Dr Détári Gabriella június 27

Dr Détári Gabriella 2016. június 27

Hatóanyag gyártás és ellenőrzés alapja Gyártás  GMP irányelv második rész (ICH Q7a)

Ellenőrzés  2001/83 EC közösségi gyógyszerkódexet módosító 2011/62 direktíva, amit az EU a

gyógyszerhamisítások megakadályozása érdekében hívott életre

Ellenőrzést végezhetnek hatóságok EDQM

CEP bizonylat kiadásához

Azok a gyártók, amelyek a gyógyszerhatóanyagai teljesítik az Európai Gyógyszerkönyvi cikkelyek előírásait, megfelelőségi bizonylatot (CEP-etCertificate of Suitability) kaphatnak. Ennek kiadását helyszíni inspekció előzi meg

Statistics 2004-2009: locations

Az EDQM inspekció eredménye Megfelelőség esetén A CEP-et kiadja a hatóság Nem megfelelőség esetén A CEP-et nem adja ki A CEP-et visszavonja A CEP-et felfüggeszti

Az utolsó 6 hónapban  18 esetben felfüggesztették

 2 esetben visszavonták a kiadott CEP-et

Az inspekción talált nem megfelelőség miatt

Ellenőrzést végezhetnek hatóságok  WHO az un pre-kvalifikációs késztermék

ellenőrzés hatóanyagainak ellenőrzése

Többnyire az ellenőrzések malária és TBC elleni készítmények hatóanyagai

Ellenőrzést végezhetnek hatóságok Tagországok inspektorátusai  Steril hatóanyagok esetében kötelező  Különleges technológiával előállított hatóanyagok esetében (GMO)  Egyéb esetben a tagországok hatóságai döntenek az ellenőrzés szükségességéről  GMP megfelelőségét igazoló hatósági bizonylat kiadása az adott hatóanyagra

Gyártói audit Gyógyszer hatóanyag gyártásának GMP megfelelőségét a gyártási engedéllyel bíró cég QP-nek igazolni kell (EU 2001/83 46 § 111 § 2011/62)

A GMP módosult irányelve szerint 5.27. A kiindulási anyagokat csak jóváhagyott gyártóktól, importőröktől és disztribútoroktól szerezzenek be lehetőség szerint közvetlenül a gyártótól.

Mit jelemt ez?  A legnagyobb felelősség a

készítmény gyártókon van, hiszen a hatóanyag gyártók minősítése az ő felelősségük

Lényeges különbség a hatósági inspekció és a gyártói audit között Hatósági ellenőrzés alapja a DMF close part A DMF ezen része titkos, a QP számára nem hozzáférhető (kritikus lépések, szennyezések nem ismeretesek) Hatóság szakembere mindenhova beléphet, minden dokumentumba betekinthet, a QP-nek az ellenőrzött cég megtagadhatja a belépést, vagy dokumentumhoz való hozzáférést. Ellenőrzéshez a hatóság a SMF-t megkapja Hatósági ellenőrzés időtartama 3-5-nap!

Gyártó cégen belül A hatóanyaggyártó elfogadás szempontja  Anyagi-legyen olcsó (ázsiai gyártók) kereskedők fő

szempontja  Szakmai-gyártása feleljen meg a GMP követelményeinek

S a két szempont között adódhat eltérés, ellentét

A készítmény gyártó  A hatóanyag megfelelőségének igazolása a QP 



 

felelőssége QP elfogadásnak nem volt kritériuma a hatóanyag gyártás mélyreható ismerete, valamint a külföldi gyárak ellenőrzési gyakorlata. Nagy cégek esetében külön auditáló csoport jött létre Külső független auditort bíztak meg Nagy anyagi ráfordítást igényel

Auditorral szembeni követelmények Szakmai képzettsége megfelelő legyen Legyen szakmai gyakorlata és tapasztalata Jó kommunikációs képesség Jó diplomáciai készség Nyelvtudás

1.

Helyszíni audit megszervezése

Általában a kereskedők veszik fel a kapcsolatot a fogadó cég kereskedőjével. a) Kis cégek esetében (kis megrendelés) nem fogadják

az auditot b) Felajánlják az un. csoportos auditot, ami nem szerencsés.

 minden résztvevő más hatóanyag iránt érdeklődik,  részvevők nem a gyógyszeriparból jönnek

c) Más cégek audit jelentését kínálják megvételre d) Az audit lebonyolítására 1 napot adnak

2. Felkészülés az auditra. Mi segít az auditornak?  Az ellenőrizendő hatóanyagnak van CEP-je ( figyelem nem minden CEP kiadást

   

előz meg EDQM ellenőrzés ) Európai (MRA) hatóság ellenőrizte azt a hatóanyagot és bizonylatot állított ki DMF open part ismerete SMF az eljárás folyamatábrája  Az ellenőrzött cég sok esetben nem küldi  sok esetben a bróker/kereskedő találja ki, az eltérés a helyszínen derülne ki a gyártási lapból, de nem mutatják meg (gyári titok)

 Régi gyártó esetén volt-e kifogás és  Internet információ

3. Audit lebonyolítása

Audit alapja GMP irányelv II. (ICH Q7a) 150 oldal! Felöleli: 1. Minőségbiztosítási rendszer 2.Tárgyi feltételek 3. Kiindulási anyagok eredete, kezelése 4. Gyártás 5. Raktározást, kiszállítás 6. Minőségellenőrzési rendszer 7. Dokumentációs rendszer értékelését

3. Audit lebonyolítása

Probléma:

Kinai gyártók esetében nyelvi nehézségek (tolmács nem szakember, dokumentumok kinai nyelven vannak, az ellenőrzéshez dupla annyi idő kellene) Túl hosszú a cég bemutatkozása Nincs gyártás, az auditor nem működő üzemet lát Nagy cégek esetében ugyanazt a terméket több helyen gyártják, az audit egy gyártóhelyre fókuszál Növényi eredetű hatóanyagok „gyártói” nem ismerik a GMP-t

3. Audit lebonyolítása Minőségbiztosítás rendszer értékelése Termék minőségi felülvizsgálat egy adott évre Felszabadítás rendszere késztermék, beérkezett kiindulási anyag Eltérések kezelése Változások kezelése Panaszok kezelése

Kivonások kezelése

3. Audit lebonyolítása Bejárás A helyszín ellenőrzése 1.Raktárak ellenőrzése (kiindulási anyagok, csomagolóanyagok, késztermékek raktára)a Tipikus hiba: a mintát mind a kiindulási anyagból mind a végtermékből nem a minőség ellenőrzés a veszi Nagy mennyiségű oldószereket nem dedikált, vagy nem megfelelően tisztított csővezetékkel fejtik le a szállító tartálykocsiból a tartályparkba 22

3. Audit lebonyolítása

Bejárás 2. Gyártó üzem/ek ellenőrzése Ismerni kell

 Szintézis folyamat ábráját a kritikus lépések 

     

megjelölésével a kritikus paramétereket: hőmérsékletet-nyomást, pHt, reakcióidőt, katalizátort (mérő berendezések kalibráltsága) gyártásközi ellenőrzéseket. Van-e több tétel egyesítése? Kihozatalok ellenőrzése Átdolgozás, oldószer visszaforgatás, anyalúg kezelés Intermedierek lejárati ideje Homogenizálás (egyedi tételek visszakereshetősége)

3. Audit lebonyolítása  Validálás (kritikus lépések! Szárítás

homogenizálás)  Szennyeződések elkerülése (centrifugából kivétel, szenezés)  Szárítási módok (tálcás szárító!)  Átdolgozás

24

24

Finomfeldolgozó Lehetőséghez képest tiszta térben 



 



Átkristályosítás (ha vízből, akkor a víz minőségét vizsgálni kell) Szűrés Szárítás Homogenizálás (egyedi tételek visszakereshetősége) csomagolás

3. Audit lebonyolítása 3. Minőség-ellenőrzés rendszere és helyszíne

minták fogadása , elosztása kiindulási anyagok, végtermékek minősítése specifikációk módszerek validálása műszerek kvalifikálása, hitelesítés stabilitási vizsgálatok ellenminták kezelése stb

4.Az audit eredménye  Az auditor kritikus hibát nem tárt fel, a nem

jelentős hibák kijavítását a cég határidőn belül kijavítja.

Hatóanyag gyártó elfogadásra kerül

4.Az audit eredménye Az auditor kritikus hibát tár fel (Kritikus hiba= potenciális veszélyt jelent a felhasználóra)  a gyártás eltér a megadottól  keresztszennyezés lehetősége áll fenn (tisztítás validálás hiánya)  A terméket nem a mutatott üzemben gyártják  Minőség-ellenőrzés nem vizsgál olyan szennyezésekre, oldószer maradékra, ami a folyamatban szerepel stb

4.Az audit eredménye Következmény: A hatóanyag gyártó elutasításra kerül  Sok esetben ütközik a szakmai és kereskedelmi

érdek, hiszen a termék olcsó  QP igen nagy nyomásnak van kitéve

Gyógyszer-Minőségügyi Rendszer  Ha a cégen belül működik egy jól összehangolt

Gyógyszer-Minőségügyi Rendszer, amely magába foglalja a GMP és Quality Risk Management (QRM) elemeit is, akkor a rendszer szabályai szerint a Vezetőség felelőssége egyértelmű, beleértve a beszállítókat és a szállítási láncban résztvevők vezetőit is

 Ha ez működik a cégen belül, akkor a minőség

kérdése egyértelmű

Összefoglalás  Jóllehet ebben az összefoglalóban a

hatóanyaggyártók ellenőrzési problémáit emeltem ki, de azért az auditok nagy hányada pozitív eredménnyel zárul  Kívánom, hogy az előadásban említett nehézségek, problémák ellenére sikeres és eredményes auditokat végezzenek, amire megvan az esély, hiszen az ázsiai gyártók jól felfogott érdekükben napról napra fejlődnek

Köszönöm megtisztelő figyelműket

32