Cardiovasculair Risico Management Update
Erik Stroes, internist Vasculaire Geneeskunde AMC
INHOUD 1. Lipiden Update 2. De ‘homocysteine story’ 3. Lifestyle 4. Hypertensie
Risico factoren voor atherosclerose
Yusuf, INTERHEART study, Lancet
The Poly Pill A Strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80% N.J. Wald, M.R. Law
BMJ VOLUME 326 28 JUNE 2003
Effects of ‘virtual’ polypill on IHD/Stroke Risk factor
Agent
Reduction risk factor
Reduction IHD (%)
Reduction stroke (%)
LDL
Statin
1.8 mmol
61
17
RR
3 classes
11 mmHg
46
63
3 mumol
16
24
½ dose Homocys.
Folic acid
Platelet
Aspirin
32
16
Combined
All
88
80 Wald, Law, BMJ 2003
Bij bewezen veiligheid berust een beslissing om CV-medicatie al dan niet te starten louter en alleen op macro-economische overwegingen
Risico factoren voor atherosclerose
• Non modifiable – Age – Male gender – Family history CHD – Presence of CHD – menopause
• Modifiable • Biomedical
– Dyslipidemia – Hypertension – Diabetes – Abdominal obesity • Behavioural – Smoking • Life style – Physical inactivity – diet
Cholesterol en atherosclerose Hoe het allemaal begon …
De arme konijntjes
Gewoon dieet
eieren
Statine trials
4S1 Secundaire preventie
CHZ/hoog cholesterol
LIPID2 CARE3
CHZ/gemiddeld tot hoog cholesterol CHZ/gemiddeld cholesterol
HPS4 Primaire preventie
Risico
Verhoogd CHZ risico, met of zonder CHZ/gemiddeld cholesterol
WOSCOPS5
Geen MI/hoog cholesterol
AFCAPS/TexCAPS6
Geen CHZ/gemiddeld cholesterol
% rem aining events during statins
LDL reductie in de jaren ‘90
30
20
10
0 % events avoided Combination 4S, CARE, WOS AFCAPS, LIPID
HPS
ASCOT
Prosper
ALLHAT
Behandeling kan veel beter
De regel van de ‘derden’ Totale populatie diagnose
behandeld
streefwaarde bereikt
Behandeling kan veel beter
Is nóg lager LDL de oplossing?
I - Les uit de Biologie “Normaal” plasma cholesterol Plasma cholesterol level mg/dl (mmol/l)
18.0 -
7.7
-
Physiologic level for plasma LDL-cholesterol as predicted from receptor studies 0.65 mmol/l
FH homozygotes
FH heterozygotes 5.2
-
3.9
-
2.6
-
1.3
-
0
Guinea pig Cow Rabbit Sheep Camel Pig Rat
Normal adults
Newborns
II – Les uit de epidemiologie
CHD death rate per 1000-6 yr
Relationship between CHD and TC in two diverse populations 2015-
• •
MRFIT (US) Shanghai
• 10502.6
• •• • • • • • 3.9
5.2
•
• •
•
6.5
Total cholesterol (mmol/l)
7.8
III – Les uit klinische trials (IDEAL, TNT)
IDEAL IDEAL 15
Simvastatin 20 mg
Atorvastatin 10 mg
Atorvastatin 80 mg
Atorvastatin 80 mg Major CV Event* (%)
Major Cardiovascular Event (%)
16
TNT TNT
12
N=8,888 8
4 HR = 0.87, P=.02 0 0
1 2 3 4 Years Since Randomization
5
N=10,001
10
5
HR = 0.78, P<.001
0 0
1
2 3 4 Time (years)
*CHD death, nonfatal non-procedure-related MI, resuscitated cardiac arrest, fatal or nonfatal stroke. Reproduced from LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435, with permission. Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.
5
6
III – Les uit klinische trials (IDEAL) Wat betekenen de resultaten van IDEAL? Hoge dosis versus ’conservatieve’ dosis: Behandelen van 1000 MI patienten ged. 5 jaar = Voorkomen van 68 ’CV’ events
Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.
Proportional reduction in CHD event rate
IV – Les uit klinische trials (meta-analysis)
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0
~ 20
~ 40
~ 60
~ 80
Reduction in LDL-C level (mg/dL)
* Meta Analysis 14 Statin Trials (CTT collaborators) Lancet Sept 27, 2005
Wat hebben huidige statines te bieden ? Statin
HDL increase (LDL decrease)
Rosuva 40
12% (-55%)
Atorva 40
4% (-48%)
Simva 40
6% (-36%)
Inegy (40/10)
6% (-50%)
En hoe staat het met veiligheid?
Veiligheid ‘intensive lipid lowering’
Number (%) of patients Quintile 1 <64 mg/dL
Quintile 2 64-<77 mg/dL
Quintile 3 77-<90 mg/dL
Quintile 4 90-<106 mg/dL
Quintile 5 ≥106 mg/dL
(114/1722)*
(529/1403)*
(1019/968)*
(1515/515)*
(1718/266)*
Suicide
1 (0.1)
0 (0.0)
1 (0.1)
1 (0.0)
1 (0.1)
Cancer
21 (1.1)
37 (1.9)
34 (1.7)
32 (1.6)
30 (1.5)
Hemorrhagic stroke†
6 (0.3)
5 (0.3)
6 (0.3)
8 (0.4)
7 (0.4)
*Number of patients: Atorvastatin 10 mg/atorvastatin 80 mg †Fatal and nonfatal
Veiligheid ‘intensive lipid lowering’ Number needed to treat for 1 year to:
Aspirin
Cause a GI Bleed1
Cause a Fatal GI Bleed1
248
2066
Cause Severe Myositis2 Statins
100,000
Cause Fatal Myositis2 1,000,000
1Derry
S, Loke YK. 2000 PD, et al. 2003
2Thompson
Naar de praktijk – Streefwaarden ? totaal cholesterol LDL-cholesterol TG HDL-cholesterol
< 4.5 mmol/l < 2.5 mmol/l < 1.7 mmol/l > 1 mmol/l (>1.2)
OF bij al laag baseline LDL: Tenminste een LDL-daling van ± 40%
Naar de praktijk – LDL hoogte: SIMVASTATIN: VASCULAR EVENT by PRIOR LIPID LEVELS Baseline feature
STATIN (10269)
PLACEBO (10267)
Risk ratio and 95% CI STATIN better STATIN worse
LDL (mmol/l) < 3.0 (116 mg/dl)
602
761
≥ 3.0 < 3.5
483
655
≥ 3.5 (135 mg/dl)
957
1190
<5.0 (193 mg/dl)
361
476
≥ 5.0 < 6.0
746
965
≥ 6.0 (232 mg/dl)
935
1165
2
Het χ2 = 3.0
Total cholesterol (mmol/l)
ALL PATIENTS
2042 (19.9%)
2
Het χ2 = 0.5
2606 (25.4%)
24%SE 2.6 reduction (2P<0.00001) 0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
Naar de praktijk - Risico ipv risico factor! Diabetic
Risk of disease (per 1000 per year)
16 8 4 2 1 4
5
6
7
R isk factor (arbitrary units) Reduction in risk Reduction in risk factor
Relative
Absolute
1 unit (7 to 6)
50%
8 per 1000 per year
1 unit (5 to 4)
50%
8 x2 per 1000 per year
Naar de praktijk – De lipid triad
40
35,9
Event Rate %
35 30 25 20
20,9
19
18
Lipid Triad
High LDL
15 10 5 0
Circulation 2001; 104:3046-3051
Simva Placebo
Naar de praktijk – Therapie lipid triad
45
Fenofibrate Simvastatin
29
30
% Change from Baseline
Cave: 18
17
1.
TG verlaging alleen bij power statins
2.
Gemfibrozil nooit in combinatie met statines
3.
Cave paradoxale stijging van LDL na start fibraat
15 0
-15 -30
-23 -21
-25 -30
-45
-52
-60 Total-C
LDL-C
HDL-C
Trig Farnier M, et al. Arch Int Med. 1994;154:441-449.
Samenvattend – I 1. zorg voor start statine therapie bij verhoogd risico 2. ‘If you do it, do it good’ - simva 40 als minimum en standaard - intensiever op indicatie (FH, ACS, hoog risico)
3. Veiligheid statines beyond reasonable doubt 4. Absoluut risico bepaald winst, niet baseline LDL niveau
II. Homocystinuria
HOPE-2: Study Design
History of vascular disease or diabetes plus additional atherosclerotic risk factor(s) N = 5522
Folic acid 2.5 mg + vitamins B6 50 mg + B12 1 mg qd n = 2758
Randomized Double-blind
Placebo n = 2764
Primary outcome: Composite CV death, MI, stroke Secondary outcomes: Total ischemic events, hospitalization for unstable angina or HF, revascularization, death, incidence or death from cancer Follow-up: Every 6 months for 5 years HOPE-2 Investigators. N Engl J Med. 2006;354: epublished March 12.
Primary Outcome CV Death, Myocardial Infarction or Stroke
Proportion of Patients
0.25
Folic Acid + Vitamins B6 and B12 Placebo
0.20
0.15
0.10
0.05
Log-Rank P=0.406 0.00 0
No. at Risk Active 2758 Placebo 2764
1
2
2633 2633
2481 2479
3
4
5
2327 2330
2180 2179
948 965
Years
HOPE-TOO : effect van lange termijn vitamine
% Risk Increase
• Lipid-Lowering Agents • Diuretics • Calcium Channel Blockers 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
*40%
*19%
*21%
*13%
*Statistically significant
All Centers
HF
HF Hosp
Continuing Centers The HOPE and HOPE-TOO Investigators. JAMA 2005; 293:1338-47.
Samenvattend - II • Homocysteine hoeft niet langer gemeten te worden als risico factor voor HVZ • Vitamine gebruik (farmacologisch) heeft mgl zelfs negatieve effecten
Risico factoren voor atherosclerose
• Non modifiable – Age – Male gender – Family history CHD – Presence of CHD – menopause
• Modifiable • Biomedical – Dyslipidemia – Hypertension – Diabetes – Abdominal obesity • Behavioural – Smoking
• Life style – Physical inactivity – Diet
Risico factoren voor atherosclerose
Yusuf, INTERHEART study, Lancet
Het probleem in beeld
Trends in overweight in The Netherlands – 1981-2003
Oók in ons land!
Trends in obesity in The Netherlands 1981-2003
Oók in ons land!
Risico’s geassocieerd met overgewicht: Greatly increased (>3)
Moderately increased (2-3)
Slightly increased (1-2)
NIDDM
CHD
CANCER breast cancer (in post menopausal women), endometrial, colon
Gallbladder disease
Hypertension
Reproductive hormone abnormalities
Dyslipidaemia
Osteoarthritis
Polycystic ovary syndrome
Insulin Resistance
Hyperuricaemia and gout
Impaired fertility
Breathlessness Sleep apnoea
Low back pain Anaesthesia complications Fetal defects in maternal obesity
Nadruk op het ‘slechte vet’ Front Front Visceral AT
Subcutaneous AT
Back Back
Intra-abdominaal vet is endocrien actief Old: deposit
Current: endocrine organ
FFA Glucose
Fed Tg Tg
Leptine, FFA, adiponectine, TNF-α,
Tg
PAI-1, cytokines
Fasting Muscle
FFA Glycerol
Liver Pancreas
Vasculature
Lyon CJ et al 2003; Kershaw EE et.al. 2004
Nadruk op het ‘slechte vet’
Waist
+ Triglycerides
Good
< 94 cm
< 2.0 mmol/l
~ 10%
Bad
> 94 cm
> 2.0 mmol/l
~80%
Adapted Adapted from from Lemieux Lemieux II et et al. al. Circulation (2000) 102:179-184 Circulation (2000) 102:179-184
Het ‘life style pakket’ • Stoppen met roken • Beweging • Voeding • Alcohol • Waist (BMI)
Nut van intensieve begeleiding
An, L. C. et al. Arch Intern Med 2006;166:536-542.
Does ‘fit’ compensate fat? – Inspanning goed voor elk, echter als gewicht zelfde? – Lean, active 1 lean sedentary 1.5 obese, active 2.5 obese sedentary 3.5 -- + smoking 9.4 – Conclusie: Being fit doesn’t compensate for the risk of being fat!!
Circulation 2005
Samenvattend - III • Obesitas levert een nieuw probleem op: multipele risicofactor interventie • Metabool syndroom is niets anders dan een vlag ‘opletten’ en sneller adequate therapie te overwegen • Buikomvang (met TG verhoging) zegt meer dan BMI
Risico factoren voor atherosclerose
• Non modifiable – Age – Male gender – Family history CHD – Presence of CHD – menopause
• Modifiable • Biomedical – Dyslipidemia
– Hypertension – Diabetes – Abdominal obesity • Behavioural – Smoking • Life style – Physical inactivity – diet
Streefwaarden van behandeling Primaire preventie • bij voorkeur < 140 mmHg systolisch en diastolisch < 90 mmHg
Streefwaarden van behandeling Secundaire preventie • nierziekten (proteinurie 1-3 gram/24 uur: < 130/80 (proteinurie > 3 gram/24 uur :
< 125/75
• diabetes mellitus
:
< 130-80
• negroide patiënten
:
< 130/80
• hartfalen
:
< 130/80
Atenolol en CV protectie • Geen afname van CV events tijdens atenolol therapie! • Cave inclusie: – Oudere patienten – Systolische hypertensie
Lancet, nov 2004
De gevolgen van polsgolf reflectie
• Aansluiten aorta op periferie: • Drukgolf reflecties op bifurcaties. • Reflectie gofl, die al tijdens de systole de centrale aorta bereikt
Figure 2
Menu
Aorta druk = som van centrale en reflectie golf
• Aorta druk = som van centrale druk PLUS reflectie druk • Reflectie golf zorgt voor druk voor coronair perfusie diastole
Figure 3
Figure 3
Menu
Centrale versus perifere RR verlaging Verschil tussen B-blokkade en CCB/ACEi amlodipine ± perindopril
Peripheral waveform
atenolol ± bendroflumethiazide
Central aortic waveform
Williams B. Circulation 2006.
CV mortaliteit in ASCOT studie B blokkers versus ACE/CCB %
3.5 Atenolol ± thiazide (No. of events 342)
3.0 2.5 2.0
Amlodipine ± perindopril (No. of events 263)
1.5 1.0
HR = 0.76 (0.65-0.90) p = 0.0010
0.5 0.0 Number at risk Amlodipine ± perindopril Atenolol ± thiazide
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
9639 9618
9544 9532
9441 9415
9322 9261
9167 9085
8078 7975
Years
Voorkeur voor ACEi en ATRA • Diabetes • Proteinurie • Hartfalen • (atherosclerotisch vaatlijden?)
Resumerend • Bereiken van bloeddruk verlaging belangrijker dan keuze van het preparaat • Primaire preventie – Start diureticum – Combinatie prevaleert boven ophogen ! • Secundaire preventie: – Let op comorbiditeit • AP beta blokker, calcium antagonist • Hartfalen ACE remmer, ATRA • Nier lijden ACE remmer, ATRA • Raynaud calcium antagonist • Diabeet ACE remmer, ATRA
Caveatjes • ACE inhibitie – Enalapril 2x daags doseren – Kreat en kalium controle na start – Goede interactie met diuretica, niet met b-blokker – Cave prikkelhoest • Calcium blokkers – Pretibiaal oedeem • B blokkers – Raynaud – impotentie
Take home: • Statine therapie bij verhoogd risico – Standaard simva 40 – Hoog risico intensiever • Laag HDL/hoog TG ? – Indicatie intensievere e/o combinatie therapie • Metabool syndroom = combinatie risico factoren, vaak hoog risico
