ADVIES VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr

N / 120206

ADVIES VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr. 8869 – 8870 Voedingssupplementen: Product Altisa Adultforte tabletten – firma Dieximport Product Altisa vitamine B12 1000µg + foliumzuur – firma Dieximport In this scientific policy advisory report the Superior Health Council of Belgium provides an expert opinion on the safety of placing these dietary supplements on the market

5 maart 2014 Aangepaste versie

1. INLEIDING EN VRAAGSTELLING De Hoge Gezondheidsraad (HGR) beoordeelt de voedingssupplementen Altisa Adultforte en Altisa vitamine B12 + foliumzuur van de firma Dieximport samen in één advies, waarom werd verzocht door het Directoraat-generaal Plant, Dier en Voeding (DG4) wegens het hoog vitamine B12-gehalte (cyanocobalamine). Het verschil in dosering en de combinatie met andere nutriënten leidt tot verschillende conclusies. De beoordeling van dit "voedingssupplement"-dossier werd toevertrouwd aan de permanente werkgroep VGVV (Voeding en gezondheid, voedselveiligheid inbegrepen) van de Hoge Gezondheidsraad (HGR).

2. CONCLUSIE Het gebruik van enkelvoudige hoog gedoseerde vitamine B12-supplementen kan voor een gezonde bevolking niet gerechtvaardigd worden. Maar doordat een gekende toxiciteit ontbreekt en het onmogelijk is om een maximale veilige dosis te bepalen, verhindert dit evenwel een verbod op het in de handel brengen. De situatie van samengestelde producten is complexer, bijvoorbeeld voor een zogenaamd schijnbaar gezonde bevolking, terwijl vaak hoofdzakelijk ouderen deel uitmaken van de groep verbruikers van deze supplementen. Gemaskeerde en verborgen tekorten en onder andere onopgemerkte megaloblastaire anemieën zijn bij hen niet zeldzaam (meer dan 2 % boven de 60 jaar). Sommigen menen zelfs dat er nog meer ouderen zijn met biologische tekorten (geïdentificeerd op plasma-indicatoren). In het verslag van het in ons land als geneesmiddel geregistreerde product TrioBe (vitamine B12: 0,5 mg - vitamine B6: 3 mg - foliumzuur: 0,8 mg), staat: "Vitamin B12 deficiency has been reported in 10-20 % of the elderly population. This deficiency may be asymptomatic or associated with discrete cognitive or other neurological dysfunction, and is characterized by elevated S-MMA (methyl malonic acid) and homocysteine (P-tHCY )" ( Baik & Rusell, 1999). Wanneer een vitamine B12-tekort de onderliggende oorzaak van een megaloblastaire anemie is, versnelt en verergert de inname van foliumzuur de tot dan onopgemerkte, maar onomkeerbare −1− Hoge Gezondheidsraad Zelf bestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.hgr-css.be

N / 120206

neurologische symptomen. Dit risico lijkt nog groter bij een gelijktijdige lage vitamine B12-inname. Een waarschuwing lijkt noodzakelijk en de aanvragers van samengestelde supplementen moeten bevraagd worden over hoe ze het risico zo laag mogelijk houden. Met andere woorden moeten ze gepubliceerde studies of gegevens aanreiken die aantonen dat de absolute en relatieve innames van producten met de combinatie vitamine B12 en foliumzuur geschikt zijn om verborgen tekorten te corrigeren van het ene en het andere bestanddeel.

Voor de volksgezondheid blijft het risico reëel dat de neurologische evolutie van de ziekte van Biermer gemaskeerd wordt, ook al gaat het om een laag risico. Daarom brengt de HGR een negatief advies uit over het op de markt brengen van deze twee voedingssupplementen.

Sleutelwoorden Keywords Folic acid Food supplement Vitamin B12

Mesh terms*

Dietary supplement Vitamin B12 Nutritional Requirements Legislation, Food

Anemia Biemer Nutritional requirement Nutrition policy Food labelling

Nutritional requirement Nutrition policy Food labelling

Sleutelwoorden

Mots clés

Foliumzuur voedingssupple ment Vitamine B12 Voedingsbehoeft en Wetgeving, voedsel Anemie van Biermer Nutritionele behoefte Voedingsbeleid

Acide folique Complément alimentaire Vitamine B 12 Besoins nutritionnels Législation, nutrition Anémie de Biermer Besoin nutritionnel Politique nutritionnelle Etikettering van Etiquetage des levensmiddelen aliments

Stichworte Folsäure Nahrungsergänz ungsmittel Vitamin B12 Ernährungsanfor derungen Gesetzgebung Biermer-Anämie Nährstoffbedarf Ernährungspoliti k Kennzeichnung von Lebensmitteln

* MeSH (Medical Subject Headings) is the NLM controlled vocabulary thesaurus used for indexing articles for PubMed.

3. UITWERKING EN ARGUMENTATIE Lijst van afkortingen KB: HGR: VGVV: PRI : LOAEL: NOAEL : SCF:

Koninklijk Besluit Hoge Gezondheidsraad Voeding en Gezondheid, Voedselveiligheid inbegrepen Population reference intakes Lowest observed adverse effect level No observed adverse effect level Scientific Committee on Food

3.1 Methodologie Het advies berust op een overzicht van de wetenschappelijke literatuur, de grijze literatuur en het oordeel van de experts. −2− Hoge Gezondheidsraad Zelf bestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.hgr-css.be

N / 120206

3.2 Uitwerking De fysiologische rol van vitamine B12 in het intermediaire metabolisme is algemeen bekend. De vitamine is werkzaam als co-enzym in 2 enzymenreacties (methioninesynthase en methylmalonyl-CoAmutase). Het vitamine B12-tekort kan het gevolg zijn van een te strikt vegetarisch dieet, een totale gastrectomie of een specifieke aandoening van de absorptie, zoals de ziekte van Imerslund. In twee derde van de gevallen is het echter het gevolg van een autoimmuunziekte met zowel een maagatrofie en het ontbreken van de intrinsieke factor wat leidt tot een zogenaamde pernicieuze anemie (ziekte van Biermer). In dit geval treden er naast de eigenlijke anemie vaak neurologische symptomen op. Voor volwassenen wordt de dagelijkse behoefte op 1 µg {Population reference intakes (PRI) 1,4} geschat. Voor oudere personen zijn hogere innames (25 %) waarschijnlijk nuttig, vanwege een neiging tot een minder goede absorptie. Hoe dan ook lijkt de gebruikelijke inname van vitamine B12 bij alles etende volwassenen rond de 2 tot 6 µg per dag te liggen. Het product Altisa Adultforte (tabletten) bevat in 1 tablet (zoals aanbevolen in de gebruiksaanwijziging) 8,77 µg vitamine B12 en 89 µg foliumzuur, wat dus meer is dan de toegelaten grenswaarde van 3 µg volgens het KB van 3 maart 1992. Het verdrievoudigen van de wettelijke toegelaten dosis heeft echter geen gevolgen, zoals blijkt uit verschillende reviews van deskundigen, van onder meer het Committee on Food (SCF, advies oktober 2000 en februari 2006). Bij gezonde personen werd nooit een enkel toxisch effect voor dagelijkse innames tussen 1 en 5 mg waargenomen. Geen enkel carcinogeen effect kon worden aangetoond bij dieren en over het geheel genomen zijn de experts van oordeel dat het niet mogelijk is om voor vitamine B12 een lowest observed adverse effect level (LOAEL) of no observed adverse effect level (NOAEL) te bepalen. Dit betekent dat het niet mogelijk is om een aanbevolen maximale (veilige) innamegrens af te leiden en vast te leggen. We stellen hiernaast vast dat dit product 11 vitamines, 9 sporenelementen, 3 aminozuren, pollen, enzymen (pepsine, pancreatine ...), plantaardige extracten, kortom meer dan 35 verschillende bestanddelen bevat, maar hiervoor wordt geen bewering naar buiten gebracht. Het product Altisa vitamine B 12 + foliumzuur werpt door een nog hoger vitamine B12-gehalte een andere vraag op. Het vitamine B12-gehalte van dit supplement van 1000 µg beantwoordt niet aan de potentieel gewenste hoeveelheden (10 tot 30 µg/dag) en is zeker te hoog voor een bevolking die eventueel een matig verhoogde inname nodig heeft (bejaarden, zwangere vrouwen, borstvoedende vrouwen, ...). De voorgestelde hoeveelheden leunen eerder aan bij die om een zieke populatie met een aangetoond tekort te behandelen, waaronder personen met megaloblastaire anemieën. De vrees bestaat dat dit product hiervoor zal gebruikt worden, maar het bevat ook 100 µg foliumzuur. Bij de behandeling van megaloblastaire anemieën als gevolg van een vitamine B12tekort, vormt volgens sommige auteurs foliumzuur een tegenindicatie, omdat dit de neurologische symptomen van de aandoening verergert, onder andere bij een slechte dosering van vitamine B12. Voor anderen is het risico lager als er gelijktijdig zeer hoge dosissen vitamine B12 worden toegediend. Het dossier vermeldt geen enkele rechtvaardiging voor de verhouding tussen de twee vitamines van groep B. Een bijsluiter ontbreekt en enkel op de verpakking staat de aanbeveling van één inname per dag. De aanvrager zou, wegens de aanwezigheid van foliumzuur, het risico van zo'n vitaminecombinatie moeten rechtvaardigen voor een bevolking met een mogelijk verborgen secundair vitamine B12-tekort.

−3− Hoge Gezondheidsraad Zelf bestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.hgr-css.be

N / 120206

Zoals reeds vermeld, bevatten beide supplementen zeer gelijkaardige producten: respectievelijk 1000 µg en 100 8,77 µg vitamine B12 en respectievelijk 100 µg en 89 µg foliumzuur. Het vitamine B12-gehalte op zich staat niet ter discussie (dit volgens de wetgeving buitensporig gehalte is niet toxisch), maar wel de aanwezigheid samen met foliumzuur, omdat het de neurologische symptomen van een onvoldoende behandelde pernicieuze anemie zou kunnen verergeren. De aanvrager geeft terecht aan dat het folaatgehalte in deze 2 supplementen (100 µg/dag) lager ligt dan de algemene voedingsaanbeveling (200 µg/dag voor een volwassene, versie 2009 van de HGR) (HGR, 2009). Daarom verschillen deze hoeveelheden niet van een gewoon dieet, dat vaak ontoereikend is in de beoogde populatie (bejaarde personen). Voorts citeert de aanvrager een recent rapport (3e uitgave 2013) van de Council for Responsible Nutrition (USA), die echter als een stakeholder en een verdediger van de voedingssupplementenindustrie moet worden beschouwd. (The Council for Responsible Nutrition (CRN), founded in 1973 and based in Washington, D.C., is the leading trade association representing dietary supplement manufacturers and ingredient suppliers. CRN companies produce a large portion of the dietary supplements marketed in the United States and globally. Our member companies manufacture popular national brands as well as the store brands marketed by major supermarkets, drug stores and discount chains.). Volgens dit orgaan kunnen enkel dosissen in de orde van 1 mg (10 tot 50 maal het gehalte van deze supplementen) een anemie van Biermer maskeren, die bovendien niet behandeld wordt (wat volgens de aanvrager niet het geval is, omdat de 2 supplementen een hoge (zelfs "te” hoge) dosis vitamine B12 bevatten). Hieronder een citaat uit het rapport: “Neurological Effects from Masking of Vitamin B12 Deficiency The administration of high levels of folic acid to patients with pernicious anemia can mask anemic manifestations while allowing neurological disease to progress (Butterworth and Tamura, 1989; IOM, 1998; Office of Dietary Supplements, 2012). Fortunately, this devastating complication is not known to occur with the amounts of folic acid intake obtained through ordinary diets or through the levels of intake contained in the vast majority of dietary supplements. The more convincing reports of the masking effect involve administration of 5 mg or more folic acid per day. A few early reports showed some response in certain hematological indices for pernicious anemia patients taking folic acid doses as low as 0.1 mg to 0.8 mg. These effects are sometimes interpreted as indicating possible risk from increased folic acid intakes (Savage and Lindenbaum, 1995). The risk, however, is speculative because more than 25 percent of vitamin B12–deficient patients who are not taking folic acid did not have anemia (normal hematocrit and normal mean cell volume) but only neurological signs (Healton et al., 1991). Thus, a report of an individual with neurological signs of vitamin B12 deficiency who has also taken folic acid supplements (Brantigan, 1997) does not conclusively show evidence of a masking effect. Although there are a few reports of an incomplete masking effect resulting from amounts of folic acid smaller than 1 mg, the effect is unusual at that intake and is predictable only at 5 mg or more (FDA, 1993a; 1993b).” Zonder twijfel vormt de rol van foliumzuur als maskerende of verergerende factor voor de neurologische symptomen van een anemie van Biermer het onderwerp van discussie. We moeten echter de beweringen van de aanvrager over wat nodig is bij een "echte" anemie van Biermer tegenspreken. De behandeling vereist inderdaad 1000 µg/dag of om de 2 dagen, maar de toediening moet intramusculair gebeuren, omdat een orale dosis 100 keer minder wordt opgenomen dan een geïnjecteerde dosis. De dosis komt hier neer op ≤ 10 µg effectief, wat veel lager is dan de gewenste dosis. We kunnen dus niet stellen dat de 2 supplementen een juiste behandeling vormen voor een gekende en vooral ongekende pernicieuze anemie. Bovendien staat in het rapport, waarnaar de aanvrager verwijst, dat volgens sommige auteurs dosissen van 0,1 mg (dus 100 µg) mogelijk een pernicieuze anemie verbeteren zonder de voortgang van de neurologische schade te beïnvloeden, terwijl net werd aangetoond dat Altisa Forte deze schade niet kan behandelen. −4− Hoge Gezondheidsraad Zelf bestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.hgr-css.be

N / 120206

Het is juist dat bij een vitaminegebrek en een megaloblastaire anemie twee vitamines worden voorgeschreven: maar de een (vitamine B12) via injectie en de ander oraal in een veel hogere dosis, van de orde van 1 mg (10 maal hoger dan in Altisa). Kortom moet worden toegegeven dat het risico op onder-behandeling van een anemie van Biermer reëel is, omdat het vitamine B12-gehalte onvoldoende is voor deze patiëntengroep en het 'risico' op een gunstig effect op de pernicieuze anemie laag is. Voor een gunstig effect op de anemie (en zonder een effect op de evolutie van de neurologische symptomen) zijn er hogere, maar niet noodzakelijk veel hogere dosissen, folaat nodig. blijft het risico voor de volksgezondheid reëel dat de neurologische evolutie van de ziekte van Biermer gemaskeerd wordt, ook al gaat het om een laag risico.

4. REFERENTIES Baik HW, Russell RM. Vitamin B12 deficiency in the elderly. Annu Rev Nutr 1999;19:357-77. SCF - Opinion of the Scientific Committee on Food on the tolerable upper intake level of vitamin B12. Expressed on 19 October 2000. SCF – Scientific Committee on Food. Tolerable upper intake levels for vitamins and minerals, February 2006. HGR – Hoge Gezondheidsraad. Voedingsaanbevelingen voor België. Herziening oktober 2009. Brussel: HGR; 2009. Advies nr 8309. CRN – Council for responsible nutrition. Vitamin and mineral safety. Third edition. Washington; 2013.

5. AANBEVELINGEN VOOR ONDERZOEK De aanvragers voor dergelijke supplementen dienen gepubliceerde studies of gegevens mee te delen waaruit blijkt dat de absolute en relatieve behoeften aan producten met een combinatie van vitamine B12 en foliumzuur geschikt zijn om verborgen tekorten aan één van beide componenten te verbeteren.

−5− Hoge Gezondheidsraad Zelf bestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.hgr-css.be

N / 120206

6. SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP Al de deskundigen hebben op persoonlijke titel aan de werkgroep deelgenomen. De namen van de deskundigen van de HGR worden met een asterisk * aangeduid. De volgende deskundigen hebben hun medewerking verleend bij het opstellen van het advies: BRASSEUR Daniel*

voeding in de pediatrie

ULB

FONDU Michel*

chemie, additieven, contaminanten

ULB

HUYGHEBAERT André*

chemie, technologie

UGent

MAGHUIN-ROGISTER Guy *

levensmiddelenanalyses

ULg

PUSSEMIER Luc*

residuen en contaminanten, chemische risico’s

CODA-CERVA

De administratie werd vertegenwoordigd door: POTTIER Jean

attaché – nutritioneel en voedselveiligheidsbeleid

Volksgezondheid/DG4

Het voorzitterschap werd verzekerd door Guy MAGHUIN-ROGISTER en het wetenschappelijk secretariaat door Anne-Madeleine PIRONNET.

−6− Hoge Gezondheidsraad Zelf bestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.hgr-css.be

N / 120206

Over de Hoge Gezondheidsraad (HGR) De Hoge Gezondheidsraad is een federale dienst die deel uitmaakt van de FOD Volksgezondheid, Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu. Hij werd opgericht in 1849 en geeft wetenschappelijke adviezen i.v.m. de volksgezondheid aan de ministers van volksgezondheid en van leefmilieu, aan hun administraties en aan enkele agentschappen. Hij doet dit op vraag of op eigen initiatief. De HGR neemt geen beleidsbeslissingen, noch voert hij ze uit, maar hij probeert het beleid inzake volksgezondheid de weg te wijzen op basis van de recentste wetenschappelijk kennis. Naast een intern secretariaat van een 25-tal medewerkers, doet de Raad beroep op een uitgebreid netwerk van meer dan 500 experten (universiteitsprofessoren, medewerkers van wetenschappelijke instellingen), waarvan er 200 tot expert van de Raad zijn benoemd; de experts komen in multidisciplinaire werkgroepen samen om de adviezen uit te werken. Als officieel orgaan vindt de Hoge Gezondheidsraad het van fundamenteel belang de neutraliteit en onpartijdigheid te garanderen van de wetenschappelijke adviezen die hij aflevert. Daartoe heeft hij zich voorzien van een structuur, regels en procedures die toelaten doeltreffend tegemoet te komen aan deze behoeften bij iedere stap van het tot stand komen van de adviezen. De sleutelmomenten hierin zijn de voorafgaande analyse van de aanvraag, de aanduiding van de deskundigen voor de werkgroepen, het instellen van een systeem van beheer van mogelijke belangenconflicten (gebaseerd op belangenverklaringen, onderzoek van mogelijke belangenconflicten, en een referentiecomité) en de uiteindelijke validatie van de adviezen door het College (eindbeslissingorgaan). Dit coherent geheel moet toelaten adviezen af te leveren die gesteund zijn op de hoogst mogelijke beschikbare wetenschappelijke expertise binnen de grootst mogelijke onpartijdigheid. De adviezen van de werkgroepen worden voorgelegd aan het College. Na validatie worden ze overgemaakt aan de aanvrager en aan de minister van volksgezondheid en worden de openbare adviezen gepubliceerd op de website (www.hgr-css.be), behalve wat betreft vertrouwelijke adviezen. Daarnaast wordt een aantal onder hen gecommuniceerd naar de pers en naar doelgroepen onder de beroepsbeoefenaars in de gezondheidssector. De HGR is ook een actieve partner binnen het in opbouw zijnde EuSANH netwerk (European Science Advisory Network for Health), dat de bedoeling heeft adviezen uit te werken op Europees niveau. Indien U op de hoogte wil blijven van de activiteiten en publicaties van de HGR kan U een mailtje sturen naar [email protected] .

−7− Hoge Gezondheidsraad Zelf bestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.hgr-css.be