Galenusprijzen voor Kalydeco en Tom Würdinger. NT-proBNP en bloeddruk geven risico op cognitieve achteruitgang

NOVEMBER 2014 • VOL 5 • NR 4

05 Uitgebreid verslag ACTRIMS-ECTRIMS 2014

12 Casus: verwardheid met secundaire ademhalingsstoornis

Veel werkloosheid onder jonge

04 Neurologie

Intraveneus immuunglobuline

08 behandeling van MS

04 CVA-patiënten

04 mogelijk klinische respons bij MMN

13 Galenusprijzen voor Kalydeco en Tom Würdinger

Nu live: Medidact Platform

11

Essentiële rol van MRI bij

15

NT-proBNP en bloeddruk geven risico op cognitieve achteruitgang

18 tijdens derde editie MS College Tour

Grijze én witte stof zijn aangedaan bij jongens met duchennedystrofie

19

17 Oog voor biomarkers van (pre)dementie

In gesprek met Thomas Berger

09 14

Ruim een derde houdt blijvende cognitieve schade na een TIA

19

18

Korte berichten

Agenda

Spot sign voorspelt uitkomsten van intracerebrale bloeding

Redactioneel

‘Oceans of hope’ Met een minuten durende staande ovatie werd geheel op Amerikaanse wijze de crew van het zeilschip ‘Oceans of hope’ onthaald op de openingsceremonie van ACTRIMSECTRIMS 2014. De voornamelijk uit MS-patiënten bestaande bemanning heeft met de tocht vanuit Kopenhagen laten zien waartoe je ondanks de ziekte in staat kunt zijn. Een mooie metafoor voor wat er de afgelopen jaren voor mensen met MS is bereikt. Niet alleen het aantal ECTRIMS-deelnemers is de afgelopen 15 jaar vertienvoudigd, ook het aantal middelen waarmee RRMS effectief kan worden behandeld is toegenomen. Naast de vier bekende ‘injectables’, mitoxantrone, natalizumab en het eerste orale middel fingolimod, zijn nu ook teriflunomide en dimethylfumaraat als oraal middel geregistreerd. Bovendien kunnen inmiddels ook peginterferon bèta-1a en alemtuzumab worden toegediend. In Boston werden nieuwe effectiviteits- en veiligheidsdata gepresenteerd, waarmee de plaatsbepaling van de nieuwe middelen steeds nauwkeuriger kan plaatsvinden (pag. 5-11). Het belang van MRI wordt toenemend onderkend. Post-hocanalyses van trial-

15 Aandacht voor hoofdpijn en migraine tijdens 4e EHMTIC

data en langetermijn effectiviteitsgegevens worden omgerekend naar percentages ‘ziektevrije’ patiënten. De trend is dat we als behandelaar en patiënt pas tevreden mogen zijn, wanneer patiënten volledig vrij zijn van relapsen, disability progressie, nieuwe en/of groter wordende T2-laesies en aankleurende T1-laesies op MRI. Nieuwe data suggereren dat je daar ook de toename van atrofie in zou kunnen meewegen. Naast alle successen voor RRMS werd ook bevestigd dat we patiënten die eenmaal progressie vertonen nog altijd weinig te bieden hebben. Verder werd opnieuw duidelijk dat het effectief ingrijpen met ziektemodulerende middelen ook een keerzijde heeft. Zo was er ruimschoots aandacht voor de complicaties rondom behandeling; het stoppen van medicatie, het cumulatief hoogoplopende aantal patiënten met schildklierproblemen bij alemtuzumab, en PML bij meer middelen dan natalizumab. Al met al een congres vol hoop, maar ook een bevestiging van de toenemende complexiteit voor de neuroloog die MS behandelt.

Een recent multicenteronderzoek uit Boston en Utrecht toonde dat het spot sign een nuttig prognosticum is bij patiënten met een intracerebrale bloeding. “Eindelijk hebben we op dit gebied wat meer houvast om te kijken wat er aan de hand is”, aldus dr. J.S.P. (Peter) van den Berg, neuroloog in de Isala Klinieken te Zwolle. “Als je een spot sign ziet op de CTA, kun je verwachten dat de patiënt achteruit gaat.” Het gewenste beleid is echter nog niet helder.

Dr. J. Killestein, neuroloog VUmc en lid WAR NNI

Nieuw crossmediaal platform NFP Photography

Neurologie Medidact Neurologie is het crossmediale platform speciaal toegespitst op de neuroloog. Het platform biedt de specialist tools en informatie voor de dagelĳkse praktĳk, zoals de digitale uitgaven van Neurology News International, nieuws, casuïstiek, richtlĳnen, proefschriften, columns en een agenda. Maar het platform biedt ook online videoproducties, webinars en posterpresentaties.

Bezoek het platform via medidact.com/neurologie

een initiatief van VZC Media

Dr. J.S.P. van den Berg, neuroloog in de Isala Klinieken te Zwolle

Van alle beroertes betreft 7-15% een intracerebrale bloeding (ICB). De sterfte aan een ICB is hoog (40%), waarbij de helft van de patiënten binnen twee dagen na de ictus overlijdt. In tegenstelling tot herseninfarcten zijn er weinig behandelopties voor hersen bloedingen. “Jaren geleden is bekeken of met stollingsfactoren de bloeding kon

worden gestopt, maar dat was geen succes”, blikt Van den Berg terug. “Daarvan wordt het bloed dikker, dus ontstaat er weer andere ellende.” Tot voor kort was onbekend of bij de ICBpatiënt sprake was van een actieve bloeding, waarvoor waarschijnlijk een intensievere Lees verder op pagina 3 u

1

Fromirex Bewezen effectief bij menstruele migraine ®

1,2,3

• Behandeling van menstruele migraine met een triptaan is een goede keuze4 • Vaak hebben triptanen een halfwaardetijd die korter is dan de migrainetrigger4 • Fromirex® heeft een lange halfwaardetijd en is hierdoor mogelijk geschikter voor de behandeling van menstruele migraine4

Raadpleeg de volledige productinformatie alvorens Fromirex® voor te schrijven. Alle informatie is opvraagbaar bij www.menarini.nl. Voor meer productinformatie en de referenties: zie de verkorte SPC elders in deze uitgave. De triptaan met een lánge halfwaardetijd

Spot Sign t Vervolg van pagina 1

behandeling nodig is. De belangrijkste voorspellers voor de uitkomsten van een ICB waren het volume van de laesie, de aanwezigheid van intraventriculair bloed, de Glasgow-comaschaal (GCS) bij opname en de leeftijd. “Dat zijn weliswaar voorspellers voor de groep als geheel, maar individueel kunnen we daar niks mee”, benoemt Van den Berg. Bovendien kon op basis van die variabelen niet de voortgang van de laesie worden voorspeld. Deze kennisleemte werd gedeeltelijk gevuld in 2012 met een artikel in Lancet Neurology.2

ISSN 2211-1689 Nederlandse editie November 2014, vol. 5 - nr. 4 Redactieadres Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected] Wetenschappelijke Adviesraad Dr. E.A.C. Beenakker, neuroloog Leeuwarden, dr. J.S.P. van den Berg, neuroloog Zwolle, mw. dr. R.A.J. Esselink, neuroloog Nijmegen, dr. J. Killestein, neuroloog VU Amsterdam, prof. dr. Ph. Scheltens, hoogleraar neurologie VU Amsterdam

Spot sign in de picture

Beperkingen van dit onderzoek zijn het feit dat het een geselecteerde groep van patiënten met een zeer slechte prognose (overlijden < 24 uur was uitgesloten) betrof en het feit dat een

Aan dit nummer werkten mee Dr. J.S.P. van den Berg, mw. dr. S. Claessens, drs. D. Dresden, drs. M. Tent NFP Photography

Een spot sign is de aanwezigheid van een of meer gebieden die binnen het hematoom aankleuren op de CT-angiografie (CTA) na contrasttoediening. De gedachte was dat het spot sign wellicht van voorspellende waarde zou kunnen zijn voor de aanwezigheid van een actieve bloeding. Deze hypothese vormde de basis voor het opzetten van de grote internationale PREDICT-studie, waarin bij 268 patiënten binnen zes uur na het ontstaan van een spontaan ICB met een volume < 100 ml een CTA werd gemaakt. Spot sign-positieve patiënten hadden in vergelijking met de spot sign-negatieve groep een hogere NIH Stroke Scale/Score (gemiddeld 17 versus 11; p < 0,001) en een groter ICH-volume (19,9 versus 10,0 ml; p < 0,001). Ook de mate van hematoomgroei was groter bij degenen in de spot sign-positieve dan de -negatieve groep (volumetoename met een derde bij 51,1 versus 18,6%; p < 0,001). Last but not least bleek de mortaliteit na drie maanden ruim twee keer zo groot te zijn onder de spot sign-positieve patiënten (43,4 versus 19,6%; p = 0,001). In het multivariabele model – dus na uitsluiting van een aantal cofactoren – bleef alleen het spot sign over als voorspeller voor de klinische uitkomsten (relatieve risico van 2,3; 95% -BI 1,6-3,1).

De vraag is dus: weegt de craniotomie op tegen de complicaties? Daarop valt vooralsnog geen eenduidig antwoord te geven.

ziekenhuizen in Boston en Utrecht bij patiënten met een spontane ICB de prognostische waarde van het spot sign nader geanalyseerd. De deelnemers hadden een spontane ICB (zonder vaatafwijkingen en geen gebruik van antistollingsmiddelen), waarbij binnen 24 uur na de CTA het hematoom werd verwijderd door middel van een craniotomie. Het spot sign was aanwezig bij ongeveer een derde van de 95 deelnemers.

Voorspellers “Interessant is dat ze tijdens de operatie veel vaker een actieve bloeding zagen bij de mensen met spot sign dan bij degenen zonder spot sign (59 versus 30%; p = 0,01)”, vertelt Van den Berg. “Dus op het moment dat je met een CTA een spot sign ziet, dan lijkt de bloeding inderdaad actief te zijn. Eerder was dat al aangetoond met CTA, nu is dat ook intra-operatief gevonden.” Een andere bevinding vindt Van den Berg ‘vervelend’. Patiënten met een spot sign hadden namelijk vaker een postoperatieve bloeding of een niet-succesvolle operatie (31 versus

De keuze tussen wel of niet opereren, lijkt er een tussen twee kwaden beoordeling van de CT-scans nooit 100% betrouwbaar is en altijd inter- en intra-observer variabiliteit vertoont. De conclusie van PREDICT luidde dat het met behulp van CTA mogelijk is om op basis van het spot sign een subpopulatie van ICH-patiënten met een hoog risico op een substantiële uitbreiding van het hematoom en vroege neurologische verslechtering en sterfte te identificeren. Volgens de auteurs zijn aanvullende gerandomiseerde trials naar hemostatische behandeling (bijv. rFVIIa) bij spot sign-positieve ICH-patiënten gewenst.2

Teken voor actieve bloeding Uit de vorig jaar verschenen STICH II-trial kwam naar voren dat het opereren van oppervlakkig gelegen hematomen (≤ 1 cm van de cortex) een neutrale uitkomst heeft.3 In aansluiting hiermee vond een meta-analyse een positief effect van het opereren van spontane ICB (OR 0,74; 95% -BI 0,64-0,86). In een onlangs in Neurology gepubliceerd onderzoek hebben clinici uit twee grote

10%; p = 0,02). Daarnaast is in dit onderzoek gekeken naar determinanten voor het ontwikkelen van een intra- of postoperatieve bloeding. Voor een intra-operatieve bloeding bleek alleen het spot sign van voorspellende waarde te zijn (odds ratio 3,4; p = 0,01). Significante voorspellers voor het optreden van postoperatieve bloedingen waren het vrouwelijk geslacht (OR 7,7; p = 0,002), gebruik van antiplaatjestherapie (OR 3,4; p = 0,04) en het spot sign (OR 4,0; p = 0,02). Ook in de multivariabele analyse was het vrouwelijk geslacht bepalend voor het optreden van postoperatieve bloedingen. In de publicatie wordt daar geen verklaring voor gegeven.

sneller weer gingen bloeden en daardoor een minder succesvolle operatie hebben gehad. Terwijl de aanwezigheid van een intra-operatieve bloeding geen relatie met de sterfte toonde, was er in geval van een postoperatieve bloeding wel meer kans op sterfte. De keuze tussen wel of niet opereren van ICB, waarbij op de CTA een spot sign aanwezig is, lijkt dus eentje tussen twee kwaden. Enerzijds bestaat er een verband tussen het spot sign en de aanwezigheid van een actieve bloeding, waarvoor een operatie gewenst is. Anderzijds gaat het spot sign gepaard met een grotere kans op intra- en postoperatieve bloedingen. De vraag is dus: weegt de craniotomie op tegen de complicaties? Daarop valt vooralsnog geen eenduidig antwoord te geven.

Vroegtijdig traceren Desalniettemin heeft Van den Berg een duidelijke kernboodschap naar aanleiding van deze onderzoeken. “Dit is de tweede studie die duidelijk heeft aangetoond dat het spot sign een belangrijke indicator is voor een actieve bloeding, maar dat het ook gecorreleerd is met een grotere kans op een postoperatieve bloeding en daardoor meer kans op sterfte. Er is verder onderzoek nodig om te bekijken of je deze mensen wel of niet moet opereren.” Hij adviseert om bij een patiënt met een spontane ICB een CTA te overwegen om te bekijken of er een spot sign is. “Bij een jonge patiënt met een ernstige bloeding adviseer ik om met een neurochirurgisch centrum te overleggen voor een eventuele overplaatsing. Het onderzoek uit Boston en Utrecht kan helpen om vroegtijdig patiënten die achteruit zullen gaan, te traceren.” Literatuur opvraagbaar via: [email protected] Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen Tel. 035-6955355, [email protected] Met Neurology News International willen wij neurologen, artsen in opleiding tot neuroloog en ziekenhuisapothekers die zich betrokken voelen bij de behandeling en zorg voor patiënten met neurologische ziekten op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van neurologie. Neurology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de neurologische praktijk. Wij brengen nieuws over de professionele actualiteit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale neurologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de neuroloog. Neurology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan neurologen en specialisten die bij de behandeling van neurologische aandoeningen betrokken zijn, zoals artsen in opleiding tot neuroloog en ziekenhuisapothekers. Oplage: 1500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: v 95,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland: v 150,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Neurology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Neurology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Neurology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Keuze uit twee kwaden Het recente onderzoek uit Boston en Utrecht is een bevestiging van de eerdere PREDICT-studie: het spot sign is een aanwijzing voor de aanwezigheid van een actieve bloeding. Het vervelende was dat de mensen met een bloeding postoperatief

Lees de Neurology-publicatie

3

Werkloosheid CVA-patiënt

Veel werkloosheid onder jonge CVA-patiënten Een beroerte op jonge leeftijd gaat gepaard met een twee tot drie maal hoger risico op werkloosheid na een follow-upperiode van acht jaar. Dat kwam naar voren uit een cohortstudie van het Radboudumc, waarvan de resultaten verschenen in Neurology.

sociaaleconomische veeleisende levensfase. Dit betekent niet alleen een verlies voor de individuele patiënt, maar ook een economische last voor de samenleving, omdat bij jonge patiënten veel arbeidsjaren verloren kunnen gaan.

Risicofactoren voor werkloosheid Het analyseren van de omvang van dit probleem vormt de eerste stap naar het optimaliseren van de revalidatie van jonge CVA-patiënten. Deze kennis is echter beperkt door de korte follow-upduur van eerdere studies naar de werkgelegenheid na een CVA. Bovendien rapporteerden de meeste studies slechts ruwe cijfers over de werkloosheid onder jongere CVA-patiënten. Om de overmatige werkloosheid ten gevolge van een CVA op jonge leeftijd in kaart te kunnen brengen, is het nuttig om deze cijfers te vergelijken met de algemene bevolking.

Nederlands cohort

Circa 10% van de CVA’s treedt op bij mensen < 50 jaar; studies die overwegend uit ontwikkelingslanden afkomstig zijn vinden nog hogere percentages (20-30%).

Het optreden van lichamelijke beperkingen na een CVA heeft vaak een negatieve impact op de arbeidsparticipatie, wat een belangrijke determinant is voor mensen in deze

Intraveneus immuunglobuline bij MMN De farmacokinetiek van intraveneus toegediend immuunglobuline vertoont een grote interindividuele variatie bij patiënten met multifocale motorische neuropathie die voor het eerst worden behandeld en is mogelijk geassocieerd met de klinische respons. Dat concluderen Lotte Vlam en collega’s van het UMC Utrecht. Intraveneus toegediend immuunglobuline (IVIg) verbetert de spierkracht en vertraagt het optreden van permanente axonale schade bij patiënten met multifocale motorische neuropathie (MMN). De optimale dosering en intervallen voor IVIgonderhoudsbehandeling zijn echter niet vastgesteld. Bij patiënten met GBS bleek een toegenomen IgG-concentratie (ΔIgG) na IVIg-infusie onlangs een determinant te zijn voor de uitkomst van de behandeling. Wellicht zou ΔIgG ook een bruikbare biomarker kunnen zijn voor het optimaliseren van de IVIg-dosering bij patiënten met MMN. Vlam onderzocht dan ook de variatie in de farmacokinetiek van IVIg bij 23 patiënten met MMN die hun eerste IVIgbehandeling (cumulatieve dosis van 2,0 g/ kg over 5 dagen) kregen, in relatie tot de behandelrespons. IgG-concentraties in serum werden bepaald op baseline, dag 1 en 5 van de behandeling en na 3 weken. Een goede respons op de behandeling was gedefinieerd als een toename in spierkracht

van ten minste één Medical Research Council (MRC)-punt in minimaal twee spiergroepen. Daarnaast stelde Vlam vast of interindividuele verschillen in de farmaco kinetiek waren geassocieerd met genetische polymorfismen van de endotheliale IgGreceptor (FcRn). Van de 23 geïncludeerde patiënten hadden er 17 (74%) een goede respons op de behandeling. Uit de totale IgG- en ΔIgG-waarden bleek een grote variatie tussen de patiënten. De gemiddelde ΔIgG was hoger bij IVIgresponders dan bij non-responders, met het grootste verschil op dag 1 (11,1 g/l versus 4,5 g/l; p = 0,06). De studie had echter onvoldoende power om statistisch significante verschillen aan te tonen. Genetische variatie in het FcRn-gen was niet geassocieerd met ΔIgG-waarden of de respons op behandeling.

In een recent Nederlands cohortonderzoek zijn de prevalentie van en risicofactoren voor werkloosheid bij 694 jonge patiënten (leeftijd van 18-50 jaar) met een TIA, herseninfarct of hersenbloeding vergeleken met een landelijke controlegroep. Na een gemiddelde follow-upduur van 8,1 jaar werden door middel van logistische regressieanalyse de odds ratio (OR) berekend voor werkloosheid voor jonge CVA-

Conclusies Eerdere studies met een korte follow-upduur vonden een hoge werkloosheid na een CVA. Het gerefereerde onderzoek toonde dat na acht jaar jonge CVA-patiënten een tot negen keer hoger risico op werkloosheid hadden. Omdat jonge mensen na een CVA meestal een lange levensverwachting hebben, levert een langdurige werkloosheid een grote last op voor de patiënten zelf en voor de samenleving als geheel. Om deze negatieve gevolgen van een CVA te beperken, adviseren de auteurs om reïntegratieprogramma’s te ontwikkelen, aan te passen en te evalueren. Maaijwee NA, Rutten-Jacobs LC, Arntz RM, et al. Long-term increased risk of unemployment after young stroke: A long-term follow-up study. Neurology. 2014;83:1132-8.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Nieuw crossmediaal platform

Neurologie Nieuw!

Medidact Neurologie is het crossmediale platform dat door VZC Media speciaal is ontwikkeld voor de neuroloog. Het platform biedt de specialist tools en informatie voor de dagelĳkse praktĳk: gebundeld in één overzicht. Naast de digitale uitgaven van Neurology News International vindt u op Medidact: Nieuws • Casuïstiek • Richtlĳnen • Proefschriften • Boeken • Columns • Congresagenda Tevens beschikbaar: online videoproducties, zoals webinars, korte interviews en posterpresentaties.

Bezoek het platform via medidact.com/neurologie.

Vlam L, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:1145-8.

een initiatief van VZC Media

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

10668_aank_medid_neurol_126x175,5_11.indd 1

4

patiënten in vergelijking met leeftijdsgenoten in de Nederlandse bevolking (n = 7.803.000). Jonge CVA-patiënten hadden een hoger risico op werkloosheid dan hun leeftijdsgenoten: vrouwen OR 2,3, mannen OR 3,2. Een hogere NIH Stroke Scale-score bij opname (OR 1,1) en een langere follow-upduur (middelste tertiel OR 2,8, bovenste tertiel OR 3,4) toonden een verband met een hoger risico op werkloosheid.

27-10-14 12:25


ACTRIMS ECTRIMS 2014

Historisch: eerste resultaten stamceltransplantatie in Boston

Uitgebreide congresimpressie van ACTRIMS-ECTRIMS 2014 Bijna 9000 deelnemers en een zee (een mer à boire) van interessante sessies, aangevuld met bijna 1.000 posters. Dat troffen bezoekers van ACTRIMSECTRIMS 2014 in Boston tussen 10 en 14 september. Zij konden een toch wel historisch moment voor de behandeling van MS meemaken: voor het eerst werden resultaten van stamceltransplantatie bij MS-patiënten gepresenteerd. Een belangrijke stap richting cellulaire therapie is gezet. Na de revolutie die de biologicals zo’n twee decennia geleden veroorzaakten, is er een volgende revolutie op komst: het gebruik van menselijke (en microbiële) cellen als therapeutica. Met de komst van mesenchymale en ‘geïnduceerde’ stamcellen (induced pluripotent stem cell lines), gewonnen uit resp. beenmerg en huidfibroblasten, zijn de ethische bezwaren en belemmeringen uit de tijd van de embryonale stamcellen voorbij. Daarmee is onderzoek naar de toepassing bij ziekten als MS in een stroomversnelling gekomen. In de ochtend van 11 september was er een erg boeiende sessie gewijd aan stamceltransplantatie bij MS. Dr. S. Pluchino (Cambridge, VK) presenteerde om te beginnen een overzicht van het huidige kennisniveau bij deze toepassing.1 Hij maakte duidelijk hoeveel hordes er nog te nemen zijn, met betrekking tot effectiviteit, veiligheid (in het bijzonder de angst

tot herstel en verminderd axonaal verlies.3 De muizen werden 30 dagen bestudeerd; al na acht dagen was er verschil te zien in het lopen. De andere studie liet zien dat geïnduceerde, uit stamcellen gekweekte neurale progenitorcellen (iPSC-NPC) differentiëren in bona fide volgroeide oligodendrocyten.4 Ze induceerden remyelinisatie zonder dat daarbij tumoren ontstonden.

Proof-of-concept Tijdens dezelfde sessie werden twee proof-of-conceptstudies van stamceltransplantatie bij mensen gepresenteerd. De eerste betrof autologe mesenchymale stamceltransplantatie (MST) bij 24 MS-patiënten: 10 met RRMS en 14 met SPMS.5 De behandeling bestond uit een eenmalige intraveneuze toediening van 1-2 x 106 MSC’s/kg uit het beenmerg. De behandeling werd goed verdragen en leidde niet tot ernstige bijwerkingen, vertelde

Stamceltransplantatie werd goed verdragen en leidde niet tot ernstige bijwerkingen

voor infecties en tumoren), kosten, enzovoort. Pluchino refereerde hierbij aan een lezenswaardig betoog van Fischbach en collega’s.2 Vervolgens werden de resultaten van twee studies gepresenteerd die hebben gekeken naar het therapeutisch potentieel van stamceltransplantatie in een muismodel van MS. De eerste studie liet zien dat geïnduceerde neurale stamcellen (iNSC’s) leiden

eerste auteur dr. J. Cohen (Cleveland, VS). “We zagen gelukkig geen activering van de ziekte, maar evenmin een duidelijk positief effect op gadoliniumlaesies en meestal ook niet op de EDSS-score”, zei Cohen. Studies met grotere aantallen deelnemers zullen meer duidelijkheid geven over de effectiviteit. Cohen zei desgevraagd dat hij achteraf gezien de cellen minder snel na ontdooiing zou hebben toegediend (ze zijn

Nieuwsbrief en Video Update ACTRIMS-ECTRIMS De redactie van Neurology News International was in Boston aanwezig tijdens de ACTRIMS-ECTRIMS. Via dagelijkse E-nieuwsbrieven werden lezers op de hoogte gehouden van de meest belangrijke en opvallende sessies. Daarnaast heeft onze cameraploeg verschillende Nederlandse neurologen geïnterviewd na aanleiding van enkele sessies. U kunt deze nieuwsberichten en interviews bekijken op Medidact Neurologie http:// medidact.com/neurologie/ Ziet u dit icoon in het verslag van de ACTRIMS-ECTRIMS? Dat betekent dat er bij deze sessie een Video Update is gemaakt. Bekijk dit commentaar op Neurologie TV http://medidact.com/neurologie/Neurologie+TV

ECTRIMS-nieuws

eerst nog ‘in shock’), en hogere doses zou hebben geprobeerd. In de andere fase I-studie waren autologe MSC-NP’s (mesenchymal stem cell-derived neural progenitors), intrathecaal toegediend aan 20 patiënten met progressieve, relatief stabiele MS.6 Een eerder uitgevoerd (maar nog niet gepubliceerd) experiment bij zes MS-patiënten had hier de weg voor vrijgemaakt. De MSC-NP’s werden toegediend in drie doses van maximaal 10 miljoen cellen

Neurologie TV

elk, steeds met drie maanden tussenruimte. Eerste auteur dr. V.K. Harris (New York, VS) vertelde dat bij de drie patiënten van wie al veiligheidsdata beschikbaar waren, de behandeling geen bijwerkingen had en goed werd verdragen.

Nieuwe MR-technieken Stamceltransplantatie belooft remyelinisatie; kunnen we dat gehoopte Lees verder op pagina 6 u

5

ACTRIMS ECTRIMS 2014 t Vervolg van pagina 5

resultaat ook zichtbaar maken? Dr. C. Laule (Vancouver, Canada) liet een aantal geavanceerde imagingtechnieken de revue passeren, waarin haar ziekenhuis een grote reputatie heeft hoog te houden.7

satellietsymposium op woensdag 10 september. Mitochondriën voorzien cellen van energie in de vorm van adenosine trifosfaat (ATP). Het wordt steeds duidelijker hoe belangrijk mitochondrale disfunctie

Voorstel: neem hersenatrofie op in de definitie van het begrip ‘vrij van ziekteactiviteit’

Ten eerste magnetizing transfer imaging (MTI) en diffusion tensor imaging (DTI), die al veel gebruikt worden bij MS. “MTI is zeer sensitief maar veel minder specifiek, DTI is iets minder sensitief dan MTI.” MR-spectroscopie (MRS) verschaft biochemische gegevens over metabolieten. Zeer specifiek, maar weinig sensitief, oordeelde Laule. Myelin water imaging (MWI), bijvoorbeeld geschikt om verschillen in de evolutie van laesies te zien, was haar persoonlijke favoriet. “Deze techniek is het meest veelbelovend qua specificiteit. Een probleem is vooralsnog de hoge ‘signal to noise’-ratio. Ook noemde ze nog een myelineselectieve methode genaamd ‘multicomponent Driven Equilibrium Single Pulse Observation of T1 and T2’ (mcDESPOT). “De sensitiviteit is vrij goed, over de specificiteit is de jury nog in beraad.” Frequency shift imaging, tot slot, is een snelle techniek met een erg hoge resolutie; sensitiviteit en specificiteit zijn niet hoog. Laule noemde ook nog één niet-MRmethode: de PET-scan, die bij MS potentieel een hoge specificiteit én sensitiviteit heeft.

is bij MS. Verscheidene afwijkingen van mitochondriën zijn geassocieerd met MS, aldus prof. dr. A. Bar-Or (Quebeck, Canada), waaronder DNA-defecten en

afwijkende genexpressie.10 Er zijn in dit verband twee, elkaar niet per se uitsluitende hypothesen geponeerd: ten eerste dat mitochondriale disfunctie verantwoordelijk is voor axonale schade in chronische laesies die zijn veroorzaakt door demyelinisatie; ten tweede dat oligodendrocyten in de energie behoefte van axonen voorzien middels een ‘lactate shuttle’. Tijdens hetzelfde symposium werd ingegaan op het werkingsmechanisme van teriflunomide, dat een mitochondriaal enzym remt. Om precies te zijn dihydroorotaat dehydrogenase (DHODH), een mitochondriaal enzym dat is betrokken bij de novo-synthese van pyrimidine, dat nodig is voor de proliferatie van geactiveerde lymfocyten. Dit vertelde prof. dr.

T. Leist (Philadelphia, VS). Zodoende vermindert teriflunomide naar wordt aangenomen het aantal geactiveerde T- en B-cellen dat naar het centrale zenuwstelsel kan migreren, zonder daarbij apoptose te veroorzaken. Deze werking is dosisafhankelijk. De remming van de novo-synthese van pyrimidine gebeurt selectief: de replicatie en functie van zich traag delende cellen – via de zogeheten salvage pathway – wordt niet beïnvloed. Dit maakt het tot een immunomodulerende in plaats van een immunosuppressieve behandeling.

TEMSO-trial De fase III-trial die aan de goedkeuring in de VS van teriflunomide ten grondslag heeft gelegen, is de TEMSO-trial.11 De bijna

In lijn met uw behandeldoelen

Hersenatrofie als maatstaf

Rol mitochondriën De kennis over de belangrijke rol van mitochondriën bij de pathofysiologie van MS groeit, zo werd duidelijk tijdens een

Verkorte bijsluiter elders in deze uitgave

start direct met TECFIDERA

november 2014

Prof. dr. L. Kappos (Basel, Zwitserland) heeft in een sessie op 11 september voorgesteld om hersenatrofie op te nemen in de definitie van het begrip ‘vrij van ziekteactiviteit’, in het Engels: ‘disease-activity-free’ (DAF) of: ‘no evidence of disease activity’ (NEDA).8 Hersenatrofie ofwel ‘brain volume loss’ (BVL) wordt al in de vroegste stadia van MS versneld. “De bewustwording van het belang van hersenatrofie bij MS wordt steeds groter”, zei Kappos. Hij presenteerde kort een onderzoek naar opname van BVL in de definitie van NEDA3 (om daarmee ‘NEDA4’ te creëren). BVL werd zelf gedefinieerd als jaarlijks percentage brain volume change (PBVC) van minstens -0,4%, een waarde die tussen die van gezonde volwassenen en MS-patiënten in zit. NEDA4 is vervolgens toegepast op de uitkomsten van twee grote fase III-studies met fingolimod: FREEDOMS en FREEDOMS II.9 Zonder inclusie van BVL waren de percentages deelnemers met NEDA in de actieve en placebogroep resp. 31,0 en 9,9% (OR 4,07). Met BVL vielen ze lager uit: 19,7 en 5,3%. De OR bleef echter significant en was zelfs nog iets hoger: 4,41. “Inclusie van BVL in NEDA resulteerde in een bredere, beter gebalanceerde maatstaf voor focale en diffuse ziekteactiviteit, zowel op MRI- als op klinisch niveau”, concludeerde Kappos. Verdere validatie is nog wel nodig.

Een orale therapie met een hoge effectiviteit en een gunstig bijwerkingenprofiel voor de behandeling van volwassen patiënten met RRMS 1,2,3

Biogen Idec International BV Prins Mauritslaan 13-19 1171 LP Badhoevedorp +31 (0)20 5422 000 www.tecfidera.nl www.biogenidec.nl

Literatuur:

1) 2) 3)

SmPC als goedgekeurd juli 2014, link: http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002601/WC500162069.pdf Gold G, Kappos L, Arnold DL, et al; DEFINE Study Investigators. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012;367(12): 1098-1107. Fox RJ, Miller, DH, Philips JT, et al.: CONFIRM Study Investigators. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 367(12): 1087-1097.

TEC1059 adv 2014_192x271,4#6B.indd 1

6

VOOR VOLWASSEN PATIËNTEN MET RRMS

23-10-14 09:52



1.100 deelnemers werden hierin gerandomiseerd naar teriflunomide (7 of 14 mg per dag) of placebo, gedurende 108 weken. Teriflunomide verminderde de annualized relapsrate: 0,54 bij placebo tegen 0,37 bij zowel 7 als 14 mg teriflunomide. Het relatieve risico verminderde met resp. 31,2 en 31,5%. Daarnaast bleek de actieve behandeling de MRI-ziekteactiviteit te verminderen en, in de dosis van 14 mg per dag, de progressie van door MS geïnduceerde beperkingen. De bijwerkingen leiden zelden tot het staken van de behandeling. De productinformatie gaat vergezeld van twee waarschuwingen (gebaseerd op dieronderzoek): voor hepatotoxiciteit en teratogeniciteit.

DAC HYP versus IFNb-1a Uit de DECIDE-studie blijkt dat daclizumab high-yield process (DAC HYP, merknaam Zinbryta®) de ziekteactiviteit bij RRMS beter onderdrukt dan interferon-bèta 1a (IFNb-1a).12 De resultaten werden 12 september gepresenteerde door prof. Kappos. De DECIDE-studie was opgezet als een dubbelblind gerandomiseerde trial waarin DAC HYP (150 mg subcutane injectie om de vier weken) is vergeleken met IFNb-1a (30 µg intramusculaire injectie) om de week. De 1.841 deelnemers werden tussen de twee en drie jaar behandeld. Het primaire eindpunt was de ARR. In de experimentele groep viel de ARR 45% lager uit dan in de interferon-bètagroep (p < 0,0001). Er was 65% minder nieuwe T2-laesies na 96 weken, 52% minder vorming van black holes. Na 96 weken was 73% van de deelnemers vrij van relapsen, in de interferon-bètagroep 59%. Kappos noemde het percentage uitvallers “redelijk”. In de interferon-bètagroep was gebrek aan effectiviteit vaker de aanleiding daarvoor; in de DAC HYP-groep waren dat vaker bijwerkingen. De totale incidentie van bijwerkingen was gelijkelijk over de twee groepen verdeeld. In de experimentele groep waren wat meer ernstige bijwerkingen, waaronder ernstige infecties (4 versus 2%). De incidentie van cutane bijwerkingen was 37 versus 19%; het percentage ernstige cutane reacties 2 versus < 1%. Al met al toonde Kappos zich ingenomen met de resultaten van DAC

HYP, dat hij begroette als nieuwe optie bij RRMS.

Laquinimod op lange termijn Langetermijngegevens van laquinimod (Nerventra®) geven een bevestiging van het gunstige veiligheidsprofiel van dit medicijn zoals dat uit eerdere studies naar voren was gekomen. Dit was de belangrijkste conclusie van prof. dr. G. Comi.13 Op 12 september presenteerde hij resultaten van de openlabel extensies van de fase II-trial LAQ5063 en de fase III-trials ALLEGRO en BRAVO. Deze nog lopende studies telden op dat moment 1.543 deelnemers, aldus Comi. Er werden geen nieuwe bijwerkingen of veranderingen in laboratoriumwaarden gezien. Naarmate de behandeling langer duurde, namen verhoogde leverenzymwaarden weer af. De incidentie van maligniteiten (met name borstkanker) wordt scherp in de gaten gehouden, maar de incidentie vertoonde geen stijging. De ARR bleef laag; de disability progression bleef significant lager in de groepen die vanaf het begin zijn behandeld met laquinimod in vergelijking met degenen die pas later van placebo naar laquinimod waren geswitcht.

GM-CSF-remmer bij MS

Is er een verband tussen gedrag en de kans op MS? Een veelzijdige sessie op 11 september was gewijd aan de invloed van comorbiditeit en gedrag op de kans MS te krijgen. In een prospectief onderzoek, gepresenteerd door dr. D.L. Rotstein (Boston, VS), was gekeken naar het verband tussen MS en eetgewoonten.19 Er werden vijf eetpatronen onderscheiden, onder meer een ‘westers’ eetpatroon. Geen van de patronen liet enig verband met MS zien. Over het effect van bestanddelen uit het voedingspatroon (zoals zout) kon Rotstein geen uitspraak doen. Hetzelfde geldt voor het effect op het verloop van MS. Het is genoegzaam bekend dat roken een risicofactor is voor MS. Dr. T. Olsson (Stockholm, Zweden) meldde dat rokers ook een verhoogde kans lopen op anti lichaamvorming tegen natalizumab.20 Op basis van gegevens van 138 met natalizumab behandelde patiënten bleek de OR voor het ontwikkelen van deze antilichamen bij rokers 2,4. Dit resultaat geeft extra voeding aan zijn hypothese dat de longen zich bij irritatie als immuunreactief orgaan gedragen. Lagere sociale klassen hebben – onafhankelijk van hun rookgedrag – een verhoogde kans op MS. Dat was de conclusie van de zogeheten EnviMS-studie, waarvan dr. K. Bjørnevik (Bergen, Noorwegen) de resultaten presenteerde.21 Hij concludeerde: “Vooralsnog onbekende risicofactoren gerelateerd aan opleidingsniveau en/of socio-economische status, zijn van belang bij de etiologie van MS”. Los van deze sessie was er ook een aantal posters te vinden over gedrag en MS. Bijvoorbeeld een studie over de al even genoemde zoutinname.22 Hieruit blijkt dat meer zout is geassocieerd met verhoogde klinische en radiologische ziekteactiviteit van MS. Een andere studie toont een verband aan tussen aerobics en volume van de hippocampus bij MS.23 Een plantaardig dieet met zeer weinig vetten lijkt vermoeidheid bij MS significant te kunnen verminderen, terwijl er ook een trend was richting een betere mentale kwaliteit van leven.24

Een remmer van GM-CSF (granulocyt/ macrofaag kolonie-stimulerende factor) voorlopig MOR103 genaamd, is in een fase I-studie getest op veiligheid, farmacokinetische eigenschappen en immunogeniciteit bij MS-patiënten.14 De resultaten werden op 12 september gepresenteerd door dr. Constantinescu (Nottingham, VK). De 31 deelnemers hadden RRMS of SPMS en werden gerandomiseerd naar IV-placebo, 0,5, 1,0 of 2,0 mg/kg MOR103 om de twee weken, gedurende 10 weken. Bijna alle deelnemers meldden bijwerkingen (onder wie de voltallige placebogroep), maar die waren slechts in enkele gevallen serieus. De enige wellicht aan de behandeling te relateren bijwerking was een verhoging van het C-reactieve proteïne. Belangrijk was dat er geen antilichamen tegen MOR103 werden gezien. In de groep met de hoogste dosis (2 mg/kg) nam het volume van T1-laesies af met gemiddeld 0,3 mL en het volume van T2-laesies met 0,9 mL. In deze groep deden zich geen relapsen voor. Constantinescu noemde MOR103 over het geheel genomen veilig en goed te verdragen, met een farmacokinetisch profiel dat aan de verwachtingen voldeed.

Nieuwe dosering glatirameer acetaat Dr. Jerry Wolinsky (Texas, VS) behandelde de resultaten van de openlabel fase IIIb GLACIER-studie waarin de veiligheid en verdraagbaarheid van een nieuwe dosering glatirameer acetaat (Copaxone®) werd onderzocht bij volwassen RRMS-patiënten. Hieruit bleek dat een regime waarbij driemaal per week 40 mg (GA40) wordt toegediend, minder reacties op de injectieplaats gaf ten opzichte van dagelijkse injecties met 20 mg (GA20, annualized ISR-rate 35,2 versus 70,4). De reacties hadden in de GA40-groep ook minder vaak gevolgen voor het dagelijks functioneren (9 vs. 15%).15 Ook andere injectiegerelateerde bijwerkingen kwamen 50% minder voor; matig tot ernstige bijwerkingen zelfs 60% minder.16

In totaal gaf 87% van de patiënten voorafgaand aan de studie aan te verwachten dat GA40 prettiger in het gebruik zou zijn dan GA20. Vervolgens werd op baseline en na 1, 2 en 4 maanden de ‘convenience subscale’ van de Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication-9 (TSQM-9) afgenomen. De verwachtingen van de patiënt werden hiermee bevestigd: de gemiddelde verandering in TSQM-9-score van baseline tot maand 4 was 1,75 (1,46) met GA20 en 8,75 (1,40) met GA40; een therapie-effect van 7,01 (95%-BI 3,02-10,99) voor GA40.17 Bij gebrek aan een directe vergelijkende studie naar de effectiviteit van beide regimes, concludeerde statisticus dr. Gary Cutter (Birmingham, VS) op basis van een indirecte vergelijking en gebruikmakend van predictieve statistische modellen, dat de jaarlijkse relapsrate bij GA20 en GA40 waarschijnlijk vergelijkbaar is.18 Literatuur is opvraagbaar via [email protected] Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

7


Essentiële rol van MRI bij de behandeling van MS Tot een paar jaar geleden werd MRI bij MS in hoofdzaak ingezet voor het stellen van de diagnose. Een satellietsymposium tijdens de ACTRIMS/ ECTRIMS-meeting op 10 september maakte duidelijk hoezeer dat veranderd is: MRI wordt nu ook heel vaak gebruikt om behandelingen te evalueren en zo nodig bij te stellen. Bij een symposium over het belang van MRI bij MS kan prof. dr. F. Barkhof van het VUmc, Amsterdam eigenlijk niet ontbreken. Dat was dan ook niet het geval: hij zat het symposium voor en gaf een state of the art-overzicht van de vele mogelijkheden om MRI bij MS in te zetten, anders dan alleen bij de diagnose.

Over het monitoren van de behandeling zei Barkhof onder meer dat de diagnose zo snel mogelijk (zeker) gesteld moet worden. “Behandeling kan al worden overwogen bij het McDonald-MS-stadium, wellicht in het bijzonder bij een hoge T2LL (T2-weighted lesion load) en Gd+.”

Effect voorspellen Prognostische informatie Zo kan MRI goede prognostische informatie genereren. “Wie in de eerste paar jaar al veel laesies krijgt, zal ook daarna een grotere kans hebben op een relatief ongunstig verloop”, zei Barkhof hier onder

Barkhof ging kort in op de resultaten van een aantal studies die illustreren dat MRI het behandeleffect bij MS kan voorspellen. Een meta-analyse van dergelijke trials laat zien dat het effect op MRI-laesies in fase II-studies (met een follow-up van 6-9 maanden)

Pelletier deed een voorstel voor een gestandaardiseerd MRI-protocol bij MS

meer over. Bij het clinically isolated syndrome (CIS) voorspelt het aantal laesies de snelheid van de conversie naar CDMS, de mate van beperkingen na 10-15 jaar en (mogelijk) ook de behandelrespons. Ook de locatie van laesies is van belang: die kan de mate van beperkingen helpen voorspellen.

het effect in fase III met langere follow-up (12-24 maanden) voorspelt.1 De auteurs concluderen dat het effect van behandeling op relapsen accuraat kan worden voorspeld door het effect van diezelfde behandeling op MRI-laesies. Daaruit volgt dat MRI-markers in klinische trials als primaire eindpunten

It’s about good days, not lost days

NL/CPX/13/0072a

Nederland

Adve Copaxone NNI okt2014 110.272.14.indd 1

8

that was today. Where to tomorrow? 13-10-14 09:02



kunnen worden gebruikt. Atrofie voorspelt de mate van verdere achteruitgang, maar is alleen in groepsverband bestudeerd. Op basis van de MRI-activiteit kan worden overwogen een behandeling te wijzigen, stelde Barkhof. Verder kunnen sommige bijwerkingen van medicamenteuze behandeling (i.c. natalizumab), zoals PML, worden ontdekt. “Frequent een MRI uitvoeren kan PML in een preklinisch stadium opsporen, wat is geassocieerd met een gunstigere uitkomst”, aldus Barkhof. Frequent wil zeggen: bij afwezigheid van antilichamen tegen JC-virus jaarlijks een MR-hersenscan, bij aanwezigheid van deze antilichamen elke zes maanden een scan. Barkhof besloot met de vaststelling dat er rond de toepassing van MRI nogal wat onopgeloste issues zijn, zoals standaardisatie bij het beoordelen van focale laesies en het meten (kwantificeren) van hersenatrofie, en het integreren van MRI- met andere markers. Zoals ook tijdens de discussie naar voren kwam, bemoeilijkt dit de toepassing van de door Barkhof gepresenteerde inzichten in de dagelijkse klinische praktijk.

MRI-protocol De tweede spreker van deze sessie, prof. dr. Pelletier (New Haven, VS), ging nader in op de mogelijke dan wel gewenste rol van MRI in de klinische praktijk. De spreker deed een voorstel voor een gestandaardiseerd MRI-protocol bij MS, uit naam van de CMSC (Consortium of Multiple Sclerosis Centers) MRI-werkgroep. De duidelijke eisen die de werkgroep aan het protocol stelde zijn, dat het universeel ‘useful’, ‘usable’ en ‘used’ moet worden.

Bijgaand enkele voorbeelden van aanbevelingen die Pelletier namens de werkgroep voorstelde. Hij stelde een plakdikte voor van ≤ 3 mm, zonder gaps tussen de plakken; en een ‘in plane’-resolutie van ≤ 1 mm bij 1 mm. De basale sequences die de werkgroep aanbeveelt – en waaraan altijd nog andere kunnen worden toegevoegd – zijn: • sagittale FLAIR (fluid attenuated inversion recovery); • axiale FLAIR; • axiale T2-gewogen beelden; • pre- en post-gadolinium aangekleurde T1-gewogen beelden; • NB: axiale PD (proton density) is optio neel. “Dit is een simpel protocol voor hersen-MRI’s dat onderdeel zou kunnen gaan uitmaken van het hart van het protocol”, aldus Pelletier. Gadolinium is misschien niet nodig als er geen laesies zichtbaar zijn op de T2- of FLAIR-beelden, voegt hij toe. Om tijd te winnen, kunnen FLAIR- of T2-beelden worden gemaakt tijdens de minimaal vijf minuten dat na de gadoliniuminjectie gewacht moet worden alvorens de post-gadolinium T1-beelden te kunnen maken. De aanbevolen dosis IV-gadolinium is 0,1 mmol/kg, als enkele dosis verspreid over 30 seconden. “Pregadolinium axiale T1-scans worden aanbevolen”, benadrukte Pelletier.

aanbevolen plakdikte is sagittaal ≤ 3 mm, maar axiaal ≤ 4 mm. Ook hier geldt een ‘in plane’-resolutie van ≤ 1 mm bij 1 mm. Het is belangrijk dat in de radiologische verslaglegging gestandaardiseerde nomenclatuur en terminologie wordt gehanteerd en de volgende elementen bevat: • Omschrijving van de bevindingen: - soort, aantal, plaats, omvang, vorm en karakter van de laesies; - is aan de criteria van disseminatie in ruimte (DIS) en disseminatie in tijd (DIT) voldaan? - kwalitatieve beoordeling van T2, T1 en hersenatrofie. • Vergelijking met eerdere studies (laesies, atrofie) • Interpretatie (typisch voor MS, atypisch voor MS, geen MS) en indien van toepassing differentiële diagnose. Na onder meer nog op de gewijzigde McDonald MRI-criteria uit 2010 te hebben gewezen 2, besloot Pelletier met de woorden: “Dit alles is geen dogma, maar het begin van een discussie.”

Radiologisch rapport

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist

Daarnaast kan uiteraard ook een scan van de wervelkolom geïndiceerd zijn. In dat geval wordt de cervicale wervelkolom onderzocht; de thoracale kolom kan doorgaans buiten beschouwing blijven. De

Referenties 1. Sormani MP, Bruzzi P. MRI lesions as a surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta-analysis of randomised trials. Lancet Neurol. 2013;12:669-76. 2. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011;69:292-302.

Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Biogen Idec

De juiste behandeling kiezen op het kruispunt van studies en praktijk Op 12 september vond een satellietsymposium met een hoge informatiedichtheid plaats. Het bestreek de volgende terreinen: diagnose, therapiekeuze, monitoring van de resultaten, het zo nodig switchen, plus twee nieuwe behandelopties bij RRMS, namelijk dimethylfumaraat (Tecfidera®) en peginterferon bèta-1a (Plegridy®). Eén medicijn kan onmogelijk aan alle behoeften van alle patiënten voldoen. Daarom is het maar goed dat er tegenwoordig zo veel opties zijn. Ook de evaluatie van de ziekteactiviteit is danig veranderd. Tot voor kort werd ziekteactiviteit uitgedrukt in relapsen; tegenwoordig ook in termen van MRI-uitkomsten en progressie van beperkingen. Centraal in de eerste voordracht, door dr. B. Kieseier (Düsseldorf, Duitsland), stond het kiezen van de juiste behandeling op het juiste moment, inclusief zo nodig switchen. Kieseier begon bij het begin, de diagnose: “Een vroege diagnose is van groot belang, aangezien vroege medicamenteuze interventie de overgang naar een later stadium van progressie kan remmen, ongeacht hoe de ziekte zich in het beginstadium manifesteert.”

Rationeler beslissen Dan volgt de beslissing welke behandeling te starten. Hierbij spelen veel uiteenlopende factoren mee, waaronder ziekteprofiel, leeftijd, geslacht, leefstijl, (kosten)effectiviteit,

veiligheid, bijwerkingenprofiel en wijze van toediening van de medicatie. Kieseier legde speciale nadruk op het belang van de voorkeur die de patiënt zelf uitspreekt. De behandeleffecten dienen te worden gemonitord. Daar kan als model bijvoorbeeld de ‘modified RIO-score’ (MRS) voor worden gebruikt.1 De score is gebaseerd op het aantal nieuwe T2-laesies en klinische relapsen tijdens het eerste jaar van behandeling met een interferon. “Aan de hand van een dergelijk model kun je behoorlijk goed voorspellen of een patiënt responder zal zijn.” Wanneer moet men overwegen om van medicatie te veranderen? Volgens Kieseier kan deze beslissing op rationelere gronden worden genomen dan nu vaak gebeurt. Dit illustreerde hij opnieuw met een model van de Canadian MS Working Group (CMSWG).2 Aan elk van drie domeinen (relapsen, progressie, MRI) kan een mate van zorgwekkendheid worden toegekend: geen, laag, middelhoog, hoog. “Switchen van medicatie kan volgens de werkgroep worden overwogen als er over twee domei-

nen middelhoge zorgen zijn, maar ook indien er over één domein – bijvoorbeeld MRI – grote zorgen zijn.”

Dimethylfumaraat Hierna ging J. Dunn (Stanford, VS) nader in op een nieuwe optie bij RRMS, oraal dimethylfumaraat (DMF). Deze behandeling wordt in de VS en in verschillende Europese landen al wel, maar nog niet in heel Europa vergoed. Dunn besprak vooral de fase III-studie DEFINE, die 1.237 deelnemers telde.3 Zij werden gerandomiseerd naar DMF 240 mg tweemaal daags, 240 mg driemaal daags, of placebo. Gezien beide doses DMF even effectief waren, beperkte de spreker zich tot de resultaten van DMF tweemaal daags. Primair eindpunt was het percentage patiënten met ten minste een relaps binnen twee jaar. Dit werd bereikt door 27% in de actief behandelde groep en door 46% in de placebogroep, wat overeenkomt met een reductie van het relatieve risico (RR) van 49% (p < 0,001). Dunn: “Een zeer significant verschil”. De annualized relapse rate (ARR) na twee jaar was 0,17 vs. 0,36; ofwel een RR-verlaging met 53% (p < 0,001). Een ander secundair eindpunt, progressie van de Expanded Disability Status Scale (EDSS), bedroeg resp. 16 en 27%: een RR-verlaging met

Korte berichten Biologische basis genderdysforie? Subtiele verschillen in de hersenen van transseksuele adolescenten suggereren een biologische basis voor gender dysforie. Dat blijkt uit een studie die onderzoekers van LUMC en VUmc 20 september presenteerden op het jaarcongres van de European Society for Paediatric Endocrinology. De onderzoekers vergeleken hersenscans van 91 genderdysfore adolescenten met scans van controle-adolescenten met dezelfde biologische sekse en ontdekten verschillen in de structuur en functie van specifieke gebieden. Sebastian Schagen, die op het onderzoek promoveert, benadrukte het belang van deze studie. “Het vaststellen van een biologische basis voor gender dysforie kan transseksuele mensen helpen om de erkenning, steun en eventueel ook behandeling te krijgen die ze nodig hebben.” LUMC, 22 september 2014

Werkloosheid ‘young strokes’ Mensen die op jonge leeftijd een beroerte hebben gehad, zijn in de jaren erna tot negen keer vaker werkloos dan leeftijdsgenoten. Dat concluderen onderzoekers van het Radboudumc in Neurology op basis ban gegevens van 694 ‘young strokes’. Met behulp van gegevens van het CBS, dat registreert of iemand een vergoeding krijgt vanwege zijn of haar handicap, konden de wetenschappers de patiëntengroep vergelijken met de algemene bevolking. Van alle patiënten kreeg bijna een derde, zelfs tot gemiddeld acht jaar na de beroerte nog een arbeidsongeschiktheidsuitkering. Neuroloog Frank-Erik de Leeuw: “De kans dat deze groep daarna nog aan het werk gaat is nihil, terwijl de mensen nog steeds jong zijn. Binnen het Radboudumc helpen we momenteel bij de ontwikkeling van speciale UWV-trajecten.” Radboudumc, 23 september 2014

‘Meer aandacht voor groeiend aantal jonge mensen met dementie’ In Nederland is meer aandacht nodig voor het groeiend aantal jonge mensen dat aan dementie lijdt. Deze jonge patiënt vereist een andere behandeling dan de oudere, omdat de ziekte zich bij hen vaak agressiever voordoet en veelal niet begint met de bekende geheugenproblemen zoals dat bij ouderen wordt gezien. Dat zei Philip Scheltens, directeur van VUmc Alzheimercentrum, tijdens een toespraak ter gelegenheid van Wereld Alzheimer Dag. Scheltens rekende voor dat met de jong dementerenden op jaarbasis een bruto loonsom van circa 640 miljoen euro is gemoeid. “Gemiddeld lijdt een patiënt 5 tot 10 jaar aan dementie. We praten dus al snel over een veelvoud van 640 miljoen aan ziektegelduitkeringen.” VUmc, 22 september 2014

Lees verder op pagina 10 u

9

ACTRIMS ECTRIMS 2014 t Vervolg van pagina 9

38% (p = 0,005). In de MRI-subgroep van 540 deelnemers was het aantal nieuwe of gegroeide T2-laesies na twee jaar verminderd met 85% (p < 0,001) ten opzichte van placebo. Bij het schetsen van het veiligheidsprofiel betrok Dunn ook de resultaten van een tweede fase III-studie, CONFIRM.4 “DMF vermindert de hoeveelheid lymfocyten in het serum met 30%; toch deden zich niet meer infecties voor dan bij placebo”, zei Dunn. “Binnen vier weken na het staken van de behandeling bevindt de lymfocytenspiegel zich weer min of meer op het oude

gen nemen na de eerste maand van gebruik meestal af. Hij zei ook dat dosistitratie en de medicatie innemen met voedsel de gastro-intestinale bijwerkingen kunnen verminderen. Dunn gaf een praktisch advies mee: “Als je zorgt dat patiënten goed op de hoogte zijn van de kans op vooral flushing en gastro-intestinale klachten, dan maakt het ze minder van streek en is de kans dat ze de behandeling volhouden groter.”

Peginterferon bèta-1a Tot slot bracht dr. P. Coyle (Stony Brook, VS) een andere nieuwe behandeloptie bij RRMS voor het voetlicht: subcutane

Als patiënten goed op de hoogte zijn van bijwerkingen is de kans dat ze de behandeling volhouden groter

niveau.” Een andere mogelijke bijwerking is een verhoogde waarde van de leverenzymen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn flushing (40%) en gastro-intestinale klachten (40%), waaronder buikpijn, diarree en misselijkheid. Deze bijwerkin-

peginter feron bèta-1a. “Een interessant aspect is dat de moleculaire massa is verhoogd door pegylering. De toegenomen molecuulgrootte creëert een langere verblijftijd in het lichaam, waardoor de werking langer aanhoudt en de toedienings-

frequentie omlaag kan”, aldus de spreekster. Het medicijn is onlangs goedgekeurd, in zowel de VS als Europa, in een dosis van 125 μg om de twee weken. Coyle besprak de belangrijkste resultaten van de fase III-trial ADVANCE.5 De 1.516 deelnemende RRMS-patiënten werden gerandomiseerd naar 125 μg peginter feron bèta-1a om de twee of vier weken, of placebo. Primair eindpunt was de ARR na 48 weken. Deze bedroeg 0,397 in de placebogroep, en 0,256 en 0,288 in de beide behandelgroepen (resp. peginterferon bèta-1a om de twee en vier weken), een reductie van het relatieve risico (RR) van resp. 36% (p = 0,0007) en 28% (p = 0,0114). Coyle: “De meest voorkomende bijwerkingen van de actieve behandeling waren erytheem op de plaats van injectie (62%), griepachtige verschijnselen (47%), hoofdpijn en misselijkheid.” Van de patiën ten met injectieplaatsreacties meldde 95% dat deze licht of matig-ernstig waren. Minder dan 1% van de patiënten die Plegridy kregen tijdens de placebogecontroleerde fase van het ADVANCE-onderzoek, staakte de behandeling als gevolg van griep achtige symptomen. Tot slot vatte Coyle de significante effecten van de geregistreerde dosering (125 μg sub-

cutaan om de twee weken) nog eens samen: een relatieve reductie (RR) van de ARR met 36%, van het aantal patiënten met een relaps met 39%, van aanhoudende invaliditeitsprogressie bevestigd na 12 weken met 38%, van nieuwe of groter geworden T2-laesies met 67% en van gadolinium gekleurde laesies met 86%.5

Referenties 1. Sormani MP, Rio J, Tintorè M, et al. Scoring treatment response in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler. 2013;19:605-12. 2. Freedman MS, Selchen D, Arnold DL, et al. Treatment Optimization in MS: Canadian MS Working Group Updated Recommendations. Can J Neurol Sci. 2013;40:307-23. 3. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebocontrolled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012;367:1098-107. 4. Fox RJ, Miller DH, Philips JT, et al.: CONFIRM Study Investigators. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012;367:1087-97. 5. Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL, et al. Pegylated interferon b-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol. 2014;13:657-65.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Biogen Idec

Alemtuzumab: werking, effectiviteit en veiligheid Alemtuzumab is effectiever dan interferon bèta-1a, met een significant lagere ARR, significant minder progressie van disability en, bij 1 op de 3 patiënten, zelfs een significant lagere EDSS-score dan voorafgaand aan de behandeling. Bij de meeste gebruikers houdt het effect minstens drie jaar aan. De bijwerkingen zijn meest licht tot matig-ernstig en goed te behandelen. Aldus dr. C. Oreja (Madrid, Spanje) in een tweetal voordrachten. Oreja hield beide voordrachten op vrijdag 12 september in de stand van Genzyme. Ze benadrukte dat er bij de werking van alemtuzumab drie fasen kunnen worden onderscheiden: selectie, depletie en repopulatie. “De effectiviteit hangt niet alleen samen met depletie, maar ook met repopulatie, dat een even belangrijk, zo niet de belangrijkste fase is.” Ze legde uit dat alemtuzumab een gehumaniseerd IgG1-κ monoklonaal antilichaam is dat selectief is gericht tegen het opper-

vlakteglycoproteïne CD52, dat in hoge concentratie voorkomt op B- en T-lymfocyten. De binding van alemtuzumab aan CD52 veroorzaakt apoptose. “T-lymfocyten zijn de belangrijkste speler bij de pathogenese van MS, terwijl ook B-lymfocyten een belangrijke rol spelen.” Ze voegde toe dat CD52 in weliswaar veel lagere concentraties ook voorkomt op naturalkillercellen, monocyten, macrofagen en neutrofielen. “Alemtuzumab heeft slechts een minimale en voorbijgaande invloed op deze onder

delen van de aangeboren immuniteit. Deze wordt niet wezenlijk aangetast, zodat het infectierisico niet sterk is verhoogd.”

Depletie-repletie Over de tweede fase, depletie, zei Oreja: “Alemtuzumab induceert binnen enkele minuten depletie van T- en B-lymfocyten. Hierdoor komen in snel tempo cytokines vrij, wat de oorzaak is van de meeste infusie gerelateerde reacties (IAR’s) die kunnen voorkomen bij deze behandeling. IAR’s doen zich veel voor, bij ongeveer 90%

Patiënten op interferon bèta hebben elke twee jaar een relaps; patiënten op alemtuzumab elke vier jaar

van de patiënten, maar zijn zelden ernstig.” Om IAR’s te voorkomen, aldus Oreja, wordt doorgaans de eerste drie dagen direct voorafgaand aan de infusie methylprednisolon 1000 mg/dag gegeven. Tegen koorts kunnen zo nodig antipyretica of antihistaminica als premedicatie worden ingezet. De derde fase, repopulatie, is volgens Oreja relatief onbekend, maar eveneens van groot belang. “Alemtuzumab is niet alleen effectief door de depletie van circulerende T- en B-lymfocyten, maar ook door de repopulatie ervan. De B-cellen zijn meestal na drie tot zes maanden weer teruggekeerd naar het oorspronkelijke niveau, de CD3+- en CD4+lymfocyten na ongeveer zes maanden.”

Klinische resultaten In een andere voordracht later op dezelfde dag gaf Oreja een samenvatting van de effectiviteit en veiligheid van alemtuzumab aan de hand van de resultaten van

10

de fase III-registratietrial CARE-MS II. In zowel CARE-MS I als CARE-MS II werd alemtuzumab vergeleken met interferon bèta-1a; in de CARE-MS I bij patiënten met actieve RRMS die nog niet eerder waren behandeld, in de CARE-MS II bij patiënten die tijdens eerdere DMT-behandeling minstens één relaps hadden ondergaan.1,2 Oreja: “Intraveneuze toediening van alemtuzumab 12 mg vond plaats in twee cycli van in totaal maar acht dagen: 5 achtereenvolgende dagen in jaar 1 (begin van de studie) en nog eens 3 achtereenvolgende dagen

na 12 maanden. Deze behandeling werd vergeleken met 44 μg interferon bèta-1a subcutaan, 3 maal per week, gedurende 24 maanden. Alle deelnemers werden bovendien behandeld met 1000 mg methylprednisolon per dag gedurende drie dagen bij de start en na 12 maanden, om IAR’s tegen te verminderen.” De twee primaire eindpunten van CARE-MS II waren het aantal relapsen en de EDSS-score. In de alemtuzumab-groep had 35% minstens één relaps, in de interferon-bèta-groep 51%. “Dit komt overeen met 49,4% minder relapsen met alemtuzumab”, zei Oreja. “Dat wil zeggen dat de patiënten op interferon bèta elke twee jaar een relaps hebben, de patiënten op alemtuzumab elke vier jaar.” Verder was 65% van de patiënten op alemtuzumab na twee jaar vrij van relapsen, tegen 47% van de patiënten op interferon bèta.” Wat betreft beperkin-



gen (disability) had 13% in de alemtuzumab-groep persisterende accumulation of disability, tegen 20% in de andere groep; dit komt overeen met een hazard ratio (HR) van 0,58 (p = 0,008), ofwel een 42% lager relatief risico (RR). NB: in de CARE-MS I-studie was het laatstgenoemde verschil 30% (8% versus 11,1%), wat niet significant was. Het percentage patiënten met nieuwe of gegroeide T2-laesies en met gadolinium-aankleurende laesies was in de alemtuzumab-groep na 2 jaar significant lager; ook het totale volume van T2-laesies was kleiner, zij het niet significant.

Effectrepletie Oreja: “Daarnaast is dit de eerste en vooralsnog enige studie waarin een significante verbetering is gezien in de vooraf al bestaande mate van disability. Bijna een derde van de patiënten in de alemtuzumab-groep had na twee jaar behandeling een EDSS-score die minstens 1 punt lager was dan op baseline.” Een derde behandelcyclus met alemtuzumab was een optie die echter bij 80% van de patiënten niet nodig werd geacht. “Bij hen hield het effect minstens drie, mogelijk vijf jaar aan.” De MRI-resultaten bevestigden volgens Oreja de slechts geringe mate van hersen atrofie die gemiddeld optrad bij de twee jaar met alemtuzumab behandelde deelnemers.

“Zoals bekend is MRI-atrofie een van de beste voorspellers van toekomstige disability. De atrofie was vergelijkbaar met die bij gezonde vrijwilligers. Dit effect van alemtuzumab hangt waarschijnlijk samen met het al genoemde mechanisme van repopulatie.”

Veiligheid Hierna sprak Oreja over de bijwerkingen. Zoals gezegd deden IAR’s zich bij 90% voor. “De meest voorkomende bijbehorende verschijnselen zijn koorts, hoofdpijn, huiduitslag, pyrexie en dergelijke; behandelbaar en doorgaans niet ernstig. Slechts 3% van de patiënten had ernstige reacties.” Het aantal en de ernst van de infecties viel mee, aldus Oreja: 77% in de alemtuzumab-groep en 66% in de interferon-bèta-groep had een of meer infecties, meest licht tot matig-ernstig. Oreja noemde drie andere mogelijk ernstigere bijwerkingen: immuuntrombocytopenische purpura (ITP), nefropathieën en schildklieraandoeningen. ITP werd gezien bij 1% van de alemtuzumab-gebruikers. Nefropathieën doen zich voor in 0,3% van de gevallen. Oreja: “Hier moet tot 48 maanden na de laatste infusie op worden gemonitord met bloeden urineonderzoek. Dan kan eventuele ITP of nefropathie vroeg ontdekt en behandeld worden en is het meestal niet ernstig.” In CARE-MS II had 16% na 2 jaar auto-immune schildklier afwijkingen (hyper- of hypothyreoïdie);

inmiddels is bekend dat de piekincidentie (na 3 jaar) 36% is. Deze afwijkingen kunnen worden gemonitord aan de hand van schildklierfunctietesten. Oreja: “De afwijkingen waren meestal niet ernstig en konden goed worden behandeld; chirurgie was zelden nodig.” Oreja concludeerde dat alemtuzumab in de CARE-MS II-studie effectiever was dan interferon-bèta, een aanhoudend effect (tot zeker 5 jaar), een consistent veiligheidsprofiel, en een innovatief werkingsmechanisme en doseringsschema heeft.

Referenties 1. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380:1819-28. 2. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380:1829-39.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Genzyme

NT-proBNP en bloeddruk zijn risicofactoren voor cognitieve achteruitgang Bij de oudste ouderen gaat een hoge NT-proBNP-spiegel gepaard met lagere MMSE-scores. Daarnaast vond de Leiden 85-plus Studie dat een gelijktijdige aanwezigheid van een hoog NT-proBNP en een lage systolische bloeddruk gepaard ging met de ergste cognitieve achteruitgang. Een myocardinfarct, gegeneraliseerde athero sclerose en CVA’s gaan gepaard met een cognitieve achteruitgang en een verhoogd risico op dementie. Hypertensie is alleen een risicofactor voor dementie, indien het aanwezig is op middelbare leeftijd. De meeste studies tonen dat cognitieve achteruitgang en dementie bij de oudste ouderen juist gepaard gaan met een lagere bloeddruk. Bij de oudste ouderen neemt de bloeddruk in de loop der tijd af, waarbij de

NT-proBNP Congestief hartfalen gaat gepaard met een verhoogd risico op cognitieve achteruitgang. Een veel gebruikte serummarker voor hartfalen is N-terminale pro-brain natriuretisch peptide (NT-proBNP). Tot nu toe was het verband tussen NT-proBNP, bloeddruk en cognitieve functioneren in de loop der tijd bij de oudste ouderen nog niet onderzocht. Die relaties zijn onlangs beschreven bij 560 deelnemers van de Leiden 85-plus

Een hogere NT-proBNP-spiegel gaat gepaard met een slechter algeheel cognitief functioneren bij de oudste ouderen

grootste daling gepaard gaat met de aanwezigheid van cognitieve achteruitgang en dementie. Een mogelijke verklaring voor de bloeddrukdaling bij de oudste ouderen is de toenemende prevalentie van (subklinische) congestief hartfalen. Ondanks deze dynamische relatie tussen bloeddruk en hartfunctie enerzijds en het cognitieve functioneren bij ouderen anderzijds, lag de focus van eerder onderzoek op het verband van ofwel bloeddruk, ofwel hartfunctie met cognitieve achteruitgang.

Studie, een populatiegebaseerd onderzoek onder mensen van 85 jaar bij aanvang. Bij hen werden de NT-proBNP, bloeddruk en MMSE-score gemeten gedurende een periode van vijf jaar. Personen in het hoogste tertiel van NT-proBNP scoorden 1,7 punten lager op de MMSE op 85-jarige leeftijd dan personen in het laagste tertiel (p = 0,004). Bovendien was bij hen de jaarlijkse afname van de MMSE-score 0,24 punt groter (p = 0,021).

Dit longitudinale verband verdween echter na correctie voor mogelijke confounders, waarbij een niet-significant verschil van 0,14 punt overbleef (p = 0,187). Personen die vielen in de groep met het hoogste tertiel van NT-proBNP en het laagste tertiel van de systolische bloeddruk hadden een 3,7 punt lagere MMSE-score bij aanvang (p < 0,001) en een 0,49 punt snellere daling van de MMSE-score per jaar (p < 0,001) in vergelijking met proefpersonen in de andere categorieën.

Conclusies De belangrijkste bevinding van deze studie is dat een hogere NT-proBNP-spiegel gepaard gaat met een slechter algeheel cognitief functioneren bij de oudste ouderen.

Daarnaast werd een verband beschreven tussen een lagere systolische bloeddruk en een slechtere cognitie bij aanvang en snellere cognitieve achteruitgang gedurende de follow-upperiode. Mogelijk dat een falende pompfunctie van het hart leidt tot een lagere bloeddruk en daardoor een afgenomen doorbloeding van de hersenen, waardoor een hersenbeschadiging optreedt. van Vliet P, Sabayan B, Wijsman LW, et al. NT-proBNP, blood pressure, and cognitive decline in the oldest old: The Leiden 85-plus Study. Neurology. 2014;83:1192-9.


11

Casuïstiek

Progressieve verwardheid met secundaire ademhalingsstoornissen: een omineuze combinatie In deze rubriek presenteren we interessante casuïstiek van uiteenlopende aard binnen de Neurologie. Een opmerkelijke casus, een zeldzame casus of een casus die eigenlijk vaker voorkomt maar toch geregeld wordt gemist in de differentiaaldiagnose dan wel een wisselend behandelplan kent. In Neurology News International willen we deze casuïstiek een podium bieden. Ter lering en vermaak. Deze casus verschijnen tevens op het nieuwe Platform Medidact ® Neurologie (http://medidact.com/neurologie). We nodigen u van harte uit zelf een casus aan te leveren voor deze rubriek. Reageren op een casus kan ook, via [email protected]

midale en extra-piramidale verschijnselen, ataxie en myoclonieën. Na aanvang van symptomen overlijdt 90% van de patiënten binnen een jaar, vaak aan complicaties, zoals een pneumonie. De diagnose wordt gesteld op basis van het klinische beeld, ondersteund door karakteristieke afwijkingen op MRI-cerebrum, gesynchroniseerde bi- of trifasische scherpe complexen op het EEG, en de aanwezigheid van het 14-3-3

Casus Een man van 71 jaar werd opgenomen op de afdeling Neurologie met acute verwardheid en visuele hallucinaties sinds één week. De voorgeschiedenis vermeldde atriumfibrilleren en diabetes mellitus type 2. In de familie kwamen geen dementie of slaapstoornissen voor. Bij neurologisch onderzoek werden geen afwijkingen gevonden, behoudens een ernstig gestoord kortetermijngeheugen. Routine bloeden liquoronderzoek en MRIcerebrum lieten geen afwijkingen zien. Vanwege het klinisch beeld van verwardheid met hallucinaties en het ontbreken van evidente neurologische pathologie, werd de waarschijnlijkheidsdiagnose delier gesteld. Patiënt werd opgenomen ter observatie en werd behandeld met haloperidol en benzodiazepinen. Gedurende de opname ging patiënt echter geleidelijk aan achteruit. Drie weken na opname ontwikkelde patiënt een wisselend gedaald bewustzijn met cheynestokesademhaling, met apneus tot 40 seconden. Hierbij dreigde patiënt respiratoir insufficiënt te raken en werd hij overgeplaatst naar de Intensive Care Unit. Bij het neurologisch onderzoek op dat moment vielen een toegenomen rigiditeit, stimulus sensitieve myoclonieën in armen en benen en voetzoolreflexen volgens Babinksi beider zijds op.

LAAT MS HET LEVEN VAN UW PATIËNT NIET BEPALEN De eenmaal daagse orale behandeling voor RRMS, eenvoudig te combineren met de routine van elke dag.

Aub/NLD/5867/1-01/14

Een polysomnografie toonde centrale apneus, obstructieve apneus en en gemixte apneus (zie figuur 1). Het EEG liet bilaterale synchrone paroxysmen zien, hoog suspect voor de ziekte van CreutzfeldtJakob. Aanvullend liquoronderzoek liet een verhoogde waarde van S100 (4,6 ug/L, normaalwaarde < 0,16 ug/L), neuron specifiek enolase (21,7 ug/L, normaalwaarde < 15 ug/L) en tau-eiwit zien (7234 ng/L; normaalwaarde < 350ng/L). Tevens was het 14-3-3 eiwit in de liquor aanwezig. Aan hand van de combinatie van klinisch beeld en uitslagen van aanvullend onderzoek werd de klinische diagnose sporadische Creutzfeldt-Jakob (sCJD) gesteld. 40 dagen na de eerste presentatie overleed patiënt uiteindelijk onder het beeld van respiratoire insufficiëntie. Er waren geen aanwijzingen voor een bijkomende pneumonie of decompensatio cordis. Er werd geen obductie verricht.

Bespreking De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) is een zeldzame neurodegeneratieve aandoening die wordt gekarakteriseerd door snel progressieve cognitieve achteruitgang, piraGEN0834 AD Aubagio Neurology News 192x271,5 C.indd 1

12

07-02-14 12:39


Galenus

eiwit in de liquor, wat vrijkomt bij snel neuronaal verval. Geen van deze aanvullende onderzoeken is 100% sensitief of specifiek, maar de combinatie maakt een klinische diagnose vrij zeker. De definitieve diagnose kan pas bij obductie worden gesteld.1 Men vindt dan de typische spongiforme afwijkingen in het hersenweefsel, neuronenverlies, reactieve astrocytose en neerslag van het abnormale prion eiwit (PrP), met name in de cortex, thalamus en basale ganglia.2 In deze casus presenteerde de patiënt zich met verwardheid gevolgd door apneus en

een dreigende respiratoire insufficiëntie. Stoornissen van het ademhalingspatroon als debuutsymptomen bij CJD zijn zeer zeldzaam, met enkele gerapporteerde casus in de literatuur.2-4 Centrale apneus treden op als gevolg van een stoornis in het ademcentrum. Bij deze centrale apneus zijn de ademhalingsexcursies volledig afwezig (zie figuur 1B); bij obstructieve apneus worden deze nog wel waargenomen. Door deze perioden van apneu vindt minder ventilatie plaats en kan gaswisseling worden gecompromitteerd. Onder centrale apneus vallen onder andere cheynes-stokesademhaling,

Figuur 1. Respiratoire registratiepolysomnografie van patiënt

apneus bij narcoticagebruik en periodiek ademen op grote hoogte.5 Cheynes-stokesademhaling kan worden gezien bij patiënten met pulmonaal, cardiaal of neurologisch lijden, specifiek bij aandoeningen in en rondom de hersenstam. Er bestaat dan ook controverse over de precieze pathofysiologie van dit fenomeen en of de oorzaak secundair dan wel primair neurologisch van aard is. Bij secundaire vormen van cheynes-stokesademhaling is de oorzaak vaak cardiaal. Omdat in onze casus de ademhalingsstoornissen gedurende het ziektebeloop ontstonden en niet anderszins verklaard konden worden, werd aangenomen dat deze een uiting waren van het ziekteproces. Onze patiënt had naast centrale apneus ook obstructieve apneus (zie figuur 1A), veroorzaakt door herhaaldelijke episoden van het samenvallen van de bovenste luchtweg tijdens slaap. Vaak is een combinatie van anatomische, mechanische en neurologische factoren hier verantwoordelijk voor. Bij deze patiënt konden deze obstructieve apneus niet anders verklaard worden dan door een afwijking in de hersenstam. CJD tast specifieke gebieden in het brein aan, primair de cortex, thalamus en basale ganglia. Bij patiënten met een langdurig ziektebeloop wordt bij obductie neerslag van het pathologische PRP-eiwit en atrofie van de hersenstam beschreven 2-4 ; de typische spongiforme afwijkingen zijn hier echter niet terug te vinden. Beschadiging van de hersenstam door deze eiwitneerslag

kan de centrale en obstructieve apneus zeer goed verklaren. Samengevat kunnen centrale en obstructieve slaapapneus debuutsymptomen zijn bij de ziekte van Creutzfeldt-Jakob als gevolg van aantasting van de hersenstam en subcorticale belendende structuren.

Referenties 1. Johnson RT. Prion diseases. Lancet Neurol. 2005;4:635-42. 2. Yasushi I, Hashizume Y, Yoshida M, et al. Neuropathologic characteristics of brainstem lesions in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Acta Neuropathol. 2005;109:557-66. 3. Isawaki Y, Iijima M, Kimura S, et al. Autopsy case of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease presenting with signs suggestive of brainstem and spinal cord involvement. Neuropathology. 2006;26:550-6. 4. Gascon-Bayarri J, Campdelacreu J, Monasterio C, et al. Central apnea in a sporadic case of Creutzfeldt-Jakob disease with brainstem involvement. Acta Neurol Belg. 2010;110:113-5. 5. Eckert D, Jordan AS, Merchia P, Malhotra A. Central sleep apnea, pathophysiology and treatment. Chest. 2007;131:595-607. 6. Dyken ME, Im KB. Obstructive sleep apnea and stroke. Chest. 2009;136:1668-77.

A.E. van Beusichem, K.S. Simons, J.P. Ter Bruggen, Jeroen Bosch Ziekenhuis en L.M.E. de Ceuster, Haga Ziekenhuis

Lees meer casuïstiek op Medidact Neurologie

Galenusprijzen voor Tom Würdinger en Kalydeco™ Op 7 oktober werden tijdens de FIGON Dutch Medicines Days de Galenusprijzen uitgereikt. Dit jaar ging de Researchprijs naar Tom Würdinger, onderzoeker bij de afdeling Neurochirurgie van het VUmc. De Geneesmiddelenprijs werd toegekend aan Kalydeco™ van Vertex Pharmaceuticals.

Perfect storm Als voorbeeld van een geslaagde zoektocht naar de juiste combinatie noemde hij de resistentie voor BRAF-remmer vemurafenib bij BRAF-gemuteerd coloncarcincoom, als gevolg van feedbackregulatie. Bernards legde uit hoe in het lab door het remmen van verschillende kinases werd gezocht naar het secundaire pathway dat wordt geactiveerd door BRAF-inhibitie. Hiermee werd ontdekt dat inhibitie van EGFR BRAF-mutant CRC gevoelig maakt voor vemurafenib. Resultaten van een fase I-studie laten zien

dat de combinatie goed wordt verdragen en dat de antitumoractiviteit hoog is. Bernards: “Momenteel lopen vijf trials op basis van onze screening van combinatietherapieën. Daarnaast vormen vooruitgang op het gebied van vroege detectie, liquid biopsies, krachtige geneesmiddelcombinaties en immuuntherapie nu een ‘perfect storm’ die veel gaat opleveren voor het kankeronderzoek.”

Bart Versteeg

Prof. dr. René Bernards, hoofd van de afdeling Moleculaire carcinogenese van het NKIAVL, sprak tijdens de Galenuslezing over het belang van moleculaire diagnostiek bij kanker, met als voorbeeld de MammaPrint. Bernards: “De resultaten van de prospectieve RASTER-studie laten zien dat wanneer sprake is van discordantie tussen de prognose op basis van traditionele klinische parameters en de MammaPrint, de moleculaire diagnostiek het vaker bij het rechte eind heeft.” Vervolgens besprak Bernards hoe combinatietherapie kan bijdragen aan het aanpakken van resistentie bij kankertherapie: “Het moet dan wel om een goed onderbouwde combinatie gaan en niet om ‘fool around and hope to get lucky’-onderzoek.”

Researchprijs voor Würdinger Vervolgens mocht dr. Tom Würdinger (1978), universitair hoofddocent bij de afdeling Neurochirurgie en co-director van de Neuro-oncologie Researchgroep van VUmc, de Galenus Researchprijs in ontvangst nemen. Würdinger werd door juryvoorzitter prof. dr. Paul Smits omschreven als “Hét voorbeeld van een excellente wetenschapper, die wordt gedreven door de ambitie om patiënten met hersentumoren een betere behandeling en prognose te bieden”. In zijn lezing presenteerde Würdinger zijn onderzoek naar preklinische modellen voor hersentumoren. Met geavanceerde beeldvorming en genotypering van tumorcellen draagt Würdinger bij aan de ontwikkeling van potentiële nieuwe geneesmiddelen zoals WEE1-remmers PD0166285 en AZD1775, een MPS1-remmer en de ‘temozolomide-sensitizers’ hydroxycarbamide en RO4929097.

Prijswinnaars Michel Hooiveld en Tom Würdinger ontvingen de prijzen uit handen van Wouter Bos en René Bernards

Daarnaast behandelde Würdinger zijn onderzoek naar ‘blood based diagnostics and therapy monitoring’. Tumorcellen scheiden microvesicles uit met genetisch materiaal dat zich ophoopt in de bloedplaatjes, legde Würdinger uit. Op basis van RNA-extractie kan vervolgens onder meer worden voorspeld of patiënten wel of niet gevoelig zullen zijn voor een bepaalde behandeling. Om deze diagnostische techniek verder te ontwikkelen, heeft Würdinger het bedrijf thromboDx opgericht.

‘Do it to them before they do it to you’ Drs. Wouter Bos, bestuursvoorzitter bij VUmc, begon zijn toespraak met een citaat

van oncoloog Siddhartha Mukherjee: “Kanker is een draak met vele koppen. Voor elke afgehakte kop komt een nieuwe terug.” Ook citeerde Bos de Leidse oncoloog Koos van der Hoeven, die stelt dat personalised medicine leidt tot toenemende kosten en pijnlijke keuzes over hoe we effectiviteit en kosten op een zinvolle wijze aan elkaar kunnen koppelen. Bos: “Als columnist in de Volkskrant heb ik dit pleidooi gesteund, met 70% van de medisch specialisten in Nederland.” Uit de verschillende reacties die daar op volgden, blijkt dat de meningen over wie de hoofdrol zou moeten spelen in de zorgkostendiscussie, verdeeld zijn. Volgens Tweede Lees verder op pagina 14 u

13

Galenus t Vervolg van pagina 13

Korte berichten Persoonlijke aardverschuiving Jaarlijks lopen ongeveer 160.000 mensen een vorm van hersenletsel op en op dit moment hebben naar schatting 500.000 mensen nog dagelijks te maken met de ernstige gevolgen hiervan. Omdat partners van mensen met een hersenaandoening vaak aangeven dat gedragsveranderingen het moeilijkste zijn om mee om te gaan, schreef neuropsychologe dr. Daniëlle Boelen (Groot Klimmendaal Arnhem en Radboudumc) de nieuwe Zorgwijzer Gedragsveranderingen. Het is een praktische gids die in eerste plaats is bestemd voor partners, familieleden en vrienden, maar hopelijk ook de patiënt zelf helpt. De Zorgwijzer Gedragsveranderingen is voor 5 euro te bestellen in de webwinkel van de Hersenstichting. Hersenstichting, 9 oktober 2014

Parkinson als beroepsziekte Marianne van der Mark onderzocht mogelijke verbanden tussen verschillende beroepsmatige blootstellingen en het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson. De promovenda interviewde een grote groep patiënten en een controlegroep en informeerde onder meer naar de blootstelling aan gewas beschermingsmiddelen. De resultaten suggereren een licht verhoogd risico op het ontwikkelen van Parkinson na hoge blootstelling aan zulke middelen. Dit is in overeenstemming met de resultaten van eerdere studies. Omdat in de afgelopen decennia vele soorten gewasbeschermingsmiddelen zijn gebruikt, is het lastig te achterhalen welke specifieke middelen verantwoordelijk zijn voor het verhoogde risico. In het onderzoek kwam een mogelijk verband naar voren met benomyl, een bestrijdingsmiddel tegen schimmels dat sinds 2001 niet meer op de markt is. Ook onderzocht Van der Mark een mogelijk verband met de blootstelling aan elektriciteit. Een verband met hoge blootstelling aan elektrische schokken of aan extreem laagfrequente magnetische velden werd niet waargenomen. UU, 9 oktober 2014

ZonMw-subsidies Deltaplan Dementie De eerste 20 gehonoreerde projecten van het onderzoeks- en innovatieprogramma Memorabel van ZonMw zijn tijdens het Jaarevent 2014 van het Deltaplan Dementie bekend gemaakt. De projecten vertegenwoordigen een breed spectrum aan onderwerpen en variëren van onderzoek naar de oorzaken van dementie tot onderzoek dat leidt tot betere ondersteuning van de patiënt. Ook patiënten en mantelzorgers zijn inhoudelijk betrokken bij de projecten. Alzheimer Nederland, de Hersenstichting en diverse private partijen leveren een financiële bijdrage aan een aantal van deze gehonoreerde projecten. In totaal is ruim 21 miljoen euro uitgezet. ZonMw, 7 oktober 2014

14

Kamerlid en voormalig huisarts Henk van Gerven moeten de grenzen in de spreekkamer samen met de patiënt, en niet landelijk worden bepaald. Geneesmiddelfabrikanten vonden op hun beurt dat te weinig rekening wordt gehouden met de successen die zijn geboekt wat betreft het verlagen van de prijzen van geneesmiddelen. Weer anderen vinden dat we de dokter niet met deze discussie moeten vermoeien. Bos: “Inderdaad moet de politiek uitmaken hoevéél geld we uittrekken voor zorg. Maar ik hoor graag van artsen en wetenschappers hoe dat geld

het beste kan worden besteed.” De keuze is simpel, aldus Bos: “Of u pakt zelf de discussie op, of verzekeraars en politici doen het: ‘Do it to them before they do it to you’”.

Geneesmiddelenprijs voor Kalydeco Er waren dit jaar maar liefst 10 aanmeldingen voor de Galenus Geneesmiddelenprijs, zie tabel. Uit de drie genomineerde middelen Erivedge, Lemtrada en Kalydeco, werd door juryvoorzitter Smits uiteindelijk Kalydeco van Vertex Pharmaceuticals als winnaar genoemd vanwege het rationele

Advertorial

Lemtrada® genomineerd voor Galenus Geneesmiddelenprijs Het gehumaniseerde monoklonale antilichaam Lemtrada® (alemtuzumab) werd door de jury gekozen als een van de drie genomineerden voor de Galenus Geneesmiddelenprijs 2014. De Galenusprijs wordt jaarlijks uitgereikt aan de meest innovatieve geneesmiddelintroductie. Lemtrada, geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met actieve RRMS, wordt verkregen middels recombinant DNA-technologie en is specifiek gericht tegen CD52 dat in hoge concentraties voorkomt op T- en B-cellen. Er wordt verondersteld dat alemtuzumab het evenwicht in het immuunsysteem verandert via depletie en repopulatie van deze lymfocyten. Lemtrada wordt intraveneus toegediend gedurende 2 behandelcycli; een initiële cyclus van 5 opeenvolgende dagen en een tweede cyclus van 3 opeenvolgende dagen na een jaar. Lemtrada is de eerste en enige behandeling die actieve RRMS in remissie kan brengen door een kortdurende interventie. Het is de eerste monotherapie voor MS die in vergelijking met hoge dosis interferon bèta 1a 44µg een significant hogere effectiviteit laat zien. Alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken en Lemtrada is hier geen uitzondering op. In klinisch onderzoek is waargenomen dat circa 36% van de patiënten een auto-immuun schildklieraandoening ontwikkelt, circa 1% een immuuntrombocytopenische purpura (ITP), circa 0,3% een nefropathie, waaronder de zeldzame anti-GBM-ziekte. Om deze bijwerkingen vroegtijdig op te sporen heeft Genzyme een risicomanagementprogramma geïmplementeerd. Op deze manier zijn eventuele bijwerkingen goed behandelbaar. De SmPC bevat een compleet overzicht van de bijwerkingen.

en ‘mechanism en evidence based’-concept. Kalydeco is ontwikkeld voor de behandeling van cystische fibrose, dat wordt veroorzaakt door een mutatie in het CFTR-gen. Een niet goed functionerend CFTR-eiwit leidt tot verminderd transport van chloride- ionen en water uit secretoire epitheelcellen, wat resulteert in het ontstaan van taai slijm. Kalydeco is het eerste molecuul dat bij CF-patiënten met een G551D-mutatie de onderliggende oorzaak aanpakt door een goed functionerend CFTR-eiwit te leveren. De toepassing van Kalydeco bij CF-patiënten met G551D-mutatie werd in twee fase III-registratiestudies onderzocht en leidde tot een significant verbeterde longfunctie (FEV1). Ook op de lange termijn (tot 96 weken follow-up) hield het effect aan, wat een duurzame behandeling suggereert, met een goed handelbaar veilig heidsprofiel. Per 28 juli 2014 is Kalydeco ook geregistreerd voor acht andere gating mutaties.

Galenusprijzen De Galenusprijzen worden sinds 1993 jaarlijks uitgereikt in Nederland en sinds 2010 beheerd door de Stichting Galenusprijs Nederland. De onafhankelijke jury bestaat uit wetenschappers en bestuurders uit de medische sector en sinds dit jaar ook een vertegenwoordiging van de patiëntenverenigingen.

Lees meer over de Galenusprijzen

Geneesmiddel

Fabrikant

Afinitor ® (everolimus)

Novartis

Indicatie Gevorderde HR+ borstkanker

Erivedge® (vismodegib)

Roche

Symptomatisch gemetastaseerd basaalcelcarcinoom of lokaal uitgebreid basaalcelcarcinoom dat ongeschikt is voor chirurgie of radiotherapie

Forxiga® (dapagliflozine)

AstraZeneca

Diabetes mellitus type 2

Jakavi® (ruxolitinib)

Novartis

Myelofibrose

Kalydeco™ (ivacaftor)

Vertex Pharmaceuticals

Cystische fibrose met G551D-mutatie

Lemtrada® (alemtuzumab)

Genzyme

Relapsing-remitting multiple sclerose

Picato® (ingenol mebutaat)

LEO Pharma

Actinische keratose

Selincro® (nalmefene)

Lundbeck

Alcoholafhankelijkheid

Xifaxan® (rifaximine-alfa)

Norgine

Hepathische encefalopathie

Xofigo® (radium-223 dichloride)

Bayer

Castratieresistent prostaatcarcinoom met symptomatische botmetastasen en zonder bekende viscerale metastasen

Tecfidera® verkorte productinformatie Samenstelling: Tecfidera® verkorte productinformatie Samenstelling: Elke Tecfidera maagsapresistente capsule bevat 120 mg of 240 mg dimethylfumaraat. Indicatie: Tecfidera is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met Tecfidera dient te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van MS. De startdosering is 120 mg twee maal per dag en na 7 dagen wordt de dosis opgehoogd tot de aanbevolen dosis van 240 mg tweemaal per dag. Tecfidera dient met voedsel te worden ingenomen. De capsule of diens inhoud mag niet worden fijngemaakt, verdeeld, opgelost, gezogen of gekauwd, aangezien de enterische omhulling van de microtabletten het irriteren van de darm voorkomt. Een tijdelijke verlaging van de dosis tot 120 mg twee maal per dag kan het optreden van flushing en maag-darmbijwerkingen verminderen. De aanbevolen dosis van 240 mg twee maal per dag dient binnen 1 maand te worden hervat. Op basis van het werkingsmechanisme van de werkzame stof zijn er geen theoretische redenen om de dosis voor ouderen aan te passen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van Tecfidera bij kinderen en adolescenten van 10 tot 18 jaar. Er is geen relevant gebruik van Tecfidera bij kinderen jonger dan 10 jaar voor multipele sclerose. Contraindicatie: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Tecfidera kan het lymfocytenaantal verminderen. Alvorens een behandeling met Tecfidera te initiëren, dient een recent volledig bloedbeeld (d.w.z. binnen 6 maanden) beschikbaar te zijn. Beoordeling van het volledige bloedbeeld wordt ook aanbevolen na 6 maanden behandeling en vervolgens om de 6 tot 12 maanden en zoals klinisch is geïndiceerd. In klinische onderzoeken bij met Tecfidera behandelde proefpersonen zijn uit laboratoriumonderzoek veranderingen in de nier en de lever waargenomen. De klinische implicaties van deze veranderingen zijn niet bekend. Beoordeling van de nierfunctie (bijv. creatinine, ureumstikstofgehalte in het bloed en urineonderzoek) en van de leverfunctie (bijv. ALAT en ASAT) wordt aanbevolen alvorens de behandeling te initiëren, na 3 en 6 maanden behandeling, en vervolgens om de 6 tot 12 maanden en zoals klinisch is geïndiceerd. Tecfidera is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen of met een ernstige actieve maag-darmaandoening en daarom moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld. In klinische onderzoeken ervoer 34% van de met Tecfidera behandelde patiënten flushing. Bij de meeste patiënten die flushing ervoeren was deze licht of matig van ernst. In fase III placebogecontroleerde studies was de incidentie van infecties (60% versus 58%) en ernstige infecties (2% versus 2%) vergelijkbaar bij patiënten behandeld met respectievelijk Tecfidera of placebo. Er werd geen verhoogde incidentie van ernstige infecties waargenomen bij patiënten met een lymfocytenaantal <0,8x109/l of 0,5x109/l. Tijdens behandeling met Tecfidera in de MS placebogecontroleerde onderzoeken, daalde het gemiddelde lymfocytenaantal met ongeveer 30% vanaf de uitgangswaarde na één jaar en bleef daarna op hetzelfde niveau. Het gemiddelde lymfocytenaantal bleef binnen normaalwaarden. Als een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, moet opschorting van behandeling met Tecfidera worden overwogen en moeten de voordelen en risico’s opnieuw worden beoordeeld voorafgaand aan het opnieuw starten van de behandeling. Patiënten die Tecfidera krijgen, moeten worden geïnstrueerd om symptomen van infecties aan een arts te melden. Patiënten met ernstige infecties mogen behandeling met Tecfidera pas starten nadat de infectie(s) is/zijn genezen. Interacties: Tecfidera is niet onderzocht in combinatie met antineoplastische of immunosuppressieve therapieën en daarom moet bij gelijktijdige toediening met voorzichtigheid worden gehandeld. Tijdens behandeling met Tecfidera dient het gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuurderivaten (topisch of systemisch) te worden vermeden. Langer dan 4 dagen gebruik van acetylsalicylzuur wordt niet aanbevolen voor de behandeling van flushing. Gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica, NSAID’s of lithium) kan de mogelijkheid op bijwerkingen in de nieren (bijv. proteïnurie) vergroten bij patiënten die Tecfidera innemen. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding: Zwangerschap: Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van dimethylfumaraat bij zwangere vrouwen. Tecfidera wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Borstvoeding: Het is niet bekend of dimethylfumaraat of de metabolieten daarvan in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens over de effecten van Tecfidera op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens uit preklinische studies duiden niet op een verhoogd risico op verminderde vruchtbaarheid bij gebruik van dimethylfumaraat. Bijwerkingen: De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥10%) bij patiënten behandeld met Tecfidera waren flushing en maag-darmbijwerkingen (d.w.z . diarree, misselijkheid, buikpijn, pijn in de bovenbuik). Flushing en maag-darmbijwerkingen treden vaak op aan het begin van de behandeling (voornamelijk gedurende de eerste maand), en bij patiënten die flushing en maag-darmbijwerkingen ervaren, kunnen deze voorvallen zo nu en dan blijven optreden gedurende de gehele behandeling met Tecfidera. De meest frequent gemelde bijwerkingen die tot stopzetting leidden (incidentie >1%) bij met Tecfidera behandelde patiënten waren flushing (3%) en maag-darmbijwerkingen (4%). Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn: flushing, diarree, misselijkheid, pijn in de bovenbuik, buikpijn, ketonen in de urine. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn: gastro-enteritis, lymfopenie, leukopenie, brandend gevoel, opvliegers, braken, dyspepsie, gastritis, maag-darmstoornis, pruritus, uitslag, erytheem, proteïnurie, warm aanvoelen, albumine aanwezig in de urine, aspartaat-aminotransferase verhoogd, alanine- aminotransferase verhoogd, aantal witte bloedcellen verlaagd. Soms voorkomende bijwerking: overgevoeligheid. Afleverstatus: UR. Vergoedingsstatus: Tecfidera is geplaatst op bijlage 1A van de Regeling Zorgverzekering, met als nadere voorwaarde: “Uitsluitend voor een verzekerde van 18 jaar of ouder met RRMS. Registratienummers: EU/1/13/837/001 - 002. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Verenigd Koninkrijk. Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 januari 2014. Datum van herziening van de tekst: juli 2014. Deze productinformatie is afgeleid van de goedgekeurde Samenvatting van de Productkenmerken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor aanvullende informatie. Tecfidera® is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 54 22 000. www.biogenidec.nl.

TEC1059 adv bijsl 2014_192x54#4.indd 1 Tysabri® productinformatie

23-10-14 09:51

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Een injectieflacon bevat 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie met daarin 300mg natalizumab (20 mg/ml). Indicaties: TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: volwassen patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon of glatirameer acetaat of volwassen patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting MS. Dosering en wijze van toediening: TYSABRI 300 mg wordt elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend. Na verdunning moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet de patiënt tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op aanwijzingen voor en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de hulpstoffen. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën, bv. mitoxantrone of cyclofosfamide, immunogecompromitteerd zijn geraakt). Combinatie met bèta-interferonen of glatirameer acetaat. Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom. Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Waarschuwingen en voorzorgen: TYSABRI therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Alle artsen die overwegen TYSABRI voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd zijn met de informatie en behandelrichtlijnen voor de arts. Aan patiënten die met TYSABRI worden behandeld moet de speciale waarschuwingskaart worden gegeven en zij moeten over de risico’s van TYSABRI worden geïnformeerd. Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico’s van TYSABRI, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege aanwijzingen voor, en symptomen van PML en dat als zij een infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met TYSABRI worden behandeld. De volgende factoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML: aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen, de behandelingsduur, m. n. > 2 jaar, en gebruik van immuno-suppressiva voorafgaand aan TYSABRI. Testen op anti- JCV-antilichamen in serum voor de start van Tysabri of bij patiënten die Tysabri ontvangen met onbekende antilichaamstatus, wordt aanbevolen. Patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest kunnen toch nog risico lopen op PML. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest wordt aanbevolen. Voor de behandeling met TYSABRI moet een recente MRI (niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijnen deze moet jaarlijks worden herhaald. Wanneer PML wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. Er moet worden gecontroleerd op het ontwikkelen van IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome). Er zijn bij gebruik van TYSABRI andere opportunistische infecties gemeld, m.n. bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante comorbiditeit. Bij opportunistische infecties, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. In verband met mogelijke overgevoeligheidsreacties dienen patiënten geobserveerd te worden tijdens de infusie en tot een uur daarna. Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met TYSABRI permanent worden gestaakt. Patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva kunnen een verhoogd risico voor PML hebben en voorzichtigheid moet bij hen worden betracht zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Leverbeschadiging werd als spontane ernstige bijwerking gemeld in de post-marketing fase. Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals gebruikelijk voor leverfunctiestoornissen en moeten contact opnemen met hun arts als zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging. Na stoppen met TYSABRI blijft het ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed aantoonbaar en heeft het daar farmacodynamische effecten. Patiënten en artsen dienen tot ongeveer zes maanden na het stoppen van de behandeling met TYSABRI alert te blijven op eventuele nieuwe tekenen of symptomen die kunnen duiden op PML. Zwangerschap en borstvoeding: Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van TYSABRI bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. TYSABRI dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als een vrouw tijdens het gebruik van TYSABRI zwanger wordt, moet staken van de behandeling met TYSABRI worden overwogen. TYSABRI wordt in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend welk effect natalizumab op pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Tysabri. Bijwerkingen: In klinische onderzoeken werden de volgende vaak voorkomende bijwerkingen geconstateerd: urineweginfectie, nasofaryngitis, urticaria, overgevoeligheid, hoofdpijn, duizeligheid, PML, braken, misselijkheid, artralgie, rigors, pyrexie, vermoeidheid, stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen, maar geen hogere neutrofielwaarden. Soms voorkomende bijwerkingen waren overgevoeligheid en PML. Afleverstatus: UR. Vergoedingsstatus: intramurale financiering voor add-on systematiek. Registratienummer: EU/1/06/346/001. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Verenigd Koninkrijk. Datum van herziening van de tekst: april 2014. Deze productinformatie is afgeleid van de goedgekeurde Samenvatting van de Productkenmerken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken en de “Informatie voor artsen en Richtlijnen voor de behandeling van patiënten met MS die met Tysabri worden behandeld” voor aanvullende informatie. TYSABRI® is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000. www.biogenidec.nl en www.tysabri.nl. TYSABRI® is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000 www.biogenidec.nl


EHMTIC 2014

Zowel grijze als witte stof aangedaan bij jongens met duchennedystrofie

Genotype-fenotype correlatie? Doorenweerd gebruikte T1-gewogen en diffusie tensor imaging (DTI)-beelden (verkregen met een 3T MR-scanner) van 30 patiënten en 22 controles (leeftijd 8-18 jaar). Alle proefpersonen ondergingen een neuropsychologisch onderzoek. De verkregen gegevens werden vergeleken tussen patiënten en controles en tussen twee subgroepen die werden geclassificeerd volgens de voorspelde Dp140-expressie (DMD_Dp140 + en DMD_Dp140 -).

Volume, microstructuur en functie Patiënten hadden een kleiner totaal hersenvolume, een kleiner grijze stofvolume, een lagere fractionele anisotropie in de witte

Er zijn dus significante globale morfologische en microstructurele verschillen in de hersenen van jongens met duchennedystrofie en controles. Verschillen tussen DMD_Dp140 + en DMD_Dp140 --patiënten wijzen op een belangrijke rol voor de Dp140-isovorm in de hersenontwikkeling. De resultaten suggereren dat het waarschijnlijker is dat de verschillen ontstaan door veranderde maturatie van de hersenen dan door atrofie. Dit zou moeten worden bevestigd in longitudinaal vervolgonderzoek. Doorenweerd N, Straathof CS, Dumas EM, et al. Reduced cerebral gray matter and altered white matter in boys with Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol. 2014;76:403-11.


15

Informatieverwerking **

1500 10 1000 5

stof en een hogere gemiddelde en radiale diffusiviteit in witte stof dan gezonde controles. Patiënten presteerden ook minder goed op het neuropsychologisch onderzoek, zie figuur. De subgroepanalyse liet zien dat DMD_Dp140 --patiënten het meeste bijdroegen aan het verschil in grijzestofvolume en slechter presteerden op informatieverwerking.

500 0

2000

0 Totaal hersenvolume

15

Lezen

* 1500

cc

Dp140 en hersenontwikkeling

Intracraniaal volume

10

1000 5 500 0

0

1000

Grijzestofvolume

15

SDQ

**

800 10

600 cc

Duchennedystrofie wordt gekenmerkt door progressieve spierzwakte veroorzaakt door mutaties in het DMD-gen die leiden tot afwezigheid van het volledige dystrofine-eiwit. Hoewel weinig bekend is over hun functie, worden ook in de hersenen verschillende dystrofine-isovormen tot expressie gebracht. Cognitieve problemen bij patiënten met duchennedystrofie zijn echter meer prominent bij patiënten met mutaties in het distale deel van het DMD-gen (downstream van exon 44), die zijn geassocieerd met een verlaagde expressie van isovorm Dp 140.

2000

cc

Bij jongens met duchennedystrofie is zowel het hersenvolume (grijze stof en totaal) als de microstructurele integriteit van de witte stof aangedaan. Verschillen tussen de Dp140 --subgroep en controles duidden op een belangrijke rol voor de Dp140-dystrofine-isovorm bij de hersenontwikkeling. Dat schrijven Nathalie Doorenweerd en collega’s van het LUMC in Annals of Neurology.

400

5

200 0

0 Controles DMD_Dp140+ DMD_Dp140-

SDQ: Strengths and Difficulties Questionnaire

Figuur. T1-gewogen volumes (cc) en neuropsychologische scores van controles (zwart), DMD_Dp140+ (grijs) en DMD_Dp140--patiënten (wit) * p < 0,05; ** p < 0,01

4e European Headache and Migraine Trust Congress Kopenhagen Van 18 t/m 21 september werd in Kopenhagen het 4e EHMTIC-congres gehouden. Ruim 1.000 deelnemers uit 75 verschillende landen waren aanwezig. In deze bijdrage komen de belangrijkste sessies en onderzoeksresultaten aan bod. Nieuwe behandeling tegen CGRP? De verdere ontwikkeling van CGRPreceptorantagonisten is gestaakt vanwege het optreden van bijwerkingen met name leverfunctiestoornissen (zie ook het recente artikel van Ho in Neurology 2014;83:95866). Het vrijkomen van CGRP speelt echter een belangrijke rol in de pathogenese van migraine. Derhalve is het van belang om de therapie bij migraine te richten op een verlaging van de CGRP-spiegels. Een nieuwe manier om dit te bereiken zijn antistoffen gericht tegen CGRP. Recentelijk is de eerste studie hierover gepubliceerd1 die ook op het congres werd gepresenteerd. In deze dubbelblind gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie werd gebruikgemaakt van LY2951742. In de behandelgroep (n = 108) was verandering in het gemiddelde aantal dagen migrainehoofdpijn na 12 weken in vergelijking meer dan in de controlegroep

(n = 110); namelijk -4,2 tegen -3,0 (p = 0,0030). In de behandelgroep traden echter meer bijwerkingen op. Peter Goadsby (London, VK) presenteerde de resultaten van een dubbelblind gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie waarin ALD 403 – een andere CGRP-antistof werd onderzocht. Er werd

aantal migrainehoofdpijndagen tussen het begin van de studie en na 8 weken. In de behandelgroep (n = 81) was er een daling van 5,6 dagen tegen een daling van 4,6 dagen in de controlegroep (n = 82); die statisch significant was (p = 0,03) (zie figuur 1). Er was ook een statistisch significante daling na 4 (p < 0,001) en 12 (p = 0,06) weken in de behandelgroep in vergelijking met de controlegroep. Er traden geen infusiereacties op tijdens de studie. Er waren een aantal SAE’s (serious adverse events) in de behandelgroep, namelijk een ziekenhuisopname in verband met een fibulafrac-

ALD 403 lijkt veilig in het gebruik te zijn maar dient wel intraveneus te worden gegeven

gekozen voor een dosis van 1000 mg omdat hiermee alle vrije CGRP geblokkeerd lijken te worden. Het primaire eindpunt van de studie was het verschil in het gemiddelde

tuur, pyelonefritis en kortademigheid, maar deze kwamen volgens de onderzoekers niet door de ALD 403. De conclusie was dat ALD 403 effectief lijkt te zijn wat betreft

het voorkomen van migraineaanvallen. Ook lijkt gebruik veilig te zijn maar het dient wel intraveneus te worden gegeven. Het blijft wachten op verder onderzoek met CGRP-antistoffen maar het ziet er veelbelovend uit.

Botulinetoxinebehandeling Botulinetoxine kan worden gegeven als behandeling voor chronische migraine (CM). Patiënten met CM hebben tijdens de interictale fase (periode tussen de aanvallen dat er geen hoofdpijn aanwezig is) een verhoogde CGRP-spiegel. De verhoogde CGRP-spiegel reflecteert mogelijk een voortdurende activatie van het trigeminovasculaire systeem; 15 tot 20% van de patiënten met CM heeft echter normale CGRP-spiegels. Dit kan komen omdat niet alle patiënten echt CM hebben; in studies worden hiervoor getallen genoemd van 10%. Een andere verklaring is dat mogelijk de CGRP-spiegel niet zo belangrijk is en er een andere neuropeptide als biomarker moet worden gebruikt zoals VIP. Lees verder op pagina 16 u

15

EHMTIC 2014

t Vervolg van pagina 15

Julio Pascual (Oviedo, Spanje) besprak de resultaten van een studie waarin werd gekeken of er een relatie bestaat tussen CGRP- of VIP-spiegels en de reactie op een botulinetoxinebehandeling voor CM. De studie werd verricht bij 81 patiënten met CM die met botulinetoxine werden behandeld en een controlegroep bestaande uit 33 vrouwen zonder hoofdpijn. De CGRP(64 ± pg/ml) en VIP-spiegel (64 ± pg/ml) waren significant hoger in de CM-groep in vergelijking met de controlegroep (33 ± 16 pg/ml en 89 ± 62pg/ml). De CGRP-spiegel en in enige mate ook de VIP-spiegel waren significant hoger bij patiënten met CM die minder hoofdpijn kregen door de behandeling met botulinetoxine. Een CGRP die hoger was dan 72 pg/ml werd gevonden bij 95% van de mensen met CM die verbeterden op botulinetoxinebehandeling. CM-patiënten met een lage CGRP-spiegel maar met een hoge VIP-spiegel leken echter ook te verbeteren op de behandeling met botulinetoxine.

Weekendmigraine Een onderzoek onder patiënten met migraine laat zien dat het weekend op de achtste plaats staat van uitlokkende factoren. Carlo Lisotto (Pordenone, Italië) toonde de resultaten van zijn onderzoek onder 228 patiënten die alleen in het weekend hoofdpijn hadden. Het merendeel had migraine zonder aura (n = 209/91,7%); bij 16 patiënten was er sprake van de combinatie migraine zonder aura en spanningshoofdpijn; verder hadden twee patiënten spanningshoofdpijn en één patiënt had migraine met aura. De gemiddelde leeftijd

18

0

16

-1 -2

12 10

-3

6 4

-5

2 -6

0

Placebo Behandel

0 0

4 weken -3,9 -5,6

18 13,7

13,3

10,7 10 5,6

3,5

5

Spanningshoofdpijn

Waarschijnlijk spanningshoofdpijn

12-14 jaar 15-17 jaar

Figuur 3. Aanwezigheid van primaire hoofdpijnsyndromen bij kinderen die wees zijn in %; SH: spanningshoofdpijn.

16

Controlegroep

Baselineperiode Randomisatieperiode

onderscheid worden gemaakt tussen MM en hoogfrequente migraine waarbij er ook tijdens de menstruatie aanvallen kunnen optreden. Kjersti Vetvik (Oslo, Noorwegen) presenteerde de resultaten van een studie waarin werd gekeken of er een verschil bestaat tussen migraineaanvallen die optreden bij vrouwen met MM en vrouwen die geen MM hebben. Bij 237 vrouwen die hoofdpijn hadden, werd gevraagd gedurende drie maanden een hoofdpijndagboek bij te houden met daarin onder meer hoe vaak

22,1

Waarschijnlijk migraine

Behandelgroep

was 37 jaar. Ongeveer evenveel mannen als vrouwen hadden weekendmigraine; wat opvallend is daar migraine gewoonlijk vaker voorkomt bij vrouwen. Na verloop van tijd ontstond bij ongeveer 20% van de patiënten met weekendmigraine een verergering wat leidde tot migraineaanvallen op doordeweekse dagen. De verklaring voor weekendmigraine wordt gezocht in chronobiologische factoren zoals verandering in slaappatroon en ontspanning na stress. Maar natuurlijk moet er ook worden gedacht aan een verandering van het cafeïnegebruik in het weekend. Een kortdurende profylaxekuur met frovatriptan (1 tablet op vrijdag, 2 tabletten 12 uur van elkaar op zaterdag en 1 tablet op zondag)

32,6

Migraine

12 weken -4,6 -5,6

Figuur 2. Vermindering van aantal clusteraanvallen per week

30

0

8 weken -4,6 -5,6

Figuur 1. Gemiddeld aantal migrainedagen per groep in de loop van de tijd

35

15

9

8 -4

Epidemiologisch onderzoek laat zien dat het scheiden van ouders of het overlijden van een ouder een risicofactor is om als kind hoofdpijn te krijgen. Ates Senturk (Istanbul, Turkije) presenteerde de resultaten van een studie waarbij in een groep van 414 kinderen die wees zijn, onderzocht werd hoe vaak migraine en spanningshoofdpijn (SH) voorkwamen. Migraine of spanningshoofdpijn was aanwezig bij 59,8% van de kinderen met een leeftijd van 12-14 jaar en bij 59,7% in de leeftijd van 15-17 jaar (zie figuur 3). Emotionele problemen kwamen veel voor in de onderzochte groep kinderen. De resultaten van deze studie roepen de vraag op of de therapie in deze groep kinderen niet eerst gericht moet zijn op de emotionele problemen die deze kinderen hebben voordat er wordt gestart met een behandeling die direct is gericht op de hoofdpijn.

20

14,6

14

Bijzonder onderzoek: hoofdpijnprevalentie bij wezen

25

16,6

15,9

bij 41 patiënten met weekendmigraine gaf in vergelijking met het gebruik van magnesium bij 64 patiënten een duidelijke vermindering van het aantal hoofdpijnuren.

Neuromodulatietherapie voor clusterhoofdpijn Ongeveer 10% van de clusterhoofdpijnpatiën ten heeft een chronische vorm; een goede profylactische behandeling is van groot belang voor deze patiënten. Er is recentelijk gesuggereerd dat nervusvagusstimulatie een behandelingsmogelijkheid zou zijn. De

Het weekend staat op de achtste plaats van uitlokkende factoren

gammaCore is een non-invasieve nervus vagusstimulator. Charley Gaul (Essen, Duitsland) presenteerde de resultaten van de PREVA (Prevention and Acute Treatment of Chronic Cluster Headache); een prospectief gecontroleerde studie die het gebruik van het gammaCore-device bij patiënten met chronische clusterhoofdpijn onderzocht. De behandelgroep (n = 45) gebruikte naast de reguliere therapie voor clusterhoofdpijn de gammaCore en de controlegroep (n = 48) alleen de reguliere behandeling tegen clusterhoofdpijn. Na een baselineperiode van twee weken was er een gerandomiseerde periode van vier weken gevolgd door een openlabelperiode van vier weken. Het primaire eindpunt van de studie was de vermindering van het aantal clusteraanvallen per week gedurende de laatste twee weken van de randomisatieperiode vergeleken met de baselineperiode (zie figuur 2). PREVA toonde aan dat het adjuvante gebruik van de gammaCore bij chronische clusterpatiënten leidt tot een significante vermindering (p = 0,0025) van het aantal clusteraanvallen per week. De gammaCore is verder veilig te gebruiken en wordt door de patiënten goed verdragen.

hoofdpijn optreedt, de ernst en duur van de hoofdpijn en bijkomende klachten zoals misselijkheid en overgeven. Na analyse van de gegevens werd bij 56 vrouwen MM gediagnosticeerd en bij 25 vrouwen gewone migraine (geen MM). De migraine aanvallen bij de vrouwen met MM die optraden tijdens de menstruatie duurden langer, waren pijnlijker en vaker begeleidt door ernstige misselijkheid in vergelijking met migraineaanvallen die niet optraden tijdens de menstruatie. Verder werd er voor de migraineaanvallen die optraden rondom de menstruatie meer aanvalsmedicatie gebruikt. De vrouwen zonder MM bemerkten geen verschil tussen de aanvallen die optraden tijdens de menstruatie en die niet optraden rondom de menstruatie.

Referentie 1. Dodick DW, Goadsby PJ, Spierings EL, et al. Safety and efficacy of LY2951742, a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol. 2014;13:885-92.

Dr. J.S.P. van den Berg, neuroloog Zwolle

Menstruele migraine Menstruele migraine (MM) wordt beschouwd als een aparte vorm van migraine met een eigen ICHD III-criteria. Met behulp van een hoofdpijndagboek kan

Raadpleeg de abstracts


Biomarkers bij dementie

Oog voor biomarkers van (pre)dementie Onlangs is het een Australische onderzoeksgroep gelukt om bij levende mensen amyloïddeposities in de retina zichtbaar te maken. De resultaten werden wereldkundig gemaakt tijdens de afgelopen Alzheimer’s Association International Conference (AAIC), juli jl. in Kopenhagen. Dr. F.H. (Femke) Bouwman, neuroloog in het VUmc te Amsterdam, legt uit waarom deze resultaten zo interessant zijn.

Meerdere onderzoeksgroepen zijn bezig met het onderzoek naar amyloïd in de retina, maar die waren het tot nu toe niet succesvol. Cruciaal hierbij is het feit dat curcumine fluorescent is, maar dat hetzelfde geldt voor de retina. “De twee golflengten van die fluorescenties liggen heel dicht bij elkaar”, legt Bouwman uit. “Je moet een technisch trucje uithalen om die golflengten van elkaar te kunnen onderscheiden. Maar daarover hebben de Australiërs niets prijsgegeven op dat congres. Dat kan een oorzaak zijn van het feit dat het andere groepen niet is gelukt het amyloïd zichtbaar te maken.”

Mark van den Brink

Eigen onderzoek

Dr. F.H. Bouwman, neuroloog VUmc te Amsterdam

Geelwortel Bèta-amyloïd vormt het belangrijkste onderdeel van de plaques in de hersenen van alzheimerpatiënten. Dergelijke deposities ontstaan reeds vele jaren voorafgaand aan het geheugenverlies en het optreden van andere cognitieve problemen. De momenteel beschikbare diagnostische tools hebben diverse beperkingen. Ten eerste is het weliswaar mogelijk om deze plaques

bèta-amyloïd en heeft fluorescerende eigenschappen. “Meerdere onderzoeksgroepen proberen om de alzheimereiwitten zichtbaar te maken door gebruik te maken van de zelf-fluorescentie van het curcumine”, vertelt Bouwman, die zelf ook onderzoek hiernaar doet. “Het idee is om door middel van curcumine het amyloïd te kleuren en vervolgens te visualiseren in de retina. Die kun je met een ooglamp op een gemakkelijk toegankelijke manier bekijken. In post-mortemonderzoeken bij muizen is dat inmiddels aangetoond. Ook bij levende, genetisch gemodificeerde muizen met de ziekte van Alzheimer is het aangetoond.”

Technisch trucje In het genoemde Australische onderzoek, waarvan de eerste bevindingen op de AAIC werden gepresenteerd, kregen gezonde mensen, personen met mild cognitive impairment (MCI) en patiënten met

Je moet een technisch trucje uithalen maar daarover hebben de Australiërs niets prijsgegeven

Mogelijke implicaties Vooralsnog is het te vroeg om te stellen dat de detectie van amyloïd door middel van RAI een klinisch toepasbaar, eenvoudig te gebruiken en niet-invasieve tool is voor de vroegtijdige opsporing van de ziekte van Alzheimer. In het verleden is weliswaar gekeken of curcumine een therapeutisch effect zou sorteren omdat het specifiek aan het amyloïd bindt, maar dat bleek eigenlijk niks uit te halen. “Voor de neuroloog is het belangrijk om te weten dat dit in de toekomst een ontzettend patiëntvriendelijke manier is voor het diagnosticeren van de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium”, besluit Bouwman. “Maar het staat echt nog in de kinderschoenen. Dit concept moet nog helemaal worden uitontwikkeld.” Press release. New Alzheimer’s biomarker results reported at Alzheimer’s Association International Conference 2014. 13-7-2014; http://www.alz.org/aaic.


Lees meer over LaserLaB

Neurology News International voor tablet en smartphone

d p! oa p nl is a ow at D gr de

Gezien de groeiende alzheimerepidemie wereldwijd, is er een dringende behoefte aan eenvoudige, minder invasieve diagnostische testen die de ziekte van Alzheimer op een eerder moment gedurende het ziekteproces kunnen vaststellen. Een vroege opsporing is immers essentieel voor preventie en vroegtijdige interventies. Momenteel is het alleen mogelijk om de ziekte van Alzheimer in het stadium te diagnosticeren waarbij er sprake is van cognitieve stoornissen.

Het LaserLaB van de VU is onder leiding van prof. De Boer ruim een jaar bezig om een speciale scanner te ontwikkelen, die die twee fluorescenties uit elkaar kan halen. Begin volgend jaar gaan De Boer, Bouwman en collega’s naar alle waarschijnlijkheid starten met het scannen van patiënten. Indien de Australische bevindingen gereproduceerd kunnen worden, kan de volgende stap worden gezet: een analyse van de klinische betekenis van de amyloïddeposities in de retina. Bouwman noemt direct een rijtje interessante onderzoeksvragen: “Kunnen we amyloïd linken aan andere biomarkers zoals in de hersenvloeistof of met de eerder genoemde PET-scan, waarbij je met behulp van een radioactieve tracer de alzheimereiwitten in de hersenen zichtbaar

maakt? Komt dat overeen met de aanwezigheid van dergelijke eiwitten in de retina? In welke ziektestadia van de ziekte van Alzheimer komt dat voor?”

U bent al gewend Neurology News International (NNI) als krant te ontvangen. Vanaf nu kunt u tevens de meest recente maar ook eerder verschenen edities via de NNI-app lezen. Sla de belangrijkste publicaties op in uw ‘Favorieten’, zodat ze ook ‘off line’ beschikbaar zijn. De NNI-app bevat tevens live stream interviews, (links naar) wetenschappelijke publicaties en richtlijnen en een uitgebreide Congresagenda met directe links naar betreffende websites. De NNI-app is gratis beschikbaar.

jaren voordat symptomen ontstaan in beeld te brengen met een PET-scan en een tracer die bindt aan het bèta-amyloïd, maar die scans zijn duur en niet overal beschikbaar. Daarnaast is het mogelijk om amyloïd te detecteren in de cerebrospinale vloeistof door middel van een lumbaalpunctie, maar dat is een invasief onderzoek. Curcumine is een kleurstof uit de geelwortel, die niet alleen kan worden gebruikt bij de bereiding van rijst, maar tevens een potentieel hulpmiddel vormt bij de (vroeg) diagnostiek van Alzheimer. Curcumine bindt namelijk met hoge affiniteit aan

manifeste Alzheimer een supplement met curcumine. De voorlopige resultaten van 40 van de in totaal 200 deelnemers toonden een significant verband tussen de mate van amyloïddepositie in het oog en in de hersenen. De gebruikte techniek heet amyloïde retinale imaging (RAI). Daarnaast werden PET-scans gemaakt om het verband tussen amyloïddepositie in de retina en de hersenen te evalueren. Er bleek een goede relatie te zijn tussen de aanwezigheid van amyloïd op de PET-scans en in de retina. De volledige studie zal naar verwachting later dit jaar worden afgerond.

Download de NNI-app met behulp van de QR-code of rechtreeks via de App Store (Apple) of Google Play (Android). Er is eenmalig een BIG-registratie nodig.

10789_ad_scanapp_nni_126x175,5_12.indd 1

28-10-14 15:36

17

MS College Tour

Korte berichten Nobelprijs Neurowetenschappers John O’Keefe, May-Britt Moser en Edvard Moser hebben dit jaar de Nobelprijs voor de Geneeskunde gewonnen. De laureaten hebben bijgedragen aan het begrip van hoe mensen zich oriënteren in een ruimte. O’Keefe (University College Londen) ontdekte in 1971 de plaatscellen (‘place cells’) in de hippocampus. Ruim 30 jaar later ontdekte het Noorse echtpaar Moser (NTNU Trondheim) een ander belangrijk deel van dit ‘gps’-systeem: de rastercellen (‘grid cells’). De drie wetenschappers krijgen samen een prijs van 8 miljoen Zweedse kronen, zo’n 870.000 euro. De Nobelprijzen worden elk jaar op 10 december uitgereikt, de sterfdag van Alfred Nobel. NOS, 6 oktober 2014

Behandeling neuropathische pijn Psychologe Matagne Heutink beschrijft in haar proefschrift dat een cognitief gedragstherapeutisch behandel programma een nuttige aanvulling kan zijn op de revalidatie van mensen met chronische neuropathische pijn na een dwarslaesie. Het programma bestaat uit voorlichting, cognitieve en gedragstherapeutische elementen, sportworkshops en ontspanningsoefeningen. Het omvat 11 groepsbijeenkomsten van drie uur, die in een periode van drie maanden plaatsvinden. Het effect van het programma werd onderzocht bij 61 deelnemers in vier revalidatiecentra. Het programma leidde bij de interventiegroep tot een significante afname van angst en een significante toename van participatie in activiteiten ten opzichte van de controlegroep. Ook pijnintensiteit en pijngerelateerde beperkingen namen af, maar dit verschil was niet statistisch significant. Negen maanden na de interventie rapporteerden de deelnemers in de interventiegroep nog steeds positieve veranderingen. UMC Hersencentrum, 24 september 2014

Hersenbokaal 2014

Alemtuzumab: de dagelijkse praktijk Op 25 september jl. vond in het theater van de Openbare Bibliotheek Amsterdam de derde editie van de MS College Tour plaats. Dit keer ging Bernard Uitdehaag in gesprek met Thomas Berger, hoogleraar Neuro-immunologie aan de Innsbruck Medical University in Oostenrijk. “De belangrijkste ontwikkeling op MS-gebied de afgelopen jaren is de eerste stap naar individualisering, een behandeling-op-maat”, aldus Thomas Berger, hoogleraar en hoofd van de Neuroimmunology and Multiple Sclerosis Clinic in Innsbruck. Kunnen we straks voorspellen welke therapie voor welk type het meest geschikt is of is dat te optimistisch, vraagt Bernard Uitdehaag zich af. “Ik denk zeker dat over niet al te lange tijd de meest optimale behandeling is vast te stellen op basis van biomarkers en MRI-karakteristieken. Tot op zekere hoogte doen we dat al in onze dagelijkse klinische praktijk, maar meer op ons gevoel. Het liefst willen we natuurlijk een kant-en-klaarrecept voor iedere patiënt. Zo ver is het nog niet maar dat zal zeker over een paar jaar de praktijk zijn. Sterker nog: ik denk dat MS de eerste neurologische ziekte is waarbij dit mogelijk wordt.”

Twee groepen Thomas Berger doet al jaren onderzoek naar de behandeling van MS en kwam al snel na de ontwikkeling van alemtuzumab in aanraking met het monoklonale CD52-antilichaam. Volgens Berger zijn er twee groepen patiënten die baat kunnen

Risico’s nemen Hoe licht Berger zijn patiënten voor over alemtuzumab? “Wij artsen denken vooral in voor- en nadelen, en kijken vooral naar de risico’s van een bepaalde behandeling. Ik vertel mijn patiënten ook over de risico’s van de ziekte, een heel ander perspectief dus. Als er een groter risico bestaat op gevorderde ziekte, dan kun je wat mij betreft meer risico nemen met de behandeling. Veel patiënten denken hier ook zo over en zijn bereid risico’s te nemen. Ik ben

niet iemand die alleen de positieve kanten verteld. Een behandeling met alemtuzumab brengt inderdaad risico’s met zich mee, maar dankzij klinische trials zijn deze goed gedocumenteerd en weten we wat we kunnen verwachten.”

Shared decision making Berger informeert zijn patiënten dus goed over de behandeling en mogelijke risico’s op bijwerkingen op de korte en lange termijn. Hij laat ze een paar weken later terugkomen en dan wordt de uiteindelijke beslissing genomen. In deze tweede fase schat hij ook in of de patiënt de risico’s daadwerkelijk snapt. “Dat is niet omdat ik bang ben voor de neveneffecten maar ik wil er zeker van

VERKORTE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN Aubagio® 14 mg filmomhulde tabletten. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: elke filmomhulde tablet bevat 14 mg teriflunomide. Elke tablet bevat 72 mg lactose (als monohydraat). Therapeutische indicaties: Aubagio is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing remitting multiple sclerose (RRMS). Dosering en wijze van toediening: Dosering: De behandeling moet worden gestart onder supervisie van een arts die ervaring heeft met de behandeling van multiple sclerose. De aanbevolen dosis Aubagio is 14 mg eenmaal per dag. Wijze van toediening: De filmomhulde tabletten zijn bedoeld voor oraal gebruik. De tabletten dienen in hun geheel met wat water te worden doorgeslikt. Aubagio kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10): griep, bovenste luchtweg- en urineweginfecties, diarree, paresthesie, verhoogde leverenzymen, nausea en alopecia. Over het algemeen waren diarree, nausea en alopecia licht tot matige-ernstig en van voorbijgaande aard. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Controle voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Teriflunomide: bloeddruk, ALAT/SGPT (tweewekelijks) en volledig bloedbeeld (inclusief gedifferentieerde leukocyten- en trombocytentelling, tijdens behandeling alleen bij symptomen). Hepatische effecten: Verhoogde leverenzymen deden zich voornamelijk voor in de eerste 6 maanden van de behandeling. De behandeling met Aubagio staken bij verdenking van leverletsel. Verhoogde bloeddruk: kan optreden tijdens de behandeling met Aubagio en dient adequaat te worden behandeld voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Aubagio. Infecties: behandeling moet worden gestaakt of uitgesteld bij patiënten met een ernstige actieve infectie totdat de infectie is verdwenen. Ademhalingsreacties: Pulmonaire symptomen kunnen een reden vormen voor staken van de therapie en voor nader onderzoek. Hematologische effecten: een daling van de leukocytentelling (WBC) is waargenomen. In gevallen van ernstige hematologische reacties moet behandeling met Aubagio worden stopgezet. Huidreacties: Er zijn geen ernstige huidreacties gemeld bij Aubagio in klinische onderzoeken. In het geval van etterende stomatitis of andere huid- en/of spierreacties, moet de behandeling worden stopgezet. Deze patiënten mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan Aubagio. Perifere neuropathie: er zijn gevallen van perifere neuropathie waargenomen. De meeste patiënten herstelden na stopzetting van Aubagio. Er dient overwogen te worden om Aubagio te staken. Versnelde eliminatieprocedure: kan worden overwogen bij infecties, hematologische effecten, perifere neuropathie of andere situaties zoals zwangerschapswens of dient gestart te worden bij bepaalde huidreacties: colestyramine 8 g driemaal per dag gedurende 11 dagen of colestyramine 4 g driemaal per dag, indien colestyramine 8 g driemaal per dag niet goed wordt verdragen. Ook kan als alternatief 50 g geactiveerde kool in poedervorm worden toegediend elke 12 uur gedurende 11 dagen. Vaccinatie: in een klinisch onderzoek vertoonden met teriflunomide behandelde patiënten een gewenste immuunrespons op een seizoensgriepvaccinatie. Het gebruik van levende geattenueerde vaccins dient te worden vermeden. Interacties: Colestyramine of geactiveerde kool (leidt tot daling plasmaconcentraties teriflunomide), CYP2C8-substraat: repaglinide, oraal anticonceptivum: 0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel, CYP1A2-substraat: cafeïne, warfarine, substraten van organisch anion transporteiwit 3 (OAT3), BCRP en/of substraten van organisch anion-transporterende polypeptide B1 en B3 (OATP1B1/B3. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor de hulpstof lactose. Ernstige leverfunctiestoornis. Zwangere vrouwen, of vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen betrouwbare anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Aubagio en daarna zo lang de plasmaconcentraties hoger zijn dan 0.02 mg/l. Zwangerschap moet worden uitgesloten voor het begin van de behandeling. Borstvoeding. Patiënten met een ernstige vorm van immunodeficiëntie. Patiënten met een significant verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie. Patiënten met een ernstige actieve infectie totdat deze is verdwenen. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die dialyse ondergaan. Ernstige hypoproteïnemie. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Sanofi Aventis group, 54, Rue La Boetie, F-75008 Paris, Frankrijk. Nummers van de vergunning voor het in de handel brengen: EU/1/13/838/001, EU/1/13/838/002, EU/1/13/838/003, EU/1/13/838/004, EU/1/13/838/005. Afleverstatus: geneesmiddel op medisch voorschrift. Lees voor gebruik de volledige productinformatie. Datum van de herziening van de tekst 09/2013. De volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij de registratiehouder: Genzyme Nederland, Gooimeer 10, Postbus 5056, 1410 AB Naarden of te vinden op http://www.ema.europa.eu/ MS/NLD/509/01-09/13.

GEN0834 SmPC Aubagio 192x54.indd 1

04-02-14 20:41

Verkorte productinformatie voor FROMIREX® 2,5 mg tabletten. Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg frovatriptan (als succinaatmonohydraat). Therapeutische indicaties: Acute behandeling van de hoofdpijnfase van migraine-aanvallen, met of zonder aura. Dosering en wijze van toediening: Algemeen: Frovatriptan dient zo snel mogelijk na de eerste tekenen van een migraine-aanval te worden ingenomen, maar is ook effectief wanneer het in een later stadium wordt ingenomen. Frovatriptan mag niet profylactisch worden gebruikt. De tabletten moeten heel en met water worden doorgeslikt. Wanneer een patiënt geen respons vertoont op de eerste dosis frovatriptan, mag geen tweede dosis worden genomen voor dezelfde aanval, aangezien geen verbetering is gezien. Frovatriptan kan voor volgende migraine-aanvallen worden gebruikt. Volwassenen (leeftijd 18-65 jaar): De aanbevolen dosis frovatriptan is 2,5 mg. Wanneer de migraine na de eerste verlichting terugkeert, mag een tweede dosis worden ingenomen, op voorwaarde dat er een tussenpoos is van tenminste 2 uur tussen de twee doses. De totale dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 5 mg. Kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) en patiënten ouder dan 65 jaar: Het gebruik wordt afgeraden. Patiënten met nierinsufficiëntie of met milde tot middelmatige leverinsufficiëntie: Dosisbijstelling is niet noodzakelijk. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor frovatriptan of voor één van de hulpstoffen, patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct, ischemische hartziekte, coronariaspasmen (b.v. Prinzmetal angina), perifere vaatziekte, patiënten die symptomen of tekenen hebben die duiden op ischemische hartziekte, matig ernstige of ernstige hypertensie, onbehandelde milde hypertensie, eerder cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande cerebrale ischemie (TIA), ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C), gelijktijdige toediening van frovatriptan met ergotamine, ergotaminederivaten (inclusief methysergide), of andere 5-hydroxytryptamine (5HT1) receptoragonisten. Speciale waarschuwingen en voorzorgen: alleen gebruiken als de diagnose migraine met zekerheid is vastgesteld. Niet geïndiceerd voor de behandeling van hemiplegische, basilaire of oftalmoplegische migraine. Het is noodzakelijk andere, potentieel ernstige neurologische condities uit te sluiten, alvorens de hoofdpijn van patiënten zonder een eerdere diagnose van migraine, of migrainepatiënten die atypische symptomen hebben, te behandelen (migrainepatiënten hebben een verhoogd risico op bepaalde cerebrovasculaire incidenten (CVA of TIA)). Veiligheid en werkzaamheid tijdens de aurafase, vóór de hoofdpijnfase van migraine, zijn niet vastgesteld. Mag zonder voorafgaande cardiovasculaire evaluatie niet worden toegediend aan patiënten met kans op coronaire hartziekte (CAD), inclusief zware rokers of gebruikers van nicotinesubstitutiebehandeling. Speciale aandacht moet worden gegeven aan postmenopauzale vrouwen en aan mannen ouder dan 40 jaar met deze risicofactoren (in zeer zeldzame gevallen hebben zich ernstige hartaanvallen voorgedaan bij patiënten zonder onderliggende cardiovasculaire ziekte). Bij klachten van voorbijgaande aard, waaronder pijn op de borst en een benauwd gevoel dat intens kan zijn en zich mogelijk uitstrekt tot de keel, waarbij er vermoeden is van hartischemie, mogen geen verdere doses frovatriptan worden toegediend en dient extra onderzoek te worden uitgevoerd. Tussen toediening van frovatriptan en gebruik van een ergotaminebevattend middel dient een periode van ten minste 24 uur in acht te worden genomen. In geval van te frequent gebruik, kunnen de bijwerkingen toenemen. Voor alle hoofdpijngeneesmiddelen geldt dat de pijnklachten door langdurig gebruik kunnen toenemen. Wanneer dit gebeurt of lijkt te gebeuren, moet een arts om raad worden gevraagd, en moet de behandeling worden gestaakt. Houd rekening met kans op MOH (medication overuse headache = hoofdpijn door medicatie-overgebruik) bij patiënten met dikwijls of dagelijks hoofdpijn, ofschoon (of juist omdat) zij regelmatig hoofdpijngeneesmiddelen gebruiken. De aanbevolen dosis frovatriptan mag niet worden overschreden. Dit geneesmiddel bevat lactose, daarom mogen patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasetekort of het glucose-galactosemalabsorptiesyndroom, dit geneesmiddel niet gebruiken. Bijwerkingen kunnen vaker voorkomen bij gelijktijdig gebruik van triptanen (5-HT-agonisten) en plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten. Bijwerkingen: Vaak voorkomend: duizeligheid, paresthesie, hoofdpijn, somnolentie, dysesthesie, hypo-esthesie, gezichtsstoornis, flushing, benauwd gevoel in de keel, misselijkheid, droge mond, dyspepsie, abdominale pijn, hyperhidrose, vermoeidheid, ongemakkelijk gevoel op de borst. Verpakking: Fromirex® 2,5 mg: 6 tabletten – RVG 27212. Raadpleeg voor uitvoerige inlichtingen de IB-tekst. UR. Januari 2010. Wordt volledig vergoed binnen het GVS. Voor prijzen zie Z-index. NO2C Fromirex®, december 2013. Voordat u overweegt om het product voor te schrijven, dient u de SPC te bestuderen. Verwezen wordt naar de referenties. Hierin treft u meer informatie aan over het betreffende onderwerp. Alle informatie is opvraagbaar bij Menarini. Menarini Farma Nederland – Postbus 189 – 3440 AD WOERDEN – Telefoon: 0348-432360 [email protected] – www.menarini.nl Referenties: 1. Savi L, Omboni S, Lisotto C, Zanchin G, Ferrari MD, Zava D, Pinessi L. Efficacy of frovatriptan. in the acute treatment of menstrually related migraine: analysis of a double-blind, randomized, cross-over, multi center, Italian, comparative study versus rizatriptan. J Headache Pain 2011;12:609-15. 2. MacGregor EA, Pawsey SP, Campbell JC, Hu X. Safety and tolerability of frovatriptan in the acute treatment of migraine and prevention of menstrual migraine: Results of a new analysis of data from five previously published studies. Gend Med 2010;7:88-108. 3. Newman LC, Harper S, Jones BA, Campbell J. Frovatriptan for Acute Treatment of Migraine Associated with Menstruation: Results from an Open-Label Postmarketing Surveillance Study. J of Woman’s health 2009;8;1-9. 4. Couturier EGM, Bomhof MAM, Gooskens RHJM, Keyser A, Mulleners WM. Richtlijnen diagnostiek en behandeling chronisch recidiverende hoofdpijn zonder neurologische afwijkingen. 2007.

COPAXONE® 20 MG/ML VOORGEVULDE SPUIT Copaxone® 20 mg/ml voorgevulde spuit: Samenstelling: Copaxone® 20 mg/ml voorgevulde spuit bevat 20 mg/ml glatirameer acetaat, overeenkomend met 18 mg glatirameer base. Indicaties: 1. Behandeling van patiënten die voor het eerst een klinische episode hebben doorgemaakt (CIS) en waarbij is vastgesteld dat zij een hoog risico hebben op het ontwikkelen van klinisch definitieve multiple sclerose (CDMS); 2. Reductie van de frequentie van het aantal recidieven bij ambulante patiënten (b.v. die zonder hulp kunnen lopen) met relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS) (in klinische studies gekenmerkt door tenminste twee aanvallen met neurologische verschijnselen in de twee voorgaande jaren. Dosering: De aanbevolen dosering bij volwassen is 20 mg glatirameer acetaat (één voorgevulde spuit), toegediend als subcutane injectie eenmaal daags. Kinderen en adolescenten: Literatuurgegevens suggereren dat bij gebruik van 20 mg Copaxone® subcutaan per dag het veiligheidsprofiel bij adolescenten (12 tot 18 jaar) gelijk is aan het veiligheidsprofiel bij volwassenen. Over het gebruik van Copaxone® bij kinderen onder de 12 jaar is niet genoeg informatie beschikbaar om aanwijzingen voor het gebruik te geven. Bejaarden: Copaxone® is niet specifiek onderzocht bij ouderen. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Copaxone® is niet specifiek onderzocht bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid

1b1 copaxone NNI okt2014.indd 1

18

hebben bij een behandeling met alemtuzumab. De eerste groep − die tegelijkertijd zijn voorkeur geniet − bestaat uit patiënten met actieve ziekte die nog niet eerder zijn behandeld. In het algemeen zijn dit jongvolwassenen die voorheen zouden worden behandeld met cyclofosfamide. Aan de ene kant is dit vaak een succesvolle behandeling, maar tegelijkertijd met een groot risico op amenorroe en onvruchtbaarheid. Berger: “Omdat alemtuzumab geen effect heeft op de vruchtbaarheid, is dit mijn favoriete groep patiënten.” De tweede groep bestaat uit patiënten met actieve ziekte die niet (voldoende) reageerden op eerdere behandeling.

voor glatirameer acetaat of voor mannitol. Zwangerschap. Waarschuwingen: De behandeling met Copaxone® dient te worden gestart onder toezicht van een neuroloog of een arts die ervaring heeft met de behandeling van MS.. Algemeen: De patiënt dient gewaarschuwd te worden dat er binnen enkele minuten na injectie een post-injectie reactie (vasodilatatie, pijn op de borst, dyspnoe, palpitaties en/of tachycardie) kan optreden. Eventueel kan symptomatische behandeling worden ingesteld. Cardiovasculair: Men dient voorzichtig te zijn met toediening van Copaxone® aan cardiale patiënten. CNS:. Zelden zijn convulsies gemeld. Overgevoeligheidsreacties: Ernstige overgevoeligheidsreacties kunnen in zeldzame gevallen optreden, adequate behandeling dient te worden ingesteld en de toediening van Copaxone® dient te worden gestaakt. Nierfunctiestoornissen: Bij patiënten met nierinsufficiëntie dient de nierfunctie te worden gecontroleerd. Interacties: Er zijn geen studies gedaan naar interacties met andere geneesmiddelen. Op theoretische gronden is een invloed op de distributie van eiwitgebonden stoffen niet uit te sluiten. Zwangerschap en borstvoeding: Er is geen informatie over het gebruik van Copaxone® bij zwangere vrouwen. Dierproeven geven onvoldoende inzicht in eventuele risico´s. Anticonceptiemaatregelen dienen te worden genomen tijdens de behandeling. Er zijn geen gegevens bekend over de uitscheiding van Copaxone® in de moedermelk. Bijwerkingen: Algemene aandoeningen en stoornissen op de

injectieplaats: reacties op de injectieplaats, zich uitend in roodheid van de huid, pijn, zwelling, jeuk, oedeem, ontsteking en overgevoeligheid. Op injectieplaatsen zijn lokaal lipoatrofie en zelden huidnecrose waargenomen. Onmiddelijke Post-Injectie Reacties (vasodilatatie, dyspnoe, palpitaties, tachycardie, pijn op de borst) zijn beschreven. De meeste van deze symptomen zijn van korte duur en verdwijnen spontaan zonder restverschijnselen. Verder frequent: griep, infectie; lymfadenopathie; gewichtstoename; angst, depressie, nervositeit; hoofdpijn, tremor; oogaandoening; misselijkheid, braken; rash, zweten; rugpijn. Zie de geregistreerde productinformatie voor een compleet overzicht. Verpakking: Copaxone® 20 mg/ml voorgevulde spuit (RVG 30086): verpakkingen van 28 voorgevulde spuiten. Aflevering en vergoeding: UR. Copaxone® wordt volledig vergoed. Voor prijzen zie de Z-index taxe. Teva Pharmaceuticals Ltd. 5 Chancery Lane, Clifford’s Inn, London EC4A 1BU Verenigd Koninkrijk. Verkorte productinformatie – versie juni 2012. Voor informatie in Nederland: Teva Nederland B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Service Desk (0800 - 0228400)

NL/CPX/14/0016a

Zorgbelang Gelderland heeft met het spel Een steekje Los? de Hersenbokaal 2014 gewonnen. Doel van het spel is het bespreekbaar maken van verschillende aspecten van hersenaandoeningen. Het spel is breed inzetbaar, van spreekkamer van de arts tot in het café. De jury vond het een uniek concept om taboes te doorbreken. Zij verwacht dat het in een grote behoefte zal voorzien. Met het geld van deze prijs (35.000 euro) zal het spel worden doorontwikkeld en zullen spelleiders in het hele land worden opgeleid om het spel ook te kunnen inzetten bij groepsbijeenkomsten, voorlichtingsbijeenkomsten en teambuilding. Ook zal het beschikbaar komen als app zodat het spel altijd bij de hand is en ook voor jongeren interessant is. Hersenstichting, 10 oktober 2014

Bernard Uitdehaag ontvangt Thomas Berger in MS College Tour

13-10-14 09:23


Schade na TIA

zijn dat de patiënt achter zijn beslissing staat.” Shared decision making is dagelijkse praktijk voor Berger. “Uiteindelijk is het enige wat de patiënt wil weten: welke behandeling zou je als arts aanraden als ik je vrouw of dochter was?”

Onder behandeling Op dit moment heeft Berger – buiten studieverband – 12 patiënten die worden behandeld met alemtuzumab. Een aantal van hen woont in Oostenrijk, een aantal

EDSS-score is vaak klein en daarom moeilijk te meten en te onderscheiden van achtergrondruis. Ik vind overigens dat we al tevreden moeten zijn als een patiënt niet verslechterd.” Op een vraag over de keuze tussen alemtuzumab en natalizumab antwoordt Berger dat discussie hierover nog niet afgelopen is, maar dat er geen overtuigend bewijs is dat natalizumab daadwerkelijk het immuunsysteem verandert. Het middel werkt tijdelijk, en alleen zolang het wordt toegediend. “Bij een behande-

Patiënten zijn bij ons zelf verantwoordelijk voor hun maandelijkse rapportering

in buurlanden zoals Italië. Ze komen iedere drie maanden naar het Innsbruck University Hospital en hebben maandelijks hun controles dichter bij huis. “Patiënten zijn bij ons zelf verantwoordelijk voor hun maandelijkse rapportering – dat is een bewuste keuze – en zijn daar in het algemeen erg accuraat in.” Van de patiënten zijn er 7 niet eerder behandeld voor MS. Hier is overigens wel sprake van referral bias, aldus Berger, een aantal van zijn patiënten zocht zelf een neuroloog die hen wilde behandelen met alemtuzumab. De behandeling blijkt effectief en bij geen van de 12 patiënten zijn ernstige bijwerkingen opgetreden.

Vragen uit de zaal Bij hoeveel patiënten voorkomt alemtuzumab dat ze SPMS ontwikkelen? Berger: “Hoe effectiever de behandeling, hoe hoger het percentage dat naar verwachting zal zijn. Er zijn echter nog geen betrouwbare cijfers bekend. Of alemtuzumab de EDSS-score stabiliseert of verbetert is ook onduidelijk. Een eventuele verbetering in

ling met alemtuzumab is dit wel het geval. Uit onderzoeksdata lijkt alemtuzumab de meest krachtige behandeling te zijn.”

Take home message Aan het eind van een levende discussie heeft de Oostenrijkse hoogleraar nog een advies voor de zaal: “Doe vooral ervaring op met nieuwe behandelingen; zodoende leer je behandelingen kennen. Hoe meer ervaring met verschillende middelen, hoe meer voordeel dit voor de MS-patiënt heeft. Daar ben ik van overtuigd.” Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Genzyme

Agenda Congressen en symposia 13-14 november 2014 Translational Neuroscience: Bridging the Gap Between Basic Research Discoveries and Clinical Applications Arlington, VS www.cell-symposia-translationalneuroscience.com

13-16 november 2014 19th Annual Scientific Meeting of the Society for Neuro-Oncology Miami, VS www.soc-neuro-onc.org/2014-annual-meeting/

15-19 november 2014 44th Annual Meeting of the Society for Neuroscience (SfN) Washington, VS www.sfn.org

25 november 2014 3e Multidisciplinaire Symposium over MS Ede, Nederland www.neurologie.nl

30 november – 2 december 2014 World Healthcare Forum Den Haag, Nederland www.worldhealthcareforum.com

4-7 december 2014 10th International Congress on Mental Dysfunction and Non-Motor Features of Parkinson’s Disease & Related Disorders Nice, France www2.kenes.com/mdpd2014

11 december 2014 Biemond Cursus Neuro-oncologie Veldhoven, Nederland www.neurologie.nl

Bekijk de volledige editie

12 december 2014 Biemond Cursus Cerebrovasculaire ziekten Veldhoven, Nederland www.neurologie.nl

Blijvende cognitieve schade na een TIA Meer dan een derde van de patiënten tussen de 45 en 65 jaar met een transient ischaemic attack (TIA) in de voorgaande drie maanden, vertoont een verminderd functioneren op ≥ 1 cognitieve domeinen. Werkgeheugen, aandacht en snelheid van informatieverwerking zijn het meest frequent aangedaan, terwijl globale geheugenfuncties relatief intact blijven. Dat schrijven Frank van Rooij en collega’s in Stroke. Per definitie verdwijnen de symptomen van een TIA binnen 24 uur. Imagingonderzoek heeft echter aangetoond dat een aanzien-

lijk deel van de patiënten blijvende ischemische schade houdt. Studies naar de persistentie van cognitieve schade langer

dan één maand na de TIA zijn echter schaars en betreffen vaak oudere patiënten. Frank van Rooij en collega’s van het Radboudumc bepaalden dan ook het cognitieve functioneren van patiënten binnen drie maanden na een TIA. Om het effect van leeftijd en daarmee gepaard gaande cognitieve stoornissen te minimaliseren, includeerden ze alleen patiënten in de leeftijdscategorie 45 tot 65 jaar. De hypothese was dat de cognitieve functie na de TIA verminderd zou zijn en een ‘vasculair’ profiel zou hebben.

Neuropsychologisch onderzoek In totaal werden 107 patiënten (63% vrouw, gemiddeld 56,6 jaar) zonder eerdere stroke of dementie onderworpen aan een uitgebreid neuropsychologisch onderzoek binnen drie maanden na de TIA. Op basis van de gemiddelde score van 81 controlepersonen in dezelfde leeftijdscategorie (56% vrouw, gemiddeld 52,9 jaar), werden z-scores berekend per cognitief domein. Cognitieve schade was gedefinieerd als een domein z-score < -1,65. Patiënten ondergingen ofwel een CT- of een MRI-scan.

Verminderd cognitief functioneren Patiënten scoorden slechter op alle cognitieve domeinen behalve het episodisch geheugen. Werkgeheugen (25%), aandacht (22%) en informatieverwerkingssnelheid (16%) waren het meest frequent aangedaan en vaker bij patiënten dan in de controlegroep. Odds ratio’s gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht waren respectievelijk 22,5 (95% -BI 2,9-174,3); 6,8 (1,9-24,3) en 7,1 (1,5-32,5). Meer dan 35% van de patiënten vertoonde achteruitgang op ≥ 1 cognitief domein. De aanwezigheid van stille infarcten was geassocieerd met een verminderd cognitief functioneren, maar kon de hele relatie tussen TIA en cognitieve schade niet verklaren. Patiënten rapporteerden niet vaker subjectieve geheugenklachten ten opzichte van controlepersonen. van Rooij FG, Schaapsmeerders P, Maaijwee NA, et al. Persistent cognitive impairment after transient ischemic attack. Stroke. 2014;45:2270-4.


19

NOW IS THE TIME

Tysabri voor een krachtig effect.1 Voorspelbare zekerheid dankzij de Stratify JCV test. 2-4

TYSABRI VROEGTIJDIG STARTEN BIJ JCV NEGATIEVE MS-PATIËNTEN

ÉÉN RELAPSE VRAAGT OM EEN KRACHTIGE AANPAK 1

Eén relapse staat voor 5-10 laesies5. Een relapse tijdens de eerste lijnsbehandeling vraagt dan ook direct om een krachtige aanpak. Start met Tysabri voor een krachtig effect.1

KRACHTIG EFFECT - MEER ZEKERHEID 2,3

4

1. SMPC OKT 2013 2. POLMAN CH, ET AL., N ENGL J MED 2006; 354:899-910; 3. HUTCHINSON ET AL., J NEUROL 2009; 256:405-415; 4. LEE P ET AL, J. CLIN VIROL. 2013 JUN;57(2):141-6 5. ONTANEDA ET AL. ANN INDIAN ACAD NEUROL. 2009 OCT-DEC; 12(4): 264–272.

Galenusprijzen voor Kalydeco en Tom Würdinger. NT-proBNP en bloeddruk geven risico op cognitieve achteruitgang

Recommend Documents