Richtlijn Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico INHOUDSOPGAVE

Richtlijn Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico

INHOUDSOPGAVE VOORWOORD BIJ NIV RICHTLIJNEN CARDIOVASCULAIR RISICOMANAGEMENT ....................2 VOORWOORD ....................................................................................................................4 SAMENVATTING EN AANBEVELINGEN ....................................................................5 INLEIDING.........................................................................................................................6 BEGRIPSBEPALING ........................................................................................................................... 6 DEFINITIES........................................................................................................................................... 6 PATHOFYSIOLOGIE.......................................................................................................................... 8 DIAGNOSTIEK VAN INSULINERESISTENTIE....................................................................... 9 ORALE GLUCOSE TOLERANTIETEST ....................................................................................10 EPIDEMIOLOGIE............................................................................................................ 12 RISICOFACTOREN OF -INDICATOREN .................................................................... 15 BEHANDELING............................................................................................................... 18 "LIFESTYLE-MAATREGELEN"....................................................................................................18 MEDICAMENTEUZE INTERVENTIES .....................................................................................19 BIJLAGE............................................................................................................................. 25 INDELING VAN DE LITERATUUR NAAR MATE VAN BEWIJSKRACHT (CBO)......25

2004, Nederlandsche Internisten Vereeniging

Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico Voorwoord bij NIV richtlijnen cardiovasculair risicomanagement

Cardiovasculair risicomanagement is een belangrijk bestanddeel van het dagelijks werk van veel internisten. In het kader van het EBRO (Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling) programma heeft de NIV in 2001 dan ook besloten een richtlijn cardiovasculair risicomanagement te ontwikkelen. Tezelfdertijd werd onder auspiciën van het Kwaliteitsinstituut CBO de herziening van de bestaande Richtlijn Cholesterol ter hand genomen. Dit resulteerde in een project voor de ontwikkeling van een multidisciplinaire richtlijn voor geïntegreerd cardiovasculair risicomanagement, waarin met name de risicofactoren hypertensie, hypercholesterolemie, diabetes mellitus en roken worden gewogen. Verder is eveneens onder auspiciën van het Kwaliteitsinstituut CBO een multidisciplinaire richtlijn voor diabetische complicaties in de maak. Met de ontwikkeling van zoveel richtlijnen tegelijk is het van belang dat deze richtlijnen met elkaar blijven sporen en dat goed gedefinieerd wordt voor welke categorie patiënten een bepaalde richtlijn geldt. De internist heeft te maken met een selectie uit de algemene populatie. Daarom heeft deze werkgroep zich ten doel gesteld in de eerste plaats een voor de internist relevante selectie van onderwerpen met betrekking tot cardiovasculair risicomanagement te behandelen. De NIV richtlijnen moeten daarbij worden gezien als een aanvulling op de nationale multidisciplinaire richtlijnen zoals die onder auspiciën van het Kwaliteitsinstituut CBO worden ontwikkeld, en die in principe voor de gehele bevolking gelden. In deze NIV Richtlijn worden enkele risicofactoren belicht die in de multidisciplinaire richtlijnen minder uitgebreid of niet aan de orde komen. Voor deze eerste versie betreft het hypertensie, obesitas, verminderde glucosetolerantie, roken en hyperhomocysteïnemie. Ten aanzien van homocysteïnemie conformeert de werkgroep zich aan de aanbevelingen verwoord in de publicatie “Homocysteine en hart- en vaatziekten” van de Nederlandse Hartstichting uit 2001. Ten aanzien van hypertensie heeft de NIV de Europese richtlijn onderschreven (European Guidelines for the management of arterial hypertension, 2003). Hiervan is een samenvatting in het Nederlands opgenomen. Cholesterol vormt naast bloeddruk de “ruggengraat” van de multidisciplinaire CBO richtlijn. Aan cholesterol hebben wij dan ook niet apart aandacht besteed. Aan dyslipidemie in ruimere zin heeft de Werkgroep evenmin apart aandacht geschonken, mede om te vermijden dat er een handboek over dyslipidemie uit de bus zou komen. Dyslipidemie komt zijdelings aan bod bij obesitas en verminderde glucosetolerantie. De Werkgroep is zich bewust van de beperkingen qua onderwerp, en van de beperkte houdbaarheid van een richtlijn over cardiovasculair risicomanagement. Zo heeft in juli 2004 het Amerikaanse National Cholesterol Education Program (NCEP) alweer een aanscherping gepubliceerd van de in 2000 verschenen ATP III (Adult Treatment Panel III) richtlijnen. De 2004, Nederlandsche Internisten Vereeniging

2

Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico

Werkgroep heeft gemeend de onderwerpen die zij tot nog toe behandeld heeft niet langer te bewaren maar te moeten bundelen voor een eerste versie van de Richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement. De geldigheidsduur van een richtlijn is formeel gesteld op 5 jaar. Iedere 1 à 2 jaar zal worden beoordeeld of er ontwikkelingen zijn die een herziening van de richtlijn nodig maken. In die gevallen zal de validiteit van de richtlijn eerder komen te vervallen. Er zijn nog diverse onderwerpen die aan bod kunnen komen in een eventuele nieuwe, uitgebreidere, versie van de richtlijn. Samenstelling van de werkgroep Dr JD Banga, internist, voorzitter, UMC Utrecht Dr JJ Beutler, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, loc GZG, Den Bosch Prof dr JBL Hoekstra, internist, AMC Amsterdam Dr AG Lieverse, internist, Maxima Medisch Centrum Eindhoven Dr AH Mudde, internist, Slingeland Ziekenhuis Doetinchem Mw ATM Jorna, internist, coördinator commissie Richtlijnontwikkeling NIV


3

Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico VOORWOORD

De richtlijn `Verminderde glucosetolerantie en cardiovasculair risico` maakt deel uit van de NIV Richtlijnen Cardiovasculair Risicomanagement. Doelstelling De richtlijn Verminderde Glucosetolerantie beoogt een leidraad te geven voor de diagnostiek naar en het beleid bij verminderde glucosetolerantie anders dan manifeste diabetes mellitus, in relatie tot cardiovasculair risico. Welke personen moeten gescreend worden en wie moeten behandeld worden en op welke wijze? Richtlijn gebruikers De richtlijn is opgesteld voor internisten door een werkgroep bestaande uit internisten. Onafhankelijkheid werkgroepleden De leden van de werkgroep hebben geen financieel of zakelijk belang bij het onderwerp van deze richtlijn. Werkwijze werkgroep Het concept voor deze richtlijn is tot stand gekomen zoveel mogelijk op basis van bewijs uit wetenschappelijk onderzoek. Literatuur zoekacties werden gedaan in Medline en Cochrane databases, waarbij de nadruk werd gelegd op studies vanaf 1999, het jaar waarin de WHOdefinities van diabetes mellitus en verminderde glucosetolerantie werden herzien. Relevante artikelen zijn beoordeeld op kwaliteit en ingedeeld naar mate van bewijs volgens de indeling van het CBO (zie bijlage). Betekenis van de richtlijn De richtlijn is een leidraad voor de praktijk, het is geen voorschrift. In individuele gevallen kan het nodig of wenselijk zijn van de richtlijn af te wijken. Herziening Uiterlijk 5 jaar na verschijnen van de richtlijn zal worden beoordeeld of herziening nodig is. Indien ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk maken de richtlijn te herzien, vervalt deze richtlijn voor de termijn van 5 jaar.


4

Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico SAMENVATTING EN AANBEVELINGEN

•

Patiënten met verminderde glucosetolerantie en/of het metabole syndroom hebben een verhoogde kans op het ontstaan van manifeste diabetes mellitus.

•

Verminderde glucosetolerantie en het metabole syndroom zijn gecorreleerd met een verhoogde kans op cardiovasculaire pathologie, zowel mycardinfarct als CVA, in een orde van grootte intermediair tussen het risico bij gezonden en patiënten met manifeste diabetes mellitus.

•

De diagnostiek van verminderde glucosetolerantie wordt vooral gebaseerd op de WHO definities van IFG, IGT en diabetes mellitus type 2, waarbij het is aan te bevelen de aanof afwezigheid van het “metabole syndroom” (tabel 2 en3) te expliciteren.

•

Voor het stellen van de diagnose IGT is per definitie een oGTT nodig. Het verrichten van een oGTT kan worden overwogen bij: o patiënten met IFG o patiënten met normale nuchtere glucoseconcentratie en ten minste 2 kenmerken van het “metabole syndroom” o vrouwen met PCOS o volwassenen boven 40 jaar met een positieve familie-anamnese voor diabetes mellitus type 2 en 1 of meer van de kenmerken van het “metabole syndroom”. De commissie beveelt het uitvoeren van een oGTT in de dagelijkse praktijk echter niet aan, omdat de reproduceerbaarheid van een oGTT slecht is en er een belangrijke overlap is tussen personen met IFG, het metabole syndroom en IGT en de behandelingsconsequenties identiek zijn. (niveau 4).

•

Bij patiënten met verminderde glucosetolerantie en/of het metabole syndroom worden “Lifestyle-maatregelen” aanbevolen, bestaande uit gematigde lichamelijke inspanning en dieet bestaande uit caloriereductie, maximaal 30% vet, relatieve verrijking met (enkelvoudig) onverzadigde vetzuren, vezels en fruit, ter preventie van het ontstaan van diabetes mellitus type 2 (niveau 1) en om het cardiovasculaire risico te verminderen (niveau 3).

•

Behandeling van hypertensie (RR > 140/90) bij patiënten met verminderde glucosetolerantie en/of het metabole syndroom conform de Europese richtlijnen voor de behandeling van hypertensie bij patiënten met 2 of meer risicofactoren, is aan te bevelen (niveau 3).

•

Behandeling van hypercholesterolemie (totaal cholesterol > 5 mmol/l en/of LDLcholesterol > 3 mmol/l) bij patiënten met verminderde glucosetolerantie en/of het metabole syndroom conform de Europese richtlijnen voor hypercholesterolemie bij patiënten met multipele risicofactoren, is aan te bevelen (niveau 3).

•

Behandeling van laag HDL-cholesterol/verhoogd triglyceriden met fibraten, bij patiënten met verminderde glucosetolerantie en/of het metabole syndroom is aan te bevelen als “lifestyle-maatregelen” onvoldoende succesvol zijn (niveau 3) .

•

Behandeling met metformin of acarbose van patiënten met verminderde glucosetolerantie is te overwegen wanneer “lifestyle-maatregelen” onvoldoende succes hebben (niveau 3).


5


VERMINDERDE GLUCOSETOLERANTIE EN CARDIOVASCULAIR RISICO INLEIDING BEGRIPSBEPALING

Er bestaat een continu spectrum oplopend van normale glucosetolerantie via verhoogde nuchtere glucosewaarde (“impaired fasting glucose”, IFG) en verminderde glucosetolerantie na belasting met glucose (“impaired glucose tolerance”, IGT) tot manifeste diabetes mellitus type 2. Bij de meeste patiënten met deze aandoeningen is sprake van insulineresistentie. Insulineresistentie wordt omschreven als een onvoldoende glucoserespons op een bepaalde hoeveelheid insuline (1). Dit spectrum van verminderde glucosetolerantie gaat veelvuldig gepaard met een symptomencomplex dat wordt aangeduid met “het metabole syndroom”. Dit staat ook wel bekend als “syndroom X”, of “the deadly quartet” (2,3). Op grond van het feit dat microvasculaire complicaties bij lagere glucosewaarden voorkomen dan voorheen werd verondersteld, vond in 1997 een aanscherping plaats van de criteria voor verminderde glucosetolerantie door de American Diabetes Association (ADA) (4). Alleen verhoogde nuchtere glucoseconcentraties werden nog voor de diagnostiek van belang geacht. De WHO volgde de aanscherping van de nuchtere glucosecriteria, maar handhaafde de criteria na glucosebelasting (5). De WHO definities voor gestoorde glucosestofwisseling en de WHO criteria voor “het metabole syndroom” zijn weergegeven in de tabellen I en II. Het Adult Treatment Panel (ATP) III hanteert in het Amerikaanse National Cholesterol Education Program (NECP) iets aangepaste criteria voor het metabool syndroom, die in Tabel IIItaan vermeld (6). De grenswaarde voor de bloeddruk is scherper; in plaats van de middelheupratio wordt de middelomtrek gebruikt aangezien deze een betere correlatie heeft met abdominale adipositas. De definitie van het NCEP ATP III lijkt iets praktischer dan die van de WHO. DEFINITIES

Tabel I WHO definitie van gestoord glucose metabolisme. nuchtere plasma glucose (mmol/l)

2 uurs plasma glucose (mmol/l) na belasting (75g glucose) ≥11.1 <7.8 7.8-11.1

<6.1 normal IGT* 6.1-7.0 IFG* IFG +IGT ≥7.0 diabetes diabetes * IGT= impaired glucose tolerance. IFG= impaired fasting glucose


diabetes diabetes diabetes

6


Tabel II WHO definitie van “het metabole syndroom” bij diabetes mellitus, impaired fasting glucose (IFG) en impaired glucose tolerance (IGT)* 1. hypertensie (RR ≥ 140/90 mm Hg) 2. adipositas (body mass index (kg/m2) > 30 en/of taille/heup ratio > 0.90 bij mannen of > 0.85 bij vrouwen) 3. microalbuminurie (urine albumine excretie > 20 mcg/min (30 mg/24 uur) of albumine: creatinine ratio ≥ 2.5 mg/mmol) 4. dyslipidemia (triglyceriden > 1.7 mmol/l en/of HDL cholesterol < 0.9 mmol/l bij mannen en < 1 mmol/l bij vrouwen * ten minste twee van de criteria aanwezig in aanwezigheid van bewezen diabetes of IFG en/of IGT.

Tabel III NCEP ATP III definitie van het metabool syndroom* Risicofactor

Grenswaarde

Abdominale obesitas Mannen Vrouwen Triglyceriden (nuchter) HDL cholesterol Mannen Vrouwen Bloeddruk Nuchter glucose

Middelomtrek >102 cm >88 cm >1.7 mmol/l <1.0 mmol/l <1.2 mmol/l ≥ 130/85 mm Hg ≥ 6.1 mmol/l

* tenminste 3 criteria aanwezig REFERENTIES

1. 2. 3. 4.

5. 6.

Moller DE, Flier JS. Insulin resistance, mechanisms, syndromes, and implications. N Engl J Med 1991;325:938- 948. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): an expanded definition. Ann Rev Med 1993; 44: 121-131. Kaplan NM. The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Int Med 1989;149:1514-1520. Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-1197. World Health Organisation. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva, Switzerland: World Health Organisation; 1999. National Cholesterol Education Program. Expert Panel on Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Executive summary. JAMA 2001;285:2486-2497. Volledig rapport online op www.nhlbi.nih.gov.


7

Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico PATHOFYSIOLOGIE

De WHO heeft verschillende etiologische categorieën van gestoorde koolhydraatstofwisseling gedefinieerd (5). Op genetisch niveau is het onderzoek naar de etiologische classificering in volle gang, waarbij de kennis over het spectrum van aandoeningen gestaag groeit. In het kader van cardiovasculair risico is op dit moment etiologische typering van verminderde glucosetolerantie van ondergeschikt belang, omdat in de beschikbare studies op dit gebied meestal geen onderscheid wordt gemaakt naar etiologische classificaties. Bovendien leidt onderscheiding naar etiologie (nog) niet of nauwelijks tot verschil in therapie. Cardiovasculaire pathologie in het kader van verminderde glucosetolerantie is multifactorieel bepaald. Een deel van deze factoren is terug te voeren op resistentie voor de effecten van insuline op de vetstofwisseling. Insuline stimuleert lipoproteïne lipase in het endotheel dat triglyceriden metaboliseert tot vrije vetzuren (FFA’s), die op deze wijze beschikbaar komen voor verbranding in de spieren. Daarnaast vermindert insuline de activiteit van hormoon sensitief lipase in de vetcellen, waardoor lipolyse wordt verhinderd. Resistentie tegen deze effecten van insuline veroorzaakt zowel nuchter als postprandiaal hypertriglyceridemie. Daarnaast speelt verhoogde productie van very low density lipoproteïnes (VLDL’s) een rol (7,8). Parallel aan de verhoging van de plasmaconcentratie van triglyceriden daalt het HDL-cholesterol en worden de LDLcholesterolpartikels kleiner en meer atherogeen (9). Vetweefsel heeft een belangrijke functie als endocrien orgaan. Adipositas gaat gepaard met verhoogde concentraties van hormonen afkomstig uit vetweefsel, de zogeheten adipocytokines, bijvoorbeeld leptine en TNF-α. Deze adipocytokines hebben een verschillend effect op intracellulaire signaaltransductie. Een disbalans hierin kan leiden tot verandering in expressie van genen die betrokken zijn bij de glucose-en vetstofwisseling, hetgeen kan resulteren in insulineresistentie (10). Daarnaast worden bij insulineresistentie ongunstige effecten beschreven op stollingsmediatoren, zoals een verhoogd niveau van fibrinogeen en plasminogeen activator inhibitor-1 (PAI-1), en verhoogde activiteit van ontstekingsparameters zoals CRP (11). Al deze factoren hebben een ongunstige invloed op het cardiovasculaire systeem. De mate waarin hyperglycemie zelf een rol speelt bij het ontstaan van cardiovasculaire pathologie is onderwerp van voortgaande studie. Verhoogde glucoseconcentraties induceren de vorming van geglycosyleerde eiwitten, de zogeheten “advanced glycation endproducts” (AGE’s). In het diermodel zijn in de arteriewand zowel AGE’s als receptoren voor AGE’s beschreven (12). AGE’s zijn aangetoond in atherosclerotische plaques en verlaging van de plasmaconcentratie van AGE’s leidt tot vermindering van atherosclerose in het proefdiermodel (13). Tenslotte leiden hyperglycemie en insulineresistentie tot een hyperdynamische circulatie, waarbij endotheeldysfunctie met toegenomen oxidatieve stress en proliferatie van gladde spiercellen en fibroblasten een rol lijken te spelen bij het ontstaan van atherosclerotische complicaties (14-18). REFERENTIES

7. 8. 9. 10.

Randle PJ. Regulatory interactions between lipids and carbohydrates: the glucose fatty acid cycle after 35 years. Diabetes Metab Rev 1998;14:263-283. Lewis GF, Steiner G. Acute effects of insulin in the control of VLDL production in humans. Implications for the insulin-resistant state. Diabetes Care 1996;19:390-393. Reaven GM, Chen Y-D, Jeppesen J et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia in individuals with small low density lipoprotein particles. J Clin Invest 1993;92:141-146. Jazet M, Pijl H, Meiders AE. Adipose tissue as an endocrine organ: impact on insulin resistance. Neth J Med 2003;61:194-212.


8

Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.

Festa A, D’ Agostino R Jr, Howard G et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000;102:42-47. Soulis T, Thallas V, Youssef S et al. Advanced glycation end products and their receptors colocalise in rat organs susceptible to diabetic microvascular injury. Diabetologia 1997;40:619-628. Park L, Raman KG, Lee KJ et al. Suppression of accelerated diabetic atherosclerosis by the soluble receptor for advanced glycation endproducts. Nature Med 1998;4:1025-1031. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities-the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. New Engl J Med 1996;334:374-381. Tooke JE. Possible pathophysiological mechanisms for diabetic angiopathy in type 2 diabetes. J Diabetes Complications 2000;14:197-200. Koya D, King GL. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications. Diabetes 1998:47:859-866. Ridray S, Heudes D, Michel O et al. Increased SMC proliferation after endothelial injury in hyperinsulinemic obese Zucker rats. Am J Physiol 1994;267:1976-1983. Marfella R, Nappo F, DeAngelis L et al. Hemodynamic effects of acute hyperglycemia in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2000;23:658-663.

DIAGNOSTIEK VAN INSULINERESISTENTIE

De “gouden standaard” voor het vaststellen van insulineresistentie is de hyperinsulinemische euglycemische clamptechniek (19). In de klinische praktijk is dit geen praktische methode. De simpele bepaling van de nuchtere insulinespiegel bij patiënten met verminderde glucosetolerantie correleert helaas slechts matig met de glucoseclamp (20). Alternatieven zijn methoden gebaseerd op analyse van verhoudingen tussen glucose en insuline tijdens intraveneuze glucose toediening, zoals de “frequently sampled intravenous glucose tolerance test” (FSIVGTT) en de “continuous infusion of glucose with model assessment (CIGMA) (21). Deze methoden zijn door het bewerkelijke karakter evenmin geschikt voor de dagelijkse praktijk. Een “minimal model assessment” van FSIGT zou goed correleren met de euglycemische clamp (22). Van meer praktische betekenis zijn indices van insulineresistentie die zijn gebaseerd op verhoudingen tussen nuchtere insulinespiegels en glucose, zoals het “homeostasis model assessment (HOMA) ”(21,23). HOMA = nuchter insuline (pmol/l) x nuchter glucose(mmol/l)/22,5. en de “Quantative insulin sensitivity check index (Quicki)”. Quicki = 1/[log nuchter insuline + log nuchter glucose]. Het HOMA model is gevalideerd tegen de hyperinsulinemische euglycemische clamptechniek (24). Ook de Quicki heeft een goede correlatie met de glucoseclamptechniek (r=0,78) (25). Ten gevolge van de hyperbole relatie tussen glucose en insuline heeft logaritmische transformatie van HOMA een betere correlatie met de insuline clamp dan de ongetransformeerde HOMA-formule (26). Een andere index voor insulinesensitiviteit die een goede correlatie heeft met de glucoseclamp is gebaseerd op de verhouding tussen de gemiddelde concentraties van glucose en insuline na glucosebelasting (27). Vergelijkingen tussen de verschillende insulineresistentie-indices in de literatuur zijn schaars en geven geen doorslaggevende conclusie met betrekking tot sensitiviteit en specificiteit ten opzichte van de hyperinsulinemische euglycemische clamp (21-27). Deze indices hebben bovendien het nadeel dat referentiewaarden sterk afhankelijk zijn van de gebruikte assay voor de insulinebepaling. Arbitrair zou insuline resistentie gedefinieerd kunnen worden als de waarden die vallen in het hoogste quartiel van de referentiepopulatie. Standaardisering is hier gewenst.


9


Vooralsnog zal in de dagelijkse praktijk de diagnostiek van verminderde glucosetolerantie vooral gebaseerd zijn op de WHO definities van IFG, IGT en diabetes mellitus type 2, waarbij het is aan te bevelen de aanof afwezigheid van het “metabole syndroom” (tabel 2 en 3) te expliciteren (27). Insulineresistentie is overigens niet per definitie een sine qua non voor het bestaan van verminderde glucosetolerantie; bij IGT wordt bijvoorbeeld slechts bij 60 tot 65% van de patiënten insulineresistentie vastgesteld (29). ORALE GLUCOSE TOLERANTIETEST

Het vaststellen van IFG zal in de praktijk weinig problemen opleveren. De WHO beveelt aan de diagnostiek te verrichten in een situatie zonder fysieke stress. Een verhoogde nuchtere glucosewaarde in bloed of plasma dient te worden bevestigd alvorens te concluderen tot de diagnose verminderde nuchtere glucosetolerantie (IFG). De diagnose IGT is per definitie alleen mogelijk op basis van glucosebelasting. De WHO beveelt ook hier aan diagnostiek te verrichten bij een niet fysiek gestresste patiënt en ook deze diagnostiek te bevestigen. Uitvoering orale glucose tolerantie test • • • • • • •

voorbereiding gedurende 3 dagen onbeperkt dieet met ten minste 150 g koolhydraten per dag test na een periode van nachtelijk vasten gedurende 8-14 uur (water toegestaan) vermijd tijdens testen roken, medicatie en andere omstandigheden (zoals infectie en stress) met invloed op de glucosestofwisseling. neem bloed af voor nuchtere glucosebepaling laat de patiënt direct na bloedafname in 5 minuten 75 g glucose in 250-300 ml water drinken (kinderen 1.75 g per kg lichaamsgewicht). neem tweede bloedmonster voor glucose bepaling af 2 uur na inname van de glucose. tenzij de glucose bepaling direct plaatsvindt, dient het bloed afgenomen te worden in een buis met natriumfluoride (6 mg/ml bloed) waarna direct centrifuge dient plaats te vinden om het plasma in te vriezen totdat de glucosebepaling volgt.

REFERENTIES

19. 20. 21. 22. 23.

DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979;237:E214-E223. Laakso M. How good a marker is insulin level for insulin resistance? Am J Epidemiol 1993;137:959-965. Bewijskracht B Hermans MP, Levy JC, Morris RJ, Turner RC. Comparison of tests of beta-cell function across a range of glucose tolerance from normal to diabetes. Diabetes 1999;48:1779-1786. Bewijskracht B Bergman RN, Prager R, Volund A, Olefsky JM. Equivalence of the insulin sensitivity index in men derived by the minimal model method and the euglycemic glucose clamp. J Clin Invest. 1987;79:790-800. Bewijskracht B Haffner SM, Kennedy E, Gonzalez C et al. A prospective analysis of the HOMA model. The Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care 1996;19:1138-1141. Bewijskracht C


10

Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico 24. 25. 26. 27. 28. 29.

Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and β-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28:412-419. Bewijskracht B Katz A, Nambi SS, Mather K et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2402-2410. Bewijskracht B Fukushima M, Taniguchi A, Sakai M, et al. Assessment of insulin sensitivity from a single sample. Comparison of homeostasis model assessment (HOMA) and Ln(HOMA) with minimal model analysis. Letter. Diabetes Care 2000;23:1434-1435. Bewijskracht D Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose testing: comparison with euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 1999;22:1462-1470. Bewijskracht B Alberti KGMM, Zimmet PZ for the WHO Consultation: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus, provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998;15:539-553. Bonora E, Kiechl S, Willeit J et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders. Diabetes 1998;47:1643-1649.


11

Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico EPIDEMIOLOGIE

Cardiovasculaire pathologie is de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland. Patiënten met manifeste diabetes mellitus type 2 hebben een 2-4 maal verhoogd risico op cardiale of cerebrovasculaire dood (30-33). Als gevolg van de wijziging van de WHO-definities van verminderde glucosetolerantie zijn voor de beoordeling van de mate waarin het cardiovasculaire risico van IFG en IGT verhoogd is, vooral studies vanaf 1999 van belang. In studies van vóór 1999 betreffende de relatie tussen cardiovasculaire pathologie en glucose-intolerantie worden andere afkapwaarden gebruikt dan in de studies na 1999. In een grote meta-analyse van 20 populatiestudies gepubliceerd tussen 1966 en 1999 bleek een verhoogd cardiovasculair risico gecorreleerd met zowel de nuchtere glucosewaarde als de glucose na belasting. Geëxtrapoleerd naar de huidige WHO-criteria was het relatieve cardiovasculaire risico op de afkappunten voor IFG en IGT respectievelijk 1.33 (95% CI 1.06-1.67) en 1.58 (95% CI 1.19-2.10) (34). De DECODE-studie (35), gepubliceerd in 1999, is een meta-analyse van 13 Europese prospectieve cohortstudies met in totaal 18048 mannen en 7316 vrouwen. Bij een gemiddelde follow-upduur van 7.3 jaar bleek een verhoogd relatief risico op cardiovasculaire sterfte bij mannen zowel als bij vrouwen met IGT. Bij mannen met IFG was dit relatieve risico net significant verhoogd, voor vrouwen met IFG was dit niet het geval (tabel IV). In de prospectieve Cardiovascular Health studie (36) in Amerika werd gedurende een bijna 6 jarige follow-up bij 4515 personen van boven 65 jaar zowel bij personen met IFG als met IGT een verhoogd sterfterisico ten gevolge van myocardinfarct en CVA gevonden. In Japan werd retrospectief de incidentie van cardiovasculaire mortaliteit gerelateerd aan de classificatie van glucose-intolerantie van personen die geïncludeerd waren in een studie betreffende de prevalentie van diabetes mellitus (Funagata studie) (37). In deze studie werd eveneens een verhoogd relatief risico op cardiovasculaire mortaliteit gezien bij patiënten met IGT, terwijl dit bij patiënten met IFG niet significant hoger was. Twee populatiestudies, de NHANES-studie (38) in Amerika en de Hoornstudie (39) in Nederland, vertoonden een trend in verhoogd cardiovasculair risico bij IFG/IGT, maar er was geen statistische significantie. Hierbij moet worden opgemerkt dat de NHANES-studie uit relatief jonge personen bestond, waarbij het absolute aantal patiënten met gestoorde glucosetolerantie en de absolute sterftecijfers laag waren vergeleken met de andere studies waarin de gemiddelde leeftijd veelal hoger was (boven de vijftig jaar). De Hoornstudie is opgenomen in de meta-analyse van de DECODE-studie en is derhalve niet afzonderlijk in tabel IV opgenomen. De veel geciteerde studies over een verhoogd cardiovasculair risico in relatie met geïsoleerde “postchallenge” hyperglycemie op de eilanden Mauritius, Fiji en Nauru en in de Framingham Offspringpopulatie worden hier niet bij de analyse betrokken, omdat in deze populaties geïsoleerde postchallenge hyperglycemie gedefinieerd is als glucosewaarden > 11.1 mmol/l (=manifeste diabetes mellitus) (40,41). In een subgroepanalyse van de Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) trial bleek de kans op een cardiovasculair incident (myocardinfarct en CVA) 19% hoger bij patiënten met IFG dan bij personen met een normale nuchtere glucoseconcentratie (gecorrigeerd voor andere cardiovasculaire risicofactoren) (42) Op grond van deze studies wordt geconcludeerd dat IGT gepaard gaat met een verhoogd cardiovasculair risico, zowel met betrekking tot het optreden van een myocardinfarct als van een CVA. Voor IFG is op grond van de beschikbare studies een verhoogd cardiovasculair risico minder overtuigend aangetoond.Hoewel de relatieve risicoverhoging gering is, heeft dit tegen de achtergrond van het hoge absolute risico van cardiovasculaire pathologie (de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland) zeker klinische betekenis.


12


Tabel IV Relatieve risico’s (RR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen van ischemische cardiovasculaire pathologie (myocardinfarct en CVA) en sterfte, bij patiënten met verminderde nuchtere glucosetolerantie (IFG) en verminderde glucosetolerantie na belasting (IGT). onderzoek Cardiovascular Health Studya NHANES IIb Funagatab DECODEc,d

populatie (n) totaal 4515

IFG 582

IGT 1264

3092 2806 25364

9 155 2411

503 382 2766

a eindpunt:

cardiovasculaire pathologie. cardiovasculaire sterfte. c eindpunt: sterfte alle oorzaken. d meta-analyse. b eindpunt:

follow-up cardiovasulaire pathologie/sterfte IFG IGT jaren gem. 5.9

1.39(1.09-1.77)

1.23 (1.01-1.98)

gem. 16 gem. 8 4.8-10

n te gering 1.14 (0.35-3.73) 1.21(1.05-1.41)f 1.08 (0.7-1.66)g

1.07 (0.78-1.46) 2.22 (1.08-4.58) 1.51 (1.32-1.72)ef 1.6 (1.22-2.1)g

RR gecombineerd IFG/IGT : 1.59 (1.05-2.41). mannen. g vrouwen. e f

REFERENTIES

30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40.

41. 42.

Stamler J, Vacarro O, Neaton JD, Wentworth D for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16:434-444. Manson JE, Colditz GA, Stampfer et al. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Int Med 1991;151:1141-1147. Rastenyte D, Tuomilehto J, Domarkiene S et al. Risk factors for death from stroke in middle-aged Lithuanian men: results from a 20 year prospective study. Stroke 1996;27:672-676. De Vegt F, Dekker JM, Ruhe HG et al. Hyperglycaemia is associated with all-cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study. Diabetologia 1999;42:926-931. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999;22:233-240. The DECODE study group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999;354:617-621. Barzilay JI, Spiekerman CF, Wahl PW et al. Cardiovascular disease in older adults with glucose disorders: comparison of American Diabetes Association criteria for diabetes mellitus and WHO criteria. Lancet 1999;354:622-625. Tominaga M, Eguchi H, Manaka H et al. Impaired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease, but not impaired fasting glucose: the Funagata Diabetes Study. Diabetes Care 1999;22:920-924. Saydah SH, Miret M, Sung J et al. Post-challenge hyperglycemia and mortality in a national sample of U.S. adults. Diabetes Care 2001;24:1397-1402. de Vegt F, Dekker JM, Stehouwer CD et al. Similar 9-year mortality risks and reproducibility for the World Health Organization and American Diabetes Association glucose tolerance categories: the Hoorn Study. Diabetes Care 2000;23:40-44. Meigs JB, Nathan DM, D’ Agostino sr. RB, Wilson WP. Fasting and postchallenge glycemia and cardiovascular disease risk. Diabetes Care 2002;25:1845-1850.

Shaw JE, Hodge AM, De Courten M, Chitson P, Zimmet PZ. Isolated post-challenge hyperglycaemia confirmed as a risk factor for mortality. Diabetologica 1999;42:1050-1054. Keech A, Colquhoun D, Best J, Kirby A, Simes RJ, Hunt D, Hague W, Beller E,


13

Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico Arulchelvam M, Baker J, Tonkin A; LIPID Study Group. Secondary prevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose: results from the LIPID trial. Diabetes Care. 2003 Oct;26:2713-2721.


14

Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico RISICOFACTOREN OF -INDICATOREN

Glucose De vraag dringt zich op of er een ondergrens is van de glucoseconcentratie in relatie tot het cardiovasculaire risico. In 2 observationele studies, de Hoornstudie (33) en de Norfolkstudie (43), werd een lineair verband vastgesteld tussen de hoogte van het HbA1c-percentage en cardiovasculair risico. Opvallend bij deze studies was, dat deze correlatie zich uitstrekte tot in het normale gebied van HbA1c-waarden zonder dat er een drempelwaarde bestond. Hierbij moet worden opgemerkt dat de Norfolkstudie zich beperkte tot mannen. Uit de interventiestudie van de UKPDS (44) bij patiënten met manifeste diabetes mellitus type 2 bleek eveneens een verband tussen de bereikte HbA1c-waarden en het cardiovasculaire risico zonder drempelfenomeen: elke 1% daling in HbA1c-waarde ging gepaard met een daling van het cardiovasculaire risico van 14%. Het HbA1c is een belangrijke marker voor cardiovasculair risico. Er is een verband tussen de hoogte van het HbA1c en cardiovasculair risico dat zich op populatieniveau uitstrekt tot in het normale gebied van het HbA1c. Tot nu toe zijn er geen interventiestudies bij IFG en/of IGT beschikbaar met betrekking tot cardiovasculair risico reductie door verlaging van glucoseconcentratie en/of HbA1c. Het metabole syndroom Het gegeven dat juist verhoogde glucoseconcentraties na belasting –(zoals ook in de postprandiale fase optreden) een verhoogd cardiovasculair risico inhouden, heeft geleid tot speculaties over de rol van postprandiale hypertriglyceridemie als oorzakelijke factor (45). Hoge postprandiale glucosewaarden zijn geassocieerd met hoge plasmaconcentraties van vrije vetzuren (7). In een multivariate analyse bij patiënten met diabetes mellitus type 2 was het postprandiale triglyceridenniveau de belangrijkste voorspeller van de intimadikte van de arteria carotis. Deze maat blijkt een goede voorspellende waarde te hebben voor de kans op een myocardinfarct (46). Hypertriglyceridemie is een onderdeel van het metabole syndroom dat geassocieerd is met insulineresistentie. Het metabole syndroom komt bij ongeveer 50% van de patiënten met IFG en/of IGT voor. In de Botniastudie (47) in Scandinavië bij 4483 personen tussen 35 en 70 jaar bleek bij een follow-up van 6.9 jaar het metabole syndroom geassocieerd met een forse cardiovasculaire oversterfte (12.0% vs 2.0% bij personen respectievelijk met en zonder het metabole syndroom). Van de verschillende componenten van het metabole syndroom zijn dyslipidemie, hypertensie en microalbuminurie onafhankelijke cardiovasculaire risicofactoren. Verscheidene studies geven aan dat geïsoleerde micro-albuminurie een sterke voorspellende waarde heeft voor cardiovasculaire pathologie (47-49). Het is van de individuele componenten van het metabole syndroom het sterkst gecorreleerd met cardiovasculaire sterfte, of er nu sprake is van diabetes mellitus, IFG/IGT of NGT (47). Bij manifeste diabetes mellitus blijkt dyslipidemie de hoogste voorspellende waarde voor het optreden van coronarialijden te hebben (50). Bij IFG/IGT is CVA in vergelijking met andere cardiovasculaire afwijkingen vaker geassocieerd met de aanwezigheid van het metabole syndroom (47) In de Atherosclerosis and Insulin Resistance Study in Zweden werd bij mannen met insulineresistentie maar zonder manifeste diabetes, een verband vastgesteld tussen het metabole syndroom en atherosclerose van carotis en perifere vaten in de benen (51).


15


In een grote cohortstudie in Italië bleek het risico op cardiovasculaire sterfte toe te nemen met het aantal componenten van het metabole syndroom (52). In de populatiestudie van de Framingham Offspring bij 2583 volwassenen, bleek dat de prevalentie en de ernst van componenten van het metabole syndroom een continue toename vertoont parallel aan de mate van glucose-intolerantie binnen het gehele spectrum van glucosewaarden (53). Op grond van deze studies wordt geconcludeerd dat de aanwezigheid van het metabole syndroom de kans op cardiovasculaire pathologie bij verminderde glucosetolerantie vergroot. Insuline Wegens het theoretische feit dat hoge insulinespiegels ongunstige effecten op de vaatwand kunnen hebben, is gezocht naar de eventuele relatie tussen insulineconcentraties en cardiovasculair risico. In een meta-analyse van 12 studies gepubliceerd tussen 1966 en 1996 werd echter slechts een geringe relatie gevonden tussen hyperinsulinemie en cardiovasculair risico (gedefinieerd als myocardinfarct, plotselinge dood en ischemische ECG-afwijkingen) wanneer gecorrigeerd werd voor andere cardiovasculaire risicofactoren (54). Bij mannen werd een verband gevonden tussen de hoogte van de insulinespiegels enerzijds en de intimadikte en vermindering van compliance van de arteria carotis anderzijds (55,56). Er zijn echter geen harde eindpunt studies die aantonen dat verlaging van de insulinespiegel bij verminderde glucosetolerantie op zich de cardiovasculaire prognose verbetert. REFERENTIES

43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53.

Khaw KT, Wareham N, Luben R et al.Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men in Norfolk cohort of European Prospective Investigation of cancer and Nutrition (EPIC-Norfolk) Br Med J 2001;322:15-18. Stratton IM, Adler AI, Neil HAW et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. Br Med J 2000;321:405-412. Ai M, Tanaka A, Sekin M et al. Relationship between hyperinsulinemia and remnant lipoprotein concentrations in patients with impaired glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:35573560. Teno S, Uto Y, Nagashima H et al. Association of postprandial hypertriglyceridemia and carotid intima media thickness in patiënts with type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23:1401-1406. Isomaa B, Almgren P, Foren B et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001;24:683-689. Jensen JS, Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B et al. Urinary albumin excretion and history of myocardial infarction in a cross-sectional study of 2,613 individuals. J Cardiovascular Risk 1997;4:121–125. Kuusisto J, Mykkaänen L, Pyorala K, Laakso M. Hyperinsulinemic microalbuminuria: a new risk indicator for coronary heart disease. Circulation 1995;91:831– 837. Isomaa B, Henricsson M, Almgren P et al. The metabolic syndrome influences the risk of chronic complications in patients with type II diabetes. Diabetologia 2001;44:1148-1154. Hulthe J, Bokemark L, Wikstrand J, Fagerberg B. The metabolic syndrome, LDL particle size, and atherosclerosis: the Atherosclerosis and Insulin Resistance (AIR) study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:2140-2147. Trevisan M, Liu J, Bahsas FB, Menotti A. Syndrome X and mortality: a population-based study. Risk Factor and Life Expectancy Research Group. Am J Epidemiol 1998;148:958-966. Meigs JB, Nathan DM, Wilson PW, Cupples LA, Singer DE. Metabolic risk factors worsen


16


54. 55. 56.

continuously across the spectrum of nondiabetic glucose tolerance. The Framingham Offspring Study. Ann Intern Med 1998;128:524-533. Ruige JB, Assendelft WJ, Dekker JM et al. Insulin and risk of cardiovascular disease: a metaanalysis. Circulation 1998 Mar 17;97:996-1001. Van Dijk RA, Nijpels G, Twisk JW et al. Change in common carotid artery diameter, distensibility and compliance in subjects with a recent history of impaired glucose tolerance: a 3-year follow-up study. J Hypertens 2000;18:293-300. Bokemark L, Wikstrand J, Wedel H, Fagerberg B. Insulin, insulin propeptides and intima-media thickness in the carotid artery in 58-year-old clinically healthy men. The Atherosclerosis and Insulin Resistance study (AIR). Diabet Med 2002;19:144-15


17

Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico BEHANDELING

Bij de behandeling van patiënten met verminderde glucosetolerantie met als doel het verlagen van het cardiovasculaire risico zijn theoretisch interventies op onderdelen van het syndroom te onderscheiden: • maatregelen ter verbetering van de glucosetolerantie. • maatregelen gericht op het metabole syndroom. Hierbij kan weer onderscheid gemaakt worden tussen “lifestyle-maatregelen” die gericht zijn op voeding en beweging, en medicamenteuze interventies. Vooral bij de lifestyle-maatregelen is het effect op bovenstaande onderdelen gecombineerd. "LIFESTYLE-MAATREGELEN"

Fysieke training en dieetinterventies remmen de ontwikkeling van manifeste diabetes melitus type 2. Het preventieve effect op het ontwikkelen van diabetes door verandering van dieet en lichamelijke inspanning (“lifestyle-maatregelen”) werd bestudeerd in de Finnish Diabetes Prevention Study, bestaande uit 175 mannen en 350 vrouwen met IGT van gemiddeld 55 jaar met een BMI van 31. Het dieet werd verrijkt met fruit en ten minste 15 g vezels per 1000 kcal. Het vetpercentage bedroeg minder dan 30%, waarbij het gebruik van enkelvoudig onverzadigde vetten werd aangemoedigd, en het percentage verzadigd vet maximaal 10% bedroeg. Matige lichamelijke inspanning werd gedurende 30 minuten per dag uitgevoerd. Na een follow-up van gemiddeld 3.2 jaar bleek een risicoreductie van 58% voor het ontwikkelen van diabetes in de interventiegroep (57). Er werd een gewichtsreductie van ruim 4 kg in het eerste jaar en van bijna 4 kg in het tweede jaar van behandeling bereikt. Bovendien werd een significante daling van zowel systolische als diastolische bloeddruk waargenomen en daalden de triglyceridenspiegels. In China werd bij een grote groep patiënten met IGT een vergelijkbaar resultaat behaald (58). Uit een vergelijkende studie in Amerika bij 3234 personen met IGT tussen 25 en 85 jaar bleek dat met een intensief programma van lifestyle-maatregelen het risico op het ontwikkelen van manifeste diabetes 58% daalde, vergeleken met 31% in de groep die behandeld was met standaard lifestyle aanbevelingen en metformin (59). Ook in deze studie bestond de lifestyleinterventie uit matige toename van fysieke inspanning, zoals dagelijkse wandelingen, en dieetaanpassingen vergelijkbaar met die in de Finnish Diabetes Prevention Study. Doel was met deze maatregelen ten minste 7% gewichtsreductie te bereiken. Behandeling met fysieke training en dieet bij IGT resulteerde in normalisering van het cardiovasculaire sterfte risico bij mannen in de Malmo Preventive Trial (60). In deze studie werden mannen vanaf het 48ste levensjaar gedurende 12 jaar vervolgd. Bij 288 mannen met IGT en lifestyle-interventie was het sterftecijfer 6.5 vergeleken met 14.0 (P= 0.009) bij 135 mannen met IGT zonder lifestyle-aanpassing. Vervanging van verzadigd vet door enkelvoudig onverzadigd vet heeft vooral een gunstige invloed op insulineresistentie als het totale vetgehalte in de voeding beperkt wordt (61). In een gecontroleerde studie bij 278 personen met IGT werd aangetoond dat verrijking van de voeding met visceuze vezels een gunstig effect heeft op dyslipidemie en insulineresistentie (62). Een recente kortdurende studie bij patiënten met het metabole syndroom toonde betere resultaten met betrekking tot insulinegevoeligheid en triglyceridenconcentraties door dieet met koolhydraatbeperking vergeleken met vetbeperking (63). De studieopzet ondervond echter nogal wat kritiek. De discussie over de mogelijke nadelige cardiovasculaire gevolgen van postprandiale glucosepieken is volop gaande. Hierbij dient men zich te realiseren dat IGT niet synoniem is met een verhoogde glucoserespons na een maaltijd, met andere woorden: niet alle patiënten die een verhoogde glucoserespons op glucosebelasting tonen (IGT) hebben ook verhoogde postprandiale glucosewaarden. Hoewel het theoretisch concept van vermindering van 2004, Nederlandsche Internisten Vereeniging

18


postprandiale glucosestijging aantrekkelijk is, zijn er geen studies die aantonen dat voedingsmiddelen met een lage “glycemische index” het cardiovasculaire risico verlagen (64,65). Op grond van deze studies wordt geconcludeerd dat lifestyle-maatregelen bij personen met IGT de ontwikkeling van manifeste diabetes kunnen vertragen (niveau 1). Waarschijnlijk wordt tevens het cardiovasculaire risico gunstig beïnvloed (niveau 3). De lifestyle-maatregelen bestaan uit vergroting van de dagelijkse fysieke inspanning en voedingsaanpassingen, caloriereductie waarbij het vetpercentage gereduceerd wordt tot 30% van de energiebehoefte met relatieve verrijking van (enkelvoudig) onverzadigd vet, vezels en fruit. De lifestyle-maatregelen dienen gepaard te gaan met gewichtsreductie.

REFERENTIES

57. 58. 59. 60. 61. 62.

63. 64. 65.

Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-1350. Bewijskracht A2 Pan XR, Li GW, Hu YH et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucosetolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537-544 Bewijskracht A2 Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403. Bewijskracht A2 Eriksson KF, Lindgarde F. No excess 12-year mortality in men with impaired glucose tolerance who participated in the Malmo Preventive Trial with diet and exercise. Diabetologia 1998;41:10101016 Bewijskracht B Vessby B, Unsitupa M, Hermansen K et al. KANWU Study. Substituting dietary saturated for monounsaturated fat impairs insulin sensitivity in healthy men and women: The KANWU Study. Bewijskracht B Diabetologia 200;144:312-319 Vuksan V, Sievenpiper JL, Owen R et al. Beneficial effects of viscous dietary fiber from Konjacmannan in subjects with the insulin resistance syndrome: results of a controlled metabolic trial. Bewijskracht B Diabetes Care 2000;23:9-14 Samaha FF, Iqbal N, Seshadri P, Chicano KL, Daily DA, McGrory J, Williams T, Williams M, Gracely EJ, Stern L. A low-carbohydrate as compared with a low-fat diet in severe obesity. N Engl J Med. 2003;348(21):2074-81. Bewijskracht B Wolffenbuttel BHR. Postprandiale glucosepieken in de pathogenese van hart- en vaatziekten bij diabetes mellitus; consequenties voor de metabole regulatie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:654658. Wachters-Hagedoorn RE, Priebe MG, Vonk RJ. Voeding en gezondheid –koolhydraten, het gezondheidsrisico van de postprandiale glykemische respons en de mogelijkheid voor beïnvloeding. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:1626-1630.

MEDICAMENTEUZE INTERVENTIES Bloeddruk

Strikte bloeddrukregulatie bij manifeste diabetes type 2 reduceert vooral het risico op CVA (66). Er zijn geen aparte prospectieve clinical trials van hypertensiebehandeling met “harde cardiovasculaire eindpunten” bij IFG of, IGT of het metabole syndroom gepubliceerd. Op grond van de aanwezigheid van een clustering van risicofactoren beveelt het Expert Committee van de European Society of Hypertension (ESH) en de European Society of Cardiology (ESC) echter


19


aan medicamenteuze therapie in te stellen wanneer bij patiënten met het metabole syndroom een bloeddruk van > 140/90 blijft bestaan ondanks “lifestylemaatregelen” (67). Lipiden

In subgroepanalyses van de 4S-studie en de CARE studie (secundaire preventie myocardinfarct) bleek met behandeling door middel van een statine (simvastatine resp. pravastatine) een 25 tot 50 % risicoreductie op myocardinfarct en de noodzaak tot coronaire interventies bij patiënten met respectievelijk IFG en manifeste diabetes (68,69). In de Heart Protection Study gaf behandeling met simvastatine bij patiënten met diabetes mellitus niet alleen een risicoreductie van coronaire pathologie en CVA, maar ook van perifeer vaatlijden, onafhankelijk van de uitgangswaarde van het cholesterol (70). Bij diabetespatiënten met verlaagd HDL-cholesterol en/of verhoogd triglyceridengehalte wordt een risicoreductie op ischemische cardiale pathologie beschreven van ongeveer 25% bij behandeling met fibraten (gemfibrozil) (71,72). Behandeling met (hoge doses) statines reduceert niet alleen LDL-cholesterol, maar ook verhoogde triglyceriden bij patiënten met diabetes mellitus (73,74. In een subgroepanalyse van de Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) trial daalde het risico op een cardiovasculair incident (myocardinfarct en CVA) van 45.7% naar 37.1% (relatieve risicoreductie 26%) na 6 jaar behandeling van patiënten met IFG met 40 mg pravastatine (75). Dit betreft een secundaire preventie trial. Er zijn geen harde eindpuntstudies over mortaliteitsreductie van lipidenverlagende medicamenten die specifiek voor patiënten met IGT zijn opgezet. Talrijke secundaire en primaire preventiestudies hebben de laatste jaren aangetoond dat er een substantiële cardiovasculaire risicoreductie bereikt kan worden door behandeling met statines bij verschillende populaties patiënten. Deze overtuigende literatuurgegevens hebben geleid tot een Europees advies voor de behandeling van hypercholesterolemie waarbij door middel van een “SCORE” (Systematic Coronary Risk Evaluation) de indicatiestelling voor behandeling met statines kan worden verricht (76). Een belangrijk verschil met de risicoscorekaart van de Nederlandse CBO-consensus uit 1998 is dat met behulp van deze scorekaart het risico van jongeren geëxtrapoleerd kan worden tot de leeftijd van 60 jaar en dat nadrukkelijk patiënten met multipele risicofactoren, zoals het metabole syndroom, worden onderscheiden. In het geval van multipele risicofactoren beveelt de Europese richtlijn (na “lifestylemaatregelen”) medicamenteuze behandeling aan bij een totaal cholesterol > 5 mmol/l en/of een LDL-cholesterol > 3 mmol/l. Voor de medicamenteuze behandeling van hypercholesterolemie is het aan te bevelen de criteria toe te passen conform de European guidelines SCOREkaart (2003) voor patiënten met multipele risicofactoren, waarbij het streefniveau van totaal cholesterol < 5 mmol/l en LDL-cholesterol < 3 mmol/l is (niveau 3). Voor hypertriglyceridemie (triglyceriden > 2.2 mmol/l) wordt behandeling met fibraten aanbevolen wanneer lifestylemaatregelen onvoldoende succes hebben gehad (niveau 3). Orale antidiabetica en insuline

In de UKPDS bleek elke 1% reductie in HbA1c te leiden tot 14% reductie in de incidentie van myocardinfarct, onafhankelijk van de wijze waarop deze HbA1c reductie werd bereikt (orale antidiabetica of insuline) (44). Behandeling met metformin bleek bij adipeuze patiënten met diabetes type 2 het risico van cardiovasculaire dood te reduceren (77). Er zijn geen studies die op harde eindpunten daling van cardiovasculair risico bewijzen bij patiënten met insulineresistentie zonder manifeste diabetes. Wel is aangetoond dat metformin bij patiënten met glucose2004, Nederlandsche Internisten Vereeniging

20


intolerantie de insulineresistentie verbetert (78,79). Secundaire eindpunten werden geëvalueerd in een placebo gecontroleerde studie bij 168 mannen zonder diabetes met viscerale obesitas, hypertensie en hypertriglyceridemie. Hierbij werd een significante daling van zowel glucose- als insulinespiegels in het serum vastgesteld. Tevens daalden het totale cholesterolgehalte en Apo B. Er kon geen significant effect op de bloeddruk en het triglyceridengehalte worden vastgesteld (80). Ook in kleinere studies bij patiënten zonder manifeste diabetes wordt een gunstig effect van metformin op cardiovasculaire risicofactoren beschreven (78,79,81) Van de recent ontwikkelde thiazolidines wordt een gunstig effect op cardiovasculair risico verwacht. Deze groep geneesmiddelen verbetert de insulinegevoeligheid en heeft daarnaast een aantal andere gunstige werkingen op cardiovasculaire risicofactoren, zoals een verlaging van triglyceriden, verhoging van HDL-cholesterol en een gunstig effect op stollingsparameters en endotheelfunctie. Daar tegenover staat het feit dat thiazolidines het LDL-cholesterol verhogen en vetcellen stimuleren (82). Bij type 2 diabetes patiënten bleek behandeling met een thiazolidine de intimadikte van de arteria carotis te verminderen (83). In afwachting van klinische trials met thiazolidines bij insulineresistentie is er op dit moment geen bewijs voor een gunstig effect van thiazolidines op cardiovasculair risico bij insulineresistentie. De nieuwe klasse van carbamoylmethyl benzoëderivaten, zoals repaglinide, hebben een profiel dat vooral gericht is op verlaging van postprandiale glucosepieken. Er zijn op dit moment geen klinische studies bekend waaruit blijkt dat deze groep medicamenten een gunstige invloed heeft op de cardiovasculaire prognose. Studies met insulinetherapie bij IFG en/of IGT met betrekking tot beïnvloeding van het cardiovasculaire risico zijn evenmin voorhanden. In de Diabetes Prevention Program in Amerika werd bij patiënten met IGT het risico op het ontwikkelen van manifeste diabetes mellitus door behandeling met metformin met 31% verlaagd gedurende een follow-up van 3 jaar (59). Zoals boven vermeld was deze risicoreductie minder dan die welke bereikt werd met lifestyle-beïnvloeding. Een dubbel blind placebo gecontroleerde internationale studie met acarbose liet een reductie zien op het ontwikkelen van manifeste diabetes van 25% in 3 jaar met een “number to treat” van 11 (84). Een nadeel in deze studie bleek het hoge percentage uitvallers door bijwerkingen ten gevolge van de medicatie (31%). Deze getallen zijn niet gunstiger dan die welke behaald worden met lifestyle-maatregelen, zoals uit blijkt uit de Diabetes Prevention Program (58% reductie), de Finnish Diabetes Prevention Study (58%) en de Da Qing Study (36%). (57-59). In een substudie van de “Stop-NIDDM-studie” werd vastgesteld dat de intima-media-dikte van de arteria carotis minder snel toenam tijdens behandeling van IGT-patiënten met acarbose vergeleken met placebo (85) Op grond van de literatuurgegevens is er geen plaats voor behandeling met insuline. In afwachting van nadere studies is er evenmin een indicatie voor behandeling met thiazolidines bij deze groepen patiënten. Op grond van de beschikbare gegevens kan overwogen worden te behandelen met metformin of acarbose, wanneer lifestyle-maatregelen gefaald hebben (niveau 3). REFERENTIES

66. 67.

Stearne MR, Palmer SL, Hammersley MS et al. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J Bewijskracht B 1998;317:703-713. Guidelines Committee 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology. Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-1053.


21

Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico 68.

69.

70. 71.

72. 73.

74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85.

Haffner SM, Alexander CM, Cook TJ et al. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels: subgroup analyses in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Intern Med. 1999;159:2661-2667. Bewijskracht A2 Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels-Subgroup analyses in the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. Circulation 1998;98:2513-2519. Bewijskracht A2 Heart protection Study collaborative group. MCR/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high risk induviduals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22. Bewijskracht A2 Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs HighDensity Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. New Eng J Med 1999;341:410418. Bewijskracht B DAIS investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet 2001;357:905-910 Bewijskracht B The Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI) Study Group. The effect of aggressive versus standard lipid lowering by atorvastatin on diabetic dyslipidemia: the DALI study: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes and diabetic dyslipidemia. Bewijskracht A2 Diabetes Care 2001;24:1335-1341. Gentile S, Turco S, Guarino G et al. Comparative efficacy study of atorvastatin vs simvastatin, pravastatin, lovastatin and placebo in type 2 diabetic patients with hypercholesterolaemia. Diabetes Obes Metab 2000;2:355-362 Bewijskracht B Keech A, Colquhoun D, Best J et al. LIPID study group. Secundary prevention of cardiovascular events with long-term pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose: results from the LIPID trial. Diab Care 2003;26:2713-2721. Bewijskracht B Third Joint Task Force of European and other Societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24:1601-1610. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) Lancet 1998;352:854865. Bewijskracht B Li CL, Pan CY, Lu JM, et al. Effect of metformin on patients with impaired glucose tolerance. Diabet Med 1999;16:477-481. Bewijskracht B Carlsen SM, Grill V, Folling I. Evidence for dissociation of insulin- and weight-reducing effects of metformin in non-diabetic male patients with coronary heart disease. Diabetes Res Clin Pract 1998;39:47-54 Bewijskracht B Charles MA, Eschwege E, Grandmottet P et al. Treatment with metformin of non-diabetic men with hypertension, hypertriglyceridaemia and central fat distribution: the BIGPRO 1.2 trial. Diab Metab Res Rev 2000;16:2-7. Bewijskracht B Giugliano D, De Rosa N, Di Maro G et al. Metformin improves glucose, lipid metabolism, and reduces blood pressure in hypertensive, obese women. Diabetes Care 1993;16:1387-1390. Bewijskracht B Parulkar A, Pendergrass ML, Granda-Ayala R, Lee TR, Fonseca VA. Nonhypoglycemic effects of thiazolidines. Ann Int Med 2001;134:61-71. Bewijskracht B Koshiyama H, Shimono D, Kuwamura N et al. Inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3452-3456. Bewijskracht B Chiasson JL, Josse RG, Gomis R et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus : the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002;359:2072-2077. Bewijskracht B Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C, Henkel E, Schaper F, Temelkova-Kurktschiev T. Acarbose slows progression of intima-media thickness of the carotid arteries in subjects with impaired glucose tolerance. Stroke. 2004 May;35:1073-1078. Bewijskracht B


22


BESCHOUWING Verminderde glucosetolerantie is een intermediair stadium tussen normale glucosetolerantie en manifeste diabetes mellitus. Dit stadium wordt gekenmerkt door een licht verhoogde nuchtere glucoseconcentratie (IFG) of een licht verhoogde glucoserespons na belasting met glucose (IGT) of een combinatie van deze twee. Beide situaties gaan veelvuldig gepaard met overgewicht, hypertensie en dislipidemie, gekenschetst als “het metabole syndroom”. In de verschillende studies wordt in meer of mindere mate aangetoond dat IFG, IGT en het metabole syndroom een verhoogd risico opleveren voor cardiovasculaire pathologie, zowel met betrekking tot de kans op een myocardinfarct als CVA. Per definitie kan de diagnose IGT alleen gesteld worden op basis van een oGTT. De vraag dringt zich op of het herintroduceren van de oGTT in de klinische praktijk zinvol is. oGTT in de klinische praktijk Personen die in aanmerking zouden komen voor het verrichten van een oGTT zijn: -personen met IFG; immers een deel van hen zou alsnog geclassificeerd worden als IGT of diabetes. -personen met een metabool syndroom; immers, in deze categorie zal frequent de diagnose IGT gesteld worden. -vrouwen met kenmerken van een polycysteus ovarieel syndroom (PCOS), bij wie een gestoorde glucosetolerantie frequent voorkomt, ook al is de exacte prevalentie van IGT bij PCOS niet bekend(86). -personen bij wie op grond van een combinatie van leeftijd boven 40 jaar, positieve familie anamnese voor type 2 diabetes, adipositas, hypertensie en dislipidemie de kans op IGT verhoogd is tot ruim 25% (40,53,87) Moet screening met behulp van een oGTT nu in de klinische praktijk worden aanbevolen? Het antwoord is ontkennend, en wel om de volgende redenen: o de oGTT is zowel voor de patiënt als voor het laboratorium een tijdrovende test, die bovendien maar een beperkte reproduceerbaarheid heeft. o Bovenstaande indicaties voldoen tevens ofwel aan de definitie van verminderde glucosetolerantie op grond van een verhoogde nuchtere glucoseconcentratie, danwel aan de definitie van het metabole syndroom en komen op grond hiervan in aanmerking voor maatregelen om cardiovasculaire incidenties en de voortschrijding naar manifeste diabetes mellitus te bestrijden. Het uitvoeren van een oGTT heeft dus geen praktische consequenties. REFERENTIES

86. 87.

Palmert MR, Gordon CM, Kartashov AI et al. Screening for abnormal glucose tolerance in adolescents with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1017-1023. Bewijskracht C Kohler C, Temelkova-Kurktschiev T, Schaper F et al. Prevalence of newly diagnosed type 2 diabetes, impaired glucose tolerance and abnormal fasting glucose in a high risk population. Data from the RIAD study using new diagnostic criteria for diabetes. Dtsch Med Wochenschr 1999 17;124:1057-1061. Bewijskracht C


23


Bovenstaande overwegingen leiden tot de volgende aanbevelingen: Maatregelen bij personen met een licht verhoogde glucoseconcentratie (nuchtere glucose 6.1-7.0 mmol/l) en/of het metabole syndroom Het risico van progressie naar manifeste diabetes mellitus en de kans op cardiovasculaire pathologie is bij deze categorieën patiënten zodanig vergroot dat interventies zinvol zijn. o Lifestylemaatregelen De lifestyle-maatregelen bestaan uit vergroting van de dagelijkse fysieke inspanning en voedingsaanpassingen, caloriereductie waarbij het vetpercentage gereduceerd wordt tot 30% van de energiebehoefte met relatieve verrijking van (enkelvoudig) onverzadigd vet, vezels en fruit. De lifestyle-maatregelen dienen gepaard te gaan met gewichtsreductie (niveau 2). o Bloeddruk Medicamenteuze behandeling van hypertensie (RR > 140/90) is aan te bevelen wanneer lifestylemaatregelen onvoldoende succesvol zijn (niveau 3). o Lipiden Voor de medicamenteuze behandeling van hypercholesterolemie is het aan te bevelen de criteria toe te passen conform de European guidelines SCOREkaart (2003) voor patiënten met multipele risicofactoren, waarbij het streefniveau van totaal cholesterol < 5 mmol/l en LDL-cholesterol < 3 mmol/l is (niveau 3). Voor hypertriglyceridemie (triglyceriden > 2.2 mmol/l) wordt behandeling met fibraten aanbevolen wanneer lifestylemaatregelen onvoldoende succes hebben gehad (niveau 3). o Orale antidiabetica en insuline Er is geen plaats voor behandeling met insuline. In afwachting van nadere studies is er evenmin een indicatie voor behandeling met thiazolidines bij deze groepen patiënten. Op grond van de beschikbare gegevens kan overwogen worden te behandelen met metformin of acarbose, wanneer lifestyle-maatregelen gefaald hebben (niveau 3).

Aangezien in de meeste studies het aantal mannen veruit in de meerderheid was en sommige studies uitsluitend bij mannen werden uitgevoerd, is de evidentie waarop bovenstaande adviezen zijn gebaseerd groter bij mannen dan bij vrouwen.


24

Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico BIJLAGE INDELING VAN DE LITERATUUR NAAR MATE VAN BEWIJSKRACHT (CBO)

Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie) A1 systemische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn A2 gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie B gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontrole-onderzoek C niet-vergelijkend onderzoek D mening van deskundigen, bijvoorbeeld werkgroepleden Voor artikelen betreffende diagnostiek A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd C niet-vergelijkend onderzoek D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden Niveau van bewijs van de daarop gebaseerde conclusies 1 1 systematische review (A1) of ten minste 2 onafhankelijke van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2 2 ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B 3 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C 4 mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden Overige aspecten De aanbevelingen in de richtlijn worden niet alleen op basis van wetenschappelijk bewijs geformuleerd. Andere overwegingen zoals expertinbreng of kostenaspecten kunnen expliciet van invloed zijn op de aanbevelingen.


25

Richtlijn Verminderde Glucosetolerantie en cardiovasculair risico INHOUDSOPGAVE

Recommend Documents