Farmakoterapie kardiovaskulárního systému Základní přehled
Dělení léčiv dle působení na cílovou tkáň
Přehled látek
Látky ovlivňující rytmus srdečního svalu
Látky ovlivňující cévní systém jako celek
Ostatní „pomocné“ látky (diuretika, antitrombotika, hypolipidemika)
Látky ovlivňující rytmus srdečního svalu Antiarytmika (antidysrytmika) I. Třída - blokátory Na+ kanálů II. Třída – β-blokátory III. Třída - blokátory K+ kanálů IV. Třída - blokátory Ca2+ kanálů Ostatní: Kardioglykosidy, A2-agonisté-adenosin, Atropin (bradyarytmie)
Látky ovlivňující cévní systém jako celek
Vazodilatancia
Přímá – Ca blokátory, nitráty, sidnoiminy, inhibitory fosfodiesteráz, β2SM Nepřímá – AT1-antagonisté, inhibitory ACE, centr. α2 –agonisté, α1-antagonisté, 5HT2a-antagonisté
Vazokonstriktory
Přímé – katecholaminy (α1-agonisté) Nepřímé - inhibitory reuptake katecholaminů
Blokátory kalciových kanálů
blokují Ca2+ kanály v tunica muscularis v hladkosvalových buňkách cév, což vede k jejich relaxaci, vazodilataci a poklesu cévního odporu 1st generation – nifedipin (pouze retardovaný), verapamil, diltiazem 2nd generation – felodipin, isradipin, nitrendipin, nimodipin 3rd generation – amlodipin, lacidipin
Inhibitory angiotensinconvertujícího enzymu (ACEI)
inhibici ACE dochází k útlumu celé osy RAS, což s sebou nese dva základní efekty: 1.
2.
prevence tvorby angiotenzinu II. – významného vazokonstriktora přes své specifické AT1 receptory blokáda biodegradace bradykininu – významné vazodilatační látky (ACE enzym je totiž také kinináza)
captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, trandolapril, perindopril, ramipril, fosinopril
upraveno podle Bertram G. Katzung, Basic & Clinical Pharmacology
AT1 antagonisté - sartany
selektivní přímá blokáda AT1 receptorů brání vazbě angiotenzinu II. – efekt je podobný jako u ACEI, ale s menším výskytem nežádoucích účinků (role bradykininu) – přesto se sartany a ACEI někdy kombinují pro jejich vzájemnou potenciaci losartan, valsartan, irbesartan, telmisartan
Ostatní přímá vazodilatancia
Látky uvolňující NO a aktivující cGMP
Nitráty – nitroglycerin, isosorbiddinitrát, isosorbid mononitrát Molsidomin Nitroprusid sodný – dnes pouze i.v.
Ostatní „pomocné“ látky
Diuretika
4. Saluretika – thiazidy (např. hydrochlorothiazid), indapamid, chlortalidon 3. Kličková – furosemid, torasemid, kys.etakrynová K+ šetřící – amilorid, triamteren
5. spironolakton – antagonista aldosteronu
(1. Inhibitory karboanhydrázy – acetazolamid) (2. Osmotická diuretika – mannitol) (6. Aquaretika – antagonisté ADH receptorů)
Katzung's Pharmacology: Examination and Board Review. McGraw-Hill/Appleton & Lange; 6th edition (August 6, 2008)
Ostatní „pomocné“ látky
Hypolipidemika
Látky snižující cholesterol
↓absorbce – pryskyřice, orlistat ↓syntézy – statiny – simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, lovastatin, pravastatin, kys.nikotinová+laropiprant ↑eliminace - probukol
Látky snižující triglyceridy
↓syntézy - kys.nikotinová+laropiprant Potlačení konverze - fibráty
Ostatní „pomocné“ látky
Léčiva poruch srážlivosti krve
Antikoagulancia
Přímá – heparin, nízk.štěpy (LMWH) – enoxaparin, nadroparin, dalteparin, bemiparin, hirudin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban Nepřímá – kumariny - warfarin, vyvazovače Ca2+
Trombolytika (fibrinolytika) Aktivátory plasminogenu
Nespecifické – streptokináza, urokináza Specifické – altepláza, anistrepláza…
Antiagregancia – kyselina acetylsalicylová, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, tiklopidin, sulfinpyrazon, sulodexid
Dělení léčiv dle typu kardiovaskulárního onemocnění
Srdeční selhání
Patofyziologie
SS = stav, kdy srdce není schopno plnit svou funkci pumpy krve v rozsahu přiměřeném nárokům organismu charakterizované ↓ ejekční frakce = TV/EDV a ↓ koronární rezervy Pravostranné (tělo) / levostranné (plíce) - městnání Důsledek vleklé SN: Dopředné (systolické, ejekční) – tlakové přetížení(hypertenze,stenózy), objemové přetížení (insuficience), kardiomyopatie →↓tepový výdej Zpětné (diastolické, plnící) – kardiomyopatie (nepoddajná svalovina) →↓diastolické plnění Kompenzační mechanismy – Akt. Sympatiku – vasokonstrikce přes adrenerg.rec + Akt. RAS – vasokonstrikce přes AT1, retence Na Akt. ADH – retence vody
Hlavní příčiny vzniku srdečního selhání
Ischemická choroba srdeční včetně prodělaného akutního infarktu Vysoký krevní tlak Dilatační kardiomyopatie Chlopenní vady Akutní myokarditis – zánět srdečního svalu vyvolaný například virovou infekcí. 18
Tab. 2: Funkční klasifikace srdečního selhání podle New York Heart Association (NYHA). Modifikace z roku 1994
NYHA definice
činnost
Třída I Bez omezení činnosti. Nemocní zvládnou práci, Každodenní námaha jako je shrabování sněhu, nepůsobí pocit vyčerpání, rekreační hru odbíjené či palpitace nebo AP. lyžování, běh 8 km/hod. . Třída II Menší omezení tělesné Nemocní zvládnou práci činnosti. Každodenní námaha na zahradě, se-xuální život vyčerpává, způsobuje bez omezení, chůzi 6 dušnost, palpitace nebo AP. km/hod. Třída Značné omezení tělesné Nemocní zvládnou III činnosti. Již nevelká námaha základní domácí práce, vede k vyčerpání, dušnosti, obléknou se bez obtíží, palpitacím nebo anginózním chůzi 4 km/hod. bolestem. V klidu bez obtíží. Třída Obtíže při jakékoliv tělesné Nemocní mají klidové IV činnosti invalidizují. Dušnost, obtíže a jsou neschopni palpitace nebo AP se objevují samostatného života. FARMAKOLOGICKÝ ÚSTAV 1.LF i v klidu. UK
VO2 max (orientačně)
>20 ml/kg/min
16–20 ml/kg/min
10–16 ml/kg/min
<10 ml/kg/min 19
Přehled léčiv
ACEI Sartany – antagonisté AT1 rec. Diuretika Vybrané BB – kardiosel. bez ISA - metoprolol, bisoprolol, karvedilol, nebivolol, betaxolol Přímá vazodilatancia – ftalaziny, nitráty + inotropní látky (význam pouze u aktuního SS!!!)
Inhibitory PDE III. – amrinon, milrinon Akutně i β1 SM – dobutamin Ve výzkumu sentizitéry pro Ca2+ - sulmazol, levosimendan, vesnarinon
Kardiotonika – digoxin
Farmakologické zásahy 1) ↓ nároků na myokard ↓ preload, afterload – ACEI, sartany, vasodilatancia ↓ objemu cirkulující krve - DIU 2) ↑ kontraktility myokardu Kardiotonizace – digoxin, akutně β1 SM – dobutamin, inhibitory PED III – amrinon… ↑ kvality srdeční akce na úkor kvantity - β1 blokátory bez ISA
Místa zásahu terapie u srdečního selhání Srdeční selhání
Inotropní látky Digoxin Snížený srd. výdej
BB
Plnícího tlaku LK Aktivace sympatiku
Inhibitory reninu
Vasodilatancia
Vasokonstrikce
Retence vody a Na+
BB
Remodelace myokardu
Diuretika
22
Strategie léčby chronického srdečního selhání STUPEŇ ZÁVAŽNOSTI
LÉK VOLBY
1. Asymptomatická dysfunkce LK neischemické ACEI etiologie (NYHA I, EF 20–40%) 2. Asymptomatická dysfunkce LK ischemické etiologie ACEI + BB+ ASA (NYHA I, EF 20–40%) 3. Symptomatická diastolická dysfunkce neischemické ACEI + diuretika (BB?, Verapamil?) etiologie (NYHA II-III, EF > 40%) 4. Symptomatická diastolická dysfunkce ischemické ACEI + BB + ASA + diuretika etiologie (NYHA II–III, EF > 40%) 5. NYHA II–III, EF 20–40% ACEI + BB + diuretika (Digitalis při fibrilaci síní a /nebo III. ozvě) 6. NYHA II–III, EF < 20% ACEI + BB + diuretika + digitalis + spironolacton (antikoagulace?) 7. NYHA IV ACEI + BB + diuretika + digitalis + spi-ronolacton + nitráty? + antikoagulace? + dopamin? (dobutamin, ivabradin) 8. NYHA IV, EF < 20%, VO2max < 14 ml/min/kg, věk Pravděpodobný kandidát srdeční < 60 let transplantace ACE-I = inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, BB = betablokátory, ASA = kyselina acetylosalicylová 23
T
Ischemická choroba srdeční Akutní vs. chronické formy
Fyziologie
Koronární rezerva – schopnost koronárek snížit odpor až na 1/5 normálu, čím se zvýší fázický průtok 4-5 krát Fyziologické regulace:
Metabolické faktory - ↓O2→ ↑cAMP → adenosin, laktát Endoteliální dil. faktory – ACH, Histamin, bradikinin Neurohumorální faktory – katecholaminy (α1epikardiální,β2-subendokardiální)
Koronární insuficience – neschonost koronárek přizpůsobit se metabolickým nárokům myokardu
Patofyziologie
charakteristické je ↓koronárního průtoku a ischemie Koronární průtok závisí na:
Perfuzním tlaku, tj. diast. tlak v aortě – čím je ↓, tím ↑ je rezistence koronárek – negativní působení aortální stenózy či hypertenze zvl. s diastolickou hodnotou nad 100mmHg Době trvání diastoly – čím kratší, tím horší průtok – negativní tachyarytmie Rezistenci koronárek – čím ↓, tím ↑ průtok i koronární rezerva – negativní dopady aterosklerózy
Stabilní, variantní (Prinzmetalová), němá, nestabilní AP (patří mezi akutní koronární syndromy) Léčba vždy závisí na individuálních faktorech u konkrétního pacienta – farmakol.i nefarmakol zásahy (PCI, KCH revaskularizace)!!!
Přehled léčiv chronické ICHS
β-blokátory různé – (kardioselektivní bez ISA stav post AIM) – základ léčby chronických forem ICHS! Léčiva uvolňující NO
Blokátory vápníkových kanálů
Nitráty – NG, isosorbiddinitrát Sidnoiminy – molsidomin Nitroprussid sodný
I.gen.-nifedipin, verapamil, diltiazem II.gen.-felodipin, isradipin III.gen.-amlodipin, lacidipin
Nevazodilatační adjuvantní léčiva – trimetazidin, ASA, tiklopidin, klopidogrel
Farmakologické zásahy ↓ spotřeby O2 myokardem= ↓metabolických nároků myok.
1)
↓FS a ↓afterloadu – BB, verapamil ↓ preloadu – CaB, nitráty, sidnoiminy
↑ nabídky O2 myokardu= ↑průtoku ischemickým myokardem
2)
↑ koronárního průsvitu - CaB, nitráty, sidnoiminy Zlepšení reol.vlastností krve – protidestičkové léky nebo antikoagulancia, trimetazidin, pentoxyfilin+hypolip., ↓ FS, prodloužení diastoly - BB
Cílení farmakoterapie na komorbidity při chronické ICHS
Arteriální hypertenze – antihypertenzíva Arterioskleróza – hypolipidemika Angina pectoris – antianginózní léky Stavy po IM – antiagregancia, antikoagulancia, ACE-I, betablokátory, statiny Závažné arytmie, fibrilace síní – antiarytmika Srdeční nedostatečnost – BB, ACEI resp. AT II (nesmí se kombinovat)(ARB) blokátory, vzácně srdeční glykosidy 29
Hypertenze
Fyziologická regulace v kardiovaskulárním systému
Patofyziologie
2 základní mechanismy vzniku: Hyperdynamická h. - ↑ MSV
vzniká v důsledku ↑ FS nebo ↑ objemu krve – neg. role katecholaminů, T3+T4, kortizol, aldosteron, pohl.hormony…
Hyperrezistentní h. - ↑ CPO
vzniká v důsledku perif. vazokonstrikce, zvýšená konc. AT2 v plasmě - – neg. role sympatiku, zvýšené viskozity krve…
ARTERIÁLNÍ TLAK = MSV x CPO
Základní pojmy
H = trvalé zvýšení kr.tlaku nad 140/90mmHg Dle výše systolického/diastolického TK Mírná h.- 140-159 / 90-99 mmHg Středně závažná h.- 160-179 / 100-109 mmHg Těžká h.- nad 180 / nad 110 mmHg Dle etiologie (celková prevalence 25%) Primární (=esenciální) – nad 90% Sekundární - renální, endokrinní, těhotenská – 5-10% Dle závažnosti I. Stadium – bez orgánových změn II. Stadium – remodelace myokardu – 1.org.změny III. Stadium – důsledky org. změn – selhávání LS… IV. Stadium – maligní hypertenze – fibroidní nekrózy arteriol
Strategie léčby hypertenze Bez komplikací
S komplikacemi
TK > 180 / 110
Farmakoterapie ihned
Farmakoterapie ihned
TK = 150 – 179 / 95 - 109
Farmakoterapie do 1 měsíce
Farmakoterapie ihned
TK = 140 – 149 / 90 - 94
Farmakoterapie do 3 měsíců
Farmakoterapie do 1 měsíce
TK = 130 – 139 / 85 - 89
Neléčit
Farmakoterapie do 1 měsíce
Komplikace
Subklinické orgánové poškození Manifestní KVS nebo renální onemocnění DM Metabolický sy SCORE ≥ 5 %
Pokud lze farmakoterapii odložit zkouší se nejprve nefarmakologická léčba
Stop kouření Redukce hmotnosti u osob s nadváhou Fyzická aktivita aerobního charakteru Snížení příjmu alkoholu (do 30 g/den u mužů, do 20 g/den u žen) Restrikce soli (do 6 g/den) Konzumace ovoce a zeleniny
34
Score (bez korekce dle HDL)
35
Přehled antihypertenziv
Diuretika Vasodilatancia – CaB-dihydropyridiny+verapamil Látky ovlivňující RAS – ACEI,AT1blok. Blokátory sympatiku (SL) α1- prazosin, doxazosin (pozor fenomén 1. dávky) β1,2 neselektivní s ISA – pindolol, bopindolol (dnes už ne!!!) bez ISA – metipranolol, propranolol (vyjímečně) β1 kardioselektivní s ISA – acebutolol, celiprolol (u mladších pacientů) bez ISA – atenolol, betaxolol, metoprolol, karvedilol…. Centrální α2SM a agonisté I1 receptorů – alfa-metyldopa, (klonidin), rilmenidin, moxonidin, urapidil
FARMAKOLOGICKÉ ZÁSAHY
Bertram G. Katzung, Basic & Clinical Pharmacology
Farmakoterapie hypertenze: •
Léky 1. volby – –
Použití v monoterapii i kombinační léčbě Dostatek údajů (EBM) o snížení KVS morbidity a mortality • • • • •
•
ACE I AT1 blokátory (sartany) Diuretika Blokátory kalciového kanálu BB
Léky 2. volby –
Použití pouze v kombinaci s léky 1. volby • • •
Alfablokátory Centrální antihypertenziva Přímá vazodilatancia (ostatní – mimo BKK)
38
Dvojkombinace •
Vhodné kombinace – silný antihypertenzní účinek – – – – – –
•
Kombinace se slabším účinkem – –
–
•
Diuretikum (hl. thiazidové) + BKK (vhodné u starších osob) ACE I + BB (vhodné u ICHS, stavu po IM, SS) ACE I + sartan (vhodné jen při renální dysfunkci s proteinurií)
Méně vhodné kombinace –
•
Diuretikum (hl. thiazidové) + ACE I Diuretikum (hl. thiazidové) + sartan BKK + ACE I BKK + sartan BKK (dihydropyridin) + BB BB + alfablokátory (feochromocytom, hypertenze a BHP)
Diuretikum (hl. thiazidové) + BB (metabolické NÚ)
Nevhodné kombinace –
BB + BKK (verapamil, diltiazem) 39
Trojkombinace • •
Součástí by mělo být diuretikum Vhodné kombinace – – – – – – – –
•
ACE I + diuretikum (hl. thiazidové) + BKK Sartan + diuretikum (hl. thiazidové) + BKK Diuretikum (hl. thiazidové) + BKK (dihydropyridin) + BB ACE I + diuretikum (hl. thiazidové) + BB Sartan + diuretikum (hl. thiazidové) + BB ACE I + diuretikum (hl. thiazidové) + centrální antihypertenzivum Sartan + diuretikum (hl. thiazidové) + centrální antihypertenzivum BB + alfablokátor + diuretikum (hl. thiazidové)
Rezistentní hypertenze – přetrvává i při trojkombinaci (zahrnující diuretikum) – –
Kombinace 4 a více Obvyklé příčiny • • • • •
Špatná compliance Obezita Sekundární hypertenze Léky zvyšující TK Expanze volumu v důsledku renální insuficience
40
Obecné indikace a kontrandikace u vybraných kardiovaskulárních polymorbidit v kombinaci s hypertenzí
Volba antihypertenziva: stavy podporující užití Thiazidy + analogy
SS, starší osoby, izolovaná systolická hypertenze
Kličková diuretika
SS, renální insuficience
Antagonisté aldosteronu
SS, stav po IM, rezistentní hypertenze, primární aldosteronizmus
BB
SS, AP, stav po IM, těhotenství, tachyarytmie
BKK (dihydropyridiny)
Starší osoby, izolovaná systolická hypertenze, AP, hypertrofie LKS, ICHDK, těhotenství, AB, CHOPN
BKK (verapamil, diltiazem) AP, supraventrikulární tachykardie ACE I
SS, stav po IM, hypertrofie LKS, DM, metabolický sy, diabetická i nediabetická nefropatie
Sartany
SS, stav po IM, hypertrofie LKS, DM, metabolický sy, diabetická nefropatie, nesnášenlivost ACE I
Alfablokátoty
Benigní hyperplazie prostaty, těžká hypertenze, feochromocytom
Methyldopa
Těhotenství
42
Volba antihypertenziva: stavy vylučující užití KI relativní
Thiazidy + analogy
Těhotenství, DM, metabolický sy
Kličková diuretika
Těhotenství, DM, metabolický sy
KI absolutní
Dna, akutní nebo dekompenzované chronické ren. selhání
Antagonisté aldosteronu Těhotenství
Akutní renální selhání, hyperkalemie
BB
CHOPN, ICHDK, bradykardie
AB, A-V blok
BKK (dihydropyridiny)
Tachyarytmie, SS
BKK (verap., diltiazem)
A-V blok, SS
ACE I
Těhotenství, hyperkalémie, oboustranná stenóza renálních tepen, angioedém
Sartany
Těhotenství, hyperkalémie, oboustranná stenóza renálních tepen
Alfablokátoty
SS
Orthostatická hypertenze, těhotenství
43
Indikace a kontrandikace u vybraných polymorbidit
Hypertenze kombinovaná s dyslipidémií I: BB s ISA, α1SL KI: thiazidy, BB bez ISA
Hypertenze kombinovaná s astma bronchiale/CHOPN
I: CaB KI: nesel. BB (bronchokonstrikce)
Hypertenze kombinovaná se selháváním ledvin
I: centrální SM-metyldopa, klonidin + minoxidil KI: BB, ACEI (zhoršení průtoku)
Indikace a kontrandikace u vybraných polymorbidit
Hypertenze kombinovaná s DM
I: ACEI, CaB KI: thiazidy, BB(prodlužují zotavení se z hypoglyk.)
Hypertenze a deprese
I: ACEI, CaB, sartany KI: BB (lipofilní - děsivé sny), centrálně působící
Hypertenze kombinovaná s ICHDK
I: CaB KI: neselektivní BB (blok. β2 rec.-zhoršení prokrvení)
Indikace a kontrandikace u vybraných polymorbidit
Hypertenze kombinovaná s BHP
I: α-blokátory (nápomoc sv.relaxaci) KI: diuretika
Hypertenze a hyperurikémie
I: ACEI, BB, CaB, sartany, vybraná diuretika KI: thiazidová diu.,indapamid! (snižují exkreci urátu)
Hypertenze a osteoporóza
I: vše, z diuretik thiazidy (drží Ca2+ v ECT) KI: kličková diuretika (zvýšená eliminace kalcia)
Děkuji za pozornost Snímky s číslem vpravo dole byly převzaty z modelové prezentace Farmakologického ústavu autorů Šíma, Horák, Hronová.
