BAB I PENDAHULUAN I.A. Latar Belakang Permasalahan Infeksi jamur patogen masih menjadi permasalahan dalam dunia medis hingga saat ini. Jamur patogen yang umum
menginfeksi
Candida
sp
manusia
merupakan
adalah
organisme
strain komensal
Candida yang
sp.
banyak
ditemukan di mukosa rongga mulut, saluran pencernaan dan vagina sebagai flora normal yang jumlahnya mencapai 71 % pada individu sehat (Naglik et al., 2004). Kandidiasis, penyakit akibat infeksi Candida sp., ditemukan di seluruh dunia dan dapat menyerang semua umur,
baik
lebih
sering
dengan
laki-laki
maupun
ditemukan
kelembaban
pada
udara
yang
perempuan.
Penyakit
daerah
beriklim
tinggi
(Siregar,
ini
tropis 2004;
Kuswadji, 2008 ). Pada umumnya, infeksi superfisialis disebabkan infeksi
oleh
sistemik
Candida kurang
albicans, lebih
50%
sedangkan disebabkan
untuk oleh
Candida non Candida albicans (Sutanto et al., 2008). Pasien
yang
memiliki
gangguan
imun,
seperti
pada
penderita AIDS atau neutropenia karena terapi kanker, beresiko
terinfeksi
Candida
albicans
yang
dapat
1
2
menyebar
secara
sistemik
(Barchiesi
et
al.,
1993;
McCullough et al., 1996; Vazquez, 1999). Dalam dua dekade terakhir, Candida sp. dilaporkan mengalami perubahan dari jamur oportunis yang jarang menyebabkan infeksi nosokomial menjadi jamur oportunis yang
paling
sering
menyebabkan
infeksi
nosokomial.
Menurut Vazquez (2003), Candida sp. menjadi penyebab dari seluruh infeksi nosokomial sebesar 15%, lebih dari 72% infeksi nosokomial yang disebabkan oleh jamur, dan menjadi peringkat keempat dengan 8%-15% dari seluruh penyebab infeksi aliran darah nosokomial. Pada
tahun
2006,
sebanyak
25%-50%
kandidemia
nosokomial terjadi di Critical Care Unit di Amerika dengan angka kematian mencapai 60%. Lebih dari 95% dari kasus kandidemia nosokomial disebabkan oleh 5 spesies Candida
yaitu
Candida
albicans,
Candida
glabrata,
Candida parapsilosis, Candida tropicalis dan Candida krusei
(
Pfaller
et
al.,
2006 ;
Tortorano
et al.,
2006). Selain tingginya angka kematian, kandidemia juga menyebabkan waktu perawatan pasien yang lebih lama di rumah sakit. Hal ini tentu saja menyebabkan peningkatan biaya yang harus ditanggung pasien ( Yapar et al., 2006).
3
Infeksi senyawa
jamur
atau
obat
dapat yang
diatasi memiliki
dengan aksi
penggunaan
penghambatan
pertumbuhan jamur. Agen antijamur pertama yang unggul untuk mengobati mikosis invasif adalah Amfoterisin B, namun
agen
ini
diketahui
terdapat
reaksi
toksik
sistemik terkait dengan nefrotoksik ( Maertens, J.A., 2004
).
terapi
Pada
1990,
antijamur,
golongan namun
azol
ternyata
digunakan masih
sebagai terdapat
kekurangan pada obat golongan ini. Flukonazol memiliki spektrum
yang
sempit
sedangkan
Itrakonazol
memiliki
keterbatasan pada masalah absorpsi. Ketokonazol juga diketahui memiliki efek samping yang berpotensi fatal yaitu toksisitas hati (www.mims.com). Berdasarkan data-data epidemiologi, infeksi jamur lebih sering terjadi pada daerah beriklim tropis dengan kelembaban
udara
yang
tinggi.
Untuk
itu,
masalah
mengenai penyakit jamur perlu mendapat perhatian khusus di
Indonesia.
Obat
antibakteri
telah
banyak
dikembangkan secara luas, berbeda dengan obat antijamur yang masih terbatas dalam hal manfaat klinis. Prescott et al (2005) menyatakan bahwa terapi pada infeksi jamur lebih sulit daripada terapi pada infeksi bakteri karena struktur manusia.
sel
jamur
hampir
Berdasarkan
sama
hal
dengan
tersebut,
struktur
sel
dibutuhkan
4
pengobatan kandidiasis yang efektif dan efisien. Namun saat
ini
kurang
banyak
tepat
terjadi
dan
dalam
pengobatan dosis
antijamur
yang
tidak
yang
rasional
sehingga menyebabkan resistensi. Timbulnya resistensi jamur terhadap obat antijamur yang tersedia saat ini menimbulkan banyak masalah dalam pengobatan penyakit infeksi.
Salah
pengobatan
satu
jamur
antijamur
yang
resisten
konvensional
adalah
terhadap
Candida
sp
resisten Itrakonazol dan Ketokonazol. Salah satu usaha menemukan antijamur baru dapat dilakukan melalui farmakomodulasi senyawa yang sudah dikenal senyawa
aktivitasnya.
1,10-Fenantrolin
antiplasmodium tinggi.
Pada
dan
Mustofa
penelitian
terbukti
memiliki et
al
memiliki
tingkat (2002)
sebelumnya, efek
keamanan telah
yang
berhasil
mengembangkan senyawa turunan 1,10-Fenantrolin dengan cara berupa
memodifikasi senyawa
Fenantrolin antibakteri
3.
struktur
senyawa
Fenantrolin
1,
Fenantrolin
1,10-Fenantrolin
yang
bekerja
tersebut,
dikenal
dengan
yaitu 2
dan
sebagai menghambat
metalloprotease pada bakteri, terutama mikroorganisme rumen
(Wallace,
1996
a
dan
b).
1,10-Fenantrolin
merupakan inhibitor metalloprotease. Target utama 1,10Fenantrolin
adalah
zinc
metalloprotease,
dengan
5
afinitas yang sangat rendah terhadap kalsium (Salvesen et
al.,
2001).
Penelitian
yang
dilakukan
oleh
Nuryastuti (2012) membuktikan bahwa senyawa Fenantrolin 1,
Fenantrolin
2
dan
Fenantrolin
3
memiliki
efek
antijamur terhadap Candida sp. dengan metode macrobroth dilution. Isolat Candida sp. yang digunakan merupakan isolat
yang
sensitif
terhadap
golongan
azol
dan
amfoterisin B. Dari penelitian tersebut diketahui bahwa senyawa Fenantrolin 2 merupakan salah satu senyawa yang potensial untuk diteliti lebih lanjut efeknya sebagai antijamur. menjelaskan terhadap
Hingga
saat
potensi
strain
Ketokonazol.
belum
antijamur
Candida
Hal
ini
ini
sp
senyawa
resisten
mendorong
ada
data turunan
Itrakonazol
perlunya
yang ini dan
dilakukan
penelitian lebih lanjut mengenai aktivitas antijamur senyawa
sintesis
Fenantrolin
2
turunan
terhadap
1,10-Fenantrolin
strain
Itrakonazol dan Ketokonazol.
Candida
sp
khususnya resisten
6
I.B. Rumusan Masalah Berdasarkan uraian pada latar belakang, masalah yang akan diteliti adalah : 1.
Apakah senyawa Fenantrolin 2 dapat menghambat
pertumbuhan
Candida
sp
resisten
Itrakonazol
dan
Ketokonazol dengan metode microbroth dilution ? 2.
Berapakah
konsentrasi
terkecil
senyawa
Fenantrolin 2 yang dapat menghambat pertumbuhan Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol dengan metode microbroth dilution? I.C. Tujuan Penelitian Tujuan
umum
:
mengetahui
pengaruh
pemberian
senyawa
Fenantrolin 2 terhadap pertumbuhan strain Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol. Tujuan
khusus
Fenantrolin
2
:
menguji
terhadap
potensi strain
antijamur
Candida
sp
senyawa resisten
Itrakonazol dan Ketokonazol dengan melihat kadar hambat minimal (KHM) menggunakan metode microbroth dilution.
7
I.D. Keaslian Penelitian Berdasarkan berhasil adalah
kerangka
disintesis Fenantrolin
3
1,10-Fenantrolin,
senyawa
2.
Namun
baru, sejauh
salah ini
telah satunya
belum
ada
penelitian mengenai uji potensi antijamur pada senyawa sintesis turunan 1,10-Fenantrolin yaitu Fenantrolin 2 terhadap
strain
Candida
sp
resisten
Itrakonazol
dan
Ketokonazol dengan metode microbroth dilution. Senyawa antibakteri
1,10-Fenantrolin yang
bekerja
juga
dikenal
dengan
sebagai
menghambat
metalloprotease pada bakteri, terutama mikroorganisme rumen
(Wallace,
1996
a
dan
b).Berikut
ini
beberapa
artikel penelitian yang relevan dengan penelitian ini (tabel 1). Tabel 1. Referensi penelitian yang relevan Peneliti,Tahun Malachy McCann,Majella Geraghty, Michael Devereux,Denis O’Shea,James Mason dan Luzveminda O’Sullivan. 2000
Judul Penelitian Insights Into the Mode of Action of the AntiCandida Activity of 1,10Phenanthroli ne and its Metal Chelates
Metode AntiCandida susceptibility testing using Broth microdiluti on method, and oxydative stress studies using cell
Hasil Penelitian Kompleks logam asam malonat yang memiliki peran inhibisi pertumbuhan C.albicans adalah kompleks Ag(I). Metal-free 1,10-
8
viability studies, protein estimation, lipid peroxidatio n and Glutathione assay
Barry Coyle,Paula Kinsella, Malachy McCann,Michael Devereux, Robert O’Connorb, Martin Clynes, Kevin Kavanagh. 2003
Induction of Apoptosis in Yeast and Mammalian Cells by Exposure to 1,10phenanthroli ne Metal Complexes
Electron microscopic examination and in vitro toxicity assay
Fenantrolin juga memiliki sifat inhibisi aktif. Kompleks malonat bersama dengan 1,10Fenantrolin menunjukkan range aktivitas : baik (Mn(II), Cu(lI), Ag(I)); moderate (Zn(II)); buruk (Co(II), Ni(II)). 1,10Fenantrolin dan kompleks logam Fenantrolin memiliki potensi untuk menginduksi apoptosis sel fungi dan mamalia. Kedua senyawa ini memiliki efek antijamur terhadap C.albicans pada range konsentrasi KHM sebesar 1,25-5 µg/ml dan pada
9
Titik Nuryastuti. 2012
Uji Potensi Antijamur Senyawa Fenantrolin terhadap Jamur
Macrobroth dilution
konsentrasi 10 µg/ml memiliki aktivitas fungisidal. 1,10Fenantrolin dan kompleks logam Fenantrolin berefek pada fungsi mitokondria, memperlambat sintesis sitokrom b dan c, serta menghambat respirasi sel. Keduanya menjadi kelompok antijamur baru yang bisa digunakan untuk kombinasi obat yang telah ada sebelumnya atau pada kasus di mana resistensi terhadap obat konvensional telah berkembang. Hasil uji terhadap jamur Candida sp. dengan metode
10
Candida sp. dengan Metode Macrobroth Dilution
Perbedaan
penelitian
sebelumnya
adalah
microbroth
dilution,
subjek
penelitian
pada
ini
metode
senyawa
yaitu
macrobroth dilution adalah Fenantrolin 1 dengan kadar hambat minimal (KHM)sebesar 6,25 µg/ml, Fenantrolin 2 dengan KHM sebesar 3,1 µg/ml dan Fenantrolin 3 dengan KHM sebesar 1,06 µg/ml. Isolat Candida sp. yang digunakan merupakan isolat yang sensitif terhadap golongan azol dan amfoterisin B.
dengan
yang
uji
strain
referensi
digunakan
Fenantrolin
Candida
sp
yaitu 2
dan
resisten
Itrakonazol dan Ketokonazol yang diperoleh dari biakan murni
isolat
laboratorium
Mikrobiologi
Kedokteran Universitas Gadjah Mada.
Fakultas
11
I.E. Manfaat Penelitian Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan data awal mengenai potensi antijamur senyawa sintesis baru berupa turunan 1,10-Fenantrolin yaitu Fenantrolin 2
terhadap
Ketokonazol yang
Candida dengan
diperoleh
memberikan
sp
resisten
metode
dari
informasi
Itrakonazol
dan
dilution.
Data
microbroth
penelitian
ini
kemungkinan
diharapkan
penggunaan
dapat
senyawa
baru sebagai agen terapi penyakit infeksi terutama yang diakibatkan oleh Candida sp resisten Itrakonazol dan Ketokonazol
bagi
diharapkan
dapat
dunia
medis.
memacu
Penelitian
penelitian
ini
lebih
juga lanjut
mengenai pengembangan antijamur baru. I.F. Pertanyaan Penelitian Apakah
senyawa
pertumbuhan
Candida
Ketokonazol
dengan
Fenantrolin sp
2
resisten
metode
dapat
menghambat
Itrakonazol
microbroth
dan
dilution?
BAB II TINJAUAN PUSTAKA II.A. Candida sp II.A. 1. Definisi Klasifikasi ilmiah Candida menurut Berkhout (1923): Kerajaan
: Fungi
Filum
: Ascomycota
Subfilum
: Saccharomycotina
Kelas
: Saccharomycetes
Ordo
: Saccharomycetales
Famili
: Saccharomycetaceae
Genus
: Candida Pada
tahun
1969,
Whittaker
mengklasifikasikan
makhluk hidup ke dalam lima kerajaan berdasarkan ciriciri
morfologi,
anatomi
dan
fisiologinya.
Dalam
klasifikasi tersebut, makhluk hidup dikelompokkan dalam kerajaan monera, protista, fungi, plantae dan animalia. Berdasarkan klasifikasi kerajaan, Candida sp. termasuk dalam kerajaan fungi atau jamur karena cara hidupnya sebagai pengurai untuk memperoleh makanan, menyerupai
12
