1
Múlt órán: Genetikai alapelvek, monogénes öröklődés
Elgondolkodtató feladat
Vajon miért nem „halnak ki” az olyan mendeli öröklődésű rendellenességek, mint a Phenylketonuria, vagy a Huntington kór? • A PKU azért nem hal ki, mert gyógyítják, és ezzel növelik a mutáns allél gyakoriságát • a Huntington kór pedig azért marad fenn, mert csak későn derül ki, így az érintett személynek jellemzően születnek utódai! 2
Lehetséges tesztfeladatok:
Milyen gyakori az albinizmus allélját hordozó heterozigóták előfordulása, ha a betegség prevalenciája Észak-Amerikában 1/20,000? MIT KERESÜNK?: Heterozigóta hordozók = 2pq 0.7% MIT TUDUNK?: Az Albinizmus autoszomális recesszív tulajdonság, 1/20000 + a prevalencia 1/20,000 = .00005, ez a homozigóta recesszív genotípus gyakorisága (q ) 1/71 - Ebből gyököt vonva q=0.007, Az allélokra vonatkozó egyenlet alapján: a vad típus: p p=1-q p= 1 - 0.007 = 0.993 0.0014 - 2pq = 2 x 0.007 x 0.993 = 0.014 (1.4%) Egyik sem - Aránypár: 1.4/100 és 1/x, melyből x=1x100/1.4=100/1.4=71.4 2
MEGOLDÁS: 1/71!!! 3
Lehetséges tesztfeladatok:
Rajzold fel a Huntington kór családrajzát, ahol az apa homozigóta formában hordozza a mutáns allélt, az anya pedig egészséges. ++
+m
+m
mm
+m
+m
4
Lehetséges tesztfeladatok:
Tudjuk, hogy egy családban az anya Huntington érintett (heterozigóta), az apa nem. Ugyanakkor az apa heterozigóta formában hordozza a Fenilketonúria mutáns allélját (az anya nem). Melyik állítás igaz az alábbiak közül:
A gyermekeknél a Fenilketonúria autoszomális recesszív öröklődés-menetének megfelelően a gyermekeknél az f2 nemzedékre jellemző 3:1-es arányt figyelhetjük meg. A két szülő más-más betegség mutáns alléljainak hordozója, így kicsi az esélye, hogy a Huntington-érintett gyermek egyben a Fenilketonúria mutáns alléljának is hordozója legyen. A családban születendő fiú gyermek 50% eséllyel lesz felnőttkorában Huntington kóros, viszont biztos, hogy nem lesz Fenilketonúriás. 5
Hh,ff
Hh,fF
Huntington kór: Hh
Hh
Hh
Hh,fF
hh,Ff
hh,ff
Fenilketonúria: ff
hh
hh
hh,ff
hh
fF
Ff
fF
ff
ff 6
Lehetséges tesztfeladatok:
Tudjuk, hogy egy családban az anya Huntington érintett (heterozigóta), az apa nem. Ugyanakkor az apa heterozigóta formában hordozza a Fenilketonúria mutáns allélját (az anya nem). Melyik állítás igaz az alábbiak közül:
Nem igaz! Nem igaz!
Igaz!
A gyermekeknél a Fenilketonúria autoszomális recesszív öröklődés-menetének megfelelően a gyermekeknél az f2 nemzedékre jellemző 3:1-es arányt figyelhetjük meg. A két szülő más-más betegség mutáns alléljainak hordozója, így kicsi az esélye, hogy a Huntington-érintett gyermek egyben a Fenilketonúria mutáns alléljának is hordozója legyen. A családban születendő fiú gyermek 50% eséllyel lesz felnőttkorában Huntington kóros, viszont biztos, hogy nem lesz Fenilketonúriás. 7
8
Színtévesztés
A leggyakoribb forma: piros-zöld színtévesztés (8% a férfiaknál, 0,04% a nőknél) EGY GENERÁCIÓ ÁTLÉPÉSÉNEK JELENSÉGE: Ha a mama piros-zöld színtévesztő, de a papa nem: minden fiú érintett, de egy lány sem! Azonban: a lánygyermekek fiainak a fele valószínű színtévesztő lesz! Az átöröklés jellemző mintázata: RECESSZÍV allél az X kromoszómán! 9
Nemhez kötött öröklődés
Férfi: XY nő: XX X és Y NEM homológ kromoszómák! (Y mérete kb. ¼ -e az X-nek) Az olyan jellegek, melyek X kromoszómán található allélhoz köthetők, az úgynevezett - X-hez kapcsolt tulajdonságok Az olyan jellegek, melyek Y kromoszómán található allélhoz köthetők, az úgynevezett - Y-hoz kapcsolt tulajdonságok 10
X-hez kötött tulajdonságok FÉRFIAK
NŐK
1
db X kromoszóma Anyjától örökli Két lehetséges genotípus XmY X+Y A tulajdonság VAN/NINCS Hemizigócia
Két X kromoszóma Mindkét szülőtől kapja Három lehetséges genotípus XmXm XmX+ X +X + A heterozigóták hordozók.
A
férfiak az X kromoszómájukat a lányaiknak adják át, az Y-t a fiaiknak
A nők a 2 X kromoszómájuk közül az egyiket random módon adják át fiaiknak vagy leányaiknak
A férfiak gyakrabban érintettek az X-hez kötött recesszív betegségekben/jellegekben 11
X-hez kötött recesszív öröklődés
Az X-hez kötött jelleg kialakulásához a nőkben 2 példány, a férfiakban viszont csak egy mutáns (m) változat szükséges.
NŐK cc cC érintett mm m+
CC ++
Férfiak c C érintett m + 12
A piros-zöld színtévesztés öröklődése Férfi Nő
Hogyan néz ki a család pedigréje, ha a mama piros/zöld színtévesztő, míg a papa nem az? cc
Házasság
C
Szülők Gyermekek
Érintett Hordozó X-hez kapcsolt hordozó Plomin, 2000 Fig 2.1 (Pg. 6)
c
cC
c
cC
Autoszomális receszív jegy hordozó
X-hez kapcsolt recesszív jegy hordozója 13
Az X-hez kötött recesszív betegségek további példái
Hemofília – Olyan vérfehérjék alacsony szintje vagy teljes hiánya, mely a véralvadáshoz kell
Duchenne izomdisztrófia – fokozódó és degeneratív izomgyengeség.
Lesch-Nyhan szindróma – a HPRT nevű enzim hiánya (1/380 000), húgysavürítés (kristályok a pelenkán), mentális retardáció, öncsonkítás (harapós gyerek, fogait ki kell húzni) 14
15
Meiózis
Gaméták képzése (két diploid-ból négy haploid)
16
Az átkereszteződés zavarai
Hiba történik a meiozis során A spontán abortusz több mint felét kromoszóma abnormalitások okozzák Néhány esetben az embrió nem pusztul el, de súlyos fejlődési zavarok keletkezhetnek Leggyakoribb: Down szindróma
17
Triszómia és monoszómia a homológ kromoszómák nem válnak szét
Az egyik ivarsejt mindkét homológ kromoszómát tartalmazta: Triszómia jön létre
A másik ivarsejt nem tartalmazta az adott kromoszómát: Monoszómia jön létre
18
Down szindróma A 21-es kromoszóma triszómiája
19
Down szindróma
Klinikai tünetek: lemaradás a növekedésben, mentális retardáció, jellemző arc és fejforma, szív rendellenességek, korai öregedés
Az esetek 95%-ban a homológ kromoszómák a mamában maradnak együtt
1/1000
Az anya korának növekedésével egyre nagyobb az esélye (>35)
Az idősebb anyában olyan éretlen petesejtek is aktiválódhatnak, melyek évtizedekig szunnyadtak 20
Egyéb rendellenességek
Kromoszómán belül Deléció Duplikáció Inverzió Áthelyeződés
2 kromoszóma közt
Mutáció vagy polimorfizmus?
Transzlokáció
21
Nagy DNS darabok polimorfizmusa News Feature
Nature
437, 1084-1086 (20 October 2005)
Human genome: Patchwork people Erika Check
22
Polimorfizmus: „Normál” variációk Nem rokonok közt:
hasonlóság - 99.9%
GAGGGTGCGC GAGGGAGCGC GAGGGAGCGC
(3 millió bp különbség) SNP VNTR Polimorfizmusok
hasonlóság ???% GAGGGTGCGC
GAGGGTGCGC GAGGGAGCGC
(jelentős strukturális eltérések) CNV (gén kópiaszám) Polimorfizmus 23
Kékszeműek barnaszemű gyermekei?!
Davenport modellje (1907): a barna szemszínt kódoló génváltozat domináns (kék recesszív)
Mai nézet: a szemszín komplex, több(poli)génes
Pl. a 15. kromoszóma OCA2 génjének (mely általában meghatározza a barna/kék színt) KIFEJEZŐDÉSE különböző erősségű lehet, és más génekkel is interakcióban áll!
24
Ismétlési polimorfizmusok - Apaság
♀
Markerek, pl.:
7x/7x
Marker:
♂1 2x/7x
Marker:
Marker, pl.:
4x/7x
♂2 4x/4x
25
Ki az apa? 16/20
10/10
26/28
10/12
17/20
9/10
26/26
12/12
17/18
8/9
26/28
12/14
17/17
9/10
24/28
10/16
26
Ki az apa?
16/20
10/10
26/28
10/12
17/20
9/10
26/26
12/12
17/18
8/9
26/28
12/14
17/17
9/10
24/28
10/16 27
Genetikai anticipáció – Huntington kór
A Huntington kór kromoszómáján található egy kiterjedő triplet ismétlődés:
CAG ismétlődés a Huntingtin génben 11-34 normális, de 40 fölött beteg!!!
Maga a betegség dominánsan öröklődik
Minél több ismétlődés, annál korábban, és annál súlyosabb formája alakul ki a betegségnek (genetikai anticipáció) 28
Ismétlődések száma
Betegség kialakulásának becsült életkora
Brinkman et al. 1997
29
Komplex fenotípus (depresszió, intelligencia) családi halmozódás, Nem egyértelmű az öröklésmenet 30
A skizofrénia előfordulása
Prevalencia: 1/100 Nem mutatható ki egyértelmű öröklésmenet: Rizikó nő a fokozódó genetikai rokonsággal 31
Kognitív képességek (IQ)
Nincs konzisztens öröklésmenet: A genetikai rokonsággal nő a korreláció
32
A komplex, kvantitatív jellegek öröklődése nem mond ellent a mendeli törvényeknek!
IQ magasság borsó mérete skizofrénia vérnyomás 33
Egy-lókuszos Teljesen additív modell (intermedier) Genotípus: fenotípus:
A1 A1 160cm
A1 A2 170cm
A2A2 180cm
Egy-lokuszos fenotípusos eloszlás
A1A1 160cm
A1A2 170cm
A2A2 180cm
34
2 lokuszos fenotípusos eloszlás
A1A2B1B2 A1A1B1B2 A1A1B1B1
A1A2B2B2
A1A1B2B2
A2A2B1B2
A2A2B1B1
A1A2B2B2
160cm 165cm 170cm
A2A2B2B2
175cm 180cm
35
3-lókuszos fenotípusos eloszlás
160
163
167
170
173
177
180 36
Végtelen számú lókusz modellje
37
Kvantitatív genetika Poligénes modell: a kvantitatív jellegű fenotípust igen sok lókusz (gén) befolyásolja, melyek mindegyike kicsi, de nagyjából egyenlő, hatással járul hozzá a fenotípus kialakulásához. A genetikai hatások típusai:
Monogénes (Mendeli)
Poligénes (Sok faktoros) Kromoszomális rendellenességek
• Autoszomális domináns (pl. Huntington) • Autoszomális recesszív (pl. PKU) • X-hez kapcsolt recesszív (pl. Színtévesztés)
Egyéb hatások
Változó expresszivitás (kifejeződés) Új mutációk (ivarsejtek) Gén-gén kölcsönhatás
38
• X-hez kötött öröklődés: (pl. piros-zöld színtévesztés) Más, nem-mendeli öröklődő jellegek: rekombináció, mutáció, kromoszóma abberációk (Down szindróma), mutáció és polimorfizmus, apaság, genetikai anticipáció
• Komplex öröklésmenet: Skizofrénia, kognitív képességek (borsó méret), poligénes rendszerek
39
Szakirodalom
Plomin (2001) Behavioral Genetics: Ch 3. (angolul) Lénárd Gábor (2003) Biológia III. „Nemhez kötött öröklődés” 15-17. „A mennyiségi jellegek öröklődése” 22-23
Elgondolkodtató feladat
Miért pont a 21 kromoszóma esetében leggyakoribb a triszómia (Down kór)?
40
Lehetséges tesztfeladatok: • Nőknél előfordulhat X-hez kötött recesszív rendellenesség? Ha igen, hogyan?
Miért van sokkal kevesebb színtévesztő nő?
41
Lehetséges tesztfeladatok:
Hogyan néz ki a családrajz, ha az anya nem, az apa viszont rendelkezik egy, a piros-zöld színtévesztésért felelős alléllal.
42
