BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1

TROMBOSIT

2.1.1 Produksi Trombosit Sel trombosit merupakan pecahan fragmen kecil dari sitoplasma megakariosit, berdiameter sekitar 2 – 5 μm. Ukurannya dapat bervariasi bergantung dari jenis kelainan yang ada. Trombosit diproduksi di sumsum tulang dengan cara fragmentasi sitoplasma megakariosit yang dilepaskan ke dalam sirkulasi darah.22

Prekusor megakariosit, megakarioblast, muncul melalui

proses diferensiasi sel induk hemopoetik. Megakariosit mengalami pematangan dengan replikasi inti endomiotik yang sinkron, memperbesar volume sitoplasma sejalan dengan penambahan lobus inti menjadi kelipatan duanya.

Setelah replikasi berhenti

(biasanya pada saat jumlah inti mencapai delapan), sitoplasma mengalami granulasi dan melepaskan trombosit. Tiap sel dari megakariosit akan menghasilkan 1000 – 1500 trombosit yang diperkirakan akan menghasilkan 3500/µl trombosit per hari. Jarak interval waktu dimulai dari diferensiasi sel induk sampai produksi trombosit berkisar sekitar 10 hari.23,24,25 Trombopoetin trombosit

yang

merupakan

dihasilkan

oleh

pengatur

utama

hati

ginjal.

dan

produksi Trombosit

Universitas Sumatera Utara

mempunyai reseptor untuk trombopoetin dan mengeluarkannya dari sirkulasi.23,26,27 Jumlah trombosit normal adalah sekitar 250 x 109/l (rentang 150-400 x 109/l) dan lama hidup trombosit yang normal adalah 7-10 hari. Hingga sepertiga dari trombosit produksi sumsum tulang dapat terperangkap dalam limpa yang normal, tetapi jumlah ini meningkat menjadi 90% pada kasus splenomegali berat.22,27

2.1.2 Struktur Trombosit Membran trombosit terdiri atas 2 lapis fosfolipid dan pada permukaannya terdapat glikoprotein. Glikoprotein ini berfungsi sebagai reseptor. Glikoprotein permukaan sangat penting dalam reaksi adhesi dan agregasi trombosit. Adhesi pada kolagen difasilitasi oleh glikoprotein Ia (GP Ia). Glikoprotein Ib dan IIb/IIIa penting dalam perlekatan trombosit pada von Willebrand factor (vWF) dan subendotel vascular. Reseptor IIb/IIIa juga merupakan reseptor

untuk

fibrinogen

yang

penting

dalam

agregasi

trombosit.26,28 Bagian dalam pada trombosit terdapat kalsium, nukleotida (terutama ADP, ATP dan serotonin) yang terkandung dalam granula padat. Granula alfa mengandung antagonis heparin, faktor pertumbuhan (PDGF), β-tromboglobulin, fibrinogen, vWF. Organel spesifik lain meliputi lisosom yang mengandung enzim hidrolitik,


dan peroksisom yang mengandung katalase. Selama reaksi pelepasan,

isi

granula

dikeluarkan

ke

dalam

sistem

kanalikular.26,27,28

2.1.3 Fungsi Trombosit Fungsi utama trombosit adalah pembentukan sumbat mekanik selama respon hemostasis normal terhadap cedera vascular. Tanpa trombosit, dapat terjadi kebocoran darah spontan melalui pembuluh darah kecil. Reaksi trombosit berupa adhesi, sekresi, agregasi dan fusi serta aktivitas prokagulannya sangat penting untuk fungsinya. Trombosit memainkan peranan penting dalam keadaan perdarahaan dan trombosis. Sebagian besar fungsi trombosit digunakan untuk mendiagnosis pasien pada keadaan perdarahan.28,29,30

2.1.4 Pembentukan Sumbat Trombosit Agar dapat terjadi hemostasis primer yang normal, trombosit harus dalam jumlah yang cukup di dalam sirkulasi, dan trombosit tersebut harus dapat berfungsi dengan normal. Fungsi hemostasis yang normal diperlukan peran, serta trombosit yang berlangsung secara teratur. Hal ini melibatkan pada awalnya, adhesi trombosit, agregasi trombosit dan akhirnya reaksi pembebasan trombosit disertai rekrutmen trombosit lain.29,30,33


2.1.4.1

Adhesi Trombosit Setelah cedera pembuluh darah, trombosit akan melekat pada jaringan ikat subendotel yang terbuka. Trombosit menjadi aktif apabila terpajan dengan kolagen subendotel dan bagian jaringan yang cedera. Adhesi trombosit melibatkan suatu interaksi antara glikoprotein membrane trombosit dan jaringan yang terpajan atau cedera. Adhesi trombosit bergantung pada faktor protein plasma yang disebut faktor von Willebrand, yang memiliki hubungan yang integral dan kompleks dengan faktor koagulasi anti hemofilia VIII plasma dan reseptor trombosit yang disebut glikoprotein Ib membran trombosit. Adhesi trombosit berhubungan

dengan

peningkatan

daya

lekat

trombosit

sehingga trombosit berlekatan satu sama lain serta dengan endotel atau jaringan yang cedera. Maka terbentuklah sumbat hemostatik primer atau inisial. Pengaktifan permukaan trombosit dan rekrutmen trombosit lain akan menghasilkan suatu massa trombosit lengket dan dipermudah oleh proses agregasi trombosit.29-32

2.1.4.2

Agregasi Trombosit Agregasi merupakan suatu kemampuan trombosit untuk melekat satu sama lain untuk membentuk suatu sumbat. Agregasi

awal

terjadi

akibat

kontak

permukaan

dan


pembebasan ADP dari trombosit lain yang melekat ke permukaan endotel. Hal ini disebut gelombang agregasi primer. Kemudian, seiring dengan makin banyaknya trombosit yang terlibat, maka akan lebih banyak ADP yang dibebaskan sehingga

terjadi

gelombang

agregasi

sekunder

disertai

rekrutmen lebih banyak trombosit. Agregasi berkaitan dengan perubahan bentuk trombosit dari discoid menjadi bulat. Gelombang agregasi sekunder merupakan suatu fenomena ireversibel, sedangkan perubahan bentuk awal dan agregasi primer masih reversible. 29-32

2.2

TES FUNGSI TROMBOSIT Trombosit pertama kali diidentifikasi melalui mikroskop yang sudah ada semenjak 120 tahun yang lalu, namun penggunaan perhitungan trombosit dan hapusan darah tepi untuk menilai trombosit tidak digunakan secara luas hingga tahun 1950. Perhitungan

darah

rutin

secara

otomatis

termasuk

jumlah

trombosit, pertama kali pada tahun 1970-an, yang memungkinkan untuk mengukur parameter – parameter seperti mean platelet volume (MPV), platelet distribution width (PDW), dan platelet large cell ratio.19 Tes fungsi trombosit dilakukan dengan bleeding time in vivo oleh Duke di tahun 1910. Bleeding time masih digunakan sebagai


tes skreening untuk fungsi trombosit sampai awal tahun 1990–an. Lebih kurang 10 – 15 tahun terjadi penurunan penggunaan bleeding time karena keterbatasannya dan berkembangnya tes penyaring lainnya.34,35 Pengukuran aggregasi trombosit (LTA) ditemukan pada tahun

1960–an

yang

dapat

mengidentifikasikan

diagnosis

kerusakan hemostatik primer. LTA merupakan gold standar untuk tes fungsi trombosit, dengan menambahkan agonis dari berbagai konsentrasi

yang

berbeda

pada

trombosit,

yang

dapat

memungkinkan untuk mendapatkan informasi yang banyak dari berbagai aspek yang berbeda pada fungsi dan biokimia trombosit.37

2.2.1

Light Transmission Aggregometry

2.2.1.1

Prinsip Kerja Platelet

agregometry

bekerja

berdasarkan

prinsip

turbidimetri seperti yang dilakukan Born pada tahun 1962, dimana absorbans lebih tergantung pada jumlah partikel dibandingkan dengan ukurannya. Pada prosedur pemeriksaan ini lebih ditekankan pada pemeriksaan agregasi trombosit dengan menggunakan agonis ADP. Alat ini distandarisasi memakai plasma kaya trombosit (PRP) sebagai 0% agregasi dan plasma miskin trombosit (PPP) sebagai 100% agregasi. Dicatat transmisi cahaya yang melalui kuvet berisi suspensi


trombosit yang diaduk pada suhu 37°C. Bila terbentuk aggregat setelah penambahan agonis, dijumpai peningkatan transmisi cahaya. Agonis yang berbeda menghasilkan pola agregasi yang berbeda. Pola agregasi trombosit dikenal respon primer terhadap penambahan agonis eksogen seperti ADP, diikuti respon sekunder dari pelepasan adenine nukleotida yang terdapat dalam granula padat trombosit. Respon tersebut dikenal sebagai gelombang pertama dan kedua. Respon bifasik ini dapat tidak terlihat pada penambahan agonis konsentrasi tinggi. Dengan agonist kolagen, pola agregasi menggambarkan adhesi trombosit dengan fibril kolagen diikuti agregasi trombosit. Aspirin dapat menghambat agregasi trombosit dengan agonis kolagen dosis rendah, tetapi pada dosis yang lebih tinggi agregasi masih terjadi.35,36,37

2.2.1.2

Variabel Pemeriksaan Agregasi Trombosit a. Vena punksi Pengambilan sampel darah pada orang dewasa sebaiknya menggunakan jarum ukuran 18-20G dengan, sedangkan pada anak sebaiknya menggunakan jarum ukuran 23-25G. peningkatan respon terhadap ADP dosis rendah dijumpai PRP yang diperoleh dari vacutainer.36,38,39


b. Antikoagulan Antikoagulan yang digunakan untuk agregasi trombosit adalah sitrat (0,1 dan 0,129 M) dengan rasio perbandingan 9 bagian darah dengan 1 bagian antikoagulan. Antikoagulan yang baik untuk dipakai agregasi adalah 0,1M sodium sitrat bufer yang juga dapat mempertahankan pH bila dilakukan pengerjaan 1 – 2 jam. 36,38,39 c. Tabung Kaca vs Tabung Plastik Pemeriksaan

agregasi

trombosit

harus

menggunakan

tabung plastik atau tabung kaca yang dilapisi silikon. Tabung kaca yang tidak dilapisi akan menyebabkan terjadinya aktivasi trombosit dan akan mempengaruhi hasil. 36,38,39 d. Jumlah Trombosit Pemeriksaan agregasi trombosit dipengaruhi oleh jumlah trombosit,

namun

masih

dalam

perdebatan

untuk

menstandarisasi jumlah trombosit PRP yang digunakan untuk

pemeriksaan

agregasi

trombosit.

Biasanya

pemeriksaan agregasi trombosit dilakukan pada jumlah 250.000 – 300.000/mm3. 36,38,39 e. pH pH yang digunakan untuk pemeriksaan agregasi trombosit pH 7,2 – 7,4. Bila pH menurun sampai 6,5 maka tidak akan terjadi agregasi, demikian juga bila pada pH 8,1 maka akan


terjadi agregasi spontan. Disarankan untuk menyimpan plasma trombosit pada tabung yang tertutup. 36,38,39 f. Suhu Suhu yang dipakai untuk melakukan agregasi trombosit pada

suhu

370C

agar

menyerupai

keadaan

tubuh,

sedangkan suhu yang digunakan untuk menyimpan sampel selama persiapan tes sebaiknya pada suhu ruangan. Laporan menunjukkan penyimpanan pada suhu dingin akan menyebabkan agregasi spontan yang terjadi sewaktu penghangatan sampel kembali.36,38,39 g. Kontaminasi Sel Darah Merah, Hemolisis dan Lipemia Pemeriksaan

agregasi

trombosit

dilakukan

dengan

menggunakan transmisi optik, adanya partikel kontaminan seperti sel darah merah dan lipid akan dapat mempengaruhi agregometer dan penurunan persentasi agregasi. Sel darah merah yang lisis akan melepaskan ADP, yang dapat mengganggu

jumlah

ADP

yang

diberikan

sebagai

agonis.36,38,39 h. Kecepatan Putaran Agregometer Agar agregasi terjadi, trombosit harus kontak satu sama lain. Jika agonis ditambahkan pada trombosit yang tidak diputar, maka

trombosit

hanya

akan

teraktifasi

namun

tidak

beragregasi. Kecepatan putaran yang optimal pada setiap


alat diperhitungkan berdasarkan tinggi kolom PRP, diameter kuvet dan ukuran batangan pemutar yang digunakan. 36,38,39 Batasan Waktu Trombosit membutuhkan waktu satu jam ”istirahat” setelah persiapan PRP untuk mendapatkan respon stabil pada ketiga konsentrasi (2, 5, 10 µM) dari agonis ADP yang digunakan pada pemeriksaan agregasi. Kestabilan respon trombosit ini akan bertahan selama 3 jam, kemudian akan mulai menghilang dimulai dari konsentrasi ADP yang paling rendah. Karena itu direkomendasikan untuk menyelesaikan pemeriksaan agregasi dalam waktu kurang dari 3 jam setelah persiapan PRP dilakukan. 36,38,39

2.2.1.3

Agonis33, 36,37,39 Penentuan agonis platelet yang akan digunakan sangat penting sebelum melakukan pemeriksaan fungsi platelet. Agonis merangsang platelet melalui dua macam signaling system. Yang pertama tergantung pada phospholipase A 2 (PLA 2 ) dan penggunaan

COX

serta

sintesa

thromboxane

untuk

menghasilkan agonis thromboxan A 2 , yang akan mengaktifkan platelet melalui reseptornya. Sistem lainnya tergantung pada phospholipase

C

(PLC)

menghasilkan

produksi

inositol


triphosphat (IP 3 ) dan diasil gliserol (DAG). Masing – masing mengaktifkan reseptor IP 3 dan protein kinase C.40,41,42 Agonis yang sering digunakan antara lain: 1. ADP Konsentrasi ADP 1-10 µM sering dipakai pada pemeriksaan agregasi trombosit. Konsentrasi ADP yang rendah (1-3 µM) menghasilkan kurva tunggal (monophasik) atau kurva bifasik. Pada konsentrasi yang rendah, ikatan fibrinogen biasanya bersifat reversible dan trombosit akan disagregasi. Konsentrasi ADP yang lebih tinggi (10-20 µM) dapat menutupi respon biphasic yang ditimbulkan pelepasan ADP endogen. Ini masih dianggap respon biphasic karena terjadi pelepasan ADP tetapi tidak tampak pada kurva. Aspirin akan menghambat respon agregasi ADP dengan konsentrasi rendah,

karena

hambatan

jalur

siklooksigenase

dan

pelepasan isi granul. 2. Epinephrin Konsentrasi epinephrine yang dipakai 5-10 µM untuk pemeriksaan agregasi. Respon pertama yang muncul berupa gelombang kecil, kadang diikuti respon gelombang kedua yang lebih besar. Gelombang kedua ini dihambat oleh aspirin,

obat

antihistamin,

anti dan

inflamasi beberapa

non

steroid

antibiotik.

(NSAIDs), Epinephrine


merupakan agonis yang paling tidak konsistensi dari keseluruhan agonis yang sering digunakan. 3. Kolagen Biasanya dipakai kadar 1-5 µg/ml. Kolagen adalah agonist yang paling kuat. Agregasi trombosit yang diinduksi kolagen menunjukkan lag phase sekitar 1 menit, dimana pada saat itu trombosit berikatan pada fibril kolagen dan mengalami perubahan bentuk dan reaksi pelepasan. Respon agregasi yang diukur adalah gelombang kedua setelah aktivasi dan pelepasan trombosit. Pada kolagen konsentrasi rendah, respon agregasi trombosit dapat dihambat aspirin dan obat anti trombosit lain. 4. Asam Arakidonat Asam arakidonat direaksikan dengan siklooksigenase, asam arakidonat

diubah

menjadi

tromboksan

A2.

Aspirin

menghambat siklooksigenase dan respon agregasi terhadap asam arakidonat. Pasien yang mengkonsumsi aspirin atau memiliki gangguan pelepasan intrinsik atau Glanzman thromboasthenia akan memberikan hasil agregasi trombosit yang abnormal. 5. Ristocetin Pada keadaan trombosit normal, antibiotik ristocetin dengan kadar 1,5 mg/mL, menyebabkan agregasi trombosit yang


tergantung GpIb/vWF. Bila responnya abnormal, dicurigai penyakit von Willebrand atau sindroma Bernard Soulier (kekurangan kompleks GpIb-IX-V). 6. α - Trombin α - trombin adalah agonist trombosit yang sangat kuat. Peptida

sintetik

Gly-Pro-Arg-Pro

(GPRP)

menghambat

polimerisasi fibrin yang diinduksi thrombin, sehingga dapat terjadi

agregasi

trombosit

yang

diinduksi

thrombin.

Konsentrasi α-trombin 0,1-0,5 U/mL dapat digunakan untuk mengakifasi trombosit, melalui proses pencucian dan gelfiltered. 7. TRAP Thrombin receptor activating peptide (TRAP) adalah peptide sintetik yang berikatan dengan sekuens asam amino Nterminal dari “tethered ligand” yand dibentuk setelah hidrolisis thrombin protease activated receptor (PAR1). Penambahan TRAP 10 µM menyebabkan aktivasi respon trombin yang sangat kuat tanpa pemecahan fibrinogen dan pembentukan clot. Pada umumnya trombosit menunjukkan respon agregasi normal terhadap TRAP kecuali pada Glanzmann thromboasthenia. Sekarang ini TRAP dipakai untuk memonitor efek farmakodinamik anti trombosit baru


yang menghambat ikatan fibrinogen dengan trombosit atau yang mengganggu reseptor PAR di trombosit.

2.2.2 MPV (Mean Platelet Volume) MPV dan trombosit dihitung menggunakan automated blood cells counter yang menggunakan teknologi aperture-impedance untuk mengukur trombosit. Di samping itu, sel-sel difokuskan melewati celah kecil secara hidrodinamik, dan gelombang listrik yang sesuai dengan ukuran dan volume sel dihasilkan. Pemisah “autodiscriminators” yang bergerak memisahkan antara machine noise pada bagian bawah dan sel darah merah pada bagian atas dari setiap distribusi volume trombosit. MPV dihitung dengan menggunakan rumus: MPV (fL)=Pct (%)x1000

Plt (x103/µL),

dimana Plt adalah jumlah trombosit dan jumlah partikel diantara pemisah atas dan bawah, Pct merupakan platelet crit dan dihitung secara elektronik dari data histogram.43

2.3

SINDROMA METABOLIK

2.3.1 Definisi Reaven mengidentifikasikan pertama kali tentang sindroma metabolik yang disebut juga dengan sindrom X, dimana yang termasuk kedalam sindrom tersebut adalah hiperinsulinemia, intoleransi glukosa, hipertensi, HDL yang menurun, peningkatan


trigliserida. Ada 3 komite yang dapat diambil sebagai kriteria sindrom metabolik, yakni World Health Organization (WHO), National Cholesterol Education Program - Third Adult Treatment Panel (NCEP ATP III), dan the International Diabetes Federation (IDF).1, 11 Tabel 2.1 Kriteria dari Sindroma MetabolikDikutip dari 8,12,44,45 KOMPONEN SINDROMA WHO (1998) ATP III (2001) AACE (2003) METABOLIK Rasio perut– Lingkar Obesitas IMT ≥ 25 pinggul Pinggang kg/m2 L ≥ 0,90; W ≥ L ≥ 102 cm W 0,85 dan/atau ≥ 88 cm BMI ≥ 30 kg/m2

Hipertensi

≥ 140/90 mmHg

≥ 130/85 mmHg

≥ 130/85 mmHg

Dislipidemia

TG > 150 mg/dL; HDL-C L < 35 mg/dL; W < 39 mg/dL

TG ≥ 150 mg/dL, HDL-C L < 40 mg/dL; W < 50 mg/dL

Gangguan Metabolisme Glukosa Lain – lain Kriteria Diagnosis

DM tipe 2, TGT

≥ 110 mg/dL

TG ≥ 150 mg/dL, HDLC L < 40 mg/dL; W < 50 mg/dL IGT, IFG tapi tidak diabetes

Keterangan:

Mikroalbuminuria DM tipe 2 atau Minimal 3 TGT, dan 2 kriteria kriteria lainnya

Minimal 3 kriteria

IDF (2005) Obesitas sentral (tergantung etnis) L > 90 cm W > 80 cm (Asia) + 2 kriteria lainnya ≥ 130/85 mmHg atau sedang masa pengobatan TG ≥ 150 mg/dL, HDL-C L < 40 mg/dL; W < 50 mg/dL atau sedang dalam masa pengobatan ≥ 100 mg/dL termasuk diabetes Obesitas Sentral dan 2 kriteria lainnya

L: Laki – laki; W: Wanita, IMT: Indeks Masa Tubuh, TG: Trigliserida; HDL-C: Kolesterol; DM: Diabetes Melitus TGT: Tes Toleransi Glukosa;


2.3.2 Epidemiologi Prevalensi

sindroma

metabolik

sangat

bervariasi

berdasarkan definisi maupun populasi studi. Berdasarkan data dari third National Health and Nutrition Examination Survey tahun 1988– 1994 dengan menggunakan kriteria NCEP – ATP III didapatkan 16% pria berkulit hitam dan 37% wanita. Prevalensi meningkat dengan bertambahnya usia dan berat tubuh.11,46,47 Prevalensi di negara Ghana didapatkan 102 (49,5%) pria dan 104 (50,5%) wanita yang masing – masing berusia antara 4060 tahun dengan kriteria IDF dan ATP III.48 Prevalensi pada remaja cenderung lebih rendah daripada prevalensi dewasa yang biasanya dikaitkan dengan overweight dan obesitas. Di Amerika, terjadi peningkatan prevalensi sindroma metabolik sebesar 22% baik wanita maupun pria. Peningkatan lebih tinggi bila dihubungkan dengan overweight (20%) dan obesitas (60%). Analisa data dari 991 orang dewasa, dari tahun 1999-2000 dengan kriteria NHNES ditemukan terjadi peningkatan disemua gejala sekitar 6,4%.8,11,12 Penelitian Soegondo (2004) didapatkan prevalensi sindroma metabolik di Indonesia adalah 13,13% penelitiannya yang lain, dilakukan di Depok (2001) didapati prevalensi sindroma metabolik sebesar 25,7% pada pria dan 25% pada wanita.13


2.3.3 Patofisiologi Sindroma Metabolik Patogenesis sindroma metabolik masih tidak jelas, tetapi kelainan dasarnya adalah resistensi insulin.48 Resistensi insulin didefinisikan sebagai suatu kondisi dijumpainya produksi insulin yang normal namun telah terjadi penurunan sensitivitas jaringan terhadap kerja insulin, sehingga terjadi peningkatan sekresi insulin sebagai bentuk kompensasi sel Beta. Resistensi insulin ini sering mendahului onset dari diabetes tipe 2 dan mempunyai kontribusi dalam

perkembangan

terjadinya

keadaan

hiperglikemi.

Dan

resistensi insulin dijumpai pada sebagian besar pasien dengan sindroma metabolik.6, 49

2.3.3.1Resistensi Insulin Hipotesis yang paling diterima untuk menggambarkan patofisiologi sindroma metabolik adalah resistensi insulin dan obesitas sentral. Penumpukan sel lemak bebas (NEFA) akan meningkatkan asam lemak bebas dari hasil lipolisis, yang akan menurunkan sensitifitas terhadap insulin. Peningkatan NEFA ini di liver akan meningkatkan glukoneogenesis, meningkatkan produksi glukose dan menurunkan ekstraksi insulin sehingga terjadi hiperinsulinemia. Di otot akan menurunkan pemakaian glukosa dan di sel β pankreas akan menurunkan sekeresi insulin.49 Sel lemak juga mengeluarkan sitokin seperti angiotensin, TNF α, resistin dan


leptin yang berhubungan dengan penurunan resistensi terhadap insulin.50 TNF α menyebabkan resistensi dengan cara menghambat aktifitas tirosin kinase pada reseptor insulin dan menurunkan ekspresi glucose transporter-4 (GLUT-4) di sel lemak dan otot. Sementara

adiponektin

yang

dapat

menurunkan

resistensi

terhadap insulin kadarnya menurun pada sindroma metabolik.50 Resistensi insulin dan hiperinsulinemia pada gilirannya akan menyebabkan perubahan metabolik, sehingga timbul hipertensi, dislipidemia, peningkatan respon inflamasi dan koagulasi, melalui mekanisme yang kompleks, diantaranya mekanisme disfungsi endotel dan oksidatof stres.51 Resistensi insulin semakin lama semakin berat dan sekresi insulin akhirnya menurun, sehingga terjadi hiperglikemia dan manifestasi DM type 2.46,50

2.3.3.2 Obesitas Obesitas merupakan komponen utama terjadinya sindroma metabolik, namun mekanisme yang jelas belum diketahui degan pasti. Obesitas yang diikuti dengan meningkatnya metabolisme lemak akan menyebabkan produksi Reactive Oxygen Species (ROS)

meningkat

baik

disirkulasi

maupun

sel

adiposa.

Meningkatnya ROS didalam sel adiposa dapat menyebabkan keseimbangan reaksi reduksi oksidasi terganggu, sehingga enzim antioksidan menurun di dalam sirkulasi. Keadaan disebut dengan


stres

oksidatif.

Meningkatnya

stres

oksidatif

menyebabkan

disregulasi jaringan adiposa dan merupakan awal patofisiologi terjadinya sindroma metabolik, hipertensi dan aterosklerosis.53, 54 Obesitas umumnya diakibatkan oleh ketidakseimbangan antara asupan dan penggunaan energi, dimana asupan lebih besar daripada penggunaan energi. Obesitas disebabkan oleh banyak hal tetapi terutama oleh faktor genetik dan lingkungan. 53, 54 Tipe obesitas dapat dibedakan menjadi obesitas tubuh bagian atas (upper body obesity) dan obesitas tubuh bagian bawah (lower body obesity). Obesitas dapat dinilai dengan berbagai cara, Metode yang lazim digunakan saat ini antara lain pengukuran IMT (Index Massa Tubuh), lingkar pinggang, serta perbandingan lingkar pinggang dan panggul. Diantara kedua pemeriksaan ini, IDF dan NCEP ATP III lebih merekomendasikan untuk menggunakan pemeriksaan lingkar pinggang sebagai pemeriksaan obesitas sentral. 53, 54


Tabel 2.2 Klasifikasi IMT 46, 55 Negara/Grup Etnis Eropa Asia Selatan Populasi Cina, Melayu, dan Asia-India China Jepang Amerika Tengah Sub Sahara Afrika Timur Tengah

Lingkar Pinggang (cm) pada Obesitas Pria > 94, Wanita > 80 Pria > 90, Wanita > 80 Pria > 90, Wanita > 80 Pria > 85, Wanita > 90 Gunakan rekomendasi Asia Selatan hingga tersedia data spesifik Gunakan rekomendasi Eropa hingga tersedia data spesifik Gunakan rekomendasi Eropa hingga tersedia data spesifik

Tabel 2.3 Klasifikasi IMT untuk Asia 55 Klasifikasi IMT (kg/m2) < 18.5 Underweight 18.5 – 24.99 Normal Range Overweight ≥ 25.00 • Pre Obese 25.99 – 29.99 Obese ≥ 30.00 • Obese Class I 30.00 – 34.99 35.00 – 39.99 • Obese Class II ≥ 40.00 • Obese Class III

Resiko Rendah Sedang

Rendah Sedang Berat

2.3.3.3 Dislipidemia Ciri daripada dislipidemia adalah peningkatan trigliserida (TG), penurunan HDL, peningkatan small dense LDL meskipun total LDL kadang normal. Dislipidemia diduga berhubungan dengan hiperinsulinemia. Pada resistensi insulin terjadi peningkatan lipolisis, sehingga terjadi peningkatan asam lemak bebas dalam


plasma selanjutnya akan meningkatkan uptake asam lemak bebas ke dalam liver. 54,57 Asam lemak bebas yang meningkat akan menyebabkan peningkatan trigliserida, sehingga VLDL yang terbentuk pada keadaan resistensi insulin akan sangat kaya dengan trigliserida. Pada resistensi insulin akan terjadi hiperinsulinemia dimana aktifitas

enzim

menghidrolisis

hepatik trigliserida

lipase

juga

yang

meningkat

dikandung

menghasilkan LDL yang kecil dan padat.

LDL

dan

akan

sehingga

LDL tersebut sangat

mudah teroksidasi dan lebih mudah menempel pada dinding pembuluh darah dan bersifat atherogenik. 54,57-60 Hal ini diperparah oleh adanya komponen apo-B yang membuat partikel LDL tertahan lebih lama di lapisan dalam dinding pembuluh darah lapisan intima yang menyebabkan terjadinya oxidative stress. Oxidative stress menyebabkan terjadinya disfungsi endotel.

Disfungsi

endotel

ini

menyebabkan

terjadinya

vasokonstriksi pada dinding pembuluh darah dan bila berlangsung lama dapat menyebabkan terjadinya atherosklerosis. 54,57-60


2.3.4 Trombosit Pada Sindrom Metabolik Peningkatan respon trombosit terlihat pada penderita sindroma metabolik yang diakibatkan oleh beberapa mekanisme, seperti resistensi insulin, obesitas khususnya obesitas sentral, dislipidemia, maupun hipertensi.14,15 Pada peningkatan

keadaan pada

resistensi

konsesntrasi

insulin

(dependent)

kalsium

intraseluler

terjadi yang

mempercepat degranulasi trombosit dan agregasi trombosit, sedangkan yang tidak tergantung pada resistensi insulin terjadi gangguan terhadap NO dan PGI2 yang meningkatkan reaktivitas trombosit.30,58,60 Obesitas juga berperan dalam disfungsi trombosit, terutama dalam adhesi dan aktifasi, akibat meningkatmya konsentrasi kalsium sitosolik. Abnormalitas profil lemak, khususnya trigliserida juga mempengaruhi reaktifitas trombosit melalui mekanisme yang berbeda termasuk merangsang terjadinya disfungsi endotel. Disfungsi endotel akibat terjadinya penurunan produksi NO dan PGI2 dan memicu timbulnya keadaan prothrombotic melalui peningkatan produksi tissue factor (TF). 30,60


2.4

KERANGKA TEORI

Genetik

Lingkungan

Obesitas

Resistensi Insulin

Sindroma Metabolik

Disfungsi Endotel

Hiperaktivasi Trombosit

Agregasi Trombosit

Thrombus

Atherosklerosis

PKV


BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

Recommend Documents