de laagst effectieve dosis. Behandeling niet abrubt staken. Adviseer patiënten altijd hun kortwerkende bronchusverwijder bij de hand te hebben. Evt. optredende paradoxale bronchospasmen direct behandelen met een snelwerkende inhalatiebronchusverwijder. Voorzichtig toedienen aan patiënten met actieve of latente pulmonaire tuberculose, of schimmel- en virusinfecties van de luchtwegen. Langdurige behandeling met hoge doses inhalatiecorticosteroïden kan tot bijniersuppressie en acute bijniercrisis leiden. Voorzichtig gebruiken (eventueel onder controle) bij patiënten met cardiale aritmieën, m.n. derdegraads AV- blok en tachyaritmieën, idiopathische subvalvulaire aortastenose, hypertrofische obstructieve cardiomyopathie, ernstige hartziekte, acuut MI, ischemische hartziekte, congestief hartfalen, occlusieve vaatziekten, met name arteriosclerose, arteriële hypertensie en aneurysma. Betracht voorzichtigheid bij patiënten die (vermoedelijk) verlengd QTc-interval, dat door formoterol zelf ook kan worden veroorzaakt. Voorzichtigheid is vereist bij thyrotoxicose, diabetes mellitus, feochromocytoom en onbehandelde hypokaliëmie. Bèta-2-agonisten kunnen tot ernstige hypokaliëmie leiden. Dit kan bij ernstig astma door hypoxie worden versterkt. Bevat lactose dat kleine hoeveelheid melkeiwitten kan bevatten, die allergische reacties kunnen veroorzaken. Interacties: Vermijd bètablokkers (w.o. oogdruppels) aangezien het effect van formoterol zal afnemen of verdwijnen. Concomitant gebruik van andere bèta-adrenerge geneesmiddelen kan potentieel additieve effecten hebben. Wees derhalve voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van theofylline of andere bèta-adrenergica. Concomitante behandeling met kinidine, disopyramide, procaïnamide, fenothiazinen, antihistaminica, MAO-remmers en tricyclische antidepressiva kunnen het QTc-interval verlengen en het risico op ventriculaire aritmieën verhogen. L-dopa, L-thyroxine, oxytocine en alcohol kunnen de cardiale tolerantie tov bèta-2-sympathicomimetica verminderen. MAO-remmers waaronder middelen met dezelfde eigenschappen zoals furazolidin en procarbazine kunnen hypertensieve reacties versneld teweegbrengen. Er is een verhoogd risico op aritmieën bij patiënten die tevens anesthesie krijgen met gehalogeneerde koolwaterstoffen. Xanthine-derivaten, steroïden of diuretica kunnen een eventueel hypokaliëmisch effect van bèta-2-agonisten versterken. Bijwerkingen: Vaak (1/10-1/100): tremor; soms (1/100-1/1.000): nasofaryngitis, orale candidiasis, hypertriglyceridaemie, hoofdpijn, tachycardie, sinusbradycardie, angina pectoris, myocardischemie, keelirritatie, astmatische exacerbatie, dyspnoe, orofaryngeale pijn, dysfonie, hoesten, nausea, vermoeidheid, geïrriteerdheid, verlenging QT-interval op ECG, verlaging van vrij cortisol in de urine, verlaging van cortisol in het bloed, verhoging van kalium in het bloed, verhoging bloedglucose, slechte r-top progressie op het ECG. Bewaren: geen bijzonderheden. Afleverstatus: UR. Registratienr: RVG 110104. Vergoeding en prijzen: Foster NEXThaler wordt volledig vergoed binnen het GVS. Voor de prijs: zie de Z-index. Registratiehouder: Chiesi Pharmaceuticals B.V., Lange Kleiweg 52J, Postbus 1147, 2280 CC Rijswijk, tel. 070-4132080, fax 070-3194110, [email protected], www.chiesi.nl. Datum: 1 januari 2013. Referenties: 1. SmPC Foster NEXThaler®; 2. Scichilone N. et al., Journal of Asthma and Allergy 2013; 6:1-11.

14070/FOS - SmPC 192x54mm.indd 1

Referenties: 1. Vogelmeier CF et al. Lancet Respiratory Medicine 2013;1 (1): 51-60. 2. Bateman ED et al. European Respiratory Journal 2013; http://erj.ersjournals.com/content/early/2013/05/30/09031936.00200212.full.pdf. 3. Wedzicha JA et al. Lancet Respir Med 2013;http://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(13) 70052-3/abstract. 4. Dahl R, et al. Respiratory Medicine 2013;http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2013.05.016. 5. Van Noord JA et al. Thorax 2010;65(12):1086-91 http://dx.doi.org/10.1136/thx.2010.139113. 6. Samenvatting van de Productkenmerken Ultibro Breezhaler januari 2014.

Ult 087 SmPC_Jan14 192x54.indd 1

12

25-02-14 14:41

Ultibro Breezhaler 85 microgram/43 microgram inhalatiepoeder in harde capsules. ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl. Samenstelling: inhalatiepoeder in harde capsules met 143 microgram indacaterolmaleaat, gelijk aan 110 microgram indacaterol en 63 glycopyrroniumbromide, gelijk aan 50 microgram glycopyrronium. Elke afgeleverde dosis bevat 110 microgram indacaterolmaleaat, gelijk aan 85 microgram indacaterol en 54 microgram glycopyrroniumbromide, gelijk aan 43 microgram glycopyrronium. Indicatie: Ultibro Breezhaler is geïndiceerd als onderhoudstherapie voor bronchodilatatie om symptomen te verlichten bij volwassen patiënten met chronisch obstructieve longziekte (COPD). Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosis is inhalatie van de inhoud van één capsule eenmaal daags met behulp van de Ultibro Breezhaler inhalator, elke dag op hetzelfde tijdstip te gebruiken. Geen dosisaanpassing nodig bij ouderen, licht tot matig gestoorde nierfunctie en licht tot matig gestoorde leverfunctie. Geen gegevens beschikbaar bij ernstige leverfunctiestoornissen, voorzichtigheid is daarom geboden bij deze patiënten. Er is geen relevante toepassing bij pediatrische patiënten (tot 18 jaar). Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of hulpstof(fen). Waarschuwingen/voorzorgsmaatregelen: Ultibro Breezhaler mag niet gelijktijdig gebruikt worden met andere langwerkende bèta-adrenerge agonisten of langwerkende muscarine antagonisten. Het mag niet worden gebruikt voor astma en is niet voor acuut gebruik (als noodmedicatie). Bij verschijnselen van allergische reacties moet behandeling onmiddellijk worden gestaakt. Paradoxale bronchospasmen zijn waargenomen met andere inhalatietherapieën en kunnen levensbedreigend zijn. Als deze optreden moet het gebruik van Ultibro Breezhaler onmiddellijk worden gestaakt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met nauwekamerhoekglaucoom. Patiënten moeten hierover geïnformeerd worden en bij klachten hiervan stoppen met het gebruik van Ultibro Breezhaler. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met urineretentie. Bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (geschatte GFR lager dan 30 ml/min/1,73 m2), met inbegrip van patiënten met terminale nierziekte die dialyse vereisen, mag Ultibro Breezhaler alleen worden gebruikt als de verwachte voordelen opwegen tegen het mogelijke risico’s. Die patiënten moeten nauwgezet gecontroleerd worden op potentiële bijwerkingen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen. Als cardiovasculaire effecten optreden zoals toename in polsslag, verhoging van bloeddruk en/of andere symptomen, kan het nodig zijn behandeling stop te zetten. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een bekende of vermoede verlenging van het QT-interval, bij patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen die het QT-interval beïnvloeden, bij patiënten met instabiele ischemische hartziekte, falen van het linker ventrikel, voorgeschiedenis van myocardinfarct en aritmie. Bèta-2-adrenerge agonisten kunnen hypokaliëmie veroorzaken, meestal voorbijgaand. Geen klinisch relevante effecten van hypokaliëmie gemeld in klinische studies met Ultibro Breezhaler. Frequentere controle van plasmaglucosespiegel bij patiënten met diabetes wordt aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met convulsieve aandoeningen of thyrotoxicose, of bij hen die ongewoon gevoelig reageren op bèta-2-adrenerge agonisten. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: Gelijktijdig gebruik van bèta-adrenerge blokkers, anticholinergica en sympaticomimetische stoffen wordt niet aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige hypokaliëmische behandeling. CYP3A4- en PgP-remmers kunnen blootstelling aan indacaterol verhogen, de mate waarin geeft echter geen veiligheidsproblemen. Cimetidine en andere remmers van organische-kationentransport kunnen blootstelling aan glycopyrronium verhogen, klinische relevantie wordt gezien de grootteorde niet verwacht. Zwangerschap: indacaterol kan de bevalling remmen door een relaxerend effect op glad spierweefsel van de baarmoeder. Alleen gebruiken als het verwachte voordeel voor de patiënt opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Borstvoeding: alleen overwegen als het verwachte voordeel voor de vrouw groter is dan enig mogelijk risico voor het kind. Bijwerkingen: Zeer vaak: bovenste luchtweginfectie. Vaak: nasofaryngitis, urineweginfectie, sinusitis, rinitis, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, orofaryngeale pijn waaronder irritatie van de keel, dyspepsie, tandcariës, gastro-enteritis, skeletspierpijn, pyrexie, thoracale pijn. Soms: overgevoeligheid, diabetes mellitus en hyperglykemie, slapeloosheid, paresthesie, glaucoom, ischemische hartziekte, atriumfibrillatie, tachycardie, palpitaties, paradoxale bronchospasmen, bloedneus, droge mond, jeuk/uitslag, spierspasme, myalgie, pijn in extremiteiten, blaasobstructie en urineretentie, perifeer oedeem, vermoeidheid. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: zie G-Standaard. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering Samenvatting van de Productkenmerken: januari 2014. Raadpleeg voor meer informatie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken. Te verkrijgen bij Novartis Pharma, Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, 026-3782111, of via www.novartis.nl

26-02-2014 10:28

maart 2014 • VOL 5 • NR 1

Multidisciplinair Oncologisch Centrum Antwerpen

Prof. Van Meerbeeck over het Multidisciplinair Oncologisch Centrum Antwerpen

“Categorale centra zijn de toekomst van de oncologische zorg” Vlaanderen is sinds kort een categoraal oncologisch centrum rijker. Onder meer longkanker wordt sinds vorig jaar in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen (UZA) behandeld in het Multidisciplinair Oncologisch Centrum Antwerpen (MOCA). “De orgaanoncologie is weggekanteld uit de orgaanspecialismen en ondergebracht in een oncologisch centrum”, aldus longarts-oncoloog prof. Jan van Meerbeeck. “Longkanker hoort tegenwoordig meer thuis bij de oncologie dan bij de longziekten. Er zijn lessen getrokken uit het verleden.” Zo vat Jan van Meerbeeck, coördinator thoraxoncologie, de gedachte samen die ten grondslag lag aan het omvormen van de oncologische zorg binnen het Antwerpse ziekenhuis. “De redenen voor de omslag zijn ontwikkelingen in de oncologie van de afgelopen jaren”, aldus van Meerbeeck, “met name doordat de focus van de behandeling is verschoven. Bij patiënten met gevorderd longcarcinoom bijvoorbeeld ligt

weggekanteld uit de orgaanspecialismen en ondergebracht in een categoraal oncologisch centrum. Daar waar er voorheen, zoals in veel Nederlandse ziekenhuizen, een virtuele oncologische samenwerking was, is dit sinds kort anders vormgegeven. Er is nu ook een facilitaire samenwerking: we hebben één poli voor alle oncologie, één afdeling voor de dagbehandeling en één opnameafdeling voor oncologische patiënten. Daarbij hebben we ook gemeenschappelijke oncologieverpleegkundigen en één secretariaat.”

De oncologie zal meer en meer kankerzorg worden in plaats van orgaanspecialistische zorg

Een leerzame plek Voor een fellowship Thoraxoncologie is longarts drs. Svitlana Tarasevych sinds oktober 2013 voor een jaar verbonden aan het UZA. Gevraagd naar haar motivatie om te kiezen voor de leer- en werkperiode in België, vertelt zij dat haar interesse in de longoncologie toenam tijdens de laatste jaren van de opleiding. “Daarom wilde ik graag wat extra ervaring opdoen op dit gebied. Een fellowship bij prof. Van Meerbeeck was een uitgelezen kans om deze wens te verwezenlijken. Longoncologie is naar mijn mening een uitdaging op diverse gebieden. Het vakgebied biedt een mooie combinatie van enerzijds specialistisch bezig zijn met alle aspecten van het ziekteproces en anderzijds de patiëntenzorg.” Ook over het werken binnen het MOCA is Tarasevych enthousiast. “Het is een leerzame plek, onder meer door het uitgebreide intercollegiale overleg met bijvoorbeeld thoraxchirurgen, radiotherapeuten en medisch-oncologen. Daarbij is dit een vrij groot academisch centrum met ongeveer 600 bedden dat voor een groot deel van Vlaanderen geldt als referentiecentrum voor longkanker. Een groot academisch centrum heeft zijn voordelen, evenals het onderdeel zijn van het dynamische team onder leiding van prof. Van Meerbeeck. Alles gebeurt hier bijzonder efficiënt en goed wetenschappelijk onderbouwd. Daarbij loopt er een aantal internationale studies op de afdeling en wordt je als onderdeel van het team constant aangemoedigd om deel uit te maken van de ontwikkelingen en om mee te doen aan publicaties. Kortom, een fellowship Thoraxoncologie in het UZA biedt een goed platform voor diegenen die hun kennis in de thoraxoncologie willen verdiepen in een ‘center of excellence’ dat naast een goede onderlinge sfeer ook heel diverse mogelijkheden en werkzaamheden biedt.”

Gescheiden stromen de nadruk steeds meer op het bestrijden van de kanker, in plaats van op de relatie van de ziekte met de longen. De behandeling, zeker van gevorderde longkanker, vertoont daarbij steeds meer gelijkenis met de behandeling van andere vormen van kanker, meer dan met andere longziekten. Deze accentverschuiving is de onderliggende gedachte: van lóngkanker naar longkánker.”

Categoraal oncologisch centrum Als gevolg hiervan is in het ziekenhuis een omslag geweest in de organisatie, legt Van Meerbeeck uit. “De oncologische zorg is

Momenteel wordt het merendeel van de oncologische patiënten in het nieuwe centrum behandeld. Van Meerbeeck: “Voor de maag-darmoncologie en de thoraxoncologie is de situatie al langer veranderd, en sinds juli 2013 maakt ook de gynaecologische oncologie deel uit van het MOCA. De hematologische oncologie zal binnenkort eveneens instappen. We moeten nog zien welke andere grote oncologische specialismen, zoals de urologische oncologie, dit ook willen en kunnen. We willen eigenlijk alle grote oncologische indicaties opnemen in een categorale organisatie.”

De geïntensiveerde samenwerking levert belangrijke voordelen op, stelt Van Meerbeeck, zowel voor artsen als patiënten. “Je hebt de expertise verzameld. Als je bijvoorbeeld chemotherapie geeft, kun je dat beter doen op een afdeling waar men dat dagelijks doet dan op een afdeling waar dit eens per week gebeurt. Hetzelfde geldt voor de organisatie van de poli’s. Het is denk ik niet altijd leuk voor kankerpatiënten om op een poli te komen waar zij naast jonge astma­ patiënten of naast patiënten met COPD moeten zitten. Het is voor beide partijen waarschijnlijk vaak beter als die stromen gescheiden blijven.”

zowel in de Daniel den Hoed Kliniek als in het Antoni van Leeuwenhoek gewerkt, waar ik veel ervaring heb opgedaan met het werken in een categoraal centrum. In Nederland bestaat dit al tientallen jaren, maar in België bestond slechts één categoraal ziekenhuis: het in Brussel gevestigde Jules Bordet Instituut. Voor Vlaanderen is het MOCA nu het enige academische ziekenhuis waar dit zo georganiseerd is.” Van Meerbeeck verwacht dat de zorg voor oncologische patiënten steeds vaker in daarop speciaal toegespitste organisaties zal plaatsvinden. “Naar mijn idee is dit de toekomst van de oncologische zorg. De oncologie zal meer en meer kankerzorg worden

We willen alle grote oncologische indicaties opnemen in een categorale organisatie

Ook de artsen zien voordelen, is de indruk van Van Meerbeeck. “Mijn ervaring is dat onze collega’s, de medisch-oncologen, zeer open staan voor de samenwerking en blij zijn dat we hen kunnen bijstaan. Longartsen hebben soms toch een eigen insteek bij problematiek die voor oncologen relatief onbekend is, zoals bijvoorbeeld bij zaken die verband houden met de behandeling van dyspneu of pleuravocht of de aanpak van nodules in de long. Daar kunnen we met onze expertise als longartsen zeker een bijdrage leveren.”

in plaats van orgaanspecialistische zorg. Dat neemt niet weg dat er tussen beide een nauwe samenwerking moet zijn. We moeten de ene muur niet vervangen door andere muren. Maar de integratie in één oncologisch centrum, wat meer is dan de virtuele samenwerking tijdens een MDO, genereert een meerwaarde voor alle partijen: zowel voor artsen, patiënten als het ziekenhuis.” Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Meerwaarde genereren Prof. Jan van Meerbeeck en mw. drs. Svitlana Tarasevych met het certificaat ‘MOCA onderzoeksbeurs’ voor een pilootproject bij NSCLC-patiënten

Inspiratie voor de vormgeving van de nieuwe organisatie heeft Van Meerbeeck onder meer opgedaan in Nederland. “Ik heb

13

Analyse biomarkers in adem

Uitgeademde biomarkers voorspellen steroïdrespons astmapatiënten Een recente studie van Marc van der Schee aan de Universiteit van Dunedin, Nieuw Zeeland, laat zien dat een elektronische neus kan voorspellen welke astmapatiënten reageren op behandeling met steroïden door de uitgeademde vluchtige organische componenten te analyseren. Dit opent mogelijk de deur naar klinische toepassingen voor deze uitgeademde markers van longziekten.

apparaat een elektronische neus (eNose). Interessant omdat het tegen minimale kosten, volledig non-invasief en binnen enkele seconden een resultaat geeft. De eerste studies met dergelijke apparaten hebben zich voornamelijk gericht op het onderscheiden van ziekte en gezondheid en lieten hierin veelbelovende resultaten zien. Zo konden patiënten met astma en COPD met een accuratesse van 88% van elkaar worden onderscheiden.3 Gedetailleerde analyse toonde aan dat deze VOC’s een duidelijke correlatie vertoonden met ECP en MPO als markers van ziekteactiviteit bij COPD4 en sputumeosinofielen bij astma.5 Gezien eosinofiele inflammatie geassocieerd is met een klinische respons van patiën­ten op behandeling met steroïden, geven deze studies een voorzet voor het gebruik van VOC’s bij het voorspellen van therapierespons bij astmapatiënten.

Therapierespons voorspellen

Het gebruik van de eNose

De mogelijkheden voor longartsen om biomarkers in adem te analyseren zijn tot op heden, hun enorme potentieel ten spijt, verrassend beperkt. In 1971 al isoleerde Nobelprijswinnaar Linus Pauling vluchtige organische componenten (VOC’s) in adem.1 Sindsdien zijn honderden potentiële biomarkers geïsoleerd. Het exacte ontstaansmechanisme van de meeste van deze VOC’s is nog onbekend. Wel is duidelijk dat ze hun oorsprong vinden in vrijwel elk metabool proces in het lichaam.2 Een verstoring van dit metabolisme, die bijvoorbeeld een infectie of ontsteking met zich meebrengt, zal dientengevolge ook onze uitgeademde VOC’s beïnvloeden. VOC’s zijn dus, net als hun anorganische broertje uitgeademd stikstofoxide (FENO), potentiële biomarkers voor ziekte en gezondheid.

Analyse VOC’s Analyse van deze VOC’s kan basaal op twee manieren. Enerzijds is er de gaschromatografie en massaspectrometrie (GC-MS) waarmee het mogelijk is om individuele biomarkers uit een complex mengsel te isoleren op basis van hun chemische eigenschappen. Deze aanpak kan veel over de pathofysiologie en het ontstaansmechanisme van VOC’s leren, maar is kostbaar, complex en vaak lastig te interpreteren. Een alternatief dat in het afgelopen decennium is ontwikkeld, analyseert VOC’s op een manier die vergelijkbaar is met de wijze waarop onze neus VOC’s detecteert om te ruiken: niet de individuele chemische componenten worden herkend, maar het patroon van biomarkers vertelt ons wat we ruiken. Om die reden heet een dergelijk

Marc van der Schee, promovendus bij prof. Peter Sterk aan de UvA, heeft precies dit laatste in Dunedin (Nieuw Zeeland) onderzocht bij prof. Robin Taylor. Deze kleine, elegant ontworpen studie, die onlangs is gepubliceerd, bestond uit drie fasen.6 Allereerst werd de toestand van 25 patiënten met milde tot matige astma 14 dagen aan de hand van een astmadagboek in kaart gebracht. Individuele criteria voor het verlies van astmacontrole werden op deze gegevens gebaseerd en bestonden uit een daling van dagelijkse piekflowmetingen, een toename van gebruik van bèta-agonisten of een toename van astmagerelateerde klachten. In de tweede fase van de studie staakten patiënten hun inhalatiemedicatie tot het moment dat zij hun astmacontrole verloren of 28 dagen zonder steroïden waren. Alleen patiënten die op dat moment reversibiliteit of een positieve AMP-provocatie hadden, vervolgden de studie. Zij werden in de derde fase 14 dagen lang met 30 mg orale prednison per dag behandeld. Een positieve respons op deze therapie was gedefinieerd als een toename van > 12% in FEV1 of > 2 verdubbelingdoses van PC20AMP vergeleken met voor de initiatie van therapie. Een uniek aspect van deze studie is dat zowel de eNose, FENO- als sputumeosinofielen met elkaar werden vergeleken bij dezelfde populatie.

Allereerst bevestigden de resultaten van deze studie dat de eNose het onderscheid kan maken tussen astmapatiënten en gezonde controles (sensitiviteit 80%, specificiteit 65%) met een accuratesse vergelijkbaar met die van FENO- en sputum­eosinofielen. Belangrijkste bevinding was echter dat analyse van VOC’s nauwkeuriger de respons op steroïden van steroïdvrije astma­ patiënten kon voorspelen dan sputum­eosinofielen en FENO; dit ondanks het feit dat het VOC-profiel een duidelijke relatie met de sputumeosinofielen vertoonde (sensitiviteit 91%, specificiteit 71%).

Volgende stap Deze studie zet zo een belangrijke stap richting een klinisch relevante toepassing van een eNose. Validatie van deze resultaten in een grotere populatie van steroïdnaïeve astma­ patiënten is een essentiële volgende stap. Door met deze studies onze kennis van de origine van specifieke biomarkers te vergroten, is het mogelijk sensoren te bouwen die specifiek gericht zijn op bepaalde toepassingen en zo nog vele malen preciezer zijn. Zo wordt het wellicht in de toekomst mogelijk om bij astma, net als bij diabetes, de patiënt zelf in staat te stellen zijn ziekteactiviteit te monitoren en daar adequaat op te reageren.

Referenties 1. Pauling L, Robinson B, Teranishi R, Cary P. Quantitative analysis of urine vapor and breath by gas-liquid partition chromatography. Proc Natl Acad Sci USA. 1971;68:2374-6. 2. Buszewski, B, Kesy M, Ligor T, Amann A. Human exhaled air analytics : biomarkers of diseases. Biomed Chrom. 2007;21:553-66. 3. Fens N, Roldaan AC, Schee MP van der, et al. External validation of exhaled breath profiling using an electronic nose in the discrimination of asthma with fixed airways obstruction and chronic obstructive pulmonary disease. Clin Exp Allergy. 2011;41:1-8. 4. Fens N, Nijs SB de, Peters S, et al. Exhaled air molecular profiling in relation to inflammatory subtype and activity in COPD. Eur Respir J. 2011;38:1301-9. 5. Ibrahim B, Basanta M, Cadden P, et al. Noninvasive phenotyping using exhaled volatile organic compounds in asthma. Thorax. 2011;66:804-9. 6. Schee MP van der, Palmay R, Cowan JO, Taylor DR. Predicting steroid responsiveness in patients with asthma using exhaled breath profiling. Clin Exp Allergy. 2013;43:1217-25.

Dr. M.P. van der Schee, biomedisch onderzoeker, afdeling Longziekten, AMC/ UvA Amsterdam

Reactiviteit van het afweersysteem als voorspeller COPD-exacerbaties? Patiënten met een minder reactief afweersysteem hebben een significant lager aantal exacerbaties dan patiënten met een gemiddeld reactief afweersysteem. Deze bevindingen suggereren dat het immunologisch karakteriseren van patiënten mogelijk kan bijdragen aan het identificeren van patiënten met een hoog risico op toekomstige exacerbaties. Wegens het ontstekingsgerelateerde karakter van COPD is het onderzoek naar biomarkers met een voorspellende waarde gedurende de laatste decennia voornamelijk toegespitst op ontstekingsmediatoren zoals IL-6, IL-8, CRP of fibrinogeen. De reactiviteit van het afweersysteem is tot nu toe

14

buiten beschouwing gebleven als mogelijke ‘voorspeller’ van toekomstige exacerbaties bij COPD-patiënten.

Risicoprofiel NTHi De frequentie van acute exacerbaties neemt vaak toe bij een toenemende ernst

van de aandoening. Opvallend is echter dat sommige patiënten relatief weinig exacerbaties ontwikkelen, terwijl anderen betrekkelijk vaak een exacerbatie doormaken, onafhankelijk van het GOLD-stadium waarin ze zich bevinden. Het doel van de in het proefschrift van dr. Tanja Geelen beschreven experimenten was dan ook het in kaart brengen van risicoprofielen voor het ontwikkelen van acute exacerbaties. Naast het bestuderen van de immuun­ reactiviteit van de gastheer als mogelijk risico­ profiel is gekeken in hoeverre

bepaalde geno-/fenotypische karakteristieken van de gramnegatieve bacterie niettypeerbare Haemophilus influenzae (NTHi), een van de belangrijkste verwekkers van exacerbaties bij COPD, als ‘risico’ bestempeld kunnen worden. Immers, diagnostische detectie van NTHi in respiratoir materiaal van een COPD-patiënt hoeft niet oorzakelijk gerelateerd te zijn aan het daadwerkelijk optreden van een exacerbatie. NTHi kan namelijk zowel in de vorm van een commensaal aanwezig zijn tijdens de klinische stabiele fase, als in de vorm

maart 2014 • VOL 5 • NR 1

Biomarkers verbeteren astmadiagnose kinderen

Over de promotie Dr. Tanja Geelen promoveerde op 12 december 2013 aan de Rijksuniversiteit Maastricht op haar proefschrift ‘Haemophilus influenza in respiratory disease: From the bug to the body’. Promotor was prof. dr. C.A. Bruggeman, copromotor dr. F.R.M. Stassen.

van een pathogene bacterie gedurende een acute exacerbatie.

Uniform fenotype In ons onderzoek zijn NTHi-stammen, geïsoleerd uit sputum van COPD-patiënten, moleculair getypeerd. Deze stammen bleken genetisch zeer divers en konden op basis van hun genetisch profiel niet verdeeld worden in commensaal- of pathogene stammen. Vervolgens is gekeken of de genetisch diverse NTHi-stammen verschilden in virulentie. Bepaald werd in hoeverre de

infectie als potentiele voorspeller voor een toekomstige exacerbatie gebruikt zou kunnen worden, zijn meer dan 100 COPDpatiënten in beperkte mate immunologisch getypeerd. De resultaten zijn gekoppeld aan diverse klinische parameters. In het bijzonder is gekeken naar het aantal exacerbaties in het voorafgaande jaar, wat momenteel gezien wordt als de meest betrouwbare voorspeller voor toekomstige exacerbaties bij individuele COPD-patiënten. Vroegtijdige identificatie van het zogeheten exacerbatiegevoelig COPD-type, eventueel

NTHi-stammen hadden een uniform fenotype ondanks grote genotypische diversiteit

verschillende stammen in staat waren om immuuncellen in volbloed, afkomstig van gezonde vrijwilligers, te activeren en de productie van de ontstekingsmediatoren te stimuleren. Er konden geen duidelijke verschillen tussen de diverse NTHi-stammen worden aangetoond. Dit duidt op een uniform fenotype, ondanks de grote genotypische diversiteit tussen de stammen. Opmerkelijk was dat de variatie in de productie van de ontstekingsmediatoren tussen de gezonde donoren groter bleek dan de variatie geobserveerd tussen de diverse NTHi-stammen. Dit leidde tot de hypothese dat verschillen in aangeboren immuniteit een mogelijk bruikbare voorspeller zijn voor de klinische uitkomst van een infectie. Deze hypothese is getoetst in een vervolgstudie.

met behulp van bepaalde biomarkers, zou zeer wenselijk zijn voor therapeutische doeleinden. De immunologische typering heeft plaatsgevonden via het stimuleren van volbloed, afgenomen tijdens een stabiele fase, met stoffen die een bacteriële of virale infectie nabootsen. De resultaten toonden aan dat patiënten met een minder reactief afweersysteem een significant geringer aantal exacerbaties hadden doormaakt in het voorgaande jaar dan patiënten met een gemiddeld reactief afweersysteem. Een bevestiging van dit concept zou clinici nieuw ‘gereedschap’ geven om patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van acute exacerbaties te identificeren. Nader onderzoek zal de uiteindelijke bruikbaarheid van dit concept in de nabije toekomst moeten uitwijzen.

Risicoprofiel gastheer

Mw. dr. T.H.B. Geelen

Om te toetsen of de functionaliteit van het afweersysteem als reactie op een bacteriële

Agenda Congressen en symposia 21-24 maart 2014 CHEST World Congress 2014 Madrid, Spanje http://www.chestnet.org/Education/CHEST-Meetings/CHEST-World-Congress-2014

24-27 maart 2014 Longartsenweek Arnhem http://congresagenda.nvalt.nl/longartsenweek

26-29 maart 2014 European Lung Cancer Conference 2014 (ELCC) Genève, Zwitserland http://www.esmo.org/Conferences/ELCC-2014-Lung-Cancer

28 maart – 1 april 2014 22nd World Congress of Asthma Mexico City, Mexico http://www.wca-2014.com

13-16 april 2014 18th WCBIP/WCBE World Congress Kyoto, Japan http://www2.convention.co.jp/wcbipwcbe2014/greetings/index.html

23-24 april 2014 Longdagen Utrecht http://www.longdagen.nl/

26-29 april 2014 7th World Asthma, Allergy and COPD Forum (WIPOCIS 2014) New York, VS http://wipocis.org/Page351.html

16-21 mei 2014 ATS International Conference 2014 San Diego, VS http://conference.thoracic.org/2014

21-24 mei 2014 7th IPCRG World Conference Athene, Griekenland http://www.ipcrg2014.org/

7-11 juni 2014 European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress (EAACI 2014) Kopenhagen, Denemarken http://www.eaaci2014.com/

19-21 juni 2014 ILD Conference Praag, Tsjechië http://www.ildprague2014.com

6-10 september 2014 ERS International Congress 2014 München, Duitsland http://www.erscongress.org/

14-17 september 2014 5th ESWI Influenza Conference 2014 Riga, Letland http://www.eswiconference.org/

16-20 september 2014 22nd Congress of the European Sleep Research Society Tallinn, Estland http://www.congrex.ch/esrs2014

25-30 oktober 2014 CHEST 2014 Austin, VS http://www.chestnet.org/Education/CHEST-Meetings/CHEST-2014

28 oktober-1 november 2014 5th Union World Conference on Lung Health Mw. dr. T.H.B. Geelen

Bacelona, Spanje http://barcelona.worldlunghealth.org/

15