Beste Student,

www.VETserieus.nl Beste Student,

De documenten op VETserieus.nl zijn alleen bedoeld als ondersteuning bij het studeren. De samenvattingen worden nagekeken door studenten tijdens het volgen van de lessen en waar nodig aangepast. Dit project heeft als doel foutloze samenvattingen te bieden die met hun tijd meegaan, ondanks dit streven is er altijd een kans dat er fouten in de documenten staan. Mocht je tijdens het lezen van de samenvatting fouten vinden kun je dat doorgeven via de contactpagina op de site of direct een mail sturen naar [email protected] De student is verantwoordelijk voor zijn of haar leermethode en voor het uiteindelijke resultaat. Allemaal veel succes met de voorbereidingen!! Hartelijke groet, VETserieus.nl

1

SAMENVATTING ORGAANOVERSCHRIJDENDE AANDOENINGEN Thema: inleiding Hoorcollege 0: introductie Leishmaniose kenmerkt zich door aantasting van meerdere orgaansystemen dus een typisch voorbeeld van OA. Hierbij is leishmania infantum de verwekker, waarbij ongevoelige honden een cellulaire immuniteit ontwikkelen. De B-lymfocyten produceren echter een overmaat aan antilichamen die bijdragen aan het ontstaan van anemie en trombocytopenie. Immuuncomplexen kunnen bovendien andere organen aantasten, zoals de nieren. Hoorcollege 1: inleiding in de klinische toxicologie Een dodelijke intoxicatie voor gieren is diclofinac, dat veel gebruikt wordt in de humane geneeskunde. De gieren komen aan deze diclofinac door het eten van schapen die hiermee behandeld zijn. Het is dus een zogenaamde doorvergiftiging. In gebieden met veel bergen werd het als eerste ontdekt, waar diclofinac een zeer goedkoop middel is. Bij echte toxische stoffen heeft de stof in kwestie geen enkele positieve uitwerking. Hierbij is het effect reversibel of irreversibel van belang, omdat je reversibel uiteraard als enige kunt behandelen. Voorbeelden van deze effecten zijn braken, jeuk, huidirritatie, diarree, neurologische verschijnselen en orgaantoxiciteit. Irreversibele effecten zijn niet te behandelen en bestaan uit cytotoxiciteit (cellen gaan dood, necrose en apoptose), embryotoxiciteit en teratogeniteit (intra-uterien aandoeningen die leiden tot blijvende veranderingen) en carcinogeniciteit. Als we kijken naar het overzicht van intoxicatie patiënten zien we tussen diersoorten verschillende middelen vaker. Bij GD zie je bijvoorbeeld bestrijdingsmiddelen, huishoudelijke producten, geneesmiddelen (de pil) en genotsmiddelen (chocola ook!). Bij LH zien we veel sneller verontreinigingen van het voer en drinkwater of intoxicatie door inhalatie. Waar je hierbij bijvoorbeeld ook aan moet denken zijn ectoparasitica voor de hond die aan de kat worden gegeven. Oorzaak hierbij is dat de middelen op de huid worden opgenomen door de haarwortelcomplexen, waarvan de kat er veel meer heeft (4-10x). Hierdoor krijgt de kat zeer snel een overdosis binnen. Intoxicaties in het voer van LH neemt toe met name door de klimaatveranderingen, maar ook door residuen uit de bioethanol productie, welke in hoge concentratie schadelijke stoffen bevatten. Er worden hierdoor ook meer ouderwetse planten gebruikt, die weer erger besmet zijn. Verder moet je ook denken aan plantaardige toxines, mycotoxinen, bacteriële toxinen en milieucontaminanten. De laatste groep neemt in incidentie af omdat er daar wel een controle systeem voor is. Wanneer we het over de begrippen kinetiek en blootstelling hebben is er een aantal belangrijke begrippen. Zo is de externe concentratie de concentratie in bijvoorbeeld het voer, terwijl de interne dosis de dosis in het dier is (in het doelorgaan). Hierbij speelt de klassieke toxicokinetiek een rol, met begrippen als absorptie, distributie, accumulatie, redistributie, biotransformatie of activatie en eliminatie. Bij dit laatste is het belangrijk het begrip entero-hepatische kringloop (EHK) weer terug te halen. Wanneer je voor wat dit laatste betreft naar de plasmaconcentratie-tijd curve kijkt zie je dat deze kleine bobbeltjes heeft. Dit komt door de EHK, waarbij stoffen na opname in de darm door de lever geglucoronideerd worden, en met de gal weer naar de darm gaan. Hierna komt het in de dikke darm waarbij het na afbraak door bacteriën (glucoronide afsplitsen) weer opnieuw in het lichaam opgenomen worden. Hetzelfde soort verhaal gaat op voor glycosiden, die in planten voorkomen. In planten zijn deze stoffen ook toxisch, maar door koppeling aan suiker niet werkzaam. In de dikke darm wordt dit suiker afgesplitst en is het zeer toxisch na opname in het lichaam. Bij hartaandoeningen gebruiken we digitalis glycosiden.

2

De MRT is de minimale residue tijd en dus de tijd dat een schadelijke stof in het lichaam blijft. EHK verlengt uiteraard deze tijd en daar moet je dus rekening mee houden tijdens de behandeling. Als voorbeeld van de kinetiek zijn er meerdere dingen waar je aan moet denken, bijvoorbeeld na orale opname: 1. Lokale irritatie 2. Interactie met voerbestanddelen 3. Beschermfunctie van voormagensysteem 4. Absorptie 5. EHK Mede door deze aspecten zien we veel diersoortverschillen tussen de externe concentratie en de interne dosis. Bij cutane blootstelling zijn er wat minder aspecten en beperken zich tot lokale reacties. Wel moet je hierbij ook rekening houden met de lipofiliteit oftewel de percutane absorptie. Verder moet je hier natuurlijk nog goed rekening houden met het likgedrag van de dieren, in het bijzonder bij katten. Vaak zie je bij het oplikken van cutane intoxicaties ook erosies in de bek. Bij opname via inhalatie denk je snel aan gas of stofdeeltjes (nanopartikels) voornamelijk schimmelsporen. Deze schimmelsporen komen met name voor bij paarden op stal, die nagenoeg niet te verwijderen zijn. Afhankelijk van de grootte van de ingeademde stof komen deze slechts in de bovenste luchtwegen of zelfs tot diep in de alveolaire ruimte (nanopartikels). Dit is voor een groot deel van de beschermende trilhaarepitheelfunctie afhankelijk. Cytotoxiciteit kan via verschillende mechanismen ontstaan, maar de belangrijkste is door lipideperoxidatie waarbij de membranen worden geoxideerd. Bij een intoxicatie patiënt heb je twee soorten, namelijk daar waar de eigenaar zegt dat er sprake is van een intoxicatie of juist niet. De eerste moet je niet direct geloven en bij de tweede moet je in je DDx dus ook altijd de intoxicatie meenemen. Bij een intoxicatie moet je eerst de verdere blootstelling voorkomen, de vitale lichaamsfuncties stabiliseren, een antidoot toedienen indien mogelijk verwijderen van het gif. Hierna ga je verdere maatregelen nemen. Belangrijk is dat je eerst de patiënt behandeld en dan pas de intoxicatie, dus soms begin je slechts symptomatisch. Intoxicatie uit syllabus Bij een klinische intoxicatie gaat het om een niet gewenste blootstelling aan een stof in zodanige hoeveelheden dat er ongewenste klinische verschijnselen optreden. Intoxicatie onderscheidt zich hierbij van een bijwerking, omdat daarbij sprake is van een gewenste blootstelling aan een stof in de juiste dosering. Afhankelijk van het toxine kan een scala aan verschijnselen optreden. De verschijnselen van een intoxicatie zijn echter zelden specifiek. Hoewel het voor de diagnostiek belangrijk is om bewijzen voor de intoxicatie te verzamelen, gaat de aandacht eerst uit naar de patiënt. Met andere woorden: behandel eerst de patiënt en dan het vergif! Voor een definitieve diagnose moet voldaan worden aan de volgende criteria: • De patiënt moet in staat zijn geweest om in contact te komen met het vergif. • Karakteristieke, suggestieve of verdachte verschijnselen en symptomen moeten aanwezig zijn. • Het tijdstip van optreden van verschijnselen moet in juiste relatie staan tot het tijdstip van in- of opname van het vergif. • Het aantonen van het vergif via chemische analyse. Een definitieve diagnose is niet altijd te realiseren. Dit komt niet alleen omdat vaak onbekend is welk toxine in het spel is, maar sommige eigenaren hebben geen behoefte aan verdere (dure) onderzoeken. Voor nader onderzoek is het in ieder geval belangrijk om mogelijke producten te bewaren, waarop een analyse kan worden uitgevoerd. We raden aan om altijd urine, feces, braaksel

3

en bloed te bewaren en bij landbouwhuisdieren het voer te laten controleren. Tot slot is het niet altijd te achterhalen of, en waar een bepaald vergif kan worden bepaald. De therapie bestaat uit de volgende onderdelen: 1. Eerste opvang en voorkomen van verdere blootstelling 2. Stabilisatie van vitale systemen en ondersteunende therapie 3. Verwijderen van het vergif uit het lichaam a. Verwijderen uit het MDK: Het opwekken van braken heeft vaak de voorkeur boven lavage, want het is gemakkelijker. Wel moet bekend zijn of het vergif geen irritatie van de mucosa induceert (denk aan toxische planten). i. Braken: Als het binnen de eerste twee uur na inname van het vergif wordt opgewekt, is er de meeste kans om met het braaksel ook het toxine te verwijderen. Omdat veel toxinen een vertraging van de maaglediging kunnen veroorzaken, kan het opwekken van braken ook na 4 tot 6 uur zinvol zijn. Het opwekken van braken is het meest effectief als er veel maaginhoud aanwezig is. Het kan dus raadzaam zijn om de patiënt tussendoor te laten eten – zeker honden ervaren dit niet als onaangenaam. Het meest betrouwbare braakmiddel (emeticum) voor de hond is apomorfine. Bij katten kan xylazine (een niet-specfieke α-adrenoceptoragonist) worden gebruikt voor het opwekken van braken, met name weer als er inhoud in de maag is. ii. Lavage: Als braken niet kan of mag worden opgewekt is lavage (spoelen) van de maag geïndiceerd. Lavage mag alleen worden uitgevoerd als het verantwoord is de patiënt te sederen of onder algehele anesthesie is te brengen. Tijdens of aan het eind van de lavage moeten we Norit® (zie hierna) toedienen. Ook dient na de lavage de elektrolytenbalans te worden gecontroleerd. b. Opname voorkomen i. Absorberende middelen: Zeer fijngemalen geactiveerde kool absorbeert moleculen van organische stoffen. Hierdoor wordt de opname van potentiële vergiften in het maag-darmkanaal voorkomen. Geactiveerde kool is ook in staat stoffen die via de gal worden uitgescheiden te binden en zo de enterohepatische kringloop te onderbreken. Het ingeven van geactiveerde kool in tabletvorm (Norit®) is duidelijk minder effectief, omdat de tabletten in de maag van de hond en de kat slecht uiteenvallen en dus de werkzame geactiveerde kool onvoldoende actief wordt. Als heel veel (of vaker achter elkaar) geactiveerde kool wordt gegeven, kan dit in een ongunstig geval een ileusbeeld opwekken. ii. Laxeermiddelen: Laxeermiddelen kunnen worden toegepast om de ‘stoppende’ werking van geactiveerde kool tegen te gaan en te zorgen voor een snellere passage (= verwijdering) van de kool en het toxine via het maagdarmkanaal. Het gebruik van alleen laxeermiddelen om vergiften te verwijderen is niet effectief. iii. Opname via de huid: In de meeste gevallen kan worden volstaan met het wassen van de patiënt met een milde alkalische shampoo of afwasmiddel, maar alleen als de huid intact is. Bij blootstelling aan etsende stoffen, waarbij huidlaesies ontstaan, kan het best met een fysiologische zoutoplossing worden gespoeld onder zo schoon mogelijke omstandigheden (handschoenen dragen). iv. Opname via de conjunctiva: Bij opname via de conjuctiva of beschadiging daarvan, is het zeer belangrijk dat zo snel mogelijk (liefst al door de eigenaar thuis) de conjuctivaalzak wordt gespoeld met overvloedige hoeveelheden 4

lauw water of een fysiologische zoutoplossing. Dit moet 20 tot 30 minuten worden volgehouden. c. Intoxicatie met corrosieve of caustische stoffen: De behandeling van een intoxicatie met corrosieve of caustische stoffen verschilt op een aantal belangrijke punten van intoxicaties met andere stoffen. Corrosieve stoffen zijn sterke zuren met een pH lager dan 2 (antiroestmiddelen, toiletreinigers, batterijen) en sterke basen met een pH hoger dan 12,5 (afvoerontstoppers, afwasmiddelen, loogmiddelen). Alkalische stoffen veroorzaken necrose, die tot een diepe laesie aanleiding kan geven. Zuren veroorzaken een coagulatienecrose die zelden de gehele mucosa penetreert. Bij orale inname moet de corrosieve stof met water of melk (eventueel aangevuld met het wit van een ei) worden verdund. Neutralisatie van sterke zuren met zwakke basen, zoals antacida of bicarbonaat, en sterke basen met zwakke zuren, zoals azijnzuur of citroensap, is sterk af te raden. De exothermische reactie kan gepaard gaan met extra weefselschade en mogelijke gasontwikkeling. Ook braken en lavage van de maag zijn gecontraïndiceerd, omdat zij een tweede blootstelling van slokdarm en mond aan het corrosieve middel kunnen veroorzaken. Geactiveerde kool is ineffectief bij blootstelling aan sterke zuren of basen. d. Antidota: Sommige antidota kunnen zelf ook toxisch zijn (denk aan pralidoxim bij organofosfaatintoxicaties). In dergelijke gevallen dient op basis van de anamnese een afweging worden gemaakt of de toediening van een antidotum bij een individuele patiënt een meerwaarde heeft.. e. Modulatie van de kinetiek van een toxische stof i. Het stimuleren van verhoogde eliminatie: Na absorptie worden veel toxinen in de lever in inactieve, waterige metabolieten of glucuroniden (conjugaten) omgezet (zie biotransformatieprocessen). Deze enterohepatische kringloop kan worden onderbroken door regelmatig (kleinere) hoeveelheden geactiveerde kool toe te dienen, soms wel gedurende 2 tot 3 dagen. ii. Geforceerde diurese: Wateroplosbare metabolieten worden via de nieren in de urine uitgescheiden. Door verhoging van het urinevolume kan een ‘uitwaseffect’ worden bereikt. Bij intoxicatiepatiënten dient de toediening van furosemide altijd gepaard te gaan met een infuus. Is het vergif een zwak zuur (denk aan veel slaapmiddelen, NSAIDs, plantaardige toxinen), dan kan door het alkaliseren van de urine de eliminatiesnelheid worden bevorderd. iii. Peritoneale dialyse, hemoperfusie en hemodialyse: Tot slot kan gebruik worden gemaakt van peritoneale dialyse, hemoperfusie en hemodialyse. Deze technieken zijn voorbehouden aan specialistische diergeneeskundige centra. 4. Continue klinische evaluatie (bewaking): In ieder geval moet rekening worden gehouden met vertraagde intoxicatieverschijnselen en secundaire orgaanstoornissen zoals acuut nierfalen. Thema 2: shock Hoorcollege 5: cardiovasculaire shock De pompfunctie van het hart wordt bepaald door de volgende factoren: - De lengte van de spiervezels van het myocard (‘preload’ of voorbelasting). Dit staat bekend als het Frank-Starling mechanisme. Hoe groter het einddiastolisch volume (EDV) van de ventrikel en dus hoe meer de spiervezels worden uitgerekt, des te groter wordt het

5

-

slagvolume. Vaak wordt de einddiastolische druk (EDP) van de ventrikel als maat van de voorbelasting gebruikt. Het aantal functionerende hartspiervezels. De systemische weerstand in het vaatbed (‘afterload’ of nabelasting). Dit wordt voornamelijk bepaald door de systemische vaatweerstand, ook wel perifere weerstand genoemd, waartegen het hart moet pompen. De contractiliteit of contractiekracht. (Nor)adrenaline activeert de adrenerge ß1-receptoren op de cardiomyocyten en versterkt het proces van calciumgeïnduceerde calciumafgifte uit het sarcoplasmatisch reticulum. De hartfrequentie en het hartritme. Bij een hoge frequentie neemt de vullingstijd (diastole) af en daardoor de vulling van de ventrikel. Bovendien neemt bij een hoge frequentie de zuurstofbehoefte van de hartspier toe en de tijd voor perfusie van de coronaire vaten af, zodat een zuurstoftekort kan ontstaan met als gevolg een afname in contractiliteit.

Arteriële systeem De bloedstroom is afhankelijk van het hartminuutvolume, de compliantie van de arteriën en van de systemische vaatweerstand, waarbij de arteriolen de belangrijkste weerstandsfactor vormen. Met name het sympatische deel van het autonome zenuwstelsel regelt de mate van perifere vaatweerstand en de verdeling van de bloedstroom over de verschillende organen door middel van contractie (α1-effect, bijvoorbeeld in de huid en ingewanden) of relaxatie (ß2-effect, bijvoorbeeld in het hart en de skeletspieren) van het gladde spierweefsel in de wand van de arteriolen. Capillaire systeem De capillaire bloedstroom is bij benadering omgekeerd evenredig met de precapillaire vaatweerstand. De precapillaire vaatweerstand staat onder invloed van het autonome zenuwstelsel, maar ook onder invloed van het lokale metabolisme (autoregulatie). Veneuze systeem Het veneuze systeem functioneert als een reservoir en bevat ongeveer tweederde van het normale bloedvolume. Het veneuze systeem kan door regulatie van de veneuze return (VR) invloed uitoefenen op de voorbelasting en daarmee op het hartminuutvolume. De veneuze return wordt bepaald door het drukverschil tussen de druk in het systemische vaatbed (‘mean systemic pressure’ = Pms) en de rechter atriumdruk (Pra) – die dus vrijwel gelijk is aan de centraal-veneuze druk – en de weerstand in het veneuze systeem. De druk in het systemische vaatbed (Pms) is een druk die gemeten kan worden als het hart niet pompt. Deze druk wordt bepaald door (1) het bloedvolume, (2) het vaatvolume en (3) de compliantie van het vaatbed. De veneuze return, en dus het hartminuutvolume, kan dus worden vergroot door een toename van het circulerend volume of een verkleining van het vaatvolume en de compliantie. Bepaling van parameters Voor de bepaling in de kliniek van een groot aantal van de hierboven besproken parameters is een a. pulmonaliskatheter of Swan-Ganz katheter nodig. Deze katheter wordt via een centrale vene (bijvoorbeeld de v. jugularis), in de v. cava cranialis, rechter atrium, rechter ventrikel en a. pulmonalis geplaatst. Met behulp van verschillende technieken kunnen de verschillende drukken, hartminuutvolume, zuurstofaanvoer/aanbod, zuurstofgebruik/consumptie en (pulmonaire en systemische) weerstanden worden bepaald. In tegenstelling tot veel andere onderwerpen, is shock onderdeel van vele andere ziektes en is een compilatie van verschijnselen, oftewel een syndroom. Als gevolg hiervan treden op allerlei niveaus pathofysiologische veranderingen op. De definitie van shock: “Een syndroom dat veroorzaakt wordt door een insufficiëntie van de circulatie waardoor een inadequate weefselperfusie ontstaat met als 6

gevolg functieverlies van cellen door verminderde aanvoer van voedingsstoffen en afvoer van afvalstoffen.” De meest cruciale voedingsstof is zuurstof, omdat deze niet in een reserve opgeslagen kan worden. Een algemene shock is anders dan een circulatoire shock omdat je bij de laatste alleen de shock oorzaken binnen de circulatie mee neemt, en niet de andere eventuele oorzaken. Veterinair wordt het heel veel gebruikt gemaakt van de klassieke indeling van shock. Hierbij wordt de oorzaak gebruikt om de indeling te maken van shock. Het probleem is dat je soms de oorzaak niet weet, en bovendien zegt de oorzaak niet wat er pathofysiologisch gebeurt. Zonder dit gegeven kun je geen behandeling en diagnostiek doen. Deze indeling suggereert dat met het elimineren van de primaire oorzaak de shock adequaat kan worden behandeld. Huidige inzichten maken echter duidelijk dat de therapie van shock multimodaal behoort te zijn. Omdat in de diergeneeskunde de Swan-Ganz katheter (nog) slechts in beperkte mate is geïntroduceerd en dus vaak geen of weinig hemodynamische parameters beschikbaar zijn, wordt er echter nog steeds gebruik gemaakt van deze klassieke klinische indeling. In de humane geneeskunde wordt er daarom gebruik gemaakt van een hemodynamische indeling dat de pathofysiologie gebruikt als indelingsgrond. De vier hoofdgroepen van shock zijn volgens de hemodynamische indeling: hypovolemische shock de meest belangrijke in de diergeneeskunde, wordt in 70% van de shock gevallen gezien. Het probleem is dat er te weinig volume in de circulatie is (dus te weinig transporters voor zuurstof). Twee belangrijke oorzaken zijn uitwendig vochtverlies (braken, diarree, maag-darmobstructie, brandwonden, dermatitiden of zweten) of inwendig vochtverlies (ascites / liquothorax). Compensatiefase: als je hypovolemie hebt dan zal de druk in het systemische vaatbed afnemen. Dat heeft tot gevolg dat de veneuze return vermindert (dit is namelijk gebaseerd op drukverschil), de voorbelasting van het hart neemt dus dan af. Hierdoor neemt het einddiastolisch volume af, en dat leidt er toe dat ook de einddiastolische druk afneemt. Door minder volume wordt het hart minder uitgerekt en op basis van het Frank-Starling mechanisme neemt dan ook de contractiekracht van het hart af. Hierdoor neemt je slagvolume en dus ook je hartminuutvolume af. Je arteriële bloeddruk neemt af, terwijl dit nodig is voor voldoende perfusie van weefsels. Door een verlaging van deze bloeddruk worden baroreceptoren in de arcus aortae en sinus carotidus minder geprikkeld worden en zullen dus minder vuren. De impulsen naar de hersenen nemen af, het vasomotorisch centrum in het verlengde merg wordt hierdoor juist geprikkeld. Deze zorgt ervoor dat de output van zenuwen toeneemt, in het bijzonder in de vorm van de sympathicus. De sympathische stimulatie kenmerkt zich door 4 elementen; 1. arteriolaire vasoconstrictie ⇒ redistributie. Het lichaam zal kiezen om bloed te beperken naar organen niet essentieel voor het leven (huid, MDK) en juist wel naar het hart en de hersenen. Het minste bloed gaat naar huid, splanchnicus gebied en nieren. Het bloed trekt dus uit de huid weg, dus daarom wordt het dier bleek. Sympatische zenuwen geven noradrenaline af, waardoor glad spierweefsel in de arteriolen contraheren (α-effect). Als gevolg daarvan neemt de systemische vaatweerstand toe en daarmee de gemiddelde arteriële bloeddruk. 2. veneuze vasoconstrictie; het bloed wordt uit het vene gebied naar het hart, de arteriën en de capillairen getrokken. Als gevolg hiervan neemt het vaatvolume en de compliantie van de veneuze vaten af, waardoor de druk in het systemische vaatbed en daarmee de veneuze return toenemen. Er vindt een herverdeling plaats van circulerend volume van het veneuze systeem naar de rest van de circulatie. Bovendien kan door contractie van de milt 10 tot 20% van het normaal circulerend volume aan de circulatie worden toegevoegd. Normaal zit 70% van je bloed in het venebed, waardoor je een soort van buffer in het veneuze systeem hebt. Je moet dus ook 30-40% van je bloed verliezen om in shock te raken. 7

3. hartfrequentie en contractiliteit ⇑ 4. afgifte adrenaline uit bijniermerg: geeft vergelijkbare effecten maar dan via endocrinologische route. Deze effecten van het sympatisch regulatiesysteem kunnen zeer snel optreden, binnen 7 tot 45 seconden.De compensatie fase is zo effectief dat een dier in deze fase ondanks de shock, nog wel kan rondlopen of schijnbaar niet hele erge symptomen vertoont. Je moet hier dus ook goed opletten, en zeker in het begin is het niet altijd te onderkennen. Een dier kan uit deze compensatiefase te komen, als hij zijn vochtbalans weer kan herstellen. Dit kan door: • contractie milt • autotransfusie: vocht wordt uit het interstitium in het vaatbed geperst. • activatie RAA-systeem: via de nieren wordt vocht vastgehouden. De bloeddrukdaling en de verminderde doorstroming van de nieren veroorzaken een verhoogde afgifte van renine uit de juxta-glomerulaire cellen. Angiotensine II veroorzaakt zelf een vasoconstrictie, maar stimuleert ook de afgifte van aldosteron door de bijnierschors. Aldosteron stimuleert de terugresorptie van natrium en, als gevolg daarvan, water in de niertubulus. • ADH; idem Uiteindelijk moet vanuit externe zaken de vochtbalans hersteld worden, zoals een infuus of drinken. Vroege decompensatiefase: Als meer dan 40% van het intravasculaire volume (acuut) verloren is gegaan, kan de sympathische stimulatie een afname van de veneuze return niet volledig compenseren en de gemiddelde arteriële bloeddruk niet langer handhaven.. In de huid, spieren en dergelijke treedt wel door de redistributie een zuurstof tekort op. Als gevolg hiervan is er schade aan de weefsels, dat er toe leidt dat de precapillaire sfincters niet meer kunnen samenknijpen. De vasoconstrictie neemt weer af. Door de hypoxie treedt eveneens een anaerobe glycolyse op, met een daling van de pH als gevolg. Als gevolg hiervan treedt ook een lokale vasodilatie op omdat de lokale regelsystemen deze gevolgen proberen te voorkomen. Deze vasodilatatie in de periferie leidt tot een daling in de bloeddruk, met als gevolg een verminderde weefselperfusie, maar nu ook in hart en hersenen. Late decompensatie / terminale fase: orgaansystemen beginnen te falen, hart gaat van tachycardie naar een bradycardie. In principe is er een normale zuurstofspanning en -saturatie in het arteriële bloed, omdat de longfunctie normaal is. De zuurstofcontent die per tijdseenheid naar de weefsels kan worden vervoerd, is echter sterk verlaagd, enerzijds door het lage hartminuutvolume, anderzijds (als er sprake is van bloedverlies) door een verlaagde hemoglobineconcentratie. cardiogene shock Bij de cardiogene shock is er sprake van een verminderde pompfunctie van het hart, dat wil zeggen een afgenomen hartminuutvolume met een normale of verhoogde voorbelasting (= centraal veneuze druk). Cardiogene shock wordt voornamelijk waargenomen bij decompensatie van het linker hart, minder bij decompensatie van het rechter hart. Dit kan door 4 verschillende oorzaken zijn: een systolische disfunctie contractiekracht hart), een diastolische disfunctie (hart wordt niet goed gevuld), klepgebreken of een ritme stoornis. De laatste twee zullen vrijwel nooit tot een cardiogene shock aanleiding geven. Meestal dragen ze bij aan de verergering van een shock, maar veroorzaken het niet. Opgemerkt moet worden dat mechanismen die een rol spelen bij een bepaalde vorm van shock, ook kunnen optreden in het verloop van andere vormen. Systolische disfunctie Compensatiefase: lijkt heel erg op de voorgaande variant, met een aantal toevoegingen bij een systolische disfunctie. 8

i. Allereerst leidt de compensatie tot een toename van de compliantie van het ventrikel, waardoor deze beter kan uitrekken en een betere contractiekracht kan optreden. ii. Verder zal de compensatie leiden tot een toename in de voorbelasting van het hart, i.t.t. de hypovolemische shock. Dit gebeurt door een toename in de sympathicotonus en circulerende catecholamines. Als de systolische dysfunctie langer bestaat, treedt ook een toename van het circulerend volume op als gevolg van RAAS en ADH. Als gevolg van de rekking van de hartspiercellen in de atria wordt atriaal natriuretisch peptide (ANP) afgegeven, dat aanleiding geeft tot een toename in de diurese om op deze wijze de vochtbalans te herstellen (wat in de meeste gevallen echter niet lukt). iii. Hartfrequentie neemt toe, contractiliteit door de systolische disfunctie natuurlijk niet. iv. De sympaticotonus lijkt niet overal perifeer vasoconstrictie te geven. Dit betekent namelijk een extra belasting voor het hart in de output fase, waardoor er mechanismen lijken te zijn om deze reactie te modificeren. Vroege decompensatie: Tijdens de vroege decompensatiefase leidt een verdere toename van de voorbelasting en hartfrequentie niet tot een verbetering van het hartminuutvolume. Er treedt ‘backward failure’ op, met als gevolg een verdere stijging van de centraalveneuze druk en uittreden van (het overmaat aan) vocht uit de circulatie. De ‘forward failure’ leidt tot een (verdere) verlaging van de gemiddelde arteriële bloeddruk, met als gevolg een slechte doorbloeding van de organen. Uiteindelijk is de zuurstofvoorziening van het hart en de hersenen zo slecht dat de terminale fase intreedt. Diastolische disfunctie Door de afgenomen compliantie van het hart (de hartspier is ‘stijver’) tijdens de diastole, neemt het einddiastolische ventriculaire volume af ondanks een normale voorbelasting. Een afgenomen einddiastolisch ventriculair volume heeft tot gevolg dat het slagvolume afneemt (Frank-Starling mechanisme). Dan treden de mechanismen in werking zoals beschreven bij de systolische dysfunctie. De zuurstofaanvoer is bij de cardiogene shock sterk afgenomen doordat het hartminuutvolume is afgenomen (en waarschijnlijk ook door distributiestoornissen). De daling van het zuurstoftransport kan echter ook worden veroorzaakt door een lagere arteriëlezuurstofcontent (CaO2). Vaak hebben patiënten met een cardiogene shock namelijk een decompensatie links en longoedeem, waardoor de zuurstofspanning en zuurstofsaturatie van het arteriële bloed zijn verlaagd. Uit het bloed dat door de capillairen stroomt zal door de organen maximaal zuurstof worden onttrokken, wat leidt tot een toename van de zuurstofextractie. De zuurstofconsumptie kan echter sterk afnemen door de sterke afname van het hartminuutvolume. obstructieve shock Omdat obstructies van het hart en het arteriële systeem gepaard gaan met een afgenomen hartminuutvolume met een normale of verhoogde voorbelasting, worden deze oorzaken ook wel beschouwd als onderdeel van de cardiogene shock. Omdat er echter niets mis is met het myocard zelf en de behandeling mede daarom volkomen anders is, worden zij hier ingedeeld bij de obstructieve shock. Oorzaken zijn obstructie in veneuze systeem (MDV syndroom), het hart (pericardovervulling), arteriële systeem (longembolie) of een combinatie (tensie-pneumothorax). Een klassiek beeld hierbij is een hond met een maagdilatatie volvulus, waarbij de maag de vene cava caudalis dichtdrukt (= MDV syndroom). Hiernaast neemt ook de druk op het diafragma toe. Als gevolg daarvan kan de intrathoracale druk stijgen, waardoor de vulling van het rechter hart verder wordt belemmerd door een stijging van de rechter atriumdruk. Bij een pericard overvulling is er niets mis met de hartspier, dus als je het vocht verwijdert in het pericard, zie je een verbetering optreden. Door een stijging van de diastolische druk van het rechter atrium neemt de veneuze return af. Het klinisch beeld vertoont dus zeer sterke overeenkomsten met cardiogene shock. Bij een tensiepneumothorax wordt de borstholte met lucht opgepompt, wat er niet uit kan. Hierdoor krijg je 9

enorme druk op hart en grote vaten. Een ernstige obstructie van de a. pulmonalis zal een toename van de nabelasting van het rechter hart, de pulmonaire vaatweerstand (‘pulmonary vascular resistence’ = PVR), inhouden. Het gevolg is een falen van de pompfunctie van het rechter hart. Hierdoor zal de voorbelasting (linker atriumdruk of ‘wiggedruk’) van het linker hart afnemen en daarmee het hartminuutvolume. Is er een obstructie in de arteriën van de grote circulatie, dan neemt de nabelasting van het linker hart (systemische vaatweerstand) toe. De zuurstofaanvoer bij obstructieve shock neemt af als gevolg van een afgenomen hartminuutvolume. De zuurstofextractie zal maximaal zijn, hoewel de zuurstofconsumptie sterk zal afnemen door de afname van het hartminuutvolume. distributieve shock: Het is eigenlijk een vreemde variant binnen de shock, omdat de doorlopen fasen anders zijn en het probleem is meer in de periferie. De essentie is dat de distributie van het systeem verstoord is. De oorzaken zijn algemeen samen te vatten als: alle aandoeningen die leiden tot een verstoring in de normale distributie van het hartminuutvolume over de verschillende organen en weefsels door het optreden van gegeneraliseerde ontstekingsreacties, zoals bijvoorbeeld bij septische, anafylactische of hitte shock. Dat betekent dat het bloed wel rondgepompt wordt, en zelfs zie je een verhoging van de cardiac output, maar het wordt niet langs de weefsels en cellen gevoerd, maar direct via shunts weer in het veneuze systeem. Meestal wordt het veroorzaakt door een gegeneraliseerde ontstekingsreactie. Anafylaxie is een overgevoeligheidsreactie waarbij een interactie optreedt tussen IgE en mastcellen waarbij onder andere histamine vrijkomt. Als dit leidt tot een systemische reactie, dan kan shock optreden. Bij een neurogene shock valt door een neurologisch insult (bijvoorbeeld trauma) de neurogene vasotonie weg, met als gevolg een verlaging van de systemische vaatweerstand en distributiestoornissen. Andere oorzaken zijn hitteshock, endotoxische shock of septische shock. De terminologie bij deze variant van shock is erg belangrijk. - Infectie; lokale ontstekingsreactie - Sepsis: infectie door het hele lichaam. Dit kan komen door een lokale ontsteking waarbij de ontstekinsmediatoren overlopen naar de circulatie. Je kunt ook hebben dat er bacteriën zelf uit de lokale ontsteking komen. wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van zowel infectie als SIRS. - Septische shock; als gevolg van een sepsis is er een verminderde weefselperfusie. Het wordt gekarakteriseerd door persisterend arteriële hypotensie die niet wordt verklaard door andere oorzaken. - systemische inflammatoire respons syndroom (SIRS): door onderzoekers in het leven geroepen. Je moet namelijk bewijzen dat er een systemische infectie is om te kunnen spreken van sepsis. Om dit vast te stellen is heel erg lastig, dus is SIRS bedacht. Daarmee wordt eigenlijk gezegd, het ziet eruit als sepsis maar het is nog niet aan te tonen dat er een bacterie aan ten grondslag ligt. Het slaat dus op alle systemische ontstekingsreacties, hoeft dus niet altijd bacterieel te zijn, maar kan ook bij multitrauma of hitteshock zijn. De reactie wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van minstens twee (hond) of drie (kat) van de volgende criteria

-

meervoudig orgaan disfunctie syndroom (MODS/MOF): een uitval van meerdere organen, die de overleving in sterke mate bepaalt. Eén orgaan dat uitvalt = 70% kans op overleven, twee organen = 50%, drie organen = 25%. Ernstige sepsis: sepsis dat wordt gecompliceerd door orgaandisfunctie, zoals MODS.

10

-

Hypotensie: is gedefinieerd als een systolische arteriële druk van minder dan 90 mmHg, een gemiddelde arteriële bloeddruk van minder dan 60 mmHg of een daling in de systolische arteriële bloeddruk van meer dan 40 mmHg van de basislijn.

Bij een septische shock gaat het om de interactie met infectieuze componenten, waarbij het endotoxine lipopolysaccharide een grootste rol speelt, en elementen van het afweerapparaat. Het is nog niet eens zozeer dat het agens een probleem veroorzaakt maar des te meer dat de ontstekingsreactie van het lichaam een probleem veroorzaakt. De hele cascade die hierop volgt wordt steeds uitgebreider, oncontroleerbaarder en systemisch. Hyperdynamische fase: is een soort compensatiefase. Door een ontstekingsreactie ontstaat er perifeer vasodilatatie. Hierdoor neemt de vaatweerstand af, en dus valt hierdoor ook de sturing van “orgaanvoorkeuren” af. Hierdoor valt ook de bloeddruk weg, en dus een verstoorde weefseldistributie. Eerst probeert het lichaam dit te voorkomen door de cardiac output te verhogen, zowel door frequentie als contractiliteit. Deze toename in hartminuutvolume is gebaseerd op drie effecten: • Redistributie van de bloedstroom naar organen met een verminderde weerstand, zoals spierweefsel, resulteert in een toename van de veneuze return (voorbelasting).In deze situatie kun je dus een normale arteriële bloeddruk meten. • Onder de sympatische invloed zal de contractiliteit en hartfrequentie toenemen. • Door de arteriële vasodilatatie neemt de systemische vaatweerstand af en dus de nabelasting van het hart. • Er treedt echter in de loop van de shock een depressie op van de hartcontractiliteit. De depressie is vaak het gevolg van een verstoord zuurstofaanbod en een verandering in de substraatstofwisseling. Deze afname in contractiliteit wordt ook vaak in verband gebracht met een myocardiale depressieve factor (MDF) die waarschijnlijk uit de pancreas afkomstig is. • Bovendien wordt ook een afname van de vulling van het hart tijdens de diastole (afgenomen compliantie) waargenomen. Het lagere einddiastolische ventriculaire volume veroorzaakt een daling in de de ejectiefractie (slagvolume). Hypodynamische fase: het kaartenhuis stort in. Door lekkage van vocht krijg je een hypovolemie, en verlies van de veneuze tonus en veneuze return. Door een verminderde venueze return neemt ook het hartminuut volume af, waardoor de contractiliteit en compliantie van het hart afneemt. Op dat moment kun je ook een afname van de arteriële bloeddruk waarnemen. Naast deze circulatiestoornissen vinden er (primaire) verstoringen plaats op orgaan-, weefsel- en celniveau. • Er kan een abnormale distributie zijn van de bloedstroom naar de verschillende organen. Hierdoor kan de zuurstofbehoefte groter zijn dan de zuurstofaanvoer in organen met een verminderde perfusie. Daartegenover kunnen organen een zuurstofaanbod ontvangen die hun vraag overstijgt. Hierdoor wordt dus zuurstofrijk bloed onbenut gelaten en geshunt. • Een verstoring kan ook plaatsvinden binnen een orgaan en op capillair niveau. Het orgaan ontvangt dus wel voldoende zuurstof, maar door arterioveneuze shunting is de zuurstofextractie door de weefsels belemmerd. • De endotoxinen en vrijkomende ontstekingsmediatoren veroorzaken een beschadiging van het endotheel met als gevolg een verhoogde permeabiliteit. Daardoor lekken ook plasma-eiwitten en intravasculair vocht naar het interstitium. Het gevolg is oedeem, waardoor de weefselperfusie verder belemmerd wordt. Dit verlies aan intravasculair volume luidt ook shock in op basis van hypovolemie. • De endotoxinen en de vrijkomende ontstekingsmediatoren kunnen door het veroorzaken van cellulaire defecten (mitochondriën) de verwerking van zuurstof in de cel zelf verstoren.

11

Het belangrijkste algemene effect van distributieve shock is een ‘shunting’ van de bloedstroom. Hierdoor zijn de weefsels niet meer in staat voldoende zuurstof te onttrekken aan het bloed. Hoewel de zuurstofaanvoer in eerste instantie dus normaal of zelfs verhoogd zal zijn door de toename van het hartminuutvolume, zal de extractie van zuurstof afgenomen zijn. De veneuze zuurstofcontent zal dus hoog zijn en de zuurstofextractie en de zuurstofconsumptie zullen sterk afnemen. Uit het voorgaande blijkt dat een toename van het hartminuutvolume en daarmee de zuurstofaanvoer niet zal leiden tot volledig herstel van de zuurstofconsumptie zoals bij de andere vormen van shock. Dit is de belangrijkste reden waarom distributieve shock moeilijk te behandelen is en een slechte prognose heeft. Door de hypoxie gaat het hart bovendien ook minder goed werken. Dit heeft zoveel effecten op organen en leidt tot multipel falen. Het is diersoortafhankelijk welke organen dan als eerste zullen uitvallen, en welke dat is wordt het zogenaamde shock orgaan genoemd. - Varken en hond: MDK (in de terminale fase komt alles samen in een distributieve shock). Door dit falen komen bacteriën (translocatie) uit het MDK in het bloed en geven dat sepsis. Dit is een van de redenen waarom je snel in een distributieve shock terecht komt, onafhankelijk van welke vorm shock je mee begonnen bent. - Konijn: nieren Effecten van Shock Op weefsel en celniveau zijn er verschillende effecten van shock te onderscheiden. Natuurlijk treedt hypoxie op, echter als je de shock opheft dan zien we vaak de vorming van zuurstofradicalen, dus na de feitelijke shock. Met name bij de distributieve shock zien we ontstekingsmediatoren: cytokines: TNF-α, IL-1, IL-6, trombocyten activerende factor (PAF), eicosanoïden etc. (geen tentamenstof). Effecten van shock op organen Hersenen: Als in de compensatiefase van hypovolemische shock de perfusie van de hersenen nog voldoende is, zal de patiënt onder invloed van de sympaticotonus vooral geëxiteerd zijn als gevolg van het verhoogde adrenaline. Als de toestand verslechtert, treedt echter lethargie op. Dit kan het gevolg zijn van hypoxie, hypoglykemie of een bepaalde vorm van encefalopathie, waarvan het mechanisme nog onduidelijk is. Hart: Tijdens shock neemt de zuurstofbehoefte echter toe door de ß1-sympatische stimulus die de contractiliteit en hartfrequentie verhoogt. Door de α-sympatische vasoconstrictie in de periferie wordt ook de nabelasting van het hart vergroot. Ook dit zal leiden tot een verhoogde zuurstofbehoefte. Dit verhoogt de afhankelijkheid van een optimale zuurstofaanvoer. Ondanks dat er een sterke α-sympathische innervatie van de coronairvaten bestaat, wordt de myocardiale perfusie vooral gereguleerd door lokale metabole factoren (lokale autoregulatie). Vasoactieve stoffen, zoals adenosine – een product van de afbraak van adenosinetrifosfaat (ATP) – veroorzaken een dilatatie van de coronaire arteriën (= minder weerstand). Als de shock echter verergert en de gemiddelde arteriële bloeddruk zakt tot onder 60-70 mmHg, neemt de myocardiale bloeddoorstroming af en daarmee het zuurstofaanbod. Door de afname van ATP worden membraanpompen, die calcium naar extracellulair pompen, inactief en stijgt de intracellulaire calciumconcentratie. Als hierdoor het hartminuutvolume verder afneemt, treedt er ‘backward failure’ op met als gevolg een stijging van de rechter atriumdruk en centraal-veneuze druk. Omdat de coronaire circulatie uitmondt in het rechter atrium, treedt door de stijging van de druk een verdere verslechtering van de coronaire perfusie op. Dit leidt uiteindelijk weer tot een afname van het hartminuutvolume waardoor een verdere perfusiestoornis van perifere weefsels maar ook van het hart zelf optreedt. Een belangrijke complicerende factor is het optreden van hartritmestoornissen. Deze kunnen onder andere ontstaan door ischemische beschadigingen van de hartspier en elektrolytenstoornissen (hyperkaliëmie ten gevolge van acidose). Het pathologisch beeld is gekenmerkt door vettige degeneratie, focale necrose en bloedingen in het myocard.

12

Longen: Tijdens septische shock treedt in een vroeg stadium hyperventilatie op. Deze wordt mogelijk veroorzaakt door het effect van ontstekingsmediatoren op receptoren in de long. In de vroege fase van de shock treedt hierdoor een respiratoire alkalose op. Later treedt hyperventilatie op als compensatie voor de metabole (lactaat)acidose die ontstaat door de verminderde weefselperfusie. In de verdere ontwikkeling van shock kan een respiratoir falen optreden met een verlaging van de arteriële zuurstofsaturatie. Een belangrijke oorzaak is een uitputting van de ademhalingsspieren door ischemie. De ademarbeid kan zodanig toenemen dat een groot deel van de totale zuurstofaanvoer door de ademhaling wordt verbruikt. Respiratoir falen kan ook optreden door een falen van het centrale ademhalingscentrum door hypoxie van de hersenen. Longoedeem dat optreedt in het kader van bijvoorbeeld cardiogene shock en door het ‘acute respiratory distress syndrome’ (ARDS) kan ook bijdragen aan respiratoir falen. Centraal bij ARDS is een toegenomen permeabiliteit van de longcapillairen, die waarschijnlijk ontstaat door een lokale ontstekingsreactie met geactiveerde granulocyten en vrijkomende ontstekingsmediatoren. Andere complicerende factoren zijn een toegenomen hydrostatische druk (linker hartfalen), een verminderde oncotische druk (verlies van plasma-eiwitten in het interstitium), verminderde lymfatische functie, een deficiënte productie van longsurfactant ten gevolge van hypoxie en verdikking van de longsepta. Uiteindelijk treedt (eiwitrijke) oedeemvorming op met als gevolg een vermindering van de longcompliantie, een gestoorde ventilatie-perfusieverhouding en shunting van bloed. In het chronische stadium treedt bindweefselvorming op door infiltratie met mesenchymale en ontstekingscellen. Dit leidt tot een interstitiële fibrosering en een blijvend verminderde longfunctie. ARDS kan in het eindstadium van elke vorm van shock optreden, maar wordt vooral gezien bij septische shock, omdat ontstekingsmediatoren een belangrijke rol spelen bij de etiologie. ARDS treedt vooral op in de longen van de mens en de kat, mogelijk omdat dit orgaan bij deze soorten bacteriën uit de bloedbaan zeeft. Het pathologisch beeld is gekenmerkt door passieve hyperemie, oedeem en bloedingen. Als het dier wat langer leeft kunnen in dergelijke longen gemakkelijk pneumonieën ontstaan. Maag-darm-kanaal; In de beginfase van shock treedt vasoconstrictie op in het mesenterium. Hypoxie en ischemie ontstaan hier dus al snel. Dit kan in een vroeg stadium leiden tot ulceratie van het darmslijmvlies en bloedingen. Als gevolg hiervan kan een aanzienlijk deel van het circulerend volume in het maag-darmkanaal terechtkomen met als resultaat hypovolemie en verergering van de shock. De translocatie kan sterk toenemen als ten gevolge van hypoperfusie en weefelhypoxie de integriteit van de mucosabarrière is aangetast. Dit kan uiteindelijk leiden tot sepsis en septische shock. De terminale fase van elke vorm van shock lijkt daarmee dus te evolueren tot een distributieve, septische shock. De pathologie kenmerkt zich door passieve hyperemie, bloedingen, infarcten, ulcera en soms uitgebreide oppervlakkige necrose van de mucosa met veel bloed in het lumen. Lever; Bij een shock treedt vasoconstrictie van de mesenchymale vasculatuur op waardoor hypoperfusie in het splanchnicusgebied ontstaat. Omdat 60 tot 80 % van het bloed naar de lever wordt aangeleverd door de v. porta, treedt ook hypoperfusie van de lever op met als gevolg ischemie. Vooral de lever van de hond lijkt hiervoor gevoelig te zijn. Ischemie van de lever zal allereerst leiden tot centrolobulaire necrose maar later kan er uitgebreide hepatocellulaire necrose optreden. Ook kan in dit stadium icterus optreden die prognostisch als een negatieve factor wordt beschouwd. De schade aan de lever is één van de oorzaken voor het optreden van hypoproteïnemie. Ook de functie van het reticulo-endotheliale systeem in de lever vermindert. Dit draagt bij aan het ontstaan van septische shock ten gevolge van bacteriële translocatie. Door adrenerge stimulatie van de glycogenolyse en perifere insulineresistentie treedt in de vroege fase van shock hyperglykemie op. Maar als de shock ernstiger wordt, ontstaat er een hypoglykemie door de afwezigheid van substraat in de lever en een verminderde capaciteit voor de gluconeogenese in de lever. De pathologie kenmerkt zich door passieve hyperemie, beginnend in de centraalvene en omgeving, oedeem in de ruimte van Disse, (centrolobulaire) vettige degeneratie en necrose, en soms dissociatie en bloedingen.

13

Pancreas; De pancreas is zeer gevoelig voor hypoperfusie en hypoxie. Cellulaire hypoxie leidt tot fragmentatie van lysosymen en het vrijkomen van vasoactieve en myocardiale depressieve peptiden. Nieren; Bij shock zal een verminderde urineproductie in eerste instantie het resultaat zijn van een verminderde gemiddelde arteriële bloeddruk en het effect van vasoconstricitieve stoffen, zoals angiotensine II. Een vermindering van de bloeddoorstroming van de nieren (‘renal blood flow’ = RBF) en een afname van de glomerulaire filtratiesnelheid (‘glomerular filtration rate’ = GFR) worden in eerste instantie gecompenseerd door een constrictie van de efferente arteriolen waardoor de glomeruliare filtratie snelheid in stand wordt gehouden. Als de gemiddelde arteriële bloeddruk onder de 50 mmHg komt, verslechtert de bloeddoorstroming van de nieren zodanig dat dit uiteindelijk leidt tot renale ischemie met als gevolg het ontstaan van acuut nierfalen met oligurie/anurie. De ischemie beschadigt vooral de hooggedifferentieerde tubuluscellen, die veel energie en zuurstof nodig hebben. Onder invloed van ontstekingsmediatoren ntstaat lekkage van het endotheel en uiteindelijk interstitïeel oedeem. Dit heeft een verhoging van de interstitiële druk tot gevolg waardoor de glomerulire filtratie snelheid nog verder zal afnemen, wat uiteindelijk leidt tot anurie. Het pathologisch beeld is gekenmerkt door collaps van glomeruluslissen (door de sterke bloeddrukdaling), vergroting van de Bowmanse kapselruimte en invaginatie van de tubulus contortus I. Bloed: - Celcomponenten: Bij sepsis kan er in eerste instantie een leukopenie optreden door verhoogd verbruik van leukocyten, en later een leukocytose met linksverschuiving. Anemie kan optreden door bloedverlies ten gevolge van het oorzakelijk insult (bijvoorbeeld trauma), door verlies via het maag-darmkanaal of door diffuse intravasale stolling (DIS). Ook trombopenie is meestal gebaseerd op verhoogd verbruik door DIS. - Zuur-base-evenwicht Bepaalde oorzaken van shock kunnen al een verstoring van het zuur-baseevenwicht geven. Voorbeelden zijn ketoacidose bij een niet gereguleerde diabetes mellitus of metabole alkalose door heftig braken. Maar bij de ontwikkeling van shock kunnen er verdere verstoringen van de zuur-base-balans optreden. Zoals al bij de longen is vermeld, kan in een vroeg stadium van septische shock een respiratoire alkalose door hyperventilatie ontstaan. Alle vormen van shock worden echter vooral gekenmerkt door een metabole acidose. De ontstane acidose kan worden gecompenseerd door een respiratoire alkalose. Het ontwikkelen van het ‘acute respiratory distress syndrome’ leidt tot CO2-stapeling en respiratoire acidose. Acuut nierfalen kan leiden tot een versterking van de metabole acidose, die ook kan worden veroorzaakt door het verlies van bicarbonaat via diarree. - Stolling: Er bestaat een delicaat evenwicht tussen stolselvorming, stolselremming en fibrinolyse. Voor het ontstaan van DIS zijn predisponerende factoren bekend die ook bij shock optreden, zoals acidose, bloedstasis, hypoxie, slechte leverfunctie en disfunctie van het reticuloendotheliale systeem. Bij DIS is sprake van een massale systemische triggering van de stollingscascade. Er is veel wederzijds interactie tussen de ontstekingscascade en de stollingscascade. Bij septische shock wordt DIS daarom vaker dan bij andere vormen van shock waargenomen. De stolsels in de microcirculatie dragen bij aan een verstoring van de weefselperfusie. Door de bloedingen treedt er verlies op van circulerend volume en erytrocyten met als gevolg anaemie en hypovolemie. Dit leidt tot orgaanstoornissen zoals nierfalen en DIS vormt dus een ernstige complicatie van shock met over het algemeen een slechte prognose. MODS: Het achterliggende mechanisme dat leidt tot MODS is nog steeds niet volledig opgehelderd. Er werd altijd gedacht dat organen beschadigd raken door de shock (weefselhypoxie) en het effect van de ontstekingscellen en -mediatoren. Maar er is groeiend bewijs dat MODS bij SIRS gedeeltelijk ontstaat door zogeheten ‘immuunparalyse’ in de latere fasen van shock met het ontstaan van een meer antiinflammatoir fenotype en apoptose (of geprogrammeerde celdood) van epitheliale,

14

endotheliale en immuuncellen. Bij de hond falen vooral de lever, hart en dunne darm. Bij het varken het splanchnicusgebied, CNS, longen en nieren. Klinische verschijnselen Wat belangrijk is dat je je realiseert dat de verschijnselen kenmerkend kunnen zijn voor shock, maar over het algemeen kun je niet zeggen welke vorm van shock het is. Deze zijn namelijk niet specifiek en kunnen verschillende vormen in elkaar overlopen. Vaak heb je de anamnese nodig om de soort shock te definiëren, evenals goed lichamelijk onderzoek, maar het zal altijd bij een waarschijnlijkheidsdiagnose blijven. Hypovolemische shock Compensatie: De patiënt staat onder invloed van het adrenerge systeem en zorgt daarmee voor een zekere stabilisatie van de circulatie met vaak zelfs nog een normale arteriële bloeddruk. Wellicht tegen de verwachting in is de patiënt alert, maar vaak ook verward en nerveus. Onder invloed van de sympaticotonus treedt tachycardie op. Perifere vasoconstrictie zorgt voor een korte ‘capillary refill time’ (CRT). De polsdruk – dis is het verschil tussen de systolische en diastolische druk; ook wel omschreven als de ‘kwaliteit’ van de pols – is normaal of toegenomen. De ademfrequentie is verhoogd. Decompensatie: De patiënt wordt minder alert en zelfs sloom en wil niet lopen. De tachycardie houdt aan, maar de polsdruk zal afnemen. Het perifere vaatbed gaat meer ‘open staan’ en de ‘capillary refill time’ wordt verlengd en de slijmvliezen worden bleek. Door de slechte circulatie voelen de extremiteiten koud aan en kan de lichaamstemperatuur afgenomen zijn. De urineproductie is in dit stadium vaak sterk afgenomen en is er sprake van oligurie. De oliguri wordt meestal nog niet veroorzaakt door beschadiging aan de nieren, maar door de hormonale effecten op de nierfunctie. Afhankelijk van de ernst van de shock kan beschadiging van het maagdarmkanaal aanleiding geven tot de productie van dunne ontlasting met bloed en slijm (hond). Vaak heeft deze ontlasting een zeer kenmerkende geur, die de waarnemer de term ‘shock-shit’ kan doen ontvallen. Terminale fase: De patiënt is moeilijk (stupor) tot niet aanspreekbaar (coma) en kan niet meer staan. De hartfrequentie is te laag of valt misschien nog binnen de normale grenzen, maar is in ieder geval te laag in vergelijking tot de klinische toestand. De polsdruk is zeer laag en de perifere pols is moeizaam te voelen. De ‘capillary refill time’ is verlengd of niet meetbaar door de bleke of cyanotische slijmvliezen. De ademhaling is vaak vertraagd en oppervlakkig. Er is sprake van een zeer lage lichaamstemperatuur. Er is ook geen urineproductie meer. De ontlasting is er niet beter op geworden, maar door maag-darmatonie kan de productie van ontlasting ook stil komen te liggen. Als in het verloop sepsis is opgetreden door bacteriële translocatie, kunnen ook andere verschijnselen van septische shock aanwezig zijn. Cardiogene shock: Naast de verschijnselen die beschreven zijn bij de hypovolemische shock, treden er bij cardiogene shock enkele meer specifieke verschijnselen op, die samenhangen met de slechte hartfunctie. De patiënt is van het begin sloom en inactief; de polsdruk is laag en de perifere pols is moeilijk of niet te voelen. Er kan sprake zijn van een vergrote hartdemping. Vanwege de slechte circulatie is de perifere en centrale temperatuur al vroeg laag. Dit valt vooral bij katten op. Bij linker hartfalen kan er sprake zijn van longoedeem, met als gevolg dyspneu en versterkte ademgeluiden met ronchi. De slijmvliezen zijn vaak cyanotisch. Bij rechter hartfalen zijn vaak de centrale venen gestuwd (vv. jugulares) of is er sprake van ascites 15

(hond) en liquothorax (kat). Bij klepgebreken kan er bij auscultatie een ernstige souffle hoorbaar zijn en bij hartritmestoornissen een onregelmatige, trage of snelle hartfrequentie. Obstructieve shock: Naast de verschijnselen zoals beschreven bij de hypovolemische shock, treden hier natuurlijk de verschijnselen als gevolg van de obstructie op de voorgrond: gestuwde centrale venen (vv. jugulares), dyspneu door longoedeem, tensiepneumothorax of verhoogde intraabdominale druk, afwezige ictus cordis en gedempte harttonen bij pericardovervulling. Distributieve shock Hyperdynamische fase: patiënt is vaak gedeprimeerd, tachycardie en hoge pols. De diastolische druk is verlaagd door de lage systemische vaatweerstand. De ‘capillary refill time’ is verkort met rozerode tot rode slijmvliezen. De ademhalingsfrequentie is verhoogd. Afhankelijk van de toestand van de patiënt kan er sprake zijn van onder- of overtemperatuur met warme extremiteiten. Hypodynamische fase: Tijdens de hypodynamische fase is de patiënt nog meer gedeprimeerd door de hypotensie, hypoglykemie en/of encefalopathie en kan moeilijk of niet staan. Er is nog steeds sprake van tachycardie, maar nu is de polsdruk klein door het ingestorte hartminuutvolume. De ‘capillary refill time’ is verlengd of onmeetbaar en de slijmvliezen zijn bleek of cyanotisch. De lichaamstemperatuur is normaal of verlaagd en in sommige gevallen verhoogd. In de terminale fase is er echter vaker sprake van ondertemperatuur. Ook treden verschijnselen van het meervoudig orgaan disfunctiesyndroom op de voorgrond. Behandeling Hoe eerder een behandeling tegen shock wordt ingesteld, hoe gunstiger de prognose. 1. behandelen van de oorzaak. Met name bij een obstructieve shock kun je bijna niet behandelen zonder de oorzaak weg te nemen. De andere vormen kunnen ook wel symptomatisch behandeld worden in eerste instantie. 2. behandelen van de gevolgen - vloeistoftherapie: Natuurlijk is bij cardiogene shock voorzichtigheid geboden, omdat hier vaak sprake is van overhydratie met gegeneraliseerde oedemen, ascites en longoedeem. - Zuurstoftherapie: Dit kan worden bereikt door de zuurstofconcentratie van de ingeademde lucht te verhogen en eventueel een falend respiratiesysteem te ondersteunen met mechanische ventilatie. - vaso-actieve middelen (adrenaline): Hoewel zij zeer effectief kunnen zijn, gelden hier twee belangrijke regels: (1) gebruik deze middelen, vooral nadat de vochtbalans is hersteld en (2) overdaad schaadt. - modificatie van de ontstekingsreactie. Om diverse redenen is het effect vooralsnog niet altijd even succesvol gebleken. Allereerst omdat de nevenwerkingen van het geneesmiddel soms erger zijn dan het theoretisch gewenste effect. Dit laatste speelt onder andere een belangrijke rol bij het gebruik van NSAIDs en glucocorticosteroïden. Vervolgens vormen de ontstekingscellen en ontstekingsmediatoren een ‘soep’ waarin vele verschillende (ontstekings)processen door en naast elkaar verlopen. Omdat in de meeste gevallen het ontstekingsproces al is gevorderd, komt een behandeling vaak als ‘mosterd na de maaltijd’. Ten slotte is het niet mogelijk om deze ontstekingsprocessen te blokkeren door slechts één aspect te behandelen.. Werkcollege 4: shock Casus

16

Een 7 jaar oude kruising herder teef (30 kg) wordt bij de dierenarts aangeboden in verband met het probleem veel plassen, veel drinken (polyurie/polydispsie (pu/pd)). De dierenarts stelt als oorzaak een pyometra vast en castreert (ovari(ohyster)ectomeert) de hond. Na de operatie is er een slecht herstel van de patiënt. De hond is sloom en wil niet eten (anorexie). Zij vertoont nog steeds pu/pd. In het verder verloop wordt de hond alleen maar slomer, gaat minder drinken en braakt een aantal malen na het drinken. Tijdens uw dienst wordt de hond met spoed bij u aangeboden en bij lichamelijk onderzoek wordt het volgende vastgesteld: Algemene indruk: de hond is sloom en wordt liggend aangevoerd. Algemeen onderzoek: de ademhaling is versneld (30 ademhalingen per minuut), de polsfrequentie is 130 slagen per minuut en de kwaliteit is zwak, regelmatig en equaal. Daarnaast is de pols symmetrisch en er is geen sprake van uitval. De slijmvliezen zijn bleekroze, droog en de capillaire vullingstijd (‘capillary refill time’ (CRT) is gering verlengd (= 1,5 seconde). De huidelasticiteit (= turgor) is matig. De extremiteiten voelen koud aan. Deze hond is in shock, en de hypovolemische vorm is het meest waarschijnlijk. Dit kunnen we zeggen omdat de pols verhoogd en zwak is, de extremiteiten koud zijn. Deze twee dingen passen bij een shock, maar zijn niet eenduidig voor shock. Hiervoor kijk je naar alle symptomen samen, omdat shock een syndroom is. Ook de sloomheid en de verlengde CRT neem je hierbij dus mee. De reden dat je tot een hypovolemische shock bent gekomen is omdat de hond heel veel vocht verliest (braken en minder drinken). De ademhaling die versneld is, is een apart verhaal. Dit is ook een verschijnsel van een shock. Een metabole acidose is de oorzaak hiervan, er wordt veel lactaat gevormd door mindere perfusie. Deze wordt respiratoir gecompenseerd. We zien het wel vaak bij een shock, maar het is geen onderdeel van de circulatie toestand. De turgor is verminderd omdat er minder volume in het lichaam aanwezig is. Er wordt dan minder vocht aan de huid “gegeven”, of anders gezegd uit het interstitium gehaald  autotransfusie. Als gevolg van een minder volume is er prescapulair een vasoconstrictie door een veranderde weefseldistributie, waardoor in het vaatbed een mindere druk heerst. Hierdoor kan water uit het interstitium als gevolg van de hydrostatische druk terug het vaatbed in. Ook dit symptoom heeft niet zozeer iets te maken met de circulatie dus hoort officieel niet bij een shock. Met de operatie zou je een verband kunnen zien, bijvoorbeeld een bloeding die hierna occult is ontstaan. Een makkelijke manier om dit vast te stellen is een punctie waarbij je vrij bloed in de buik zou moeten vinden. Als je niets aan deze hond doet, zal deze uiteindelijk dood gaan. Door verminderde perfusie krijg je weefselschade als gevolg van zuurstoftekort. Hierdoor valt de aerobe glycolyse uit, wat het grote probleem veroorzaakt. Om deze reden dien je in de eerste hulplijn ook altijd zuurstof toe te dienen. Een hypovolemie geeft zoals gezegd aanleiding tot een shock dat onder te verdelen is in verschillende fasen. Hypovolemie  druk in systemisch vaatbed neemt af  veneuze return neemt af  voorbelasting neemt af  ventriculair eind diastolisch volume neemt af  ventriculair eind diastolische druk neemt af  contractiekracht van hart gaat omlaag (Starling)  slagvolume neemt af  hartminuutvolume neemt af  gemiddelde arteriële druk neemt af  baroreceptoren geven minder afferente pulsen  activatie vasomotorencentrum. Compensatie ontstaat daarna in de volgende stappen: Sympaticotonus omhoog  arteriële en veneuze vasoconstrictie / Hf en contractiekracht omhoog  druk in systemisch vaatbed neemt toe  veneuze return neemt toe  preload neemt toe  ventriculair eind diastolisch volume neemt toe  ventriculair eind diastolische druk neemt toe 

17

contractiekracht neemt toe (Starling)  slagvolume neemt toe  hartminuut-volume neemt toe  gemiddelde arteriële druk neemt toe. Bovendien zorgt adrenaline uit de bijnier in bovenstaande eerste 3 stappen een versterkend effect heeft, dus op de symphaticus. Deze wordt dan ook afgegeven in eerste instantie in reactie op een verhoging van de sympathicus. Wat vaak apart wordt beschouwd is de miltcontractie die overigens ook gewoon door de vasoconstrictie ontstaat  vrijkomen rode bloedcellen. Een andere latere compensatie is autotransfusie. Om vocht vast te houden zal bovendien het RAAS geactiveerd worden door de macula densa cellen in de nier. ADH wordt tot slot afgegeven om eveneens vocht vast te houden. Echter bij onze hond is er geen sprake meer van compensatie maar van decompensatie. Dat betekent dat het met de normale compensatie mechanismen niet meer lukt. Een voorbeeld dat dit gebeurt is dat weefsels zelf door het zuurstof tekort bloed gaan aantrekken door activatie van lokale regelsystemen. Overal gaan de vaten weer open staan, wat uiteindelijk leidt tot een hypotensie. Bovendien zal het hart zelf mogelijk ook minder zuurstof krijgen, waardoor deze niet goed pompt. Wat er ook gebeurt is dat er door een mindere vaatdruk de autoperfusie mogelijk is, maar nu juist de druk in het vaatbed weer verhoogt, waardoor de autotransfusie omdraait naar het interstitium toe. Deze stappen noemen we ook wel de vroege decompensatie. Onder late decompensatie verstaan we nog een stap erger, waarbij multipel orgaanfalen ontstaat als gevolg van hypoxie. Welke organen gaan falen is diersoortafhankelijk. Als we dit allemaal weten kunnen we ook de symptomen van de hond verklaren aan de hand van de pathofysiologie. De hond is bijvoorbeeld sloom omdat de hersenen minder zuurstof krijgen (verminderd bewustzijn in de verre decompensatie). Waar je goed onderscheid tussen moet maken is sloomheid als gevolg van spieren die niet mee willen werken en de hersenen. De pols van de hond is hoog frequent natuurlijk door een verhoogde sympaticotonus. De pols is echter zwak omdat er sprake is van te weinig volume en dus een daling van de arteriële bloeddruk. De bleek roze slijmvliezen ontstaan door perifere vasoconstrictie. Om deze reden zijn ook de extremiteiten koud. De CRT is ten tijde van de decompensatie verlengd, omdat er te weinig volume is terwijl het perifere vaatbed openstaat. In de late decompensatie is de verbranding van het lichaam omlaag, waardoor je ook minder warmte gegenereerd en als geheel kouder zult worden. Zoals gezegd: matige turgor door autotransfusie. Versnelde ademhaling door acidose. In eerste instantie wil je deze patiënt vocht toe dienen natuurlijk! Dat is dus de eerste handeling die je verricht, waarbij van belang is dat je dit in het vaatbed spuit. Een tweede wat je hierna doet is zuurstof toedienen. Verder is het ook belangrijk om de oorzaak te proberen te achterhalen, dus zodra de hond stabiel is, is het tijd voor verdere diagnostiek. Om te controleren of je maatregelen effect hebben kijk je of de shock verschijnselen verminderen, en controleer je met name het circulatieapparaat en de mentale status. Het duurt wel even voordat zaken zoals de turgor weer op peil zijn, dus dat is niet de eerste aanwijzing voor verbetering. Het iatotrope probleem waar de eigenaar mee kwam was PU/PD, iets dat nu dus nog niet opgelost blijkt te zijn na de OVHX. Mogelijk oorzaken voor het blijvende bestaan van PU/PD zijn: diabetes mellitus; leverprobleem; het kan ook een symptoom zijn van nierfalen, namelijk een prerenale uremie als gevolg van een hypovolemie. Het lever probleem kan ontstaan wegens hypoxie in zone 3, en dus een stase van afvalproducten. De hoge glucose kun je niet verklaren als gevolg van de shock. Een mogelijke reden voor de persisterende PU/PD zou dus best diabetes mellitus kunnen zijn. Aanvullende maatregel is dan dus ook het toedienen van de insuline. Na een aanvankelijke verbetering wordt de hond weer slomer, shock, bleekgele slijmvliezen en temperatuur 39,7 graden. 18

Er zijn twee redenen die hiervoor kunnen zijn. - Peritonitis door het lekken tijdens de operatie. Of andere aanverwante ontstekingen van de operatie: operatiewond zelf, ontsteking van de stomp. De icterus ontstaat door het leverfalen als gevolg van de shock. - Door orgaanfalen wordt bacteriële translocatie uit de darmen makkelijker. Als gevolg van deze bacteriën kun je een sepsis krijgen. Door DB heb je bovendien al minder weerstand. Werkcollege 5: shock typen en therapie Het cardiovasculair systeem kun je zien als iets dat bestaat uit 3 onderdelen; pomp, pijpen en vloeistof. Wanneer een dier in shock raakt dan is één van deze onderdelen primair verstoord. Hierdoor zullen de andere twee onderdelen moeten compenseren. Bijvoorbeeld bij een distributieve shock is er sprake van bacteriën en toxinen die voor een vasodilatatie zorgen en waarbij het dus in de “pijpen” mis gaat. Hypovolemisch is natuurlijk vloeistof, cardiogeen de pomp en obstructief ook de pijpen. Casus 1; U wordt ‘s ochtends om 7 uur gebeld bij een doodzieke koe, die niet meer kan staan. Gisteravond tijdens het melken vertoonde de koe nog geen afwijkingen en ook bij de laatste ronde door de stal viel de veehouder niets opvallends op. De koe heeft 4 dagen geleden normaal gekalfd en de nageboorte is er binnen 24 uur afgekomen. Bij aankomst op het bedrijf onderzoekt u de koe en doet u de volgende bevindingen. De lichaamstemperatuur is 37,8oC, en zowel de oren als de poten voelen koud aan. De ademhaling is 40/min en oppervlakkig en de pols is 110 slagen/min. De slijmvliezen zijn donkerroze tot rood en plakkerig. De koe maakt een apathische indruk. De koe heeft haar krachtvoer niet op en het aantal pensbewegingen is 1 per 5 min. Bij verder onderzoek blijkt de koe mastitis te hebben. Het linker voorkwartier van de uier is warm, rood, pijnlijk en gezwollen. Er staat natuurlijk wel dat de nageboorte er binnen 24 uur is af gekomen, maar er staat niet na hoe lang precies. Je moet hier dus eigenlijk nog op doorvragen, zodat je een endometritis niet zult missen. Je verdenkt de koe wegens de mastitis van een distributieve shock. Het is mogelijk dat er een trombus van de mastitis naar het hart is geschoten, maar dan zou je niet zo snel de verschijnselen verwachten. Het feit dat je vindt dat de koe in shock is zijn: ademhaling, pols, slijmvliezen, apathie. Op basis van klinische symptomen is het eigenlijk onmogelijk om het type shock definitief vast te stellen, voor zekerheid zul je dus aanvullend onderzoek moeten doen. Bovendien is een mengvorm ook mogelijk. De centrale stoornis bij de distributieve shock is dus de vaatverwijding die optreedt. Als compensatiemechanisme zal het dier dus met het hart en de vloeistof proberen te compenseren. Op korte termijn zal er een verhoogde sympathische activiteit zijn (veneconstrictie), hartfrequentie naar tachycardie en hardere contractie. Het lichaam zal proberen aan redistributie te doen, maar dat zal alleen deels succesvol kunnen op gezonde plekken van het vaatbed. Deze fase noemen we ook wel de hyperdynamische fase, die door het gebrek aan compensatiemogelijkheden vrij kort duurt. Wanneer je aanvullend onderzoek doet vind je bij de hyperdynamische fase opvallend een normale bloeddruk. Verder vinden we in het arteriële systeem een normaal zuurstof gehalte, terwijl dit in het veneuze systeem zelfs verhoogd is. Er is immers minder zuurstof aan de weefsels afgegeven, terwijl er wel genoeg in het bloed zat. Hierna zal de koe snel over gaan in de hypodynamische fase, waarbij we onze koe in de casus ook aantreffen. Hier denk je aan omdat het dier ook gedeprimeerd is, wat een teken kan zijn van een aantasting van de hersenen. Hierbij kan het dier niet zonder ingrijpen overleven. De decompensatie gaat optreden omdat de problemen met het vaatbed door septische oorzaken niet in orde gebracht kunnen worden(op basis van ontstekingsmediatoren). Uiteindelijk zal er in de weefsel een hypoxie 19

optreden, waardoor de weefsels lokaal weer het vaatbed open gooien. Hierdoor blijft de bloeddruk verder dalen. Door hypoxische schade en ontstekingsmediatoren gaat het vaatbed lekken, waardoor je vocht verliest uit het vaatbed, en je dus ook nog eens op de hypovolemische shock afstevent. Door hypoxie in het hart zal deze uiteindelijk ook niet meer werken  dood. Het aantal leukocyten zal laag zijn. Het acute ontstekingsproces heeft een enorme vraag naar leukocyten, en dus een aantrekking van leukocyten uit het vaatbed. Het beenmerg krijgt geen kans om leukocyten toe te voegen, en als dit al gebeurt, dan zal het proces deze direct weg trekken. Een leukocytose kan eigenlijk dus alleen ontstaan tijdens een chronisch proces en niet zozeer in een acute fase als deze. U wilt de verwekker van de uierontsteking achterhalen en U besluit op aseptische wijze een melkmonster af te nemen, zodat er bacteriologisch onderzoek van de melk uitgevoerd kan worden. In plaats van normale melk komt er een serum-achtig secretum uit de linker voorspeen. Uit het melkmonster wordt een Gram negatieve bacterie, Escherichia coli, gekweekt. Naast E. Coli zou je op je DDx ook Staphylococcus Aureus (gram pos.) en Klebsiella (gram neg.) zetten. De bevinding van een E. Coli kan wel het beeld verklaren van deze koe, omdat deze LipoPolySacchariden-toxinen produceren. Deze toxinen wekken ontstekingsmediatoren op, zowel lokaal als systemisch. Toll like-4 receptoren herkennen deze toxinen ontzettend goed, welke we met name op de macrofagen vinden. Deze macrofagen vindt je eerst in de buurt van de uier, maar je zult de LPS niet in het bloed vinden. Dit komt vanwege de bloed-melk barrière waar ze niet doorheen kunnen. Door de macrofagen krijg je wel een massale productie van cytotoxinen en cytokines (TNFalpha, interleukine- 1, interferon-gamma), waardoor de perifere vaatweerstand wegvalt. Deze cytokines vinden we wel door het hele lichaam en kun je dus ook in een bloedje vinden. De melk krijgt een serumachtig aspect omdat ook hier door de ontstekingsschade ook serum uittreedt uit de vaten de melk in. De melk is dus waterig, geel en doorzichtig. Omdat de E. Coli zelf dus niet in de circulatie komt, is de prognose velen malen beter (redelijk) dan bij bijvoorbeeld een blauwuier (Stafylococcen – infectie). Deze bacterie gaat namelijk in cellen zitten en enorme weefselschade geven. De bloedmelk barriere valt weg, en daardoor komen de toxinen wel systemisch. Uiteraard zal de koe wel behandeld moeten worden: - Shock: vloeistoftherapie, cortico’s (membraanstabiliserend effect) / NSAIDs tegen de ontstekingsmediatoren - Mastitis: intra-mammaire AB toediening, uitmelken (veehouder blijft bezig met de koe), uier spoelen met fysiologisch zout. Je moet je wel realiseren dat bij parenterale toediening de distributie van de medicijnen door de slechte circulatie mogelijk niet werkzaam is. Casus 2: Varken met ernstige Actinobacillus pleuropneumoniae infectie. Een varken van 4 maanden oud (ca 60 kg) is ernstig benauwd. De dyspnoe gaat gepaard met expiratoir kreunen. Het varken heeft hoge koorts 42 oC . Door het kreunen is de pols niet op te nemen. De extremiteiten van het varken, zoals neusspiegel en oren hebben een paarsachtig aspect. Het dier wordt snel benauwder. De interventie die hier op zijn plaats is, is euthanasie. Het varken is blauw en is dus al zodanig gedecompenseerd dat er geen redden meer aan is. Je weet al zeker dat andere dieren besmet zullen zijn. Wanneer het dier gestorven is valt bloederig schuim (eiwit) uit de neus op. Dit komt door bloedingen in de alveoli, welke al voor de dood aanwezig waren. Dit is het gevolg van ontstekingsschade van de APP infectie, welke toxinen (APX) produceren die lokaal een vasculitis geven in de longcapillairen. Hierdoor krijg je in ieder geval fenestratie, en soms dus zelfs bloedingen.

20

In het sectiebeeld vinden we verder ook verbrede longsepta, vochtige longen, groot en slecht samengevallen. We hebben dus veel longoedeem in het interstitium, wederom door de vasculitis. Het varken wordt ontzettend benauwd omdat de diffusieafstand vergroot is door het oedeem. Gek genoeg vinden we maar een klein deel van de longen pneumonisch, en de rest is oedeem. Dat er toch zoveel schade is opgetreden komt door de massale productie van de APX en LPS toxinen. Het verschil met het uier is dat deze toxinen wel systemisch komen en dus perifeer te meten zijn. Het varken krijgt een systemische vasculitis, waar ook Toll like 4 te vinden zijn. Het dier zal dus via een distributieve shock naar een hypovolemische shock komen. Vaccinatie tegen A. pleuropneumoniae blijkt nooit te resulteren in een 100% klinische bescherming. Aangegeven wordt wel dat dit komt omdat LPS een belangrijke virulentiefactor van deze kiem is. Dit komt omdat een afweerreactie eigenlijk altijd wordt opgebouwd tegen eiwit. LPS bestaat uit suiker en vet, dat deze reactie niet kan opwekken. Door een aantal eiwitten erbij wordt wel iets opgebouwd, maar nooit helemaal 100%. Bij ernstige gramnegatieve infecties in de dunne darm kun je vaak maar zeer geringe concentraties LPS in de circulatie aantonen, terwijl bij ernstige gramnegatieve longinfecties soms erg hoge LPS concentraties in het perifere bloed worden gevonden. Dit komt omdat het bloed eerst door de lever moet uit de darmen. Op basis van de cytokines gaat de lever direct acute fase eiwitten aanmaken die het LPS kunnen binden, LPS bindingseiwitten. Deze kunnen het nagenoeg 100% klaren. Bij de longen is de lever er niet als tussenwachter. Thema 3: tumoren en tumorziekten Hoorcollege 7: tumoren als systeemziekte Een tumor begint met hyperplasie en dysplasie op een bepaalde plek veroorzaakt door genetische afwijkingen. Zodra de tumor door de basale laag gaat en door een bloedvat komt (intravasatie) begint de metastase. Zo verspreiden ze zich door het lichaam. Op bepaalde plaatsen kunnen deze cellen weer aan hechten, dan krijgen we extravasatie, en is de uitzaaiing compleet. De voorkeurslocatie is voor elke tumor weer anders. Hematopoëtische tumoren, en vooral de tumoren die ontstaan uit de lymfatische weefsels, behoren tot de meest voorkomende tumoren bij de hond en de kat. De veterinair belangrijkste neoplasieën van de lymfoïde organen worden globaal verdeeld in leukemieën, maligne lymfomen, histiocytaire tumoren en plasmaceltumoren. We spreken van een systeemziekte als: - de tumor uitgezaaid is - als we spreken van een paraneoplastisch syndroom. Hierbij zien we symptomen die niet rechtstreeks aan de locatie of grootte van de tumor te linken zijn, maar zeker wel met de tumor te maken hebben. - In engere zin praten we over een systeemziekte bij tumoren die van zichzelf al systemisch voorkomen, zoals het maligne lymfoom, leukemie en anderen. Normaal gesproken, als je een tumor hebt, ga je deze stageren, dus aangeven in welk stadium de tumor is. Dit doe je volgens het TNM systeem. - T (tumor): T1 ,< 1cm; T2: 1-2 cm; T3 > 2cm - N (nodule / lymfeklier): N0 = negatief; N1 = positief - M (metastasen op afstand): M0 = negatief; M1 = positief Dit systeem wordt gebruikt voor solide tumoren. Voor systeemziekten is dit lastiger, omdat de oorspronkelijke locatie niet bekend is, en je kunt dus metastasen niet goed definiëren. Hier zijn verschillende andere systemen ontwikkeld bijvoorbeeld voor het maligne lymfoom (5 stadia) en een 21

mastocytoom. Als je gaat kijken naar de stagering van verschillende tumorziekten moet je onthouden dat elke tumor zijn eigen patroon heeft van verspreiding. De symptomen hangen hier ook van af dus de anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek geeft veel informatie voor de stagering. Omdat systeemziekten op meerdere plekken zitten is chirurgie ongeschikt als behandelmethode, evenals radiotherapie en andere lokale behandelingen. Meestal betekent dit dat je medicamenteus gaat behandelen. Maligne lymfoom Het zijn neoplasieën die uitgaan van lymfoïde cellen. Het gaat hierbij zelden om een solitair proces. Het maligne lymfoom kan (later) gepaard gaan met een leukemisch bloedbeeld, waardoor het onderscheid met lymfatische leukemie (zie later) vaak niet meer goed te maken is. Lymfatische leukemie De term leukemie wordt gebruikt voor een tumoreuze ontaarding van hematopoëtische cellen in het beenmerg. De tumorcellen zijn veelal ook aanwezig in het bloed, maar dit is geen absolute voorwaarde. Wanneer de tumorcel alleen in het beenmerg te vinden is, spreken we van aleukemische leukemie. Lymfatische leukemie wordt onderscheiden van het maligne lymfoom, die eveneens een tumor uit de lymfoïde reeks is, maar zijn oorsprong vindt in een orgaan buiten het beenmerg. Op basis van de celmorfologie worden de lymfatische leukemieën geclassificeerd als een acute lymfoblastaire leukemie en een chronische lymfocytaire leukemie. De etiologie van lymfatische leukemie bij de hond is nog steeds onduidelijk, hoewel incidenteel een retrovirus met eigenschappen van een lentivirus is geïsoleerd uit de mononucleaire cellen in het bloed van een leukemische hond. Tot voor kort werd bij de kat een infectie met het feline leukemievirus (FeLV) meestal verantwoordelijk gehouden voor de leukemie. De meeste katten met acute lymfoblastaire leukemie waren FeLV-positief, terwijl de meeste dieren met een chronische lymfocytaire leukemie FeLV-negatief waren. Met de gewijzigde FeLV-incidentie als gevolg van wereldwijde vaccinatie en stamping out in Nederland, komen FeLVnegatieve leukemieën wat vaker voor. Acute lymfoblastaire leukemie Acute lymfoblastaire leukemie (ALL) wordt gekenmerkt door een plotseling ontstaan van verschijnselen, een agressief biologisch gedrag en een progressieve infiltratie van het beenmerg door onrijpe, slecht gedifferentieerde (lymfoblastaire) lymfoïde cellen. Bij de kat komt ALL veel vaker voor dan de chronische lymfocytaire leukemie, terwijl dit bij de hond andersom is. De klinische verschijnselen zijn meestal aspecifiek. De meest voorkomende zijn sloomheid, anorexie, gewichtsverlies, polyurie/polydipsie, braken en diarree. Vaak wordt een vergrote milt gevonden. Minder vaak voorkomende bevindingen zijn leververgroting, lymfadenopathie, koorts en bleke slijmvliezen. De meeste leukemische dieren zijn anemisch. Ook wordt een ernstige trombocytopenie en leukocytose gezien. Daarnaast worden onrijpe lymfoblasten, vaak in grote aantallen, in het bloeduitstrijkje gezien. Hypercalciëmie is ongewoon. De diagnose wordt gesteld op basis van de beoordeling van beenmergcellen. Zonder behandeling gaan patiënten met ALL snel achteruit en sterven binnen 1 tot 2 weken. Zelfs agressieve chemotherapie heeft bij de hond en kat met ALL tot nu toe weinig succes opgeleverd en moet dan ook worden ontraden. Chronische lymfocytaire leukemie Chronische lymfocytaire leukemie (CLL) wordt gekenmerkt door een langzaam, chronisch verloop van maanden tot jaren en door grote aantallen van goed gedifferentieerde rijpe lymfocyten in het perifere bloed en beenmerg. CLL komt vooral voor bij de hond en is zeldzaam bij de kat. Klinische verschijnselen treden meestal geleidelijk op en bestaan uit sloomheid, verminderde eetlust, soms braken, polyurie/polydipsie, intermitterende diarree en intermitterende kreupelheid. De meest 22

voorkomende afwijkingen zijn een geringe tot milde lymfadenopathie, splenomegalie en hepatomegalie. Minder vaak voorkomende bevindingen zijn bleke slijmvliezen en koorts. e meeste honden met CLL hebben een non-regeneratieve anemie, die meestal minder ernstig is dan bij ALL. Behalve de myelophtisis wordt een Coomb’s negatieve hemolyse als oorzaak van de anemie beschouwd. Het aantal trombocyten is normaal tot licht verminderd. De meest prominente afwijking is de leukocytose, die veroorzaakt wordt door een absolute lymfocytose. Beenmergbiopten zijn gekenmerkt door een infiltratie van kleine rijpe lymfocyten. Er is nog steeds discussie of dieren met CLL behandeld moeten worden met chemotherapie. Hoewel er niet veel informatie is over onbehandelde dieren, worden na chemotherapie incidenteel overlevingstijden van ongeveer 2 jaar gerapporteerd. Chemotherapie wordt wel aangeraden in die gevallen waarbij de klinische verschijnselen ernstiger worden of wanneer er sprake is van anemie of hyperviscositeit. Plasmaceltumoren Er zijn verschillende varianten van deze tumoren. Systemisch - Multiple myeloom: is de meest kwaadaardige variant. De tumor is het gevolg van een stoornis vroeg in de ontwikkeling van de B-cel. De prevalentie bij de hond is waarschijnlijk lager dan 1% van alle maligne tumoren en ongeveer 8% van de hematopoiëtische tumoren. De prevalentie bij de kat is vermoedelijk nog veel lager.Deze tumor geeft op 2 manieren symptomen. Eén via het paraneoplastisch syndroom door de productie van paraproteïnen. Er worden heel veel antilichamen geproduceerd en dat betekent dat het bloed enorm verdikt wordt = hyperviscositeits syndroom. Er zijn ook symptomen die rechtstreeks veroorzaakt worden door de groei van de tumor in het beenmerg. De symptomen zijn vaak aspecifiek bij het dier, ze zijn wat sloom, wat zwak, ze kunnen afhankelijk van waar de tumor zit kreupelheid, fracturen, pijn en neurologische problemen geven (als het in het ruggenmerg is). De diagnose stellen we op basis van een symptoomdiagnose. We gaan dan kijken naar een aantal symptomen die aanwezig moeten zijn. Als je 3 van de 5 van de volgende symptomen hebt, dan kun je er redelijkerwijs vanuit gaan dat je een multiple myeloom hebt: o Osteolytische botleasies: te zien op de röntgenfoto. Het lijkt net alsof er gaatjes uit het bot gehaald zijn (punched out lesions). Ze zijn vrij gegeneraliseerd en kunnen leiden tot pathologische fracturen. o Verhoogd aantal plasmacellen in het beenmerg  Solide clusters  Pleomorfisme / immature cellen: met name als ze er afwijkend uitzien is het een criterium. o IgA / IgG paraproteïnemie: monoclonale piek o Bence Jones Proteïnurie: De lichte ketens van eiwitten vind je dan in de urine. o (hypercalciëmie): het is niet een officieel criterium, maar komt wel veel voor. Je kunt ook bloedonderzoek doen, omdat het een tumor is van het beenmerg. Als de tumor heel uitgebreid is, dan verwacht je dat de normale cellen van het beenmerg minder gevormd worden. Als gevolg hiervan kun je een leukopenie krijgen, of een anemie waarbij de cellen wel normaal van vorm en grootte zijn. Het paraneoplstisch syndroom is belangrijk bij een multiple myeloom. Ten eerste de hypercalciëmie wordt veroorzaakt door osteoclastactiverende factoren. En natuurlijk de productie van immunoglobulines. Dit geeft allerlei problemen. Het bloed wordt ingedikt. Het geeft ook aanleiding tot een verminderde werking van het immuunapparaat, en wat ook optreedt is een negatieve feedback naar de lever voor minder stollingsfactoren. Aan de andere kant gaan de paraproteïnes zich nestelen op de trombocyten waardoor deze niet meer goed aggregeren. Hierdoor kun je puntbloedingen zien. De serumhyperviscositeit leidt tot allerlei problemen. Er kunnen oogabnormaliteiten ontstaan, met name in de retina. Ook kan dit de hersenen aantasting, waardoor dieren hoofdpijn krijgen, sloom worden en gedesoriënteerd raken. Omdat het hart extra moet 23

-

werken kun je hartproblemen verwachten. Tot slot krijg je een verminderde doorbloeding van de nieren, de glomeruli worden minder doorbloed, dus je kunt secundaire nierproblemen verwachten. Door deze nierziekte krijg je uitscheiding van de Bence-Jones eiwitten die op hun beurt ook weer de tubuli beschadigen. De hypercalciëmie leidt tot calcium-fosfaat kristallen in het interstitium, maar ook tot een invloed op de afferente vaten die een beetje afgeknepen worden. De GFR vermindert hierdoor. Een hoog calcium heeft ook invloed op de verzamelbuizen met een mindere werking van ADH als gevolg. Er kunnen ook tumorcellen in de nieren optreden, maar dat is zeldzaam. Een pyelonefritis kan optreden en als gevolg van de hyperviscositeit tenslotte ook renale hypoxie. Er zijn dus verschillende mechanismen voor nierafwijkingen. Patiënten met een hyperviscositeit van het plasma door een te hoog eiwitgehalte (met name IgM en IgA) hebben een verhoogde bloedingsneiging. Dit wordt veroorzaakt doordat de trombocyten abnormaal functioneren doordat ze bedekt zijn met een eiwitlaag. Daarnaast kunnen paraproteïnen stollingseiwitten binden of de werking van stollingsfactoren remmen. Door de toegenomen eiwitconcentratie is de osmolariteit van het bloed toegenomen wat resulteert in een hypervolemie. Dit geeft aanleiding tot een verhoogde perfusiedruk en daardoor een toename in cardiaal belastingsvolume. Maar omdat de myocardiale perfusie door de hyperviscositeit gering is, ontstaat er een hypoxie van het myocard wat snel tot hartfalen leidt. In de retina kunnen verwijde en gekronkelde bloedvaten te zien zijn, evenals retinabloedingen of zelfs het loslaten van de retina (ablatio retinae), wat kan resulteren in acute blindheid. Om de diagnose te stellen hebben we immunoelektroforese van het bloed nodig, kijken we naar calcium en nemen we een beenmerg biopt. Op het biopt zien we clusters van plasmacellen die er afwijkend uit kunnen zien, maar ook er heel normaal uit kunnen zien. De immunoelektroforese gebruikt je om een monoclonale piek. Dit zien is echter niet bewijzend voor een tumor, we zien het soms ook bij bepaalde infecties (Ehrlichia / Leishmania) of bij andere lymfoproliferatieve aandoeningen. Een medicamenteuze behandeling is mogelijk, met cytostatica en prednison. De resultaten hiermee is best nog wel aardig. Een complete remissie is in 40% te behalen, en de mediane overleving is zelfs 1,5 jaar. Het meerendeel zal uiteindelijk wel terugkomen overigens. In de acute fase zul je bovendien nog wat andere zaken behandelen. o Hyperviscositeit: als de patiënt hier veel last van heeft kun je een plasmapherese overwegen. Hierbij haal je bloed eruit en substitueer je dit met fysiologische oplossingen. o Hypercalciëmie: behandelen met een infuus met furosemide of prednison geven. o Pijn in de botten: 1-2 bestralen met radiotherapie om de pijn weg te halen. Naast de hond zien we deze aandoening ook bij de kat, maar komt niet zo vaak voor. Het ziektebeeld is dan wel vergelijkbaar, maar een verschil is dat de tumor vaker naast de tumor in het bot op andere plekken kan zitten. De overleving is minder van bekend, door de kleine aantallen.

-

Waldenströms macrogobulinemie: variatie op het multiple myeloom. Hierbij is er geen sprake van IgG of IgA antilichamen, maar van IgM. Het grote verschil is dat IgM pentameren kan vormen, waardoor je grote complexen krijgt en dus veel sneller last hebt van

24

hyperviscositeit. Deze staat bij deze tumor dus ook veel meer op de voorgrond. Botlesies zien we eigenlijk niet, en Bence-Jones eiwitten veel minder. -

Plasma cel leukemie: heel zeldzaam.

Lokaal - Solitaire bot plasmacytomen; komt in het bot voor. Bij de hond zijn lokalisaties vastgesteld in jukbeenderen, ribben en de beenderen rond het hakgewricht. De behandeling bestaat uit chirurgie, radiotherapie of een combinatie van beide. Wordt meestal als een voorstadium beschouwd als een multiple myeloom en wordt vergelijkbaar agressief behandeld. Deze tumoren presenteren zich meestal als een gladde, verheven, roze zwelling met een diameter van 1 tot 2 cm. -

Solitaire Cutane extramedullaire plasmacytomen: komt in de huid voor, zijn vaak vrij goedaardig. De lippen, tenen en oren zijn de meest voorkomende plekken. Normaal gesproken is chirurgie de aangewezen methode om te behandelen. De leeftijd van voorkomen is 9-10 jaar, geen geslachtsverschil en mogelijk vaker in Cocker Spaniels. De diagnose is vrij makkelijk te stellen, namelijk met een dunne naald biopt. De resultaten van behandeling zijn goed, een kwestie van opereren en je bent ervan af.

-

Solitaire Niet-cutane extramedullaire plasmacytomen: buiten het beenmerg maar niet in de huid. Een voorbeeld is dan in de darmen, maar dit komt zeer weinig voor.

Histiocytaire tumoren Een lastige groep van tumoren. Histiocyten zijn afkomstig van een bepaalde cellijn waaronder macrofagen (weefsel) en monocyten (bloed) vallen en antigeen presenterende cellen zoals de cellen van Langerhans en dendritische cellen. Van de dendritische cellen hebben we twee types: - Myeloïde: bijvoorbeeld de langerhans cellen in de epidermis of de interstitiële cellen in bindweefsel. - Lymfoïde: vinden we terug in de lymfeklieren en de thymus. Er is een algemene voorloper in het beenmerg en gaan zich verschillend ontwikkelen tot bovenstaande soorten onder invloed van allerlei factoren. Verschillende typen histiocyten leiden tot verschillende proliferatieve aandoeningen. Deze aandoeningen kunnen tumoren zijn, maar het kunnen ook geen tumoren zijn. - Granulomateuze ontsteking / necrose - Reactieve aandoeningen: meer agressieve niet-tumoreuze variant. Wel duidelijke woekeringen van histiocyten. Lijken wel een beetje op tumoren. o Cutaan: Het betreft een epitheliotrope benigne neoplasie van intra-epidermale dendritische antigeenpresenterende cellen (zogenoemde Langerhanscellen). Hierbij is sprake van multipele – ogenschijnlijk tumoreuze – veranderingen in de dermis, met plaques die bestaan uit proliferaties van meerdere celtypen. Ze komen zeer frequent voor bij de hond, maar zijn heel zeldzaam in de kat. Golden retrievers lijken gepredisponeerd. De honden hebben knobbels verspreid op de neus en oren. De honden zijn meestal jong tot middelbaar, en komen dus vooral op kop voor, maar kunnen ook op scrotum, extremiteiten en romp zijn. Het is een ziekte van komen en gaan, maar worden langzamerhand wel erger. Soms zijn er zeer zeldzaam spontane regressies. o Systemisch: hierbij komen de knobbels niet enkel op de huid voor maar kunnen naar binnen slaan. We zien deze variant alleen bij de Berner Sennen hond, waarbij aangetoond is dat er een erfelijke overerving is, met name bij mannelijke dieren. De symptomen zijn vergelijkbaar met de cutane variant, maar de dieren zijn ook 25

systemische ziek. Het oog, de binnenkant van de neus, milt en longen doen bijvoorbeeld mee. De klinische verschijnselen zijn aspecifiek. Opvallend zijn sloomheid, ernstige anorexie en sterke vermagering en soms koorts. Vaak worden anemie en respiratoire verschijnselen gezien, evenals nerveuze verschijnselen. De anemie is het gevolg van erytrofagocytose of de betrokkenheid van het beenmerg.Als je kijkt naar de pathologiebeelden zijn beide varianten vergelijkbaar, met infiltraties van histiocyten en lymfocyten in de diepe dermis, met name rondom de bloedvaten (perivasculaire cuffs). bij de systemische variant zien we echter ook infiltratie van de bloedvaten en daarom dus een systemische verspreiding. Het lijken ontstekingshaarden met normale cellen. De oorzaak van deze aandoening is onbekend, er wordt gedacht aan een verstoring van het immuunapparaat en dus worden ze veel behandeld met immunosuppressiva, maar de effecten zijn beperkt. Het snelle progressieve verloop noodzaakt tot euthanasie. -

Neoplastische aandoeningen o Cutaan histiocytoom; goedaardige variant, die enkel of multipel kan zijn. Deze komen ontzettend veel voor, vooral bij jonge dieren, maar ze verdwijnen vaak uit zichzelf. Spontane regressies komen veel voor. Bij oudere dieren komt regressie minder voor, dus daar kun je wel opereren, ondanks dat ze vaak op moeilijk operabele plekken zitten. De diagnose is te stellen met een dunne naald aspiratie biopt en de cytologie is zeer kenmerkend. De tumor is meer in de oppervlakkige lagen van de huid, met histiocyten en lymfocyten. De laatsten zorgen ervoor dat de tumor verdwijnt. De therapie is zoals gezegd bij jonge dieren gewoon afwachten, en als je wat wilt doen dan is de chirurgie de aangewezen therapie. Geen cortico’s geven, want dan kan het immuunsysteem het zelf niet meer opruimen. Als je niet kunt opereren kun je altijd bestraling doen. De prognose is dan ook zeer goed, met zeldzame uitzonderingen (Langerhans histiocytose) dat wel een slechte prognose heeft. o

Histiocytair sarcoom; kwaadaardige variant, zowel gelokaliseerd als verspreid. Deze zien we ook wel vaak. De lokale variant zit vaak om de gewrichten heen en kunnen uitzaaien naar de lymfeklieren. Een pootamputatie heeft hierdoor ook vaak geen zin meer. Daarnaast zien we ook sarcomen die meteen al systemisch voorkomen op het moment van de diagnose. Het is een zeer agressieve, snel verlopende ziekte, en de meeste dieren zijn binnen enkele maanden na de diagnose dood. We zien het vooral bij de Berner Sennen honden, maar ook de Flatcoat retriever. Verder moet je denken aan golden retrievers, dobermannen, rottweilers en boxers. We zien het vaak bij jongere dieren, vanaf ongeveer 3 jaar en een peik op 6-8 jaar. De symptomen zijn vaak aspecifiek: lethargie, sloomheid, gewichtsverlies, anemisch (erytrofagocytose), benauwdheid afhankelijk van waar het precies zit. Met de echo kun je de afwijkingen zien, op een röntgenfoto van de thorax kun je het zien. In het bloedonderzoek kun je een anemie zien, heel soms een hypercalciëmie. Op een dunne naald biopt zie je ‘donut cellen’. Als de aandoening gelokaliseerd is kun je het weghalen, maar de meeste patiënten hebben uitzaaiingen. Chemotherapie werkt eigenlijk niet. Kortom, is er eigenlijk niets te doen.

Nogmaals de bovengenoemde afwijkingen worden veroorzaakt door verschillende typen histiocyten. Hoorcollege 8: therapeutische mogelijkheden Meer dan 100.000 katten en 80-90.000 honden gaan jaarlijks dood aan kanker. We hebben hiervoor ontzettend veel verschillende behandelingsmogelijkheden. Welke behandeling je nu uit dit scala moet kiezen, hangt heel erg af van het type tumor. Hiervoor zul je dus een biopt moeten hebben, 26

zowel histologsich als dunne naald biopt. Echter, verreweg het meerendeel van de tumoren kunnen behandeld worden met chirurgie. Chirurgie is niet altijd een optie, dus in sommige gevallen is er een ander type bestrijding nodig. Chemotherapie Uitgangspunt in de diergeneeskunde in meestal verlenging van het leven, met als uitgangspunt een goede kwaliteit van leven. Genezing is in de meeste gevallen niet het uitgangspunt. De symptomen van de tumor moeten onderdrukt worden, of het ontstaan van symptomen uit te stellen. Omdat je de kwaliteit van leven wilt behouden gaat een heel uitgebreide behandeling hier meestal niet gepaard mee. - Wanneer je het curatief doet, dan is je uitgangspunt wel genezing. Dat bereik je door alle tumorcellen dood te maken. Dit is zeker niet met solide tumoren te bereiken, omdat je dan ontzettende hoge mate van bijwerkingen en toxiciteit krijgt. - Palliatie is dus je uitgangspunt, onderukken en uitstellen van symptomen. De toxiciteit en bijwerkingen worden geprobeerd te voorkomen. Het duurt enige tijd voordat dit effect heeft, dus je moet ook andere dingen doen om de symptomen tussentijds te onderdrukken. - Adjuvans therapie: is een therapie die toegevoegd wordt aan de chirurgie. Bijvoorbeeld een chemotherapie na de chirurgie. Deze therapie kan zowel curatief of palliatief van intentie zijn. Dit doe je als je op een histologisch beeld ziet dat de tumor niet in zijn geheel is weggehaald, of als het een tumorziekte is met een hoge kans op uitzaaiing, zoals een osteosarcoom. Voorbeelden van aandoeningen met een goede indicatie zijn het osteosarcoom en hemangiosarcoom, maar vaak met een palliatief doel. Een mamma carcinoom heeft duidelijk geen indicatie. Om te bepalen of je wel of geen chemotherpaie gaat doen is tumortype in de eerste plaats belangrijk. Afhankelijk van het tumortype heeft deze namelijk de neiging om te metastaseren en te invaderen. Daarnaast is niet elk tumortype even gevoelig voor chemotherapie (mammatumor). Ook de tumoruitgebreidheid en locatie (BHB) speelt een rol. Verder weten we dat hoe groter een tumor is, hoe moeilijker deze reageert op chemo. En als de tumor als zichtbaar uitgezaaid is, dan is de kans op een goede reactie op chemo nihiel. Ten slotte is het ook zo dat de afstand van oorsprong naar metastase gecorreleerd is met een goede of slechte reactie op chemo. Soorten tumoren die goed reageren op chemo zijn: - Maligne lymfomen; 33% kat en 5-105 hond geneest goed - Condyloom (penis en vulva overdraagbaar): 90% geneest Het tweede wat een rol speelt is natuurlijk de patiënt. Hierbij moet je denken aan de leeftijd van de hond, rassoort (Collie heeft veel bijwerkingen bij chemo door ontbreken van transporteiwit), grootte (groot = duur, klein = bijwerkingen), functie (fokhond = mutaties in erfelijk materiaal), prestaties (blinde geleide honden), algemeen toestand van de hond, orgaanfuncties, andere ziektes, paraneoplastisch syndroom, gedrag (dier laat zich niet behandelen). De patiënt moet goed beschreven worden, evenals de tumor voorafgaand aan de behandeling. Zoveel mogelijk details moeten bekend zijn, zoals verkregen via klinisch onderzoek en aanvullende technieken. Ook moet je hierbij uitzaaiingen uiteraard meenemen. Op grond van je onderzoek kom je tot de stagering volgens het TNM systeem. Bij de orgaanfuncties zijn deze voor chemo zeer belangrijk om te onderzoeken omdat de chemo natuurlijk uitgescheiden moet worden. De lever en/of nieren moeten het dus wel goed doen. Bovendien moet het hart goed zijn wegens de bijwerkingen van de medicijnen. Ook zijn de meeste chemo immunosuppressief dus je moet het beenmerg in de gaten houden. Daarnaast is de derde factor waar je rekening mee moet houden de eigenaar. Chemotherapie is zeer ingrijpend, en je moet dus een gemotiveerde eigenaar hebben. Verder moet je een balans hebben tussen de wensen van de eigenaar en de redelijkerwijze verwachtingen. Emotioneel spelen veel 27

factoren een rol, en zowel financieel als tijdtechnisch moet de eigenaar dit kunnen redden. De bijwerkingen zoals braken en kaalheid vallen op zich wel mee voor het dier zelf.Tot slot moet de eigenaar natuurlijk geïnformeerd worden over de risico’s van de blootstelling aan cytostatica. Het zijn namelijk middelen die naast kankerverminderend ook kankerverwekkend zijn. Het medicijn wordt uitgescheiden via urine, braaksel en speeksel en zeker niet in kleine hoeveelheden. De risico’s hiervan zijn: contact dermatitis, cornea beschadiging, lever beschadiging, vrucht beschadiging (eerste trimester) en kankerverwekkend. Hiervoor wat termen op een rij: - Mutageen: mogelijkheid om de structuur van DNA te veranderen - Teratogeen: mogelijkheid om malformaties in een embryo te krijgen - Carcinogeen; mogelijkheid om kanker te veroorzaken. De meeste cytostatica zijn carcinogeen. Hoe groot dit risico is, is niet bekend, maar de potentie dat er iets gaat gebeuren is groot. Bijvoorbeeld door likken van de vacht of incontinentie van de hond, en natuurlijk als er kleine kinderen in huis zijn die op de hoogte van de hond zijn. Ter preventie van deze zaken moet je cytostatica alleen doen als je een goede indicatie hebt en niet zomaar wat uitproberen. Het opslaan van de medicijnen moet dus op een speciale plek, met duidelijke markering. Klaarmaken van de stoffen moet in een andere ruimte (verticale laminaire flow ruimte), en je neemt speciale maatregelen tijdens de toediening. Je geeft instructies mee aan de eigenaar bij allerlei denkbare situaties, evenals instructies aan de werknemers. Radiotherapie Het kan in 3 situaties gebruikt worden; - Bij lokale niet-operabele tumoren - Als adjuvans therapie bij chirurgie - Als pijnbestrijdijng in de vorm van palliatie (multipel myeloom / osteosarcoom) Radiotherapie is een behandeling met hoog energetische ioniserende stralingen. Het effect is lokaal en geeft effect op langere termijn. Straling is afgifte van energie in de vorm van deeltjes of golven die natuurlijk is of opgewekt. Radioactiviteit is het vrijkomen van straling door spontaan verval van deeltjes. Radioactiviteit is een vorm van straling, maar niet alle straling is radioactief. Radiotherapie kan ook radioactief zijn of niet. Het doordringende vermogen is variërend van straling en respectievelijk oplopend van alpha, naar bèta naar gamma. Een onderdeel van bèta zijn elektronen, maar die gaan enkel één cm de diepte in waar ze de werking uitoefenen. Dit kan handig zijn om het onderliggende en bovenliggende weefsel te beschermen. Wil je de diepte in, zoals de hersenen, dan zou je kiezen voor de gamma straling in de vorm van fotonen die veel dieper komen.. - Orthovoltage: werkt met fotonen, laag energetisch, weinig doordringend vermogen. Gaan wel iets dieper dan elektronen, maar beschadiging bij de doordringing ook het bovenliggende weefsel zoals de huid. Voordelen zijn: goedkoop, weinig doordringend vermogen en weinig voorzorg nodig. Nadelen zijn dan wel dat het de huid beschadigd, lage dosis afgifte dus langere werking, bot neemt relatief meer straling op en het behandelveld is klein. Aan de hand van deze gegevens kun je dus ook de indicaties stellen, namelijk voor oppervlakkige tumoren en botmetastasen. Deze techniek wordt niet vaak meer gebruikt. - Megavoltage: dit kan met Cobalt of een lineaire versneller. Er wordt veel meer energie afgegeven en veel meer gefocust op de locatie van afgifte. De huiddosis is hierdoor laag, de werking is hoog en kort en het behandelveld is groot. Het doel van bestraling is het kapot maken van de cel, de kern, het cytoplasma of de celwand. Het DNA is het meest belangrijke doel van de straling. Door deze beschadiging kan er echter in het bestralingsveld ook weer een ander type kanker ontstaan. Je wilt de cel dus het liefste direct helemaal dood maken. Als je een dier hebt dan ga je op basis van een CT scan een computerplanning maken welke doorgegeven wordt aan het apparaat om te bestraling. Vaak maken we voor de toediening gebruik 28

van fractionering, waarbij de totale stralingsdosis wordt verdeeld over meerdere porties. Het voordeel hiervan is dat het gezonde weefsel de tijd krijgt om te repareren en tevens dat er in de tumor mogelijkheid is voor meer zuurstofvoorziening waardoor de cellen gevoeliger wordt voor radiotherapie. Tumorcellen die rustende waren worden verder gedwongen aan de celcyclus mee te doen door uitval van cellen, en daardoor zijn ze gevoeliger. De planning van een bestraling is zinvol omdat je de bestraling vanuit verschillende hoeken kunt doen om zo orgaanbeschadigingen te voorkomen. De besrtaling kan curatief of palliatief van intentie zijn. De bijwerkingen van bestraling kunnen acuut zijn en op lange termijn. Acuut denken we aan dermatitis. Een zwarte kat kan bijvoorbeeld ook witte plekken krijgen. Hoorcollege 9: paraneoplastisch syndroom Paraneoplastisch syndroom wordt veroorzaakt door een tumor maar is niet direct gecorreleerd met locatie of grootte van de tumor of zijn metastasen. Het is een effect op afstand. Een aantal gaan we behandelen: Casus: een Berner Sennen van 9 jaar oud, hij is 3 weken ziek, gestopt met eten en gewicht verloren. De eigenaar zegt dat hij wat stijf loopt. Bij lichamelijk onderzoek vinden we wat bleke slijmvliezen, de linker prescapulaire en de rechter popliteus zijn vergroot, de pols is onregelmatig, maar hier vinden we verder geen afwijkingen. Met orthopedisch onderzoek valt op dat de voorpoten wat pijnlijk zijn, maar een zwelling van de gewrichten is niet te constateren. De probleemlijst is: - Anorexie - Gewichtsverlies - Onregelmatige pols - Vergrote lymfeklieren - Pijnlijke voorpoten - Bleke slijmvliezen We stellen een diagnostisch plan op om het verder uit te pluizen. We besluiten in eerste instantie om een ECG te doen, waarbij opvalt dat er af en toe ventriculaire extrasystolen. Bij cytologie van de lymfeklieren valt een reactiviteit op maar geen aanwijzingen voor een tumor. De synovia is aangeprikt, maar die is helemaal normaal. Als we dan het urine onderzoek kijken zien we geen glucosurie en proteïnurie. Het enige dat opvalt is dat het hematocriet aan de lage kant is. We zien hierbij ook een laag reticulocyten gehalte, waardoor we spreken van een non-regeneratieve anemie. Op de röntgenfoto van de voorpoten valt op dat er botnieuwvorming is, loodrecht op het periost, langs het hele bot. Dat is geen tumor beeld maar een hypertrofische osteopathie, dat gerelateerd wordt aan massa’s in de borstholte en de buik (thoracaal, gastrointestinaal, hepatisch of urogenitaal). Er wordt een röntgenfoto van borst en buik gemaakt waarbij de thorax normaal is, maar de blaas blijkt wegeduwd te worden door een enorm grote prostaat. Deze wordt geprikt en de diagnose prostaat carcinoom komt daar uit. Nu is dus de kunst om de symptomen te verklaren aan de hand van deze symptomen. De osteopathie is door de massa in de buik te verklaren, waardoor je ook het stram lopen en pijn kunt verklaren. De vermagering en gewichtsverlies zou kunnen komen door kankercachexie. De multifocale extra systolen bleken met een echo van het hart te komen doordat er metastasen naar het myocard waren gegaan. De niet-regeneratieve anemie zien we vaker bij chronische aandoeningen. Welke van deze symptomen zijn nu paraneoplastisch? Sowieso de metastasen niet, want dit is een direct gevolg. De andere symptomen zijn paraneoplastische symptomen.

29

-

Hypertyrofische osteopathie: het is een pijnlijke zwelling van het periost, waarbij op röntgen botnieuwvormingen zijn te vinden. We vinden het meestal perifeer in de extremiteiten en gaat langzaam naar centraal. Het komt meestal bilateraal voor. Het is gecorreleerd met massa’s in de buik en thorax, en vaker bij de hond dan de kat. We kennen de etiologie niet, maar er zijn wel wat hypothesen zoals stimulatie van viscerale zenuwen die leidt tot betere doorbloeding van het periost. Er is ook een mogelijkheid dat er groeifactoren door de massa’s worden geproduceerd. Wel weten we dat de aandoening reversibel is, en als de massa wordt verwijderd dan verdwijnt de osteopathie ook.

-

Anemie: zien we bij kankerpatiënten regelmatig door verschillende oorzaken. o Anemie door chronische ziektes: er is een afwijking in het ijzertransport, en we zien dan een niet-regeneratieve normochrome, normocytaire anemie. o Immuun gemedieerde hemolytische anemie; als gevolg van een kruisreactie op een antigeen van de tumor. Zien we bij hematopëtische tumoren zoals het maligne lymfoom. o Myelophthysis: de tumor zit in het beenmerg en neemt de ruimte in van de hematopoëse, zoals bij een leukemie. Het is meestal een late complicatie. o Bloedverlies anemie: bijvoorbeeld bij tumoren in het MDK, of hormonen die maagzuursecretie en daarmee ulcera aanwakkeren. Dit leidt tot een ijzerdeficiëntie en we zien dan ook een hypochrome microcytaire anemie gecorreleerd aan chronisch bloedverlies. o Microangiopathische hemolytische anemie; ten gevolge van de tumor veranderen de vaatwanden, en dat beschadigt de ery’s die hier langskomen. We zien dit bijvoorbeeld bij een hemangiosarcoom, maar ook wel andere tumoren die DIS geven en zo fibrinedraden geven. Kenmerkend zijn vervormde erytrocyten = schistocyten.

-

Kanker cachexie: het kan op verschillende manieren optreden. Het kan zo zijn dat er bijvoorbeeld een tumor in de bek zit, er verlies optreedt van nutriënten via het MDK, behandelingen die leiden tot een cachexie. Zeker als een tumor groot is, is er een competitie tussen het lichaam en de tumor voor nutriënten. Ook kan je allerlei metabole afwijkingen door de tumor krijgen. We weten dat het optreden van cachexie prognostisch gezien slecht is: het geeft een slechte kwaliteit van leven, maar bovendien beïnvloedt het de behandelresultaten op een negatieve manier. Het is gecorreleerd met een kortere overleving. De gedachte hierachter is dat het mogelijk een afwijking geeft van het afweersysteem. Er zouden metabole veranderingen kunnen optreden. De tumor zou factoren kunnen produceren die voor afbraak van eiwit zorgen etc. Ze hebben het bij de hond onderzocht, en zagen dat er een verhoging was van de anaerobe glycolyse (kost energie!). Glucose is de belangrijkste energiebron voor tumorcellen. Maar in tumoreus weefsel wordt glucose anaeroob geglycoliseerd tot lactaat met slechts 2 ATP-moleculen aan energiewinst. Om aan de grote glucosebehoefte van de tumor te voldoen, wordt het lactaat door het lichaam weer omgezet in glucose via de Coricyclus. Dit proces kost 4 ATP en 2 GTP voor iedere gesynthetiseerde molecuul glucose. Het eindresultaat is dus een negatief energieproces voor het lichaam, terwijl de tumor energiewinst heeft. Een relatieve insuline resistentie is er ook, waarschijnlijk een gevolg is van een post receptordefect. De eiwit afbraak is groter dan de aanmaak, en er zijn meer vrije vetzuren dat een toename van de lipolyse suggereert. Er wordt geadviseerd om het dieet aan te passen met veel vetten in het bijzonder Omega-3, weinig eiwit en koolhydraat. In tegenstelling tot koolhydraten en eiwitten kunnen de meeste tumorcellen vet niet goed gebruiken als energiebrandstof. Daarom zouden diëten met een hoog vetgehalte gunstig kunnen zijn voor patiënten met kankercachexie. Daarnaast heeft visolie anticarcinogene effecten. Daarentegen hebben de omega-6 vetzuren juist een oncogenese bevorderende werking.Als de patiënt instort geen RIngers Lactaat geven, maar 30

NaCl! N/D van Hills is zo’n soort dieet, wat niet wetenschappelijk ondersteund is. Het lijkt wel alsof de insuline resistentie iets afneemt, maar in overleving is niets te vinden. Het blijft dus allemaal een theoretisch verhaal. Casus: labrador met plotselinge PU/PD. In de urine vinden we een laag soortelijk gewicht zonder glucose. In het bloedonderzoek vinden we een hypercalciëmie. De meest voorkomende oorzaak van hypercalciëmie is de hypercalciëmie die gerelateerd is aan kanker. Een hypercalciëmie zien we niet bij heel veel tumoren maar wel bij: maligne lymfoom (30%) en een aantal anderen zoals e anaalzaktumor (tot 100%). Het komt procentueel veel meer voor bij anaalzaktumoren, maar het maligne lymfoom zelf komt vaker voor. Daarnaast kun je het ook zien bij bijschildadenomen, mammatumoren, botaantastende tumoren en metastasen. Het mechanisme hierachter kan variërend zijn. - Humorale hypercalciëmie ten gevolge van maligniteit (HHM). Zo zal een bijschildtumor zelf PTH produceren, waardoor je een hypercalciëmie krijgt. Er zijn ook tumoren die een hormoon produceren dat lijkt op PTH, PTHrP. Als we naar dit hormoon kijken zien we dat dit dezelfde effecten heeft als PTH. Dit kan je ook aantonen met een aparte test. PTHrP is geen lichaamsvreemd hormoon, maar is altijd al aanwezig, met name in het foetale stadium. Dan zit het in het bloed en heeft het een endocriene functie. Tijdens het volwassen leven heeft het een paracriene functie in bijvoorbeeld de huid. Het wordt weer endocrien bij tumoren, en vindt je het dus weer met effecten op afstand in het bloed. Het kan synergistisch met andere factoren werken, waardoor het calcium nog hoger wordt. Bij het maligne lymfoom blijkt PTHrP niet de enige factor, terwijl het wel direct met hypercalciëmie gerelateerd is bij anaalzak tumoren. - Er zijn ook tumoren, vooral hematopoëtisch, die osteoclast activerende stoffen produceren. Een typisch voorbeeld is het plasmacytoom. - En tot slotte heb je tumoren die in het bot zelf gaan zitten en daar destructie van het botweefsel geven, zoals gezien bij mammatumoren. Als je een patiënt hebt met hypercalciëmie hebt dan doe je een aantal zaken tijdens het lichamelijk onderzoek. Allereerst doe je lichamelijk onderzoek op de lymfeklieren, anaalzak, melkklieren en schildklier. Verder zou je met echo en röntgen kunnen kijken, evenals abnormaliteiten en beenmergbiopten. Als dat niets oplevert zou je zelfs ook een botscintigrafie kunnen doen. Een maligne lymfoom heeft duidelijk raspredisposities, zo hebben Boxers altijd een T-cel lymfoom. Normaal zien we bovendien 2/3 van de lymfomen als B-cel, maar in combinatie met een hypercalciëmie juist vrijwel altijd een T-cel lymfoom, die prognostisch minder goed zijn. Bij de hond is bij een hypercalciëmie PU/PD verreweg het belangrijkste symptoom. Bij de kat echter niet, waar we dit zelden zien. Daar is het belangrijkste symptoom dat ze niet willen eten. Casus 3: golden retriever teef van 9 jaar oud. Na het trekken van een tand is er een forse nabloeding en de eigenaar geeft aan vorige week ook al een bloeding te hebben gezien in het mondslijmvlies. 2 maanden geleden is een mammatumor verwijderd. Bij het lichamelijk onderzoek valt opdat de prescapulaire lymfeklier vergroot is en dat de hond benauwd is. We hebben duidelijk problemen in de bek. We hebben hier namelijk een hemorragische diathese in combinatie met ecchymosen (grotere puntbloedingen) en dus een ernstige bloeding na het trekken van een kies. Dit kunnen we interpreteren als een probleem met de stolling. De stolling bestaat uit primaire (trombocyten en bloedvatwand) en secundaire (stollingsfactoren) stolling. De ecchymosen zijn kleine bloedingen en behoren daarmee bij een primair stollingsprobleem. Maar het blijven nabloeden na een tandextractie hoort weer bij secundair, dus in beiden zijn een probleem. We willen dit dus controleren met een trombocytentelling, PT, APTT, fibrinogeen en D-dimeren (afbraak producten van stolsels).

31

We zien een anemie in het bloedonderzoek, de trombocyten zijn wat te laag en ook de PT als de APTT zijn verlengd (secundaire stolling). Daarnaast zien we ook dat het fibrinogeen laag is en de Ddimeren positief zijn. De conclusie is dus een verbruikscoagulopathie, namelijk DIS. Ongeacht de oorzaak is de prognose hiervan heel somber. DIS wordt vooral gezien bij schildkliercarcinomen, mammacarcinomen (vooral de anaplastische carcinomen) en hemangiosarcomen. De prescapulaire lymfeknoop laat een metastase zien van een carcinoom. We zien op een longfoto een diffusie interstitiële infiltratie, dat zou kunnen passen bij metastasering maar is niet bewijzend. Stollinsgproblemen en kanker komen we in deze combinatie vaak tegen. In 80% van de gevallen is er ergens wel een abnormaliteit met de stolling, op allerlei punten. De oorzaken hiervoor zijn variabel. Zo kunnen we een trombocytopenie vinden, maar soms ook juist een trombocytose en dus een overmaat aan stolling. We kunnen ook een verstoorde bloedplaatjes activiteit waarnemen, ten gevolge van een productie van eiwitten. Tumoren kunnen allerlei factoren produceren die ze nodig hebben voor verspreiding maar ook het stollingsmechanisme triggeren. En verder nog een hele hoop oorzaken. Bij humaan is aangetoond dat een stollingsprobleem gecorreleerd is met een slechtere prognose. De reden dat een tumor de stolling verstoord, is omdat deze een trombus gebruikt om te metastaseren. Namelijk als de tumorcellen in het bloed zitten, lopen ze makkelijker op een andere locatie vast door een trombus. Hierdoor gaat de uitzaaiing beter. Dit krijgen ze voor elkaar door de productie van weefselfactoren. Bij deze patiënt is er waarschijnlijk DIS ontstaan door het niet volledig verwijderen van de tumor. Hierdoor worden weefselfactoren geproduceerd die de stolling aanzetten. De fibrinolyse wordt in gang gezet welke de stolling juist met de afbraakproducten remt. Tegelijkertijd wordt door de overmaat aan stolling een heleboel stoffen opgebruikt. Deze twee elementen samen zorgen voor een stollingsprobleem = hemorragische diathese. Toevoegingen van paraneoplastische symptomen uit de syllabus: - Hyperhistaminemie: Mastocytomen (mastceltumoren) kunnen gepaard gaan paraneoplastische ziekten. Ze worden vaker bij de hond gezien dan bij de kat. De meeste verschijnselen zijn gerelateerd aan het vrijkomen van de inhoud van de mastcelgranulae, in het bijzonder histamine, heparine en proteolytische enzymen. Binding van histamine aan H2receptoren in het maagslijmvlies resulteert in een verhoging van de maagzuursecretie, verhoogde doorbloeding en oedeem van de mucosa, en vervolgens ulceratie, bloedingen en buikpijnen. Het spontaan vrijkomen van de inhoud van mastcelgranulae kan in de nabije omgeving aanleiding geven tot oedeem, erytheem, bloedingen en jeuk. Massale release van histamine na (cryo)chirurgische behandeling kan levensbedreigende cardiopulmonale effecten veroorzaken door hypotensie (H1- en H2-receptorbinding), aritmieën (H1- en H2receptorbinding )en bronchospasmen (H1-receptor binding). Tevens kan een tumorgeassocieerde heparinerelease resulteren in verlengde stollingstijden. -

Polycytemie Polycytemie is een zelden voorkomend paraneoplastisch syndroom bij de hond en de kat. In de meeste gevallen zijn primaire en secundaire niertumoren verantwoordelijk voor de polycytemie. Mogelijke oorzaken zijn ectopische productie van erytropoëtine door de tumor of een verhoogde erytropoëtineproductie door de nier als gevolg van renale hypoxie. Deze ontstaat doordat de tumor compressie van de nier veroorzaakt. De klinische verschijnselen worden veroorzaakt door de hyperviscositeit van het plasma, vaatdilatatie en verminderde doorbloeding van de kleinere bloedvaten. Dit resulteert in weefselhypoxie, bloedingen en trombose.

32

-

Pancytopenie Een pancytopenie is veelal geassocieerd met het voorkomen van oestrogeenproducerende umoren. De algehele beenmergdepressie, die veelal irreversibel is, wordt vaak gezien bij Sertoli-celtumoren van de testis en granulosaceltumoren van het ovarium.

-

Trombocytopenie Een van de meest voorkomende hemostatische afwijkingen bij kankerpatiënten is trombocytopenie. Trombocytopenie komt voor in ongeveer 40% van de honden met kanker. Mogelijke oorzaken voor het tekort aan trombocyten zijn: o Een verkorte levensduur van de trombocyten door:  binding aan vaatwandstructuren in tumoren die onvoldoende van endotheel zijn voorzien;  door vroegtijdige verwijdering van trombocyten uit de circulatie na microaggregatie die wordt gestimuleerd door de tumor;  na coating van de trombocyten door eiwitten die afkomstig zijn van de tumor. o Een immuungemedieerde trombocytopenie. Dit kan door:  antilichaamproductie in de tumor tegen trombocyten;  kruisreactiviteit van antilichamen tegen tumorantigenen en trombocytenantigenen;  binding van antilichaam-antigeencomplexen aan trombocyten.

Werkcollege 7; paraneoplastisch syndroom Een 8-jarige Duitse staande hond, reu, van 27 kg, wordt aangeboden met - volgens de eigenaar verschijnselen van meer plassen, meer drinken, zeer slecht eten, dikkere buik. Een paraneoplastisch syndroom is een tumor waarbij de verschijnselen niet direct aan de grootte, vorm of locatie van de tumor te relateren zijn. Het zijn dus echte systemische effecten op afstand. Een voorbeeld is de schildklier tumor, hypofyse tumor en prostaattumor. Typische voorbeelden van neoplastische syndromen zijn de verschijnselen, die veroorzaakt worden door de hormonale producten van tumoren van endocriene organen. Adenomen (goedaardige tumoren die zich uit klierepitheel ontwikkelen) kunnen afhankelijk van hun oorsprong de gezondheid beïnvloeden door een overmatige productie van hormonen zoals thyroxine, adenocorticotroop hormoon (ACTH) en steroïdhormonen. Dit wordt een paraneoplastisch effect genoemd. Hypercalciëmie is een veelvoorkomende bijzaak van een tumor, maar kan ook door andere oorzaken komen. De DDx die hierbij hoort: - Tumoren a. Hyperparathyreoïdie (tumor in bijschildklier  teveel PTH  teveel calcium) b. PTH related peptin (lijkt op PTH, geproduceerd door maligne lymfoom / anaalzaktumor / multiple myeloom / (mammatumoren, niet bewezen)) c. Verhoogde botafbraak i. Verhoogde druk door tumor in het bot (vaak metastasen van primaire tumoren) ii. Il-1 / TNF-alpha zet osteoclasten aan (geproduceerd door tumoren, plasmacytoom) - Nierfalen - Vitamine D intoxicatie (lichaam kan wel overweg met een overmaat aan calcium opname, maar niet met vitamine D). Een intoxicatie kan door verhoogde opname, maar ook door een verhoogde productie zoals door het maligne lymfoom. - Ziekte van Addison: door een hyperaldosteronisme wordt er minder natrium teruggeresorbeerd, en meer kalium vastgehouden. Als je natrium uitscheid neem je water 33

-

mee  PU/PD. Als je lang PU/PD hebt gaat deGFR omlaag, minder klaring en dus een prerenale uremie. Door te weinig cortisol wordt bovendien minder calcium uit de nieren uitgescheden, wat eigenlijk de grootste rol speelt. Granulomateuze ontstekingen: deze ontstekingen produceren vaak vitamine D. De oorzaak hiervan is niet bekend. Je moet wel denken aan FIP, TBC en blastocytose als onderliggende ziektebeelden. Idiopathisch Labfouten: beetje flauw, maar moet genoemd.

Stel dat cytologisch onderzoek van een leverbiopt als uitslag maligne lymfoom geeft. Dit biopt is dus genomen met een dunne naald biopt. Bij een maligne lymfoom kom je wegens onregelmatige kernen, anisokaryose, (celsoort is afhankelijk per diersoort en ras, maar sowieso lymfocyten), veel delingsfiguren, slecht gedifferentieerd, jonge cellen (lymfoblasten). Bovendien denk je aan een tumor als je onder de microscoop een grote massa van dezelfde celsoort. Een hypercalciëmie komt ongeveer bij 30-35% van de honden met een maligne lymfoom voor. Dit komt met name door PTHrp, maar ook waarschijnlijk door een productie van IL-1 en TNF-alpha (osteolyse). Er is verder ook nog onduidelijkheid in de literatuur over andere mogelijke onderliggende factoren. Een hond kan als gevolg van een hypercalciëmie een slechte eetlust krijgen. Het eetlust centrum wordt niet gestimuleerd, omdat het 2nd messengersysteem van slag raakt door een overmaat aan calcium. Een tweede reden is dat calcium de gladde spiercellen blokkeert, je hebt dus minder darmmotiliteit. Een laatste reden, zoals hier later uitgelegd wordt is een verminderde eetlust door misselijkheid als gevolg van een uremie. Calcium in het bloed is daar gebonden. Dit is voor ongeveer 10% aan fosfaat en 40% aan albumine. 50% van het calcium is in geïoniseerde vorm, als Ca2+. Als je calcium meet in het bloed, dan is dit je totale calcium, maar dat zegt niets over de functionaliteit van het calcium. Dit komt omdat de geïoniseerde vorm als enige actief kan zijn. Wat je dus moet doen is het corrigeren voor het albumine gehalte. Stel: je vindt te hoog calcium, maar normaal albumine, dan is het vrije calcium te hoog. Maar als je albumine ook te hoog is, dan zal het functionele deel van calcium niet te hoog zijn, maar enkel het aan albumine gebonden deel, dat geen klinische consequenties heeft. Een hypercalciëmie kan leiden tot een verminderd concentrerend vermogen van de nier. Dit komt omdat de aquaporines in de nier ongevoeliger voor ADH worden als gevolg van een te hoog calcium. Hierdoor is de antidiurese minder goed mogelijk. Ook de klaring van de nier wordt minder, deze is namelijk afhankelijk van je GFR. Deze wordt lager bij een hypercalciëmie, door vasoconstrictie van je afferente arteriole. Als je klaring omlaag gaat, krijg je een uremie en daar wordt je misselijk van. Hier verminderd de eetlust weer van, zie hiervoor. Naast een slechte eetlust en verminderde nierfunctie zijn er ook andere mechanismen die tot vermagering kunnen leiden. - Een tumor verbruikt heel veel energie. - Bovendien is binnenin een tumor minder zuurstof, waardoor in plaats van pyruvaat meer lactaat gemaakt wordt dat 2 ATP kost. - Bovendien is gebleken dat bij kankerpatiënten een isuline-resistentie optreedt. Hierdoor is het dier glucose intolerant. - Door de tumor geproduceerde cytokines en TNF-alpha is er een verminderde eetlust - De lever is verminderd in functie door de functie, en hierdoor is het metabolisme verslechterd. Bij deze hond vinden we overigens ook een anemie, veroorzaakt via zowel aanmaak, afbraak en verlies. 34

1. Anemie als gevolg van een chronische ziekte, de erytrocyten hebben een verkorte levensduur. 2. Bloedverlies MDK a. Je verliest en bloed b. Minder ijzer om nieuwe aan te maken 3. Immuungemedieerde afbraak: kruisimmuniteit tegen tumor en eigen cellen. Verkeerde lijnen B-cellen komen er dus gewoon door. Type II immuniteit. 4. Microangiopathische hemolytische anemie; fibrine in de bloedvaten zorgen voor een eiersnijdend effect. Deze fibrine komt daar door DIS. 5. Tumoren in beenmerg: door verdringing worden bloedcellen niet meer geproduceerd. 6. Door nierfalen zou de erytropoëtine productie verlaagd zijn. De kans dat een hond met een maligne lymfoom geen van de verschijnselen van het paraneoplastisch syndroom geeft (hypercalciëmie, cachexie, anemie) is aanwezig. De kans op hypercalciëmie is 30%, cachexie 50% en anemie 60%, dus de kans dat een hond het niet heeft is ongeveer 14%. (0,7 x 0,5 x 0,4). Thema 4: systeemziekten Hoorcollege 6: systemische auto immuunziekten Bij een auto-immuunziekte gaat iets mis met de algemene immuun-respons. Experimenteel model: Ze hebben 8 honden genomen en 2 controle honden. De 8 honden worden geïmmuniseerd met heparan sulfaat, de controle honden krijgen dit niet. Wat ze geprobeerd hebben is een model in vivo na te bootsen hoe SLE er klinisch uitziet. De controle honden bleken geen antilichamen te hebben, de honden die gevaccineerd waren blijken wel antilichamen te hebben. Behalve de antilichamen ontstaan er echter ook andere antilichamen, namelijk tegen de nucleus van hun eigen kern (eiwitten). Dit is te meten met een ana-test. De controle honden hadden deze reactie niet. Klinisch ging er ook veel mis met de honden. De huid werd heel erythomateus, kaal, korsterig, ulcera dat zich over het hele lichaam verspreid heeft. Met name dus pathologie aan de huid. Er zijn hier histologische biopten van genomen, en bij de zieke honden zien we atrofie van de haarfollikels en blaasjes. De antilichamen die aangekleurd worden bevinden zich tussen de dermis en de epidermis. Normaal zit IgM hier ook en het geeft een klinische ontsteking. Op meer plekken ging er overigens iets mis. In nierbiopten zien we nierproblemen, de celrijkheid in de glomerulus is veel groter. Dat wil zeggen dat er een flinke toename van ontsteking in de glomerulus is. Wat je nog meer zit is dat de tubulus eiwithoudend materiaal bevat, wat natuurlijk niet hoort. De honden hebben dus een ontsteking met eiwitverlies. De eiwitcreatinine ratio’s laten dit zien. De honden ontwikkelen een glomerulonefritis en verliezen eiwitten. Als je kijkt waardoor dat komt, dan zie je dat antistoffen aangekleurd kunnen worden, lopend langs de hele basaal membraan, blijkbaar naar aanleiding van de vaccinatie met heparan sulfaat. 3 van de 8 honden liepen bovendien kreupel. In de gewrichtsvloeistof, vonden ze bij deze honden enorm veel cellen in de synovia, met name PMK’s. Deze honden hebben dus niet alleen een ontsteking in nieren en huid, maar ook in de gewrichten. De ontsteking blijft binnen het gewricht. We kunnen dus concluderen dat deze honden in totaal hadden: - Dermatitis - Glomerulonefritis - Polyartritis - Anti-nucleaire antilichamen (ANA) Dat is precies het syndroom dat je ziet bij een systemische lupus erythomatosus. Er moeten minimaal twee klinische manifestaties zijn, in combinatie met een hoog ANA. 35

Hoe kunnen de onderzoekers dit zo gemaakt hebben? Het eerste wat belangrijk is te weten wat heparan sulfaat is. het is een stof dat normaal aanwezig is, in de basaalmembraan van de glomerulus. Deze stof helpt om de vorm van de podocyten te behouden, evenals de selectiviteit van de basaalmembraan door de negatieve lading. Daartegen worden na vaccinatie antistoffen gevormd, die ontstekingscellen aantrekken, welke cytokines loslaten en deze ontsteking leidt er toe dat er veel cellen kapot gaan. Als gevolg van deze kapotte cellen komen onderdelen van de celmembraan los, zogenaamde autogenen, waartegen het lichaam nu ook antistoffen gaat maken. Dat is de essentie van de pathogenese. Gedurende de ontsteking worden onderdelen van het kern DNA loslaten. Als de nucelosomen vrij komen dan herkennen B-cellen dit en worden geactiveerd en antilichamen maken. Andere B-cellen komen in contact met histonen waartegen ze antistoffen maken. Het lichaam heeft dus nu heel veel verschillende antigenen om antistoffen tegen te maken. Het gevolg is een grote hoeveelheid antilichamen tegen kernmateriaal, waardoor je vergeleken met het antigeen een overmaat aan antilichaam hebt. Dit kan leiden tot antigeen – antilichaamcomplexen, dat weer leidt tot een type III reactie als ze vastlopen, zoals in de kleine vaten van huid en gewrichtskapsel. Als je kijkt naar het ontwikkelen van SLE is het een ziekte die gelukkig vrij weinig voorkomt. Wel zien we veel immuungemedieerde reacties die op één plek zijn. We kennen dus meerdere varianten van autoimmuunziekten: - Type 1: Dit type allergie wordt ook IgE-gemedieerde of IgE-afhankelijke allergie genoemd. Het is een allergie waarbij IgE-antilichamen betrokken zijn. Deze IgE's hechten zich aan de binnengekomen allergenen. Na herhaaldelijk contact worden mestcellen er toe aangezet om hun inhoud uit te storten, in de vorm van vasoactieve amines. Bij een type I-allergie treedt een reactie niet op bij een eerste contact met de allergie-veroorzaker. Na de eerste blootstelling volgt eerst een sensibilisering. Het lichaam gaat IgE-antistoffen tegen de betreffende stof aanmaken. Pas na een herhaald contact met het allergeen treedt de eigenlijke allergische reactie op. Is de reactie acuut en levensbedreigend, dan is er sprake van een allergische anafylactische reactie. Voorbeelden zijn dermatitis en astma. -

Type 2: Deze vorm van allergie, ook cytotoxische reactie genoemd, ontstaat wanneer antilichamen zich gaan richten naar het oppervlak van cellen en weefsels, op de aldaar aanwezige antigenen. Zo start een reeks reacties die uiteindelijk de afbraak van cellen of weefsel veroorzaakt. Deze reactie betreft ook vaak een allergische reactie op een geneesmiddel. Het allergeen bindt aan een lichaamscel en verandert de eiwitsamenstelling van het membraan. Hierdoor wordt de lichaamscel als lichaamsvreemd herkend en wordt deze aangevallen door het eigen immuunsysteem. Het betreft hierbij een direct cytotoxische reactie door IgG of IgM (antilichamen). Schade wordt veroorzaakt door neutrofiele granulocyten en natural-killer cellen. De neutrofiele granulocyten laten proteolytische enzymen vrij die een ontstekingsreactie veroorzaken. Natural-killer-cellen laten granules vrij die ervoor zorgen dat de cel lyseert. Voorbeelden zijn: pemphigus, glomerulitis, ITP, AIHA, myasthenia gravis.

-

Type 3; deze vorm van allergie ontstaat wanneer antigeen-antistofcomplexen neerslaan en onder andere neutrofielen aantrekken en het complementsysteem activeren en zo weefselschade veroorzaken. Er zijn twee vormen van een Type III-reactie. Bij de eerste vorm worden antigeen-antistofcomplexen gevormd in de bloedbaan, waarna ze neerslaan in het weefsel. Meestal slaan deze complexen neer in de gewrichten en nieren. De andere vorm is de Arthus reactie. Hierbij worden de antigeen-antistofcomplexen in het weefsel gevormd. Voorbeelden: SLE, artritis, glomerulitis, vasculitis, reumatoïde artritis.

36

-

Type 4: anders dan de anderen speelt hierbij de T-cel een rol. Deze allergie ontstaat door activatie van T-helper/inducer cellen(T-lymfocyten), die via de productie van diverse cytokinen het betreffende antigeen elimineert, maar tevens weefselschade veroorzaakt. Deze gemedieerde immuunreactie is voornamelijk gericht tegen lichaamsvreemde cellen, zoals cellen die door een virus zijn geïnfecteerd of cellen van een transplantaat. Bij deze vorm spelen zowel de T-helpercel (Th-cel) als de cytotoxische T-cel (Tc-cel) een rol. Er worden hierbij met name cytokinen en chemotoxinen geproduceerd. Voorbeelden zijn Rheumatoid arthritis, Contact dermatitis, Type I Diabetes

Met name een onderscheid tussen B-cel en T-cel is van belang, omdat dit een ander type pathogenese is. De behandeling is ook anders, want B-cellen reageren goed op cortico’s. T-cellen reageren eerder op cyclosporinen of cytostatica, dus een wezenlijk verschil. Auto-immuniteit ontstaat normaal niet omdat er precies genoeg antilichamen geproduceerd worden, maar er is nu kennelijk iets mis in die balans. Wat je normaliter hebt is dat een B-cel gemaakt wordt in het beenmerg, en als deze op het lichaam reageert wordt deze geëlimineerd. Kennelijk gebeurt dit niet altijd effectief, omdat ook in een gezond lichaam autoreactieve cellen te vinden zijn. Maar goed hier gaan we vanuit. Op het moment dat een B-cel niet autoreactief is, dan kan deze tegen antigenen werken. Hiertussen in zit iets, er zijn namelijk cellen die reageren op lichaamseigen cellen die niet zo vaak voorkomen, zoals de lens. Als deze dan alsnog geactiveerd wordt (bijvoorbeeld na een oogoperatie) kan het systeem alsnog in werking gezet wordt. Hetzelfde werkt met T-cellen, waarbij de in de thymus geselcteerd worden op basis van presentatie van dendritische cellen. Een T-cel moet op z’n minst een MHC complex herkennen, en hij mag niet reageren op lichaamseigen cellen reageren. Kans dat een T- of B-cel hieraan ontsnapt is als er een milde affiniteit is, als de concentratie van het antigeen laag is of als het tegen gesekwesteerde stoffen is. Er kunnen dus ook autoreactieve T-cellen overblijven. Een voorbeeld is diabetes type I. een eiwit dat gebruikt wordt bij de insuline productie, PPI2, dat niet in de thymus veel aanwezig is. Als er schade is aan de pancreas, dan zullen de T-cellen hiertegen reageren  diabetes. Behalve dat het mis kan gaan in de aanleg, is dat het lichaam er al normaal op voorbereid is. Er worden namelijk regulatoire cellen gemaakt, dus ervoor zorgen dat een ontstekingsreactie weer afgeremd wordt. Hiermee wordt de balans van reacties tegen eigen cellen gehandhaafd. Als dit mis is, dan kun je dus een overdadige reactie krijgen. Bij een type III overgevoeligheid worden er zoals gezegd antigeen-antilichaam complexen gevormd die in de kleine capillairen zoals oog, huid en nieren vast kunnen lopen. Rondom deze bloedvaatjes ontstaat dan een ontstekingsreactie. Een mogelijkheid om hieraan te komen is het hebben van een infectieuze ziekte zoals Leishmania en Ehrlichia, waarbij de parasiet in de cellen zit. De antistoffen kunnen er niet bij maar worden wel getriggerd, en het gevolg is dat je antigeen-antilichaam complexen krijgt door een overmaat aan antilichamen. Bepaalde medicijnen kunnen dit ook doen, bijvoorbeeld Sulfapreparaten bij de Dobermann. Het hoeft dus niet perse in den beginnen autoimmuun te zijn. Sommige rassen zijn gevoeliger voor dit mechanisme. - Polyartritis: ontstaat geleidelijk, vaak gaat het ook op en neer. Honden hebben meestal flinke koorts, maar de kreupelheid hoeft niet op te vallen. De kreupelheid wisselt ook per poot, dus migrerend. Meestal vindtje ook tachycardie en tachypneu gerelateerd aan de koorts en de pijn. Gegeneraliseerde lymfadenopathie: verharde lymfeknopen. Kreupelheid soms wel / soms niet, gewirchten kunnen overvuld zijn of juist pijnlijk. Als je een polyartritis hebt, is het zoals gezegd niet altijd auto-immuun en kan een onderliggende oorzaak hebben. Deze oorzaak dien je natuurlijk als eerste aan te grijpen, indien aanwezig. De idiopathische immuun-gemedieerde variant mag je alleen stellen als je de rest hebt uitgesloten. 37

-

Immuungemedieerde glomerulonefritis: ook hier hoort een DDx bij, bijvoorbeeld anders dan auto-immuun een secundair immunologisch proces. Ook hier moet je dus onderliggende oorzaken uitsluiten. Huidveranderingen: meestal is dit wel immuungemedieerd als het zeer uitgebreid is, en anders een medicijn als onderliggende oorzaak. Anemie: er ontstaat een immuungemedieerde hemolyse.

Werkcollege 6: auto-immuunziekten (Systemische Lupus Erythematosus) Systemische immuungemedieerde ziekten zijn in de diergeneeskunde zeldzame aandoeningen. Maar immuungemedieerde ziekten die slecht 1 orgaan of 1 cellijn aantasten komen regelmatig voor. Signalement: Dusty, Kruising, gecastreerde teef, 9 jaar oud Anamnese: - Dusty is enkele dagen ziek. Ze ligt voornamelijk in haar mand. Ze wil nauwelijks eten en drinken. Als ze naar haar etensbak loopt valt op dat ze heel moeilijk opstaat en zich heel voorzichtig beweegt. Dusty eet slechts een paar happen en lijkt dat moeilijk te kunnen. De eigenaar is opgevallen dat ze een kapotte plek heeft op de tong. Verder is opgevallen dat de vacht doffer is geworden met schilfers erin. - Dusty heeft niet gebraakt. De ontlasting is afgenomen in hoeveelheid maar is niet van vorm of consistentie veranderd. De kleur is lichtbruin. Er is geen bloed bij de ontlasting gezien. Dusty plast minder vaak, maar doet wel een redelijk grote plas. Volgens de eigenaars omdat ze minder drinkt maar ook omdat ze liever niet naar buiten gaat omdat ze zo moeilijk loopt. Het plassen zelf gaat gemakkelijk. - Dusty wordt jaarlijks geënt, 4 maal per jaar ontwormd. Ze is tevens gevaccineerd tegen Rabiës ivm de jaarlijkse vakantie naar Italië. - Algemene indruk a. Rustige hond, wel alert, opvallend is een bolle buik. - Algemeen onderzoek a. A costoabdominaal, 48/min b. P steil, KRESS, 142/min c. T 40.1 C d. HBH plaatselijk op de rug huid korsten, turgor goed, extremiteiten warm e. Slvl bleekroze, locaal rode geulcereerde plekken in de mond en de tong, CRT < 1 f. Lnn mandibularis, prescapularis, axillaris, popliteus stevige consistentie, niet pijnlijk, wel verplaatsbaar, ongeveer 20% groter. - Circulatie onderzoek a. Geen afwijkingen behalve de al in het AO vermelde afwijkingen. - Respiratie onderzoek a. Geen afwijkingen behalve de al in het AO vermelde afwijkingen. - Digestieonderzoek a. Geen afwijkingen aan de kop en mondholte behalve de al in het AO vermelde afwijkingen, oesophagus niet palpabel, undulatie positief, oppervlakkige buikpalpatie geen afwijkingen voelbaar, niet pijnlijk, bij diepe palpatie wordt een vergrote milt met een stevige consistentie gevoeld. - Ortopedisch onderzoek a. Bij het staan houdt de hond de rug opgebogen naar dorsaal. Bij inspectie van de gang valt op dat Dusty heel stijf loopt. Het lijkt of ze haar poten nauwelijks durft te verzetten. Bij onderzoek van de staande hond valt overvulling van met name de tarsi en de carpi op. Ook de knieën zijn overvuld. Bij palpatie zijn de gewrichten warm. Bij onderzoek van de liggende hond valt op dat de passieve bewegingen van alle gewrichten pijnlijk zijn. Er is geen sprake van crepitatie.

38

De probleemlijst van Dusty gemaakt in het WC: - Ulceraties op tong - Undulatie positief en mond - Bleek roze - Overvulde slijmvliezen gewirchten - Steile pols - Stijve gang - Tachycardie - Opgebogen rug - Korsten op rug

-

Sloom Verminderde eetlust Vergrote en stevige milt

Omdat er heel veel problemen zijn, is het niet handig om hier alle symptomen los te onderzoeken. Zo zal je bijvoorbeeld niet in de onderzoekslijst de koorts zetten omdat dit een ontzettende ruimte DDx zou geven. De bleke slijmvliezen daarentegen zou je wel doen, omdat het op een circulatiestoornis kan duiden, en dus levensbedreigend kan worden. Ascites is ook een belangrijk probleem wegens het levensbedreigende aspect, en de DDx is vrij overzichtelijk. Overvulde gewrichten geeft ook een overzichtelijke DDx. Er worden 4 problemen uitgekozen om verder uit te werken: Huid en slijmvlies afwijkingen Er wordt dermatologisch onderzoek verricht. Uit de aanvullende anamnese blijkt dat de hond de afgelopen 2-3 weken geen medicijnen gebruikt heeft, en geen contact met irriterende stoffen heeft gehad. Ook is er in de huisvestingssituatie (mand, vloerbedekking etc) recent niets veranderd. Dusty vertoont geen verschijnselen van jeuk. Bij macroscopische inspectie worden geen ectoparasieten gezien. Op de foto’s zien we op het tandvlees noduli, erytheem en afwijkende structuren die op ulceraties lijken. Behalve roodheid zien we ook hyperplasie in de bek. In de mondhoek vind je ook erytheem, en crustae op de wang, met kale plekken. Op de romp vinden we ook alopecia en crustae. Op de neus vinden we erosies, ulceraties, crustae. Een DDx die je hierbij zou kunnen opstellen is: - Immuungemedieerd a. Pemphigus complex b. SLE - Infectieus a. Demodicose b. Dermatofytose c. Cheyetiella d. Leishmaniosis e. Ehrlichia - Neoplasie a. Lymfoom - Allergieën De meest logische 3 aandoeningen zijn; Pemphigus complex, SLE en Leishmaniose wegens het best passende beeld. Bovendien verklaren deze aandoeningen ook het beste het algemene ziek zijn. Even een overzicht van de huid en slijmvliezen: Huid - Epidermis o Stratum corneum: Meest oppervlakkige laag: platte gekeratiniseerde cellen zonder kern o Stratum lucidum: dunne laag licht gekleurde cellen zonder kern. Alleen in dikke huid aanwezig (voetzolen)

39

Stratum granulosum: 3-5 lagen platte cellen. Cellen hebben nog steeds kernen. Basofiele granulae in cytoplasma (bevatten lipiden die zorgen voor waterproof barriere). o Stratum spinosum: Dikste lag van epidermis. Platte kernhoudende cellen. Delende cellen. o Stratum basale: 1 laag cellen, kubusvormig tot kolomvormige kernhoudende cellen die delen. Aan elkaar met desmosomen. Met hemidesmosomen aan basaal membraan. Dermis: Dikke laag bestaande uit bindweefsel met collageen vezels, glad spierweefsel en capillairen. Bevat fibroblasten, macrofagen, mastcellen, lymfocyten, vetcellen. Bevat zweetklieren, haarfollikels en sebaceous klieren. Hypodermis: bevat vet o

-

-

Slijmvliezen - Mucosa: o Epitheel: bestaat uit niet gekeratiniseerde cellen. De gingiva en het harde harde palatum hebben gedeeltelijk tot compleet gekeratiniseerd epitheel. o Basaal membraan o Lamina propria: bindweefsel met onregelmatig collageen vezels, bloedvaten en lymfevaten - Submucosa - Muscularis: aleen in palatum molle - Onderliggend bindweefsel Het diagnostische plan nu, is het nemen van een huidbiopt. Een diepe en oppervlakkige krabsel is ook een standaard aanvullende handeling om te doen. Wanneer je een lymfoom verwacht kun je nog een dunne naald aspiratiebiopt nemen. De normale biopten zijn ook genomen waarbij de belangrijkste afwijkingen zijn: infiltratie van ontstekingscellen in de lamina propria (alle soorten cellen) evenals in het epitheel; versluiering van de basaalmembraan. Dit noem je ook wel een interface dermatitis, dus op de overgang, dat typisch is voor een immuungemedieerd probleem, en heel goed past bij SLE. Om dit zeker te weten kun je synovia testen wegens artritis, Ht omdat er soms anemie is, trombocyten test, leukocytentelling nierfuncties / urine testen (eiwit) en een ANA-test doen. Het immunologische mechanismen dat hierachter ligt en de afwijkingen kan verklaren is het vastlopen van immuuncomplexen, dus type 3. Deze complexen lopen vast in alle kleine vaatjes van de huid. Ook directe antilichaam gemedieerde celschade kan ontstaan (type II hypersensitiviteit) of celgemedieerd (type IV). Het gaat met name om IgG Antilichaam. Bleke slijmvliezen De bleke slijmvliezen wijzen op anemie bij Dusty en niet op een shock. Dit komt door de steile pols, het ontbreken van een verlengde CRT en de extremiteiten warm zijn. Bij een shock zou je een zwakke pols hebben. In hoofdlijnen kan anemie opgedeeld worden in: - Verstoorde aanmaak: dit proces gaat veel langzamer, dus is minder passend bij het beeld van Dusty. Er kan bij een verstoorde aanmaak lang gecompenseerd worden. - Verhoogde afbraak - Verlies: niet heel waarschijnlijk want komt vaak terug in de anamnese, en je verwacht eerder andere verschijnselen die met de bloeding te maken hebben. Door de ascites zou je kunnen denken aan een bloeding in de buikholte, maar dan verwacht je een shock. 40

Om de anemie uit te werken is er een bloedonderzoek gedaan. Hierin vinden we wel een heel laag Ht van 0,21. De leukocyten zijn behoorlijk hoog, mean cell volume is vergroot (kan samen hangen met veel reticulocyten, jonge bloedcellen), te lage trombocyten waarden, en de reticulocyten zijn te hoog. Met name de reticulo’s spelen een belangrijke rol in de DDx, want je weet nu dat het een regeneratieve anemie is en dat de aanmaak goed werkt. Nog steeds door de anamnese denk je niet aan een bloeding, en dus blijft een verhoogde afbraak over. Om aanvullend onderzoek te doen, wordt er een osmotische resistentie test gedaan. We zien dat er snel hemolyse optreedt in de bloedcellen, zelfs al bij normale waarden (0,9% fysiologisch zout), en natuurlijk ook bij 0,55% NaCl. Dit duidt dus op een verhoogde afbraak hemolyse, DDx: - Infectie a. Babesiose - Immunologisch - Mechanische of fysische beschadiging a. DIS: fibrinedraden snijden de ery’s door. b. hartklepbeschadiging - Chemische beschadiging a. Intoxicatie - Metabole stoornis - Congenitaal Op het bloeduitstrijkje vinden we een paar normale rode bloedcellen, maar veel zien er kleiner uit en hebben geen helder centrum meer. We noemen deze ook sferocyten, kleine bolletjes, en ze zijn niet allemaal meer even groot (isocytose). Verder zien we lichtere en donkere cellen, polychromasie. De sferocyten duiden op een immuungemedieerde afbraak van rode bloedcellen. Dit komt omdat antilichamen op de ery binden, en worden aangevallen door een macrofaag, waardoor er een hapje uit gaat. Daardoor worden de ery’s rond in plaats van afgeplat. Onder osmotische druk kunnen deze niet opzwellen omdat ze al rond zijn, en gaan dus eerder kapot. De rode bloedcellen zijn normaal, maar het is een fout van het afweersysteem. Nu worden de vrije antilichamen afgewassen, en je hebt dus alleen de antilichamen aan de ery’s gebonden, en een Coombs test uitgevoerd. Hierbij worden er andere antilichamen toegevoegd die aan de ery antilichamen kunnen binden en voor agglutinatie zorgen. Dit kun je dan op de test zien als grotere vlekken. We zien een reactie op IgG en IgM, waardoor we bij een immuungemedieerde hemolytische anemie uitblijven komen. Dit is een type 2 immuunreactie. Een vergrote milt kan komen door extra ery’s aanmaak, of afbraak in de milt. Voor het grootste deel worden de ery’s namelijk in de milt afgebroken. Ascites De DDx voor ascites: - Transudaat - Gemodificeerd transudaat - Exsudaat - Bloed - Urine - Chylus (lymfe) - Gal In de buikpunctie worden geen cellen gevonden, en is de vloeistof helder. Hierdoor blijft transudaat over, waardoor er een versmalling in de DDx ontstaat; - Hypoalbuminemie 41

a. Proteïn loosing enteropathie b. Verminderde aanmaak door leverziekten c. Glomerulair eiwitverlies - Veneuze hypertensie. Hier is geen sprake van Om dit verder uit te werken is een aanvullend bloedonderzoek verricht, waar ook een laag albumine te vinden is. Overvulde gewrichten De DDx lijst die hoort bij een polyartritis is als volgt in te delen: 1. Degeneratieve/ traumatische artritis 2. Exsudatieve artritis a. Infectieus (zelden) b. Niet infectieus i. Immuun-gemedieerd 1. SLE 2. RA 3. Immuuncomplex gewrichtskapsel ontsteking 4. Polyartritis / polymyositis complex 5. Polyartritis / meningitis complex 6. Amyloïdose (Sharpei) 7. Sjögren syndroom 8. Idiopathisch / reactief Om de DDx verder uit te werken wordt een gewrichtspunctie verricht van beide knieën. De synovia is waterig en troebel met een kleine hoeveelheid bloedbijmenging door het punctueren. Onder de microscoop vinden we veel PMK’s, dus we denken het meeste aan een exsudatieve vorm. Omdat we op een sterke uitvergroting van de microscoop geen bacteriën of andere verwekkers kunt vinden is een infectieuze oorzaak zeer onwaarschijnlijk. Met een test is Leishmania en Ehrlichia ook niet aangetoond. Een BO van de synovia zou hier uiteraard meer uitsluitsel van kunnen geven, maar dat is niet gedaan. In de synovia worden ook enkele PMK’s gevonden die kernmateriaal hebben gefagocyteerd. Deze cellen noemen we Lupus erythematosus cellen (LE cellen), maar de test hiervoor is niet sensitief en de diagnose wordt dus makkelijk gemist. [de rest is wegens tijdgebrek weggevallen] Uiteindelijk komen we op de volgende punten volgens de uitwerking van het WC. 1. Huid en slijmvlies afwijkingen: SLE (immuungemedieerde huidaandoening) 2. Bleke slijmvliezen: immuun gemedieerde hemolytische anemie 3. Ascites: glomerulonefritis 4. Overvulde gewrichten: immuungemedieerde polyartritis (mogelijk door SLE) De waarschijnlijkheidsdiagnose is dan ook SLE. Wanneer de ontstekingsreacties in organen voorkomen, zoals de nieren, gewrichten en de huid, spreekt men van systemische lupus erythematosus (SLE). De discoïde lupus erythematosus (DLE) vertoont alleen reacties in de huid. Beide lupusvormen komen voor bij de hond, de kat en het paard. de oorzaak van SLE is nog steeds niet duidelijk. Hondenassen waarbij de aandoening het meest wordt waargenomen zijn de collie, shelty en Duitse herder. Bij de kat lijkt SLE vaker voor te komen bij Perzen en Siamezen. Om de diagnose verder te ondersteunen zou je de ANA titer moeten bepalen. ANA is een heterogeneuze heterogene groep antilichamen gericht tegen verschillende nucleaire antigenen. In ongeveer 10% van de normale honden of honden met andere systemische infectieziektes is de ANA titer positief. Bij honden met een systemische autoimmuunziekten kan SLE kan de ANA titer ook 42

negatief zijn. In de meeste klassificatie systemen van SLE wordt een positieve ANA titer als onderdeel van de diagnose verplicht gesteld. In deze casus ondersteunt het dus alleen de waarschijnlijkheidsdiagnose SLE. Naast antinucleaire antilichamen worden verschillende andere autoantilichamen geproduceerd die tot destructie kunnen leiden van verschillende cellen, weefsels of organen. Zo induceren antilichamen tegen rode bloedcellen een hemolytische anemie, tegen bloedplaatjes een trombocytopenie, tegen spierweefsel een myositis. Wanneer er wel een onderliggende oorzaak is, bijvoorbeeld Leishmania kun je heel veel van de symptomen ook zien. De pathogenese hierachter is in principe hetzelfde als bij SLE alleen nu is er een onderliggende oorzaak te vinden die behandeld zou moeten worden. Indien het toch bij SLE blijft zou je Dusty behandelen met immunosuppressiva (prednison / dexamethason). De prognose is wegens het hardnekkige recidiverende verloop matig tot slecht. Bij het paard manifesteert SLE zich voornamelijk als een gegeneraliseerde huidaandoening. Zieke dieren vertonen huidulcera met korstvorming en alopecia. Aangetaste dieren kunnen volledig kaal worden. De dieren zijn anemisch en er kan zich ook een glomerulonefritis, synovitis en lymfadenopathie ontwikkelen. De behandeling lijtk bij paarden weinig succesvol en de prognose is infaust. Hoorcollege 11: infectieziekten als systeemziekten Een systeemziekte betekent dat na het binnendringen van een agens, deze zich zal vermeerderen en zich via het bloed gaan verspreiden en zo infectie kan veroorzaken van verschillende andere cellen in organen. Per definitie moet dit leiden tot klinische verschijnselen. Het agens moet dus de eigenschappen hebben zich in de verschillende organen de vermeerderen en barrières overkomen voor de verspreiding. Voor heel veel virussen betekent dit dat ze zich vermeerderen in epitheelcellen, waar ze binnendringen, zoals de mucosa van digestie, urogenitaal en respiratie. Eén van de eigenschappen van virussen die bepalen of het systemisch wordt is het tropisme. Dit wordt met name bepaald door: - aanwezigheid receptoren op de cel - intracellulaire factoren/genproducten voor vermeerdering - toegankelijkheid cel Een andere eigenschap is de uitscheiding uit de cel. Dit kan aan de apicale zijde, waardoor ze in het lumen terecht komen en dus niet in het bloed. Deze variant zal dus ook niet systemisch worden. Andere virussen die via het basolaterale membraan worden uitgescheiden kunnen dit in principe wel. Bij elke infectie zien we verschillende fasen: - Lokale vermeerdering - Binnendringen in de bloedbaan en verspreiding  primaire viremie met vaak een koortsreactie - Vermeerdering in aantal organen (beenmerg, lever en milt). Als het immuunsysteem niet goed genoeg is dan blijft dit door gaan. - Secundaire viremie leidt hierna tot infectie van andere organen. Afhankelijk van de doelorganen kun je klinische symptomen vinden. De klinische verschijnselen zijn ook weer afhankelijk van de vermeerdering. Direct gevolg van de vermeerdering, maar het kan ook indirect zijn waarbij organen kapot gaan door het afweersysteem. Hondenziekte (Canine distemper) Geeft een duidelijke systeemziekte. Het komt vooral binnen via een aerogene infectie met een vermeerdering in de orofarynx. Dat virus gaat na de vermeerdering met name in de macrofagen zitten en komt zo tot een primaire viremie. Hierna raken andere organen zoals het beenmerg 43

geïnfecteerd, ontstaat er een secundaire viremie. Hierdoor worden andere organen geïnfecteerd, met name de epitheliale cel binnen verschillende organen. Als verschijnselen kun je respiratoire verschijnselen verwachten, oogproblemen zoals een conjunctivitis, maagdarmklachten, hersenverschijnselen en neurologische verschijnselen. Dit beeld is heel typisch en is klinisch goed te onderscheiden. Natuurlijk vinden we bij deze dieren ook koorts. Parvovirus Dit ziektebeeld laat mooi zien hoe de infectie afhangt van de mogelijkheden tot het gebruik van intracellulaire factoren voor vermeerdering. Na een oro-nasale infectie vindt een vermeerdeing plaats in de lymfoïde weefsels van de keelholte en ontstaat een viremie. Na verspreiding gaat dit virus met name zitten in sneldelende cellen. Dit is een DNA virus, dat bepaalde factoren zoals polymerase, nodig voor de vemeerdering van zijn DNA. Dit polymerase vindt je vooral in sneldelende cellen, zoals in het beenmerg, de darm en bij jonge dieren de spiercellen van het hart.

Influenza Dit is een voorbeeld van een infectie die tot een systeemziekte leiden met name wegens intracellulaire factoren. Bij de pluimvee (aviaire) influenza maken we onderscheid tussen een hoog pathogene stam (H5 of H7) en een laag pathogene stam. Binnen deze typen heb je echter ook wel weer laag pathogene stammen. Het hemaglutanine is belangriijk want dit bindt aan de receptor van de cel. Die hoog pathogene stammen geven over het algemeen een hoge mortaliteit waarbij met name de endotheelcellen worden aangetast waardoor bloedingen en oedemen ontstaan en het kan meerdere organen aantasten. Het verschil met de laag pathogene stam is dat deze juist geen systemische infectie geeft, maar voornamelijk aan epitheelcellen van de luchtwegen bindt. Hierdoor blijft de laag pathogene infectie lokaal beperkt tot de luchtwegen. Er is dus een duidelijk verschil in tropisme. Bij de vermeerdering van een influenza vindt er in de cel de aanmaak van de eiwitten plaats en de vermeerdering van het genoom van het virus. Na vermeerdering bevat het influenza virus een HA0 (precursos) eiwit dat alleen door de trypsine-achtige proteasen in de epitheelcellen gekliefd kan worden. Na klieving is dit eiwit alleen infectieus. Door een mutatie in de HA in een hoog pathogene stam, verandert de kleivingssite, waardoor nu ook andere cellen dit eiwit kunnen klieven. Op dat moment is een systemische infectie mogelijk. Dieren geïnfecteerd met een laag pathogene stam worden dus wel geruimd omdat er angst is dat deze mutatie anders optreedt als het virus in de populatie blijft circuleren. Canine herpesvirus Het canine herpesvirus (CHV) komt over de hele wereld voor en veel honden zijn seropositief. Over het algemeen veroorzaakt het virus geen ziekte, maar een enkele maal worden uitbraken gezien van sterfte en diarree bij pups. Deze uitbraken komen vooral voor in groepen honden waar het virus nieuw wordt geïntroduceerd. Pups tot 4 weken zijn het gevoeligst voor infectie en zullen ziek worden wanneer zij geen of te weinig maternale antilichamen bezitten. De pathogenese bij oudere pups en volwassen honden bestaat uit een vermeerdering van het virus in de slijmvliezen van genitaaltractus en luchtwegen en veroorzaakt daar lokaal infecties en leasies. Na een lokale vermeerdering en 44

uitscheiding van 2-3 weken kan het virus hierna latent worden en bijvoorbeeld door dracht, immunosupressie en stress weer naar boven komen en klinische verschijnselen geven. Bij jonge pups zien we een heel ander beeld. De incubatietijd bedraagt 3 tot 8 dagen. De pup kan al in de baarmoeder geïnfecteerd raken of zeer kort na de geboorte. Transplacentale infecties kunnen optreden, met als gevolg abortus van gemummificeerde of dode vruchten, premature of zwakke pups. Bij zeer kort na de geboorte zijn bronnen voor infectie inhalatie of ingestie van secreta in het geboortekanaal. Hierna ontstaat een celgebonden viremie en je krijgt een algehele infectie van endotheelcellen. Hierdoor ontstaan bloedingen, necrosehaarden en ontstoken bloedvaatjes in verschillende organen. Klinische verschijnselen die je kunt waarnemen zijn: – Vaak sterfte van het gehele nest – sloom, lusteloos – Vermagering, – Geel-groen, zachte faeces, diarree – Braken en speeksel – Continue schreeuwen, buikpijn (palpatie van de buik) – Rhinitis, waterige neusuitvloeiing soms mucopurulent – (vochtophoping (oedeem) buik/liesstreek, erytheem – Eindstadium toevallen, fietsbewegingen, opisthotonus – De dood treedt 24 tot 28 uur na het begin van de verschijnselen in. – Indien puppies infectie overleven vaak hersenverschijnselen: ataxie, blindheid. CHV kan een rol spelen bij ‘kennelhoest’. De vraag is dan waar dit verschil vandaan komt tussen hele jonge dieren en oudere dieren. Hier zijn 3 verschillende factoren gevonden; • Lagere lichaamstemperatuur: herpesvirus vermeerdert met name beter bij lage temperatuur. • Slechte temperatuur regulatie • Minder goed functionerend afweersysteem/immuunsysteem De diagnose wordt meestal bij postmortaal onderzoek gesteld. Er worden typische laesies gevonden die bestaan uit necrosehaardjes en bloedingen in vrijwel alle organen. De diagnose kan worden bevestigd door het aantonen van virusantigeen in coupes van aangetaste organen of door virusisolatie uit de nier, lever, long en milt van een gestorven pup. Bij volwassen honden kan virus worden geïsoleerd uit neus- of vaginale swabs. Ook met behulp van een PCR kan virus worden aangetoond. Bij volwassen honden kan de diagnose tevens worden gesteld door middel van een neutralisatietest op gepaarde sera. De waarde van serologisch onderzoek is echter beperkt. Er is geen specifieke therapie. Door pups in een vroeg stadium van de infectie bij een hogere omgevingstemperatuur te houden wordt de virusvermeerdering geremd en neemt mogelijk het overlevingspercentage toe. Preventief kunnen pasgeboren pups worden behandeld met hyperimmuunserum (in Nederland overigens niet commercieel verkrijgbaar). Dit dient dan de eerste levensdag intraperitoneaal te worden toegediend. Er is ook een vaccin beschikbaar. Dit vaccin is bedoeld voor de immunisatie van drachtige teven om hiermee indirect de pups te beschermen door het verhogen van de antilichaamtiter in het colostrum. Ziekte wordt zelden gezien bij twee opeenvolgende nesten van dezelfde teef. Feline infectieuze peritonitis (FIP) FIP komt vooral voor bij jonge katten (0,5 tot 2 jaar) en oudere katten (ouder dan 14 jaar) en wordt het meest gezien bij katten die in groepen worden gehouden. Het kan voorkomen dat meerdere kittens uit een nest aan FIP overlijden. Het wordt veroorzaakt door het feline corona virus, dat leidt tot een typische systemische infectie waarbij de eigenschappen van het virus dit in sterke mate bepalen. Het is een RNA-virus, waarbij het oppervlakte eiwit van de mantel het tropisme bepaalt, 45

deze bindt aan de receptor van de cel. De huidige opvatting is dat een humorale immuunreactie – dus een antilichaamrespons tegen het virus – de ziekte kan induceren of versterken: ‘antibody dependent enhancement of infection’ (ADE). Een goede celgebonden immuniteit geeft juist bescherming. Stress en immunosuppressie door andere oorzaken (bijvoorbeeld FeLV of FIV-infectie) verhogen de kans op het ontwikkelen van FIP. Bij het ontstaan van de verschijnselen spelen immuuncomplexen een rol. Zij vormen zich uit massaal vrijkomend virus en de aanwezige antilichamen. Deze immuuncomplexen lopen vast in de kleinere bloedvaten, waardoor de complementcascade wordt geactiveerd en een type III overgevoeligheidsreactie (Arthusreactie) optreedt. De vaatwanden gaan dan lekken, waardoor serumeiwitten uittreden. Ook geïnfecteerde macrofagen kunnen in en rond de bloedvaten ontstekingsverschijnselen opwekken, die onder andere leiden tot de vorming van granulomen. In feite is er sprake van een vasculitis. Het typische beeld van een kat met FIP is: Anorexie (+/-), koorts, depressie, vermagering, Ascites/ pleurale effussie, neurologische verschijnselen, Ooglesies (iritis/iridocyclitis) en icterus. Deze verschijnselen kunnen plotseling ontstaan of zich langzaam ontwikkelen. De ascites bestaat uit transudaat en de palpatie van de buik is dus ook niet pijnlijk. We spreken bij vrij vocht van de natte vorm. De natte vorm van FIP leidt in de meeste gevallen tot sterfte of euthanasie binnen 8 weken. Bij de droge vorm komt de vloeistof minder voor en zie je meer granulomateuze ontstekingen van allerlei organen. De verschijnselen zijn over het algemeen minder karakteristiek en afhankelijk van de aantasting van de verschillende organen. Hierbij worden ook vaak granulomateuze oogveranderingen (uveïtis, chorioretinitis) gevonden en/of allerlei neurologische verschijnselen door meningitis. Het verloop is over het algemeen chronisch. Dieren kunnen weken tot maanden overleven. Als je een kat met FIP in je praktijk krijgt dan is het eerste wat je doet is het aanprikken van de buik. Je ziet een heldere, gelige, stroperige vloeistof met fibrine stolsels na enige tijd laten staan. Het buikvocht heeft een hoog soortelijk gewicht en een hoog gehalte aan gammaglobulinen en bevat ook neutrofielen, lymfocyten, macrofagen en mesotheelcellen. Het vocht is echter relatief celarm. Ook in het bloed zijn kenmerkende elementen te vinden. beperkt. Bij de ‘natte vorm’ van FIP worden bij ongeveer 50% van de katten hoge antilichaamtiters aangetroffen en bij de ‘droge vorm’ bij ongeveer 75% van de dieren. Dezelfde titers kunnen echter ook bij gezonde katten worden aangetroffen die nooit FIP ontwikkelen. Op basis van serologie kan geen onderscheid worden gemaakt tussen een infectie met FeCV of FIP-virus. Een PCR is beschikbaar voor het aantonen van het virus in bloed en organen. Ook met deze test is geen onderscheid te maken tussen de FeCV en FIP stammen. De enige manier om de definitieve diagnose te stellen, is (immuno)histologisch onderzoek van een stukje weefsel, genomen door biopsie of na sectie. Coronavirussen komen ontzettend veel voor, 80-90% van de katten is seropositief, met een deel nog steeds als uitscheider omdat ze kunnen persisteren in gezonde katten. Immune katten zullen ze niet meer uitscheiden. Toch zien we ondanks dit feit dat het FIP zeer zelden optreedt. We zien het dan met name bij jonge en oude katten. Bij 1-5% van de coronavirus geïnfecteerde katten vinden we FIP, maar als je het experimenteel doet dan zien we dat 80-100% van de katten geïnfecteerd raakt met FIP door het coronavirus. De coronavirussen kunnen we in het begin het beste een FECV noemen, dus een enterale vorm. Deze worden opgenomen in de darm en leiden daar tot een lokale infectie van de darm en na vermeerdering ook daar uitgescheiden. Op het moment dat er FIP optreedt blijkt dat het virus veranderd is. Wat we zien is dat het virus niet meer in de darm is, maar in de macrofagen vermeerdert, door de darmbarrière komt en dan in verschillende organen kan komen. De FIP variant kan ontstaan uit en in de met FeCV chronische geinfecteerde katten, dat het bewijs is voor het bestaan hiervan. Het onderscheid tussen een FIP variant en de normale variant is echter niet met tests te onderscheiden en dat maakt de diagnostiek dus heel moeilijk.

46

Omdat FIP uit FECV ontstaat en het niet zo vaak voorkomt, lijkt het helemaal niet zo besmettelijk te zijn. Dit kan zowel in een groep katten worden waargenomen, als experimenteel onderzocht. Dit kan komen omdat de FIP na de mutatie niet meer in staat is in de darm te vermeerderen en dus uit te scheiden. Wanneer het wel zou kunnen is dat het virus in de ontlasting komt via bloedingen in de darm, maar dit gebeurt slechts een enkele keer. Er is geen specifieke therapie voor FIP. In een sporadisch geval kan een kat de ziekte overwinnen, waarbij de therapie dan ondersteunend moet zijn. Herstel kan alleen optreden in die gevallen waarbij het dier nog niet vermagerd is en nog een goede eetlust heeft. Preventief kan wel gehandeld worden: Hygienische maatregelen die gericht zijn op het voorkomen van de feco-orale transmissie zijn hierbij van belang. Veel pogingen tot de ontwikkeling van een vaccin zijn niet of slechts ten dele succesvol geweest. Vaak leidde vaccinatie juist tot de ontwikkeling van een ernstiger ziektebeeld dan bij de niet gevaccineerde katten. Dit is te verklaren door de rol van de antilichamen bij het ontstaan van ziekte. Er is in NL een temperatuurgevoelig vaccin beschikbaar maar ook niet heel effectief. Virale Hemorragische ziekte bij het konijn (VHD) Het is een zeer besmettelijke, zeer acute, meestal fataal verlopende virusinfectie bij het konijn, veroorzaakt door het Calcivirus. Alleen het Europese konijn (Oryctolagus cuniculi) is gevoelig. VHD wordt gekenmerkt door een acute necrotiserende hepatitis, vaak in combinatie met miltnecrose. Diffuse intravasale stolling (DIS) treedt op in vele organen, wat leidt tot bloedingen. Sterfte wordt veroorzaakt door uitgebreide DIS in combinatie met een ernstig leverfalen. Konijnen jonger dan 2 maanden kunnen de infectie overleven en immuun worden. Overdracht van het virus is direct en indirect, zowel oraal, nasaal als parenteraal (ectoparasieten en via besmet groenvoer). De incubatietijd is kort (3-4 dagen). Het verloop is vaak peracuut. Meestal zijn de zieke dieren dood binnen 12 uur na optreden van de eerste verschijnselen. Een therapie is er niet, maar vaccinatie tegen de ziekte is mogelijk en geeft een goede bescherming. Aangifteplichtige ziekten uit de syllabus Runderpest Het runderpestvirus behoort tot het genus morbillivirus. De uitbraken in Europa in de 19e eeuw zijn de aanleiding geweest voor het op gang komen van internationale samenwerking op het gebied van de bestrijding van dierziekten, onder andere door de oprichting van de OIE. Runderpest was dan ook een van de eerste aangifteplichtige ziekten. In NL runderpest voor het laatst in 1869 waargenomen. Naast runderen en buffels zijn ook andere evenhoevige dieren gevoelig voor het runderpestvirus. 47

Tegenwoordig is het virus nog endemisch in delen van het Verre Oosten en Oost-Afrika. Het virus wordt voornamelijk overgedragen door direct contact. Omdat er geen dragerschap voor deze aandoening bestaat, zal het virus zich dus alleen in een deels gevoelige populatie kunnen handhaven. Omdat het virus thermolabiel is, speelt indirecte overdracht – bijvoorbeeld via verse vleesproducten, materialen of voertuigen – geen grote rol. Infectie treedt op via aerosolen. Na een primaire vermenigvuldiging in de bovenste luchtwegen treedt een viremie op. Het virus wordt in alle se- en excreta uitgescheiden vanaf de viremische fase (dus al voor er verschijnselen zijn) tot enkele dagen nadat de koorts is afgenomen. Enkele dagen na het begin van de viremie beginnen de verschijnselen waarbij als eerste koorts ontstaat. Daarna ontstaan erosies aan de slijmvliezen van de mond, de neus en de urogenitale tractus. Enkele dagen later ontstaat heftige diarree. De dieren kunnen dan aan dehydratie overlijden. Het virus invadeert ondere andere de lymfoïde weefsels en werkt dus sterk immunosuppressief. Bij dieren in de herstelfase treden dan ook vaak allerlei andere infecties op. Bij de laboratoriumdiagnose wordt virus(antigeen) of viraal RNA aangetoond in bloed, oculaire of conjunctivale swabs of materiaal uit een slijmvlieserosie van acuut geïnfecteerde dieren. Serologisch onderzoek kan worden gebruikt voor de screening op antilichamen in het kader van de bestrijding. Een behandeling wordt niet ingesteld. Runderpestvrije landen zullen introductie voorkomen door importbeperkingen van vlees en levende dieren. In landen waar runderpest endemisch voorkomt of waar de kans op introductie groot is kan vaccinatie worden toegepast. Er is een levend vaccin beschikbaar dat een goede bescherming biedt. Pest van de kleine herkauwers Pest van de kleine herkauwers (‘Peste des petits ruminants’ = PPR) is een zeer besmettelijke, systemische infectie bij geiten en schapen. De infectie wordt veroorzaakt door een morbillivirus dat zeer verwant is aan het runderpestvirus. Ook de pathogenese en de verschijnselen zijn vergelijkbaar. Infecties komen voornamelijk voor in West-Afrika, hoewel ook elders uitbraken zijn beschreven (Midden-Oosten, India en Pakistan). Pest van de kleine herkauwers is een aangifteplichtige ziekte, maar is in Nederland nog nooit vastgesteld. De verschijnselen bestaan uit koorts, anorexie, necrotiserende stomatitis en gingivitis, en diarree. Een bronchopneumonie treedt vaak op als complicatie. Bij drachtige dieren kan abortus optreden. Mortaliteit kan oplopen tot 95%. De diagnose berust op het aantonen van antigeen in swabs die worden genomen van slijmvliezen van conjunctiva, neus, bek of rectum. Virusisolatie en PCR worden gebruikt. Voor serologisch onderzoek worden verschillende testen toegepast. Er bestaat geen specifieke therapie. Antibiotica kunnen worden toegediend om secundaire complicaties zoals een pneumonie te voorkomen. Voor vaccinatiedoeleinden kan een runderpestvaccin worden gebruikt, maar er is ook een specifiek PPRvaccin beschikbaar (echter niet in Nederland). Klassieke varkenspest Klassieke varkenspest (KVP), ‘hog cholera’ (Verenigde Staten) of ‘classical swine fever’ (Verenigd Koninkrijk) is een door een Pestivirus veroorzaakte ziekte van varkensachtigen, die acuut, subacuut, chronisch of subklinisch kan verlopen. Het virus is ongevaarlijk voor mensen. Klassieke varkenspest komt regelmatig voor in bepaalde gebieden in Zuid-Amerika, Afrika, Azië en Europa. Het is in Europa verboden vlees en vleesproducten te importeren vanuit gebieden waar KVP heerst. Klassieke varkenspest is een aangifteplichtige ziekte. Hoewel KVP voor het laatst in 1998 in Nederland is vastgesteld, moet men er alert op blijven omdat het virus voortdurend op de loer ligt, met name uit Duitsland. De natuurlijke gastheren van het varkenspestvirus zijn het gedomesticeerde varken en het Europese wilde zwijn. Besmette varkens kunnen het virus verspreiden voordat zij verschijnselen vertonen. Virusuitscheiding gebeurt met alle secreta en excreta, vooral echter met feces en urine. Ook via sperma kan het virus worden verspreid. Aankoop van vooral biggen die in het incubatiestadium verkeren, is vaak de oorzaak van besmetting. Deze kunnen op het herkomstbedrijf geinfecteerd zijn, maar ook door verblijf in een besmette omgeving of tijdens het vervoer (transportmiddelen). Een speciaal geval vormen besmette, dragende zeugen. Wanneer dergelijke dieren tijdens de graviditeit worden verkocht, besmetten ze bij de partus het nieuwe bedrijf. Een 48

andere belangrijke infectiebron is besmet keukenafval (swill). Daarom is swillvoedering in Nederland verboden. De mens kan als passieve drager fungeren. Aerogene infectie lijkt geen rol te spelen bij verspreiding tussen bedrijven. De virusvermeerdering in het RES is vermoedelijk de oorzaak van de leukopenie en predisponeert het dier voor secundaire bacteriële infecties. Bij acute varkenspest treedt naast de degeneratieve veranderingen aan de vaatwanden ook een ernstige trombocytopenie en een verstoorde fibrinogeensynthese op. Deze veroorzaken de multipele bloedingen die in het eindstadium kunnen worden waargenomen. Voor virulent virus zijn varkens van alle leeftijden gevoelig. Ze tonen, afhankelijk van de hoeveelheid opgenomen virus en de wijze van toediening, 2 tot 6 dagen na infectie depressie, anorexie en sloomheid. De dieren hebben hoge koorts (tot 42o C). Gelijktijdig ontwikkelt zich een leukopenie, waarbij extreem lage celaantallen kunnen voorkomen. De aangetaste dieren vertonen dikwijls een conjunctivitis, neusuitvloeiing en constipatie, later eventueel gevolgd door diarree, met waterige, grauwgele ontlasting. Wanneer de varkens worden opgejaagd, vertonen zij soms een slingerende gang in de achterhand. Ze zijn veelal bleek, soms is de huid vlekkerig (met dan vaak een opvallende, gevlekte tekening van de oren), later cyanotisch. In terminale stadia treden krampaanvallen op. In gevoelige koppels grijpt de ziekte snel om zich heen. De meeste aangetaste dieren succumberen echter in de tweede of derde week na infectie. In enkele gevallen wordt het ziekteverloop chronisch en blijven dedieren enkele maanden in leven. Bij infectie door minder virulente virusstammen is de incubatietijd langer en verspreidt de ziekte zich minder snel in het bedrijf. Sommige dieren maken subklinische infecties door en een wisselend aantal vertoont min of meer duidelijke ziekteverschijnselen, die veelal van voorbijgaande aard zijn: koorts, tijdelijk verminderde eetlust, wat diarree. Infectie van drachtige zeugen kan leiden tot infectie van de foetussen via de placenta. Afhankelijk van het tijdstip van infectie kan dit leiden tot abortus, mummificatie van de vruchten, doodgeboren biggen, zwakke en misvormde biggen, ‘trilbiggen’, symptoomloze maar persistent geïnfecteerde biggen of gezonde immune biggen. Binnen één worp kunnen biggen van verschillende bovengenoemde categorieën voorkomen. Voor de routinediagnostiek wordt gebruik gemaakt van de indirecte immunofluorescentietest (IFT), waarmee virus kan worden aangetoond in vriescoupes van de tonsillen, milt, lymfknopen en nieren. Met behulp van een PCR is binnen enkele uren de aanwezigheid van het virus vast te stellen. Ter ondersteuning van de diagnose en voor epidemiologisch onderzoek kan virus worden geïsoleerd in celcultuur. Het varkenspestvirus is antigeen verwant met het virusdiarreevirus van het rund (BVD) en het ‘border disease’-virus van het schaap. Bij varkens komen infecties met het BVD-virus voor, die speciaal bij biggen aanleiding geven tot ziekteverschijnselen en de ontwikkeling van antistoffen. Differentiatie is mogelijk met behulp van de virusneutralisatietest. Doordat er niet wordt gevaccineerd kan de aanwezigheid van varkenspest ook worden aangetoond door serologisch onderzoek. Maar serologisch onderzoek is voor vroege diagnostiek niet geschikt, omdat antilichamen pas enkele weken na besmetting kunnen worden vastgesteld. Aangezien varkenspest een aangifteplichtige ziekte is, wordt er geen therapie toegepast. Sinds 1986 wordt in Nederland niet meer geënt, omdat met het oog op de vrije handel op een interne markt van de Europese Unie de status ‘varkenspestvrij’ wenselijk is. Binnen de EU is de bestrijding gericht op ‘stamping out’. Afrikaanse varkenspest Afrikaanse varkenspest (AVP) of ‘African swine fever’ (ASF) wordt veroorzaakt door een virus dat behoort tot de familie van de asfarviridae en komt alleen voor bij varkens. In 1985 kreeg België te maken met uitbraken en in 1986 werden ook twee gevallen vastgesteld in Nederland. Momenteel is de infectie nog endemisch in Afrika ten zuiden van de Sahara en mogelijk Sardinië. Afrikaanse varkenspest is een aangifteplichtige ziekte. AVP handhaaft zich in Afrika in een cyclus tussen geïnfecteerde wilde varkens (wrattenzwijn) en de zachte teek (Ornithodorus moubata). De teken 49

fungeren als biologische vector en reservoir en brengen de infectie over naar andere dieren. Wanneer het virus is geïntroduceerd in gedomesticeerde varkens door een teek of het voeren van geïnfecteerd slachtafval, vindt overdracht van infectie voornamelijk plaats door directe diercontacten. Verspreiding over grote afstanden is vaak in verband gebracht met de verplaatsing van levende varkens of voedering van ‘swill’. Mechanische overdracht door de mens en voertuigen is niet uitgesloten gezien de resistentie van het virus buiten de gastheer. Infectie van Europese varkens leidde aanvankelijk steeds tot een peracuut of acuut ziektebeeld waarbij slechts zeer weinig varkens de infectie overleefden. De laatste jaren worden ook meer subacute of chronische beelden gezien met een grote verscheidenheid aan klinische verschijnselen. De sterfte neemt af. Het ziektebeeld komt sterk overeen met dat van de klassieke varkenspest (KVP). De diagnose is gericht op het isoleren van virus in celcultuur, het aantonen van virusspecifiek DNA met de PCR-techniek, en het aantonen van antigeen in cryostaatcoupes van orgaanmateriaal met een IFT. Bij verdenking op AVP in landen die vrij zijn van AVP, kan ook serologisch onderzoek worden toegepast. Eenmaal besmette dieren blijven virusdrager. Buiten Afrika wordt geprobeerd de introductie van het virus te voorkomen door een verbod op import van levende dieren en van varkens afkomstige producten uit de gebieden waar de infectie voorkomt. Verder zal na introductie wederom het beleid worden gehanteerd van opsporen van alle besmette bedrijven en ‘stamping out’. Afrikaanse paardenpest Afrikaanse paardenpest (‘African Horse Sickness’) is een virale ziekte bij paarden, ezels en muildieren. De infectie wordt veroorzaakt door een Orbivirus uit de familie van de Reoviridae (RNA-virus). Er zijn 9 verschillende serotypen. De ziekte is endemisch in Afrika. De ziekte is in Nederland nog nooit vastgesteld, omdat de infectie hier niet persisteert. Afrikaanse paardenpest is een aangifteplichtige ziekte. Het virus is zeer sporadisch gerapporteerd als zoönose. Bij de overdracht van het virus spelen bloedzuigende insecten een rol. De belangrijkste vector is Culicoides imicola (zie ook ‘blue tongue’). Endemische infecties zijn alleen te verwachten in warme gebieden waar deze steekmug (knutten) constant aanwezig is. Verspreiding van de muggen met de wind kan over grote afstanden (tot wel 700 km) plaatsvinden en aanleiding zijn tot beperkte uitbraken elders. Een viremie leidt tot infectie van endotheliale cellen, wat resulteert in een toename van de vasculaire permeabiliteit, oedeem, bloedingen, en DIS. Er worden 4 verschillende vormen van de ziekte onderscheiden die allemaal tijdens een uitbraak kunnen voorkomen. -

De peracute pulmonale vorm, die is gekarakteriseerd door overvloedige, sterk schuimende neusuitvloeiing en de ontwikkeling van een ernstige dyspneu. Een subacute cardiale vorm, die is gekenmerkt door een conjunctivitis, buikpijn en een progressieve dyspneu. Een derde vorm presenteert zich met zowel cardiale als pulmonale verschijnselen. Daarnaast komt een vierde subklinische of milde vorm voor bij zebra’s en ezels, die ‘horse sickness fever’ wordt genoemd.

Virus kan worden aangetoond door virusisolatie in muizen, in bebroede eieren, celcultuur of direct met een ELISA of PCR. Daarnaast is serologisch onderzoek mogelijk, hoewel bij de acute aandoeningen de dieren al gestorven kunnen zijn voordat er seroconversie is opgetreden. Bestrijding van de vector is een belangrijke maar niet eenvoudige preventieve maatregel. Geïnactiveerde en geattenueerde vaccins die meerdere serotypen bevatten zijn beschikbaar. Echter deze beschermen niet tegen de viremie. De levende vaccins induceren soms neurologische verschijnselen. Blauwtong 50

Het wordt veroorzaakt door een Orbivirus. Vooral schapen kunnen er ziek van worden en er soms aan sterven. Ook andere herkauwers (runderen, geiten, dromedarissen en wilde herkauwers) kunnen geïnfecteerd raken, maar zij worden meestal minder ziek dan schapen. De ziekte is ongevaarlijk voor de mens evenals voor honden en katten. Het virus wordt overgedragen door steekmuggen van het genus Culicoides (knutten). De primaire vector Culicoides imicola komt niet in noordelijke regionen voor, maar wel andere species van Culicoides (C. pulicaris en C. obsoletus) die mogelijk een rol als vector kunnen spelen. Mogelijk spelen klimaatveranderingen bij de uitbreiding van deze vectorgerelateerde aandoeningen een rol. Door een zachte winter (overwintering virus en knut) en een nat voorjaar zijn er veel meer vectoren en kan de infectie zich ook sneller verspreiden. Daarnaast spelen geïnfecteerde dieren – in het bijzonder runderen – een rol bij de handhaving van het virus in de populatie, omdat zij het virus gedurende langere (maar wel beperkte) tijd bij zich kunnen dragen. We nemen aan dat de lengte van de infectieuze periode ongeveer 60 tot 100 dagen is. Dat is gebaseerd op de levensduur van de erytrocyten, waarin het virus zich waarschijnlijk het langst kan handhaven. ‘Bluetongue’ is aangifteplichtig voor veehouder en dierenarts, vooral omdat het klinisch beeld moeilijk te onderscheiden is van bijvoorbeeld mond-en-klauwzeer (MKZ). Indien ‘bluetongue’ wordt vastgesteld gelden beperkende maatregelen om verdere verspreiding te voorkomen. Dit heeft vooral consequenties voor de export. Op dit moment kan de dierenarts in Nederland echter zelf het onderzoek op een bedrijf uitvoeren en de klinische verdenking laten registreren bij de Voedsel en Waren Autoriteit (VWA). Deze klinische verdenking hoeft niet meer door laboratoriumonderzoek bevestigd te worden en heeft geen consequenties voor de bedrijfsvoering van de veehouder. De diersoortgerelateerde verschillen kunnen afhankelijk zijn van het BTV-serotype. Opvallend bij de huidige infecties in Nederland is dat we ook bij runderen vaker infecties en klinische verschijnselen waarnemen. Het aantal zieke koeien kan oplopen tot 10%. De oorzaak van de verschijnselen is voornamelijk gelegen in een aantasting van het endotheel van de bloedvatwand tijdens de viremische fase (3 tot 4 dagen na de infectie). Deze aantasting leidt tot necrose en uiteindelijk tot hyperplasie en hypertrofie van de bloedvatwand. Deze processen liggen ten grondslag aan de bloedingen en stuwingen die het klinische beeld veroorzaken. Opvallende verschijnselen bij het schaap zijn de dikke oedemateuze kop (oogleden, oren) en spenen, hyperemie van de lippen en de neus, met soms een verdikte (blauwe) tong. Hoewel een blauwe tong lang niet altijd wordt waargenomen, ontleent de ziekte er wel haar naam aan. Dit alles kan gepaard gaan met erosies en ulceraties van het slijmvlies, die een naangename foetor ex ore veroorzaken. Er kan een ontsteking van de kroonrand (coronitis) ontstaan, die leidt tot kreupelheid of stramme gang, maar soms ook tot een ontschoening. Ook zien we dat de wol afbreekt. Bij pathologisch onderzoek zijn vaak duidelijke bloedingen in de bronchiale boom en het hart aanwezig. Deze bloedingen kunnen tot de dood kunnen leiden. In tegenstelling tot het schaap tonen geïnfecteerde runderen vaak weinig tot geen typische klinische verschijnselen. Naast laesies in de slijmvliezen en de uier, vertonen de dieren vaak alleen koorts en een melkproductiedaling. Bij drachtige dieren bestaat de kans op embryonale sterfte en doodgeboorte. Bij het rund zijn een aantal gevallen van hydrocephalus beschreven. Het virus kan worden doorgegeven met het sperma. ‘Bluetongue’ geeft in een aantal gevallen duidelijke klinische verschijnselen en een typisch verloop in een koppel dieren. Daarnaast kan de diagnose worden gesteld door het virus te isoleren uit het bloed. Virusisolatie is echter tijdrovend. Tegenwoordig wordt daarom voor virusdetectie meestal een PCR-test toegepast. Serologisch onderzoek wordt naast de PCR op bloed ingezet voor de controle op een negatieve status in verband met de export. Bij het rund bestaan duidelijke verschillen tussen MKZ en blauwtong. MKZ is in tegenstelling tot ‘bluetongue’ zeer besmettelijk, waardoor infecties veel sneller spreiden van dier naar dier. Bij MKZ veroorzaakt de vermeerdering van het virus in epitheelcellen van meerlagig verhoornd plaveiselepitheel in eerste instantie blaren die later ruptureren, terwijl de laesies in de bek en 51

neusspiegel bij ‘bluetongue’ het gevolg zijn van necrose van de bloedvatwanden en zuurstofgebrek. Deze kunnen lijken op oude MKZ laesies. Bij MKZ treedt de sterke daling van de melkgift op bij alle koeien in de koppel. Bij ‘bluetongue’ ontbreekt bij runderen de blaarvorming in de tussenklauwspleet en kroonrand zoals bij MKZ, terwijl er wel hyperemie en oedeem aanwezig zijn. Bij het schaap verloopt MKZ vaak zonder duidelijke verschijnselen. Er bestaat geen specifieke therapie. Dieren kunnen symptomatisch worden behandeld, bijvoorbeeld door het geven van pijnstillers en eventueel antibiotica ter behandeling van secundaire bacteriële infecties. Tegen ‘bluetongue’ (serotype 8) kan sinds mei 2008 worden gevaccineerd. Er vormt zich echter geen kruisimmuniteit tegen andere serotypen dan die in het vaccin zijn opgenomen. De mortaliteit is afhankelijk van het subtype waarmee de dieren worden geïnfecteerd. Deze kan variëren van 0 tot 50%. Ook de morbiditeit is afhankelijk het subtype en varieert van 0 tot 100%. Rift Valley koorts Het virus van ‘Rift Valley fever’ (RVF) behoort tot de familie van de bunyaviridae en komt voornamelijk voor bij schapen, geiten en runderen in Zuid- en Oost-Afrikaanse landen. Rift Valley koorts is een belangrijke zoönose en met name daarom aangifteplichtig. Bij de overdracht van het virus spelen verschillende soorten muggen een rol, vooral Culex spp. en Aedes spp. Belangrijk is ook dat het virus zich via direct en indirect contact kan verspreiden. Vooral de placenta en vruchtwater van geaborteerde vruchten bevat veel virus. Zij vormen een belangrijke infectiebron voor de mens. Bovendien is aangetoond dat veel andere muggensoorten het virus kunnen overdragen. Na introductie van het virus door een muggenbeet of oraal invadeert het virus de lever en de reticuloendotheliale weefsels. Hier vermeerdert het virus zich zeer snel en veroorzaakt een uitgebreide en ernstige celdestructie. Tijdens sectie wordt regelmatig een totale destructie van de levercellen gevonden. Daarnaast een vergrote milt en bloedingen in het maag-darmkanaal en in de subserosa. Bij dieren die een leverinfectie overleven wordt in een laat stadium ook een encefalitis aangetroffen. Geïnfecteerde geiten en schapen vertonen koorts, verminderde eetlust, mucopurulente neusuitvloeiing en een bloederige diarree. Van de drachtige ooien aborteert 90 tot 100 % (abortusstorm). Voor de bestrijding en preventie zijn levende geattenueerde vaccins beschikbaar. Deze zijn effectief maar veroorzaken wel abortus bij drachtige dieren. Geïnactiveerde vaccins zijn veilig maar ook veel duurder. Preventieve vaccinatie wordt echter niet op grote schaal toegepast. Buiten Afrika worden dergelijke vaccins niet op voorraad gehouden, hoewel er wel een potentieel risico bestaat op introductie. Malleus / kwade droes bij het paard Malleus of ‘kwade droes’ is een chronische infectieziekte van equiden, die wordt veroorzaakt door Burkholderia mallei (vroeger Pseudomonas mallei genoemd). De ziekte is gekenmerkt door haardvormige pyogranulomateuze processen, vooral in de longen en op het neusslijmvlies. In het verleden kwam de ziekte bij paarden veel voor, maar daar is met de georganiseerde bestrijding – malleus is een aangifteplichtige dierziekte – snel een eind aan gekomen. In Nederland is kwade droes sinds 1927 niet meer gezien. Malleus is tevens een zoönose. De ziekte komt echter ook bij de mens bijna niet meer voor. Bij het paard kan malleus zich in principe in vier vormen uiten: 1. De longvorm wordt gekenmerkt door koorts en het ophoesten van slijm en bloed. In de longen worden de typische haardvormige granulomen gezien. 2. De neusvorm is een pyogranulomateus haardvormig proces, dat vervolgens ulcereert. 3. Bij de huidvorm ontstaan vooral aan de benen en flanken zwellingen die ulcereren, waarbij olieachtige pus vrijkomt. Rond deze zwellingen is er sprake van duidelijke purulente lymfangitis. 4. De acute vorm treedt meestal op bij verzwakte individuen en verloopt relatief snel met koorts, algehele malaise en hoesten.

52

De vormen kunnen tegelijk in één dier aanwezig zijn. De diagnose kan worden bevestigd door middel van kweek van de bacterie uit de pus op selectieve media, serologische tests of door de zogenaamde ‘malleïne-test’. Positieve dieren moeten worden afgemaakt. Tularemie bij knaagdieren / hazenpest Francisella tularensis is een bacterie die tularemie veroorzaakt bij in het wild levende knaagdieren en die aanleiding geeft tot kleine necrosehaarden in de longen en vooral in de lever. Tularemie is een zoönose die veelvuldig optreedt onder jagers en is ook in Nederland waargenomen. Francisella tularensis is een van de meest virulente bacteriën en de infectieuze dosis is uiterst gering. Infecties van de mens vinden meestal incidenteel plaats, rechtstreeks door besmettingsbronnen van dierlijke oorsprong of indirect via vliegen en teken of via oppervlaktewater. Na besmetting via huid of slijmvliezen vermeerdert F. tularensis ter plaatse van de porte d'entree, waarbij snel ulceratie optreedt. De organismen verspreiden zich dan via de regionale lymfeklieren en van daaruit naar de diverse orgaansystemen. In de aangetaste organen treedt uitgebreide necrose op waarbij nabijgelegen vaten kunnen tromboseren. Er ontwikkelen zich vervolgens granulomen met een histopathologisch beeld dat lijkt op tuberculose. De ernst waarmee en de wijze waarop de ziekte zich manifesteert, hangt af van de virulentie van het organisme, de dosis, de porte d'entree en de immuunstatus van de patiënt. Zowel een asymptomatisch en subklinisch beloop als een snel en hevig verloop met sepsis en algeheel orgaanfalen zijn mogelijk. Vanwege het grote gevaar van de ziekte voor mensen, is tularemie bij knaagdieren een aangifteplichtige dierziekte. In gebieden waar de ziekte veelvuldig voorkomt zou kunnen worden overgegaan tot het afschieten van het wild. Trichenellose Trichinellose is een wormziekte, die wordt veroorzaakt Trichinella spp. (vooral T. spiralis). In Nederland worden de meeste varkens in stallen gehouden zonder uitloop naar buiten. Tussen 2000 en 2007 is bij de meer dan 100 miljoen geslachte varkens slechts één keer (morfologisch) Trichinella aangetoond en bij de 18.000 gedode paarden geen enkele keer. Bij wilde zwijnen komt Trichinella wel voor, zij het in een zeer klein aantal gevallen. De betekenis van trichinellose is vooral als zoönose. Wanneer de mens onvoldoende verhit besmet vlees eet, kan dit leiden tot zeer ernstige ziekte, met zelfs de dood tot gevolg. Voor infectie zijn slechts weinig infectieuze larven nodig. Om die reden is trichinellose aangifteplichtig. Door het invriezen van het vlees worden de meeste soorten Trichinella afgedood. Trichinella spp. zijn enkele millimeters lange wormen die in het slijmvlies van de dunne darm zitten. De vrouwtjes deponeren larven, die via de lymfe- en bloedvaten naar de dwarsgestreepte spieren migreren. Hier ontwikkelen ze binnen een kapsel tot de infectieuze ‘spiertrichinen’ (nog steeds L1). Trichinella spp. zijn zeer weinig gastheerspecifiek. Infectie geschiedt door het eten van besmet vlees. Vervolgens komen de larven in de maag vrij en in de dunne darm ontwikkelen ze binnen enkele dagen tot volwassen wormen. Bij dieren worden nooit klinische verschijnselen waargenomen, wel bij mensen. Tijdens de darmfase treedt er een enteritis met diarree op. Tijdens de migratiefase zien we een allergieachtig ziektebeeld met koorts, oedeem en bloedingen. Dit is de fase waarin patiënten kunnen sterven. Tijdens de spierfase kan spierpijn optreden. Dit gaat langzaam over in chronische infecties zonder klachten. Varkens worden tijdens de vleeskeuring steekproefsgewijs gecontroleerd door snippers vlees uit het middenrif te verteren met HCl-pepsine en vervolgens te controleren of er Trichinella-larven worden gevonden. Er is ook een zeer specifieke en gevoelige ELISA beschikbaar. In Nederland zijn onze landbouwhuisdieren vrij van Trichinella spp., hoewel er in 2009 een vrouw in Nederland geinfecteerd is geraakt door een nog onbekende bron. In geval van een positief varkensbedrijf vindt bestrijding plaats door preventieve maatregelen, zoals ongediertebestrijding en het voorkomen van staartbijten. Hoorcollege 10: aangifteplichtige ziekten Deel 1. Casus: vleeskalveren bedrijf, boer klaagt dat de voedselopname minder is, sommige kalveren hebben koorts en leasies in de bek. 53

Op het bedrijf zijn de dieren individueel gehuisvest. We maken een probleemlijst van de kalveren: - Meerder zieke dieren - Eten minder - Koorts - Mondleasies Als dierenarts dien je nu te kijken of er bepaalde oorzakelijk verbanden bestaan tussen deze symptomen. Bijvoorbeeld het niet eten kan veroorzaakt worden door de mondleasies. Dit laatste zou dan dus het belangrijkste probleem moeten vormen voor je DDx. Bovendien zijn meerdere dieren ziek, dus je denkt eerder aan een infectieus agens. Als we naar de DDx van de mondleasies kijken zien we: - IBR (Herpesviridae): we verwachten minder eten, sereuze neusuitvloeiing, hoesten, sloom zijn, tachypneu en verminderde melkgift. Het lijkt dus meer op een respiratoir probleem., wat we niet bij deze kalveren zozeer zien. - Blauwtong (Reoviridae); meestal wel bij schapen gezien, maar de laatste paar jaar bij runderen. We zien voornamelijk oedemen op verschillende plaatsen, dikke kop, koorts en problemen aan de poten. De oedemen in de bek zijn de oorzaak van de leasies en necrose. - Boosaardige cattheraal koorts (BCK, Herpesviridae): wordt vaak individueel bij dieren gezien. Ooguitvloeiing, neusuitvloeiing en bloedingen in de sclera. - MKZ (picornaviridae): blaren in de bek en op de poten. Vaak nadat de blaren open gaan is er een secundaire bacteriële infectie. - BVD / Mucosal disease (Flaviviridae): heel wisselend beeld met speekselen, neusuitvloeiing, hoesten en de ontwikkeling van ulcera. Vaak dus ook respiratoir. - Stomatitis papulosa (Poxviridae): geeft in eerste instantie een rood plekje, dat uiteindelijk wel erosie kan vertonen en dus open kan gaan. Maar dat ziet er wat anders uit. - Necrotic stomatitis (Fusobacterium Necrophorum): geeft ook leasies en necrose, maar vinden we vaak wat meer dieper in de keel. - Trauma: elke leasie zou kunnen afhangen van trauma. Maar doordat het meerdere dieren betreft verwacht je dit niet. Bij deze dieren zien we geen ooguitvloeiing of hoestproblemen. Een deel van de DDx valt dus af, en van de lijst blijft nu als meest waarschijnlijke de mond- en klauwzeer over. Het is op zich een atypisch beeld, omdat de verspreiding van het virus veel sterker was dan verwacht. Het was dan ook de verspreidingscasus van 2001. Het typische beeld van MKZ omvat zeer veel speekselen door de zere bek, dus we zien ook veel smakken. Verder zien we sloom, niet eten, plotselinge sterfte van jonge dieren (infectie van hak naar hart). Neusuitvloeiing kan wel optreden omdat de koe normaal zijn neus met de tong schoonlikt. Het meest belangrijke zijn natuurlijk de blaren, een met vloeistof gevulde leasies, met name in de bek en op de klauwen, maar ook op andere plekken zoals het uier (mastitis!), buikwand. Vaak voordat de klinische symtpomen zijn, vind je al koorts, en een sterk verminderde melkgift. Als we naar de blaarvorming kijken: - tongpunt tot wrong, zelden verder - ruptureren binnen 1-2 dagen o kroonrand later dan bek - antedatering (+ incubatie tijd 4-6 dagen!) o intacte blaar 1-2 dagen o open blaar 1-3 dagen o met fibrine-korst 4-6 dagen o met epithelialisatie >6-7 dagen Bij geiten zien we natuurlijk ook verschijnselen, omdat alle gespleten-hoevige gevoelig zijn (dus ook lama’s, kamelen, herten). De symptomen zijn minder opvallend aanwezig, het slijmvlies is wel kapot, maar kleinere leasies. Als je de dieren ziet, zie je er dus niet heel veel aan, dat typisch is bij kl. Herkauwers. 54

Bij varkens zien we juist een dramatische ziekte. Veel hoge koorts, en opvallende afwijkingen zoals blaren op de neus en ontschoening. De hele kroonrand is opgezwollen. Ondanks dat de ziekte wel over kan gaan, gaan symptomen als ontstoken uiers en dus mastitis niet over. Als je een verdenking hebt, dan moet je wel weten wat je gaat doen. Als dierenarts moet je dit direct melden bij de VWA. Deze stelt volgens een draaiboek een onderzoek in met een team van deskundigen van VWA en GD. Deze doen een klinische inspectie, verzamelen monsters en sturen deze op naar het CVI. De sector en de overheid hebben voor de financiering van dit onderzoek een fonds opgesteld. Tijdens de verdenkingsfase is het bedrijf geblokkeerd, wat natuurlijk een nadeel is voor de veehouder. Dat kost wel degelijk geld voor de veehouder en je komt dus in een spanningsveld tussen zo snel mogelijk melden en wat de veehouder wilt. Om deze reden onder andere is de laatste jaren veel geïnvesteerd om snelle diagnostiek te doen. Eén van de methoden is een RT-PCR die binnen 6 uur al de eerste resultaten kan geven. Deze test toont een stukje van het genoom van het virus aan. Dat maakt de drempel om te melden een stuk lager. De wettelijke basis voor dierziekten ligt als volgt: Een besmettelijke dierziekte kan worden aangewezen, indien: a. de ziekte zich snel kan uitbreiden, ernstige schade kan berokkenen aan de betrokken diersoort b. een verdrag dit voorschrijft c. ernstig gevaar voor de volksgezondheid er staat dus eigenlijk helemaal niet wat precies een besmettelijke dierziekte is, maar geeft alleen een aanwijzing wanneer je hierover kunt spreken. Het ministerie van volksgezondheid, wijst specifiek de dierziekten aan, waarbij wel opvallend veel virale ziekten zien. De aangifteplichtige ziekten gelden zowel voor de veehouder als de dierenarts. Hiernaast heb je ook meldingsplichtige dierziekten zoals salmonellose, campylobacter etc, die de dierenarts moet melden. Een groot deel wat er geproduceerd wordt, wordt afgezet bij de buurlanden. In de EU zijn hiervoor ook richtlijnen opgezet voor maatregelen die genomen worden, die in de nationale wetgeving dienen terug te komen. Bij een uitbraak maakt de EU ook beschikkingen. Een derde organisatie die van belang is, is het OIE (Office International des Epizooties). Deze commissie bestaat uit 178 landen, waarmee een internationale kennisgeving is van uitbraken. Ook afspraken hoe je dit efficiënt dient te bestrijden staan hierin. In de WTO staat bovendien dat import niet geblokkeerd mag worden als je zelf niet kunt aantonen dat je er vrij van bent. Regels om deze afspraken na te leven, staan dan weer op de OIE site. Als dierenarts hebben we al een beetje gezien wat je moet doen. Je bent bijvoorbeeld verantwoordelijk voor het melden van alle besmettelijke dierziekten. Verder dien je in het nadere onderzoek de VWA en de GD te ondersteunen. Tot slotte treedt je natuurlijk ook op als soort van mediator tussen de overheidsinstanties en de veehouder. Jij kent immers het bedrijf en de achtergrond. Je moet hiervoor de redenen van de maatregelen begrijpen, om dit ook aan de veehouder uit te kunnen leggen. Soms blijkt het best lang te duren voordat een verdenking wordt gemeld, en de verspreiding dus toeneemt. Om dit uit te rekenen kun je modellen gebruiken, waarbij de reproductiefactor veelal gebruikt wordt, R. Als deze onder de 1 zit dan is een grote uitbraak eigenlijk niet mogelijk. Je moet je maatregelen zo kiezen dat de R kleiner dan 1 wordt. Toch is zelfs bij een R van 0,9 het aantal besmette bedrijven 10x zoveel als in de beginfase. Hoe minder besmette bedrijven er bij de eerste detectie zijn, maar dus heel veel uit voor de verdere uitbraak. Deel 2: 55

In het verleden is gebleken dat het lang kan duren voordat dierziekten goed gediagnosticeerd wordt en gemeld. Dat leidt natuurlijk tot een groot aantal dode dieren. Dit is overigens een internationaal probleem. De redenen hiervoor zijn waarschijnlijk dat mensen niet altijd weten dat de symptomen duiden op een bepaalde ziekte. En verder zijn de veehouders natuurlijk bang voor de consequenties, namelijk de blokkade van het bedrijf en de kennisgeving aan de buren. Je zult dus ook moeten zorgen dat de symptomen goed bij veehouders bekend zijn, dus er moet hier meer onderwijs aan veehouder en dierenarts gegeven worden. Een voorbeeld van de varkenspest epidemie in 1997. We weten al dat er in januari de eerste symptomen zichtbaar waren waaronder: anorexie, hoesten, blauwe oren en dood. Paar dagen later kwam de DA weer op het bedrijf, en zag dat er niet op antibiotica werd gereageerd. De dierenarts dacht toen dat het wel eens een PRRSV infectie kon zijn en heeft twee dode dieren opgestuurd naar de GD. In die tijd waren inmiddels al 80 van de 980 dieren dood gegaan. Begin Februari is er een tweede sectie verricht, waarbij petechiën in blaas en andere organen werd gevonden. Toen pas werd er alarm geslagen en werd de diagnose bevestigd. Later bleek dat er toen al 39 bedrijven besmet waren met varkenspest, en dus een enorme uitbraak die hierop volgde. De R zakte na de maatregelen nog niet onder de 1, maar pas na een tweede sessie maatregelen. Uiteindelijk heeft dit tot de dood van 8 miljoen dieren geleid, dus enorme gevolgen. Klassieke varkenspest We zien dat eigenlijk de klinische verschijnselen in de acute fase zijn:  Koorts 40,5-41,5°C, hoge mortaliteit  Sloom, nie t vre te n, conjunctivitis  Op elkaar ligge n ("huddling")  Constipatiegevolgd door diarree/braken  Ve rkle uring huid, ne crose, bloedingen  Neurologische ve rschijnselen (pare se/ ataxie) het beeld kan echter variëren van ernstig naar subklinisch, dus het klassieke beeld gaat niet altijd op. Bovendien zijn geen van bovenstaande niet heel erg typisch, dus moeilijker te onderkennen. Varkenspest kan ook chronisch worden met nog minder specifieke verschijnselen:  Sle chte groei (slijte r)  Diarree  Huidontste kinge n  Ve rkle uring buik/ ore n Tot slot kennen we ook nog een speciale variant, de zogenaamde carrier sow. Hierbij wordt de zeug geïnfecteerd tijdens de dracht, waarbij de foetus nog geen goed immuunapparaat heeft. De virusstam is zwak waardoor de zeug hersteld. De biggen worden geboren als immuuntolerante drager, met een iets verhoogde perinatale sterfte. De biggen krijgen dan een zogenaamde late onset varkenspest, waarbij eigenlijk alles er normaal uitziet, maar de biggen wel een persistente viremie hebben. De virusuitscheiding is dan dus ook continu. Deze biggen sterven dan pas na weken of zelfs maanden. Deze dieren vormen natuurlijk een belangrijke bron voor infectie. Bij sectie van dieren met varkenspest vallen bloedingen op in allerlei organen, en met name in de nieren. Andere organen worden ook gepakt zoals de lymfeknopen, ileoceacaal klep, blaas en larynx. Je ziet button ulcers in de darm, en de late onset dieren kunnen een hypoplasie van de hersenen hebben. Wat je echter moet onthouden is dat deze symptomen niet specifiek zijn voor varkenspest, en ook bij veel andere ziekten kunnen voorkomen. Je moet dus altijd aan varkenspest denken. De bloedingen die optreden zijn dan wel kenmerkend, maar niet specifiek, en komen door een trombocytopenie, DIS. Om de melding te verbteren hebben we een aantal belangrijke systemen. 56

-

-

Pre-warning o Identify threats: Risk analysis VWA; outbreaks will cause monitoring of animal transports and other transports. Ook in andere landen wordt dit aan NL door gegeven. a. Surveillance wild fauna o Testing for diseases in DDx without blocking farms, een dierenarts mag nu zelf testen indien het in de DDx staat en hij deze niet over het hoofd ziet. Vroeger was dit door de melding veel zwaarder wegend dus sloeg de dierenarts het vaak over. Early detection o Clinical reporting (e.g. no response antibiotics, reduced production) o From pre-warning Safety nets o Serological monitoring (e.g. SVD and Aujeszky) o Testing tonsils from post-mortem at GD

De sociale context van ziektecontrole Een dierziekte kan natuurlijk leiden tot een productieverlies, ongeacht of het dier het overleeft. Het kan een behoorlijke aanslag zijn op het dierenwelzijn, zoals bij MKZ. Er leven echter ook veel ethische kwesties bij mensen, zoals dat de integriteit van het dier en het ecosysteem aantast. Bovendien de vraag of wij wel het recht hebben om zo met dieren voor voedselproductie te gebruiken. En bovendien de vraag of dit soort grootschalige bedrijven wel nodig zijn. Volgens de docent gaat het met name om wat je met de dieren doet. Werkcollege 8: agentia die systeemziekten veroorzaken Agentia die systeemziekten tot gevolg hebben kunnen dit bewerkstelligen doordat zij een tropisme (= voorkeur) voor weefsels van meerdere organen hebben of een tropisme voor cellen die in meerdere organen voorkomen, dan wel naar meerdere organen getransporteerd worden. Hierdoor beperken de verschijnselen van een infectieziekte veroorzaakt door zo’n agens zich niet tot één orgaan(systeem). Het kan voorkomen dat het tropisme van een agens en daarmee het ziektebeeld verandert door bijv. veranderingen die optreden tijdens dracht, of door mutaties van het agens. Voorbeelden van systemische ziekteverwekkers die wel een voorkeur tijdens de dracht hebben zijn; Toxocara, Toxoplasmose, Coxiella Burnetti en Neospora. Hondenziekte: ziek van Carré, Morbilivirus De ziekte van Carré, Canine Distemper Virus (CDV), old dog encephalitis, hard pad disease, dit zijn allemaal namen die ofwel synoniem zijn aan hondenziekte ofwel die een karakteristiek beeld aanduiden dat tijdens hondenziekte kan optreden. Zeker de uiteenlopendheid van de laatste twee benamingen doet vermoeden dat deze infectieziekte zich niet tot 1 orgaansysteem beperkt. In Nederland is deze ziekte lange tijd zeer zeldzaam geweest, maar de laatste jaren worden er weer wat meer meldingen gedaan van patiënten. De afgelopen jaren was CDV zeer zeldzaam, wegens het vaccineren van de meeste honden tegen deze ziekte. Echter door import van honden uit het buitenland (Oost-Europa), of pups van ongevaccineerde ouders, komt de ziekte weer vaker voor in Nederland. Ook neemt de gevaccineerde fractie van de honden in NL weer af. Het CD-virus behoort tot de genus Morbillivirussen, en is dus verwant aan de mazelen, runderpest, phocine distemper virus (zeehonden), pest bij kleine herkauwers, dolphine mobillivirus, porpoise mobillivirus. Al deze infecties leidt tot de ontwikkeling van zowel homologe als heterologe antilichamen. Het CDV is enzoötisch in grote delen van de wereld, behalve in warme en droge regio’s, bijvoorbeeld in delen van Afrika (een vochtig klimaat bevordert de overleving in het milieu). Het CDV handhaaft zich in de populatie door contact tussen recent geïnfecteerde dieren. De virusuitscheiding kan 57

plaatsvinden met alle se- en excreta en begint ongeveer 7 dagen na infectie. De virusuitscheiding duurt 1 tot 2 weken soms tot 40- tot 90 dagen post infectionem. Gevoelige honden besmetten zich langs directe en indirecte weg. Direct contact tussen honden is waarschijnlijk het belangrijkst. Hondenziekte wordt vooral gezien bij pups die hun maternale immuniteit verliezen. Dit verklaart ook de toename van het aantal hondenziektegevallen in het voor- en najaar omdat er dan grotere aantal pups in populaties bijkomen. Geïsoleerd gehouden honden kunnen ook op latere leeftijd hondenziekte krijgen. Er is dus geen duidelijke leeftijdresistentie. Hondenziekte komt behalve bij de hond in de natuur voor bij andere canidae (wolf, vos, dingo en jakhals), mustelidae (fret, nerts, bunzing, marter en ‘skunk’ = stinkdier) en bij procyonidae (otters en wasberen). Deze ontwikkelen na infectie ook ziekte. Door het bestaan van een dergelijk reservoir buiten de hond is uitroeiing van de ziekte bij de hond onmogelijk. Fretten zijn zeer gevoelig voor hondenziektevirus en worden naast de hond als proefdier gebruikt. De incubatietijd bedraagt 4 tot 6 dagen. Er ontstaat huiderytheem en neus- en ooguitvloeiing. De dieren sterven nagenoeg steeds aan een gegeneraliseerde infectie. Leden van de felidae kunnen ook geïnfecteerd raken, maar de huiskat wordt niet ziek. Tijdens een infectie via aerogene weg bindt het virus zich aan het epitheel van de bovenste luchtwegen. Binnen 24 uur is het virus in macrofagen te vinden evenals in lymfatisch weefsel (tonsillen, lymfeknopen, milt, beenmerg) en de leukocytenfractie van het bloed. De sterke virusvermeerdering in de lymfatische organen gaat gepaard met een koortsfase met leukopenie, o.a. ook als gevolg van destructie van het reticulo-endotheliaal (monocyten/macrofagen) systeem. Na 2-4 dagen blijken met name de tonsillen, retrofaryngeale en bronchiale lymfeknopen geïnfecteerd. Na 89 dagen vinden we overigens wel virusvermeerdering in de milt, het MDK, lever en de mesenterische lymfeknopen.het virus verspreid zich naar epitheliaal weefsel het het CZS via geïnfecteerde macrofagen, lymfocyten en trombocyten. Afhankelijk van de met name humorale en ook cellgemedieerde immuunstatus van de hond leidt een viremie tot een verdere verspreiding naar epitheel en CNS. Zodra het epitheel gekoloniseerd wordt begint de uitscheiding van de hond, ook als het een subklinische infectie betreft, via alle excreties van het lichaam. Bij een hond met een goede afweer zijn de titers rond dag 14 op hoog niveau en laten geen opvallende klinische verschijnselen zien. Honden met een matige afweer hebben het virus verspreid naar het epitheel. Klinische verschijnselen die tot uiting komen kunnen door een alsnog hoge titer op een later moment verdwijnen. Het virus wordt dan uit de meeste organen verwijderd maar kan persisteren in het oog (uvea), neuronen en integument. Bovendien kan door opgedane schade het dier alsnog een CNS beschadiging krijgen en overlijden, evenals het virus 60 dagen lang uitscheiden. Het kan dus best ogenschijnlijk beter gaan met de hond, waarbij deze alsnog komt te overlijden. Honden met een slechte afweer laten een verscheidenheid aan aantasting in organen zien, en de klinische symptomen zijn meestal zeer ernstig. Het virus blijft tot de dood in het weefsel, en de symptomen kunnen verergeren door een secundaire bacteriële infectie met name in het respiratoire en MDK kanaal. Een infectie kan leiden tot een immunosuppressie voor overlevende honden. Ook afwijkingen in het zenuwstelsel kunnen bij deze variant blijven bestaan. Deze verschillen kunnen bestaan tussen ongeënte honden, en gaat dus niet om een geënte hond. De laesies aan het centraal zenuwstelsel verschilt tussen een acute en een subacuut-chronische infectie. Bij de eerste krijg je problemen rechtstreeks van de schade door het virus, die in het CNS infiltreert. Bij de tweede variant krijg je meer schade door perivasculaire infiltratie van monocyten. Dan kun je dus meer spreken van een ontstekingsreactie die heftig is en cellen kapot maakt. Bij beiden krijg je wel een aantasting van het CNS, in het acute geval met name myoglia en astrocellen  demyelinisering. De verschijnselen zijn op basis van de bovenbeschreven pathogenese te verklaren. Typische gevallen verlopen met een bifasische koortscurve. De eerste temperatuurstijging treedt op na 3 tot 6 dagen. 58

Deze gaat nogal eens ongemerkt voorbij. Er treedt soms wat sereuze conjunctivitis en neusuitvloeiing op, soms ook diarree. De tweede koortsperiode begint gewoonlijk 3 tot 10 dagen na de eerste en treedt alleen op bij ernstig verlopende gevallen. Ze gaat gepaard met catarrale conjunctivitis en faryngitis. De dieren hoesten en braken en krijgen diarree. Vaak ontwikkelt zich een pneumonie. De catarrale ontstekingen kunnen op den duur purulent worden als gevolg van secundaire bacteriële infecties. Deze worden ook bevorderd door de CDV-geassocieerde immuundepressie. Tijdens de koorts is er een leukopenie, vooral een lymfopenie, aanwezig. De pustuleuze uitslag op de buik en binnenkant van de dijen, die vaak bij hondenziekte wordt aangetroffen, wordt waarschijnlijk veroorzaakt door bacteriële infecties. Een beruchte complicatie is het ulcus corneae, dat tot blindheid kan leiden. Nerveuze verschijnselen, zoals toevallen, spierkrampen, ritmische spiercontracties, bijvoorbeeld van lip- of pootspieren (‘tic convulsif’), of spiertrillingen kunnen in aansluiting op acute verschijnselen ontstaan, maar ook nog weken later. De encefalitis die wordt gezien bij honden op middelbare en oudere leeftijd (‘old dog encephalitis’), is gekarakteriseerd door een progressieve motorische en mentale achteruitgang. De encefalitis is waarschijnlijk het gevolg van CDV-persistentie in het centraal zenuwstelsel. Het ziektebeeld ‘hard pad disease’, wordt beschouwd als een speciale vorm van hondenziekte en is gekenmerkt door plaatselijke huidveranderingen. Aanvankelijk zijn de voetzolen abnormaal gevoelig, waardoor de hond zeer voorzichtig loopt. Daarna treedt sterke verhoorning op van de huid aan de voetzolen en neusspiegel. De immuniteit die na het doormaken van hondenziekte ontstaat, is levenslang. Pups van immune teven zijn maternaal immuun gedurende maximaal 10 tot 12 weken. Om de diagnose te stellen heb je altijd een laboratorium nodig. Je kunt met een schraapsel van de conjunctiva en een IFT het antigeen aantonen, maar dit is vaak negatief in chronische dieren. Je kunt ook een IgM antilichaam specifiek voor CDV aantonen in een serologische test. Als deze hoog is kan het echter ook zijn dat het dier geënt was, dit is namelijk tot 3 weken erna zichtbaar. Je kunt verder ook de cerebrospinale vloeistof gebruiken om antilichamen aan te tonen. Wanneer je echter hierbij per ongeluk een vat aanprikt, weet je natuurlijk nog niet zo veel. Alleen als de waarde in je CSF veel hoger is dan in je bloed weet je het alsnog omdat dit verschil nooit door contaminatie kan komen. Tot slot kun je ook PCR doen op bloed en cerebrospinale vloeistof. Er bestaat geen specifieke antivirale therapie. De behandeling is symptomatisch. Antibiotica worden gegeven ter bestrijding van secundaire bacteriële infecties. Op vossen- en nertsenfarms is het noodzakelijk om tegen hondenziekte te vaccineren. De gewone vaccins voor honden zijn daarvoor bruikbaar, maar omdat vossen en nertsen moeilijk zijn te hanteren, zijn aerosolvaccins ontwikkeld. De resultaten zijn goed. Voor nertsen is een specifiek nerstenvaccin verkrijgbaar. Vaccinatie van fretten verdient extra aandacht. Sommige vaccins kunnen voor fretten echter te virulent zijn. De ziekteduur kan enkele weken tot maanden bedragen. De sterfte varieert, maar kan na infectie met virulent virus tot 50% oplopen.

59

Varkenspest Pestivirussen komen bij verschillende diersoorten voor en de verschijnselen beperken zich vaak niet tot één orgaansysteem. Het ziektebeeld bij verschillende dieren hebben andere namen. Rund: Bovine Virus Diarree. Varken: Klassieke Varkenspest. Als de zeug geïnfecteerd raakt dan kan dit leiden tot abortus, maar de biggen kunnen ook geboren worden. We herkennen ze dan ook wel als trilbiggen. Schaap. Border disease. Er worden afwijkende lammeren geboren, die we ook wel hairy shakers noemen. U wordt in consult geroepen door een eigenaar van een bedrijf met 1000 vleesvarkens. De dieren zijn 5 maanden oud. Hij vertelt u dat de varkens in drie hokken van één afdeling geen eetlust meer hebben, lusteloos zijn en dat enkele dieren hoesten. De eigenaar heeft de koppel al behandeld met een antibioticum, maar dat gaf niet het gewenste resultaat. U doet koppeldiagnostiek en bevestigt de waarnemingen van de veehouder. Verder constateert u dat sommige dieren koorts hebben, er zijn 60

ook dieren die een conjunctivitis hebben. Enkele varkens hebben diarree. U vermoedt dat u te maken zou kunnen hebben met een uitbraak van Klassieke Varkenspest. Je vermoeden is gebaseerd op het zien van veel algemene verschijnselen, waarbij je varkenspest niet zou mogen uitsluiten. Je ziet dus koorts, hoesten, conjunctivitits en diarree. Verder zou je kunnen letten op verspreiding door de stal, hoe snel het optreedt, aantasting van meerdere orgaansystemen. Waar je ook aan moet denken is dat de dieren al behandeld zijn met AB terwijl dit geen effect heeft. Varkenspest komt binnen via de neus of de mond en gaat in de keelholte zitten en amandelen zitten. Dan via het bloed komt het virus in de andere lymfeknopen waar het zich in de 3-6 dagen erna vermenigvuldigt. Dan krijg je een verspreiding van het virus via een viremie, waardoor het op verschillende plekken komt. Het virus heeft in het bijzonder affiniteit voor het RES waardoor je puntbloedingen, conjunctivitis, verlaging van witte bloedlichamen kunt krijgen. Later kan zich dit manifesteren in de vorm van DIS en kan een verspreiding plaatsvinden naar speekselklieren, blaas, testes en placenta. Met name bij dit laatste zien we de uitscheiding het hoogst worden. Op basis van de pathogenese kun je de symptomen verklaren: - Lusteloos door niet eten: koorts - Hoesten: secundaire bacteriële infectie (immuunsysteem reageert niet meer adequaat) - Diarree: vermeerdering in MDK en secundaire bacteriële infectie. Wanneer er sprake is van een sterk vermoeden wordt dit gemeld aan de VWA. Deze kan een viertal testen doen om de diagnose te bevestigen. - Virus isolatie uit organen of bloed - PCR op organen of bloed - ELISA bloed - Virus neutralisatietest op bloed: zeer specifiek door test op 3 virussen (varkenspest, border disease, BVD) Meestal worden de snellere minder specifieke in combinatie met een langzamere specifieke test gebruikt. De dierenarts is hier echter niet mee klaar, omdat de boer ook ondersteund moet worden. De tests en de procedure dienen goed uitgelegd te worden. Endotoxaemie Veel voorkomende oorzaken van een bacteriemie zijn medische behandelingen zoals katheter inbrengen, endoscopie, rectale exploratie, tandheelkunde etc. Eigenlijk kan overigens elke wond hiertoe leiden. Andere oorzaken zijn trauma, infecties. Vaak krijg je geen verschijnselen omdat ze snel weggevangen worden door het afweersysteem. Als je wel verschijnselen krijgt zullen deze bestaan uit koorts, algemeen ziek zijn, niet eten. Een specifiek verschijnsel is tachypneu, tachycardie, neutrofilie of juist -penie en koorts, dat we alles bij elkaar SIRS (systemisch inflammatoir respons syndroom) noemen met als doel om de bacteriën te elimineren. Wanneer dit mis gaat dan zal dit zich uiten in een sepsis met als gevolg een MODS, multiple organ disfunction syndroom. Een endotoxinemie is het vinden van toxines in de bloedbaan, afkomstig van gedode gram negatieve bacteriën (enterobactericae / pseudomonas). Dit zijn LPS die in de celwand zitten. De bacteriën gaan door snelle replicatie (hoge turn over) of door antibiotica dood. (Exotoxines zijn toxines aangemaakt door de bacteriën en komen niet perse pas bij sterven vrij). Een manier om hiermee om te gaan is in plaats van bacteriocide, bacteriostatica te gebruiken. Ook een endotoxinemie kan SIRS veroorzaken. Normaal gaan bacteriën in de darmen ook wel eens dood, maar dan worden de endotoxinen aan galzouten gebonden en tegen gehouden door de mucosa barrière. Het kleine deel dat wordt opgenomen wordt via de portale circulatie geklaard door de levermacrofagen of in het lymfatisch systeem. Klinische verschijnselen ontstaan alleen als dit systeem overweldigd wordt. In het bloed wordt het LPS gebonden door LPB. Dit complex bindt aan CD14 op macrofagen en monocyten 61

waardoor het effect van de endotoxinen versterkt wordt. Het endotoxine – CD14 complex interfereert met andere celreceptoren zoals de Toll like receptoren. Hierdoor ontstaat een cytokine reactie, hetzelfde gebeurt in de endotheelcellen. Deze respons leidt tot de klinische symptomen van SIRS. Een lokale respons kan ook ontstaan in combinatie met een eventueel gecontroleerde systemische reactie. Dit is alleen maar gunstig voor het dier. Juist de ongecontroleerde respons kan leiden tot systemische ontsteking, immunosuppressie, sepsis, shock en multipel orgaanfalen. Een risicofactor voor endotoxinemie is een gebrekkige leverklaring. Voorbeelden hiervan zijn shunts bij de lever. In het bloed heb je een soortgelijke variant, LPS bindende eiwitten en immuunsysteem. Om te bepalen wat de uitkomst is van een endotoxinemie hangt af van de afweer, onderliggende oorzaken en ontstekingsprocessen. Collibacillose bij pluimvee Met ‘colibacillose’ bij de kip (en andere vogels) wordt elke lokale of systemische infectie aangeduid, die wordt veroorzaakt door voor de kip (en vogels) pathogene Escherichia coli, de zogenaamde aviair pathogene E. coli (APEC). Colibacillose is een zeer belangrijke aandoening in de pluimveehouderij. Er komen meerdere vormen voor, die allemaal een eigen typische klinisch beeld te zien geven. Hoewel deze variant deel kan uitmaken van de darmflora, wordt een enteritis bij vogels slechts hoogstzelden door E. coli veroorzaakt. Wel kan vanuit de darm een systemische infectie optreden. Bij vogels is dit een belangrijke infectieroute. Deze overstap staat bekend als translocatie. Een beschadiging van de darmmucosa vergroot de kans op translocatie. Colibacillose bij vogels treedt vaak op bij veranderingen in de lokale of systemische afweer of na een infectie waarbij de afweer wordt aangetast door E. coli. In het laatste geval heeft colibacillose vaak een secundair karakter. Veel virale, bacteriële en parasitaire infecties kunnen de gevoeligheid voor een klinisch manifeste infectie met E. coli verhogen. De incubatietijd na infectie met E. coli bedraagt 1 tot 3 dagen. Daarnaast bestaan er hoogvirulente varianten van E. coli die moeten worden beschouwd als primair pathogeen. De pathogenese berust op kolonisatie van de bacterie op slijmvliezen van het maagdarmkanaal, trachea, luchtzak en oviduct, waarna invasie naar de ondergelegen weefsels plaatsvindt. Daar staan de bacteriën bloot aan veel bactericide factoren, onder meer fagocytose door macrofagen, heterofielen (de granulocyt die bij vogels de rol vervult van polymorfkernigen in zoogdieren) of trombocyten. Andere bactericide factoren zijn bactericide eiwitten, zoals avidine (biotine inactivering), lysozym en ijzerbindende eiwitten. Virulentiefactoren van E. coli hebben vaak met het overwinnen van deze verdedigingsmechanismen van de gastheer te maken. Aanwezigheid van E. coli in het interstitium leidt tot afgifte van ontstekingsmediatoren, die onder meer de vaatwandpermeabiliteit verhogen (oedeem en fibrine) en waardoor heterofielen worden aangetrokken (fibrino-purulent aspect). Vogels (en reptielen) reageren vooral met exsudatie van fibrine op de aanwezigheid van E. coli in het interstitium. Dit resulteert uiteindelijk in harde kazige massa’s van fibrino(-purulent) materiaal. Dergelijke fibrineuze processen staan bekend als fibriscessen. Klinische colibacillose wordt onderscheiden in twee hoofdvormen: gelokaliseerde processen en een systemische ziekte met verschillende uitingsvormen en in principe gepaard gaand met septikemie (bacteriemie). De dieren kunnen snel sterven of een meer uitgebreid ziekteverloop vertonen. Bij dieren die de infectie overleven kunnen purulente artritiden ontstaan en multipele granulomen in ondermeer de lever, het mesenterium en in delen van de darm (coligranulomatose, ziekte van Hjarre). Verschijnselen - Omfalitis: Bij zeer jonge kuikens wordt een navelontsteking (omfalitis) gevonden en bij langer overleven ook een serositis (hart, lever), nierdegeneratie en jicht. Naast de eigenschappen van de betreffende E. coli speelt de afweer van het kuiken een grote rol. Deze 62

-

-

-

-

wordt beïnvloed door de temperatuur bij opvang, broederijomstandigheden en de voeropname. Een goede sluiting van de navel is ook van belang. Cellulitis: De subcutane flegmonen (cellulitis) ontstaan na het optreden van oppervlakkige huidbeschadigingen. Het optreden wordt bevorderd door inadequate zoötechnische omstandigheden (onvoldoende vreetlengte, lichtregime met lange donkere perioden, onrust). Bij vogels is ook de bescherming door de bevedering belangrijk. Hieronder ligt namelijk een zeer dunne kwetsbare huid. Dikke koppen ziekte: Hierbij komen een otitis media en purulente ontsteking van het luchthoudende schedelbot voor. Waarschijnlijk is een virale infectie van de voorste luchtwegen predisponerend. In Nederland wordt deze rol aan het ‘turkey rhinotracheitis’ (TRT) virus toegeschreven. Colibacillose bij vleeskuikens: respiratoire vorm Bij deze vorm wordt het respiratieapparaat aangetast, waarna een systemische infectie als gevolg van een bacteriemie ontstaat. In de luchtzakken is vaak fibrino-purulent exsudaat aanwezig, soms kaasachtig van substantie (‘kaaskuikens’). Ook kan er een fibro-purelente (poly)serositis (pericarditis en peritonitis) aanwezig zijn en atrofie van de bursa van Fabricius. De lymfodepletie die hierbij optreedt, moet worden onderscheiden van de lymfodepletie als gevolg van een infectie met het infectieuze bursitis virus (ziekte van Gumboro). Collibacillose bij leghennen: Bij leghennen komt – veelal aan het begin van de productie – een infectie met E. coli voor die gekenmerkt wordt door (poly)serositis, vaak gepaard gaande met salpingitis. De ziekteperiode is kort en leidt tot sterfte. Meestal zijn de gestorven dieren tot enkele dagen voor de dood gezond geweest. De pathogenese is niet duidelijk. Mogelijk is het voorste deel van trachea een belangrijk tussenstation bij het tot stand komen van de systemische infectie. Dit zou dan wijzen op aerogene transmissie. Op koppelniveau wordt vaak een matig tot soms sterk verhoogde uitval gezien met een onregelmatig verloop die lang aanhoudt.

Het beeld van fibrino-purulente veranderingen in de luchtwegen, lichaamsholte, gewrichten, het oviduct en de subcutis kan een sterke aanwijzing vormen. De definitieve diagnose berust op isolatie en identificatie van de oorzakelijke kiem, eventueel gevolgd door een antibiogram. Hierbij moet onderscheid gemaakt worden tussen de fecale flora en de kiemen uit het ontstekingsproces. De preventie van colobacillose dient te berusten op het voorkomen van verspreiding van pathogene typen. Buiten de gastheer kan E. coli meestal goed overleven en zich vermeerderen. Als dat in verband met de productie mogelijk en toegelaten is, worden therapeutisch antibiotica ingezet. Leptospirose uit syllabus Leptospiren zijn spirocheten, lange dunne bewegelijke spiraalvormige Gram-negatieve bacteriën. Binnen de belangrijkste species, Leptospira interrogans worden vele serovars onderscheiden. Deze zijn niet strikt diersoortspecifiek en één en dezelfde serovar kan dus bij verschillende diersoorten worden gevonden. Tevens kan de bacterie voor een (beperkte) tijd in de omgeving overleven. De meeste klinische infecties bij de hond worden in Nederland veroorzaakt door Leptospira interrogans serovar ictohaemorrhagia. De samenstelling van de in Nederland voorkomende serovars is niet stabiel; zo lijkt L. grippotyphosa in opmars te zijn. Wanneer deze serovar ziekte veroorzaakt bij de mens wordt gesproken van ‘modderkoorts’. Leptospirose is een zoönose. De mens kan worden besmet via direct maar ook door indirect contact met besmette dieren, bijvoorbeeld door het zwemmen in water waar de bruine rat voorkomt (L. ictohaemorrhagiae). In de nieren van de rat en andere diersoorten kunnen leptospiren zich lange tijd handhaven en zo een reservoir vormen. Op deze manier komen ze met de urine in het milieu terecht. Leptospiren kunnen in oppervlaktewater maandenlang overleven. Bij dieren verlopen veel infecties subklinisch, maar ze kunnen wel bacteriën uitscheiden. Klinische infecties met Leptospira ictohaemorrhagiae worden bij de mens en de hond ook wel ‘ziekte van 63

Weil’ genoemd. Mensen kunnen zich ook infecteren als gevolg van direct of indirect contact met runderen die besmet zijn met L. hardjo (‘melkerskoorts’). Leptospirose bij runderen (en melkerskoorts bij mensen) komt in Nederland nauwelijks meer voor dankzij intensieve, verplichte bestrijdingsprogramma’s. Mens In modder, water, voedsel, urine, speeksel of sperma aanwezige leptospiren kunnen via intacte (!) slijmvliezen of via huidwondjes het lichaam binnendringen. De ziekte bij de mens wordt doorgaans gekenmerkt door een griepachtig ziektebeeld, dat veelal niet als leptospirose wordt herkend (en dus ook niet als zodanig wordt behandeld). Als het ziektebeeld niet tijdig wordt herkend, kan een chronisch verloop ontstaan, dat een jaar kan duren. Hond Leptospirose komt vooral voor bij honden die veel zwemmen. Daarnaast komt bij de hond Leptospira canicola voor, die wordt verspreid door honden onderling, vooral door het likken aan genitaliën en oplikken van urine. Doordat er in Nederland wordt gevaccineerd tegen leptospirose, zijn L. canicolainfecties vrijwel geheel verdwenen. De verschijnselen zijn afhankelijk van de mate van aantasting van de lever en nieren. Doorgaans verlopen L. ictohaemorrhagiae-infecties ernstiger dan L. canicolainfecties. De ernstige acute vorm wordt gekenmerkt door een heftig verlopende septikemie. Vanwege de diversiteit van het ziektebeeld is een diagnose alleen op grond van klinische verschijnselen meestal niet mogelijk en moet laboratoriumdiagnostiek uitsluitsel geven (hematologisch en klinisch-chemisch onderzoek van het bloed). De urine is donker van kleur en het soortelijk gewicht is aanvankelijk verhoogd, maar kan later als gevolg van de nierinsufficiëntie verlaagd zijn. Aangezien de kweek op leptospiren te lang duurt, wordt de definitieve diagnose gesteld door middel van serologisch onderzoek. Hierbij worden via een IgG/IgM-ELISA de antilichaamtiters tegen leptospiren bepaald. De IgM-titer is in het beginstadium van de ziekte al positief, de IgG-titer stijgt pas in een latere fase van de ziekte. IgG-titers (vooral hoge titers) kunnen ook het gevolg zijn van een eerdere vaccinatie. Deze leptospirurie begint ongeveer een week na de infectie en kan langer dan een jaar duren. Deze uitscheiding is niet altijd continu, wat voor de diagnostiek van belang is. De kans op een succesvolle behandeling is groter als de therapie snel wordt ingesteld. Het doel van de behandeling is in de eerste plaats de infectie te beteugelen, voordat irreversibele lever- en nierbeschadiging optreedt. Daarna moet worden voorkomen dat de patiënt uitscheider wordt van leptospiren en daarmee een besmettingsbron voor mens en dier blijft. Naast een behandeling met antibiotica is symptomatische therapie nodig. De symptomatische therapie bestaat voornamelijk uit het herstellen van de water- en zouthuishouding. Vaccinatie is het belangrijkste hulpmiddel bij de preventie van leptospirose. Pups kunnen vanaf 2 maanden leeftijd worden gevaccineerd. Daarna moet er een boostervaccinatie worden toegediend op 3 tot 4 maanden (dood vaccin). Voor risicogroepen wordt soms een derde vaccinatie op 6 maanden leeftijd aanbevolen. Jaarlijkse hervaccinatie in maart of april is noodzakelijk. De infectiedruk is namelijk in de zomer en in het najaar het grootst. De bescherming na vaccinatie duurt gemiddeld 9 tot 12 maanden (afhankelijk van het gebruikte vaccin). Naast vaccinatie is goede hygiëne in kennels en pensions van groot belang. Leptospiren zijn gevoelig voor droogte, zout, zuur en de meeste desinfectiemiddelen. Rund In Nederland komt de serovar Leptospira hardjo het meest bij het rund voor. De uitscheiding van de bacteriën met de urine van runderen of andere besmette dieren in een vochtig milieu vormt de belangrijkste manier van verspreiding van leptospirose. Leptospiren kunnen 3 tot 4 maanden in de urine van het rund overleven. Het uitscheiden van leptospiren met de urine kan enkele weken tot twee jaar (700 dagen) duren. Ook dekinfectie is mogelijk. Leptospirose bij runderen is een doorgaans subklinisch verlopende infectieziekte, die echter bij kalveren aanleiding kan geven tot een acuut beeld met icterus en hemoglobinurie. Bij dieren in 64

lactatie kan infectie leiden tot tijdelijk verminderde melkproductie en afwijkende melk (‘milk drop’). Het klassieke en meest voorkomende klinische beeld van leptospirose bij runderen wordt gekenmerkt door het optreden van abortus. De diagnose bij het rund wordt in de regel gesteld via serologisch onderzoek met behulp van de microscopische agglutinatietest (MAT). Bij deze techniek worden verdunningen van het serum gemengd met levende leptospiren. Onder de donkerveldmicroscoop wordt het optreden van agglutinatie beoordeeld als teken van de aanwezigheid van antilichamen in het serum. In tegenstelling tot de ELISA (zie hond) kan met de MAT de serovar worden bepaald. Door middel van tankmelkmonsters wordt tegenwoordig in Nederland een groot aantal melkveebedrijven onderzocht op antilichamen tegen L. hardjo. Leptospiren kunnen ook in de urine worden aangetoond door middel van donkerveldmicroscopie en door een PCR. Leptospiren zijn in vitro gevoelig voor veel antibiotica, maar in de praktijk wordt vrijwel alleen met succes gebruik gemaakt van penicilline, dihydrostreptomycine en tetracyclinen. Om het binnenhalen van serologisch negatieve dragers te voorkomen, worden geïmporteerde dieren wel met dihydrostreptomycine behandeld. In besmette kudden moet de bestrijding gericht zijn op het elimineren van de infectiebron(nen) en het verkrijgen van een voldoende immuniteit om een infectie te weerstaan. Hoewel leptospiren in melk niet lang overleven, verdient het aanbeveling de melk van geïnfecteerde dieren te pasteuriseren. Gestorven dieren, foetussen en nageboorten worden vernietigd. Hygiënische maatregelen zijn noodzakelijk en knaagdieren moeten worden bestreden. Natuurlijke drinkplaatsen moeten worden omheind. Om de infectiecyclus te doorbreken, zouden alle serologisch negatieve dieren kunnen worden gevaccineerd. Vaccinatie van runderen wordt in Nederland echter niet toegepast; er is ook geen vaccin geregistreerd voor deze toepassing. L. hardjo blijft levenslang aanwezig in de nier van een geïnfecteerd rund. Omdat een dergelijk rund de bacterie op elk moment weer opnieuw kan gaan uitscheiden, wordt geadviseerd dieren met afweerstoffen tegen L. hardjo van het bedrijf af te voeren. Het alternatief voor het ruimen van de positieve dieren is dat alle dieren een eenmalige gelijktijdige behandeling met dihydrostreptomycine krijgen om het uitscheiden van leptospiren met de urine te couperen. In Nederland bestaan nog geen wettelijke regelingen voor de bestrijding van leptospirose, maar omdat de zuivelindustrie er veel belang aan hecht, zijn melkleverende bedrijven in Nederland vrijwel allemaal vrij van deze infectie. Wel moet leptospirose, die wordt veroorzaakt door L. hardjo door de dierenarts worden gemeld. Verder wordt van te importeren dieren geëist, dat ze serologisch negatief zijn. Andere diersoorten Leptospirose kan bij varkens leiden tot abortus, steriliteit en neonatale sterfte. De abortus treedt op tussen dag 60 en 90 van de dracht. Een uitbraak manifesteert zich door een toename van vroeggeboorten (dag 108 tot 112). Ook bij paarden is het bekend dat leptospirose een oorzaak kan zijn van vruchtbaarheidsstoornissen. Werkcollege 9: zoönosen Zoönosen zijn infectieziekten die onder natuurlijke omstandigheden worden overgedragen tussen vertebrate dieren en mensen’, zo luidt de definitie van de WHO (World Health Organisation). Zoönosen kunnen op diverse manieren worden onderverdeeld. Zo bestaat er een indelingswijze op basis van de belangrijkste reservoirs van een zoönotisch agens. Dit levert de volgende termen op: - Zoöanthroponose: de mens is de natuurlijke gastheer van het agens. Andere vertebraten kunnen een infectie oplopen door contact met de mens. Mycobacterium tuberculosis. - Anthropozoönose: dierlijke vertebraat is natuurlijke gastheer. Mensen worden geïnfecteerd door contact met zieke dieren. Brucella Abortus. - Amphixenose: zowel mens als andere vertebraat species kan natuurlijke gastheer zijn; er vindt vrije uitwisseling plaats van infectieuze agentia tussen mens en dier. Moeilijk is het om na te gaan of mens infectie heeft gekregen van dieren of van andere mensen. E. Coli. 65

Voorbeelden van bekende ziektes die geen zoönose zijn, zijn FIP, Blauwtong, Mycoplasma. Er zijn meerdere situaties waarin de dierenarts te maken heeft met zoönosen, zowel in expert situaties als het eigen contact hebben. Denk hierbij aan VWA, slachthuis, voorlichting geven, consumenten maar ook de eigen beroepsuitoefening. Het belang van een bepaalde transmissieroute en -methode verschilt per veterinair specialisme. Zo zul je bij het rund veel sneller via geïnfecteerd abortus materiaal besmet raken, dus tijdens de hulp bij verlossingen. Hetzelfde geldt voor kleine herkauwers. Bij GD speelt direct contact juist een grotere rol.

Zoals bekend zijn YOPI’s extra gevoelig. De reden dat hier zwangere vrouwen bij horen is omdat hun immuunsysteem een tandje lager werkt. Ze hebben immers iets lichaamsvreemd in hun lijf, dus een op en top immuunrespons is dan niet zo handig. Als je een zoönose binnenkrijgt kunnen de ziektreverschijnselen heel divers zijn, van griepachtige verschijnselen die vaak vaag blijven, tot wat beter herkenbare huidproblemen. In Nederland speelt o.a. het RIVM een belangrijke rol in de strijd tegen zoönosen, onder meer door de uitvoering van diagnostische bepalingen en het volgen en analyseren van trends in het vóórkomen 66

van infectieziekten (monitoring / surveillance / epidemiologie). Een groot deel van de gegevens hieruit zijn vrij beschikbaar via Internet in ‘ISIS’ (www.rivm.nl/isis/ ). ISIS vormt het ‘Infectieziekten Surveillance Informatie Systeem’ dat zorgt voor een actueel beeld van (veranderingen in) het vóórkomen van alle infectiezieken in Nederland die de volksgezondheid kunnen bedreigen. Opdrachtgever voor ISIS is het Ministerie voor VWS. Een voorbeeld van een zoönotische infectie die op deze wijze in de gaten wordt gehouden is leptospirose. Leptospiren kunnen de volgende ziekten bij de mens veroorzaken. • Ziekte van Weil: L. icterohaemorrhagiae (geeft icterus)  enten in het voorjaar (vóór zwemseizoen). Het wordt lastig om ervan vrij te worden omdat o.a. de rat (besmet oppervlakte water) moeilijk uit te roeien is & omdat L.icterohaemorrhagiae minder species specifiek is. • Melkerskoorts: L. hardjo. In NL proberen we hiervan vrij te worden (controle/behandeling op rundveebedrijven). Voordeel is dat L. hardjo redelijk diersoortspecifiek is. • Modderkoorts: L.Grippotyphosa (afkomstig van veldmuis) Bij de hond spelen met name L. Icterohemorraghiae en L. canicula een rol. Deze laatste geeft ook een Weil achtige symptoom maar komt in NL niet zoveel voor. Dat komt omdat de overdracht niet tussen de rat is, en dus minder verspreid.

67

Wanneer honden besmet zijn met Leptospira, dan hoeft de dierenarts dit niet aan te geven. Een huisarts moet overigens een besmetting bij de mens wel bij de GGD aangeven. Als je kijkt naar het aantal meldingen per jaar dan lijkt dit wel mee te vallen. Echter kun je hier geen keiharde conclusies aan hangen omdat het beeld niet altijd even goed herkend wordt en dus niet gemeld. Het aantal gevallen voor melkerskoorts neemt sowieso af wegens de bestridjing met o.a. tankmelkcontrole en het testen van runderen bij import of het slachthuis. Dit geldt bij honden niet, de rat blijft namelijk ondanks de vaccinatie van de hond als wildreservoir dienen. Maatregelen die je als dierenarts kunt nemen zijn: Mond dicht/kapje, handschoenen aan, laarzen aan, niet bij ratten zwemmen, geen rauwe melk drinken etc. Om de oorzaak van een uitbraak te achterhalen kan een hond getest worden met een ELISA. Hierbij worden de IgM en IgG aangetoond. Een andere zoönose is eccthyma. Dit kun je oplopen door direct contact (via wondjes, mond op mond beademen) met een blaasje op de bek of klauwtjes. Als mens in de omgeving van een besmet persoon loop je geen groot risico. Wel kan overdracht plaatsvinden door het directe contact met het wondje, terwijl je zelf ook een wondje hebt. De risico’s voor de besmette persoon zijn niet groot maar en kunnen complicaties optreden. Deze bestaan uit: allergische reactie, opgezwollen Lnn, blaar kapot gaan die andere wondjes op je lichaam infecteren en het ontstaan van een litteken. Een pleister erop doen en ervan af blijven lijkt al een voldoende preventie te geven. Om een besmetting in de toekomst te voorkomen is handschoenen dragen een goed idee. In de wereld van de zoönosen zijn er ‘geslaagde’ en ‘minder geslaagde’ exemplaren. Geslaagde exemplaren voldoen aan de volgende eisen: 1. Niet dodelijk, maar subklinisch 2. Uitscheiden via aerosolen, aanwezig zijn in vele ex- en secreta in grote hoeveelheden 3. Kleine infectie dosis (heel virulent) 4. Veel verschillende gastheren 5. Lange incubatietijd (al uitscheiden alvorens er klin symp zichtbaar zijn OF bij het reservoir geen ziekte zodat je de reservoirs moeilijk kunt opsporen). 6. Lang overleven in de omgeving (reservoir), je kunnen aanpassen aan de omg. 7. Lange infectieuze periode (bijv. sporen vormen). 8. (Snelle replicatie)

68

Voorbeelden van geslaagde zoönosen zijn influenza (aviair) door de verschillende stammen die wel of niet ziek maken en de mogelijkheden tot recombinatie. Een ander voorbeeld is Q-koorts. Werkcollege 10: vaccinologie Sommige praktijken geven nog steeds een cocktail aan huisdieren op jaarlijkse termijn. Echter hierin zitten stoffen werkzaam voor 3 jaar en voor 6 maanden. We moeten er dus eigenlijk vanaf om dit zo algemeen te doen en veel meer een vaccinatieschema op maat maken. Een voorbeeld van een vaccin van een half jaar werkzaamheid is leptospirose, dus vaccineren hiertegen zou in de risicoperiode moeten zijn, vaccineren dus in februari of maart. Dit gebeurt echter nog steeds niet. Je moet vaccin zien als een paraplu, die wel het een en ander tegen houdt, maar als de virulentie van een virus zeer sterk is, dan kan het dier niet altijd beschermd worden. Een populatie wordt over het algemeen beschermd, maar het individuele dier kan nog steeds variatie vertonen. Als het een enkele keer voorkomt is dit op populatie geen ramp, maar natuurlijk voor de eigenaar van dat dier wel dramatisch. Een eigenaar van een kennel vraagt uw advies over vaccinatie van de pups. Hij verkoopt deze pups op 7 weken, maar wil ze voordien vaccineren tegen parvo en hondenziekte om ze als "beschermd" te kunnen afleveren. Of een vaccinatie op een leeftijd van 6-7 weken zinvol is, is afhankelijk van twee factoren: - Maternale immuniteit: als dit nog hoog is dan kan deze het vaccin “wegvangen”. De antilichamen van de moeder via de placenta of de moedermelk, geven de pup al een bepaalde immuniteit, maar dus ook een zekere immuniteit tegen het vaccin. Pups krijgen al een beetje intra-uterien mee, maar vooral via de moedermelk komt het grootste deel van deze antilichamen binnen. Met een hemaglutinase remming test kun je bepalen hoeveel antilichamen er in het bloed zit. Bij een bepaalde titer heb je dan voldoende bescherming. Wanneer we hiernaar kijken zit er een window of susceptibility (=immunity gap) waarbij de titers van de moeder antilichamen nog zo hoog zijn dat ze het vaccin wegvangen, maar te laag om het dier nog te beschermen. Bij pups vinden we dit tussen de 9,5-14,5 weken, dus op 6-7 weken vaccineren lijkt in eerste instantie een probleem op te leveren. - Is de pup capabel om te reageren? een pup van 6-7 weken kan in principe gewoon reageren op een vaccin met een immuunrespons. Je moet wel opletten dat je het dier niet ‘overvoerd” met antigeen. Er zijn wel manieren om de effectiviteit van vaccins op deze leeftijd te verhogen: - Titer bepaling bij de teef: hoe lager deze namelijk is, hoe eerder de maternale antilichamen weg zullen zijn en hoe eerder je kunt vaccineren. Liever zou je natuurlijk de titer van een individuele pup bepalen, maar dit is wegens de kosten voor alle afzonderlijk pups niet heel realistisch. Verder moet je rekening houden met veel en weinig drinkende pups die natuurlijk kunnen verschillen. - Hoog titerende vaccins: extra veel vaccin geven tot een maximum dat het schadelijk is voor het dier. Deze vormen van vaccins kun je eerder door de maternale immuniteit breken, dus de window of susceptibility wordt smaller. - Neusenting / sprayenting (mucosale enting): hiermee komt het vaccin niet direct in de bloedbaan maar in de mucosa. Hier vinden we de antilichamen van de moeder niet, maar wel het afweersysteem van de pup. Op die manier wordt het niet weggevangen en bouwt de pup een afweer op. - Herhalen: in de hoop dat je ergens toch onder de maternale titer komt. Bovendien vang je een klein beetje antilichamen weg. - Vaccineren met een gelijksoortig virus: bijvoorbeeld hondenziekte is een Morbillivirus, waarbij je ook de mazelen bij de mens kennen. Vaccineren bij de hond met dit laatste is 69

gedeeltelijk succesvol omdat het vaccin niet wordt weggevangen. Echter is natuurlijk de immuunreactie ook niet optimaal. Nu gebruiken we dit echter niet meer, behalve bij herpes bij kalkoenen. Over het algemeen geef je niet het advies om op 6-7 weken te vaccineren, maar als je het toch wilt doen, dan is het advies om een titer bepaling te doen. Dan is er nog de keuze voor een levend of een dood vaccin. Parameter Levend vaccin Dood vaccin (met extra eiwit en adjuvans) Toediening Parenteraal / natuurlijk Parenteraal Aantal doses Één Meerdere Duur immuniteit (DOI) Lang (jaren) Kort (maanden / jaren) Antilichamen IgG, IgA (mucosaal gevormd) IgG Celgebonden immuniteit Goed (intracellulaire activiteit) Variabel Interferentie (tussen vaccins) Soms Nee Neven effecten Milde symptomen van agens Spuitplek Spuitplek Milde SIRS Milde SIRS Tijdens dracht Nee (bijsluiter!) Ja (bijsluiter!) Reversie naar virulentie Mogelijk Nee Maar lees altijd de bijsluiter, en houd niet strikt aan dit schema vast! Zo is Rabiës een dood vaccin met 3 jaar werkzaamheid en hoeft niet geboosterd te worden. Cellen die geïnfecteerd worden met een virus gaan interferon produceren. Hierdoor kunnen virussen niet meer goed invaderen en vermenigvuldigen. Het spectrum aan interferonen kan er dan dus echter ook voor zorgen dat vaccins niet meer werken, nadat er kort ervoor met een ander vaccin is gevaccineerd = interferentie. Na 14 dagen is deze interferon productie afgenomen en vindt er wel een reactie plaats op het tweede vaccin. U, als practicus, wordt door de nieuwe eigenaar geconsulteerd voor advies over verdere vaccinaties. U besluit om in ieder geval te vaccineren tegen hondeziekte, parvo, canine adenovirus (HCC) en leptospirose. Welk schema je gaat kiezen hangt af van maternale immuniteit, levend/dood vaccin, ernst van de ziekte / impact van een infectie, prevalentie van agens, hoog titerend vaccin, toedieningswijze van vaccin etc. -

7 weken: we hebben op deze leeftijd al Parvo en hondenziekte (CDV) gevaccineerd zoals in de vorige vraag. Voor Parvo hebben we hiervoor gekozen omdat het een heel ernstige ziekte is, en de prevalentie is hoog. De maternale immuniteit was hiervoor wel aanwezig, dus we herhalen het regelmatig. CDV is ook ernstig maar de prevalentie is laag. Het vaccin is echter hoog titerend, dus breekt snel door de maternale immuniteit heen. De pups die weinig gedronken hebben kun je dan toch al mogelijk vroeg beschermen. - 9 weken: twee weken ertussen vanwege interferentie. Op deze leeftijd doen we weer Parvo, hoge prevalentie en we weten niet hoe het met de maternale immuniteit zit. We geven de pup nog geen cocktail vanuit veiligheidsoverwegingen. We geven nu Leptospirose, omdat deze geboosterd moet worden en we 3 vaccinatiemomenten maar hebben bij een pup. - 12 weken: we geven nu HCC (met CAV-2 enting) met een geattenueerd vaccin. Ook geven we nu Parvo, CDV en de booster voor Leptospirose. Deze combinatie is de beroemde cocktail. Er zijn honden die extra gevoelig worden genoemd voor Parvo en dat zijn de Dobermanns, Rottweilers etc, die vaak op 15 weken nog een Parvo enting krijgen.

70

Na de laatste vaccinatie komt de eigenaar in paniek terug met de hond. De hond is acuut gaan braken, heeft diarree en is wat benauwd. Uiteraard kan er sprake zijn van een reactie op de enting, bijvoorbeeld een directe overgevoeligheid op het vaccin = type I = anafylactische shock. De therapie die je kunt instellen heb je geleerd bij shock, distributieve variant. Waar je goed aan moet denken is dat deze reactie waarschijnlijk tegen eiwitten is, dat het hoogst is in dode vaccins zoals Lepto. Je kunt dus het jaar erop best weer enten, als je Lepto eruit haalt. Dan moet je natuurlijk wel de hond even opnemen en antihistaminica klaar zetten. Dikke kans dat dit goed gaat. Apart kun je vaccineren tegen Lepto met een ander vaccin. Veiligheid en werkzaamheid zijn twee belangrijke aspecten bij de beoordeling van vaccins. Vaak zijn deze gegevens voor de dierenarts moeilijk toegankelijk. Als je bijvoorbeeld Aujeszky zou willen vaccineren dan moet je je in de eerste plaats realiseren dat we hier niet meer tegen vaccineren, want we zijn hier vrij van. Maar stel je zou toch een geattenueerd herpesvirus hiervoor gebruiken, dan heb je een aantal veiligheidseisen die je moet bedenken. Allereerst mag het geen infectie voor de mens opleveren of anderszins onveilig zijn. Het virus mag zelf niet zomaar gaan verspreiden en moet genetisch stabiel blijven. Er mag geen verticale transmissie in de zeug zijn, dus naar de biggen. We willen niet dat het latente infecties geeft. Als we dan gaan kijken naar een FeLV vaccin bij katten zouden we ook eisen stellen. Dit is een geïnactiveerd vaccin, met de eigenschap van het geven van fibrosarcomen op de spuitplek (evenals rabiës). FeLV leidt tot maligne lymfomen, dus je wilt niet dat het vaccin ook oncogeen is. Runderen kunnen o.a. gevaccineerd worden tegen rota- en coronavirusinfecties en bovine herpesvirus type 1 (IBR). Tegen BHV-1 kunnen runderen geënt worden met een markervaccin. Dieren die je zou willen vaccineren tegen rota en corona zijn heel jonge dieren. Bij deze hele jonge dieren vaccineer je echter niet, dus je vaccineert de moeder. De moeder wordt dan op 12 en 3 weken prepartu gevaccineerd. Het BHV-1 virus heeft zoals gezegd een markervaccin. Hiermee wil je onderscheid maken tussen een vaccinatie of een veldvirusinfectie. Het vaccin moet daardoor minder isotopen hebben dan het veldvirus. Als je dan antilichamen ziet tegen alle veldvirus isotopen weet je dat deze geïnfecteerd is geweest. Echter, als je alleen de isotopen van het vaccin ziet (dus minder dan het veldvirus omdat je dit zo gemaakt hebt = deletievaccin), maar niet het volledige pakket, dan is het dier alleen gevaccineerd. Voorwaarde is dat het volledige epitopen pakket op het veldvirus voorkomt. Verder moet het onderscheid deel een snelle immuunreactie opleveren. Het vaccin mag zijn virulentie voor vermenigvuldiging niet missen. Tot slot mag het deel wat je uit het vaccin haalt niet het deel zijn dat de voornaamste immuunreactie geeft. Het vaccin moet verder voldoen aan een aantal eisen m.b.t. de werkzaamheid - Het moet beschermen tegen symptomen (tegen infectie wil je, maar lukt meestal niet) - Het moet beschermen tegen verspreiding Om de werkzaamheid te toetsen kun je natuurlijk een groep proefdieren gebruikt. Eén groep vaccineer je, één groep vaccineer je niet en één derde controle groep. De eerste twee groepen infecteer je en dan kijk je wat er gebeurt. Syllabus vaccinologie Hoewel ‘voorkomen’ inderdaad beter is dan ‘genezen’, is het gezegde ‘baat het niet dan schaadt het niet’ hier niet van toepassing en dient er voor iedere vaccinatie een goede onderbouwing te bestaan. Vaccins zijn in twee categorieën onder te verdelen: levende en dode vaccins. Attenuering (levend) is een proces dat gericht is op het uitschakelen van de virulentie van het agens met behoud van de immunogeniteit van het agens. Aan een dood vaccin wordt altijd een adjuvans (een aspecifiek immunostimulantium) toegevoegd om voldoende immuniteit op te wekken. Voor de productie van 71

toxoïdvaccins wordt een toxine, dat door een bacterie is geproduceerd, gezuiverd en geïnactiveerd, waarna er een adjuvans aan wordt toegevoegd. Een subunitvaccin bevat een fragment van een agens dat een immunogeen effect heeft waardoor een afdoende immuunreactie op gang komt. Combinatievaccins bevatten meerdere levende of dode micro-organismen. ‘Biotech’-vaccins zijn met behulp van biotechnologische methoden ontwikkeld. Vectorvaccins bestaan uit onschuldige virussen waarin een gen is ingebracht van een virus waartegen bescherming geïnduceerd dient te worden. Voor het vaccineren of niet moet je een keuze maken. Samengevat komt het er op neer dat eerst een inschatting wordt gemaakt van de kans op de infectieziekte en dan van de schade die de ziekte kan veroorzaken op het bedrijf of bij het dier. Zijn beide kansen hoog, dan wordt geadviseerd te vaccineren. Zijn beide laag, dan kan vaccinatie achterwege blijven. De werkzaamheid en veiligheid zijn de twee belangrijkste eigenschappen die de kwaliteit van een vaccin bepalen. De werkzaamheid wordt in eerste instantie in een ‘vaccinatiechallenge’- experiment in het doeldier in het laboratorium onderzocht. De ware effectiviteit van het vaccin, genaamd de ‘preventable fraction’ (PF), kan dan als volgt worden berekend: het percentage niet beschermde controledieren minus het percentage niet beschermde gevaccineerde dieren wordt gedeeld door het percentage niet beschermde controledieren. De veiligheid wordt ook in proeven met doeldieren vastgesteld. Zo mag vaccinatie zelf natuurlijk geen ziekte of lokale reacties op de entplaats veroorzaken. Verder dient een levend vaccin genetisch stabiel te zijn en liefst niet te worden uitgescheiden. Een belangrijke veiligheidseis is ook dat het vaccin zuiver is, dus geen verontreinigende schimmels, bacteriën en virussen bevat. Na de primaire vaccinaties bij het jonge dier volgen eventuele boostervaccinaties. De noodzaak en frequentie van boostervaccinaties is onder meer afhankelijk van de immuniteitsduur, het risico op infectie (ook leeftijdsafhankelijk) en ernst van infectie. De factoren die leiden tot de mislukte immunisatie kunnen betrekking hebben op de gastheer, het vaccin zelf of fouten die zijn gemaakt tijdens de toediening van vaccins: - Gastheer: De belangrijkste gastheerfactor is de interferentie door aanwezigheid van hoge titers maternale antilichamen. Een ander factor is een gestoorde immuunrespons. Daarnaast kan het tijdstip van immunisatie te laat zijn als het dier al ten tijde van de vaccinatie in het incubatiestadium van de infectieziekte verkeert. - Vaccinfactoren: Allereerst is het van belang te realiseren dat geen enkel vaccin 100% van een populatie zal beschermen. Voor de immuniteit van de populatie (‘herd immunity’) als geheel hoeft dit geen effect te hebben, mits de behaalde vaccinatiegraad binnen de populatie maar hoog genoeg is. Andere vaccinfactoren die een rol spelen zijn: Een levend vaccin dat geheel of gedeeltelijk geïnactiveerd is geraakt door verkeerde opslag & Het gebruik van een verkeerde stam in het vaccin. - Toediening: spreekt voor zich. Naast de problemen die gerelateerd zijn aan virulentie en toxiciteit, kunnen vaccins ook overgevoeligheidsreacties en sporadisch auto-immuniteit veroorzaken. 1. Type I overgevoeligheidsreacties treden op binnen enkele minuten tot uren na toediening van het vaccin. Deze reacties worden vooral waargenomen na multipele injecties met geïnactiveerde producten, die grote hoeveelheden vreemd antigeen bevatten. Hierbij kunnen de pups verschijnselen vertonen van acuut braken, diarree, dyspnoe en zelfs collaps en sterfte. De ernstigste vorm kan een ‘anafylactische’ reactie zijn, waardoor een dier in shock raken. 2. Type II overgevoeligheid of auto-immuunreacties kunnen ook een enkele keer worden geïnduceerd door vaccinatie. Voorbeelden hiervan zijn de auto-immuun hemolytische anemie en de immuungemedieerde trombocytopenie. 3. Type III overgevoeligheidsreacties zijn geassocieerd met de vorming van immuuncomplexen. Een lokale type III-reactie is onder andere de voorste uveïtis (‘melkglasoog’), die vroeger werd waargenomen na vaccinatie met het canine adenovirus (CAV) type I. Omdat 72

tegenwoordig in de meeste vaccins het kruisreagerende CAV type II wordt opgenomen, wordt deze complicatie nu niet meer gezien. 4. Type IV overgevoeligheidsreacties. Er kunnen zich granulomen ontwikkelen op de injectieplaats. De postvaccinale encefalitis, die optreedt bij gebruik van op zenuwweefsel geproduceerde rabiësvaccins, wordt ook gezien als een allergische reactie. Hoorcollege 12: antimicrobiële middelen Anti-infectiva moeten ziekteverwekkers onschadelijk maken en/of doden zonder de gastheer te schaden. Hiervoor zijn mechanismen van selectieve toxiciteit nodig. Het begrip selectieve toxiciteit duidt aan dat een geneesmiddel selectief de ziekteverwekker (van virus tot worm) aanpakt (ervoor toxisch is), zonder de gastheer op een enkele manier te schaden. Deze vallen niet altijd mee, zoals bijvoorbeeld bij wormen, die veel biochemische overeenkomsten hebben met de gastheer. Dit zal dan leiden tot bijwerkingen. Het werkingsmechanisme bepaalt de optimale werking maar ook de veiligheid. Omdat een bacteriecel verschilt van een zoogdiercel kun je hier specifiek op aangrijpen. Zo ligt het erfelijkmateriaal bij een prokaryoot los in de cel en niet in een kern, en heeft een prokaryoot een celwand in plaats van een celmembraan. Ook de stofwisseling van een bacteriecel kan verschillen. Anders dan wormmiddelen voldoen antibiotica over het algemeen wel aan het postulaat van selectieve toxiciteit. Dat wil echter niet zeggen dat AB niet toxisch kunnen zijn, dat is namelijk wel zo, bijvoorbeeld nefro- en neurotoxisch. Een voorbeeld van een mechanisme waarbij de overeenkomsten tussen eukaryoten en prokaryoten te vinden zijn is op de ATP-afhankelijke effluxtransporters, die stoffen uit de cel pompen. Voor bacteriën is dit de meest makkelijke manier om resistent te worden tegen AB. Dezelfde pompen bepalen de verdeling van het AB over het lichaam in de zoogdier. Deze pompen de stoffen naar de luminale kant, en dat komt dus als voordeel uit, omdat het daarmee bij de ziekteverwekker komt. Tegelijkertijd pompen deze de stoffen in de nier naar de urine, en dat is ook positief voor de uitscheiding. Negatief is dus de resistentie. De bacteriële celwand verschilt met zoogdieren, maar ook tussen negatieve en positieve bacteriën. Als de celwand de doelstructuur is van een AB, dan is dit smal spectrum, wegens de verschillen in celwanden. - Penicilline: is de oudste en klassieke AB, ze remmen de celwand synthese door koppeling aan het PBP (Penicilline Binding Proteïn). Het penicilline gaat hierop zitten waardoor de celwandsynthese niet kan plaatsvinden. Als dit niet meer kan, kan de bacterie dus ook niet meer delen. Bacteriën hoeven echter niet te delen, en als adaptatiemechanisme gaat de bacterie dit ook dan niet meer doen. Ze werken dus alleen op delende bacteriële cellen. Penicilline zijn hartstikke veilig omdat zoogdier cellen geen peptideglycanen op de celwand hebben, en dat betekent dat penicilline geen doelstructuur heeft en dus geen schadelijke effecten. De enige uitzondering zijn hersencellen, waarbij penicilline in HOGE concentraties wel tot schade kan leiden. Normaal komt penicilline hier ook niet, maar een belangrijke uitzondering zijn kinderen met een middenoorontsteking, waarbij het door het ontstekingsproces wel gebeurt. Voor Gram – hebben penicilline alleen een statisch effect, en voor gram + een –cide effect. -

Polymyxinen: werken eigenlijk uitsluitend op Gram negatieve bacteriën. Deze binden aan een fosfolipide structuur van de celwand waardoor er een soort poriën in de wand ontstaan. Ze zijn dan dus ook bactericide. Ze hebben een zeer smalle veiligheidsmarge, waardoor we ze vrijwel uitsluitend oraal gebruiken. Voor dieren met darmaandoeningen zijn ze geschikt en wegens een slechte orale biologische beschikbaarheid bij deze toediening weinig toxisch. Zoals altijd zijn er uitzonderingen, zoals in de intensive care wordt het gebruikt in een low dosis infuus toegediend (alleen bij het paard). 73

Andere AB die niet op de celwand werken: - TMP/S: trimethoprim/sulfonamide: de eerste chemotherapeutica, dat erop duidt dat deze niet afkomstig zijn uit schimmels etc. die natuurlijk gevormd worden. Het zijn kleurstoffen die in het lab zijn ontstaan en dus chemisch geproduceerd. Deze indeling is echter achterhaald, omdat wij onder chemotherapeutica de middelen tegen kanker verstaan. We gebruiken zelf dit begrip dus niet. Deze stoffen remmen de synthese van Dihydrofoliumzuur en daarna ook de tetrahydrofoliumzuur, dat een belangrijke bouwsteen is voor de DNA en RNA synthese. De eerste stap gebeurt door sulfonamide, de tweede stap door TMP. Omdat alle cellen DNA en RNA synthese moeten doen, zijn deze middelen breed spectrum. Ze zijn zelfs zo breed dat ze toxoplasma en protozoën in het spectrum hebben. De combinatie is redelijk veilig. Sulfonamide alleen moet je zo hoog doseren voordat ze werkzaam zijn dat ze ook toxisch zijn. In de combinatie werken ze echter synergistisch, waardoor de dosis laag gehouden kan worden. Wat je verder wel moet weten is dat deze heel toxisch zijn voor bepaalde hondenrassen zoals de Dobermann, die er droge ogen van krijgt en andere symptomen. Het zijn heel veel toegepaste middelen. -

Macroliden (Erythromycine, Tylosine, Spiramycine, Tilmicosine): ze remmen de eiwitsynthese, en zijn dus bacteriostatisch. Omdat de eiwitsynthese heel breed is, is het ook een breed spectrum. De effectiviteit is alleen afhankelijk van hoe makkelijk ze de celwand kunnen doordringen. Macroliden zijn allemaal zwakke basen en hebben dus een heel groot verdelingsvolume, ze komen overal in het lichaam. Dit kan leiden tot weefselirritatie. Ze kunnen oraal toegediend worden en zijn geschikt voor een heleboel indicaties. Bij spuiten krijg je echter ook weefselirritatie en dus spuitplekken. Honden en paarden vinden het absoluut niet prettig om deze middelen IM te krijgen. De injectie moet je dus zorgvuldig doen en de locatie goed kiezen.

-

Fluoroquinolonen: zijn geavanceerde AB en vergelijkbaar met de sulfonamiden om twee redenen: ook deze middelen hebben een primair aangrijpingspunt op het DNA en ook deze middelen zijn geen natuurlijke middelen maar door de farmaceutische industrie gesynthetiseerd. Moderne fluoroquinolonen zijn remmers van de enzymen topoisomerase II en IV, die beide betrokken zijn bij de DNA-replicatie (vouwen en ontvouwen van de driedimensionalestructuur van het DNA). Hun effect is bactericide, want voor elke stap in de eiwitsynthese van een bacteriële cel moet DNA worden ‘afgelezen’ (transcriptie) en hiervoor moet het opgevouwen DNA door toposiomerasen in lineaire deelstukken worden geknipt.. Voor de werking is het fluor heel belangrijk, waardoor het veel werkzamer is dan de quinolonen.

74

Antibiotica worden getest in het laboratorium. Het werkingsmechanisme is niet alleen afhankelijk van wat het met een bacterie in het schaaltje doet, maar ook wat het in het dier doet. In een verdunningsreeks kun je een punt vinden waarop bacterién niet meer groeien  MIC-waarde. Maar dit is in vitro bepaalt. In vivo spreken we dan van een plasma concentratie tijdscurve die erg varieert. Er is dus een heel groot verschil tussen deze waarden. De MBC is de minimale biocide concentratie = killing effect. Om een AB dosis optimaal te houden, zou je 2x de MIC willen toedienen met steeds een herhaling rond het tijdstip van de halfwaardetijd. Echter voor penicilline is dit 4 uur dus dat is praktisch onhaalbaar. Als de concentratie onder de werkzame dosis komt, dan verliest het natuurlijk zijn functie en induceert daarmee resistentie. Dat betekent dus ook dat we de middelen over het algemeen als kuur geven, want het doodt niet in één keer en heeft een tijdsafhankelijke werking. De kuur mag je stoppen 3 dagen na de klinische verbetering. De indicatie is dan ook voor acute en chronische infecties. Er is ook een AB beschikbaar dat één week werkzaam is, maar dat werkt alleen maar bij honden en katten. Voorbeelden van tijdsafhankelijke middelen zijn Penicillinen, Tetracyclinen, Macroliden, Ketoliden, TMP/S en anderen. Het tegenovergestelde zijn de concentratie afhankelijke middelen. De toepassing is slechts één of twee keer, en de bacteriële genezing is eerder dan de klinische genezing. De indicaties zijn acute en peracute infecties, en bij immuno-incompetente dieren (pasgeboren dieren). Voorbeelden van deze middelen zijn Fluoroquinolonen en Aminoglycosiden. Het post antibiotisch effect zegt dat de werking van de remming van de bacterie ook aanwezig blijft na het dalen onder de MIC. Hiermee verleng je als het ware de werkingsduur. We kunnen het zien bij de volgende AB gram+ - penicillinen & cefalosprorinen, bij gram - aminoglycosiden, fluoroquinolonen. Dit effect is echter niet betrouwbaar, dus je kunt hier je therapie niet op afstemmen. Bij paarden is het anders, waar we een PALE: post-antibiotic leucocyte enhancement effect zien. AB kunnen zich namelijk ophopen in witte bloedcellen, met name bij macroliden, ketoliden, triamiliden. De concentratie kan 40-60x boven de bloedspiegel komen. Informatie over AB vindt je in het formularium van de KNMvD, geeft alleen waarbij het AB werkzaam is, maar niet direct welke keuze in welke situatie geschikt is. Andere informatiebronnen zijn daarom FIDIN, handboeken en Guide to Veterinary Antimicrobial Therapie. Bacteriële infecties uit syllabus Vlekziekte

75

Vlekziekte wordt veroorzaakt door Erysipelothrix rhusiopathiae. Deze bacterie is ubiquitair. Er zijn verschillende serotypen geïdentificeerd. De bacterie is opmerkelijk resistent tegen uitwendige invloeden. Behalve bij varkens kan vlekziekte als klinisch probleem ook worden aangetroffen bij lammeren, kalkoenen, honden, muizen en incidenteel ook bij andere diersoorten, maar ook bij de mens. Daarnaast wordt de vlekziektebacterie nog gevonden als saprofyt bij zoet- en zoutwatervissen en eveneens bij andere waterbewoners zoals kreeften, krabben, oesters en mosselen. Rosenbach heeft de infectie bij mensen ten gevolge van het hanteren van vis en vlees voor het eerst bacteriologisch onderkend (erysipeloïd van Rosenbach). De ziekte is bij vissers en personeel in visconservenfabrieken bekend als ‘visroos’. Vlekziekte is dus een zoönose. Tegenwoordig is een snelle genezing te verkrijgen met antibiotica (penicillinepreparaten). De prognose is goed, mits de aandoening adequaat wordt behandeld. De laatste jaren zie we vlekziekte sporadisch, vermoedelijk omdat varkens in grotere, beter geleide bedrijven worden gehouden en er meer wordt gevaccineerd. Alle varkenspopulaties worden echter voortdurend bedreigd, onder meer omdat de verwekker ook bij klinisch gezonde varkens en vele andere diersoorten voorkomt. De besmetting van varkens vindt voornamelijk plaats door direct of indirect contact van varkens onderling. De dieren kunnen worden besmet door orale opname van de bacterie, via huidwonden of door insectensteken. Vlekziekte komt op alle leeftijden voor, maar het meest gevoelig zijn drachtige zeugen en varkens in de leeftijd van 2 maanden tot een jaar. Het varken is in principe veel minder gevoelig dan andere diersoorten. Vermoedelijk zijn bepaalde predisposities nodig voor het aanslaan van een infectie. Predisponerende factoren zijn onder andere gebrekkige voeding, slechte hygiëne, snelle temperatuurwisselingen, seizoenen, vaccinaties en andere infecties. Vlekziekte komt bij het varken in drie vormen voor: - De acute vorm wordt gekarakteriseerd door een plotseling hoge temperatuur (42°C), geen eetlust, wegkruipen in het stro en ooguitvloeiing (zeer ernstig zieke varkens). Er is een duidelijke septikemie. De optredende gastro-enteritis uit zich in braken. Aanvankelijk is er sprake van een verstopping, die in een later stadium overgaat in diarree. Op meerdere plaatsen, zoals de oren, hals, borst en buik, kunnen hemorragische plekken ontstaan. De vlekken zijn in het begin bleekrood, maar nemen allengs in intensiteit toe via donkerrood tot blauwrood. Zij zijn onregelmatig van vorm en niet pijnlijk. Puntbloedingen zoals bij varkenspest komen bij vlekziekte zelden voor. Bij het optreden van hartzwakte worden de lichaamsdelen die uitsteken (oren, staart en onderbenen) cyanotisch. In zeer ernstige, snel verlopende gevallen kunnen de dieren al binnen enkele uren sterven, zonder dat het tot een rode verkleuring van de huid komt. Bij biggen worden veel minder vlekken gezien dan bij volwassen varkens. De huid neemt bij biggen nogal eens een licht icterische kleur aan. Varkens die lijden aan de acute vorm hebben dikwijls een pompende ademhaling en zijn hees doordat ten gevolge van hartzwakte longoedeem optreedt. Ze hebben vaak veel pijn en lopen stijf. • Een lichte vorm van vlekziekte is de exanthematische vorm, ook wel vlekziekteurticaria genoemd. Hierbij zijn de algemene ziekteverschijnselen gering. Er is wel een temperatuurverhoging, maar de eetlust is minder gestoord en de dieren zijn niet hees. De letaliteit is gering. Na 2 tot 3 dagen treden verspreid over het lichaam, maar het meest duidelijk op de rug en flanken, vierkante en rechthoekige vlekken op van 3 tot 4 cm grootte. De vlekken zijn eerst bleek, worden dan rood en steeds donkerder. De staartpunt en de punten van de oren kunnen afsterven door ischemie. Regelmatig gaat de exanthematische vorm weer over in of gepaard met de acute septikemische vorm. • De chronische vorm van vlekziekte, die een nasleep is van de oorspronkelijke bacteriëmie, uit zich in een trombo-endocarditis of een polyartritis. Vooral de chronische endocarditis verrucosa is een gevreesde aandoening, omdat deze dikwijls leidt tot een plotselinge dood of noodslachting noodzakelijk maakt. Er treden circulatiestoornissen op met als gevolg blauwe oren, staart en 76

onderbenen. Door leverstuwing komt het tot verlies van leverweefsel. Secundair treedt als gevolg hiervan ook ascites op. Er is sprake van een te snelle, pompende ademhaling en een verhoogde neiging tot hoesten. Ook de hartslag is te hoog. Vaak treden nierinfarcten op. In gunstig verlopende gevallen geneest de trombo-endocarditis. Waarschijnlijk is kreupelheid ten gevolge van artritis de meest voorkomende uiting van vlekziekte bij varkens. Deze polyartritis kan primair zijn, dat wil zeggen niet in samenhang met voorafgaande symptomen van de infectie. Vaccinatie lijkt de gevoeligheid voor polyartritis te vergroten. Polyartritis bij vlekziekte wordt, evenals endocarditis, wel beschouwd als een uiting van ‘allergie’ die ontstaat bij een dier dat een primaire bacteriëmie heeft doorstaan. Polyartritis wordt het meest gezien bij biggen die kort na de geboorte geïnfecteerd zijn. Hoewel deze dieren na het spenen ogenschijnlijk niet ziek zijn, treedt veelvuldig kreupelheid op. Omdat vlekziekte niet is uit te roeien, zijn profylactische maatregelen erg belangrijk. Via vaccinatie wordt een actieve immunisatie van zeugen (en andere groepen dieren) nagestreefd, alsook passieve immunisatie van de biggen. Penicilline wordt vaak toegediend, het liefst in een vroeg stadium van de ziekte. Chronische gevallen reageren niet meer op deze behandeling. Rust op een koele ligplaats is belangrijk tijdens het herstel. Stekende vliegen en muskieten moeten worden geweerd. Het uitroeien van de infectie is bijna onmogelijk. Bedrijfssanering levert vaak teleurstellende resultaten op. Hygiënische maatregelen kunnen wel bijdragen tot een verbeteringvan de situatie. Desinfectie is in een besmet milieu van beperkte waarde, omdat onder de varkens gezonde dragers en uitscheiders voorkomen. Bovendien kan de vlekziektebacterie buiten het lichaam worden gevonden in grond, strooisel en in de hokken. Varkens met acute vlekziekte gaan zonder therapie vaak binnen enkele dagen dood. Wanneer de dieren jong en krachtig zijn, kan de ziekte langer duren en zelfs overgaan in de chronische vorm. Volledige genezing is echter ook mogelijk. Drachtige zeugen kunnen aborteren. De ziekte van Glässer bij het varken De verwekker is Haemophilus parasuis, soms in combinatie met een virusinfectie, met name het influenzavirus. In vergelijking met vroeger zien we de ziekte van Glässer tegenwoordig weer vaker in Nederland. De ziekte komt voor bij jonge en pas gespeende biggen. Predisponerend factoren voor infectie zijn stress, transport, afkoeling, ophokken, voedselveranderingen en anemie. De eerste verschijnselen zijn een verminderde eetlust en wegkruipen. De buikomvang van de biggen neemt toe, terwijl de flanken invallen. De dieren vermageren sterk. De dieren hebben pijn bij het aanraken en vaak is een onderdrukte hoest waarneembaar vanwege de pleuropneumonie. Verder treden soms plotseling optredende kreupelheid (polyartritis) en circulatiestoornissen op. De carpaalen/of tarsaalgewrichten zijn het meest frequent aangetast. Als gevolg van meningitis kunnen ook hersenverschijnselen optreden, zoals schrikachtigheid, onrust, kramp, ataxie en opisthotonus. De meest opvallende afwijkingen bij sectie zijn serofibrineuze meningitis, pericarditis, pleuritis, peritonitis en artritis. Aangetaste dieren kunnen worden behandeld met antibiotica. Aangezien de infectie een bedrijfsprobleem is, dient aandacht te worden geschonken aan de hygiëne en huisvesting. De ziekte kan binnen 2 tot 10 dagen dodelijk verlopen, maar sterfte blijft altijd beperkt tot enkele dieren. Streptococcus suis infectie bij het varken Streptokokken kunnen bij varkens verantwoordelijk zijn voor een groot aantal ziektebeelden. Het primaire oorzakelijke agens is een Gram-positieve bacterie, Streptococcus suis type 1, 2 en 9. Er is een groot aantal serotypen van de S. suis type 2 bekend (meer dan 20). De S. suis is zeer gevoelig voor desinfectantia. De bacterie is relatief ongevoelig voor hoge temperaturen. In gekoelde karkassen overleeft de bacterie 6 weken. Dit laatste is van belang omdat we bij S. suis type 2 met een zoönose te maken hebben. De streptokok komt het menselijke lichaam meestal via huidwondjes binnen. Het is een beroepsziekte voor vooral slagers en slachthuispersoneel. De ziekte komt bij de 77

mens echter zeer weinig voor. S. suis type 2-infecties komen via een aerosol tot stand of door intensief contact met dragers. Na vermeerdering in de tonsillen, komen de bacteriën in de circulatie terecht, waar ze worden opgenomen in macrofagen. Door de aanwezigheid van het polysaccharide kapsel worden de bacteriën beschermd tegen fagocytose. Er kan een septikemie volgen met acute sterfte. De bacteriën kunnen ook terechtkomen in de hersenen, gewrichten of andere plaatsen van het lichaam. In de hersenen kan dan een purulente meningitis ontstaan. De kiemen kunnen in herstelde varkens nog wel meer dan een jaar aanwezig blijven. De bacterie kan van de zeug naar de big worden overgedragen. De immune biggen, evenals biggen die medicijnen hebben gekregen, kunnen drager zijn. Een aantal predisponerende factoren is van invloed op de verspreiding en het al dan niet aanslaan van de S. suis type 2 bij het varken: verplaatsingen, hergroeperen, overbevolking, slechte ventilatie, (stal)klimaatveranderingen, castratie en vaccinatie. De incubatieperiode varieert van 24 uur tot 2 weken of langer. Plotselinge sterfte kan optreden, maar vaak wordt een septikemie met hoge lichaamstemperatuur (meer dan 40,5oC) en nerveuze verschijnselen gezien, zoals incoördinatie, tremoren, paralyse, pendelende bewegingen, opisthotonus en krampen. Sterfte treedt dan meestal binnen een aantal uren op. Niet-behandelde dieren overleven de infectie meestal niet. De S. suis type 1 en type 2 kunnen sepsis en een meningoencefalitis, maar ook een pneumonie, artritis en endocarditis veroorzaken. S. suis type 1 slaat vooral aan bij biggen van 2 tot 6 weken. S. suis type 2 komt vooral bij oudere biggen tussen de 3 en 12 weken voor. Maar er zijn ook gevallen bekend, waarbij oudere vleesvarkens worden aangetast. De morbiditeit en de mortaliteit kunnen variëren van enkele procenten tot respectievelijk 15 en 5 procent. De waarschijnlijkheidsdiagnose ‘streptokokkenmeningitis’ kan pas bij sectie worden bevestigd door middel van aanvullend bacteriologisch onderzoek van ontstoken hersenvliezen. De aangetaste varkens kunnen parenteraal met penicilline worden behandeld. Naast de antimicrobiële therapie moet ervoor worden gezorgd dat de varkens apart in de ziekenboeg worden gelegd en voldoende water en voer opnemen. In het kader van de preventie van een streptokokkenmeningitis kan medicatie gewenst zijn. Het beste kan 7 dagen voor de te verwachte piek oraal – via drinkwater- of voermedicatie – worden gemedicineerd, waarbij amoxycilline de eerste keuze is. Ehrlichiose Ehrlichiose wordt veroorzaakt door pleiomorfe microörganismen behorend tot de familie van de rickettsiae. Het zijn obligate intracellulaire Gram-negatieve bacteriën die door teken worden overgebracht. Deze zijn zeer incidenteel ook bij de mens gevonden zodat de ziekte als een zoönose wordt beschouwd. De infectiositeit lijkt voor de mens echter gering te zijn. E. canis wordt overgebracht door de bruine hondeteek (Rhipicephalus sanguineus), waarvan incidenteel door honden geïmporteerde exemplaren in Nederland worden aangetroffen. De teek kan zich handhaven in centraal verwarmde ruimten (gordijnen, naden, plafond et cetera) als daar ook regelmatig een hond is. Daar slechts transstadieële, geen transovarieële overdracht plaats vindt is er weinig kans dat de ziekte hier endemisch wordt. A. phagocytophila is een bacterie die in neutrofiele en eosinofiele granulocyten leeft en wordt overgedragen door nimfen en volwassen teken van Ixodes spp. In Nederland is de infectie al geruime tijd bekend. Honden die in Nederland aan ehrlichiose lijden zijn in de regel afkomstig uit Zuid-Europa of het Caraïbisch gebied met uitzondering van enkele honden zonder een buitenland-anamnese en dit betreft A. phagocytophila. Pathogenese van E. canis. De larve, nimf of volwassen teek raakt tijdens het bloedzuigen besmet via opname van een geïnfecteerde leukocyt. De hond wordt besmet via het speeksel van de nimf of teek. De micro-organismen worden vervolgens opgenomen door leukocyten van de gastheer, waarin ze zich vermenigvuldigen en door het gehele lichaam worden versleept. Ze vermenigvuldigen zich 78

vervolgens in het parenchym van ondere andere milt, lever, nieren en longen maar vooral in het endotheel van de vaatwand. In de acute fase berusten de ziekteverschijnselen waarschijnlijk voornamelijk op de stimulatie van het immuunapparaat (ondere andere lymfadenopathie) en de effecten van antigeen-antilichaamreacties (ondere andere koorts, lusteloosheid, anorexie). De infiltratie van organen door ontstekingscellen en de proliferatie van lymfoïde cellen veroorzaken zwelling van organen als lymfeknopen, milt en lever. Vasculitis/perivasculitis verstoort het functioneren van organen en kan ondere andere neurologische verschijnselen te weeg brengen. De uitgebreide vasculitis veroorzaakt verhoogde doorlaatbaarheid van de vaatwand en kan aldus oedeem en bloedingen doen ontstaan. Aan het laatste draagt een meestal aanwezige trombopenie bij. Deze blijkt op verhoogd verbruik van trombocyten te berusten, wat zowel een gevolg van de interactie van trombocyten met de beschadigde vaatwand is als op het ontstaan van autoantilichamen kan berusten. Polyartritis is waarschijnlijk een gevolg van het neerslaan van immuuncomplexen in de gewrichtskapsel. De incubatietijd van E. canis is 1 tot 3 weken, de incubatietijd van A. phagocytophila bedraagt 3 tot 7 dagen. Ehrlichiosis door E. canis kan worden verdeeld in een acuut, een latent en een chronisch stadium maar het eerste en laatste stadium kunnen ook direct in elkaar overgaan. Acute ehrlichiose kan zich manifesteren via hoge koorts gepaard met anorexie en lusteloosheid. Sommige honden vertonen bloedingen passend bij een gestoorde primaire hemostase. De verschijnselen van chronische ehrlichiose komen ongeveer overeen met de verschijnselen van een chronische babesiose maar gaan vaker gepaard met een pancytopenie of cytopenie van twee cellijnen, bijvoorbeeld anemie en trombopenie. ‘Tick-borne fever’ door A. phagocytophila bij melkkoeien kenmerkt zich door een acuut verlopende aandoening met als belangrijkste symptomen koorts, sloomheid, stijfheid en een plotselinge daling van de melkgift. Daarnaast is abortus waargenomen, vooral bij schapen. Persisterende trombocytopenie is de meest voorkomende hematologische bevinding in alle stadia van canine monocytaire ehrlichiose veroorzaakt door E. canis. Bloedonderzoek geeft verder vaak een ernstige pancytopenie en hypergammaglobinemie te zien. Door de trombocytopenie is de bloedstolling verstoord. Een zekere diagnose kan worden gesteld door microscopisch bloedonderzoek. Echter hierbij moet vaak zeer lang naar monocyten worden gezocht, die geïnfecteerd zijn met de typische morula’s en een negatief resultaat is niet bewijzend. Momenteel kan de waarschijnlijkheidsdiagnose ehrlichiose worden bevestigd door specifieke antilichamen aan te tonen met behulp van een IFT. In de acute fase is A. phagocytophila via direct microscopisch onderzoek in een Giemsagekleurd bloeduitstrijkje gemakkelijk te vinden als blauw-paars gekleurde morulae. Serologische diagnostiek is niet beschikbaar in Nederland. Moleculaire diagnostiek voor A. phagocytophila is echter wel beschikbaar. Als therapie bij E. canis geldt doxycycline (gedurende tenminste 3 weken) eventueel in combinatie met imidocarb (twee maal met 14 dagen interval). Binnen twee weken na het begin van de ziekte door A. phagocytophila herstellen de meeste dieren spontaan, terwijl bij jonge dieren de aandoening vaak niet wordt opgemerkt. De prognose voor acute ehrlichiosis is meestal gunstig, mits de patiënt tijdig medicijnen en eventueel een symptomatische therapie krijgt. Chronische ehrlichiose blijkt vaak aanzienlijk hardnekkiger en soms therapieresistent. Er zijn ernstig verlopende infecties met A. phagocytophila bij herkauwers beschreven maar meestal herstellen de dieren spontaan. Werkcollege 11: anti-bacteriële therapiedoelstellingen Je kiest een AB op basis van de patiënt en niet op basis van de ziekte. We letten hierbij op de volgende zaken: - Dynamiek / Spectrum: met name gram negatieve bacteriën hebben een extra laag om de celwand,dus niet alle AB kunnen de doelstructuur bereiken. De maat voor de gevoeligheid van een bacterie is de MIC waarde, een objectieve maat die kwantificeerbaar is. Hierbij kijk je niet of de bacteriën doodt gaan, maar of ze niet meer groeien. Als deze MIC in vitro niet 79

-

bereikt kan worden,noemen we de bacterie resistent. Verder kijken we naar een bactericide of bacteriostatisch effect. Kinetiek: we kijken hierbij bijvoorbeeld naar de orale beschikbaarheid, verdelingsvolume, halfwaardetijd, concentratie in target site (bijvoorbeeld uier), bijwerkingen.

Leptospirose therapie In principe kun je in het formularium van AB de werkzame middelen vinden tegen deze aandoening, we weten namelijk de soort bacterie: Leptospira interrogans. Dit zijn gram negatieve spirogeten. In principe, ongeacht de patiënt, zouden in aanmerking kunnen komen: polymyxinen (maar toxisch en slechte weefselpenetratie, dus lokale toepassing); breed-spectrum penicilline(leptospiren zijn ook gevoelig voor smal spectrum en veilig); cephalosporinen (veilig); TMP-S (breed spectrum, bacteriocide); aminoglycosiden (m.n. tegen gram negatieven, bacteriocide, dosis-afhankelijk, komen in hoge dosis in de nier); spectinomycine (lijkt op aminoglycosiden,maar veiliger, komt wel in de nier); tetracyclinen (spectrum is geschikt, werken wel bacteriostatisch); amfenicolen; fluoroquinolonen De verschijnselen bij Leptospirose zijn echter per diersoort verschillend. Hond met acute infectie; zo is er bij de hond na een ernstige sepsis een nefritis te vinden. De vorm waarbij dit optreedt is ernstig en acuut. Je wilt dus snel een therapie resultaat zien, dus je zou eerder voor een AB kiezen dat geschikt is voor een dosis-afhankelijke stof. Dat zijn middelen die bacteriocide werken in hoge doseringen. Aminoglycosiden, spectinomycine, amfenicolen en fluoroquinolonen blijken hierdoor nog beschikbaar. Aminoglycosiden zijn echter nefrotoxisch dus die vallen af. Verder willen we een groot verdelingsvolume,omdat de bacterie zich over veel weefsels en organen verdeelt. De spectomycine heeft een laag VD dus daar zou je dan ook niet direct voor kiezen. Als de patiënt klinisch beter lijkt, dan blijken de leptospiren toch soms nog aanwezig te zijn. Deze kunnen nog persisteren in de weefsels. Deze leptospiren zijn naast gevaarlijk voor andere honden ook gevaarlijk voor de mens. De hond kan de leptospiren blijven uitscheiden via de urine, dus je zult ook de eigenaar nog goed moeten informeren. Je kunt de patiënt blijven doorbehandelen om de uitscheiding met de nier toch te couperen. Hiervoor gebruik je dan geen fluoroquinolonen,omdat deze zo goed zijn dat ze derde keus zijn. Zodra de nierfunctie hersteld is dan komen de aminoglycoside en spectomycinen wel weer in aanmerking. Wat je kiest is eigenlijk altijd nog afhankelijk van de patiënt. Rund vaak met subklinische chronsiche infectie: Bij het rund zijn de verschijnselen meer richting subklinisch, dus daar hoef je bijvoorbeeld met nierschade niet zozeer rekening mee te houden. Het kan wel een abortus veroorzaken, dat bij toeval zichtbaar kan worden. De leptospiren worden ook bij het rund via de urine uitgescheden en dus een gevaar voor de mens (melkerskoorts), en in de melk, maar niet meer aanwezig na pasteurisatie. Het doel van deze therapie,mocht je dit doen,dan is het niet klinisch herstel maar de uitscheiding. Dit geldt hetzelfde als bij de hond. Bij de koe telt een orale behandeling niet, wegens het voormagen complex, en je behandelt dus per injectie. Het wordt oraal langzaam opgenomen en je hebt kans op een dysbacteriose. Varken: ook hier is de infectie subklinisch met niet-specifieke symptomen, dus ook daarbij zou je meer richting de behandeling van het rund gaan. Het risico is hierbij wel weer voor andere varkens, dus het liefste zou je eigenlijk de zieke varkens afvoeren. Verschil is dat vleesvarkens wel oraal worden behandeld, zeugen dan weer niet. Therapieplan bij acute vlekziekte: Dit is een ziekte van varkens veroorzaakt door een bacterie met een hele moeilijke naam ;-). Van belang is dat de bacterie overal voor komt en dus ook bij gezonde varkens. Een systemische infectie treedt alleen onder gunstige voorwaarden op. Als de bacterie in het bloed komt kun je verschillende 80

vormen zien, van acuut tot chronisch. We zien bij de acute vorm een sepsis, hoge temperatuur, niet meer eten, gasrto-enteritis, huidontsteking met bloedingen. Het is dus een systemische infectie, waaraan het dier kan dood gaan. De veroorzakende bacterie is gram-positief. Omdat het een acuut ziek dier is willen we een bactericide middel, dosis afhankelijk en dus Gram +. Verder willen we een goed verdelingsvolume en dat het veilig is. Andere argumenten zijn kosten en beschikbaarheid van het middel. Er komen ook chronische infecties voor die niet levensbedreigend is, maar wel kan leiden tot endocarditis en polyartritis. Hierdoor eten en groeien de varkens dan dus minder goed. Bij de behandeling van deze patiënten willen we wel dat het AB in de trombi kan komen, waar de bacterie zich bevindt. Ook in de gewrichten is het moeilijk te komen. De bacterie bereiken wordt heel moeilijk, weinig kans van slagen, dus we behandelen niet  afvoeren. Streptococcus Suis bij varkens Streptococcen zijn gram + bacteriën. Klinische verschijningsvormen zijn heel direct, en kunnen acuut of chronisch zijn. Je zou er voor kunnen kiezen om het individuele dier, of juist het hele koppel te behandelen. Een IM injectie is individueel, en bijvoorbeeld oraal via het voer of drinkwater voor de hele koppel. Voor welke van deze vormen je kiest is een afweging te maken. De streptococcen zitten in de omgeving en infecteren het dier via wonden of navel. Op de verspreiding zijn predisponerende factoren van invloed voor een infectie, als deze aanwezig zijn dan behandel je oraal voor het hele koppel. Bovendien is een orale behandeling rustiger voor het dier. Als je een individueel dier hebt, waarbij de rest geen risico loopt dan behandel je het individuele dier. Meestal kies je bij koppel voor drinkwater i.p.v. voer, want ziek dier blijft langer drinken dan eten, en het mengt beter in water dan voer. Niet elk AB is echter oplosbaar. -

Curatieve behandeling: met als doel te genezen. Metafylactisch: er zijn al zieke dieren in de koppel, en de ogenschijnlijk gezonde dieren worden dat metafylactisch behandeld. Profylactisch: preventief bij dieren die niet ziek zijn, maar een hoger risico lopen, zoals bijvoorbeeld bij een operatie.

Colibacillose bij pluimvee Er zijn allerlei verschillende verschijningsvormen, maar het is een gram – bacterie. Alle AB hier werkzaam tegen kun je dus gebruiken. Bij pluimvee zijn er verschillende problemen met een behandeling. We hebben bij pluimvee heel veel verschillende soorten productiegroepen, van vleeskuiken, tot legkippen en moederdieren. Vleeskuikens worden maar 6 weken oud, terwijl de meeste AB al een wachttijd hebben van 3 weken. Voor legkippen is er een serieus probleem met de volksgezondheid. Een ander nadeel is dat er in de pluimvee sector heel veel AB wordt gebruikt, en er is dus een grote verspreiding van resistentie. Er zijn bovendien regels welke AB nog mogen vanwege deze resistentie. Voordeel is dat door goede monitoring hier wel gegevens van zijn. Heel erg afhankelijk van de productiedoelen zou je wel of geen therapie doen, maar de gegevens ontbreken nu voor deze beslissing. Als we wel willen behandelen doe je dit wegens de grote aantallen alleen koppelsgewijs. De E. Coli kun je ook nooit helemaal weg krijgen. Kernbegrippen: management, hygiëne en vaccinatie. Antibioticum uit syllabus Desinfectantia worden doorgaans toegepast in het kader van een hygiëneprogramma, terwijl antibiotica bedoeld zijn voor therapeutische toepassing bij dieren (en de mens). Het bacteriologisch onderzoek en het antibiogram zijn leidend bij de keuze van een antibioticum. Hierbij moet rekening worden gehouden met de kinetiek (komt het antibioticum op de plaats van infectie) en andere patiëntgebonden parameters, zoals de leeftijd (denk aan de behandeling van zeer jonge dieren) en het rantsoen. Bij jonge kalveren worden antibiotica bijvoorbeeld met de kunstmelk gegeven. Door 81

het calcium in de kunstmelk worden antibiotica veelal gebonden, waardoor hun biologische beschikbaarheid en effectiviteit duidelijk afneemt. Andere voorbeelden van ongewenste bijwerkingen die ten gevolge van antibioticumgebruik kunnen optreden, zijn conjunctivitis sicca bij de hond na herhaalde toediening van sulfonamiden, de mogelijke oto- en nefrotoxiciteit van aminoglycosiden, allergische reactie bij herhaalde toediening van penicillinen en de cardiotoxiciteit van tilmicosine. Het middel chlooramfenicol, een vroeger veel gebruikt breedspectrumantibioticum mag niet aan voedselproducerende dieren worden gegeven. Een derde aandachtpunt zijn ongewenste geneesmiddeleninteracties. Farmaceutische bedrijven moeten alle geneesmiddelen voor toepassing bij dieren (en uiteraard medicijnen voor gebruik bij de mens) laten registreren. Deze registratie kan plaatsvinden op nationaal niveau door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) of op Europees niveau door het Europese Geneesmiddelen Agentschap (EMEA). Belangrijk om rekening mee te houden zijn natuurlijk resistentie en residuen in voedingsmiddelen (MRL). Bij leghennen wordt vaak nog een behandeling kort voor de officiële legperiode gestart. In dit verband zijn coccidiostatica berucht. In dat geval zullen gedurende een langere periode residuen in eieren aanwezig zijn, omdat geneesmiddelen (en toxinen) in de eidooier verblijven. Bij de beïnvloeding van een AB therapie spelen verschillende factoren weer een rol. - Gastheer: De belangrijkste gastheerfactor die een antibacteriële therapie kan beïnvloeden, is de immuunstatus van het dier of de koppel op het tijstip van behandeling. Daarnaast moet de mogelijke invloed van bacteriële toxinen in de beoordeling van het ziektebeeld meegenomen worden. De klinische gevolgen hiervan zijn ontstekingsreacties met pijn en in sommige gevallen zelfs een endotoxineshock. Vaak is het noodzakelijk een ontstekingsremmer (NSAID) te gebruiken of in gevallen van shock eenmalig glucocorticosteroïden toe de dienen. Tegen een endotoxinemie werken antibiotica niet en soms wordt heel bewust afgezien van de toediening van antibiotica in dergelijke gevallen. - Antibioticum factoren: Wordt voor een tijdsafhankelijk werkend antibioticum gekozen – zoals penicillinen, cefalosporinen, macroliden en lincosamiden – dan moet via het doseringsregime worden bewerkstelligd dat gedurende enkele dagen een gelijkmatige en een ten minste twee keer boven de MIC90-waarde van de ziekteverwekker uitkomende plasmaspiegel wordt bereikt. Dit is in de praktijk niet altijd gemakkelijk te realiseren. Veelvuldig vertrouwt men in dergelijk situaties op een postantibiotisch effect (PAE), dat wil zeggen een remming van bacteriegroei tijdens een dalfase van de antibioticumconcentratie. Het PAE is echter moeilijk te controleren, niet altijd aanwezig en dus niet altijd betrouwbaar. Concentratieafhankelijk werkende antibiotica hebben echter de voorkeur bij patiënten met een slechte immuunstatus en bij zeer jonge dieren. - Bacteriële factoren: Naast de intrinsieke resistentie van antibiotica tegen bepaalde groepen van antibiotica (klassieke penicillinen werken niet bij Gram-negatieve bacteriën), verdienen typische eigenschappen, zoals anaerobe groei (slechts enkele antibiotica zoals metronidazole zijn klinisch effectief tegen Clostridium-species) de aandacht. Clostridiën en Bacillus-species kunnen sporen vormen, die nauwelijks te bestrijden zijn en Borellia vormt cysten. Een bijzonder fenomeen is de vorming van ‘biofilms’ door bacteriën. Biofilms bestaan uit bacteriën die zich omgeven hebben met een extracellulaire matrix (slijmlaag uit polysachariden) en in de biofilm een ruststadium aannemen, waarbij veel bacteriële stofwisselingsprocessen duidelijk verminderd zijn. De MICs in een biofilm kunnen 1000 keer verhoogd zijn en worden in vivo door een normale therapie niet bereikt. Deze biofilms zijn vaak de oorzaak van persiterende infecties en vereisen een speciaal doseringsschema bij de toediening van antibiotica. Hoewel antibiotica zijn ontwikkeld op basis van hun selectieve toxiciteit, kunnen bepaalde bijwerkingen niet worden uitgesloten. Polymyxinen mogen nooit parenteraal gegeven worden. Een 82

vaak onderschat probleem is het optreden van een dysbacteriose door antibiotica. Bij paarden is dit probleem bekend omdat een levensbedreigende colitis kan ontstaan na toediening van oudere generaties macroliden (erythromycine) of lincosamiden. Ziektebeelden niet in de lessen tegengekomen ‘Porcine multisystemic wasting syndrome’ (PMWS) bij het varken Wegkwijnziekte is de in Nederland gebruikte benaming voor de varkensziekte PMWS (‘porcine multisystemic wasting syndrome’), die tot een progressieve vermagering van de aangetaste varkens kan leiden. Als primaire ziekteverwekker wordt het porcine circovirus 2 (PCV2) genoemd. Hoewel het circo 2-virus op veel bedrijven kan worden aangetoond, heeft niet elk besmet bedrijf last van de door PMWS gekenmerkte ziektebeelden. Vooral de combinatie van andere infecties met het circovirus houdt men verantwoordelijk voor de ernstige ziekteverschijnselen en uitval. Het virus kan worden overgebracht met de aanvoer van varkens, via sperma of via wondjes (bijvoorbeeld vechten). Verplaatsing van het virus is ook mogelijk via de baarmoeder van de zeug naar de big. PMWS komt voor bij biggen van 6 tot 20 weken oud en geeft problemen met verschillende orgaansystemen zoals de longen, nieren, lever, maag en darmen. Aangetaste dieren worden bleek en vermageren sterk. Vooral in de leeftijd van 6 tot 16 weken doet zich de grootste malaise voor. De ziekte blijft lang op een bedrijf aanwezig – mogelijk meerdere jaren – met fluctuerende uitvalspatronen. Het porcine dermatitis en nefritissyndroom (PDNS) is een ziektebeeld dat nauw is verbonden met PMWS, en dat vermoedelijk eveneens door het PCV2 wordt veroorzaakt. Het ziektebeeld wordt gekarakteriseerd door een necrotiserende vasculitis, die vooral zichtbaar is als lokale laesies in de huid en subcutis. In de nier leidt de vasculitis tot een heftige purulente glomerulonefritis. Dit ziektebeeld lijkt veel op verschijnselen die ook bij varkenspest kunnen optreden. Uit analyses van bedrijfsgegevens komt naar voren, dat op PMWS-bedrijven tevens PDNS voorkomt, en omgekeerd. Dit duidt erop dat PMWS en PDNS eenzelfde gemeenschappelijke factor hebben, bijvoorbeeld een PCV2-infectie. Behalve vaccinatie zijn er geen specifieke medicijnen tegen het PCV2. De behandeling richt zich hoofdzakelijk op de bestrijding van de secundaire infecties. Alvorens tot vaccinatie over te gaan, is het belangrijk eerst goed onderzoek te doen naar de oorzaak van de ziekte. Dit om tegenvallende resultaten van vaccinatie te voorkomen. Ziekte van Gumboro / infectieuze bursitis bij pluimvee De ziekte van Gumboro of infectieuze bursitis is een zeer besmettelijke acuut verlopende infectieziekte bij de kip die door een Birnavirus wordt veroorzaakt. Er worden twee serologisch te onderscheiden typen onderscheiden. Virulente isolaten vallen onder type 1 en van type 2 zijn (nog) geen virulente varianten bekend. Naast deze indeling naar serotype bestaat variatie in één van viruseiwitten – het VP2– die als virulentiefactor bekend staat. De infectie geschiedt per os of mogelijk via de cloaca. Het virus tast de lymfoïde celtypen in de bursa van Fabricius aan waardoor een ernstige lymfodepletie ontstaat met immunosuppressie als gevolg. Het virus wordt in grote hoeveelheden uitgescheiden via de mest en is zeer persistent. Deze twee factoren dragen ertoe bij dat de ziekte zeer wijdverbreid voorkomt. Schade kan een gevolg zijn van acute sterfte; de mortaliteit kan oplopen tot meer dan 50%. Economische schade wordt ook veroorzaakt doordat er bij dieren die de ziekte overleven restschade ontstaat aan het immuunapparaat door vergaande lymfodepletie van de bursa. Deze dieren blijken een verhoogde gevoeligheid te hebben voor andere infecties. Het virus kan zich in kippen van volwassen leeftijd vermenigvuldigen, maar veroorzaakt bij deze dieren slechts een serologische respons zonder merkbare ziekteverschijnselen. Er bestaat dus een zekere leeftijdsresistentie. Jonge kippen, die immunologisch naïef zijn, kunnen wel ziek worden. De incubatietijd na infectie met een virulente variant is 2 tot 3 dagen. De dieren zijn gedeprimeerd, gaan bol zitten en soms wordt pikken naar de cloaca gezien. De mest wordt nat en soms vooral wit (urinezuur in veel vloeistof, weinig darminhoud). Dit wordt mogelijk veroorzaakt door een veranderde motiliteit van de cloaca. De voeropname vermindert en soms treedt dehydratie op. De dieren kunnen trillen. Na 1 tot 2 dagen kan al massale sterfte optreden. Het ziektebeeld is sterk 83

afhankelijk van de virulentie van het betreffende virus. Er bestaan varianten van het virus die een subklinisch verlopende infectie veroorzaken, waarbij echter wel een ernstige lymfodepletie in de bursa optreedt. Dit is vooral van belang bij vleeskuikens. Postmortaal valt de veranderde bursa op. Ontstekingsveranderingen zijn kenmerkend voor de ziekte. In acute gevallen zien we oedeem, bloedingen en necrose. Soms bestaan bloedingen op de overgang van de kliermaag naar de spiermaag. In acute gevallen kunnen daarnaast bloedingen (vooral in de spieren), nierdegeneratie en muceuze darminhoud worden gevonden. De nierdegeneratie is het gevolg van dehydratie. Op basis van de klinische verschijnselen en het sectiebeeld kan een redelijk betrouwbare diagnose worden gesteld. Bevestiging geschiedt door het aantonen van het agens, bijvoorbeeld met behulp van een immunofluorescentietest (IFT) of een methode die op de polymerase chain reaction (PCR) is gebaseerde. Serologie kan een infectie bij niet gevaccineerde dieren aantonen vanaf ongeveer twee weken na aanvang van de ziekte. Ook wordt serologie toegepast om het effect van vaccinaties te evalueren. Preventie van besmetting door hygiëne en beperking van contacten is in hoogbesmette milieus niet betrouwbaar. Vaccinatie van moederdieren (meestal met geïnactiveerdevaccins) beschermt kuikens tot een leeftijd van enkele weken. Vaccinatie van kuikens met ‘levende’ vaccins biedt wel enige zekerheid op preventie, mits deze op het juiste moment en met het juiste type vaccin plaatsvindt. Feline immunodeficiëntie virusinfectie (FIV) Het FIV behoort tot het genus Lentivirus van de familie Retroviridae. Infecties met FIV komen wereldwijd voor, in Nederland bij ongeveer 1% van de gezonde en bij 6% van de zieke katten. Het percentage geïnfecteerde katers is ongeveer twee maal zo groot als het percentage geïnfecteerde poezen. Daarnaast worden de meeste FIV-infecties waargenomen bij huiskatten die ook naar buiten gaan. Dit komt doordat infecties met FIV het meest efficiënt tot stand komen door vecht- en bijtwonden. Katten kunnen jarenlang met elkaar leven zonder elkaar te besmetten. Ook infectie van foeten in utero is mogelijk, vooral wanneer hoge virustiters in het bloed aanwezig zijn, zoals in het beginstadium van de infectie. Infectie kan post partum ook via de melk plaatsvinden. Het FIV vermeerdert zich vooral in lymfocyten en macrofagen. Omdat de T-helpercellen een centrale rol vervullen in de functie van het immuunsysteem, leidt dit tot een ernstige immuundeficientie. Na infectie met het FIV kunnen in meer of mindere mate 5 stadia worden onderscheiden: 1. Het acute stadium. Een infectie met FIV veroorzaakt in de beginfase weinig verschijnselen. Soms wordt koorts waargenomen, neutropenie en een gegeneraliseerde lymfadenopathie. De ernst van de verschijnselen varieert en ze worden ook niet bij iedere kat waargenomen. 2. De asymptomatische fase. Een periode van jaren volgt waarin de katten geen klinische verschijnselen vertonen. Gedurende de gehele periode kan virus worden geïsoleerd. Deze periode kan langer dan 5 jaar bedragen. 3. De persistent gegeneraliseerde lymfadenopathie. Deze fase, die bij humane AIDSpatiënten wordt onderkend, wordt bij de kat niet duidelijk onderscheiden. Een fase met vage, algemene verschijnselen zoals recidiverende koorts, verminderde eetlust, vermagering, leukopenie en anemie, maar zonder duidelijke secundaire en opportunistische infecties, zou als deze fase kunnen worden gedefinieerd. 4. Het AIDS-gerelateerd complex. Dit is het stadium waarin de kat meestal voor het eerst als patiënt in de praktijk komt. Verschijnselen die frequent worden waargenomen zijn: chronische stomatitis/gingivitis, vermagering, lymfadenopathie, leukopenie, anemie, chronische ontsteking van de voorste luchtwegen en chronische diarree. Deze verschijnselen verergeren over een periode van maanden tot jaren. Zij zijn het gevolg van de progressieve immunosuppressie. 5. AIDS. Uiteindelijk zal een deel van de katten een stadium ontwikkelen dat vergelijkbaar is met AIDS bij de mens. Daarbij treden anemie, pancytopenie, vermagering, chronische ziekteverschijnselen, lymfocytendepletie en opportunistische infecties op de voorgrond. 84

Lymfomen zijn beschreven, maar zijn minder geassocieerd met een FIV- dan met een FeLVinfectie. Bij een deel van de katten kunnen ook neurologische verschijnselen voorkomen. Antigeendetectie in bloed, zoals wordt toegepast in de diagnostiek van FeLV, wordt bij FIV niet routinematig uitgevoerd. Omdat infecties met FIV echter altijd persisteren (in tegenstelling tot infecties met FeLV) heeft een eenmalige detectie van virusspecifieke antilichamen ook diagnostische waarde. Er is in Nederland namelijk geen vaccin beschikbaar. Aanwezigheid van antilichamen bewijst dat het dier geïnfecteerd is. Als testen worden met name de ‘indirect fluorescent antibody’ (IFA) en de ELISA gebruikt. De diagnostische betrouwbaarheid van een positieve uitslag in een gezonde kat is gezien de lage prevalentie van FIV in Nederland echter beperkt. De therapie bestaat vooral uit een symptomatische behandeling van de secundaire en opportunistische infecties. Een specifieke antivirale therapie is mogelijk, maar wordt in de praktijk niet vaak toegepast. Subklinisch FIV geïnfecteerde katten hebben een duidelijk betere prognose dan katten die persisterend met FeLV zijn geïnfecteerd. Vaak duurt het langer voordat de katten ziekteverschijnselen gaan vertonen, en deze ontwikkelen zich ook langzamer. Door de langere incubatietijd is de gemiddelde leeftijd waarop dieren ziek worden hoger (ouder dan 5 jaar) dan bij infecties met FeLV. Myxomatose bij het konijn Myxomatose bij konijnen wordt veroorzaakt door het Myxomavirus (genus Leporipoxvirus, familie Poxviridae). Myxomatose is endemisch bij konijnen in Europa en het virus wordt overgebracht door arthropoden, door direct contact van besmette konijnen onderling of indirect bijvoorbeeld via doornen aan struiken. Myxomatose is bij Europese konijnen vrijwel altijd een fatale ziekte. Er bestaan verschillende stammen van het virus, die ook een verschillende mate van virulentie vertonen. Bij een lagere omgevings-temperatuur is de ziekte veel ernstiger. Bij de Europese konijnen begint de ziekte met een huidlaesie. Het virus vermenigvuldigt zich en er ontstaat een celgebonden viremie, waarbij het virus via het lymfoïde systeem wordt verspreid. Ongeveer 10 dagen na de infectie raken de oogleden verdikt en er kan een purulente ooguitvloeiing zijn. Het dier wordt algemeen ziek. Vervolgens ontstaan laesies over het hele lichaam, de neusgaten, de lippen, de oren, de externe genitaliën en rond de anus. De dieren sterven vaak door secundaire bacteriële infecties en anorexie. De specifieke laesies leiden veelal tot een klinische diagnose. Biopten van de laesie geven bij histologisch onderzoek typische intracytoplasmatische insluitlichaampjes te zien. Hoewel er geen therapie bestaat tegen het virus zelf, kunnen door middel van antibiotica de secundaire bacteriële infecties worden bestreden. Goede verzorging, dwangvoeding, ondersteunende vloeistof therapie en pijnstillers kunnen helpen bij de behandeling. Myxomatose kan worden voorkomen door middel van vaccinatie. Leishmaniose Leishmaniose is een chronische systeemziekte bij de mens, huisdieren en wilde diersoorten, die wordt veroorzaakt door protozoën van het geslacht Leishmania. De ziekte wordt overgebracht door zandvliegjes (phlebotomus), niet te verwarren met zandvlooien. In Nederland komen geen zandvliegjes voor, wel in mediterrane gebieden. In Nederland is het een importziekte; een hond met leishmaniose heeft altijd een ‘buitenland anamnese’. Er zijn echter ook meldingen over vertikale transmissie van de teef naar de pups. Leishmaniose is een zoönose. Voor de in Nederland praktiserende dierenarts is Leishmania infantum van belang. L. infantum veroorzaakt leishmaniosis bij honden en zeer incidenteel bij de kat. Wat betreft de pathogenese kunnen honden kunnen worden ingedeeld in leishmaniagevoelige en leishmania-ongevoelige dieren. Ongevoelige honden ontwikkelen een cellulaire immuniteit, 85

waardoor de parasiet geen kans krijgt zich in de gastheer te vestigen. Problemen ontstaan bij gevoelige dieren, die een incompetente cellulaire afweer hebben. Door onvoldoende hulp van de Tlymfocyten zijn de macrofagen niet in staat de parasiet te elimineren. De B-lymfocyten produceren echter een overmaat van antilichamen wat in hoge mate bijdraagt aan het ontstaan van de ziekteverschijnselen. Er worden namelijk niet alleen antilichamen geproduceerd, die zijn gericht tegen parasitaire antigenen, maar ook autoantilichamen die kunnen bijdragen aan het ontstaan van bijvoorbeeld anemie en trombocytopenie. Ernstiger is dat er immuuncomplexen worden gevormd die kunnen neerslaan in vaatwanden, gewrichtskapsels en de nieren. Dit kan leiden tot een polyartritis, glomerulonefritis en tot een chronische nierontsteking. De ontstekingen in de vaatwand kunnen ook leiden tot ulcera in de huid en de slijmvliezen. De incubatietijd varieert van 3 maanden tot 6 jaar. Het verband tussen de ziekteverschijnselen en een verblijf in het buitenland wordt door de lange incubatietijd soms over het hoofd gezien. Een opvallende huidafwijking bij veel dieren is hyperkeratose in de vorm van een wittige schilfering, die gepaard gaat met ontsteking en kaalheid, vooral rondom de ogen en aan de oorschelpen. Een blefaritis, conjunctivitis en keratitis sluiten daar vaak bij aan, gecombineerd met een geleidelijk toenemende lusteloosheid. Hyperkeratose, korsten en kloven aan de neusspiegel en voetzooltjes en afwijkende nagels kunnen ook opvallen. De perifere lymfeknopen zijn bijna altijd vergroot, en soms de lever en de milt. Polydipsie en polyurie wijzen op de ontwikkeling van een nierprobleem. Ook kan een polyartritis optreden. Ten slotte worden de honden cachectisch. De behandeling bestaat uit het langdurig toedienen van antimoonverbindingen (subcutane injecties), milteforan of allopurinol (RNA-syntheseremmer) in tabletten. Voor deze therapieën geldt dat de ziekteverschijnselen meestal snel verdwijnen, maar dat de parasiet niet wordt geelimineerd, waardoor de ziekte in bijna alle gevallen na enige tijd weer de kop op kan steken. Preventief is het van belang om geen honden mee op vakantie te nemen naar landen rond de Middellandse zee. Er bestaat geen vaccinatie. Wel is er een halsband die een repellerende werking heeft op zandvliegjes. Deze band samen met het ’s avonds binnen houden van de hond bieden op dit moment de meeste bescherming als een hond toch meegenomen wordt naar risicogebieden. Schimmels en gisten De meeste schimmels en gisten zijn opportunistische ziekteverwekkers. Opportunistische infecties moeten worden behandeld als primaire infecties, maar daarnaast moet bij de therapie rekening worden gehouden met de aanleiding tot het ontstaan van de infectie. Aan een vermindering van de afweer is meestal niet veel te doen. Wel is het belangrijk om er bij schimmel- of gistinfecties rekening mee te houden, dat het gebruik van antibiotica gunstige omstandigheden voor de schimmel creëert.

86