DRUG USED IN THE TREATMENT OF INFECTION
By: Fatma Sri Wahyuni
Overview Chemotherapy : didefinisikan sebagai obat-obat kimiawi yang digunakan untuk mengobati penyakit infeksi akibat mikroorganisme: bakteri, fungi, virus protozoa, dan cacing.
The molecular basis of chemotherapy Obat harus berkhasiat memusnahkan parasit tanpa merusak jaringan tuan rumah. Such selective toxicity depends on the discovery of biochemical differences between the pathogen and the host that can be appropriately exploited.
Penggolongan zat antibakteri berdasarkan mekanisme kerjanya: 1. Zat bakterisid (mematikan):
pada dosis biasa bersifat mematikan kuman, dapat dibagi dalam 2 kelompok: a. yang bekerja terhadap fase tumbuh, spt: penisilin, sefalosporin, rifampisisn dan kuinolon. b. yang bekerja pd fase istirahat, ex:
aminoglikosida, nitrofurantoin, INH, kotrimoksazol.
2. Zat bakteriostatis (menghentikan) yang pd dosis biasa berkhasiat menghentikan pertumbuhan dan perbanyakan kuman, sementara
pemusnahannya dilakukan oleh sistem tangkis tubuh sendiri, ex: sulfonamida, kloramfenikaol, tetrasiklin, makrolida dan linkomisin, asam fusidat.
Penggolongan lain berdasarkan luas aktivitasnya; 1. Antibiotika narrow –spectrum (aktivitas sempit) obat ini aktif hanya terhadap beberapa jenis kuman saja, ex: eritromisisin aktif hanya terhadap kuman gram-positif saja,
sdgkan streptomisin >> gram-negatif.
2. Antibiotika broad-spectrum bekerja terhadap Gram-positif dan Gram-negatif, ex; sulfonamida, ampisilin, kloramfenikol, tetrasiklin dan rifampisin.
Mekanisme kerja antibiotik Ada 3 clas reaksi biokimia yang menjadi potensial target dari antibiotik: – Class I: reactions that utilise glucose and other carbon sources are used to produce ATP and simple carbon compounds. – Class II: pathways utilising energy and class I compounds to make small molecules (e.g. amino acids and nucleotides). – Class III: pathways that convert small molecules into macromolecules such as proteins, nucleic acids and peptidoglycan.
Class I reactions • Bagian ini merupakan target yang kurang menjanjikan,
karena 2 alasan: a. Sel manusia dan bakteri mempunyai mekanisme yg hampir sama dalam membentuk energi dr glukosa. b. Meskipun terjadi pemblokiran dalam proses oksidasi glukosa, masih ada sumber energi lain yg bisa
didapatkan bakteri, spt dari: asam amino, laktat, dll.
Class II reactions • Merupakan target yang lebih baik dibandingkan dgn class I, karena beberapa reaksi hanya terjadi pd bakteri saja, tdk terjadi di manusia, seperti: ketidakmampuan manusia untuk mensintesa asam folat.
Asam Folat • Biosintesa folat merupakan contoh dr jalur metabolisme yang hanya ditemukan pada bakteria (tidak di manusia). • Manusia tidak dapat mensintesa folat dalam tubuhnya, o.k.i hrs didapatkan dari luar seperti dr makanan. • Folate dibutuhkan dalam proses sintesa DNA, baik pada bakteri maupun manusia.
Sulfonamida • Sulfonamida memiliki kerja bakteristatik luas • Secara kimiawi, sulfonamida mrpk analog dari asam p-aminobenzoat (PABA), yg sangat diperlukan dalam sintesa folat. • Mekanisme kerja dari sulfonamida: pencegahan sintesis (dihidro)folat dalam
kuman dengan cara antagonis saingan dengan PABA.
• Banyak jenis bakteria membutuhkan asam folat untuk membangun asam intinya: DNA dan RNA.
• Bakteri keliru menggunakan sulfa sebagai bahan untuk mensintesa asam folatnya, shg DNA/RNA tidak terbentuk dan pertumbuhan
bakteri terhenti. • Karena manusia tidak membuat sendiri asam folatnya, tetapi menerima dalam
bentuk jadi dr makanan, shg tidak mengalami gangguan pd metabolismenya.
Trimetoprim • Merupakan senyawa pirimidin yang selain berdaya
bakteriostatis luas, juga berkhasiat antiprotozoa.
• Mekanisme kerjanya = sulfonamida yaitu berdasarkan penghambatan reduksi DHFA menjadi THFA melalui blokade reduktase, sehingga sintesa DNA/ RNA dari
kuman gagal >>> pembelahan sel juga gagal.
Proses enzimatis sintesa protein DNA/RNA dari PABA
PABA
DHFA
THFA
sulfametoxazol
trimetoprim
Folinic acid
purin
DNA/ RNA
The action of sulfonamides and trimethoprim on bacterial folate synthesis.
• Trimetropim bersifat bakteristatik, kadang 2x dikombinasi dengan sulfametoksazol: co-
trimoksazol. • Obat in dikombinasikan dgn sulfametolsazol karena
menghambat pada jalur yang sama. • Sulfametoksazo menghambat di hulu dihidrofolate redukatase >>> membantu aktifitas (potentiasi) aktifitas trimetropin.
Class III reactions Class III reactions are particularly“good targets” for selective toxicity. Krn banyak
perbedaan antara mammalian cells and paracitic cells in class III pathways
Sintesa peptidoglikan • Peptidoglikan merupakan unsur penyusun dinding sel
bakteri (berbeda dengan eukariot). • Pada bakteria Gram-negatif, dinding sel nya t.d satu lapis, tetapi Gram-positif mempunyai 40 lapis peptidoglikan. • Setiap lapisnya t.d multiple backbones of amino sugar
>> N-acetylglucosamin dan N-acety lmuramic acid
Schematic diagram of single layer of peptidoglycan from a bacterial cell
• Dengan terganggunya sintesa dinding sel, maka dinding menjadi kurang sempurna dan tidak tahan terhadap tekanan osmotis plasma >>>>akibat mudah pecah. • Contoh: kelompok penisilin, sefalosporin dan vancomisin.
β-laktam antibiotics 1. Penicillin Antibiotik ini diperoleh dr jamur Penicillium chrysogenum. Dr berbagai jenis yg dihasilkan, perbedaan hanya terletak pd gugus samping R saja, yg menghasilkan derivat yg berlainan, mis. Terbentuknya derivat yang tahan asam dan dpt digunakan
• Type penicillin dan aktifitas antimikrobanya: - penisilin pertama yang didapatkan dr alam
adalah benzylpenicillin dan mrp drug of choice untuk banyak infeksi. Karena
bsorpsinya kurang baik pada gastrointestinal tract , maka obat ini diberikan dalam bentuk
injeksi.
• Beberapa product semisintetis penicillin telah dibuat dgn menambhkan berbagai ranatai
samping pada cincin penicillin, seperti: βlaktamase resisten penicillin, ex. flucloxacillin) dan broad spectrum penicillin spt: ampicillin, pivampicillin dan amoxisillin. • Penggunaan amoxicillin sering dikombinasi dengan asam klavulanat (β-laktamse inhibitor).
• Asam klavulanat merintangi efek laktamase dengan jalan mengikatnya dengan
membentuk komplek. Kombinasi dgn amoksisilin diperlukan dalam usaha melawan
kuman resisten
• Aktivitas Penisilin dan turunannya bersifat bakterisid terhadap terutama kuman Gram-positif (khususnya cocci) dan hanya beberapa kuman Gram-negatif. Penisilin termasuk antibiotikan dgn spektrum sempit, begitu pula penisilin-V dan analognya
Mekanisme kerja: menghalangi sintesa dari peptidoglikan, bahan dasar pembentuk dinding sel bakteri. Setelah terikat dengan penicillin-binding proteins on bacteri. Obat ini akan menghambat enzim transpeptidase yang kerjanya mengikat (cross-links) rantai peptida ke kerangka peptidoglikan. Bila sel tumbuh dan plasmanya bertambah dengan jalan osomosis, maka dinding sel yg tak sempurna itu akan pecah dan bakteri akan musnah
• Unwanted effects of penicillin: Efek yang tidak diinginkan dr golongan obat ini yang paling sering terjadi adalah reaksi hipersensitivitas yang disebabkan oleh degradasi penicillin product, yang nantinya akan berikatan protein dr host dan inilah nantinya yang menunjukkan sifat antigenic.
Skin rashes and fever are common. Yang paling serius
adalah terjadi reaksi akut shock anphylactic, tp ini jarang terjadi
