Egészségtudományi Közlemények, 3. kötet, 2. szám (2013), pp. 29–33.
AZ OSTEOARTHROSIS GYÓGYSZERES TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEINEK NÉHÁNY ASPEKTUSA DR. FODOR BERTALAN1, DR. PAPP MIKLÓS1,2 Összefoglalás: az osteoarthrosis oki kezelése napjainkban sem megoldott teljes mértékben. A tünetek enyhítésére szolgáló terápiák a betegség pathogenesisét lényegében sokszor nem érintik. Új terápiás szerek jelennek meg, és több ígéretes fejlesztés zajlik napjainkban is. Közleményünk célja a leggyakoribb gyógyszeres kezelési eljárások néhány lényegi elemének bemutatása. Kulcsszavak: osteoarthrosis, fájdalomcsillapítás, ízületi betegségek gyógyszeres terápiája.
Jelenleg az osteoarthrosis (OA) oki kezelése nem megoldott, a terápiák leginkább a tüneti szinten mozognak. A betegség kezelési stratégiájában nem gyógyszeres (konzervatív), gyógyszeres és sebészi beavatkozások egyaránt szerepet kapnak. A sebészeti kezelést általában olyan esetben alkalmazzák, amikor már más eljárások eredménytelenek, és ahol a funkcionális rokkantság kihat a páciens életminőségére. A gyógyszeres kezelés magában foglalja a fájdalom kontrollálását, a funkció és az életminőség javítását, miközben törekedni kell a minimális gyógyszer-toxicitásra. Alapvető javaslat, hogy a megfelelő kezelés érdekében egyesítsék egy vagy több előnyös hatású gyógyszer szedését és a testmozgást, fogyást valamint a fizikoterápiát (azaz nemgyógyszeres kezeléseket). Gyógyszeres terápia áttekintése [1, 2, 3, 4] Jelenleg az összes kezelési protokoll az OA terén palliatív ellátást javasol illetve a fájdalom tüneteinek csökkentését. Sajnos, nincsenek új gyógyszerek, melyek megelőzhetik, megállíthatják vagy visszafordíthatják az OA progresszióját, bár a gyógyszergyártó cégek aktívan törekszenek az efféle terápiák fejlesztésére. A gyógyszeres terápiával kapcsolatban a szakirodalmi adatok az alábbiak szerint foglalhatók össze (koncentrálva különösen a mellékhatásokra!): Fájdalomcsillapító – paracetamol/acetaminophen [5, 6, 7, 8] - a BMJ klinikai eredmények áttekintése alapján korlátozott számú bizonyítékot talált arra vonatkozóan, hogy az egyszerű fájdalomcsillapítók, mint a paracetamol, csökkentették a fájdalmat a placebóhoz képest; - ugyanakkor az EULAR által végzett felülvizsgálat szerint a paracetamol ugyanolyan hatékony az OA kezelésében, mint a nem szteroid gyulladásgátlók. Ezen túlmenően hosszú távon is biztonságosan lehet alkalmazni; - egy nemrégiben készült tanulmány azt is felvetette, hogy az acetaminophen biztonságosan szedhető-e 2g/nap dózisnál nagyobb adagokban. A tanulmány szerint a nagy dózisú
1 2
Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar, Nanobiotechnológiai és Regeneratív Medicina Tanszék, Miskolc B.-A.-Z. Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Ortopéd Sebészeti Osztály, Miskolc
Fodor–Papp
30
acetaminophen az emésztőrendszeri toxicitás fokozott kockázatát eredményezheti, mely egyenértékű a nem szteroid gyulladásgátlókéval. Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) [9] − NSAID-ok egyaránt gyulladásgátló és fájdalomcsillapító tulajdonságúak, de nincs bizonyíték arra, hogy módosítanák az OA lefolyását. − a NSAID kockázati tényezői közé tartoznak a felső gastrointestinalis mellékhatások: különösen abban az esetben, ha a beteg 65 évnél idősebb, az antikoagulánsokat és a glükokortikoidot egyidejűleg alkalmazza, valamint ha a kórtörténeti előzményben gyomor-, bélrendszeri fekély vagy felső gastrointestinalis vérzés, dohányzás és alkoholfogyasztás szerepel; − az Egyesült Államokban becslések szerint a gyomor-, bélrendszeri fekéllyel kezelt kórházi betegek 20–30%-ának esetében az NSAID kezelés csak másodlagos megoldásként jöhet számításba [10]; − a NSAID-ot alkalmazó betegek 15%-ról 30%-ánál gastroduodenalis fekélyek fordulnak elő [11]; − egy másik súlyos szövődmény, mely kapcsolatba hozható a nem szteroid gyulladásgátlókkal, a veseelégtelenség. Fokozott kockázati tényezők a beteg életkora (›65 év); magas vérnyomás; pangásos szívelégtelenség; vízhajtók egyidejű alkalmazása; az angiotenzin-konvertáló enzim gátlók együttes alkalmazása; valamint a meglévő veseelégtelenség; NSAID-ok, Cyclooxygenase-2 (COX-2) gátlók alcsoport [12, 13] - ezek a készítmények éppen olyan hatékonyak a fájdalom enyhítésében, mint egyéb más, nem szteroid gyulladáscsökkentők, de akár 50%-kal csökkenhet a rizikó perforációk, fekélyek és vérzések kialakulására vonatkozóan; - egyes adatok szerint a cardiovascularis és renalis mellékhatások hasonlóak a nem szteroid gyulladáscsökkentőkéhez, és a kockázati tényezők veseelégtelenségben megegyeznek a nem szteroid gyulladáscsökkentőkével (lásd fent); - a COX-2 gátló csoport alkalmazása mellett megfigyelhető elégtelen antithrombotikus hatás hozzájárulhat a fokozott szív- és érrendszeri szövődmények kialakulásához, különösen az időseknél, ahol eleve magasabb kockázatot jelent az agyi és érrendszeri trombózis; - Haq és munkatársai szerint a COX-2 gátlót használó OA-es betegek 25 millió font járulékos plusz költséget jelentenének az NHS éves költségvetésében; - a COX-2 gátlókat széles körben használják az Egyesült Államokban és Európában, és jelenleg ,,vezető” gyógyszerek a gyógyszerpiacon, azonban használatukat illetően a költséghatékonyság kérdése még nem tisztázott [14]. Cortocosteroidok/glükokortikoidok - intra-artikuláris, hosszú hatású kortikoszteroidokat széles körben használják a térd egyéb ízületiOA kezelésére;
Az osteoarthrosis gyógyszeres terápiás lehetőségeinek…
31
- a rövid távú kezelés úgy tekinthető, hogy hasznos lehet azoknál a betegeknél, akiknél helyi gyulladás és duzzadt ízületek léptek fel; - az injekciók önmagukban is használhatóak mint monoterápia vagy szisztémás gyógyszerekkel kombinálva; - nincsenek azonban olyan random kontroll vizsgálatok (RCT), amelyek összehasonlítanák a kombinációs terápia hatékonyságát; - a legtöbb összefoglaló cikk által értékelt intra-artikuláris cortocosteroid vizsgálat megállapítja, hogy a rövid távú hatékonyságra jellemző a 2–4 hétig tartó hatás a placebóval összehasonlítva; - egy szisztematikus összefoglaló és egy randomizált kontroll vizsgálat (RCT) talált korlátozott bizonyítékot arra, hogy az intra-artikuláris corticosteroidok csökkentették a fájdalmat 1–4 hét alatt; - bizonyítottnak tekinthető, hogy az intra-artikuláris injekciók hatékonyak a rövid távú fájdalomcsillapításban. Azonban a terápiára adott válaszok vonatkozásában ezen bizonyítékok további vizsgálatokat igényelnek; - ACR iránymutatások ajánlása alapján legfeljebb évente 3-4 injekció javasolt és fenn kell tartani azokra az időszakra, amikor a betegség jelei felerősödnek; - fertőzés az OA ízületekben egy ritka szövődménynek minősül, mely az intra-artikuláris cortocosteroid kezeléssel hozható összefüggésbe; - a jelenlegi ajánlások csak akkor javasolják az intra-artikuláris szteroidok használatát, ha más fájdalomcsillapítók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők hatástalannak bizonyulnak, vagy ellenjavalltak. Jelenleg a kutatások középpontjában álló területek többek között: - A porc lebontásának gátlása, mely lebontást a kollagenolitikus enzimek vagy a mátrix metalloproteinázok (MMP) végeznek. Az MMP-k jelenleg az egyik fontos célterületét képzik a potenciális gyógyszerészeti fejlesztéseknek, mivel ezek az enzimek megváltoztathatják a betegség folyamatát. Sajnos minden új „anti-MMP”, amelyet embereken teszteltek eddig, toxicitást eredményezett más szervrendszerekben, amely gátolja a folyamatos fejlesztésüket [15]. - A porcsejteknek porcszövet megújító tevékenységét serkentő lehetőségek. Úgy tűnik, hogy a porcsejtekből történő MMP felszabadulás számos tényező által befolyásolt. (Például, a testsúlygyarapodás és a korábbi ízületi sérülés növelheti az OA kialakulásának kockázatát.) Bizonyos tanulmányok, melyek megpróbálták in vitro biomechanikai tényezők és fokozott porcsejtszám segítségével modellezni ezeket a hatásokat, arra az eredményre jutottak, hogy megnövekedett a proteoglikán szintézis, és a bontó aktivitással jellemezhető enzimeknek fokozódott a felszabadulása. - Számos cytokinről és sejt-jelátviteli molekuláról – például az interleukin-1-ről (IL-1) és a nitrogén-monoxidról (NO) – is kimutatták, hogy fontos szerepet játszanak a porcsejteknek aktivitásában. Így ezek a molekulák is potenciális célpontjai lettek a gyógyszeres beavatkozásnak, és az ilyen ágensek tanulmányozása már tervezett vagy folyamatban van [16]. - A biszfoszfonátok. A reszorptív anyagok vagy biszfoszfonátok (például az alendronát és clodronát) jelentős hasznot jelenthetnek az OA tüneteinek enyhítésében.
Fodor–Papp
32
- Növekedési faktorok. A növekedési faktorok terápiás előnyét és a porcra kifejtett kedvező hatását számtalan kutatás vizsgálja. - Alternatív gyógyszerek: Tekintettel az alternatív gyógyszerek növekvő használatára, az USA kongresszusa létrehozta a Kiegészítő és Alternatív Gyógyászat Nemzeti Központját (NCCAM). Jelenleg az NCCAM és a Nemzeti Egészségügyi Intézet (NIH) is támogatják a glükozamin és a kondroitin hatékonyságának nagymértékű RCT értékelést az OA kezelésében. Mára már a rutin gyógyszeres terápia részét képezik az ún. biologikumok, mely készítmények targetje lehet például több, a gyulladásos folyamat kialakításában és fenntartásában szerepet játszó cytokin. A TNF-gátlók és más biológiai szerek széles körű használata példátlan sikerhez vezetett az OA és rheumatoid arthritis kezelésében. Speciális IL-1 gátlókat vagy antagonistákát intra-artikuláris injekcióban alkalmazva bebizonyosodott az OA–os állatkísérletekben, hogy lassul a betegség progressziója. Ezzel szemben az első randomizált, placebokontrollált IL-1 béta-antagonista (egyszeri intra-artikuláris injekcióban adott 50 vagy 150 mg IL-1 béta-antagonista) vizsgálatban nem tapasztaltak jelentős fájdalomcsillapító hatást a 3 hónapos követési idő alatt, holott 150 mg IL-1-nek már korai fájdalomcsillapító hatással kellene rendelkeznie. Az anti-TNF-alfa terápiát a mai napig kevés sikerrel tesztelték kéz- és térdízületi OA klinikai vizsgálataiban [17]. Köszönetnyilvánítás A kutatómunka részlegesen a Miskolci Egyetem stratégiai kutatási területén működő Alkalmazott Anyagtudomány és Nanotechnológia Kiválósági Központ, Élettudományi Műhely közreműködésével valósult meg.
Irodalomjegyzék [1]
[2] [3]
[4] [5]
[6]
Jordan, K. M.–Arden, N. K.–Doherty, M.–Bannwarth, B. et al. EULAR Recommendations 2003: An Evidence Based Approach to the Management of Knee Osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2003; 62: 1145–1155. http://www.rheumatology.org/publications/guidelines/oa-mgmt/oa-mgmt.asp?aud=mem. The American College of Rheumatology (ACR). Last accesses February 18, 2004. Altman, R. D.–Hochberg, M. C.–Moskowitz, R. W.–Schnitzer, T. J.: Recommendations for the medical management of Osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis and Rheumatism. 2000; 43(9) 1905–1915. Haq, I.–Murphy, E.–Darce, J.: Osteoarthritis. Postgrad Med J, 2003; 79: 377–383. Jordan, K. M.–Arden, N. K.–Doherty, M.–Bannwarth, B. et al. EULAR Recommendations 2003: An Evidence Based Approach to the Management of Knee Osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003; 62: 1145–1155. http://www.rheumatology.org/publications/guidelines/oa-mgmt/oa-mgmt.asp?aud=mem. The American College of Rheumatology (ACR). Last accesses February 18, 2004. Altman, R. D.– Hochberg, M. C.–Moskowitz, R. W.–Schnitzer, T. J.: Recommendations for the medical management of Osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis and Rheumatism. 2000; 43(9) 1905–1915.
Az osteoarthrosis gyógyszeres terápiás lehetőségeinek… [7]
[8]
[9]
[10] [11] [12]
[13] [14] [15]
[16]
[17]
33
Scott, D.–Smith, C.–Lohmander, S.–Chard, J.: Musculoskeletal Disorders. Osteoarthritis. Clinical Evidence. The International Source of the Best Available Evidence for Effective Health Care. 2003; 10: 1402–1430. BMJ Publishing Group Ltd, 2003. Scott, D.–Smith, C.–Lohmander, S.–Chard, J.: Musculoskeletal Disorders. Osteoarthritis. Clinical Evidence. The International Source of the Best Available Evidence for Effective Health Care. 2003; 10: 1402–1430. BMJ Publishing Group Ltd, 2003. Manek, N.: Medical Management of Osteoarthritis. Mayo Clin Proc 2001;76: 533–539., Walker-Bone, K., Javaid, K., Arden N Cooper Cyprus. Medical Management of OA. BMJ 2000; 321: 936–40. Manek, N.: Medical Management of Osteoarthritis. Mayo Clin Proc 2001; 76: 533–539. Goldberg, S.–Feldt, J. M.–Lonner, J.: Pharmacologic therapy for osteoarthritis. Am J, Orthop. 2002: 31 (12): 673–680. Jordan, K. M.–Arden, N.K.–Doherty, M.–Bannwarth, B. et al. EULAR Recommendations 2003: An Evidence Based Approach to the Management of Knee Osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003; 62: 1145–1155. Haq, I.–Murphy, E.–Darce, J.: Osteoarthritis. Postgrad Med J, 2003; 79, 377–383. Hochberg, M. C.: What a difference a year makes, reflections on the ACR recommendations for the medical management of osteoarthritis. Curr Rheumatol Rep. 2001; 3 (6): 473–478. http://www.medscape.com/viewprogram/2892_pnt. Medscape. Clinical Update. Schnitzer, T. J.: Advances in Osteoarthritis Research: Investigating Subchrondral Bone as Etiologic Agent and Therapeutic Target. January 20, 2004. Last accessed February 23, 2004. http://www.arthritis.org/research/bulletin/vol52no5/printable.htm. Loeser, R. F. : A Stepwise Approach to the Management of Osteoarthritis. Bulletin on the Rheumatic Diseases. Last accessed February 24, 2004. Pharmacologic therapy for osteoarthritis – the era of disease modification David, J. Hunter, doi:10.1038/nrrheum.2010.178, Nature Reviews Rheumatology, 7, 13–22 (2011).
