ADVIES VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr. 8569

ADVIES VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr. 8569 Pharmaton Matruelle 2 december 2009

1. INLEIDING EN VRAAGSTELLING Op 6 juni 2009 werd door de firma Boehringer Ingelheim een dossier ingediend ter goedkeuring van het voedingssupplement ‘Pharmaton Matruelle’. Het gaat hier om een multivitaminepreparaat met 600 µg foliumzuur, speciaal bedoeld voor (potentieel) zwangere vrouwen, tijdens zwangerschap en lactatie. De vraagstelling richt zich uitsluitend op het gehalte aan foliumzuur vermits deze hoger ligt dan de 400 µg zoals vastgelegd in het Koninklijk Besluit van 3 maart 1992. Om op de vraag te kunnen antwoorden werd het dossier aan de permanente werkgroep VGVV (Voeding en Gezondheid, Voedselveiligheid inbegrepen) toevertrouwd.

2. CONCLUSIE ‘Pharmaton Matruelle’ is een multivitaminepreparaat en bevat verder een aantal mineralen zoals ijzer, jodium, zink en 150 mg docosahexaenoic acid (DHA) (300 mg omega-3 vetzuren) in dosissen die als veilig beschouwd worden tijdens de zwangerschap en lactatie. Het is duidelijk aangetoond dat een supplement van foliumzuur de prevalentie van neurale buisdefecten (neural tube defects, NTDs) doet afnemen wanneer het genomen wordt tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Er zijn echter onvoldoende wetenschappelijke gegevens beschikbaar die aantonen dat het een positief effect heeft gedurende de ganse zwangerschap en lactatie. Gezien de dagelijkse inname van folaat/foliumzuur (op basis van de weinige beschikbare gegevens) en een dosis van 600 µg extra via het voedingssupplement ‘Pharmaton Matruelle’, is het onwaarschijnlijk dat de upper limit (UL) van 1 mg/dag overschreden zal worden. De Hoge Gezondheidsraad verleent bijgevolg, op basis van de huidig beschikbare wetenschappelijke gegevens, een gunstig advies aan het voedingssupplement ‘Pharmaton Matruelle’ voor een supplementatie vanaf het moment van actieve zwangerschapswens tot het einde van het eerste trimester, maar niet voor het tweede en derde trimester van de zwangerschap en de lactatieperiode.

−1− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.hgr-css.be

3. UITWERKING EN ARGUMENTATIE Lijst van de gebruikte afkortingen 5-MTHF 5-methyl-tetrahydrofoliumzuur ADH aanbevolen dagelijkse hoeveelheid DHA docosahexaenoic acid EFSA European Food Safety Authority EPA eicosapentaenoic acid NTDs neural tube defects, neurale buisdefecten PRI population reference intake RCT gerandomiseerd gecontroleerde studies UL upper limit of intake

3.1 Methodologie Het advies is, voor wat neurale buisdefecten betreft, gebaseerd op de bestaande wetenschappelijke literatuur. Wegens de schaarsheid en de discrepanties in de wetenschappelijke literatuur betreffende eventuele risico’s van hoge doseringen is het advies hieromtrent gebaseerd op de opinie van de deskundigen. In 2007 werd er door EFSA een werkgroep samengesteld die als taak had na te gaan in hoeverre een systematische aanrijking van een specifiek voedingsmiddel met foliumzuur de gezondheid van de ganse populatie ten goede zal komen. De aanbevelingen van deze werkgroep, waarvan het verslag momenteel gefinaliseerd wordt, werden ook bij het opstellen van dit advies in acht genomen (EFSA, in press). De recente herziening van de voedingsaanbevelingen voor België heeft ook aan het opstellen van dit advies bijgedragen (HGR, 2009).

3.2 Uitwerking Folaat is een generische term voor een vitamine van de B-groep; het bevat een aromatische pteridine ring gebonden aan p-aminobenzoeenzuur en één of meerdere glutamaat residu’s. Het wordt van nature gevonden in verschillende voedingsmiddelen zoals bladgroenten, fruit, lever en gist. Foliumzuur is de synthetische vorm van folaat welke gebruikt wordt voor supplementen en verrijking van voedingsmiddelen. Foliumzuur is stabieler en wordt beter geabsorbeerd dan de natuurlijke folaten. Folaten vanuit de voeding worden in de darmmucosa omgezet tot 5-methyltetrahydrofoliumzuur (5-MTHF) en komen in deze vorm in de systemische circulatie. Foliumzuur moet een reductie- en een methylatiereactie ondergaan in de darmmucosa vooraleer het kan omgezet worden naar 5MTHF. De capaciteit van het lichaam om foliumzuur te converteren naar 5-MTHF is beperkt en ongemethyleerd foliumzuur werd dan ook gedetecteerd in de circulatie na inname van foliumzuursupplementen boven een dosis van 260 µg (Kelly et al., 1997). Gerandomiseerd gecontroleerde studies (RCT’s) hebben duidelijk aangetoond dat foliumzuursupplementatie tot 72% van de gevallen van neurale buisdefecten (NTDs) kan verminderen (MRC, 1991; Dolk, 2005; Heseker et al.,2008; Lumley et al., 2003). Supplementatie kan ook leiden tot een beperking van andere aangeboren afwijkingen aan het gehemelte (bv. ‘hazenlip’). Onderzoek naar de gezondheidsvoordelen in relatie tot andere aandoeningen, zoals bv. cardiovasculaire aandoeningen, toont tegenstrijdige resultaten.

−2− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.hgr-css.be

Bovendien werden hoge innamen van foliumzuur geassocieerd met een aantal negatieve effecten zoals bijvoorbeeld maskeren van een eventuele vitamine B12 deficiëntie, epileptogene en neurotoxische effecten en carcinogeniciteit. De wetenschappelijke literatuur hieromtrent is echter nog schaars en vertoont discrepanties. In januari 2009 organiseerde EFSA een expertmeeting om de evidentie te bestuderen naar een mogelijke relatie tussen foliumzuur en het risico op bepaalde kankers (o.a. darmkanker). Er werd hier geconcludeerd dat er weliswaar aanwijzingen zijn maar dat er op dit moment onvoldoende data beschikbaar zijn om een volledige kwantitatieve risicobepaling (foliumzuur en kanker) uit te voeren (EFSA, in press). In afwachting van verdere studies blijft de aanbeveling dat de inname van foliumzuur de bovengrens van inname (UL) van 1 mg/d niet mag overschrijden (SCF, 2000), gebaseerd op het potentieel risico op het ‘maskeren’ van een vitamine B12 deficiëntie. Er zijn weinig gegevens beschikbaar betreffende de inname van foliumzuur in diverse Europese landen. De weinige gegevens die beschikbaar zijn tonen een inname van 122 tot 339 µg/d folaat voor vrouwen. Meestal werd er geen rekening gehouden met de verrijking van een aantal voedingsmiddelen met vitamines waaronder foliumzuur (EFSA, in press). In de meeste Europese landen ligt de PRI-waarde voor vrouwen tussen 200 en 400 µg/d waarbij een extra supplement van 400 µg/d aanbevolen wordt. Dit betekent dat in geen enkel geval de UL van 1 mg/d overschreden wordt. Dit preparaat bevat 600 µg foliumzuur, heel wat vitamines en mineralen waarbij in geen enkel geval de wettelijk toegelaten dosis overschreden wordt met uitzondering van foliumzuur. Verder bevat het preparaat 150 mg DHA (300 mg omega-3 vetzuren) afkomstig van soja-olie. In het geval van een zwangerschap zijn DHA en EPA vetzuren belangrijk omdat ze bijdragen tot een algemeen goede ontwikkeling van het kind, vooral dan wat de visuele en intellectuele ontwikkeling betreft. Op de bijsluiter staat duidelijk vermeld dat ‘Voedingssupplementen niet als vervanging voor een gevarieerde voeding of gezonde levensstijl [mogen] gebruikt worden’ en verder de waarschuwing dat zwangere vrouwen de aanbevolen hoeveelheid vitamine A niet mogen overschrijden. Dit supplement is laag gedoseerd voor vitamine A, nl. 333 µg retinol equivalenten per dagdosis wat overeenkomt met 41,6% van de ADH. Het supplement bevat 600 µg foliumzuur of 300% van de ADH. Rekening houdend met een dagelijkse inname van folaten/foliumzuur van 122 tot 339 µg/dag, is de kans dat met een extra supplement van 600 µg de UL van 1 mg/dag overschreden wordt, zeer beperkt. Indien de dagelijkse inname gaat wijzigen (bv. door meer verrijkte producten of eventueel een verplichte aanrijking van bv. bloem) moet dit dossier herbekeken worden. Betreffende de doelgroep, namelijk vrouwen met een actieve zwangerschapswens, zwangere en lacterende vrouwen, bestaat er een algemene consensus dat extra foliumzuur nodig is vanaf het moment van de conceptie tot ongeveer 3 maanden na conceptie (Lumley et al., 2003). Er is slechts beperkte informatie over het belang van foliumzuur tijdens de ganse zwangerschap (Nelen et al., 2000). De aanbeveling om dit supplement te nemen tijdens de volledige zwangerschap en lactatie lijkt, afgaande op de beschikbare wetenschappelijke consensus, te ver te gaan.

−3− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.hgr-css.be

4. REFERENTIES ─

Dolk H. EUROCAT: 25 years of European surveillance of congenital anomalies. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005 Sep;90(5):F355-8.

─

EFSA - European Food Safety Authority. ESCO working group on analysis of risks and benefits of fortification of food with folic acid. Report in press.

─

Heseker HB, Mason JB, Selhub J, Rosenberg IH, Jacques PF. Not all cases of neuraltube defect can be prevented by increasing the intake of folic acid. Br J Nutr 2009 Jul;102(2):173-80.

─

HGR – Hoge Gezondheidsraad. Voedingsaanbevelingen voor België – Herziening 2009. Brussel: HGR; 2009. Advies nr. 8309. In press.

─

Kelly P, McPartlin J, Goggins M, Weir DG, Scott JM. Unmetabolized folic acid in serum: acute studies in subjects consuming fortified food and supplements. Am J Clin Nutr 1997 Jun;65(6):1790-5.

─

Lumley J, Wason L, Watson M, Bower C. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. Cochrane Database Syst Rev 2003; 1:S03-120.

─

MRC – Medical Research Council, Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet. 1991; 338:131-7.

─

Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, den Heijer M, Thomas CM, Eskes TK. Homocysteine and folate levels as risk factors for recurrent early pregnancy loss. Obstet Gynecol 2000 Apr;95(4):519-24.

─

SCF – The Scientific Committee for Food. , Guidelines of the Scientific Committee on Food for the development of tolerable upper intake levels for vitamins and minerals (adopted on 19 October 2000). SCF/CS/NUT/UPPLEV/11 Final 28 November 2000.

5. AANBEVELINGEN VOOR ONDERZOEK • Verder onderzoek moet duidelijk maken in hoeverre er een link bestaat tussen een hoge inname van foliumzuur en kanker. • Lange-termijnstudies (5-10 jaar follow-up zijn nodig). • Nagaan van de mogelijke effecten van ongemetaboliseerd foliumzuur op de gezondheid.

−4− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.hgr-css.be

6. SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP Al de deskundigen hebben op persoonlijke titel aan de werkgroep deelgenomen. De namen van de deskundigen van de HGR worden met een asterisk * aangeduid. DESTAIN Jacqueline * FONDU Michel * GOSSET Christiane * KOLANOWSKI Jaroslaw * MAGHUIN-ROGISTER Guy * MELIN Pierrette * NEVE Jean * NOIRFALIS(S)E Alfred * POORTMANS Jacques * RIGO Jacques * VAN CAMP John * VANDENPLAS Yvan * VANSANT Greet *

(industriële microbiologie, technologie – FUSAGx) (chemie, additieven, contaminanten – ULB) (volksgezondheid – ULg) (fysiologie et fysiopathologie van de voeding ; fysiopathologie van obesitas, van het metabool syndroom en van diabetes type 2 – UCL) (levensmiddelenanalyse – ULg) (medische microbiologie – ULg) (therapeutische chemie en voedingswetenschappen – ULB) (toxicologie, bromatologie – ULg) (voeding van de sporter – ULB) (voeding in de pediatrie – ULg) (nutritionele waarde van levensmiddelen, voeding en gezondheid – UGent) (voeding in de pediatrie – VUB) (voeding en gezondheid - KULeuven)

De administratie werd vertegenwoordigd door: DE GRYSE Pascale

(FOD Volksgezondheid, DG 4)

Het voorzitterschap werd verzekerd door Alfred NOIRFALIS(S)E en het wetenschappelijk secretariaat door Katty CAUWERTS en Michèle ULENS.

−5− Hoge Gezondheidsraad Zelfbestuursstraat 4 ● 1070 Brussel ● www.hgr-css.be