17 • 3 • 2007
EDITORIAL Kam smûfiuje farmakoterapie kardiovaskulárních chorob? Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
Souhrn Bultas J. Kam směřuje farmakoterapie kardiovaskulárních chorob? Remedia 2007; 17: 224–231. Polovina populace žijící v industriálních zemích umírá na kardiovaskulární onemocnění a téměř polovina prostředků spotřebovaných ve zdravotnictví se v těchto zemích vynakládá na léčbu onemocnění srdce a cév. Tyto dvě skutečnosti vedou farmaceutické společnosti k investování značných částek do vývoje nových léčebných modalit. V porovnání s posledním desetiletím minulého století, kdy byly v kardiologii prezentovány zásadní poznatky, často zcela měnící léčebné strategie, jsou výsledky klinických studií v posledních letech mnohem skromnější. V některých oblastech vývoj zcela stagnoval, takovým příkladem je léčba dyslipidémií, jinde, například v oblasti antitrombotik, slibně pokračuje. Klíčová slova: farmakogenetika – lékové interakce – nová hypolipidemika – nová antitrombotika.
Summary Bultas J. Where is cardiovascular disease pharmacotherapy going? Remedia 2007; 17: 224–231. Half the population living in industrialized countries die of cardiovascular disease and almost half of the costs in the public heath sector are spent in these countries on cardiovascular disease therapy. In response to these two facts, pharmaceutical companies pour a lot of money into the development of new therapeutic modalities. Compared to the last decade of the past century that brought about high impact knowledge in cardiology, often completely changing the existing therapeutic strategies, much more modest results have been obtained in this field in clinical studies over the last years. Considerable advances have recently been made in two areas with expected further developments: dyslipidemia control and antithrombotic agents. Key words: pharmacogenetics – drug interactions – new hypolipidemics – new antitrombotics.
Léãba kardiovaskulárních chorob má v fiadû ohledÛ v˘jimeãné postavení. DÛvodÛ je nûkolik. Pfiednû, polovina populace v industriální spoleãnosti umírá na kardiovaskulární onemocnûní, a v dÛsledku toho se na léãbu onemocnûní srdce a cév vynakládá témûfi polovina prostfiedkÛ spotfiebovan˘ch ve zdravotnictví. Tyto dvû skuteãnosti vedou farmaceutické spoleãnosti k investování enormních ãástek do v˘voje nov˘ch léãebn˘ch modalit. Vedle dostateãnû silného ekonomického zázemí se pokrok v léãbû kardiovaskulárních chorob opíral o nûkolik pilífiÛ. Prv˘m bylo osvojení si principÛ medicíny zaloÏené na dÛkazech, coÏ vedlo u novû zavádûn˘ch léãiv k jasnému urãení hodnoty léãiva a jeho indikací. Vedle dodrÏování zásad „evidence based medicine“ udûlala kardiovaskulární farmakologie pokrok díky zásadním objevÛm v oblasti molekulární kardiologie. Dal‰í obor, kter˘ se v kardiologii prosazuje a bez jehoÏ dÛsledného zavedení do praxe se neobejdeme, je farmakogenetika. Nejvût‰í pokrok bylo moÏno pozorovat na pfielomu tisíciletí, posled-
224
ní léta, jak uvidíme, jsou „hubenûj‰í“. Oblasti stojící na okraji vlastní farmakologie, tj. napfi. terapeutická angiogeneze, genov˘ transfer nebo implantace zárodeãn˘ch bunûk, mÛÏeme zmínit, tyto postupy se v‰ak orientaci ãlánku vymykají. Lze jen konstatovat, Ïe i zde v˘voj jaksi pfie‰lapuje a teprve hledá schÛdnou cestu, jak se prosadit. Ve srovnání se stavem pfied deseti lety, kdy jsme byli svûdky exploze úspû‰n˘ch studií hodnotících efekt nov˘ch léãiv v fiadû kardiovaskulárních indikací a kdy jsme si ze v‰ech „hot lines“ sekcí kardiologick˘ch kongresÛ odná‰eli zásadní poznatky, ãasto zcela mûnící léãebné strategie, jsou v˘sledky klinick˘ch studií v posledních letech v˘raznû skromnûj‰í. Budeme-li pátrat po pfiíãinû, zjistíme, Ïe od poãátku tisíciletí bylo v kardiologii zavedeno v˘raznû ménû zcela inovativních léãiv. Jisté je, Ïe pfiedpisy regulaãních orgánÛ a vysoké náklady na v˘voj nového léku v˘znamnû zpomalují inovaci. Navíc se setkáváme se stahováním perspektivních pfiípravkÛ z trhu z dÛvodÛ obav firmy ze soudních sporÛ.
Kam směřuje farmakoterapie kardiovaskulárních chorob?
Pfiíkladem takového, z pohledu klinika nev˘hodného zákroku je zastavení pouÏívání ximelagatranu z bezpeãnostních dÛvodÛ v loÀském roce. Srovnáme-li právû bezpeãnostní profil ximelagatranu a jediného konkurenãního perorálnû úãinného antikoagulancia – warfarinu, musíme zastavení pouÏívání tohoto v˘raznû inovativního léãiva s ‰irok˘m terapeutick˘m oknem jistû Ïelet. Shrneme-li, pak je pravdûpodobné, Ïe takové úspûchy farmakoterapie kardiovaskulárních chorob, jichÏ jsme byli svûdky v období devadesát˘ch let, se jiÏ nebudou opakovat.
Zavádûní farmakogenetick˘ch principÛ do klinické praxe NeÏ pfiistoupíme k pfiehledu, co nového se oãekává v jednotliv˘ch oblastech kardiologie, podívejme se blíÏe, proã je tak dÛleÏité zavádûní farmakogenetick˘ch pfiístupÛ a proã právû v kardiologii je tato problematika aktuální. Jedním z hlavních úkolÛ farmakogenetiky je genotypizace enzymÛ metabolizujících a distribuujících léãiva v organismu. Rychlost odbourávání léãiva
17 • 3 • 2007
zodpovûdn˘ izoenzym CYP2C9. I tato oxidáza je povûstná sv˘m polymorfismem. V populaci jsou tak rychlí, stfiední a pomalí metabolizátofii. Sejde-li se genetická v˘bava pro senzitivitu k warfarinu s jeho pomal˘m metabolismem, v˘sledná terapeutická dávka warfarinu se bude pohybovat kolem 1 mg a pfii uÏití bûÏného iniciaãního dávkování 5 mg dennû se nejspí‰e doãkáme krvácivé komplikace. Posledním pfiíkladem, kdy farmakogenetika rozhoduje o úãinku léãiva, jsou lipofilní β-blokátory. Tato skupina léãiv, kam patfií napfiíklad metoprolol ãi karvedilol, je biodegradována velmi polymorfní oxidázou CYP2D6. U rychl˘ch metabolizátorÛ je léãivo biodegradováno bûhem 2–3 hodin, naopak u pomal˘ch zÛstává hladina i po 12 hodinách je‰tû v terapeutickém rozmezí. Interindividuální rozdíly expozice léãivu jsou tak aÏ o fiád rozdílné. V souãasné dobû fiada oddûlení klinické farmakologie jiÏ vy‰etfiení základního spektra polymorfismÛ metabolick˘ch a transportních systémÛ rutinnû provádí, a dokonce fiada vy‰etfiení je zafiazena do systému úhrad. V˘voj spûje k tomu, Ïe po narození bude izolována z pupeãníkové krve DNA a jednotlivé relevantní polymorfismy zvy‰ující riziko urãit˘ch chorob a ovlivÀující farmakokinetiku ãi farmakodynamiku léãiv budou stanoveny. Na základû genotypizace pak budeme moci úãinnûji a zejména bezpeãnûji léãit.
DÛslednûj‰í sledování rizika závaÏn˘ch lékov˘ch interakcí Dal‰ím velmi dÛleÏit˘m trendem, kter˘ zlep‰í kvalitu a bezpeãnost farmakoterapie, je dÛsledné sledování rizika vzniku závaÏn˘ch lékov˘ch interakcí. Na základû desítek prospektivních studií a pacientsk˘ch registrÛ v USA ãi ve Skandinávii je doloÏeno, Ïe ve vyspûl˘ch populacích se objevuje asi 400 úmrtí na kaÏd˘ milion obyvatel, která jdou na vrub neÏádoucích úãinkÛ léãiv. Na vût‰í ãásti tûchto úmrtí, tj. asi na 70 %, se spolupodílejí lékové interakce. Aã se u nás neÏádoucí úãinky hlásí jen vzácnû, dá se analogicky odvodit, Ïe témûfi tfii tisíce nemocn˘ch v âeské republice z dÛvodÛ lékov˘ch interakcí roãnû zemfie. âíslo bude pravdûpodobnû je‰tû vy‰‰í, neboÈ jsme národ farmakofágÛ, na hlavu zkonzumujeme prÛmûrnû 32 balení lékÛ roãnû a fiadíme se tím po Francii a Maìarsku k evropské ‰piãce. Riziko fatálních interakcí je v˘znamné zejména pfii komedikaci dvou léãiv, z nichÏ jedno je inhibitorem systému a druhé substrátem nûkterého z metabolick˘ch systémÛ (oxidáz skupiny izoenzymÛ CYP, transferáz ãi membránov˘ch transportních proteinÛ). Inhibice spoleãného systému vede k toxické kumulaci léãiva a k riziku
neÏádoucího úãinku. Pfiíkladem takovéto interakce byl efekt blokátoru kalciového kanálu mibefradilu inhibujícího CYP3A4, kter˘ metabolizuje napfi. simvastatin. Série úmrtí po léãbû touto kombinací léãiv vedla ke staÏení mibefradilu z trhu. Zdaleka ne v‰echny inhibitory metabolick˘ch systémÛ je v‰ak moÏno vylouãit z terapie. TûÏko bychom si mohli pfiedstavit v souãasné dobû arytmologii bez amiodaronu. Toto antiarytmikum je bohuÏel v˘razn˘m inhibitorem témûfi v‰ech v˘znamn˘ch metabolick˘ch systémÛ: CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 ãi glykoproteinu P. Se zv˘‰ením hladiny warfarinu a se vzestupem INR pfii komedikaci s amiodaronem se setkal kaÏd˘ kardiolog. Ne kaÏd˘ si v‰ak vzestup INR správnû vysvûtlil. Pfiitom tato kombinace léãiv je ãastá napfiíklad u pacientÛ s fibrilacemi síní, z databází zdravotních poji‰Èoven vypl˘vá, Ïe se jedná o jednu z nejãastûj‰ích závaÏn˘ch lékov˘ch interakcí u nás. Podobn˘m pfiíkladem je sildenafil. KaÏd˘ z nás ví, Ïe souãasné podání nitrátÛ vede k inhibici degradace NO a k následné masivní vazodilataci s rizikem ‰oku. Sildenafil, kter˘ pÛsobí fiádovû nûkolik hodin, je substrátem CYP3A4. KdyÏ zablokujeme úãinek této oxidázy napfiíklad verapamilem, diltiazemem, makrolidov˘mi antibiotiky, fiadou psychofarmak ãi flavonoidy z fiady ovocn˘ch ‰Èáv, prodlouÏíme efekt sildenafilu nûkolikanásobnû. Vedle toho, Ïe docílíme „víkendového potû‰ení“, musíme ale oãekávat, Ïe je‰tû druh˘ den je aktuální riziko interakce. Z tûchto dÛvodÛ jde na vrub komedikace sildenafilu a nitrátÛ do dne‰ní doby více neÏ stovka úmrtí. Interakce nemusejí mít vÏdy charakter zv˘‰ení úãinku léãiv, naopak relativnû ãasto se setkáme i se selháním jejich efektu. Îe takováto interakce mÛÏe b˘t rovnûÏ v˘znamná, mÛÏeme demonstrovat na pfiíkladu klopidogrelu, kter˘ podáváme ve formû proléãiva (prodrug). K jeho konverzi na aktivní metabolit je nutná funkãní oxidáza CYP3A4. Pfii komedikaci s inhibitory tohoto izoenzymu dochází k selhání protidestiãkového úãinku. Vedle v˘‰e uveden˘ch inhibitorÛ je napfi. dokumentována ztráta efektu klopidogrelu po komedikaci s antidepresivy typu SSRI, s antimykotiky ãi po grapefruitové ‰Èávû. Podobn˘ch závaÏn˘ch interakcí je v medicínû pfiíli‰ mnoho – témûfi tfii tisíce charakteru kontraindikací a pût tisíc interakcí velmi závaÏn˘ch. Proto si je nikdo z nás nemÛÏe zapamatovat a budeme nuceni k daleko uωí spolupráci s automatick˘mi informaãními systémy. Podmínkou bude rutinní zavádûní elektronické zdravotní dokumentace (optimálnû obsahující i pacientÛv genotyp) s pfiehledem medikace od rÛzn˘ch lékafiÛ. Tato informace v kombinaci s poãítaãovou data-
Kam směřuje farmakoterapie kardiovaskulárních chorob?
Editorial
hraje totiÏ rozhodující úlohu v jeho expozici v organismu. U fiady metabolick˘ch systémÛ jsou známy v˘razné odchylky v aktivitû, rozdíly v rychlosti degradace mohou b˘t aÏ tfiicetinásobné. DÛvodem tûchto rozdílÛ je polymorfismus, tedy odli‰né sloÏení aminokyselin v proteinech enzymatick˘ch, transportních, regulaãních ãi receptorov˘ch systémÛ. Tyto rozdíly stojí v pozadí za selháním efektu léku a zejména za vznikem neÏádoucích úãinkÛ. Pfiitom neÏádoucí úãinky jsou jednou z nejãastûj‰ích pfiíãin úmrtí, v USA jsou na 4. místû a ve Skandinávii byly pfiedbûhnuty sebevraÏdami. U léãiv metabolizovan˘ch enzymy nezatíÏen˘mi polymorfismem jsou neÏádoucí úãinky vzácnûj‰í. MÛÏeme tedy uzavfiít, Ïe právû interindividuální odchylky ve farmakokinetice léãiv mají zásadní klinick˘ v˘znam pro bezpeãnost léãby. Organismus má k dispozici v zásadû tfii fiady systémÛ, které zaji‰Èují osud léku ãi, obecnû fieãeno, cizorodé látky (xenobiotika) v organismu. Jejich zapojení má zpravidla jedin˘ cíl: usnadnit eliminaci xenobiotika z organismu, tj. zv˘‰it jeho rozpustnost ve vodû, aby mohlo b˘t ledvinami vylouãeno. Z praktick˘ch dÛvodÛ dûlíme tyto systémy podle typu reakcí, které zaji‰Èují. Enzymy I. fáze mûní charakter molekuly oxidací, resp. hydroxylací, enzymy II. fáze navazují vnesením hydrofilní skupiny, nejãastûji glukuronové ãi acetylové. Koneãnû ve III. fázi je xenobiotikum vylouãeno specifick˘mi transportními systémy z organismu do moãe, Ïluãe ãi pfiímo sliznicí do stfieva. Pofiadí, v jakém je léãivo systémy biodegradováno a vylouãeno, mÛÏe b˘t rÛzné a v‰echny cesty nemusí b˘t uÏity. Jak polymorfismus ovlivní toxicitu léãiva, moÏno demonstrovat na pfiíkladu, jak˘m je léãivo s úzkou terapeutickou ‰ífií – digoxin. Ten je substrátem glykoproteinu P. Nositelé genotypu TT s afunkãním glykoproteinem P mají zv˘‰ené vstfiebávání digoxinu a niωí clearance. Proto pfii bûÏném dávkování u nich mohou plazmatické hladiny digoxinu dosahovat trojnásobku bûÏn˘ch plazmatick˘ch hodnot a jejich koncentrace snadno dosahují toxického pásma se v‰emi prÛvodními jevy, jak˘mi jsou v˘skyt arytmií a riziko náhlé smrti. Jak vyplynulo z reanal˘zy studie DIG, tento fenomén vedl ke zv˘‰enému poãtu náhl˘ch arytmick˘ch smrtí v léãené skupinû. Komplikovanûj‰í situace je u jiného léãiva s úzk˘m terapeutick˘m oknem, u warfarinu. Dikumaroly inhibují úãinek reduktázy vitaminu K, která vitamin K regeneruje a umoÏÀuje aktivaci koagulaãních faktorÛ. Pro nemocné s polymorfismem této reduktázy, kter˘ je pfiítomen asi u ãtvrtiny na‰í populace, je typická její nízká aktivita, a z toho vypl˘vající v˘razná senzitivita k pÛsobení warfarinu. Aby byla situace je‰tû sloÏitûj‰í, za biodegradaci warfarinu je
225
17 • 3 • 2007
Editorial
bází lékov˘ch interakcí pak na riziko závaÏné interakce upozorní pfiedepisujícího lékafie, pfiípadnû vydávajícího lékárníka. Obû podmínky jiÏ jsou splnûny, jsou k dispozici zdravotní kníÏky typu IZIP i spolehlivá databáze lékov˘ch interakcí. Bude jen na nás, kdy informace propojíme. V zájmu na‰ich nemocn˘ch bychom nemûli otálet.
Jaké inovace mÛÏeme oãekávat v jednotliv˘ch oblastech? Po tomto obecnûj‰ím pohledu, kter˘ nastínil, jaké úkoly stojí pfied námi a kde se situace v˘raznû mûní, pfiistupme k vlastnímu pfiehledu, co je nového. Nelze probrat v‰e nové v jednotliv˘ch oblastech kardiologie, to je nad moÏnosti tohoto ãlánku. Proto byly vybrány dvû oblasti, kde se v posledních letech nejvíce zmûnilo a kde se dal‰í v˘voj oãekává: léãba dyslipidémií a problematika antitrombotik.
Jaké jsou pokroky v léãbû dyslipidémií? Léãba dyslipidémií patfií mezi nejvût‰í úspûchy medicíny dvou posledních desetiletí. Zásah do metabolismu lipidÛ pomáhá zvládat pandemii chorob na podkladû aterotrombózy. Vedle trendu ke sniÏování cílov˘ch hodnot aterogenních lipidÛ s následn˘m zvy‰ováním terapeutick˘ch dávek statinÛ spûjeme ke kombinaãní léãbû. Pfiíkladem je kombinace statinÛ s blokátorem resorpce cholesterolu ezetimibem pfii vysok˘ch hladinách LDL, eventuálnû
kombinace statinÛ s fibráty ãi s niacinem pfii nízk˘ch hodnotách HDL ãi pfii smí‰ené dyslipidémii. Farmakoterapie zvýšených hladin LDL cholesterolu vyuÏívá více strategick˘ch pfiístupÛ. Vychází z fyziologick˘ch poznatkÛ, Ïe hladina cholesterolu v hepatocytech je v rovnováÏném stavu udrÏována syntézou cholesterolu (cestou hydroxy-methylglutaryl-koenzym A reduktázy), vychytáváním cholesterolu receptory LDL, skladováním ve formû esterÛ (cestou acetylkoenzym A-cholesterolacyltransferázy – ACAT) a sekrecí cholesterolu do Ïluãe jako Ïluãov˘ch kyselin ãi pfiímo jako cholesterolu. Plazmatická hladina LDL je kontrolována jak syntézou, tak zejména aktivitou receptorÛ LDL v játrech. Pokles intracelulární hladiny cholesterolu vede k expresi receptorÛ LDL, obnoví se koncentrace cholesterolu v buÀce a klesá hladina LDL v plazmû. Ve fázi syntézy cholesterolu byly testovány rÛzné látky inhibující steroidogenezi na rÛzn˘ch úrovních. Ukázalo se, Ïe je nutno zabrzdit syntézu jiÏ v ãasn˘ch fázích tak, aby nedo‰lo k neÏádoucímu hromadûní prekurzoru. V praxi jsou proto uÏívány pouze inhibitory HMG-CoA reduktázy, statiny. V˘voj inhibitorÛ skvalen-syntázy, která blokuje steroidogenezi ve vy‰‰ích úrovních, zatím nepfiekroãil fázi preklinick˘ch studií. Inhibice resorpce cholesterolu V popfiedí zájmu jsou postupy inhibující resorpci cholesterolu na úrovni enterocy-
Obr. 1 Schematické znázornění možností ovlivnění resorpce a vylučování cholesterolu na úrovni enterocytu.
ACAT – acetylkoenzym A-cholesterolacyltransferáza; MTP – mitochondriální transportní systém
226
Kam směřuje farmakoterapie kardiovaskulárních chorob?
tu (obr. 1). Ezetimib, blokátor transportního systému (Niemann-Pick C1-like 1 protein) umoÏÀujícího vstfiebávání cholesterolu na úrovni povrchu bunûk stfievních klkÛ, uÏíváme jiÏ léta a je ãasto podáván u závaÏn˘ch dyslipidémií. Dosud byly pfiedloÏeny jen studie dokumentující efekt na lipidové spektrum v monoterapii nebo v kombinaci se statiny, fibráty ãi pryskyfiicemi. Proto s napûtím oãekáváme v˘sledky prognosticky zamûfien˘ch klinick˘ch studií. Vedle blokády na úrovni Niemannova-Pickova proteinu jsou patrné snahy zabránit vstfiebání cholesterolu i na vy‰‰ích etáÏích. Voln˘ cholesterol v enterocytu mÛÏe b˘t intracelulárním transportním mechanismem (protein ABC) vylouãen zpût do stfieva ãi je esterifikován pomocí ACAT. Estery cholesterolu jsou opût specifick˘m proteinem (mitochondriální transportní systém – MTP) navázány na apolipoproteiny a v chylomikronech transportovány do jater. Dal‰ím krokem, kde lze zamezit vstfiebávání cholesterolu v enterocytu, se zdála b˘t blokáda esterifikace inhibitory ACAT. Tato cesta mûla v experimentu, vedle poklesu hladiny LDL cholestrolu, i dal‰í pfiím˘ antiaterogenní efekt. Cholesterol je totiÏ akumulován v makrofázích jako ester. Nadbytek tohoto cholesterol oleátu vede k tvorbû pûnov˘ch bunûk na jedné stranû a na stranû druhé k aktivaci makrofágÛ s uvolnûním fiady cytokinÛ, metaloproteináz, oxidaãních a lipolytick˘ch enzymÛ, které potencují aterogenezi, zvy‰ují riziko destabilizace plátu a potencují trombotickou pohotovost. U obou inhibitorÛ ACAT – avasimibu i pactimibu – bylo bohuÏel pfiedãasnû ukonãeno klinické hodnocení. Ani u jednoho se nepodafiilo prokázat regresi koronárních plátÛ pomocí intrakoronárního ultrazvuku (IVUS), naopak proti placebu byl patrn˘ spí‰e proaterogenní efekt. Podobnû nebyl prokazateln˘ efekt na prodlouÏení klaudikaãního intervalu. Je tedy pravdûpodobné, Ïe se v˘voj této skupiny ukonãil. Dal‰í moÏností, jak sníÏit resorpci cholesterolu a triglyceridÛ, je inhibice MTP. BohuÏel, studie s pfiedstavitelem inhibitorů MTP imlitapidem nepokroãily bûhem posledních let do fáze klinického zkou‰ení a je otázkou, zda v˘voj této skupiny rovnûÏ nebyl zastaven. Zajímavou a slibnou moÏností, jak sníÏit hladinu LDL cholesterolu, vedle sníÏení syntézy a sníÏení resorpce, je zv˘‰it jeho odpad do stfieva. Dosavadní zpÛsob vychytávání cholesterolu neresorbovateln˘mi pryskyfiicemi není optimální pro jeho hor‰í sná‰enlivost. Proto je pozornost soustfiedûna na enterocytální transportní systém (ABC-A1), kter˘ zaji‰Èuje vyluãování cholesterolu do lumina stfieva a sniÏuje vstfiebávání cholesterolu. Exprese
17 • 3 • 2007
Postupy zvyšující hladinu HDL Nejménû stejnû dÛleÏit˘m postupem, jak bojovat s aterogenezí, je – vedle sníÏení hladiny LDL cholesterolu – zv˘‰ení hladiny lipoproteinov˘ch ãástic s vysokou denzitou. HDL cholesterol je zcela nezávisl˘ faktor inverznû korelující s rizikem aterotrombotick˘ch pfiíhod. Je-li LDL cholesterol spojen s v˘vojem endoteliální dysfunkce, s aktivací vazoadhezních molekul, s navozením prokoagulaãního stavu a s akumulací lipidÛ v jádru aterosklerotického plátu, pak HDL má funkci právû opaãnou. Asi nejdÛleÏitûj‰í je mobilizace nadbyteãného cholesterolu z periferních tkání do jater a jeho vylouãení do Ïluãi. Nejdéle pouÏívanou skupinou k léãbû dyslipidémií, zejména k léãbû hypertriglyceridémie a k léãbû sníÏené hladiny HDL cholesterolu, jsou deriváty kyseliny fibrové, fibráty. Mechanismus úãinku pfiedstavuje stimulace specifick˘ch receptorÛ fiídících metabolismus lipidÛ a glycidÛ v bunûãn˘ch organelách – peroxizomech. V souãasné dobû je patrn˘ jednoznaãn˘ ústup od uÏívání fibrátÛ, kter˘ pramení z rozpaãit˘ch v˘sledkÛ klinick˘ch studií, pfiíkladem je studie FIELD. Zda se v budoucnu objeví nové molekuly v této jinak teoreticky velmi zajímavé skupinû, je otázkou. Vût‰ina projektÛ se spí‰e soustfieìuje na peroxizomální receptory – PPAR-γ, resp. PPAR-α, které se uplatÀují v lipidovém i glycidovém metabolismu. Jejich stimulace v adipocytech napfi. antidiabetiky glitazonové fiady (thiazolidindiony) zvy‰uje citlivost k inzulinu ãi duální stimulace nûkter˘mi fibráty má komplexní efekt na lipidov˘ i glycidov˘ metabolismus. Vzestup hladiny HDL cholesterolu je dokumentován po podávání kyseliny nikotinové, niacinu. Mechanismus pÛsobení tohoto léãiva a dal‰ích léãiv odvozen˘ch od kyseliny nikotinové spoãívá v uvolnûní voln˘ch mastn˘ch kyselin v periferních tkáních, jejich vychytání v játrech, v následném sníÏení syntézy lipoproteinÛ bohat˘ch na triglyceridy a v útlumu konverze VLDL na LDL. Léãba niacinem byla provázena v˘znamn˘m poklesem kardiovaskulární morbidity i mortality (Coronary Drug Project) ãi regresí koronární aterosklerózy (CLAS, FATS). Retardovan˘ niacin, kter˘ je v registraci, by mûl b˘t v tomto ãi nejpoz-
dûji v pfií‰tím roce zaveden do klinické praxe i v na‰í republice. Ponûkud déle asi budeme muset ãekat na zavedení léãby homologním HDL. Preklinické studie s infuzemi rekombinantním HDL byly pfiíznivé. Regrese depozit cholesterolu a jeho esterÛ z aterosklerotick˘ch plátÛ, tzv. HDL delipidizace, byla velmi rychlá. Klinické zku‰enosti byly bohuÏel jiné. Komplex apolipoproteinu A1 s fosfatidylcholinem (CSL-111), tj. analogu HDL partikulí, byl testován v rámci II. fáze hodnocení, nebyla pozorována zmûna sloÏení koronárních plátÛ pfii vy‰etfiení IVUS a studie byla pfiedãasnû ukonãena pro vzestup hladin jaterních testÛ jiÏ pfii krátkodobé léãbû. Pfiedpoklad, Ïe by po koronární pfiíhodû ãi pfii známkách nestability bylo moÏno zapoãít s infuzemi rychle pÛsobícího rekombinantního homologního HDL (ãi jeho analog) a po stabilizaci stavu pokraãovat v klasické léãbû dyslipidémie, dostal váÏnou trhlinu. Nejdále pokroãily klinické studie u nové skupiny inhibitorů CETP (cholesterol ester transfer protein). Tento protein urychluje pfienos esterÛ cholesterolu z HDL do aterogenních ãástic LDL a VLDL. Dá se tedy fiíci, Ïe dochází ke zpomalení clearance HDL a ãástice naplnûné cholesterolem odãerpan˘m z periferních tkání se hromadí, a zvy‰ují tak hladinu HDL. Podávání inhibitorÛ CETP vedlo v experimentu i pfii klinickém hodnocení k nevídanému zv˘‰ení hladin HDL cholesterolu (témûfi ke zdvojnásobení) a ke sníÏení hladin LDL cholesterolu. Efekt byl patrn˘ jak v monoterapii, tak i v kombinaci se statinem. Blokáda CETP prv˘m pfiedstavitelem této skupiny, torcetrapibem, která v experimentu vedla k antiaterogennímu efektu, v‰ak v klinick˘ch studiích selhala. Po poãáteãním zklamání, kdy se nepodafiilo podáváním kombinace statinu a torcetrapibu navodit regresi koronárních plátÛ (srovnání s placebem), byla velká mortalitnû-morbiditní studie ILLUMINATE pfiedãasnû ukonãena pro zv˘‰ení úmrtnosti v aktivní vûtvi. Hypotetick˘ch dÛvodÛ, proã k tomu do‰lo, je více. Jedním z nejpfiijatelnûj‰ích je, Ïe zpomalení kolobûhu HDL cholesterolu sníÏí reverzní transport cholesterolu z periferních tkání, a je tak navozen vlastní proaterogenní efekt, kter˘ neutralizuje pfiízniv˘ úãinek statinu. Pro tuto teorii by mohl svûdãit v˘sledek studie ILLUSTRATE, která neprokázala regresi ateromov˘ch plátÛ pfii vy‰etfiení IVUS. Druh˘m, rovnûÏ pfiijateln˘m vysvûtlením je, Ïe zásah do metabolismu HDL inhibuje NO syntázu s navozením endoteliální dysfunkce a s navazující vazokonstrikcí, trombogenezí a aterogenezí. Pro tuto teorii svûdãí v˘znamn˘ vzestup krevního tlaku, kter˘ je v torcetrapibov˘ch vûtvích opakovanû pozorován. Nicménû vzhledem k tomu, Ïe není jasné, zda nepfiízniv˘ klinic-
k˘ efekt není specificky vázán na vlastní molekulu, v˘voj ve skupinû není ukonãen. Jsou zprávy o pfiipravovaném klinickém hodnocení jiného inhibitoru CETP. Shrneme-li souãasné trendy v léãbû dyslipidémií, je patrn˘ posun intervence LDL cholesterolu ve smyslu „ãím níÏe, tím lépe“ s uÏitím pfiedev‰ím kombinace niωích dávek hypolipidemik pÛsobících na rÛzn˘ch úrovních (napfi. blokáda syntézy statinem s inhibicí resorpce ezetimibem). V oblasti nov˘ch molekul urãen˘ch k léãbû dyslipidémií nebyl v posledních letech zaznamenám vût‰í pokrok, naopak jsme svûdky spí‰e zklamání. Minimálnû dvû nejnadûjnûj‰í skupiny – inhibitory ACAT a inhibitory CETP – nesplnily vkládané nadûje. Otázkou je téÏ, zda bude pokraãovat v˘voj v oblasti substituce homologním HDL.
Editorial
systému ABC-A1 je pod kontrolou jaterních receptorÛ X (LXR). Agonisté tûchto receptorÛ jsou vyvíjeny fiadou firem, nadûjné jsou napfiíklad diterpeny odvozené od kyseliny akantové ãi deriváty chinolonÛ. I kdyÏ je fiada prací dokumentujících pfiízniv˘ dopad stimulace LXR na lipidové spektrum, zánûtlivou odpovûì i na antiaterogenní efekt v experimentu, nejsou Ïádné zprávy o tom, Ïe by bylo zapoãato s klinick˘m hodnocením.
Jaké jsou pokroky v léãbû trombotick˘ch stavÛ? Trombotické komplikace aterogeneze jsou nejãastûj‰í pfiíãinou úmrtí v na‰í civilizaci, vlastní ateroskleróza by bez nasedající trombózy byla jen relativnû benigní chorobou, neboÈ to, co nemocného zabíjí, je akutní trombotick˘ uzávûr. Zavedení protidestiãkové ãi alternativní antikoagulaãní léãby sníÏilo mortalitu nemocn˘ch po pfiekonaném infarktu o 20–30 %, antikoagulaãní a protidestiãková léãba sníÏila úmrtnost pfii akutních koronárních pfiíhodách je‰tû v˘raznûji. Není proto divu, Ïe inovace v oblasti léãby trombogenních stavÛ zajímá nejen klinika, ale zejména v˘vojová oddûlení farmaceutick˘ch firem. Obecnû je moÏno fiíci, Ïe trendem v antitrombotické léãbû je kombinace protidestiãkov˘ch léãiv (pÛsobících na rÛzné aktivující receptory nebo blokující aktivaci a agregaci) nebo kombinace protidestiãkov˘ch léãiv s antikoagulancii (napfi. kombinace blokátorÛ aktivace s trombinov˘mi inhibitory ãi s antagonisty vitaminu K). Vzhledem k tomu, Ïe kombinaãní léãba pfiiná‰í vût‰í riziko krváciv˘ch komplikací, které je proti monoterapii zv˘‰ené o absolutní 1 % bûhem roku léãby, je kombinaãní léãba vyhrazena pro nemocné s vy‰‰ím rizikem, tj. napfiíklad u akutních koronárních pfiíhod a v ãasném období po jejich pfiekonání. V hemostáze vidíme prolínání primární hemostázy s vlastní koagulací. Vytvofiení primárního trombu akceleruje koagulaãní kaskádu, naopak uvolnûní malého mnoÏství trombinu aktivuje trombocyty. Proto je dûlení na protidestiãková léãiva a na antikoagulancia do jisté míry umûlé, nicménû je v˘hodné z didaktick˘ch dÛvodÛ. Vývoj v oblasti protidestičkové léčby V procesu formace destiãkového trombu jsou klíãové ãtyfii základní kroky: adheze, aktivace, degranulace (sekrece) a agregace (obr. 2). Souãasná farmakologie nám
Kam směřuje farmakoterapie kardiovaskulárních chorob?
227
Editorial
17 • 3 • 2007
umoÏÀuje blokovat úãinek trombocytÛ na úrovni aktivace (napfi. inhibicí cyklooxygenázy ãi blokátory receptorÛ pro ADP) a agregace (inhibitory receptorÛ IIb/IIIa). Pfiitom zabránûní adhezi trombocytu na obnaÏená kolagenní vlákna by se logicky nabízelo jako nejv˘hodnûj‰í. Ve fázi klinického zkou‰ení jsou blokátory adheze trombocytů na bázi protilátek, smûfiované zejména proti trombocytárním receptorÛm Ib a IIa nebo proti bivalentnímu vazebnému proteinu – vWF (von WillebrandÛv faktor). Vzhledem k tomu, Ïe v posledních letech nejsou Ïádné zprávy o iniciaci klinického hodnocení, je nepravdûpodobné, Ïe by v˘voj v této oblasti v˘raznûji pokroãil. Jedinou v˘jimkou je duální inhibitor kamonagrel, kter˘ v nízké koncentraci inhibuje adhezívní receptory a ve vy‰‰í téÏ tromboxan-syntázu. Zatím není zpráv, zda bylo zapoãato s klinick˘m hodnocením. Zabránûní aktivaci trombocytu patfií v souãasné dobû ke zlatému standardu protidestiãkové léãby. Podávání acetylsalicylové kyseliny (ASA) inhibující tromboxanovou cestu aktivace ãi tiklopidinu nebo
klopidogrelu pfiíznivû ovlivÀuje morbiditu a mortalitu fiadu let. Snahy o blokádu serotoninov˘ch receptorÛ se pfiíli‰ mnoho neosvûdãily, naftidrofuryl má protidestiãkov˘ efekt mal˘, v˘jimkou je pouze cilostazol, kter˘ je v fiadû zemí s v˘hodou uÏíván k léãbû ischemické choroby dolních konãetin. Novinek ve skupinû inhibitorů syntézy tromboxanu A2 (TXA2) ãi blokátorů jeho receptorů není mnoho, alternativou ASA je triflusal, rovnûÏ nevratnû inhibující biosyntézu tromboxanu. Jeho efekt v profylaxi recidivy mozkové pfiíhody ãi infarktu myokardu je srovnateln˘ s ASA, v kombinaci s antikoagulaãní léãbou byl úãinnûj‰í v profylaxi tromboembolie u nemocn˘ch s fibrilací síní neÏ antikoagulace samotná. Je tedy pravdûpodobné, Ïe se triflusal stane alternativou ASA u nemocn˘ch s její intolerancí ãi pfii rezistenci k léãbû. Úspû‰nému zavedení triflusalu do klinické praxe zatím brání vysoká cena. Jinak v˘voj v oblasti blokády syntézy TXA2 a blokády jeho receptorÛ stagnuje. Inhibitory tromboxanov˘ch receptorÛ (ridogrel ãi nidrogrel) i inhibitory tromboxan-syn-
tázy (dazoxiben a ozagrel) se neosvûdãily, léãba byla zatíÏena vût‰ím rizikem krvácení pfii srovnatelném efektu v porovnání s ASA. Anagrelid, blokující trombocyty jiÏ ve fázi megakaryocytu, v profylaxi trombotick˘ch komplikací rovnûÏ nepfiedãil standardní léãbu. Jeho jedinou indikací je nekontrolovaná megakaryocytopoéza u esenciální trombocytózy. Podobnû zklamal v˘voj v oblasti inhibitorÛ fosfolipázy A2 (PLA2), enzymu uvolÀujícího kyselinu arachidonovou z fosfolipidÛ bunûãn˘ch membrán. Uvolnûní kyseliny arachidonové je nutn˘m krokem k syntéze eikosanoidÛ, a tedy i tromboxanu A2. Po fázi nadûjn˘ch laboratorních v˘sledkÛ se v˘voj zastavil jiÏ v preklinické fázi. Zklamaly-li inovativní léãebné postupy v oblasti aktivace destiãky tromboxanovou cestou, pak v oblasti blokády aktivace cestou ADP se r˘sují nejménû dvû slibné molekuly. Na povrchu trombocytu jsou tfii rÛzné receptory pro ADP, v˘znamné jsou receptory P2Y1 a P2Y12. Oba se úãastní aktivace a potencují agregaci, receptor P2Y1 mobilizuje ionizované kalcium ze zásobních vezi-
po‰kození endotelu, odhalení subendotelov˘ch vláken kolagenu inhibitory ADP receptorÛ: klopidogrel, prasugrel, kangrelor
inhibitory vWF
ADP ADP receptor
1 adheze trombocytÛ
blokátory receptoru Ib
vWF
ADP
IIb/IIIa
receptor Ib/IX fibrinogen
cAMP receptory: dipyridamol
kolagenové
IIb/IIIa
trombinové 2 aktivace trombocytÛ 4 agregace trombocytÛ
blokátory glykoproteinu IIb/IIIa 1. a 2. generace
PAF
COX
fosfolipidy
serotoninové
tromboxanové inhibitory tromboxan-syntázy inhibitory COX
5 aktivace koagulace
TXA2
TXA2
3 degranulace trombocytÛ inhibitory receptorÛ: blokátory TXA2, inhibitory PAF, cilostazol
Obr. 2 Schematické znázornění primární (trombocytární) hemostázy a farmakologických možností jejího ovlivnění.
vWF – von Willebrandův faktor; PAF – faktor aktivující destičky; TXA2 – tromboxan A2; COX – cyklooxygenáza; cAMP – cyklický adenozinmonofosfát; ADP – adenozindifosfát
228
Kam směřuje farmakoterapie kardiovaskulárních chorob?
17 • 3 • 2007
Editorial
kul a stimuluje ãasné fáze agregace, receptor P2Y12 naopak aktivuje destiãky inhibicí adenylátcyklázy a potencuje pozdní fáze agregace. Thienopyridiny (klopidogrel a tiklopidin) inhibují agregaci zprostfiedkovanou receptory P2Y12. Jejich v˘znam v léãbû nestabilních forem ischemické choroby srdeãní a pfii koronárních intervencích je nepochybn˘ a kombinace s ASA je povaÏována za zlat˘ standard. Naopak v indikaci léãby ménû rizikov˘ch stavÛ, tj. v primární prevenci ãi u stabilizovan˘ch nemocn˘ch v prevenci sekundární, se kombinace pfiíli‰ neosvûdãila. Riziko krvácení pfii duální protidestiãkové inhibici mÛÏe pfiev˘‰it vlastní pfiínos antitrombotické léãby. Pfied ukonãením III. fáze klinického hodnocení je prasugrel, pfiedstavitel druhé generace thienopyridinÛ. Kangrelor, non-thienopyridinov˘ blokátor ADP receptorÛ P2Y1 i P2Y12, do III. fáze klinického hodnocení nedávno vstoupil. Efekt prasugrelu, ireverzibilního blokátoru receptorÛ P2Y12, je, stejnû jako u klopidogrelu, zprostfiedkován aktivním metabolitem. Oproti klopidogrelu v‰ak má fiadu v˘hod, ve farmakoekvivalentních dávkách je patrn˘ v˘raznûj‰í efekt na aktivaci trombocytÛ. Pfii perorálním podání je nástup úãinku patrn˘ jiÏ za 30 minut a efekt trvá 72 hodin a je dokumentována ménû ãastá rezistence neÏ pfii léãbû klopidogrelem. V souhlase s vût‰ím efektem je i v˘skyt krváciv˘ch pfiíhod vy‰‰í, resp. tyto byly protrahovanûj‰í. Ve studii JUMBO u nemocn˘ch po koronární intervenci byl pozorován trend k poklesu vût‰ích kardiovaskulárních pfiíhod ve srovnání s léãbou klopidogrelem. Vût‰í studie (TRITON), která by mûla prokázat „superioritu“, probíhá. Velmi slibné v˘sledky v preklinické fázi testování a v ãasn˘ch fázích klinického hodnocení byly zaznamenány u kangreloru, non-thienopyridinového reverzibilního inhibitoru receptorÛ P2Y12 a P2Y1. Jeho pfiedností je velmi rychl˘ nástup úãinku (v fiádu minut), krátk˘ úãinek (t1/2 je jen 3–5 minut) a nepfiítomnost aktivního metabolitu (nehrozí tedy riziko blokády biokonverze). Díky tomu, Ïe efekt je zprostfiedkován pfieváÏnû blokádou receptorÛ P2Y1, dochází k aditivnímu úãinku pfii komedikaci s klopidogrelem. Vzhledem ke krátkému efektu a nutnosti kontinuální parenterální aplikace je testován u akutních koronárních pfiíhod. Agregace krevních destiãek je vyvrcholením primární hemostázy. Bûhem aktivace trombocytu dochází ke zmûnû konfigurace povrchového transmembránového receptoru GP IIb/IIIa, pfii které dojde k odhalení vazebn˘ch míst bivalentních proteinÛ, které váÏí aktivované trombocyty navzájem (tzv. aktivace receptoru). K inhibici agregace je nutno inhibovat asi 80 % tûchto receptorÛ, kter˘ch je na povrchu trombocytu asi 60–100 tisíc. U akutních
Obr. 3 Schematické znázornění koagulace a možnosti jejího ovlivnění.
FXa – faktor Xa; TFPI – inhibitor tkáňového faktoru; APC – aktivovaný protein C; TF – tkáňový faktor
koronárních syndromÛ se osvûdãily parenterálnû úãinné blokátory GP IIb/IIIa. Perorální blokátory, tzv. fibany, se ukázaly b˘t krátkodobû úãinné a objevoval se rebound fenomén s hyperagregaãním stavem. Léãba byla navíc zatíÏena vysok˘m v˘skytem krváciv˘ch pfiíhod. BohuÏel, v zavádûní nové generace inhibitorů GP IIb/IIIa s del‰í dobou úãinku a pevnûj‰í vazbou k receptoru není velk˘ pokrok. Po zvefiejnûní v˘sledkÛ studie s prvním pfiedstavitelem dal‰í generace blokátorÛ – lotrafibanem – u nemocn˘ch s chronick˘mi formami aterosklerotického postiÏení (s pfievahou mozkové aterosklerózy) se v˘voj v této skupinû v˘raznû zpomalil. Tato prognostická studie totiÏ dokumentovala vzestup mortality i krváciv˘ch komplikací v aktivní vûtvi léãby. Vývoj v oblasti antikoagulační léčby Sekundární hemostáza neboli vytvofiení stabilní fibrinové sítû je zprostfiedkováno soustavou proteáz, jejímÏ cílem je postupnû autokatal˘zou zvy‰ovat svÛj úãinek (amplifikace). Koneãn˘m cílem je aktivovat poslední proteázu fietûzce – trombin, kter˘ aktivuje polymerizaci rozpustného fibrinogenu na nerozpustnou fibrinovou síÈ (obr. 3). Stabilita této sítû je zaji‰tûna vzájemn˘m navázáním jednotliv˘ch vláken polymeru fibrinu. To je katalyzováno faktorem XIIIa. Tento terminální krok pak ãiní sekundární trombus odolnûj‰í k fibrinol˘ze plazminem. V centru celé koagulaãní kaskády je trombin, klasifikace antitrombotik je proto zaloÏena na jejich vztahu k trombinu. V iniciálních stadiích je dÛleÏité uvolnûní tkáňového faktoru, kter˘ iniciuje
uvolnûní malého mnoÏství trombinu, a tento krok pak celou koagulaãní kaskádu nastartuje. Aktivita trombinu je hlídána úãinn˘m regulaãním systémem: antitrombinem, kter˘ vazbou trombinu inaktivuje. Afinita samotného antitrombinu k vazebnému místu trombinu je malá, teprve v komplexu s heparanem ãi s hepariny se celá reakce rozbíhá. Na rozdíl od protidestiãkov˘ch léãiv, kde máme alespoÀ dvû vyhovující léãiva – acetylsalicylovou kyselinu a klopidogrel, je u antikoagulancií situace problematiãtûj‰í. Máme úãinná a spolehlivá léãiva pro krátkodobou léãbu – nízkomolekulární hepariny ãi pentasacharidy, problém v‰ak je s léãbou dlouhodobou. Antikoagulancia, která v souãasné dobû uÏíváme v léãbû chronick˘ch stavÛ, mají mnoho nev˘hod. Jediné perorálnû dostupné antikoagulans – warfarin – je ãasto uvádûn˘m pfiíkladem velmi problematického léãiva. Úãinná dávka je ovlivÀována pfiíjmem vitaminu K, polymorfismem cílového enzymu (reduktázy vitaminu K) rozhodujícího o citlivosti k warfarinu, polymorfismem CYP2C9, izoenzymu metabolizujícího warfarin nebo ãetn˘mi interakcemi s léãivy na úrovni tohoto cytochromového systému. Vzhledem k úzkému terapeutickému oknu musí b˘t dávka antivitaminu K velmi pfiesná, a proto se úãinné dávky mohou u jednotliv˘ch nemocn˘ch li‰it o fiád. Nízkomolekulární hepariny, heparin ãi pentasacharidy mají nev˘hodu parenterální aplikace. Proto je zfiejmé, Ïe potfiebujeme nová antikoagulancia, která by byla v˘hodná pro dlouhodobé pouÏití, tedy optimálnû úãinná perorálnû.
Kam směřuje farmakoterapie kardiovaskulárních chorob?
229
Editorial
17 • 3 • 2007
230
Inhibitory trombinu Jak jiÏ bylo fieãeno, klíãov˘m místem koagulaãní kaskády je trombin. Ten je klasicky moÏno inhibovat aktivací antitrombinu napfi. hepariny. Nev˘hodou této nepfiímé inhibice je to, Ïe nedocílíme inaktivace trombinu vázaného na trombin, proto se po uvolnûní z této vazby koagulaãní kaskáda opût rozbíhá. Z tûchto dÛvodÛ jsou perspektivnûj‰í přímé trombinové inhibitory, které jsou schopné inaktivovat i trombin jiÏ navázan˘. Pfiímé trombinové inhibitory, které inhibují trombin vazbou v oblasti aktivního místa trombinu, uÏíváme jiÏ od stfiedovûku. Pfii mozkové mrtvici se napfiíklad pfiikládaly pijavice, z jejichÏ slin se po pfiisátí resorboval pfiím˘ inhibitor trombinu – hirudin. Hirudiny i jeho rekombinantní analoga ãi argatroban mají bohuÏel nev˘hodu parenterální aplikace. Proto jejich indikací je dnes heparinem indukovaná trombocytopenie, ev. akutní koronární pfiíhody. Prv˘, jiÏ v˘‰e zmínûn˘ perorální pfiím˘ inhibitor trombinu – ximelagatran – byl uÏíván v profylaxi tromboembolick˘ch pfiíhod jen krátce. V únoru 2006 byl bohuÏel staÏen z trhu z dÛvodÛ podezfiení na hepatotoxick˘ úãinek. V souãasné dobû je ve III. fázi klinického hodnocení nov˘ pfiím˘ reverzibilní inhibitor trombinu – dabigatran. Vzhledem k tomu, Ïe se jedná o velmi nadûjné léãivo, bude vhodné uvést základní fakta. Perorálnû dostupné proléãivo (prodrug) dabigatran etexilát (BIBR 1048) je metabolizováno na aktivní substanci (BIBR 953 ZW) s rychl˘m nástupem úãinku (maximální efekt jiÏ do hodiny) a s dlouhou dobou pÛsobení, která umoÏÀuje podat léãivo ve dvou denních dávkách. Ve studii BISTRO II byl porovnáván dabigatran (podávan˘ v rÛzn˘ch dávkách) s enoxaparinem v indikaci profylaxe tromboembolick˘ch komplikací pacientÛ podstupujících ortopedické operace. V dávce 2krát dennû 150 mg byla léãba dabigatranem úãinnûj‰í pfii srovnatelném v˘skytu vût‰ích krváciv˘ch pfiíhod. V souãasné dobû je dabigatran testován ve III. fázi klinického hodnocení v indikaci profylaxe tromboembolick˘ch pfiíhod u pacientÛ s ortopedick˘mi operacemi a dále u pacientÛ s fibrilacemi síní. Z ostatních pfiím˘ch inhibitorÛ trombinu není v˘voj Ïádného tak daleko, jako je tomu v pfiípadû dabigatranu. Prosl˘chá se, je vyvíjen nástupce ximelagatranu bez negativního dopadu na jaterní enzymy, nicménû v této oblasti nebyly zatím uvolnûny Ïádné oficiální informace. O v˘sledcích hodnocení Ïádného z tripeptidÛ kovalentnû obsazujících aktivní místo trombinu (efegatranu, inogatranu ãi napsagatranu) nejsou v posledních letech Ïádné zprávy, je tedy pravdûpodobné, Ïe jejich v˘voj byl zastaven. Podobnû není patrn˘ pokrok v oblasti v˘voje perorálnû úãinn˘ch nepfií-
m˘ch inhibitorÛ trombinu. Nedostatek informací o pokrocích ve v˘voji perorálních derivátÛ heparinu (tzv. rd-hepariny a rd-LMWH) nasvûdãuje, Ïe tato skupina dosud nepfiekroãila fázi preklinického hodnocení. Inhibitory faktoru Xa Faktor Xa (FXa) má v˘sadní postavení v katal˘ze konverze protrombinu na trombin. Aktivace FXa je spoleãn˘m uzlem „vnitfiní“ i „vnûj‰í“ cesty koagulaãní kaskády. Cílení blokády na FXa má racionální podklad, inhibice tohoto faktoru by mûla b˘t v˘hodnûj‰í z nûkolika dÛvodÛ. Faktor Xa není, na rozdíl od trombinu, zapojen do antitrombotického systému smûfiujícího k aktivaci proteinu C a S. Na základû studií in vitro i in vivo porovnávajících neselektivní (heparin a nízkomolekulární hepariny) a selektivní inhibitory FXa (pentasacharidy) se ukázalo, Ïe selektivita inhibice FXa je v˘hodná, je pfiítomen vût‰í antikoagulaãní potenciál, je pfiítomno ‰ir‰í terapeutické okno a není pfiítomen rebound fenomén. Pfiirozen˘m inhibitorem úãinku faktoru Xa je (podobnû jako u trombinu) antitrombin. Ten, spolu se sv˘m kofaktorem heparanem ãi heparinem, tlumí aktivitu této proteázy nejen v rámci koagulace, ale téÏ v produkci cytokinÛ. Hepariny pÛsobí nejen na inhibici trombinu, ale i na inhibici faktoru Xa. Pentasacharid fondaparinux, odvozen˘ z heparinu, rovnûÏ aktivuje antitrombin, ale vznikl˘ komplex pÛsobí specificky pouze na faktor Xa. Nev˘hodou tûchto nepfiím˘ch inhibitorÛ je nedostateãn˘ efekt na inhibici FXa vázaného v protrombinázovém komplexu. V˘znamné pokroky lze pozorovat ve v˘voji přímých inhibitorů faktoru Xa. Pfiímé inhibitory faktoru Xa, na rozdíl od nepfiím˘ch, nevyÏadují ke svému pÛsobení „zprostfiedkovatelskou“ molekulu a díky v˘raznû men‰í molekule nic nebrání inhibici faktoru Xa jiÏ zavzatého do protrombinázového komplexu. Neexistuje jiná oblast v˘voje antikoagulaãní léãby, která by byla tak silnû zastoupena jako skupina pfiím˘ch inhibitorÛ FXa. Rivaroxaban i apixaban jsou ve III. fázi klinického hodnocení a pût dal‰ích molekul, zatím jen s kódov˘m oznaãením, vstoupilo do fáze II. Z pohledu vhodnosti pro chronickou antikoagulaãní léãbu se zdá b˘t nadûjn˘m kandidátem rivaroxaban (BAY 59-7939), pfiím˘ inhibitor FXa. Jeho pfiedností je velká selektivita, prediktabilní efekt, úãinek pfii perorální aplikaci a efekt trvající déle neÏ 24 hodin, kter˘ umoÏÀuje aplikaci jedenkrát dennû. V˘sledky II. fáze hodnocení dokládají antitrombotick˘ efekt srovnateln˘ se standardní léãbou (enoxaparin + antivitamin K). V rozmezí dávky 5–20 mg dennû byl jeho terapeutick˘ i krváciv˘ potenciál v profylaxi tromboembolie u pacientÛ podstupujících ortopedickou operaci srovnatel-
Kam směřuje farmakoterapie kardiovaskulárních chorob?
n˘ s enoxaparinem (pilotní studie RECORD). V indikaci léãby flebotrombóz byla dokumentována stejnû velká regrese trombu i stejná incidence tromboembolizace jako u enoxaparinu v kombinaci s antivitaminem K (studie ODIXa-DVT). Pokraãují rozsáhlé studie v oblasti profylaxe tromboembolizace v prÛbûhu vût‰ích ortopedick˘ch v˘konÛ (RECORD), v léãbû plicní embolie (EINSTEIN), v profylaxi tromboembolizace pfii fibrilaci síní (ROCKET AF) ãi v léãbû akutních koronárních pfiíhod (ATLAS – TIMI 46). Ménû v˘sledkÛ o efektu máme u jiného pfiímého inhibitoru FXa – apixabanu. Podobnû jako rivaroxaban je perorálnû úãinn˘ a je dokumentována selektivita k faktoru Xa. Hodnocení v indikaci léãby flebotrombóz, v prevenci plicní embolizace u onkologicky nemocn˘ch, v prevenci tromboembolizace u fibrilace síní ãi v léãbû akutních koronárních pfiíhod probíhá (kolekce studií BOTTICELLI). K parenterálnû úãinn˘m pfiím˘m inhibitorÛm FXa patfií otamixaban. Jeho efekt je rychl˘, ale krátkodob˘, proto je podáván ve formû iniciální dávky (bolus) a je pokraãováno infuzemi. Jeho léãebn˘ potenciál u akutních koronárních pfiíhod je provûfiován. Z farmakologického hlediska i z dostupn˘ch v˘sledkÛ klinického hodnocení je pravdûpodobné, Ïe tato skupina bude perspektivní. V men‰ích studiích byl dokumentován antitrombotick˘ úãinek srovnateln˘ s dosud uÏívanou léãbou a s v˘jimkou razaxabanu, u nûhoÏ byl pro krvácivé komplikace zastaven v˘voj, se ukazuje, Ïe jde o léãbu bezpeãnou s dobfie predikovateln˘m úãinkem. Efekt nepřímých inhibitorů faktoru Xa spoãívá v aktivaci antitrombinu III, pfiirozeného inhibitoru této proteázy. Jak bylo v˘‰e uvedeno, typick˘mi pfiedstaviteli aktivace antitrombinu III jsou hepariny. K potenciaci vazby antitrombinu III na FXa je nutná pfiedchozí aktivace antitrombinu pentasacharidovou sekvencí molekuly heparinu. K této aktivaci je dostateãn˘ 18sacharidov˘ zbytek molekuly, ten pak reprezentuje selektivní inhibitor FXa. Léãiva této skupiny s osmnáctiãlenn˘m pentasacharidov˘m fietûzcem oznaãujeme jako pentasacharidy. Syntetick˘ analog této sekvence je fondaparinux, dal‰í z nové generace, jeÏ vyniká neobvykle dlouh˘m poloãasem úãinku, je idraparinux (dfiíve indaparinux). Fondaparinux je dobfie dostupn˘ po podkoÏní aplikaci, metabolizován je stejnû jako hepariny, v ledvinách. Efekt je stabilní a nevyÏaduje monitorování. Efekt byl provûfien v profylaxi trombózy hlubokého systému u ortopedick˘ch operací, v této indikaci je fiadu let uÏíván. Ve srovnání s nízkomolekulárním heparinem enoxaparinem byl efekt na incidenci tromboembolick˘ch pfiíhod stejn˘ ãi lep‰í (REMBRANDT aj.).
17 • 3 • 2007
Inhibitory tkáňového faktoru a ostatních faktorů koagulační kaskády Tkáňový faktor (TF) není pouze iniciaãní molekulou v koagulaãní kaskádû, je téÏ dÛleÏit˘m cytokinem úãastnícím se zánûtliv˘ch pochodÛ. Koagulace iniciovaná TF má téÏ svÛj kontrolní systém brzdící jeho aktivitu. Tím je inhibitor tkáňového faktoru (tissue factor pathway inhibitor – TFPI). TkáÀov˘ faktor hraje úlohu v fiadû patologick˘ch procesÛ. Vedle destabilizace plátu a iniciace vlastní hemokoagulace se úãastní i pfii jin˘ch Ïivot ohroÏujících procesech. Uvolnûní TF u septick˘ch stavÛ spou‰tí obávanou intravaskulární koagulaci. Vysoká aktivita TF je charakteristická pro nemocné s akutními koronárními syndromy a je spojena s hor‰í prognózou. Nabízí se tedy inhibice tkáÀového faktoru jako perspektivní léãebná metoda. K blokádû tkáÀového faktoru byla navrÏena fiada postupÛ, Ïádn˘ v‰ak zatím nebyl schválen pro klinické uÏití a jen málo z nich pfiekroãilo fázi preklinickou. Rekombinantní TFPI (tifakogin) ãi antikoagulační proteiny z nematod se zkou‰ely u septick˘ch stavÛ a u akutních koronárních syndromÛ. Relativnû velké studie bohuÏel neukázaly pfiínos podání tifakoginu pfii septick˘ch stavech. Efekt analog TFPI je testován u nestabilní anginy pectoris (ANTHEM/TIMI32), v˘sledky zatím nebyly zvefiejnûny. Alternativní postupy pfiedstavuje podání protilátek proti TF ãi komplexu TF:FVIIa (NAPc2), ani zde v‰ak studie nepokroãily do fáze ãasného klinického hodnocení. Postupy na bázi transferu genu pro TFPI se neosvûdãily a nejsou zprávy, Ïe by se v testování pokraãovalo. Pro úplnost pfiehledu je nutno uvést téÏ inhibitory faktoru XIIIa, kter˘ katalyzuje vzájemnou vazbu vláken polymeru fibrinu, a ta se tak stávají rezistentnûj‰í k fibrinol˘ze plazminem. Podání inhibitorÛ tohoto faktoru tak ãiní trombus vnímavûj‰í k pÛsobení plazminu. Antikoagulancia tohoto typu jsou zatím ve stadiu preklinického zkou‰ení. Jak bylo fieãeno, testován byl protein ze slin pijavice Haementeria ghilianii – tri-
degin – a nûkolik men‰ích syntetick˘ch molekul. BohuÏel, poslední zprávy o v˘sledcích pocházejí z konce devadesát˘ch let, je tedy pravdûpodobné, Ïe v˘voj v˘znamnû nepokroãil. Pfiípravky (drotekogin) s obsahem aktivovaného proteinu C, pfiirozeného faktoru stimulujícího degradaci koagulaãních faktorÛ Va a VIIIa, jsou jiÏ uÏívány v léãbû kriticky nemocn˘ch v ‰okov˘ch septick˘ch stavech.
Editorial
Novû je uvolnûn a hrazen i pro ambulantní léãbu flebotrombózy. Ve studii OASIS-6 bylo pozorováno sníÏení mortality a reinfarktu u nemocn˘ch s infarktem myokardu s elevací ST (STEMI) pfii léãbû fondaparinuxem, efekt byl v˘razn˘ u nemocn˘ch léãen˘ch konzervativnû. TéÏ u nemocn˘ch léãen˘ch koronární intervencí se ukázal pfiízniv˘ trend sníÏení reokluze tepny o‰etfiené primární angioplastikou ve srovnání s heparinem (PENTALYSE). Recentnû publikovaná Yusufova studie u 20 tisíc nemocn˘ch s nestabilními formami ICHS ukázala, Ïe léãba fondaparinuxem byla stejnû úãinná na pokles koronárních pfiíhod jako léãba enoxaparinem, v˘skyt závaÏného krvácení v‰ak byl poloviãní. Lze tedy konstatovat, Ïe léãba fondaparinuxem je úãinná, tolerance byla dobrá a incidence krváciv˘ch pfiíhod je niωí neÏ pfii standardní léãbû enoxaparinem. Závûrem je nutno uvést nev˘hodu, která se t˘ká nejen fondaparinuxu, ale i v˘‰e uveden˘ch pfiím˘ch inhibitorÛ FXa. Tou je absence neutralizaãního antidota; efekt podání rekombinantního faktoru VII, kter˘ byl provûfiován, nebyl zcela dostaãující. Mlad‰ím analogem fondaparinuxu je idraparinux. Modifikací molekuly pentasacharidu bylo dosaÏeno prodlouÏení poloãasu aÏ na 400 hod., a tak je schÛdná moÏnost podkoÏního podávání pouze 1krát t˘dnû. V˘znamn˘m pokrokem je skuteãnost, Ïe elegantním zákrokem, kter˘ není bohuÏel uvolnûn k publikaci, bylo dosaÏeno moÏnosti rychlé neutralizace idraparinuxu antidotem. MoÏnost ukonãení úãinku pfii tak dlouhém pÛsobení je skuteãnû zásadního v˘znamu. Úãinek je provûfiován v indikaci profylaxe recidivy plicní embolie (Van Gogh-PE) a Ïilní trombózy (Van Gogh-DVT). Zda bude neb˘vale dlouh˘ efekt pfiínosem, ukáÏí v˘sledky srovnání s warfarinem. Studie, která sledovala efekt idraparinuxu v indikaci prevence tromboembolizaãní mozkové pfiíhody u nemocn˘ch s fibrilací síní, byla bohuÏel pfiedãasnû ukonãena, dÛvod ukonãení mi není znám. Idraparinux je dal‰ím slibn˘m léãivem v fiadû nov˘ch antikoagulancií.
Závûr Shrneme-li dosaÏen˘ pokrok a perspektivy dal‰í léãby, pak je zfiejmé, Ïe v oblasti léãby dyslipidémií se v posledních letech mnoho nepokroãilo a nezdá se, Ïe by nás v nejbliωí dobû ãekala pfievratná, revoluãnû nová hypolipidemika. Svûtlou v˘jimkou byl ezetimib, zde v‰ak musíme je‰tû poãkat na v˘sledky probíhajících prognostick˘ch studií. V léãbû dyslipidémií máme jiÏ nyní úãinná léãiva, nicménû nepouÏíváme je vÏdy racionálnû, a zejména ne v‰em indikovan˘m nemocn˘m jsou podávána. V oblasti antitrombotik je situace lep‰í, r˘suje se nov˘ thienopyridinov˘ blokátor destiãkov˘ch receptorÛ pro ADP prasugrel a non-thienopyridinov˘ kangrelor. Naopak v oblasti dal‰í generace perorálnû úãinn˘ch blokátorÛ receptorÛ GP IIb/IIIa pfie‰lapujeme na místû a o nové nadûjné molekule nejsou zprávy. V˘raznû lep‰í je situace v oblasti antikoagulancií, zejména ve skupinû perorálnû úãinn˘ch antikoagulancií. Vyzdvihnûme jen pfiímé blokátory FXa rivaroxaban a apixaban ãi pfiím˘ inhibitor trombinu dabigatran. Ostatní oblasti kardiologie nebylo moÏno pro omezen˘ rozsah uvést, ale i zde je fiada léãiv pfied zavedením do klinické praxe a fiada nadûjn˘ch molekul se nachází ve fázi klinického hodnocení. VzpomeÀme jen nové antihypertenzivum z fiady inhibitorÛ reninu – aliskiren, nové diuretikum ze skupiny inhibitorÛ vazopresinu (aquaretika) – tolvaptan – nebo blokátor endokanabinoidních receptorÛ – rimonaband. Tûmto oblastem bude nutno vûnovat samostatn˘ pfiehled.
Kam směřuje farmakoterapie kardiovaskulárních chorob?
231
