Endoscopie en antithrombotica : een update. 1.
Inleiding
Het gebruik van anticoagulantia en plaatjesremmers neemt snel toe. Enerzijds breiden de indicaties uit. We vermelden patiënten met longembolen, diepe veneuze trombose, coronair- en perifeer vaatlijden (zowel in primaire en secundaire preventie), mechanische hartkleppen en hypercoagulabiliteit door trombofilie of tumoren. Anderzijds is er de vergrijzing van de bevolking, waardoor de prevalentie van bovenstaande aandoeningen toeneemt. Endoscopie bij dergelijke patiënten is telkens opnieuw een afwegen van het bloedingsrisico tegenover het risico op trombo-embolie bij het stoppen van de anticoagulantia. In de literatuur vindt men hier niet zoveel evidentie over. Hoe dan ook, indien mogelijk moeten electieve endoscopische procedures worden uitgesteld bij patiënten die tijdelijk anticoagulatie-therapie vereisen (vb. bij diep-veneuze thrombose). Hierna volgt een overzicht van de richtlijnen voor zoals uitgegeven door de American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE), aangevuld met de visie van experten (1-7). We onderscheiden hierbij zowel de aanpak bij acute gastro-intestinale (GI) bloedingen als bij electieve procedures. 2.
Acute gastro-intestinale bloeding bij een patiënt op antithrombotica
Bij deze patiënten wordt al dan niet een endoscopisch onderzoek (diagnostisch/therapeutisch) uitgevoerd. Beslissing tot stoppen of verminderen van de graad van anticoagulatie hangt af van de individuele patiënt, waarbij risico op thrombo-embolen versus risico op verlengde bloeding tegenover elkaar moeten worden afgewogen (Fig. 1).
Bij bloedingen met hemodynamische
weerslag moet men in de eerste plaats een correctie van de stolling nastreven. Bij hoge GI bloedingen zonder hemodynamische weerslag hoeft de stolling niet volledig worden hersteld.
1
•
Bij gebruik van vitamine K antagonisten kunnen supratherapeutische INR (>3.5) gecorrigeerd worden met infusie van PPSB (= concentraat van vitamine K afhankelijke stollingsfactoren) of fresh frozen plasma. Correctie tot een INR van 1.5 tot 2.5 laat endoscopische diagnose en therapie toe. Toediening van vitamine K leidt slechts na 12 tot 24 uur tot voldoende aanmaak van stollingsfactoren en is dus vaak onvoldoende als enige aanpak bij behandeling van een acute gastro-intestinale bloeding. Ook het optimale tijdstip voor herstarten van anticoagulatie moet individueel worden afgewogen. Bij patiënten met een hoog risico op thrombo-embolische events kan anticoagulatie worden herstart met intraveneuze heparine 2-6 h na uitvoeren van de endoscopische procedure, tot na herstarten van de vitamine K antagonisten de therapeutische INR bereikt wordt.
•
Bij gebruik van acetylsalicylzuur en non-aspirin anti-aggregantia (clopidogrel, ticlopidine) is de inhibitie van de thrombocytenfunctie onomkeerbaar.
Ingeval een acute gastro-
intestinale bloeding optreedt moeten deze geneesmiddelen worden gestopt. Indien snelle correctie van de stolling noodzakelijk is moet plaatjestransfusie worden overwogen. •
Glycoproteine IIb/IIIa inhibitoren moeten onmiddellijk worden gestopt indien een gastrointestinale bloeding optreedt. Majeure bloedingen kunnen worden tegengegaan door plaatjestransfusie of desmopressine toediening.
•
Bij gebruik van laag moleculair gewichtsheparines (LMWH) is, gezien hun korte halfwaardetijd, het anticoagulerend effect beperkt tot een periode van 8u na de laatste dosis. Wanneer echter snelle correctie van de stolling noodzakelijk is kan deze worden gecorrigeerd met het antidoot protamine sulfaat. Er dient opgemerkt te worden dat protamine sulfaat slechts 60% van de anti-Xa activiteit van LMWH neutraliseert. De klinische relevantie van deze onvolledige neutralisatie is onduidelijk.
2
Afwegen risico verlengde bloeding versus risico thrombo-embolische complicaties
Vitamine K antagonisten
* INR > 4 Correctie met PPSB of ‘Fresh frozen plasma’
* Correctie tot INR 1 -2.5 laat endoscopische diagnose en behandeling toe
Glycoproteine IIb/IIIa inhibitor
Acetylsalicylzuur Clopidogrel Ticlopidine
* Stop bij acute GI
* Stop bij acute GI bloeding
bloeding * Ingeval majeure bloedingen :
* Ingeval snelle correctie van stolling nodig :
Plaatjestransfusie of desmopressine toediening
Plaatjestransfusie
LMWH
* Ingeval snelle correctie van stolling nodig : Protamine sulfaat
Fig. 1 : Acute gastro-intestinale bloeding bij een patiënt op antithrombotica
3
3.
Electieve endoscopie bij een patiënt op antithrombotica
Ook hier is de aanpak (fig. 2) afhankelijk van het risico op significante bloeding tengevolge van de verrichte endoscopische procedure versus het risico op trombo-embolie bij het stoppen van de antithrombotica.
3.1. Risico-inschatting bloedings-en thromboserisico 3.1.1. Bloedingsrisico We onderscheiden endoscopische procedures met laag en hoog bloedingsrisico: α.
Laagrisicoprocedures
- minder dan 1 % kans op bloeding - zijn alle diagnostische
endoscopieën, zowel gastro- en coloscopie met of zonder bioptname, endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie (ERCP) zonder papillotomie, ERCP met biliaire stent zonder papillotomie en echo-endoscopie zonder punctie (tabel 1). β.
Hoogrisicoprocedures - tussen 1 en 6 % kans op bloeding - zijn poliepectomie, ERCP met
papillotomie, mucosale ablatie, plaatsing van percutane endoscopisch geplaatste gastrostomie (PEG) sonde, dilataties, therapie van slokdarmvarices en echo-endoscopie met punctie (tabel 1).
Laag risico
Hoog risico
Gastroscopie met/zonder biopten
Poliepectomie
Coloscopie met/zonder biopten ERCP zonder papillotomie
Papillotomie
Biliaire prothese zonder papillotomie
Dilataties Mucosale ablatie Plaatsen PEG sonde
Enteroscopie
Behandeling slokdarmvarices
Echo-endoscopie zonder punctie
Echo-endoscopie met punctie
Tabel 1: Procedure-gerelateerd bloedingsrisico
4
3.1.2. Thromboserisico Enkel het risico op een thrombo-embolische complicatie door stoppen van vitamine K antagonisten werd besproken in de literatuur. Na normalisatie van de INR bemerkt men: α.
Hoog risico op trombo-embolische complicaties bij voorkamerfibrillatie (VKF) in
associatie met kleplijden, bij diepe veneuze thrombose minder dan 6 maand geleden, bij sommige mechanische hartkleppen (geïsoleerde mitralisklep of gecombineerde aorta- en mitralisklep) en bij elke hartklep met voorgeschiedenis van thrombosen (tabel 2). β.
Laag risico op trombo-embolische complicaties bij diepe veneuze trombose meer dan zes
maand geleden, VKF zonder geassocieerd kleplijden, geïsoleerde mechanische aortaklep of bioprothesen (tabel 2).
Laag risico VKF zonder kleplijden > 6 maand na diepe veneuze thrombose Geïsoleerde mechanische aorta klep Bioprothesen
Hoog risico VKF met kleplijden < 6 maand na diepe veneuze thrombose Geïsoleerde mechanische Mitralis klep Mechanische Mitralis – en Aorta klep Mechanische klep met trombose Thrombofilie
Tabel 2 : Risico op trombo-embolische complicaties na normalisatie INR
5
3.2. Aanpak 3.2.1. Anti-aggregantia •
Acetylsalicylzuur in standaard dosis (75 - 300 mg/dag) toegediend, moeten volgens de literatuur noch bij laag-noch bij hoogrisicoprocedures worden gestopt.
•
Voor ticlopidine (Ticlid) en clopidogrel (Plavix) zijn de aanbevelingen gebaseerd op farmacologische en klinische effecten van deze moleculen door gebrek aan op evidentie gebaseerde literatuur.
Bij laagrisicoprocedures moet het doseringsregime niet worden
aangepast/gestopt. Bij hoogrisicoprocedures raadt men toch aan deze producten 7 tot 10 dagen vóór de ingreep te stoppen. Men moet er zich wel van bewust zijn dat : o door het stoppen van bv. clopidogrel, men in de eerste maanden na inbrengen van een stent, het risico van dichtslibben van de coronaire stent verhoogt (voor ‘bare metal stents’ is er in de eerste zes weken na plaatsen een risico van 8 % op stentocclusie, waarvan de helft met dodelijke afloop; voor ‘drug-eluting stents’ is de risicovolle periode volgens recente gegevens verlengd tot 12 maanden na plaatsing. Indien mogelijk moet een hoogrisicoprocedure verdaagd worden tot 3 maand na plaatsen van een bare-metal stent en tot 1 jaar na het plaatsen van een drug eluting stent. Indien onmogelijk, dan stopt men enkel clopidogrel of ticlopidine 1 week vóór de procedure en wordt acetylsalicylzuur verder gegeven. Het is wenselijk dat men met de cardioloog het pre-operatieve beleid individueel bespreekt (bvb. bij een recent geplaatste drug eluting stent in een coronaire hoofdstam zal men de clopidogrel niet stoppen zonder opname op een bewakingseenheid).
Bij
heropstarten, zo spoedig mogelijk na de procedure, moet opnieuw een eenmalige ladingsdosis 4 x 75 mg clopidogrel gegeven worden.
6
o bij het stoppen van bv. clopidogrel, ingeval patiënt met een stent, men dit geenszins mag vervangen door antistollingstherapie met LMWH. Dit veroorzaakt immers een verhoogde thromboseneiging in de stent door plaatjesactivatie. •
Patiënten die dipyridamol innemen in standaarddosis, eventueel in combinatie met aspirine, kunnen endoscopie ondergaan
zonder onderbreken van
de behandeling.
De
medicatieveiligheid ingeval hoogrisicoprocedures werd tot nu toe niet besproken in de literatuur. 3.2.2. Heparines Wat betreft laagrisicoprocedures dient de therapie met laag moleculair gewichtsheparines (LMWH) niet onderbroken te worden. In het geval van het uitvoeren van hoogrisicoprocedures dienen LMWH tenminste 8 h vóór de ingreep worden gestopt (langwerkende LMWH 24 h vóór ingreep). De beslissing om de therapie te herstarten moet indivueel worden afgewogen. 3.2.3. Vitamine K antagonisten In België wordt gebruik gemaakt van fenprocoumon (Marcoumar), warfarine (Marevan) en acenocoumarol (Sintrom) met respectievelijke halfwaardetijden van 140 tot 160 uur, 20 tot 60 uur en 8 uur. Gezien de lange halfwaardetijden kan normalisatie van de INR na stoppen ten vroegste optreden na respectievelijk minimum 7 à 10 dagen, 4 dagen en 2 dagen. Daarnaast hangt de normalisatie ook af van de snelheid van hersynthese van de stollingsfactoren. •
voor procedures met laag bloedingsrisico dient de therapie met vitamine K antagonisten niet te worden onderbroken op voorwaarde dat de INR niet hoger is dan 3.5 (i.e. supratherapeutisch).
•
Voor procedures met hoog bloedingsrisico is de te volgen strategie afhankelijk van het risico op trombo-embolische complicaties. o Bij laag risico op trombose worden de vitamine K antagonisten enkele dagen vóór de endoscopie gestopt, afhankelijk van het gebruikte preparaat (cfr. supra). Vóór de
7
endoscopie gebeurt best nog een INR controle: die moet lager zijn dan 1,4. Meestal kan de avond zelf opnieuw gestart worden met toediening van de vitamine K antagonist. Hierop zijn twee uitzonderingen: na een papillotomie en poliepectomie wacht men best 7 dagen. o Bij hoog risico op trombose worden vitamine K antagonisten enkele dagen vóór de endoscopie gestopt (cfr. supra) en wordt onmiddellijk gestart met heparine-therapie. Dit kan met heparine intraveneus bij gehospitaliseerde patiënten, of met subcutane laag moleculair gewichtsheparines (LMWH) in de ambulante praktijk ; allebei te starten aan therapeutische dosis. Bij IV heparine wordt de toediening 6 uur vóór de endoscopie gestopt. Bij LMWH (Fraxiparine, Clexane) wordt geen injectie meer toegediend minstens 8 uur vóór de endoscopie (Let op : houd rekening met langere stoptijden voor LMWH met langere werkingsduur zoals bvb. Fraxodi ) . Het herstarten van de vitamine K antagonisten gebeurt de avond zelf. LMWH worden in principe 4-6 h nadien herstart ; heparine IV therapie na 2-6 h. Heparinetherapie en vitamine K antagonisten worden beiden aangehouden tot INR waarde therapeutische waarde bereikt heeft. Op dit moment kan de heparinetherapie worden gestopt.
Bij poliepectomie en papillotomie wacht men liever 7 dagen
alvorens de vitamine K antagonisten te herstarten, en behandelt men enkel met LMWH.
8
Evalueer bloedingsrisico bij procedure
Laag Bloedingsrisico (< 1 %)
Hoog Bloedingsrisico (> 1 %)
Antithrombotica hoeft niet onderbroken te worden
Dipyridamole (ev. in combinatie met acetylsalicylzuur)
Geen aanbevelingen bij hoogrisico procedures
Acetylsalicylzuur
Vit K antagonisten
Therapie hoeft niet onderbroken te worden
Stop therapie 7 tot 10 dagen voor procedure (cave bij stents) Evalueer thromboserisico van onderliggende pathologie
Laag thromboserisico
* Stop vit K antagonist tot normalisatie INR vóór start procedure : • • •
Warfarine : 3-5 dagen Fenprocoumon : 7-10 dagen Acenocoumarol : 2 dagen
* Herstart vit K antagonist: zelfde dag na procedure
Ticlopidine Clopidogrel
LMWH
Stop therapie met LMWH 8 h voor procedure ; langwerkende LMWH 24 h voor procedure
Hoog thromboserisico
* Stop vit K antagonist vóór start procedure : • Warfarine : 3-5 dagen • Fenprocoumon : 7-10 dagen • Acenocoumarol : 2 dagen * Start gelijktijdig heparine IV of LMWH SC in therapeutische dosis * Stop heparine IV 6 h vóór procedure; LMWH laatste dosis 8 h vóór procedure * Herstart heparine 2-6 h na procedure; LMWH 4-6 h na procedure * Herstart vit K antagonist: zelfde dag na procedure * Stop heparine of LMWH tot INR therapeutische waarde bereikt heeft
Fig. 2 : Electieve endoscopie bij een patiënt op antithrombotica 9
3.3. Trombocytopenie Voor hoogrisicoprocedures zijn minstens 50.000 plaatjes per µl vereist; voor laagrisicoprocedures minstens 20.000 per µl.
10
4.
Referenties
1.
Eisen, GM, Baron, TH, Dominitz, JA, et al. Guideline on the management of anticoagulation and antiplatelet therapy for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc 2002; 55:775-779.
2.
Zuckerman, MJ, Hirota, WK, Adler DG, et al. ASGE guideline : the management of lowmolecular weight heparin and nonaspirin antiplatelet agents for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc 2005 ;7;11(9):1365-8.
3.
Makar G., Ginsberg G. Therapy insight : approaching endoscopy in anticoagulated patients. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006 ;3(1):43-52
4.
Choudari, CP, Rajgopal, C, Palmer, KR. Acute gastrointestinal haemorrhage in anticoagulated patients: diagnosis and respons to endoscopic treatment. Gut 1994; 35:464.
5.
Stein, PD, Alpert, JS, Copeland, J, et al. Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves. Chest 1992; 102:445S.
6.
Hittelet, A, Deviere, J. Management of anticoagulants before and after endoscopy. Can J Gastroenterol 2003; 17(5):329-32.
7.
Rubin, AT, Murdoch M, Nelson DB. Acute GI bleeding of supratherapeutic international normalized ratio in patients taking warfarin: endoscopic diagnosis, clinical management, and outcomes. Gastrointest Endosc 2003;58:369-73.
8.
Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents : a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. J Am Coll Cardiol 2007 13;49(6):734-739.
11
