Acetylcysteïne in de behandeling van ernstige COPD

capita selecta

Acetylcysteïne in de behandeling van ernstige COPD P.N.R.Dekhuijzen

Zie ook het artikel op bl. 1218.

– Oxidatieve stress speelt een rol in de pathogenese en de progressie van chronische obstructieve longziekte (COPD). – Oxidanten veroorzaken structurele veranderingen in essentiële componenten van de long, hetgeen irreversibele beschadiging van parenchym en luchtwegen betekent. – Acetylcysteïne is een precursor van glutathion, een belangrijk antioxidans in de long met een beschermend effect tegen interne en externe toxische agentia. – Onderhoudsbehandeling met acetylcysteïne bij patiënten met chronische bronchitis (meestal ook COPD) reduceerde in placebogecontroleerde studies de viscositeit van het sputum, de ernst van het hoesten, het aantal bacteriën in de luchtwegen, het aantal griepachtige episoden en de ernst daarvan, het aantal exacerbaties en het aantal heropnamen. – In studies bij COPD-patiënten had acetylcysteïne geen effect op het neerwaartse verloop van het geforceerde expiratoire eensecondevolume (FEV1), maar wel op de functionele residuale capaciteit, en met betrekking tot exacerbaties alleen bij patiënten die geen inhalatiecorticosteroïden gebruikten. – Het middel zou een plaats kunnen krijgen bij de behandeling van patiënten met ernstige COPD die frequente exacerbaties hebben en geen inhalatiecorticosteroïden gebruiken. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1222-6

Chronische obstructieve longziekte (COPD) wordt gekenmerkt door chronische, weinig reversibele, expiratoire luchtwegobstructie met een meestal progressief karakter. De aandoening is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en sterfte. De WHO verwacht dat COPD zal stijgen van de 6e doodsoorzaak in 1990 naar de 3e in 2020.1 Ontsteking en oxidatieve stress spelen een belangrijke rol in de pathogenese en progressie van COPD.2 Zowel via sigarettenrook geïnhaleerde reactieve zuurstofradicalen als endogeen gevormde reactieve zuurstofradicalen door ontstekingscellen zorgen voor een verhoogde oxidatieve belasting in de longen van deze patiënten. Deze ontstekingscellen, bij COPD vooral macrofagen, CD8+-T-lymfocyten en neutrofiele cellen, produceren mediatoren zoals interleukine-8, tumornecrosisfactor-α en leukotrieen-B4, die op hun beurt ontstekingscellen aantrekken en de productie van reactieve zuurstofradicalen verder verhogen.2 Oxidatieve stress veroorzaakt structurele veranderingen die bijdragen aan irreversibele schade aan luchtwegwand en longparenchym.3 Deze veranderingen zijn weergegeven in tabel 1. Daarnaast vermindert oxidatieve stress de lokale immunologische afweer in de long. Hierdoor neemt de kans op infecties toe en daarmee de achteruitgang in longfunctie.4

Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Longziekten, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Hr.prof.dr.P.N.R.Dekhuijzen, longarts ([email protected]).

1222

Afname van oxidatieve stress zou naar verwachting de progressie in longschade en het aantal infecties gunstig kunnen beïnvloeden. Acetylcysteïne (NAC) is een medicament met een antioxidatieve werking. Recent is een grote studie naar de effecten van NAC bij COPD afgerond.5 6 In dit artikel bespreek ik de antioxidatieve effecten van dit medicament in relatie tot COPD. oxidanten en antioxidanten in de longen van patiënten met copd Sigarettenrook is een belangrijke bron van oxidanten, zoals vrije radicalen, stikstofmonoxide, semiquinoneradicalen, hydroxylradicalen en waterstofperoxide (H2O2).7 Daarnaast stimuleert sigarettenrook de influx en activatie van neutrofiele granulocyten en alveolaire macrofagen. Leukocyten van rokers maken meer oxidanten, zoals superoxideanion (O2–) en H2O2, vergeleken met leukocyten van niet-rokers.8 Alveolaire macrofagen van rokers bevatten verhoogde hoeveelheden gebonden en vrij ijzer, hetgeen de productie van reactieve hydroxylradicalen stimuleert.9 Een belangrijk deel van de pulmonale afweer tegen oxidanten is gelegen in de vloeistoflaag die de oppervlakte van het slijmvliesepitheel scheidt van het luchtweglumen (‘epithelial lining fluid’; ELF). Vitamine-C- en -E-spiegels zijn verlaagd in de ELF van rokers, terwijl glutathionspiegels verhoogd zijn (glutathion is een van de belangrijkste antioxidantia in de long met een beschermend effect tegen interne en externe toxische agentia).10 Deze effecten zijn in de tijd gerelateerd aan de blootstelling aan rook. Acute exposi-

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 3 juni;150(22)

tabel 1. Veranderingen in de long ten gevolge van oxidatieve stress3

klinische werkzaamheid van nac bij copd

luchtwegwand

De klinische effectiviteit van NAC is onderzocht in een aantal studies bij patiënten met chronische bronchitis met in de meeste gevallen COPD. Klinische symptomen. NAC in een dosis van 600 mg per dag reduceert de viscositeit van sputum, vergemakkelijkt het ophoesten en reduceert de ernst van het hoesten na 2 maanden, zo bleek in een open klinisch onderzoek met 1392 patiënten.15 Verbetering van symptomen ten gevolge van NAC is ook aangetoond in een placebogecontroleerde dubbelblinde studie met 744 patiënten met chronische bronchitis, al dan niet met COPD.16 Micro-organismen. Onderhoudsbehandeling met NAC 600 mg per dag reduceert het aantal bacteriën in de luchtwegen van patiënten met COPD in vergelijking met patiënten die niet met NAC behandeld worden.17 De effecten van NAC op influenza en influenza-achtige episoden zijn onderzocht in een groep van 262 patiënten met chronische niet-respiratoire aandoeningen.18 NAC in een dosis van 600 mg 2 maal daags gedurende 6 maanden reduceerde het aantal griepachtige episoden en de ernst daarvan ten opzichte van placebo. Hoewel een titerstijging van antistoffen tegen het

alveolair epitheel longmatrix

antiproteasen pulmonale microcirculatie

transcriptiefactoren

contractie van glad spierweefsel verstoring van β-adrenoceptorfunctie stimulatie van secreet in de luchtweg activatie van mestcellen toename van permeabiliteit toename van cellysis afname van elastinesynthese en fragmentatie afname van collageensynthese en fragmentatie depolymerisatie van proteoglycanen inactivatie van α1-proteïnaseremmer inactivatie van secretoire leukoproteaseremmer toename van permeabiliteit toename van sekwestratie van neutrofiele cellen toename van adhesie van neutrofiele cellen aan endotheel van arteriolen en venulen ‘switch-on’ van genen voor tumornecrosisfactor-α, interleukine-8

tie veroorzaakt een sterke afname van antioxidanten in plasma, de intracellulaire glutathionconcentratie in erytrocyten en glutathionspiegels in de ELF.10-12 acetylcysteïne De glutathionprecursor NAC werd aanvankelijk gepositioneerd als een mucolyticum vanwege de eigenschap om zwavelbruggen in sputum en bronchiaal secreet af te breken, waardoor de viscositeit afneemt. Later werd duidelijk dat NAC ook antioxidatieve kenmerken heeft. NAC bevat onder andere cysteïne, een precursor van glutathion. NAC heeft een directe antioxidatieve werking, omdat het een drager is van een vrije thiolgroep die in staat is te reageren met de elektrofiele groepen van reactieve zuurstofradicalen.13 Daarnaast heeft NAC een indirect antioxidatief effect als precursor van glutathion. Dit is een tripeptide dat bestaat uit glutaminezuur, cysteïne en glycine. Handhaving van adequate intracellulaire concentraties van glutathion is essentieel voor een optimale beschermende activiteit. De synthese ervan vindt vooral plaats in de lever, maar ook in de long. In het cellulaire cytoplasma worden eerst de aminozuren glutaminezuur en cysteïne gekoppeld via het gammaglutamyl-cysteïnesynthetase, en vervolgens wordt via glutathionsynthetase glycine toegevoegd, zodat glutathion wordt gevormd. NAC werkt in dit opzicht als een precursor van glutathion via de afgifte van glycine.14 In diverse in-vitro- en in-vivostudieopstellingen zijn de pulmonale antioxidans- en anti-inflammatoire effecten van NAC onderzocht.3 De uitkomsten zijn weergegeven in tabel 2.

tabel 2. Anti-inflammatoire en antioxidatieve effecten van acetylcysteïne in de longen3 effecten op door rook geïnduceerde veranderingen in de long afname van glutathionconcentratie veranderingen in cellulaire compositie van BAL-vloeistof epitheelschade activatie van nucleaire factor-κB veranderingen in ontstekingscellen en fibroblasten mate van hyperplasie van secretoire cellen gestimuleerde productie van superoxideradicalen veranderingen in de kleine luchtwegen veranderingen in erytrocyten overige effecten toename van glutathionconcentratie in BAL-vloeistof afname van chemiluminescence van neutrofiele granulocyten in BAL-vloeistof oxidansgemedieerde inactivatie van α1-proteïnaseremmer in vitro elastaseactiviteit in zowel BAL-vloeistof als plasma radicaalproductie door en fagocytaire activiteit van alveolaire macrofagen adhesie van neutrofielen adhesie van Haemophilus influenzae en Streptococcus pneumoniae aan orofaryngeale epitheelcellen secretie van leukotrieen-B4 eosinofiele kationische proteïne, lactoferrine en antichymotrypsine virusgeïnduceerde afgifte van nucleaire factor-κB en interleukine-8 exhalatie van waterstofperoxide BAL = bronchoalveolaire lavage.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 3 juni;150(22)

1223

patiënten zonder exacerbatie bij placebogebruik (in %)

influenzavirus in gelijke mate optrad in beide groepen, traden verschijnselen op bij 25% van de met NAC behandelde geïnfecteerden ten opzichte van 79% in de placebogroep. Exacerbaties. In een meta-analyse is het effect van NAC (400-600 mg per dag) op het aantal exacerbaties bij patiënten met chronische bronchitis, al dan niet met COPD, onderzocht.19 Er voldeden 10 studies met een behandelingsduur van 12-24 weken aan de criteria met betrekking tot patiëntenselectie en studieopzet. In deze studies hadden 351 van 723 (49%) patiënten met NAC geen exacerbatie vergeleken met 229 van 733 (31%) patiënten met placebo (relatief risico: 1,56; 95%-BI: 1,37-1,77; figuur 1). Het ‘number needed to treat’ om bij 1 patiënt een exacerbatie te voorkomen was 5,8 patiënten (95%-BI: 4,5-8,1). Gunstige effecten in het voordeel van NAC werden ook gezien ten aanzien van symptomen. Deze uitkomsten zijn in lijn met de bevindingen in 2 andere meta-analysen met een minder nauwkeurige selectie van ingesloten studies.20 21 Recent werd aangetoond dat het aantal heropnamen wegens COPD door toediening van NAC met circa 30% werd gereduceerd (figuur 2).22 Dit effect bleek dosisafhankelijk te zijn.

100

80

60

40

20

0 0

20

40

60

80

100

patiënten zonder exacerbatie bij gebruik van acetylcysteïne (in %)

figuur 1. Correlatie tussen de afwezigheid van exacerbaties met versus zonder gebruik van acetylcysteïne bij patiënten met chronische obstructieve longziekte.19 De grootte van de cirkels geeft het aantal patiënten per studie weer, variërend van 21 tot 744.

broncus-studie

1224

1,00 0,95 1 – kans op heropname

Recent zijn de uitkomsten van de ‘Bronchitis randomized on NAC cost-utility study’ (BRONCUS) gepubliceerd.5 6 Primaire uitkomstmaten van dit onderzoek waren het verloop van de longfunctie en de frequentie van exacerbaties. Aan deze 3 jaar durende gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische studie namen 523 patiënten deel. Behalve met de gebruikelijke behandeling voor COPD werden de patiënten behandeld met NAC 600 mg 1 maal daags (n = 256) of met placebo (n = 267). Patiënten waren rokers en ex-rokers, die in de laatste 2 jaar tenminste 2 gedocumenteerde exacerbaties per jaar hadden doorgemaakt. Voor de classificatie van de ernst van het COPD werd gebruikgemaakt van de indeling van het Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), die ook in Nederland als basis gebruikt wordt en zal worden voor de nieuwe COPD-richtlijnen (www.goldcopd.com).23 24 Het geforceerde expiratoire eensecondevolume (FEV1) na bronchusverwijding bedroeg 1,65 l (57% van de voorspelde waarde); driekwart van de patiënten had matige COPD (FEV1: 50-79% van de voorspelde waarde; n = 389); de overige patiënten hadden ernstige COPD (FEV1: < 50%; n = 134). In beide groepen gebruikte circa 70% van de patiënten inhalatiecorticosteroïden (ICS). In de NAC- en de placebogroep was de afname van het FEV1 hetzelfde. De mate van hyperinflatie, gemeten door middel van de functionele residuale capaciteit, werd gunstig beïnvloed door NAC. De functionele residuale capaciteit nam in de NAC-groep af (–374 ml), terwijl die in de placebogroep niet veranderde (+8 ml; p = 0,008). In de subgroep van patiënten met ernstige COPD (n = 134) bewerkstellig-

0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0,65 0

50

100

150

200

250

300

350

400

tijd (in dagen)

figuur 2. Kaplan-Meier-curve van het risico op heropname wegens een exacerbatie bij patiënten met chronische obstructieve ) of geen ( ) acetylcysteïne gebruiklongziekte, die wel ( ten.22 De aantallen patiënten ‘at risk’ in de onderzoeksgroepen zijn niet aangegeven in de originele publicatie. Er werden 311 patiënten heropgenomen, van wie 97 waren behandeld met acetylcysteïne.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 3 juni;150(22)

de NAC een verhoging van het FEV1 met 94 ml (p = 0,036) en van de vitale capaciteit met 187 ml (p = 0,024). In deze groep was het positieve effect op de functionele residuale capaciteit duidelijker; deze nam af met 509 ml in de NAC-groep en nam in de placebogroep toe met 254 ml (p = 0,01). In de gehele groep werd geen effect aangetoond van NAC op het aantal exacerbaties. Wel werd een gunstig effect aangetoond op het aantal exacerbaties in de groep patiënten die geen ICS kregen. Hier verminderde NAC het risico op het krijgen van exacerbaties met 22% (p = 0,019). interpretatie van de bevindingen De bovengenoemde data tonen dat NAC het verloop van het FEV1 niet beïnvloedt. Dit is in lijn met de bevindingen in langetermijnstudies met ICS. Er is wel een effect op de functionele residuale capaciteit. Traditioneel wordt het FEV1 gebruikt om de ernst van COPD aan te geven. Bij voortschrijdende luchtwegobstructie nemen klachten en inspanningsbeperkingen toe. Echter, het verband tussen deze twee fenomenen is matig, hetgeen verklaard wordt door andere longfunctieafwijkingen die een effect op klachten hebben. Hyperinflatie (‘airtrapping’) blijkt de belangrijkste afwijking te zijn die zowel in rust als tijdens inspanning de mate van kortademigheid bepaalt, en treedt al op bij patiënten met relatief lichte COPD. Na inhalatie van een luchtwegverwijder zal bij COPD het FEV1 per definitie nauwelijks verbeteren (hooguit circa 10% van de voorspelde waarde). Echter, bij zo’n 60% van de COPD-patiënten treedt een zogenaamde volumerespons op: de vitale capaciteit neemt toe met meer dan 10% van de voorspelde waarde. Bij een gemiddelde vitale capaciteit van 5 l is dat dus 500 ml of meer. Dit volume komt uit het compartiment waar de ‘trapped air’ zich bevindt en komt beschikbaar doordat een deel van de obstructie in de kleine luchtwegen wordt opgeheven door de geïnhaleerde luchtwegverwijder. Dit fenomeen is duidelijk merkbaar voor de patiënt; de verandering in mate van kortademigheid is sterker gerelateerd aan de verandering in deze volumeparameter dan aan de verandering in FEV1. Met betrekking tot exacerbaties blijkt dat NAC een risicoreductie van 22% bewerkstelligt bij die patiënten die geen ICS gebruiken. Dit is vergelijkbaar met de effecten van ICS en van bijvoorbeeld lang werkende anticholinergica (tiotropium). Kennelijk treedt er geen synergistisch effect op indien NAC en ICS gelijktijdig worden toegediend, hoewel de mechanismen waarlangs beide werken, verschillen. Achteraf zou de studie beter uitgevoerd kunnen worden bij patiënten die geen ICS mochten gebruiken. Echter, de studie startte in een periode dat de effecten van langdurige behandeling met ICS nog niet bekend waren, zodat op dat moment besloten werd het gebruik hiervan toe te staan. Verder is het niet ondenkbaar dat hogere doses NAC (bijvoorbeeld 600

mg 2 maal daags) wel een additioneel effect hebben naast ICS. tot slot Afsluitend tonen de verschillende data aan dat NAC een gunstig effect heeft op oxidatieve stress en op klinisch belangrijke uitkomsten, zoals hyperinflatie en exacerbaties bij patiënten met COPD. De uitkomsten van de BRONCUSstudie laten zien dat NAC een plaats kan hebben bij de behandeling van patiënten met ernstige COPD (FEV1: < 50% van de voorspelde waarde) die geen ICS gebruiken. Vooral patiënten met frequente exacerbaties kunnen bij de behandeling gebaat zijn. Belangenconflict: de auteur was lid van de stuurgroep van de BRONCUSstudie. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 20 september 2005

Literatuur 1

Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global burden of disease study. Lancet. 1997;349:1498-504. 2 Repine JE, Bast A, Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(2 Pt 1):341-57. 3 Dekhuijzen PNR. Antioxidant properties of N-acetylcysteine: their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2004;23:629-36. 4 Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2000;343:269-80. 5 Decramer M, Dekhuijzen PNR, Troosters T, Herwaarden C van, Rutten-van Molken M, Schayck CP van, et al. The Bronchitis randomized on NAC cost-utility study (BRONCUS): hypothesis and design. BRONCUS-trial Committee. Eur Respir J. 2001;17:329-36. 6 Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PNR, Troosters T, Herwaarden C van, Pellegrino R, et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis randomized on NAC cost-utility study, BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;365:1552-60. 7 MacNee W, Rahman I. Oxidants and antioxidants as therapeutic targets in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(5 Pt 2):S58-65. 8 Meyer A, Buhl R, Kampf S, Magnussen H. Intravenous N-acetylcysteine and lung glutathione of patients with pulmonary fibrosis and normals. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1055-60. 9 Mateos F, Brock JH, Perez-Arellano JL. Iron metabolism in the lower respiratory tract. Thorax. 1998;53:594-600. 10 Cantin AM, North SL, Hubbard RC, Crystal RG. Normal alveolar epithelial lining fluid contains high levels of glutathione. J Appl Physiol. 1987;63:152-7.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 3 juni;150(22)

1225

11 Rahman I, Morrison D, Donaldson K, MacNee W. Systemic oxidative stress in asthma, COPD, and smokers. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154(4 Pt 1):1055-60. 12 Maranzana A, Mehlhorn RJ. Loss of glutathione, ascorbate recycling, and free radical scavenging in human erythrocytes exposed to filtered cigarette smoke. Arch Biochem Biophys. 1998;350:169-82. 13 Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM, Butler J. The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid. Free Radic Biol Med. 1989;6:593-7. 14 Moldeus P, Cotgreave IA, Berggren M. Lung protection by a thiol-containing antioxidant: N-acetylcysteine. Respiration. 1986;50(Suppl 1): 31-42. 15 Tattersall AB, Bridgman KM, Huitson A. Acetylcysteine (Fabrol) in chronic bronchitis – a study in general practice. J Int Med Res. 1983;11: 279-84. 16 Long-term oral acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. Eur J Respir Dis Suppl. 1980;111:93-108. 17 Riise GC, Larsson S, Larsson P, Jeansson S, Andersson BA. The intrabronchial microbial flora in chronic bronchitis patients: a target for N-acetylcysteine therapy? Eur Respir J. 1994;7:94-101. 18 De Flora S, Grassi C, Carati L. Attenuation of influenza-like symptomatology and improvement of cell-mediated immunity with longterm N-acetylcysteine treatment. Eur Respir J. 1997;10:1535-41. 19 Stey C, Steurer J, Bachmann S, Medici TC, Tramer MR. The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic review. Eur Respir J. 2000;16:253-62. 20 Grandjean EM, Berthet P, Ruffmann R, Leuenberger P. Efficacy of oral long-term N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a meta-analysis of published double-blind, placebo-controlled clinical trials. Clin Ther. 2000;22:209-21. 21 Poole PJ, Black PN. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review. BMJ. 2001;322: 1271-4. 22 Gerrits CM, Herings RM, Leufkens HG, Lammers JW. N-acetylcysteine reduces the risk of re-hospitalisation among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;21:795-8.

1226

23 Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) workshop summary. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1256-76. 24 Dekhuijzen PNR, Smeele IJM, Smorenburg SM. Richtlijn over nietmedicamenteuze behandeling bij COPD. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1233-7.

Abstract Acetylcysteine in the treatment of severe COPD – Oxidative stress plays a role in the pathogenesis and progression of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). – Oxidants cause structural changes in essential components of the lung, leading to irreversible damage of both the parenchyma and the airway walls. – Acetylcysteine is a precursor of glutathione, an important antioxidant in the lung with a protective effect against internal and external toxic agents. – In placebo-controlled studies, maintenance therapy with acetylcysteine in patients with chronic bronchitis (usually also COPD) reduced the viscosity of the sputum, the severity of coughing, the number of bacteria in the airways, the number and severity of influenza-like episodes, the number of exacerbations and the number of readmissions. – In studies among COPD-patients, acetylcysteine had no effect on the downward trend of the FEV1 but did improve the functional residual capacity; it affected the number of exacerbations only in those patients who were not on inhaled corticosteroids. – The agent may well deserve a place in the treatment of patients with severe COPD who have frequent exacerbations and are not using inhaled corticosteroids. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:1222-6

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 3 juni;150(22)