Cryolijm Informatie voor gebruikers
Stichting Sanquin Bloedvoorziening Amsterdam NL Medical Device Management BV Ommen NL
mei 2010
Inhoudsopgave 1. Inleiding
2
2. Fysische, chemische en farmacologische eigenschappen
3
3. In vitro en preklinisch onderzoek
4
4. Effecten bij de mens
6
4.1 Farmacokinetiek en humaan metabolisme
6
4.2
Toxicologie
6
4.3
Veiligheid en werkzaamheid
7
4.3.1
Veiligheid cryolijm
7
4.3.2
Werkzaamheid fibrinelijm algemeen
8
4.3.3
Werkzaamheid cryolijm
8
5.
Leveringsinformatie
10
6.
Referenties
11
7.
Algemene referenties
11
1.
Inleiding Cryolijm is een door Sanquin geproduceerde en op de markt gebrachte tweecomponenten fibrinelijm 1 . Het wordt gemaakt uit vers bevroren quarantaineplasma afkomstig van één donatie van een vrijwillige onbetaalde Nederlandse donor. Een op vergelijkbare wijze gemaakt product uit autoloog plasma is o.a. in de VS en Europa beschikbaar onder de naam CryoSeal™ Fibrin Sealant (FS). Cryolijm wordt gemaakt met behulp van het CryoSealTM systeem, een combinatie van het CryoSeal apparaat en de CryoSeal Plasma Processing Container, een wegwerpset. Dit systeem beschikt over een CE‐certificering. Het systeem wordt geproduceerd door ThermoGenesis Inc. (TG), een in de VS (Sacramento, Californië) gevestigde fabrikant. In Europa heeft Medical Device Management BV (MDM, Nieuw Amsterdam, Nederland) de exclusieve vertegenwoordiging voor TG. MDM is verantwoordelijk voor de ondersteuning bij het toepassen in de ziekenhuizen van door Sanquin geleverd cryolijm. In Nederland hoeft met het CryoSealTM systeem geproduceerde cryolijm niet te worden geregistreerd als farmaceutisch product, omdat het geproduceerd wordt van een enkelvoudige plasmadonatie en als zodanig valt onder de Wet inzake Bloedvoorziening. Door Sanquin geproduceerd cryolijm wordt nog klinisch onderzocht in goedgekeurde klinische studies, te weten in de "FIBER"‐studie voor coronaire arteriële bypass graft (CABG) chirurgie, en in een nog te starten studie voor orthopedische chirurgiepatiënten (totale knieplastiek). Naast de toepassing in deze klinische studies is besloten om cryolijm tevens onder magistraal voorschrift beschikbaar te stellen voor andere toepassingen.
1In de literatuur wordt ook de term weefsellijm (of ‘tissue glue’ in het Engels) gebruikt; in deze
brochure wordt de term fibrinelijm gebruikt als productgroep en cryolijm als productnaam.
‐ 2 –
2.
Fysische, chemische en farmacologische eigenschappen Cryolijm bestaat uit twee componenten: cryoprecipitaat en trombine. Cryoprecipitaat is een fractie van humaan plasma, dat geconcentreerde stollingsfactoren bevat, zoals fibrinogeen, factor VII, factor VIII, factor XIII en von Willebrand factor, en daarnaast eiwitten als fibronectine en plasminogeen. Trombine 2 (Th) is een enzym dat de omzetting van fibrinogeen in fibrine katalyseert, zodat een fibrinestolsel gevormd wordt (figuur 1). Om stolling te initiëren wordt het cryoprecipitaat via een speciale toedieningsapplicator onmiddellijk voor toediening op het wondbed gemengd met een trombineoplossing, waarbij fibrine wordt gevormd. Door de aanwezigheid van geactiveerd factor XIII wordt dit fibrinestolsel gestabiliseerd (figuur 1). Het door Sanquin geproduceerde cryolijm bevat voldoende fibrinogeen en trombine om binnen 10 seconden een stolsel te vormen, en voldoende factor XIII om dit stolsel te stabiliseren.
2 De benodigde trombine voor cryolijm wordt gevormd in het Thrombin Producing Device
(TPD), dat een onderdeel is van de voor de productie benodigde wegwerpset. Een klein deel van de hoeveelheid plasma die voor het maken van cryoprecipitaat nodig is wordt in de TPD gebruikt om het aanwezige protrombine om te zetten in trombine, door activatie van protrombine met calciumchloride (zie figuur 1).
‐ 3 –
Bijlage 1 Tabel 1: cryolijmgegevens (bereiding uit quarantaineplasma (Q‐plasma) van Sanquin)
Parameter
Gem. ± SD 3 Bereidingsgegevens
Volume uitgangsmateriaal (Q‐plasma), ml
281 ± 15
Temperatuur plasma voor start bereiding, °C
6,7 ± 0,9
Opbrengst fibrinelijm, ml
12,4 ± 3.3
Stoltijd, sec
2,9 ± 0,9
Factor XIII kwalitatief
Niet opgelost
Concentraties in uitgangsmateriaal (Qplasma) Fibronectine, mg/ml
0,49 ± 0,20
Totaal eiwit, mg/ml
70,8 ± 4,1
Factor VIII, IE/ml
0,8 ± 0,1
Factor XIII, IE/ml
1,0 ± 0,1
Von Willebrand factor, IE/ml
0,8 ± 0,3
Figuur 1: factoren die van belang zijn bij de omzetting van fibrinogeen in een onoplosbaar
Plasminogeen, IE/ml
1,1 ± 0,1
fibrinestolsel
Fibrinogeen, mg/ml
3,1 ± 0,6
Hoeveelheid trombine in de trombineoplossing
3.
In vitro en preklinisch onderzoek
Trombine, IE/ml
Door TG werd het productieproces van fibrinelijm met behulp van het CryoSealTM systeem gevalideerd en werd ook de robuustheid van de productie met verschillende soorten plasma bepaald. Hiervoor werd plasma afkomstig van gezonde bloeddonors gebruikt, al of niet na pooling en splitsing om verscheidene identieke uitgangsunits te verkrijgen. Bij de klinische studies door TG werd gebruik gemaakt van plasma afkomstig van de te opereren patiënten (autoloog gebruik). Door TG werd een preklinische studie in varkens uitgevoerd, waarin de tijd tot bloedstolling werd gemeten na toepassing van autoloog fibrinelijm bij gedeeltelijke leverresectieoperaties. Het onderzoek werd uitgevoerd onder GLP‐condities en in totaal werden 10 varkens geopereerd.
Fibronectine, mg/ml
8,0 ± 2,9
Totaal eiwit, mg/ml
87,6 ± 9,6
Factor VIII, IE/ml
15,6 ± 5,4
25,7 ± 11,1 Concentraties in cryoprecipitaat
Factor XIII, IE/ml 4
2,7 ± 0,7
Von Willebrand factor, IE/ml
24,9 ± 10,0
Plasminogeen, IE/ml
1,8 ± 0,2
Fibrinogeen, mg/ml
19,9 ± 4,7
3 Getallen zijn gemiddelden (gem.) ± standaarddeviatie (SD) voor 39 bepalingen.
4 Wordt getest door een stolsel te laten vormen. Het stolsel mag gedurende 24 uur niet oplossen
in 5M ureum. Is dit het geval, dan is voldoende Factor XIII aanwezig (stabiel stolsel).
‐ 4 –
‐ 13 –
10.
11. 12. 13. 14. 15.
16.
17. 18.
19.
20.
21. 22.
Mawatari M et al. Effectiveness of autologous fibrin tissue adhesive in reducing postoperative blood loss during total hip arthroplasty: a prospective randomized study of 100 cases. J Orthop Surg (Hong Kong). 2006;14:117‐21. Pursifull NF, Morey AF. Tissue glues and nonsuturing techniques. Current Opinion Urology 2007;17:396‐401. Berrevoet F, de Hemptinne B., Use of topical hemostatic agents during liver resection. Dig Surg 2007;24:288‐93. Beduschi R et al. Antifibrinolytic additives to fibrin glue for laparoscopic wound closure in urinary tract. J Endourol 1999;13:283‐7. Marx G et al. Characterizing fibrin glue performance as modulated by heparin, aprotinin and factor XIII. J Lab Clin Med 2002;140:152‐60. Semple E et al. Fibrin Sealant prepared from methylene blue treated plasma using the CryoSeal FS system: A comparative study of treated and untreated plasma. ISBT 27th Congress 2002 Vancouver Canada. Kuhn DFM et al. Fibrin glue to reduce perioperative blood loss in total knee arthroplasty. Results of a controlled study. NATA 6th Annual Symposium April 2005 Praque. Basad E et al. The use of Autologous fibrin glue in total knee arthroplasty. European Musculoskeletal Review 2006. Franceschi D et al. Multicenter randomized clinical trial using fibrin sealant produced by the CryoSeal FS system in patients undergoing Liver resection. Presented at the network for Advancement of transfusion alternatives Annual Meeting, Malaga Spain April 2006. Codispoti M, Mankad PS. Significant merits of a fibrin sealant in the presence of coagulopathy following paediatric cardiac surgery: randomised controlled trial. European Journal of Cardio‐thoracic Surgery 2002;22:200–205. Kumar V. et al. Comparative Study of Fibrin sealant prepared from conventional and Intercept blood system plasma using the CryoSeal FS‐ System Vox Sang 2007;93:52. Kumar V. et al. Preparation of fibrin sealant using methylene blue treated plasma using the CryoSeal FS‐System. Vox Sang 2007;93:232. Kumar, V. et al. Evaluation of fibrin sealant prepared from Mirasol pathogen reduction technology treated plasma using the CryoSeal® FS‐ System. Transfusion 2008;48S:143A.
‐ 12 –
De tijd tot bloedstolling werd na elke operatie bepaald en 90 minuten na de operatie werd gecontroleerd of er geen nabloeding was opgetreden en of de bloeding werkelijk compleet was gestopt op het wondoppervlak van het achterblijvende leverdeel. De gemiddelde tijd tot bloedstolling was 3,9 minuten met een standaarddeviatie van 0,8 minuten. Per operatie werd gemiddeld 7,5 ml fibrinelijm gebruikt (standaarddeviatie 0,3 ml). Alle varkens overleefden de operatie en waren ook in leven tijdens de nacontrole, waarbij in alle gevallen volledige stelping van de bloeding werd geconstateerd (zie http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/BloodBloodProducts/ ApprovedProducts/PremarketApprovalsPMAs/ucm091631.htm). Er zijn geen preklinische tests uitgevoerd met het door Sanquin geproduceerde cryolijm, omdat geen specifieke verschillen verwacht kunnen worden tussen uit Nederlands of Amerikaans plasma geproduceerd cryolijm (autoloog dan wel allogeen). Wel is door Sanquin in vitro onderzoek gedaan om de introductie van cryolijm te ondersteunen. Allereerst is een haalbaarheidsstudie uitgevoerd t.a.v. reproduceerbaarheid van de opbrengst, samenstelling en kwaliteit van het product uit enkelvoudige eenheden plasma van Nederlandse donors, in vergelijking tot het product zoals elders geproduceerd. Tabel 1 (zie bijlage 1) geeft een samenvatting van de resultaten, die goed vergelijkbaar zijn met de resultaten die door TG behaald werden met autoloog plasma en met de resultaten die door Buchta et al.1 met allogeen quarantaineplasma werden behaald. De conclusie was dat het door Sanquin geproduceerde cryolijm goed te vergelijken is met beide andere producten en dat het ook effectief is in de in vitro kwaliteitstests. Daarna is onder productieomstandigheden opnieuw aangetoond dat op consistente wijze een kwantitatief en kwalitatief goed product kan worden verkregen. Op basis van gegevens uit onderzoek van TG (autoloog product) en Sanquin (allogeen product) wordt een houdbaarheid van 1 jaar aangehouden. Voorlopige resultaten wijzen er op dat verlenging van de houdbaarheid naar 2 jaar mogelijk lijkt. Recent is een houdbaarheidsstudie gestart met als doel de houdbaarheid van 1 jaar te bevestigen en te onderzoeken of de houdbaarheid van cryolijm naar 2 jaar verlengd kan worden.
‐ 5 –
4.
Effecten bij de mens 4.1
6.
Farmacokinetiek en humaan metabolisme
1.
De stollingstijd van cryolijm hangt af van de farmacologische dosering van de twee componenten: cryoprecipitaat, waarbij hoofdzakelijk de fibrinogeenconcentratie van belang is, en trombine. Het door Sanquin geproduceerde cryolijm bevat ruim voldoende fibrinogeen en trombine om een snelle vorming van fibrine te garanderen (stollingstijd < 10 sec.). De daaropvolgende vorming van een onoplosbaar fibrinestolsel hangt af van de hoeveelheid geactiveerd factor XIII (via activering door trombine). In het cryolijm is voldoende factor XIII aanwezig om het gevormde fibrinestolsel te stabiliseren. Vanwege het lage niveau van plasminogeen in cryolijm is extra toevoeging van een fibrinolyseremmer, zoals aprotinine uit runderlongweefsel of tranexaminezuur, niet nodig. Op basis van de natuurlijke componenten, het proces van de fibrinevorming en de toegepaste doses, is het aannemelijk dat de afbraak van fibrinestolsels door fibrinolyse en verdere metabolisering van de afbraakproducten een proces volgt van natuurlijke aard. 4.2
Referenties
2.
3.
4.
5.
6.
Toxicologie
De materialen die worden gebruikt voor de productie en toediening van cryolijm (productiewegwerpset, de onderdelen van de applicatietips en de calciumchlorideoplossing) zijn getest op biocompatibiliteit in overeen‐ stemming met ANSI/AAMI/ISO 10993. De toegepaste tests zijn de hemocompatibiliteits/hemolyse test, intracutane reactiviteitstest, cytotoxiciteits/MEM elutietest, genotoxiciteit (AMES), maximalisering sensibilisatietest, en systemische toxiciteittest. Geen van deze tests was positief (zie http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/ BloodBloodProducts/ApprovedProducts/PremarketApprovalsPMAs/ucm0 91631.htm). Gezien de voor cryolijm gebruikte bron, autoloog of donorplasma, en de afwezigheid van toegevoegde fibrinolyseremmers is er geen noodzaak om aanvullende toxiciteitstudies uit te voeren voor het door Sanquin geproduceerde cryolijm.
‐ 6 –
7.
Buchta C, Dettke M, Funovics PT, et al. Fibrin sealant produced by the CryoSeal FS System: product chemistry, material properties and possible preparation in the autologous preoperative setting. Vox Sang 2004;86:257‐62. Kawamura M, Sawafuji M, Watanabe M, et al. Frequency of transmission of human parvovirus B19 infection by fibrin sealant used during thoracic surgery. Ann Thorac Surg 2002;73:1098‐100. Carless PA, Henry DA, Anthony DM. Fibrin sealant use for minimising peri‐operative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2003;CD004171. Shimizu M, Okamoto F, Tachibana S, et al. Multicenter, open trial in Japan of the novel completely Autologous Fibrin Sealant CryoSeal® FS System: Excellent performance, efficacy and safety semonstrated for use during surgical procedures. Transfusion 2005;45S3:48A. Zucchelli P, Silvestri AR. Production and use of fibrin glue at blood transfusion service of Bellaria‐Maggiore Hospital Bologna. Transfus Apher Sci 2004;30:157‐61. van Hilten JA, Weijerse A, Brand A, et al. Feasibililty of fibrin sealant use in coronary arterial bypass graft surgery. Vox Sang 2009;95S1:100.
Algemene referenties 7. 8.
9.
Spotnitz W.D. et al. Fibrin sealant tissue adhesive ‐ review and update. J Long‐Term Effects Medical Implants 2005;15:245‐270. Wang GJ et al. Experience improves successful use of fibrin sealant in total knee arthroplasty: implications for surgical education. J Long‐ Term Effects Medical Implants 2003;13:385‐397. Wang GJ et al. Fibrin sealant reduces perioperative blood loss in total hip replacement. J Long‐Term Effects Medical Implants 2003;13:399‐ 411.
‐ 11 –
4.3
Veiligheid en werkzaamheid
5.
Leveringsinformatie Cryolijm wordt in bevroren toestand geleverd en moet tot gebruik tussen ‐25°C en ‐35°C bewaard worden. Per één doosje cryolijm wordt standaard één ST‐3 applicatietip bijgeleverd. Type ST‐3 is de meest gebruikte spraytip, maar voor specifieke toepassingen is het ook mogelijk een ander type spraytip en/of een druppeltip bij te leveren. De product‐ karakteristieken en gebruiksaanwijzing bij de verpakking bevat specifieke instructies voor het openen van de verpakking, het ontdooien en het toedienen via de applicatietip.
4.3.1
Veiligheid cryolijm
Het CryoSealTM systeem is sinds 1998 op de markt en wereldwijd in een groot aantal landen te koop. Sinds de introductie zijn er meer dan 10.000 CP‐3 wegwerpsets verkocht en gedurende die periode zijn er geen “recalls” wegens veiligheids‐ of effectiviteitsproblemen geweest. Ook zijn er na toepassing van CryoSeal™ (voornamelijk autoloog) geen nadelige bijwerkingen gemeld die gerelateerd waren aan het gebruik van het CryoSealTM systeem. In de klinische trials van met het CryoSeal TM systeem geproduceerde cryolijm werd geen fibrinolyseremmer gebruikt. Het plasma van vrijwillige onbetaalde donors dat gebruikt wordt voor de productie van cryolijm wordt getest op besmetting met humaan immuundeficiëntievirus (HIV‐1 en HIV‐2), hepatitis C‐virus (HCV), hepatitis B‐virus (HBV), humaan T‐cel leukemievirus (HTLV‐1 en HTLV‐ 2) en Treponema pallidum. Bovendien wordt de plasma‐eenheid voor vrijgifte minstens 6 maanden in quarantaine geplaatst, waarbij het product pas vrijgegeven wordt als de donor na die periode opnieuw negatieve testen heeft. Deze methode beveiligt het product tegen de besmettingskans door een donatie in de windowperiode van de tests op bekende infectieziekten (Richtlijn Bloedproducten, Sanquin). Het plasma is daarmee extra beveiligd tegen overdracht van genoemde bloedoverdraagbare infectieziekten. In het verleden is overdracht van Parvovrius B19 via toepassing met fibrinelijm beschreven2. Het gebruikte plasma is dan ook met een antistoftest beveiligd tegen overdracht van dit virus. Een bloedproduct krijgt het kenmerk “B19‐veilig” als bij de donor in twee afzonderlijke bloedmonsters, die minimaal 6 maanden uit elkaar liggen, IgG‐antistoffen tegen Parvovirus B19 zijn aangetoond.
‐ 10 –
‐ 7 –
4.3.2 Werkzaamheid fibrinelijm algemeen Sinds 1998 zijn er in de VS licenties voor uit plasmapools geproduceerde fibrinelijm uitgegeven voor gebruik bij CABG‐chirurgie en abdominaal trauma. Vervolgens zijn verschillende fibrinelijmproducten, bereid uit plasmapools, ook toegelaten tot de Europese en andere markten. Deze producten worden inmiddels gedurende vele jaren veilig toegepast. Van het gebruik van fibrinelijm in de chirurgie is gerapporteerd dat het de hemostase verhoogt door het stoppen van vasculaire of wondbloedingen bij hartchirurgie bij volwassen en pediatrische patiënten, knie‐ of heupvervangingen, plastische chirurgie en gedeeltelijke leverresecties. Fibrinelijm wordt ook toegepast bij procedures, zoals anastomose van de dikke darm en voor seromapreventie na “soft tissue” chirurgie. De meest recente toevoegingen aan de huidige indicaties omvatten het gebruik van fibrinelijm als “slow release device” bij lokale toediening van medicijnen en als substraat voor cellulaire weefselgroei. Fibrinelijm heeft een vaste plaats gekregen binnen vele peroperatieve chirurgische behandelprotocollen. Echter, door te kleine cohorten is een valide kosten‐effectiviteitsanalyse van fibrinelijm binnen de gezondheidszorg niet mogelijk. Een Cochrane‐analyse in 20033 analyseerde 7 trials (388 patiënten) met fibrinelijm in verschillende typen chirurgie. De resultaten gaven aan dat fibrinelijm het bloedverlies en daarmee de noodzaak tot erytrocytentransfusies met 54 % (RR 0,46; 95% CI 0,32‐0,68) reduceerde. Echter, andere factoren, zoals gebrek aan blindering van de studies en verschillen in praktijk kunnen de uitkomsten hebben beïnvloed. 4.3.3 Werkzaamheid cryolijm Autoloog fibrinelijm (onder de naam CryoSeal™ FS) is toegelaten op de markt in Europa en VS na een klinische studie met gedeeltelijke leverresectie(http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/BloodBlood Products/ApprovedProducts/PremarketApprovalsPMAs/ucm091631.htm. Deze fase III studie werd voorafgegaan door een fase II studie (safety pilot trial) met 8 patiënten, die met succes werd afgerond. De klinische studie omvatte 100 patiënten in de studiegroep (autoloog CryoSeal™ FS) en 53 patiënten in de controlegroep (behandeld met collageenspons). Er werd in beide armen een groot aantal bijwerkingen gemeld, maar er waren geen verschillen in bijwerkingen tussen de studiegroepen. ‐ 8 –
De belangrijkste bijwerkingen in beide armen (gedeeltelijke leverresectie met CryoSeal™ FS of collageen) waren: pijn, misselijkheid, koorts, pijn in de onderbuik, obstipatie, maag‐darmklachten, bloedarmoede en hoge bloeddruk (zie http://www.fda.gov/Biologics BloodVaccines/BloodBloodProducts/ApprovedProducts/Premarket ApprovalsPMAs/ucm091631.htm voor de volledige lijst van bijwerkingen bij de leverresectiestudie). Het product werd ook effectief bevonden; de mediaan van de tijd tot hemostase voor de CryoSeal™ groep was 3,5 minuten, vergeleken met 6,7 minuten voor de controlegroep. Dit verschil is statistisch significant (p<0,001). Ook uit diverse andere studies met autoloog CryoSeal™ FS is gebleken dat het product veilig en effectief is bij diverse chirurgische procedures. Zo werd in een Japanse studie autoloog CryoSeal™ toegepast bij maag‐ en darmchirurgie, CABG‐chirurgie, orthopedische en neurologische chirurgie4, en in een Italiaanse studie bij urologische chirurgie 5. De werkzaamheid van cryolijm, zoals geproduceerd door Sanquin, is gedemonstreerd in een klinische studie met een beperkt aantal CABG‐ patiënten6 (40 patiënten). Deze studie werd uitgevoerd als pilot voor de grotere FIBER‐studie die in oktober 2008 is gestart. De ervaring met cryolijm is tot nu toe beperkt, maar in de voorstudie in CABG‐patiënten6 en in de eerste fase van de FIBER‐studie (oktober 2008 – februari 2009, ongeveer 40 patiënten, nog geen data gepubliceerd) zijn geen kritische bijwerkingen gerapporteerd. Op basis van de productiewijze van autoloog en allogeen cryolijm worden geen verschillen in werkzaamheid verwacht tussen deze producten. Gebaseerd op deze gecombineerde informatie heeft Sanquin besloten cryolijm te introduceren als magistraal verkrijgbaar product voor chirurgische procedures die geen onderdeel uitmaken van de lopende klinische studies. Het is van groot belang om ook bij magistraal voorschrijven van cryolijm te zorgen voor registratie van de resultaten en mogelijke bijwerkingen. Cryolijm kan in spray‐ en druppelconfiguratie worden toegepast zonder de noodzaak van persluchtgebruik en kan in verschillende hoeveelheden worden geleverd. Bij magistraal voorschrift zal ondersteund worden door adequate peroperatieve training in het gebruik van cryolijm (via MDM). ‐ 9 –
