BAB II KAJIAN PUSTAKA
2.1 Diabetes Melitus 2.1.1 Definisi DM Diabetes melitus adalah suatu penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya. Berbagai keluhan dapat ditemukan pada penyandang diabetes (Gustaviani, 2006; PERKENI, 2011). 2.1.2 Diagnosis DM Diagnosis DM ditegakkan atas dasar pemeriksaan kadar glukosa darah. Diagnosis tidak dapat ditegakkan atas dasar adanya glukosuria. Guna penentuan diagnosis DM, pemeriksaan glukosa darah yang dianjurkan adalah pemeriksaan glukosa secara enzimatik dengan bahan darah plasma vena. Kecurigaan adanya DM perlu dipikirkan bila ada keluhan khas berupa poliuria, polidipsia, dan penurunan berat badan. Keluhan yang lain yang dapat dikemukakan penderita adalah lemah badan, kesemutan, gatal, pandangan kabur, disfungsi ereksi pada pria serta pruritus vulvae pada wanita (Gustaviani, 2006; PERKENI, 2011). Diagnosis DM dapat ditegakkan melalui tiga cara (PERKENI, 2011): 1. Jika keluhan klasik ditemukan, maka pemeriksaan glukosa plasma sewaktu >200 mg/dL sudah cukup untuk menegakkan diagnosis DM 2. Pemeriksaan glukosa plasma puasa ≥ 126 mg/dL dengan adanya keluhan klasik.
5
6
3. Tes toleransi glukosa oral (TTGO). Meskipun TTGO dengan beban 75 gram glukosa lebih sensitif dan spesifik dibanding dengan pemeriksaan glukosa plasma puasa, namun pemeriksaan ini memiliki keterbatasan tersendiri. TTGO sulit untuk dilakukan berulang-ulang dan dalam praktek sangat jarang dilakukan karena membutuhkan persiapan khusus. Pada tahun 2009, American Diabetes Association (ADA), European Association for the Study of Diabetes, dan International Diabetes Federation merekomendasikan penggunaan HbA1c untuk diagnosis DM. Pada tahun 2010, ADA merekomendasikan kadar HbA1c diatas 6,5% sebagai diagnosa DM (Herman dan Cohen, 2012). 2.1.3 Glycosylated Hemoglobin Glikosilasi dari hemoglobin (HbA1c) pertama kali dikenali pada tahun 1960. Pada tahun 1970, HbA1c pertama kali diajukan sebagai indikator dari toleransi glukosa dan regulasi glukosa pada diabetes. Sejak tahun 1980-an, HbA1c telah diterima sebagai indek rata-rata kadar glukosa pada pasien DM, ukuran risiko dari perkembangan komplikasi DM, dan sebagai ukuran dari kualitas terapi DM. Konsep sederhana dari penggunaan HbA1c adalah umur dari eritrosit yang konstan, eritrosit sangat permeabel terhadap glukosa, HbA1c terjadi secara proporsional langsung terhadap kadar glukosa lingkungan, dan HbA1c memberikan gambaran kondisi kadar glukosa 120 hari yang lampau (Herman dan Cohen, 2012).
7
Klasifikasi etiologi DM menurut konsensus Perkeni, 2011 Tabel 2.1 Klasifikasi Etiologi DM Tipe 1
Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi insulin absolut
Tipe 2
Autoimun
Idiopatik
Bervariasi
mulai
yang
terutama
dominan resistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai yang terutama
defek
insulin
disertai
resistensi insulin. Tipe lain
Defek genetik sel beta
Penyakit eksokrin pankreas
Endokrinopati
Karena obat atau zat
Infeksi
Sebab imunologi yang jarang
Sindrom genetik lain yang berkaitan dengan DM
DM gestasional
HbA1c terbentuk melalui jalur non enzimatik akibat dari hemoglobin yang normal terpapar oleh kadar glukosa yang tinggi dalam plasma. Pengukuran kadar HbA1c adalah salah satu metode yang digunakan untuk pemantauan kontrol glukosa pada pasien dengan DM. Keluaran produksi dari produk-produk glikasi awal merupakan perubahan akut yang reversibel yang dipengaruhi oleh hiperglikemia. Produk-produk glikasi ini dibentuk oleh intra dan ekstrasel, sebagai
8
glucose rapidly attaches pada kelompok amino dari protein yang merupakan proses non enzimatik dari nucleophilic addition, membentuk shiff base adducts. Dalam hitungan jam, adducts ini mencapai level keseimbangan yang proporsional pada konsentrasi glukosa plasma dan kemudian mengalami penataan ulang menjadi bentuk yang lebih stabil dari produk glikasi awal, yang mencapai keseimbangan dalam periode beberapa minggu. Salah satu protein terglikasi yang dimaksud adalah HbA1c (Sultanpur dkk, 2010). Saat molekul hemoglobin terglikosilasi, yaitu suatu penumpukan dari hemoglobin terglikasi dalam sel darah merah, dapat merefleksikan kadar rata-rata dari glukosa dimana sel tersebut nantinya dikeluarkan dalam siklus hidupnya. Penilaian HbA1c dapat menilai efektivitas terapi dengan memonitoring regulasi glukosa darah dalam jangka panjang. Nilai HbA1c merupakan konsentrasi glukosa plasma yang proporsional dalam waktu 4 minggu hingga tiga bulan (Sultanpur dkk, 2010). Hubungan antara HbA1c dengan glukosa dalam plasma sangat komplek. Kadar HbA1c yang tinggi akan ditemukan pada orang dengan kadar gula yang tinggi, seperti pada penderita DM. Pada penderita DM dengan kontrol glukosa yang baik, akan mempunyai kadar HbA1c dalam batas normal. Beberapa penelitian menjelaskan bahwa HbA1c adalah suatu indek dari kadar rata-rata glukosa plasma dalam beberapa minggu atau bulan (Sultanpur dkk, 2010). PERKENI (2011), merekomendasikan pemeriksaan HbA1c dilakukan setiap 3 bulan, minimal 2 kali dalam setahun, dengan target terapi adalah kadar HbA1c < 7%.
9
Tabel 2.2 Perkiraan kadar HbA1c dihubungkan dengan kadar Glukosa rata-rata (Sultanpur dkk, 2010)
Jika dibiarkan tidak dikelola dengan baik, DM akan menyebabkan terjadinya berbagai komplikasi. Komplikasi yang disebabkan oleh DM dapat berupa komplikasi akut maupun komplikasi kronik. Komplikasi akut dapat berupa ketoasidosis diabetik, koma hiperosmolar non ketotik dan hipoglikemia, sedangkan komplikasi kronik dapat berupa mikroangiopati maupun makroangiopati. Adanya pertumbuhan sel dan juga kematian sel yang tidak normal adalah dasar terjadinya komplikasi kronik pada DM. Perubahan terutama terjadi pada endotel pembuluh darah, sel otot polos pembuluh darah maupun sel mesangial ginjal (Waspadji, 2006). Salah satu komplikasi DM yang jarang dikemukakan adalah gangguan fungsi kognitif yang dianggap merupakan kombinasi dari komplikasi mikro dan makrovaskular (Kodl dan Seaquist, 2008).
10
2.2 Fungsi Kognitif Neurologi perilaku (behavior neurology) mempelajari perilaku manusia (human behavior) dalam hubungannya dengan kelainan di otak. Perilaku dalam konteks ini mencakup fungsi bahasa, memori, kalkulasi dan visuospasial yang bersifat lokal dan spesifik, serta intelegensi dan personalitas yang bersifat kompleks. Pengertian tentang kognitif masih sukar didefinisikan dengan tepat dan pengertian yang lebih sesuai dengan behavior neurology adalah sebagai berikut: kognitif adalah suatu proses dimana semua masukan sensorik (taktil, visual, dan auditorik) akan diubah, diolah, disimpan, dan selanjutnya digunakan untuk hubungan interneuron secara sempurna sehingga individu mampu melakukan penalaran terhadap masukan sensorik tersebut (Wijoto dan Poerwadi, 2011). Dalam behavioral neurology diterapkan konsep yang mencakup lima domain kognitif yaitu atensi, bahasa, memori, pengenalan ruang (visuospatial) dan fungsi eksekutif yang meliputi perencanaan, pengorganisasian dan pelaksanaan. Penilaian gangguan kognitif akan mengacu pada konsep tersebut (Kusumoputro, 2003). 2.2.1
Manifestasi Gangguan Fungsi Kognitif Manifestasi gangguan fungsi kognitif dapat meliputi gangguan pada
domain-domain kognitif yang meliputi atensi, bahasa, memori, visuospasial dan fungsi eksekutif. a. Gangguan Atensi Atensi adalah kemampuan seseorang untuk memusatkan perhatian terhadap suatu stimulus spesifik tanpa terganggu oleh stimulus eksternal lainnya. Gangguan
11
atensi terjadi karena penderita gagal atau tidak mampu mempertahankan konsentrasi sehingga penderita sering mengalihkan perhatian. Penderita biasanya menyadari akan gangguannya dan dapat menceritakan kesulitannya. Fungsi atensi dan konsentrasi merupakan peranan dari reticular activating system (RAS) yang terletak dibatang otak nukleus talamik, pusat asosiasi multimodal yang berada di prefrontal, serta parietal posterior dan temporal anterior. Pemeriksaan fungsi atensi perlu dikerjakan di awal pemeriksaan fungsi kognitif, hal ini dikarenakan hasil yang valid dari pemeriksaan dari fungsi kognitif ditentukan dari fungsi atensi yang baik (Black dan Strub, 2000). b. Gangguan Bahasa Bahasa merupakan dasar dari komunikasi manusia dan merupakan dasar dari kemampuan kognitif. Selain atensi, kemampuan berbahasa juga harus ditentukan di awal pemeriksaan fungsi kognitif. Kemampuan berbahasa terdiri dari beberapa modalitas yaitu bicara spontan, pemahaman, pengulangan, penamaan, membaca dan menulis, dimana pemeriksaan fungsinya harus dilaksanakan secara berurutan. Gangguan berbahasa disebut afasia yaitu gangguan berbahasa yang didapat dimana penderita sebelumnya normal. Gangguan berbahasa merupakan salah satu gangguan fungsi kognitif yang cukup banyak dijumpai dan relatif mudah dikenali, sehingga sering menjadi keluhan utama disamping keluhan fisik yang ada. Ganguan berbahasa dapat terlihat pada pasien dengan kelainan otak fokal maupun general (Black dan Strub, 2000)
12
c. Gangguan memori Daya ingat atau memori memungkinkan seseorang untuk menerima dan menyimpan informasi serta memanggilnya kembali bila diperlukan (recall). Gangguan dalam proses memori menimbulkan gangguan memori. Berdasarkan waktu saat informasi diterima dan dipanggil kembali (recall), dikenal istilah memori segera (immediate memory) dimana interval informasi dan recall hanya beberapa detik, memori baru (recent memory) dengan interval stimulus-recall setelah beberapa menit, jam atau beberapa hari dan memori jangka panjang (remote memory) dimana recall dilakukan bertahun-tahun setelah informasi diterima dan disimpan (Black dan Strub, 2000). d. Gangguan Visuospasial Kemampuan visuospasial adalah kemampuan untuk menggambar atau membangun bentuk 2 atau 3 dimensi. Kemampuan visuospasial merupakan kemampuan kognitif non verbal yang memerlukan integritas fungsi lobus oksipitalis, parietalis dan frontalis. Kerusakan otak ringan ataupun dini dapat memperlihatkan gangguan fungsi ini. Gangguan dapat berupa kesulitan melakukan tes-tes yang memerlukan kemampuan konstruksional, dalam kondisi berat dapat terjadi gangguan mengenal wajah seseorang maupun tersesat di daerah yang sudah dikenalnya (Black dan Strub, 2000). e. Gangguan fungsi eksekutif Fungsi eksekutif adalah dimensi behavior tentang bagaimana perilaku itu diekspresikan. Secara konseptual fungsi eksekutif memiliki 4 komponen yaitu kemampuan untuk menentukan tujuan, perencanaan, pelaksanaan rencana untuk
13
mencapai tujuan dan kinerja yang efektif. Fungsi eksekutif yang baik diperlukan dalam mencapai fungsi sosial yang efektif (Lezak dkk., 2004). 2.2.2 Tahapan Penurunan Fungsi Kognitif Terdapat tiga tahap penurunan fungsi kognitif, dari yang masih dianggap normal sampai patologis dan pola ini sebagai suatu spektrum dari ringan sampai berat, yaitu (1) Mudah lupa (forgetfulness), (2) Mild Cognitive Impairment (MCI), (3) Demensia (PERDOSSI, 2007). 1. Mudah Lupa (Forgetfulness) Mudah lupa merupakan keadaan yang sering ditemukan. Dibedakan mudah lupa ringan (benign senescent forgetfulness) atau yang juga disebut mudah lupa terkait usia (age associated memory impairment) dan malignant forgetfulness yang patologis. Pada mudah lupa ringan terjadi gangguan recall informasi yang telah tersimpan dalam memori, biasanya pasien mengatasinya dengan melakukan sirkumlokusi dan terbantu dengan pemberian isyarat. Pada malignant forgetfulness terjadi gangguan pada proses belajar atau pencatatannya sehingga penderita akan kesulitan dengan recent
memory
dan
sedikit
terganggu
dengan
remote
memory
(Kusumoputro, 2003). 2. Mild Cognitive Impairment (MCI) Konsep MCI diperuntukkan bagi mereka yang mengalami penurunan fungsi kognitif namun tidak memenuhi kriteria demensia. Keluhan memori dikemukakan oleh penderita, keluarga atau dokter keluarganya. Pada MCI fungsi kognitif global masih baik, aktifitas hidup sehari-hari yang sederhana
14
(activity of daily living, ADL) masih baik, tetapi menunjukkan gangguan dalam aktifitas hidup sehari-hari yang bersifat lebih kompleks. Pada pemeriksaan fungsi kognitif yang teliti, menunjukkan penurunan pada domain memori atau domain lainnya. Namun ganguan fungsi kognitif ini masih ringan dan belum cukup parah untuk menyebabkan gangguan keseharian yang komplek (Visser, 2006). Keadaan ini perlu diwaspadai karena kemungkinan menjadi demensia cukup tinggi yaitu sekitar 12% pertahun (PERDOSSI, 2007) 3. Demensia Demensia ditandai adanya gangguan kognitif, fungsional, dan perilaku, sehingga terjadi gangguan pada pekerjaan, aktivitas harian, dan sosial. Menurut International Classification of Disease 10th revision (ICD-10) demensia adalah suatu keadaan perburukan fungsi intelektual meliputi memori dan proses berpikir, sehingga mengganggu aktivitas kehidupan sehari. Gangguan memori khas mempengaruhi registrasi, penyimpanan dan pengambilan informasi. Dalam hal ini harus terdapat gangguan proses berpikir dan reasoning disamping proses memori. Sedangkan demensia menurut DSM-IV adalah penurunan fungsi kognitif yang multipel terutama memori disertai sedikitnya gangguan salah satu fungsi kognitif berikut: afasia, apraksia, agnosia, serta gangguan dalam melakukan pekerjaannya. Penurunan funsi kongitif harus berat sampai mengganggu pekerjaan atau hubungan sosial. Tidak terdapat delirium, meskipun demensia dapat terjadi bersamaan delirium. Penyebab demensia dapat berhubungan dengan
15
keadaan umum, termasuk penyalahgunaan bahan-bahan atau gabungan dari faktor-faktor tersebut. Gangguan fungsi kognitif dapat terjadi karena berbagai proses di otak, diantaranya gangguan serebrovaskuler, infeksi susunan saraf pusat, gangguan pernafasan, gangguan metabolik, maupun proses penuaan abnormal (PERDOSSI, 2007). Gangguan fungsi kognitif mungkin juga dapat disebabkan oleh tindakan bedah intervensi pada penyakit kardiovaskuler, radiasi dan chemoteraphy untuk kanker, dan pengobatan yang diberikan untuk mengontrol gejala-gejala fisik. Lebih lanjut, GFK merupakan gejala lanjutan yang sering ditemui dari berbagai penyakit yang secara langsung mempengaruhi sistem saraf pusat (Mitrushina, 2009) Deteksi dini GFK sangat penting untuk pencegahan sekunder. Karena preventif primer dari GFK belum tersedia, identifikasi dini memungkinkan diagnosis dan terapi, meningkatkan kemampuan fungsional, mencegah komplikasi, pemantauan masyarakat dan perencanaan kesehatan masyarakat (Mitrushina, 2009). 2.2.3 Pemeriksaan Fungsi Kognitif Pemeriksaan fungsi kognitif meliputi evaluasi memori, orientasi, bahasa, kalkulasi, praksis, visuospasial, dan visuoperseptual. Mini Mental State Examination (MMSE) adalah salah satu screening yang berguna untuk mengetahui adanya disfungsi kognisi (PERDOSSI, 2007). 1. Mini Mental State Examination (MMSE) MMSE pertama kali dipublikasikan pada tahun 1975, dan sejak saat itu telah banyak digunakan dalam pemeriksaan gangguan fungsi kognitif.
16
Pemeriksaan MMSE meliputi beberapa fungsi domain yaitu: orientasi, registrasi,
atensi
atau
kalkulasi,
mengingat
kembali,
penamaan,
pengulangan, komprehensif, menulis, dan konstruksi. MMSE mempunyai keterbatasan baik dalam sentifitas maupun spesivitas, dan hanya digunakan sebagai sarana untuk screening dan bukan sebagai sarana untuk diagnosis. Penggunaan MMSE harus dikombikasikan dengan metode yang lain. Dengan cutoff 23, MMSE memiliki nilai sensitivitas sebesar 86% dan spesivitas sebesar 91% untuk mendeteksi demensia pada komunitas, tetapi dengan nilai ini tidak sensitif dan tidak dapat mendeteksi adanya MCI. Nilai yang normal pada MMSE tidak sertamerta menyingkirkan adanya suatu demensia. MMSE juga mempunyai nilai false positive yang cukup tinggi. Karena itu penggunaan MMSE harus dikombinasikan dengan metode yang lain (Mitchell, 2009; Campbell, 2013). 2. Montreal Cognitive Assessment (MoCA) Pemeriksaan fungsi kognitif lengkap memerlukan banyak waktu dan tidak semua klinisi dapat mengerjakannya. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA) memerlukan waktu 10-15 menit dalam pengerjaannya. MoCA mampu menilai domain-domain kognitif seperti memori lambat, kelancaran berbicara, visuospasial, clock drawing, fungsi eksekutif, kalkulasi, pemikiran abstrak, bahasa, orientasi, atensi, dan konsentrasi. Skor maksimal tes ini adalah 30, dimana nilai 26-30 dikatagorikan sebagai normal, sedangkan skor <26 digolongkan mengalami gangguan kognitif. Pada subyek yang memiliki masa pendidikan <12 tahun, ditambahkan 1 poin
17
pada skor total. Pada validasi MoCA yang melibatkan 227 partisipan berbahasa Prancis dan Inggris, didapatkan sensitivitas sebesar 90% dan spesivitas sebesar 87% dalam mendeteksi MCI dibandingkan dengan normal (Nasreddine dkk., 2005; Chertkow dkk, 2008). Pada studi validasi yang dilakukan di Kanada oleh Smith dkk (2007), dengan nilai cutoff 26, MMSE mempunyai sensitivitas sebesar 17% dan spesivitas 100% untuk mendeteksi penderita dengan MCI, sedangkan MoCA mempunyai sensitivitas 83% dan spesivitas 50%. Dalam mendeteksi dementia, MMSE mempunyai sensitivitas 25% dan spesivitas 100%, sedangkan MoCA mempunyai sensitivitas 94 % dan spesivitas 50%. Tes validasi MoCA telah dilakukan di Indonesia, dari hasil penelitian ini didapatkan nilai kappa total diantara 2 dokter adalah 0,820. Didapatkan bahwa tes MoCA versi Indonesia (MoCA-Ina) telah valid menurut kaidah validasi transkultural sehingga dapat digunakan baik oleh dokter ahli saraf maupun dokter umum (Husein dkk., 2010).
2.3 Gangguan Kognitif pada DM Tipe 2 Pada penderita DM tipe 2 dapat ditemukan gangguan fungsi kognitif. Suatu studi melaporkan bahwa pada pasien dengan DM mempunyai nilai penurunan fungsi kognitif yang lebih besar dibandingkan dengan kontrol, yaitu dengan risiko 1,5 terjadinya GFK, dan 1,6 kali lebih besar untuk terjadinya demensia (Cukierman dkk, 2005). DM tipe 2 telah dihubungkan dengan percepatan penurunan gangguan fungsi kognitif, dan faktor risiko dari demensia (Kodl dan Seaquist, 2008; Ruis,
18
dkk, 2009). Penyebab pasti terjadinya peningkatan mortalitas dan morbiditas pada DM masih belum diketahui, tetapi beberapa penelitian menunjukkan adanya hubungan antara beberapa komplikasi DM dengan derajat hiperglikemi yang diukur dengan kadar HbA1c (Cukierman-yafee, 2009). Tabel 2.3 Domain Kognitif yang terganggu pada DM tipe 2 (Kodl dan Seaquist, 2008) Memori (Memory) Memori Verbal (Verbal Memory) Retensi Visual (Visual Retension) Memori Kerja (Working Memori) Memori Segera (Immediate Recall) Memori Lambat (Delayed Recall) Kecepatan Psikomotor (Psychomotor Speed) Fungsi Eksekutif (Executive Function) Kecepatan Memproses Informasi (Processing Speed) Funsi Motorik Komplek (Complex Motor Function) Gangguan Verbal (Verbal Fluency) Atensi (Attention) Depresi (Depression)
2.3.1 Hubungan Kontrol Gula Darah dan GFK Kontrol glukosa mempunyai peran dalam menentukan GFK pada pasien dengan DM tipe 2, walaupun penelitian dalam hal ini masih banyak pertentangan. Cukierman-Yaffe dkk (2009), melaporkan suatu penelitian terhadap 3000 penderita DM tipe 2 menunjukkan adanya hubungan yang signifikan antara GFK dengan derajat hiperglikemia yang diukur dengan menggunakan kadar HbA1c. Yaffe dkk
19
(2012), melakukan penelitian untuk melihat hubungan kontrol gula darah yang diukur menggunakan kadar HbA1c dengan GFK. Yafee membagi kadar HbA1c menjadi rendah (HbA1c <7%), sedang (7-8%) dan tinggi (> 8%), didapatkan bahwa kelompok dengan kadar HbA1c sedang atau tinggi mempunyai nilai yang rendah pada pemeriksaan The Modified Mini-Mental State Examination (3MS) dan The Digit Symbol Substitution Test (DSST), dibandingkan dengan kelompok dengan kadar HbA1c rendah. Nilai yang rendah pada kedua pemeriksaan ini menunjukkan adanya GFK. Cukierman-Yaffe dkk (2009), menjelaskan beberapa kemungkinan yang dapat mendasari terjadinya hal tersebut. Kemungkinan pertama adalah karena tingginya kadar glukosa berhubungan dengan tingginya prevalensi dari risiko kardiovaskular dan penyakit serebrovaskular, dan hubungan terjadinya GFK mungkin melalui penyakit serebrovaskuler. Kemungkinan kedua adalah paparan kadar glukosa yang tinggi dalam jangka waktu lama mungkin mempercepat terjadinya
GFK.
Kemungkinan
ketiga
adalah
tingginya
kadar
HbA1c
menggambarkan terjadinya penurunan fungsi insulin baik sekresi, aktivasi atau keduanya. Terdapat banyak reseptor insulin di otak. Beberapa mempunyai peran dalam transpor glukosa, dan beberapa diperkirakan mempunyai peran dalam proses kognitif. Beberapa penelitian telah memperkirakan bahwa penurunan fungsi kognitif merupakan akibat dari penurunan efek insulin di otak. 2.3.2Patofisiologi Beberapa kemungkinan yang dapat menjelaskan terjadinya hubungan antara DM dan GFK antara lain: DM merupakan salah satu faktor risiko penyakit
20
serebrovaskuler, hubungan antara GFK dan DM mungkin melalui proses penyakit serebrovaskular. Depresi terjadi lebih sering pada pasien dengan diabetes dan secara klinis hal ini cukup susah untuk dibedakan dengan GFK (Cukierman dkk, 2005). Patofisiologi yang mendasari perkembangan ganguan fungsi kognitif pada penderita DM belum dapat sepenuhnya dijelaskan. Berbagai hipotesis (seperti terlihat pada gambar 2.1), dengan bukti pendukung yang ada, menjelaskan berbagai peran potensial hiperglikemia, penyakit vaskuler, hipoglikemia, resistensi insulin dan deposisi amiloid dengan kejadian GFK pada penderita DM (Kodl dan Seaquist, 2008). Hiperglikemia menginduksi kerusakan organ target “penyakit microvaskuler” “penyakit makrovaskuler” serebrovaskular
Resistensi Insulin
Gangguan fungsi kognitif
Hilangnya Cpeptida
Hipoglikemia Hilangnya alelApoε4
Gambar 2.1 Mekanisme yang mungkin berperan pada terjadinya GFK pada penderita DM. Tidak semua mekanisme muncul pada setiap penderita (Kodl dan Seaquist, 2008).
21
Peran Hiperglikemia Mekanisme hiperglikemia menyebabkan GFK belum jelas. Pada organ yang lain, hiperglikemia merusak fungsi organ melalui melalui berbagai jalur mekanisme, seperti aktivasi jalur poliol, peningkatan pembentukan advanced glycation end products (AGEs), aktivasi diacylglycerol (DAG) dari protein kinase C (PKC), dan peningkatan pemindahan glukosa dalam jalur hexosamine. Mekanisme yang sama mungkin terjadi pada otak dan mengiduksi perubahan fungsi kognitif yang terdeteksi pada penderita DM (Kodl dan Seaquist, 2008). Pada jalur poliol (Gambar 2.2), enzim aldose reduktase berfungsi menurunkan toksik aldehyde pada sel untuk menonaktifkan alkohol, tetapi pada kondisi kadar glukosa dalam darah tinggi, aldose reductase juga menurunkan glukosa menjadi sorbitol, yang kemudian teroksidasi menjadi fruktosa. Sorbitol dan fruktosa keduanya tidak terfosforilasi, tetapi bersifat sangat hidrofilik, sehingga lamban penetrasinya melalui membran lipid bilayer. Akibatnya terjadi akumulasi poliol intraselular, dan sel akan membengkak, akibat masuknya air ke dalam sel karena proses osmotik. Sebagai akibat dari proses tersebut akan terjadi ketidakseimbangan elektrolit dan metabolit yang secara keseluruhan akan mengakibatkan kerusakan sel. Pada proses penurunan kadar glukosa intraselular yang tinggi menjadi sorbitol, aldose reductase menggunakan kofaktor Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Hidrogenase (NADPH) yang merupakan kofaktor yang penting untuk regenerasi antioksidan intraselular dan menurunkan kadar glutathione. Menurunnya kadar NADPH dikenal sebagai keadaan pseudohipoksia. NADPH juga sangat diperlukan dalam proses pertahanan
22
antioksidan sehingga menurunnya kadar NADPH akan menyebabkan terjadinya stres oksidatif yang lebih besar (Brownlee,2005; Waspadji, 2006) .
Gambar 2.2 Hiperglikemia meningkatkan perubahan pada jalur poliol (Brownlee, 2005) Pada pembentukan AGEs terdapat tiga mekanisme kerusakan sel (Gambar 2.3). Mekanisme pertama, dimana sel endotelial mengalami modifikasi termasuk protein intraselular. Protein ini mempunyai peranan pada regulasi transkripsi gen. Mekanisme kedua, prekursor AGEs keluar secara difus dari dalam sel dan merubah matrik molekul ekstraselular, dan perubahan ini menyebabkan disfungsi selular. Mekanisme ketiga, prekursor AGEs secara difus keluar dari dalam sel dan merubah protein yang bersirkulasi dalam darah termasuk albumin. Perubahan protein yang bersirkulasi akan berikatan dengan reseptor AGEs (RAGEs) dan akan terjadi aktivasi mitogen activated protein kinase (MAPK) dan transformasi inti dari faktor transkripsi NF-kB, sehingga terjadi perubahan transkripsi gen target terkait dengan mekanisme proinflamatori dan molekul perusak jaringan (Brownlee, 2005).
23
Gambar 2. 3 Peningkatan produksi dan konsekuensi patologis AGEs (Brownlee, 2005) Peran AGEs dan RAGEs pada perkembangan komplikasi DM pada otak masih belum jelas. Suatu penelitian pada tikus dengan diabetes yang menunjukkan gangguan kognitif ditemukan peningkatan RAGEs pada neuron dan sel glia dan terjadi kerusakan pada substansia alba dan myelin, yang menunjukkan kemungkinan adanya peran dari RAGEs dalam perkembangan gangguan fungsi serebral (Toth dkk, 2006) Hiperglikemia intraselular akan meningkatkan diacyllycerol (DAG) intraselular, dan selanjutnya akan meningkatkan PKC, terutama PKC-β. Perubahan ini akan berpengaruh pada sel endotel, menyebabkan terjadinya vasoreaktivitas melalui keadaan meningkatnya endotelin-1 dan menurunnya e-NOS. Peningkatan PKC akan menyebabkan proliferasi sel otot polos dan menyebabkan terbentuknya sitokin serta berbagai faktor pertumbuhan seperti transforming growth factor β (TGF-β) dan vascular endothelial growth factor (VEGF). Protein kinase C juga
24
akan berpengaruh menurunkan aktifitas dari fibrinolisis (Gambar 2.4). Semua keadaan tersebut akan menyebabkan perubahan-perubahan yang selanjutnya akan mengarah
kepada
angiopati
diabetik
(Waspadji,
2006).
Gambar 2.4 Peranan hiperglikemia dalam menginduksi PKC (Brownlee, 2005)
Mekanisme terakhir akibat hiperglikemia adalah terjadinya perubahan pada jalur hexosamine (Gambar 2.5). Pada kondisi kadar gula yang tinggi pada intraselular, sebagian besar glukosa ini akan dimetabolisme melalui proses glikolisis, glukosa akan dirubah menjadi glukosa-6 phospat kemudian menjadi fruktosa-6 phospat. Fruktosa-6 phospat akan dirubah menjadi glukosamin-6 phospat
dengan
menggunakan
enzim
glutamine
fructose-6
phosphate
amidotransferase (GFAT) dan selanjutnya menjadi uridine diphosphate (UDP) Nacetyl glucosamine. Serupa dengan proses phosporilasi dan overmodifikasi oleh glukosamine yang lain, hal ini sering menyebabkan terjadinya perubahan ekspresi gen yang patologis. Pada akhirnya kondisi ini akan meningkatkan ekspresi dalam perubahan transforming growth factor-β1 dan plasminogen activator inhibitor-1
25
(PAI-1), dimana keduanya akan memberikan efek buruk terhadap pembuluh darah (Brownlee, 2005).
Gambar 2. 5 Hiperglikemia meninkatkan perubahan pada jalur hexosamine (Brownlee, 2005)
Peran Penyakit Vaskular Pasien dengan diabetes mempunyai risiko terjadinya stroke trombosis 2 hingga 6 kali, dan penyakit vaskuler telah lama dihipotesiskan mempunyai kontribusi terhadap GFK. Suatu studi autopsi pada pasien dengan DM yang lama menunjukkan perubahan yang terkait penyakit vaskuler, seperti degenerasi otak menyeluruh, pseudocalsinosis, demielinisasi dari nervus kranialis dan medula spinalis, dan fibrosis saraf. Penebalan pada basal kapiler yang merupakan pertanda mikroangiopati diabetes, juga ditemukan pada otak penderita dengan DM (Kodl dan Seaquist, 2008). Pada penderita DM juga ditemukan penurunan aliran darah ke otak secara global, dimana hal ini serupa dengan yang ditemukan pada pasien dengan demensia. Diperkirakan bahwa penurunan aliran darah otak, bersama-sama dengan stimulasidari reseptor thromboxane A2 dapat terjadi pada penderita DM,
26
dimana hal ini berkontribusi pada ketidakmampuan pembuluh darah serebral utuk melakukan vasodilatasi secara adekuat yang dapat meningkatkan kejadian iskemia. Iskemia dan hiperglikemia secara bersama-sama mungkin menyebabkan kerusakan pada otak, dimana hiperglikemia pada kondisi iskemia akan meningkatkan produksi laktat sehingga menyebabkan asidosis yang akan memperburuk kerusakan pada otak (Kodl dan Seaquist, 2008). Peran Hipoglikemia Pasien dengan DM dapat terjadi kondisi hipoglikemia yang timbul akibat peningkatan kadar insulin yang kurang tepat atau obat yang meningkatkan produksi insulin seperti sufonilurea. Hampir semua pasien yang mendapat terapi insulin dan sebagian besar pasien yang mendapat terapi sulfonilurea pernah mengalami kondisi hipoglikemia. Episode berulang dari hipoglikemia yang berat telah dikaitkan sebagai kemungkinan penyebab GFK pada penderita DM. Kondisi hipoglikemia dapat menyebabkan kerusakan dan kematian sel otak. Oleh karena otak hanya menyimpan glukosa dalam jumlah yang sedikit, maka fungsi otak sangat tergantung pada kadar glukosa dalam sirkulasi (Soemadji, 2006). Hipoglikemi mungkin mempunyai efek terhadap fungsi kognitif, tetapi hanya sedikit bukti yang mendukung bahwa GFK disebabkan oleh hipoglikemia (Cukierman dkk, 2005). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa penderita DM dengan GFK lebih rentan terhadap kejadian hipoglikemia. Bruce dkk (2009), dengan menggunakan sampel sebanyak 302 penderita DM pada the Fremantle diabetes study danPunthakee dkk (2012), pada penelitian ACCORD yang melibatkan 2.956 penderita DM tipe 2, melaporkan bahwa GFK merupakan faktor risiko penting
27
terjadinya hipoglikemia pada penderita DM. Bruce dkk (2009), juga melaporkan bahwa tidak ada bukti yang mendukung bahwa hipoglikemia menyebabkan terjadinya GFK. Feinkohl dkk, (2014) pada the Edinburgh Type 2 Study dengan menggunakan sampel sebesar 831 penderita DM tipe 2 dan dilakukan observasi selama 4 tahun melaporkan bahwa penderita dengan GFK pada awal penelitian akan meningkatkan kejadian hipoglikemi sebesar dua kali lipat. Hal ini dimungkinkan karena penderita dengan GFK kurang dapat mengenali gejala hipoglikemia, melakukan terapi yang tepat bila hal ini terjadi serta mencegah terjadinya hipoglikemia dengan memodifikasi terapi diabetes. Peran Resistensi Insulin Resistensi insulin diduga dapat menyebabkan terjadinya GFK, hal ini dikarenakan resistensi insulin lebih banyak ditemukan pada pasien dengan demensia dibandingkan dengan orang sehat. Mekanisme resistensi insulin menyebabkan terjadinya GFK masih belum jelas, tetapi telah diduga akibat peningkatan pembentukan amiloid, selain itu juga diperkirakan bahwa peningkatan risiko GFK pada resistensi insulin diakibatkan oleh kelainan mikrovaskuler (Geroldi dkk, 2005).
