A nyugtalan láb szindróma jelentısége krónikus vesebetegek körében Doktori értekezés
Dr. Szentkirályi András Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola
Témavezetı: Dr. Novák Márta, egyetemi docens, PhD A bizottság elnöke: Dr. Bereczki Dániel, egyetemi tanár, DSc, PhD Bírálók: Dr. Ertsey Csaba, egyetemi adjunktus, PhD Dr. Gazdag Gábor, osztályvezetı fıorvos, PhD A bizottság tagjai: Dr. Tislér András, egyetemi docens, PhD Dr. Clemens Zsófia, PhD 4 sz. doktori iskola vezetıje: Dr. Bitter István, egyetemi tanár, DSc, PhD A PhD program vezetıje: Dr. Kopp Mária, egyetemi tanár, DSc, PhD
Budapest 2010
TARTALOMJEGYZÉK
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE............................................................................................ 6 TÁBLÁZATOK JEGYZÉKE ........................................................................................... 8 ÁBRÁK JEGYZÉKE ........................................................................................................ 9 1.
BEVEZETÉS....................................................................................................... 10
2.
SZAKIRODALMI ÁTTEKINTÉS ..................................................................... 11
2.1.
A nyugtalan láb szindróma általános leírása ................................................... 11
2.2.
A nyugtalan láb szindróma epidemiológiája ................................................... 12
2.2.1.
A nyugtalan láb szindróma epidemiológiája az átlagpopulációban…….12
2.2.2.
A nyugtalan láb szindróma másodlagos formái és kockázati tényezıi....13
2.2.3.
Terhesség és a nyugtalan láb szindróma kapcsolata……………………16
2.2.4.
A nyugtalan láb szindróma gyakorisága krónikus vesebetegek között…17
2.3.
A nyugtalan láb szindróma patomechanizmusa .............................................. 18
2.3.1.
Központi idegrendszeri elváltozások lokalizációja……………………..18
2.3.2.
A vasmetabolizmus zavara……..……..……..……..……..……..……...19
2.3.3.
A dopaminerg anyagcsere zavara……..……..……..……..……..……...21
2.3.4.
A vashiány és a dopaminerg elmélet szintézise……..……..……..……..23
2.3.5.
A nyugtalan láb szindróma genetikája……..……..……..……..………..24
2.3.6.
További kérdések a nyugtalan láb szindróma patomechanizmusában….26
2.3.7.
A nyugtalan láb szindróma kialakulása krónikus veseelégtelenségben...27
2.4.
A nyugtalan láb szindróma diagnózisa............................................................ 27
2.4.1.
A nyugtalan láb szindróma diagnózisához szükséges kritériumok……..28
2.4.2.
Kiegészítı kritériumok……..……..……..……..……..……..……..…...29
2.4.3.
Egyéb társult tünetek……..……..……..……..……..……..……..……..30
2.4.4.
A nyugtalan láb szindróma felmérését szolgáló kérdıívek……..………31
2.4.5.
Objektív diagnosztikus módszerek……..……..……..……..……..…….32
2.4.6.
A nyugtalan láb szindróma differenciáldiagnosztikája……..……..……33
2.5.
A nyugtalan láb szindróma kezelése ............................................................... 33
2.5.1.
A szekunder formák kezelése……..……..……..……..……..………….33
2.5.2.
Gyógyszeres kezelés……..……..……..……..……..……..……..……...34
2.5.3.
Nem gyógyszeres gyógymódok……..……..……..……..……..……….38
2.5.4.
A nyugtalan láb szindróma kezelése krónikus veseelégtelenségben……39
2.6.
A nyugtalan láb szindróma jelentısége ...................................................... ….40 2
2.6.1.
A nyugtalan láb szindróma és az inszomnia kapcsolata……..……..…...40
2.6.2.
A nyugtalan láb szindróma és a depresszió együttes elıfordulása……...42
2.6.3.
A nyugtalan láb szindróma és az életminıség kapcsolata……..………..44
2.6.4.
A nyugtalan láb szindróma és a mortalitás kapcsolata……..……..…….47
2.7. 3. 3.1.
Az életminıséget meghatározó tényezık krónikus vesebetegek körében....... 48 HIPOTÉZISEK, CÉLKITŐZÉSEK .................................................................... 51 A nyugtalan láb szindróma és az inszomnia kapcsolatának vizsgálata
vesetranszplantált betegek körében ................................................................................. 51 3.2.
A nyugtalan láb szindróma és az életminıség kapcsolatának vizsgálata
vesetranszplantált betegek körében ................................................................................. 51 3.3.
A nyugtalan láb szindróma és a depresszió kapcsolatának vizsgálata várólistás
dializált és vesetranszplantált betegek körében ............................................................... 52 3.4.
A nyugtalan láb szindróma és mortalitás kapcsolatának prospektív vizsgálata ……..……..……..……..……..……..……..……..……..……..……..………52
4.
MÓDSZEREK..................................................................................................... 54
4.1.
Betegminta....................................................................................................... 54
4.2.
Követéses szakasz............................................................................................ 54
4.3.
Adatgyőjtés ...................................................................................................... 55
4.4.
Társbetegségek mérése .................................................................................... 55
4.5.
A nyugtalan láb szindróma mérése.................................................................. 55
4.6.
A depressziós tünetek mérése.......................................................................... 56
4.7.
Az inszomnia mérése....................................................................................... 56
4.8.
Az életminıség mérése.................................................................................... 57
4.9.
A nappali álmosság mérése ............................................................................. 58
4.10.
Az alvási apnoe rizikójának felmérése ........................................................ 58
4.11.
Laboratóriumi paraméterek mérése ............................................................. 58
4.12.
Az immunszuppresszív kezelésre vonatkozó adatok................................... 59
4.13.
A magyar lakosság körébıl vett minta (Hungarostudy 2002) ..................... 59
4.14.
Statisztikai analízis ...................................................................................... 59
4.15.
Etikai engedély ............................................................................................ 60
5.
EREDMÉNYEK.................................................................................................. 61
5.1.
A vizsgált minta bemutatása............................................................................ 61
5.2.
A nyugtalan láb szindróma elıfordulása a vesetranszplantált betegek körében ……..……..……..……..……..……..……..……..……..……..……..………62 3
5.3.
A nyugtalan láb szindróma korrelátumai a vesetranszplantált betegek között 63
5.4.
A nyugtalan láb szindróma és az inszomnia kapcsolatának vizsgálata
vesetranszplantált betegek körében ................................................................................. 65 5.4.1.
A minta jellemzıi……..……..……..……..……..……..……..………...65
5.4.2.
Az inszomnia gyakorisága a vizsgált csoportokban……..……..……….65
5.4.3.
Az inszomnia korrelátumai a vesetranszplantált csoportban……..……..66
5.4.4.
A nyugtalan láb szindróma és az inszomnia kapcsolata……..……..…...67
5.4.5.
Az inszomnia és a depressziós tünetek kapcsolata……..……..……..….68
5.4.6.
Az RLS és inszomnia kapcsolata többváltozós modellben……..………69
5.4.7.
Az inszomnia és a vesepótló modalitás közötti kapcsolat……..………..70
5.5.
A nyugtalan láb szindróma és az életminıség kapcsolatának vizsgálata
vesetranszplantált betegek körében ................................................................................. 71 5.5.1.
Betegminta……..……..……..……..……..……..……..……..…………71
5.5.2.
Egyváltozós elemzések……..……..……..……..……..……..………….71
5.5.3.
Többváltozós elemzések……..……..……..……..……..……..………...72
5.6.
A nyugtalan láb szindróma és depresszió kapcsolatának vizsgálata
vesetranszplantált és várólistás dializált betegek körében............................................... 75 5.6.1.
A nyugtalan láb szindróma elıfordulása és korrelátumai a teljes vesebeteg
populációban……..……..……..……..……..……..……..……..……..……...................75 5.6.2.
Altatószedés……..……..……..……..……..……..……..……..……..…76
5.6.3.
A depresszió elıfordulása és korrelátumai……..……..……..……..…...76
5.6.4.
A nyugtalan láb szindróma és depresszió kapcsolata……..……..……...77
5.6.5.
Többváltozós analízis……..……..……..……..……..……..……..…….79
5.7.
Az RLS és mortalitás kapcsolatának prospektív vizsgálata ............................ 83
5.7.1.
A minta jellemzıi……..……..……..……..……..……..……..……..….83
5.7.2.
A követés során győjtött adatok……..……..……..……..……..……….83
5.7.3.
Egyváltozós elemzések……..……..……..……..……..……..……..…..84
5.7.4.
Többváltozós elemzések……..……..……..……..……..……..………...85
6.
DISZKUSSZIÓ ................................................................................................... 87
6.1.
A nyugtalan láb szindróma és az inszomnia kapcsolatának megbeszélése ..... 87
6.2.
A nyugtalan láb szindróma és az életminıség kapcsolatának megbeszélése .. 91
6.3.
A nyugtalan láb szindróma, inszomnia és a depressziós tünetek kapcsolatának
megbeszélése ................................................................................................................... 93 6.4.
A nyugtalan láb szindróma és a mortalitás kapcsolatának megbeszélése ....... 97 4
7.
AZ EREDMÉNYEK ÖSSZEGZÉSE ÉS AZOK JELENTİSÉGE.................... 99
IRODALOMJEGYZÉK ................................................................................................ 102 SAJÁT KÖZLEMÉNYEK ............................................................................................ 130 Disszertációhoz kapcsolódó közlemények .................................................................... 130 Disszertációtól független közlemények......................................................................... 131 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ....................................................................................... 131 MELLÉKLETEK .......................................................................................................... 133 A) RLS kérdıív ............................................................................................................. 133 B) CES-D kérdıív ......................................................................................................... 136 C) Athén inszomnia skála.............................................................................................. 137 C) A KDQoL kérdıiv .................................................................................................... 139
5
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE AIS – Athén inszomnia skála bGFR – becsült glomerulofiltrációs ráta CES-D – Center for Epidemiological Studies - depressziós skála CRP – C-reaktív protein EH – esélyhányados EMG - elektromiográfia FIT – rögzített immobilizációs teszt (fixed immobilization test) Hb - hemoglobin HR – hazárd ráta HRQoL – egészséggel kapcsolatos életminıség (Health-related quality of life) ICSD – Alvászavarok Nemzetközi Osztályozása (International Classification of Sleep Disorders) IQT – interquartilis tartomány IRLSSG – Nemzetközi RLS kutatócsoport (International Restless Legs Syndrome Study Group) IV – intravénás JHRLSS - Johns Hopkins RLS súlyossági skála (Johns Hopkins Restless Legs Severity Scale) K/DOQI - Kidney Disease Outcomes Quality Initiative KDQoL – Kidney Disease Quality of Life életminıség kérdıív KI – konfidencia intervallum Kt/V – a dializáltág mértékét jellemzı dimenzió nélküli szám MRI – mágneses rezonancia képalkotó eljárás (magnetic resonance imaging) MSLT – többszörös alváslatencia teszt (Multiple Sleep Latency Test) PET – pozitron emissziós tomográfia (positron emission tomography) PLM – periodikus végtagmozgás (periodic limb movement) PLMS – alvás alatti periodikus végtagmozgások (periodic limb movements in sleep) PLMD – periodikus végtagmozgás betegség (periodic limb movements disease) PSG – poliszomnográfia PSQI – Pittsburgh alvásminıség index (Pittsburgh Sleep Quality Index) RA – reumatoid artritisz RLS – nyugtalan láb szindróma (restless legs syndrome)
6
RLSQoL – Nyugtalan láb szindróma életminıség kérdıív (Restless Legs Syndrome Quality of Life Questionnaire) RLS-QLI – Nyugtalan láb szindróma életminıség mérıeszköz (Restless Legs Syndrome Quality of Life Instrument) SD – standard deviáció SIT – utasított immobilizációs teszt (suggested immobilization test) SN – substantia nigra SPECT – egyetlen foton emissziós tomográfia (single photon emission tomography) SSRI – szelektív szerotonin visszavétel gátló TSAT – transzferrin szaturáció Tx - vesetranszplantált VL – várólistás dializált
7
TÁBLÁZATOK JEGYZÉKE 1. táblázat: Az átlagpopulációban végzett felmérések az RLS prevalenciájáról (IRLSSG kritériumok alapján) ................................................................................................ 13 2. táblázat: Az RLS differenciáldiagnózisában szóba jövı kórképek. (218) és (219) nyomán .................................................................................................................... 33 3. táblázat: A teljes várólistás dializált (VL) és a vesetranszplantált (Tx) betegcsoportok fıbb jellemzıi .......................................................................................................... 61 4. táblázat: a nyugtalan láb szindrómás és RLS-ben nem szenvedı betegek fıbb jellemzıi a Tx csoportban........................................................................................ 63 5. táblázat: az inszomniás és nem inszomniás betegek jellemzıi a vesetranszplantált csoportban................................................................................................................ 66 6. táblázat: az Athén inszomnia pontszám prediktorai többváltozós negatív binomiális regressziós modellben a Tx populációban............................................................... 69 7. táblázat: az Athén inszomnia pontszám prediktorai többváltozós negatív binomiális regressziós modellben a Tx és VL populációban .................................................... 70 8. táblázat: a nyugtalan láb szindrómás és RLS-ben nem szenvedı betegek életminıség pontszámai ............................................................................................................... 71 9. táblázat: többváltozós ordinális regressziós modell az RLS és egyes életminıség tartományok kapcsolatának vizsgálatára ................................................................. 73 10. táblázat: A nyugtalan láb szindrómás és RLS-ben nem szenvedı betegek, valamint a depressziós tüneteket mutató és nem mutató betegek a teljes mintában (Tx és VL csoport együtt) ......................................................................................................... 74 11. táblázat: többváltozós logisztikus regressziós analízis az inszomnia beléptetése elıtt és után; kimeneti változó: a depresszió jelenléte..................................................... 80 12. táblázat: többváltozós lineáris regressziós analízis; kimeneti változó: CES-D pontszám négyzetgyöke........................................................................................... 81 13. táblázat: többváltozós logisztikus regressziós analízis a VL és Tx csoportokban; kimeneti változó: a depresszió jelenléte (CES-D pontszám ≥18) ........................... 82 14. táblázat: Kedvezıtlen kimenetellel összefüggést mutató tényezık vesetranszplantált betegek körében – egyváltozós „Cox proporcionális hazárd” elemzés ................... 85 15. táblázat: többváltozós „Cox proporcionális hazárd” elemzés, kimeneti változók: mortalitás és visszatérés dialízisre........................................................................... 86
8
ÁBRÁK JEGYZÉKE 1. ábra: az RLS gyakoriságának emelkedése a társbetegségek számával ....................... 64 2. ábra: a romló vesefunkció és az RLS gyakoriságának kapcsolata a vesetranszplantált csoportban................................................................................................................ 65 3. ábra: az RLS és az Athén inszomnia skála pontszám kapcsolata a két vesebeteg csoportban................................................................................................................ 67 4. ábra: Az RLS összefüggése az egyes inszomnia tünetekkel a Tx populációban......... 68 5. ábra: az Athén inszomnia pontszám és depressziós tünetek súlyossága közötti korreláció;................................................................................................................ 69 6. ábra: a társbetegségek számának összefüggése a depressziós tünetek súlyosságával. 77 7. ábra: az RLS prevalenciája a depressziós tünetek súlyossága szerinti csoportokban . 78 8. ábra: a depresszió prevalenciája a nyugtalan láb szindrómás és RLS-ben nem szenvedıbetegek között a két vesebeteg populációban ........................................... 78 9. ábra: az RLS és a CES-D pontszám kapcsolata a két vesebeteg csoportban .............. 79 10. ábra: a betegek létszáma a prospektív vizsgálat egyes fázisaiban............................. 83 11. ábra: a nyugtalan láb szindrómás és RLS-ben nem szenvedı betegek Kaplan-Meyer görbéje ..................................................................................................................... 84
9
1. BEVEZETÉS Az alvászavarok szomatikus, mentális és szociális jól-létre kifejtett negatív hatására egyre több vizsgálat hívja fel a figyelmet. A krónikus testi és lelki betegségben szenvedık gyakrabban számolnak be alvással kapcsolatos panaszokról, mint az egészséges személyek. Az alvászavarok jelenléte megnöveli a betegség terhét és rontja az egészséggel kapcsolatos életminıséget. Az alvászavarok összefüggést mutatnak a kedvezıtlen klinikai lefolyással és a pszichiátriai betegségek kialakulásával is, és egyre több prospektív vizsgálat eredménye szerint az alvászavarok jelenléte a mortalitás rizikófaktora. Világszerte emelkedik a krónikus vesebetegségben szenvedık és a vesepótló kezelésben részesülı betegek száma. A medicina fejlıdésével ezeknek a betegeknek a várható élettartama a korábbi évekhez képest lényegesen hosszabb lett, de még mindig jelentısen elmarad a lakosság körében mért szinttıl. Ugyanakkor a betegség tünetei, a magas pszichés és szomatikus komorbiditás, a gyógyszerek melléhatásai, a kezelés invazivitása, a társas kapcsolatok beszőkülése, a foglalkoztatottság hiánya és életmódbeli korlátozások egyaránt hozzájárulnak e betegpopuláció egészséggel kapcsolatos életminıségének romlásához. Krónikus vesebetegek körében igen gyakoriak az alvással kapcsolatos panaszok, amelyek ronthatják az életminıséget és a várható túlélést. Ennek ellenére az alvászavarok prevalenciája, és a velük kapcsolatos tényezık, valamint lehetséges következményeik sem kellıen ismertek e betegcsoportban. A rendelkezésre álló adatok is szinte kizárólag dializált betegekre vonatkoznak. A nyugtalan láb szindróma egy szenzomotoros kórkép, amelyre az alsó végtagokban nyugalom során jelentkezı kellemetlen érzet jellemzı, ami a végtagok mozgatására rendszerint enyhül vagy megszőnik. A tünetek rendszerint az esti, éjszakai órákra korlátozódnak vagy ilyenkor a legerısebbek. A nyugtalan láb szindróma az egyik leggyakrabban elıforduló alvászavar dializált betegek körében, és az átlaglakosságban, valamint a dializált populációban is szoros összefüggést mutat az inszomniával és a depresszióval. A nyugtalan láb szindrómás vesebetegek egészséggel kapcsolatos életminısége szignifikánsan rosszabb, mint a szindrómában nem szenvedı társaiké. Több vizsgálatban is kimutatták, hogy a nyugtalan láb szindróma a mortalitás rizikófaktora dializált betegek körében. Az alvászavarok, köztük a nyugtalan láb szindróma felismerése és kezelése hozzájárulhat a veseelégtelenségben szenvedık életminıségének és életkilátásának javításához.
10
2. SZAKIRODALMI ÁTTEKINTÉS 2.1. A nyugtalan láb szindróma általános leírása A nyugtalan láb szindróma elsı ismert leírása 1672-bıl származik és az angol anatómus és orvos Thomas Willis nevéhez főzıdik, késıbb Wittmaack említi „anxietas tibiarum” néven 1861-ben (1). A „nyugtalan láb” elnevezést Ekbom használta elıször, aki 1945-ben írta le részletesen a kórképet 34 beteg vizsgálata alapján, amelyet 70 további eset elemzése követett (2). Munkája során megfigyelte a ma is diagnosztikus kritériumoknak számító alapvetı tüneteket: a diszkomfort érzés szülte mozgatási kényszert az alsó végtagokban, a pihenés provokáló hatását, a mozgatásra bekövetkezı megkönnyebbülést és a szimptómák jellegzetes éjszakai romlását (3). Észrevette a kórkép gyakori családi halmozódását is. A késıbbiekben leírták a nyugtalan láb szindrómához sokszor társuló, alvás közben periodikusan, akár többszázszor jelentkezı sztereotíp lábmozgást (periodic leg movement in sleep, PLMS) (4). A korábban éjszakai myoclonus néven ismert jelenség gyakori ébredésekhez és az alvás súlyos zavarához vezethet. Magyar nyelven Köves Péter szerkesztésében a közelmúltban jelent meg a nyugtalan láb szindrómát és periodikus lábmozgás zavart átfogóan bemutató monográfia (5). Habár az RLS-t csaknem háromszázötven éve leírták, a mai napig igen keveset tudunk a kórképrıl és a jellegzetes tünetek ellenére kevesen ismerik fel a tüneteket. Az utóbbi években a nyugtalan láb szindrómát egyre intenzívebb érdeklıdés övezi, ugyanakkor megítélése körül is heves viták folynak. Egyesek szerint a nyugtalan láb szindróma tüneteinek súlyosságát és gyakoriságát – gyógyszeripari érdekek nyomására – szándékosan eltúlozzák (6). Tény, hogy a nyugtalan láb szindróma esetében nem mindig könnyő annak eldöntése, hogy hol kezdıdik a kezelendı betegség. Ráadásul az RLS pontos definícióját sokáig bizonytalanság övezte és a kórkép igazi prevalenciájáról a mai napig keveset tudunk. Ugyanakkor a betegek beszámolói és a vizsgálatok elég egyöntetően azt mutatják, hogy a nyugtalan láb szindróma súlyosabb esetekben komolyan korlátozza a betegek mindennapi életvitelét, alvászavarhoz, pszichiátriai kórképekhez (leggyakrabban depresszió) vezethet, és összességében rontja az életminıséget.
11
2.2. A nyugtalan láb szindróma epidemiológiája 2.2.1. A nyugtalan láb szindróma epidemiológiája az átlagpopulációban A Nemzetközi RLS Kutatócsoport (International Restless Legs Syndrome Study Group, IRLSSG) 1995-ben meghatározta, majd 2003-ban felülvizsgálta a nyugtalan láb szindróma standard, diagnosztikus minimál kritériumait (7, 8), melyek segítségével pontosabb képet kaphatunk az RLS epidemiológiájáról. Az 1. táblázat foglalja össze a standard kritériumok alapján végzett felméréseket (9-24). A legtöbb vizsgálat 5-10% közötti RLS prevalenciát mutat. A nık gyakoribb érintettsége egyértelmő a legtöbb vizsgálat szerint. A korral nı az RLS elıfordulása, de 65 év felett a felsorolt tanulmányok szerint nem emelkedik tovább a prevalencia. Etnikai különbségekre utal, hogy kelet felé haladva csökken a nyugtalan láb szindróma elıfordulása, és ázsiai országokban mérték a legalacsonyabb prevalencia értékeket. A felmérésekben a nyugtalan láb szindrómás személyek kb. fele közepesnek, 2238%-uk súlyosnak éli meg a tüneteket (13, 17, 25). Egy nemrég végzett lakossági felmérésben minden ötödik nyugtalan láb szindrómás beteg (a teljes vizsgált populáció 1,6%-a) szükségesnek tartotta betegségének, tüneteinek gyógyszeres kezelését (14). Az eredmények arra vonatkozóan egyöntetőek, hogy csak az érintettek töredékében ismerik fel a kórképet. A nyugtalan láb szindrómás betegek közel négyötödében figyeltek meg alvás alatti periodikus lábmozgás zavart (PLMS), míg a PLMS feltehetıen sokkal általánosabb jelenség és csak az esetek negyedében társul RLS-hez (26). A PLMS prevalenciája a lakosság körében nem ismert pontosan, de idısek körében gyakrabban megfigyelhetı és sokszor
nem
okoz
alvással
kapcsolatos
panaszt
(27).
Az
eddigi
egyetlen
poliszomnográfiával végzett, majdnem 600 fıre kiterjedı lakossági felmérés szerint a PLMS (az óránkénti lábmozgások száma>15/óra) prevalenciája 7,6% volt (28). Feketék között alacsonyabb volt a PLMS gyakorisága, mint a kaukázusi rasszban (4,3% vs 9,3%; p>0,05),
és
a
mozgászavar
összefüggést
mutatott
az
inszomniás
panaszok
elıfordulásával. A PLMS prevalenciájára vonatkozó adatok egyelıre ellentmondásosak, ez feltehetıen a kevés eddigi felmérésnek, és a vizsgált populációk közötti különbségeknek köszönhetı.
12
1. táblázat: Az átlagpopulációban végzett felmérések az RLS prevalenciájáról (IRLSSG kritériumok alapján)
Szerzı
Év
Esetszám
Földrajzi hely
Korcsoport (év)
Részvétel
Prevalencia
Rothdach (MEMO)
2000
369
Németország
65-83
63%
9,8% (N>F)
Ulfberg
2001
F:2608 Svédország N: 140
18-64
66% 72%
5,8% 11,4%
Ohayon*
2002
18 980
5 európai ország
15-100
?
5,5% (N>F)
Sevim
2003
3234
Törökország
18-67+
92%
3,2% (N>F)
Berger (SHIP)
2004
4107
Németország
20-79
67%
10,6% (N>F)
Allen (REST)
2005
16 202
6 európai ország
20-80+
95%
7,2% (N>F)
Tison (INSTANT)
2005
10 263
Franciaország
18-80+
?
8,5% (N>F)
Hadjigeorgiou
2007
3033
Görögország
?
?
3,9% (N>F)
Happe
2008
1312
Németország
25-75
65%
8,8% (N>F)
Nomura**
2008
5528
Japán
20+
51%
1,8% (N>F)
Kim**
2009
1118
Korea
65+
64%
8,3% (N>F)
Cho (KECA-R)
2009
7968
Korea
18-64
82%
0,9% (N>F)
Winkelman (SHHS-2)
2009
4586
USA
Elders
62%
4,8% (N>F)
Taşdemir**
2009
2111
Törökország
18+
93%
3,4% (N>F)
Tsuboi**
2009
2900
Japán
65+
43%
1% (N>F)
N: nı F: férfi * az Alvászavarok Nemzetközi Osztályozása (International Classification of Sleep Disorders) kritériumai alapján ** pozitív kérdıíves eredményt interjú is követte
2.2.2. A nyugtalan láb szindróma másodlagos formái és kockázati tényezıi A nyugtalan láb szindróma és PLMS leggyakrabban krónikus veseelégtelenség, vashiányos állapotok és terhesség során alakul ki, ezekrıl a formákról külön fejezetekben teszek említést.
13
A Parkinson-kór kialakulása az RLS-hez hasonlóan a központi idegrendszer dopaminerg diszfunkciójához kötıdik és mindkét betegség jól reagál dopamin agonisták adására, ezért felmerül a két kórkép egymással való összefüggése. Több vizsgálat szerint az RLS elıfordulása Parkinson-kórban többszörösére emelkedik (29, 30), bár nem minden esetben találtak ilyen összefüggést (31). Megjegyzendı, hogy nyugtalan láb szindrómás
betegeknél
nem
tudták
kimutatni
a
Parkinson-kórra
jellemzı
neurodegeneratív elváltozásokat az agyban (ld. a 2.3.2 fejezetet) és az eddig talált RLS kialakulására hajlamosító gének sem játszanak szerepet Parkinson-kórban (ld. a 2.3.5 fejezetet). Nem sikerült igazolni azt sem, hogy az RLS jelenléte növelné a késıbb kialakuló Parkinson-kór kockázatát, az esetek többségében feltehetıen az RLS másodlagosan lép fel (30). Az eddigi vizsgálatok tehát nem támasztják alá egyértelmően a nyugtalan láb szindróma és a Parkinson-kór közös kóreredetét. Felmerül azonban, hogy a hosszútávú dopaminerg kezelés augmentációhoz vezethet (ld. 2.5.2 fejezetet) és RLS-es tüneteket provokálhat Parkinson-kórban (29, 30). Nemrégiben egy eset-kontroll tanulmányban az RLS ötször magasabb elıfordulását írták le sclerosis multiplexben (SM) szenvedı betegeknél a normál illesztett kontroll csoporthoz képest (14,4% vs 2,8%; p<0,001) (32). SM betegek MRIvel végzett vizsgálata kiterjedtebb gerincvelıi léziókat mutatott ki RLS jelenléte mellett az RLS-ben nem szenvedı kontrollcsoporthoz képest, ami magyarázhatja a nyugtalan láb szindróma tüneteinek szekunder kialakulását SM-ben (33). Ezzel egybevág, hogy gerincvelıi károsodással járó egyéb neurológiai kórképeknél az RLS és/vagy PLMS emelkedett elıfordulásáról korábban többen is beszámoltak (34, 35). Korábbi, kontrollcsoport nélküli vizsgálatokban az RLS elıfordulásának megemelkedését találták neuropátiás betegekben (36). Egy nagy epidemiológiai felmérésben az RLS-ben szenvedık körében hétszer magasabb volt a neuropátia elıfordulása, mint a tünet nélküli résztvevık között (22). Több tanulmányban kimutatták az RLS magas elıfordulását cukorbetegek körében (22, 37, 38), ugyanakkor más vizsgálatok nem találtak ilyen összefüggést (19, 24). Egy eset-kontroll tanulmányban 124 diabéteszes betegnél 18%-os nyugtalan láb szindróma prevalenciát figyeltek meg szemben a kontrollcsoportban mérhetı 6%-kal (39). Többváltozós elemzésben a polineuropátia jelenléte önálló kapcsolatban állt az RLS-sel a diabéteszes csoportban, részben tehát ez magyarázta a nyugtalan láb szindróma magas elıfordulását (38, 39). Egy közelmúltban megjelent tanulmányban nyugtalan láb szindrómás betegek 41%-ánál mértek csökkent glukóz toleranciát és 19%14
uk bizonyult cukorbetegnek orális glukóz tolerancia teszttel mérve, és ezek az értékek szignifikánsan magasabbak voltak, mint a kontroll csoportban (40). Abnormális vércukor szint esetén magasabb volt a vékony rost károsodás elıfordulása az RLS-es betegek között. Korábban már igazolták, hogy a cukorbetegséget megelızı korai hyperglycaemia is károsíthatja a perifériás idegrostokat (41), ami szintén a neuropátia lehetséges szerepére utal az RLS és cukorbetegség kapcsolatában. Nem zárható ki azonban, hogy egyéb, a cukorbetegség által okozott központi idegrendszeri elváltozások is részt vesznek az RLS kialakulásában (39). Több vizsgálatban jelezték a nyugtalan láb szindróma magas elıfordulását reumatológiai betegségekben, mint pl. reumatoid artritisz (RA), fibromyalgia, Sjögren szindróma vagy szkleroderma (42), más felmérésben viszont nem volt szignifikáns összefüggés az RA és RLS között (22). Egy reumatológiai intézetben gondozott 178 fıs RA csoportból minden negyedik betegnek voltak nyugtalan láb szindrómás tünetei, szemben az oszteoartritiszes, illetve szeronegatív artropátiás kontroll betegeknél talált 4%-kal (43). A kórképben a vashiány és a polineuropátia gyakori társbetegségek, amik elısegíthetik a nyugtalan láb szindróma kialakulását. Újabban a nyugtalan láb szindróma magas, 15-30%-os elıfordulásáról számoltak be migrénes betegeknél (44, 45). A dopamin antagonista gyógyszerek használata (45), közös
genetikai
háttér
(46),
illetve
a
központi
idegrendszer
dopaminerg
neurotranszmissziójának zavara (47) egyaránt felmerült lehetséges magyarázatként. A felsorolt vizsgálatok többsége szerint a nyugtalan láb szindróma általában a társbetegség kialakulását követıen jelent meg, idısebb életkorban alakult ki és kisebb volt a vérrokonok érintettsége. Ezek az adatok alátámasztják az RLS másodlagos jellegét az említett kórképekben. Egyéb kockázati tényezık is szóba kerülnek a nyugtalan láb szindróma kapcsán. Nık körében mintegy 1,5-3-szoros az RLS kialakulásának kockázata, amit részben magyarázhat a vashiány kialakulására való nagyobb hajlam. Lehetséges az is, hogy a nık másképpen élik meg a tüneteket, ami nagyban befolyásolhatja a szőrıvizsgálatok eredményét epidemiológiai felmérésekben. Gao és mtsai egy nagy lakossági felmérésben szignifikáns, független kapcsolatot találtak a magasabb testtömeg-index és az RLS elıfordulása között kortól, nemtıl, dohányzástól és egyéb klinikai tényezıktıl függetlenül (48). Erre lehetséges magyarázat, hogy az obesitás összefüggést mutat a striatum D2 dopamin receptor számának csökkenésével (49) (ld. 2.3.3 fejezetet). A nyugtalan láb szindróma dohányzással, 15
koffein-,
és alkoholfogyasztással való összefüggése még nem
igazolt vagy
ellentmondásos (9, 17, 18, 24, 26). A PLMS magas prevalenciáját több alvászavarban, köztük narkolepsziában, REM magatartászavarban, alvási apnoéban, illetve ismeretlen eredető inszomniában és/vagy hiperszomniában is leírták (27), azonban az egészséges személyekkel történı összehasonlítás hiánya jelentısen limitálja ezen eredmények értelmezhetıségét. Szignifikánsan magasabb PLMS-indexet mértek alkoholfüggıségben szenvedık között, mint egészséges kontroll személyeknél (50). További vizsgálatok szükségesek a szocio-demográfiai jellemzık, az egészséggel kapcsolatos magatartás, a krónikus betegségek, a neurológiai és pszichiátriai kórképek, valamint gyógyszerek szerepének tisztázására a nyugtalan láb szindróma kialakulásában vagy a tünetek súlyosbodásában. A kutatások bıvítése ezeken a területeken a kezelés javítása mellett preventív stratégiák kidolgozását is lehetıvé tenné. 2.2.3. Terhesség és a nyugtalan láb szindróma kapcsolata A terhesség és az RLS kapcsolata régóta ismert (51-54), és az adatok alapján a terhesség alatt fellépı RLS gyakorisága 11-30% közé tehetı. Az eddigi legnagyobb, több mint 16 000 fıre kiterjedı japán tanulmányban is magas, 19,9%-os prevalenciát találtak (53). A prevalencia variabilitása a korábbi tanulmányokban valószínőleg a standard kritériumok hiányának köszönhetı, illetve a populációk között eltérı lehet a vashiány és az anémia elıfordulása. További probléma, hogy a szerzık nem határozták meg az RLS tüneteinek súlyosságát. Az adatok alapján azonban feltételezhetı, hogy az RLS kockázata terhességben magasabb, mint nem várandós nıknél. A szerzık véleménye megegyezik abban, hogy a terhesség kapcsán fellépı RLS tünetek általában átmenetiek és enyhék, a harmadik trimeszterben válnak a legkifejezettebbé. A szindróma jellemzıi hasonlók az átlaglakosságban tapasztaltakéhoz, periodikus lábmozgás és alvászavar is megfigyelhetı, valamint a terhesség alatt fellépı hangulatzavarok kockázata is megnı. Felmerült, hogy a nyugtalan láb szindróma gyakori kialakulásának hormonális háttere lehet terhességben (18), azonban ezt más vizsgálatok nem támasztották alá, hanem inkább a vashiány szerepét valószínősítették (52, 55). Terhesség alatt fellépı nyugtalan láb szindróma esetén a vasháztartás ellenırzése és helyreállítása szükséges. Mivel nem ismert kontrollált vizsgálat az irodalomban az RLS gyógyszeres terápiájában elsıként választandó dopaminerg szerek esetleges
16
teratogén hatásáról, ezért azok kerülendık terhesség alatt még súlyos esetben is. Helyettük opioid szerek, esetleg antiepileptikumok jöhetnek szóba. 2.2.4.
A nyugtalan láb szindróma gyakorisága krónikus vesebetegek között
Korábbi tanulmányok dializált betegek körében az RLS prevalenciáját 12%-62% -ra becsülték (56-58). Ez a variabilitás részben a vizsgált populációk heterogenitásának és a mérıeszközök, illetve kritériumok különbségeinek köszönhetı. A dializáló technikák és gyógyszeres kezelés fejlıdése szintén hozzájárulhatott az eltérı RLS frekvenciák méréséhez. Az újabb vizsgálatok a standard IRLSSG kritériumok használatával 7%-23% közötti RLS prevalencia értékeket mértek (59-62), amely szintén számottevıen magasabb érték, mint ami a lakosság körében tapasztalható. Saját korábbi, 333 dializált beteg bevonásával készült tanulmányunkban 14%-os RLS gyakoriságot találtunk (63), míg a várólistán lévı dializált beteg között 11% volt az RLS prevalenciája (64). Több kisebb poliszomnográfiás vizsgálat szerint a dializált betegek többségének emelkedett a PLMS-indexe (58, 65, 66). Urémiás nyugtalan láb szindrómás betegeknél idiopátiás RLS-ben szenvedıkhöz hasonlítva két tanulmányban is szignifikánsan magasabb PLMS-indexet mértek
(67, 68). Azonban nagyobb betegszámot bevonó,
random mintájú felmérések hiányában nem ismerjük a PLMS prevalenciáját krónikus vesebetegek között. Munkacsoportunk közölte idáig az egyetlen tanulmányt, amely a nyugtalan láb szindróma epidemiológiáját tárgyalja vesetranszplantált betegek körében egy 816 fıs mintán (64). Bemutattuk, hogy vesetranszplantáltakban a nyugtalan láb szindróma gyakorisága 5%, ami szignifikánsan alacsonyabb, mint a velük összehasonlítható, várólistás dializált betegcsoportban mért érték. A tanulmány szerint a vesefunkció, a szteroidkezelés és a társbetegségek száma állt szignifikáns, önálló kapcsolatban az RLS elıfordulásával (64).
17
2.3. A nyugtalan láb szindróma patomechanizmusa A nyugtalan láb szindróma patomechanizmusa igen összetett; a központi idegrendszeri szenzoros és motoros központok érintettsége mellett, a kóros agyi dopamin- és vasanyagcsere szintén szerepet játszik kialakulásában. 2.3.1. Központi idegrendszeri elváltozások lokalizációja Továbbra sem teljesen tisztázott, hogy a központi idegrendszeren belül mely területek játszanak szerepet az RLS kialakulásában. Korábbi vizsgálatok spinális mechanizmusok szerepét vetették fel, mivel gerincvelıi lézióban szenvedıknél PLMS-t figyeltek meg (69), azonban az egyéb klinikai tünetek eltértek a nyugtalan láb szindrómás betegekétıl. Gerincvelıi motoros (70) és szenzoros (71) struktúrák megnövekedett ingerelhetıségét többen is kimutatták. A nyugtalan láb szindrómás betegek gerincvelıi flexor reflex fokozódása alvás során tovább nıtt, szemben az egészségesek alvás alatti csökkent ingerelhetıségével (70). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a gerincvelıi szint gátlásának cirkadián ritmusa károsodott, amit mások is kimutattak (72) és az RLS klinikumával is egybevág. Jelenleg nem tudni, hogy ezeknek a jelenségeknek a forrása a gerincvelın belül található-e vagy pedig valamilyen szupraspinális eredető gátlás kiesésébıl (vagy mindkettıbıl) erednek. A nappali és éjjeli mozgástünetek kéreg alatti eredetét több kísérlet is alátámasztotta (73, 74). Az alvás alatti PLM kapcsán fellépı mikroébredések és a szívfekvencia ingadozás szintén arra utal, hogy a tünetek hátterében szubkortikális szintő elváltozás áll, amely maga után vonja a kéreg, illetve a gerincvelı kóros aktiválódását (75, 76). A probléma összetettségét jelzi, hogy igen sokféle lokalizáció jön szóba. Funkcionális MRI vizsgálat segítségével a thalamus és a kisagy fokozott aktivitását mutatták ki a szenzoros/motoros tünetek jelentkezése közben (77). Más tanulmányok az agytörzsi reflexek kóros fokozódását jelezték az alvás alatti periodikus lábmozgások során (69). Ezzel szemben a kortex szerepét támasztja alá az a PET-tel végzett vizsgálat, aminek során a D2 receptorok megnövekedett kötıdését találták bilaterálisan az anterior cingula, az insula és a prefrontális kortex területén (78). Továbbá MRI segítségével a szürkeállomány térfogatának szignifikáns csökkenését írták le mindkét oldali primer szomatoszenzoros kéregben, ami kiterjedt a baloldali primer motoros areára is (79). Az elváltozások mértéke korrelált a tünetek súlyosságával. Egy kis létszámú, kezeletlen nyugtalan láb szindrómás betegeken végzett vizsgálatban a szürke állomány 18
denzitásának enyhe csökkenését találták a ventrális hippocampusban és a középsı orbitofrontális kéregben (80). Transcraniális mágneses stimuláció segítségével kimutatták primer nyugtalan lábszindrómás betegeknél a mozgással kapcsolatos kortikális plaszticitás károsodását (81, 82). A dopamin a motoros kéregben lévı idegsejtek neurotranszmissziójának fontos modulátora, így a dopaminerg rendszer zavara magyarázhatja ezeket az eredményeket. Ezt támasztja alá, hogy négy hetes dopaminerg kezeléssel a szenzomotoros kéreg válaszkészségének károsodása megszünt (81). Összefoglalásul elmondhatjuk, hogy a kortikális és szubkortikális területek érintettségét figyelték meg, ami a motoros gátló mechanizmusok csökkenéséhez vezet. Ennek a funkcionális motoros kiesésnek a következménye, hogy különbözı gerincvelıi körök felszabadulnak a szupraspinális gátlás alól, amely a tünetek megjelenéséhez vezethet (74). Számos ellentmondás van még az RLS és PLMS tünetek kialakulásáért felelıs neuronhálózatok szerepe körül. Kortikális és szubkortikális strukturális elváltozásokat egyaránt megfigyeltek és ezek közül még nem világos, hogy melyek primer és melyek szekunder jelenségek. A legújabb genetikai kutatások eredményei egyelıre a kortikális területek elsıdleges szerepét látszanak alátámasztani. 2.3.2. A vasmetabolizmus zavara Az RLS legfıbb szekunder okai olyan állapotokhoz tartoznak, amelyek mindegyikében felléphet vashiány: végstádiumú veseelégtelenség (56), terhesség, gyomormőtét (83) és véradás (84). A nyugtalan láb szindróma ezen állapotok kialakulása után lép fel, és az állapot rendezését követıen általában elmúlik. A vas fontos szerepére utal, hogy szubsztitúciója általában csökkenti az RLS tüneteit (ld. az 2.5.1 fejezetet).s Két korábbi tanulmány egymástól függetlenül kimutatta, hogy az RLS súlyossága korrelál a szérum ferritin szinttel, még ha annak koncentrációja normál tartományba esik is (85, 86). A ferritin feltételezhetıen jó indikátora a központi idegrendszeri vasraktárak ellátottságának, viszont megbízhatóságát korlátozza, hogy akutfázis fehérje, vagyis szintje számos betegség során megemelkedhet. Egy lakossági vizsgálatban a szolubilis transzferrin receptor magasabb szintjét találták nyugtalan láb szindrómások között kontroll személyekhez képest, ami szintén a vasháztartás zavarára utal (87).
19
Korábban patkánykísérletekkel igazolták, hogy a cerebrospinális folyadék ferritin koncentrációja csökken, míg transzferrinszintje nı az agy mesterségesen elıállított vashiánya esetén (88). Nyugtalan láb szindrómás betegek likvorában csökkent ferritinés emelkedett transzferrinszintet találták kontroll személyekhez viszonyítva, még normális szérum vasstátusz esetén is (89, 90). Egy további tanulmány szerint, amelyben leírták a központi idegrendszer vasstátuszának cirkadián ritmusát is, a fentebb jelzett elváltozás kifejezettebb volt az RLS korán megjelenı formájában és nıkben (13). Az észlelt különbségek hasonlítanak a vashiányos patkányoknál talált eredményekhez. Megállapították továbbá, hogy RLS-ben szenvedı betegeknél az agy vasfelvétele sokkal kevésbé növekszik emelkedı szérum ferritin szint esetén, mint egészségeseknél, ami megnehezíti az agy vasháztartásának rendezését perifériás szubsztitúcióval. Boncolások
során
nem
találtak
morfológiai
eltérést,
neurodegeneratív
betegségekre jellemzı elváltozásokat, ami ellentmond a Parkinson-kórral való közös etiológia hipotézisének (91, 92). Viszont a substantia nigra (SN) vas- és Hferritintartalma csökkent volt (91). Az L-ferritin szintje nem volt alacsony, de a normálistól eltérı eloszlást mutatott az idegsejtekben, ami arra utalhat, hogy a vas akkor sem feltétlenül jut el a megfelelı neuronokhoz, ha elegendı mennyiségben van jelen a központi idegrendszerben. Egy újabb humán boncolásos tanulmányban a SN megnövekedett mitochondriális ferririn szintjét találták az RLS-es mintákban a kontroll szövetekhez képest (93). A citoszolban található ferritinnel szemben a mitochondriális ferritin nem érzékeny a celluláris vaskoncentrációra, megnövekedett expressziója elvonhatja a citoszoláris vasat, ezáltal celluláris vashiányhoz vezethet (94). Az RLS-hez társuló
megnövekedett
mitochondriogenezis
oka
nem
ismert.
Ugyanakkor
a
mitochondriális proliferációért felelıs transzkripciós faktorok ösztrogén szabályzás alatt állnak (95), ami hozzájárulhat a nık nagyobb érintettségének magyarázatához. Tranziens hypoxia szintén kiválthatja a neurális mitochondriumok proliferációját (96). A specifikus MRI vizsgálatok eredményei kitőnı korrelációban állnak a boncolások során talált adatokkal (97). Allen és mtsai a SN és a putamen szignifikánsan csökkent vastartalmát mutatták ki (98). Az MRI által jelzett vasértékek jelentıs mértékben korreláltak az RLS súlyosságával. A SN alacsony vaskoncentrációját újabban egyéb képalkotó vizsgálatok is igazolták és az elváltozás kifejezettebb volt idiopátiás nyugtalan láb szindróma esetén (99, 100). Az eredmények alapján feltételezhetı, hogy nem primer sejtvesztés áll a folyamat hátterében, hanem a sejtek funkcionális károsodása. Elképzelhetı, hogy a vas 20
vér-agygáton való átjutása akadályozott, esetleg nem a megfelelı idegsejtek veszik fel a vasat, vagy a vas celluláris kompartmenteken belüli megoszlása borul fel. Az agy, a neuronok és a gliasejtek vasfelvételérıl azonban még igen keveset tudunk. Az eddigi tanulmányok egyértelmően arra utalnak, hogy a vashiányos állapotok fennállása megnöveli az RLS kialakulásának esélyét. Ugyanakkor az agyi vashiány sokkal szorosabb összefüggést mutat az RLS-sel, mint az alacsony perifériás vaskoncentráció, bár ez utóbbi intravénás rendezése is többnyire helyreállítja a központi idegrendszer vasellátottságát. Az MRI-vel megállapított agyi vashiány korrelál az RLS súlyosságával, továbbá összhangban áll a PET-vizsgálatok eredményével. A különbözı agyi struktúrák vaskoncentrációja igen eltérı lehet, általában a dopaminerg rendszereké jóval magasabb. Feltételezhetı, hogy a kóros agyi vasforgalom a dopaminerg sejtek relatív vashiányához vezet, miáltal a neuronok nem tudnak a fiziológiás diurnális ritmus kihívásának megfelelıen mőködni és közrejátszanak az RLS tüneteinek kialakulásában. Fontos leszögezni, hogy a nyugtalan láb szindróma egy igen összetett kórkép, amit nem lehet kizárólag a vashiánnyal magyarázni. A dopaminerg diszfunkció az agyban vagy a gerincvelıben más okokból is kialakulhat, pl. SSRI szerek szedésekor vagy neuropátiák kapcsán. 2.3.3. A dopaminerg anyagcsere zavara Korábbi kísérletekben már kis adag levodopával is szinte teljes tünetmentességet lehetett elérni nyugtalan láb szindrómás betegeknél (101, 102). Késıbb bebizonyosodott, hogy általában a Parkinson-kór kezelésében bevált gyógyszerek hatékonyak az RLS terápiájában is (88). Mivel csak a centrálisan ható dopamin antagonisták váltják ki az RLS tüneteit (103), ezért joggal lehet kiindulni abból a feltételezésbıl, hogy az elváltozásokért központi idegrendszeri mechanizmusok felelısek. Az agy dopaminerg pályáinak kutatásában alkalmazott SPECT és PET vizsgálatok
a
preszinaptikus
és
posztszinaptikus
D2-receptorok
szerepét
tanulmányozták. A preszinaptikus dopaminerg rendszerek vizsgálatai összességében arra utalnak, hogy az idegsejt membrán dopamin transzportere érintetlen vagy enyhén károsodott primer RLS fennállásakor és nincs kifejezett preszinaptikus elváltozás tünetmentes állapotban lévı nyugtalan láb szindrómás betegeknél (104-107). A posztszinaptikus dopamin receptor kötıdésérıl végzett SPECT tanulmányok eredményei ellentmondásosak. A vizsgálatok egy része normál receptor-kötést jelzett a nigrostriatalis rendszerben, ami megerısíti az egyéb lokalizációjú dopaminerg pályák
21
diszfunkciójának elméletét (104, 108). Ezzel ellentétben mások a striatalis D2receptorok rendellenes mőködését írták le (105, 109). Azonban lehet, hogy nem a receptorok diszfunkciójáról volt szó, hanem a megemelkedett mennyiségő dopamin kompetitíven gátolta az izotóppal jelzett ligand kötıdését (110). A PET-tel végzett posztszinaptikus dopamin-kötıdési tanulmányok nem (106) vagy csak enyhe csökkenést találtak a D2-receptorokhoz való kötıdésben a putamenben és a caudatumban (107). Mivel ezeket a vizsgálatokat nappal végezték, ezért Cervenka és mtsai reggel és este is végeztek PET vizsgálatot a striatumon és extrastriatalis területeken, de nem mutatkozott szignifikáns diurnális variabilitás (78). A szenzoros feldolgozás érzelmi és motivációs aspektusait szabályozó agyi területeknél találtak D2-receptor kötıdésbeli különbséget a kontrollcsoporthoz képest, vagyis elképzelhetı, hogy ezek az elváltozások állnak a nyugtalan láb szindróma szenzoros tüneteinek hátterében. Összességében a vizsgálatok alátámasztották az agy csökkent dopaminerg neurotranszmissziójának hipotézisét. Továbbra is kérdés, hogy a nigrostriatalis pályákban tapasztalt eltérések elsıdlegesen ott alakulnak ki, vagy egyéb pályák (diencephalospinalis, mesolimbicus rendszerek) diszfunkciójának a következménye. Mivel a gerincvelıbe projektáló dopaminerg neuronok kizárólag a szupraspinális A11 areából erednek, ennek a területnek pathofiziológiai szerepet tulajdonítanak (111). A D2 dopamin receptorok ingerlése enyhíti a tüneteket a dopaminerg kezelés során, míg a D1 receptorok stimulációja éppen, hogy a súlyosbítja azokat (112). Különbözı dopaminerg koncentrációk ellentétes hatással lehetnek a dopamin receptor típusokra; magas dopamin szint esetén a D2 receptorok száma csökken a D1 receptorokéhoz képest (112, 113). A jelenség az augmentáció (ld. 2.5.2 fejezetet) magyarázatául szolgálhat, hiszen ilyenkor növekvı dopamin koncentráció hatására a tünetek erısödnek. A D1 receptorok szintén stabilabbnak mutatkoztak a D2 receptorokhoz képest vashiány esetén és az A11 area kísérletes léziójakor patkányokban (114). Újabban az A11 kapcsán a gerincvelıi dopaminerg rendszerekre is nagyobb figyelem irányul (115). Nyugtalan láb szindrómás betegekben azonban eddig nem sikerült kimutatni patológiás eltérést az A11 területen. Az opioid rendszer közremőködését az opioid antagonista naloxon intravénás adagolásával vizsgálták, de 6 beteg közül csak két esetben nıtt a periodikus lábmozgások száma az immobilizációs teszt során (116). Ez jelzi az opioid mechanizmusok másodlagos szerepét, amit az is mutat, hogy az RLS tünetek javulása dopaminerg szerekhez képest csak magasabb opiát dózisok adásával érhetı el. Az opioid 22
rendszer PET-tel történı vizsgálata összességében normál affinitást jelzett nyugtalan láb szindrómás betegek és kontroll személyek összehasonlításában (117). A szubjektív fájdalom ugyanakkor negatívan korrelált az opioid receptorhoz kötıdéssel. Úgy tőnik, hogy az endogén opioidok inkább a szenzoros, mint a motoros rendszer modulálásában vesznek részt, és ki is mutatták csökkent szintjüket a thalamuszban nyugtalan láb szindrómás betegeknél (118). Ez a fájdalmi inger feldolgozásának zavarához vezethet, ami akár a mozgás kényszerét is maga után vonhatja kortikális szinten. Elképzelhetı, hogy az A11 dopaminerg pályarendszer károsodása miatt megváltozik a thalamuszt érı szenzoros input, ami a thalamikus opioidok csökkent mőködéséhez vezethet. Egyelıre azonban nincsen olyan képalkotó vizsgálat, amely egyszerre vizsgálta volna a dopaminerg és az opioid neurotranszmissziót nyugtalan láb szindrómás betegeknél, amelybıl a két rendszer mőködésének interakciójára lehetne következtetni. Az eddigi vizsgálatokban tehát primer neurodegenerációra utaló elváltozásokat nem találtak, vagyis feltehetıleg funkcionális károsodásról van szó. A kialakulásért felelıs központi idegrendszeri pályák meghatározására irányuló modern képalkotó eljárások eredményei ellentmondásosak. Több tanulmány a striatum dopaminerg diszfunkcióját jelezte. Az A11-es terület potenciális szerepének felderítésére humán kísérletekre van szükség. 2.3.4. A vashiány és a dopaminerg elmélet szintézise Az agy dopaminerg sejtjeinek funkciója nem elegendı vas jelenlétében károsodhat, vagyis valószínőleg a vashiány okozhatja a dopaminerg mőködészavart. A dopaminszintézis kulcsenzimének, a tirozinhidroxiláznak a mőködéséhez vas szükséges. Patkánykísérletekben
diétával
elıidézett
agyi
vashiányos
állapotban
a
vaskoncentrációval korrelált a D2 (dopaminerg) receptorok száma a striatumban és a dopamin
transzporterek
szintje
is
lecsökkent
(119).
Valószínőleg
mindezek
következményeként az extracelluláris dopaminszint normál cirkadián amplitudójának fokozódását mérték a striatumban. Az állatmodell validitását jelzi, hogy az így kezelt egerek ébrenléti aktivitása megnyúlt, alvásidejük lecsökkent a kontrollokéhoz képest, ami egybevág a nyugtalan láb szindróma tünettanával (120). A vashiányos agyban tehát a neuronok károsodott dopaminerg anyagcseréje következtében megnı az extracelluláris dopaminkoncentráció és annak cirkadián variabilitása is. A szinaptikus dopaminszint nagy kilengéseihez a posztszinaptikus receptorok nem tudnak alkalmazkodni és a cirkadián aktivitás mélypontján a dopamin stimuláció kóros mértékben lecsökken. Az
23
ennek megfelelı pihenési szakaszban jelentkeznek a nyugtalan láb szindróma tünetei. A pihenési periódus végével egybeesik a dopamin ciklus túlzott felfutása, s ezzel egyidıben a nyugtalan láb szindróma tünetei megszőnnek. Az elmélet arra is választ ad, hogy a betegek miért érzik magukat relatíve kevéssé álmosnak; a dopaminerg rendszer túlzott aktiválódása az agyban fokozza az ébrenlétet és ellensúlyozza az alvásmegvonás szubjektív tüneteit. 2.3.5. A nyugtalan láb szindróma genetikája A nyugtalan láb szindrómás esetek jelentıs részénél, mintegy 60%-ban figyeltek meg családi halmozódást (26, 121), ami örökletes tényezık szerepére utal. Primer nyugtalan láb szindrómás betegek körében kimutatták, hogy elsı- és másodfokú rokonaik között szignifikánsan magasabb a nyugtalan láb szindróma elıfordulása, mint a kontroll személyek rokonságában (122). A nyugtalan láb szindróma nagy heterogenitása ellenére az eredmények konzisztensen azt mutatják, hogy az RLS idiopátiás formájánál nagyobb a családi halmozódás esélye, mint a másodlagos formában, és a nagyobb öröklıdési hajlam együtt jár a tünetek korai megjelenésével (121). A nyugtalan láb szindróma lefolyása lassabban progrediál a korán-, mint a késın kialakuló változatban (123). Ugyanakkor idáig nem találtak szisztematikus különbséget az RLS egyéb jellemzıit illetıen a korán és késın megjelenı típus között. Az RLS-sel kapcsolatos korábbi családfakutatások autoszomális domináns öröklıdési módra és változó expresszivitásra utalnak (124, 125). A további családfa elemzések rávilágítottak az RLS genetikailag heterogén hátterére és a környezeti tényezık szerepére a tünetek megjelenésében (126, 127). A felsorolt vizsgálatok jelentıs korlátja, hogy a családok feltehetıen nagy heterogenitással rendelkeztek, továbbá a beválogatás és az adatok győjtésének módja miatt fennáll az eredmények szisztematikus torzulásának veszélye. Az ikerkutatás értékes információt szolgáltathat egy betegség kialakulásának genetikai és környezeti hátterérıl. Két vizsgálat is alátámasztja az RLS magas konkordanciáját, ennek ellenére az RLS tünetek súlyossága és megjelenési ideje gyakran mutatott variabilitást monozigóta ikerpárok között (128, 129). Módszertani hibák miatt azonban mindkét tanulmány eredményeit óvatosan kell kezelni. Sokáig genetikai kapcsoltsági (linkage) vizsgálatok segítségével próbálták azonosítani a nyugtalan láb szindróma hátterében álló géneket. Ezekben a vizsgálatokban a 12-es (130), a 14-es (131) és 9-es kromoszómával (126) találtak
24
lehetséges összefüggéseket, azonban az alkalmazott módszerek és eredmények vitatottak (132, 133). A különbözı eredető családokból származó eltérı eredmények további bizonyítékkal szolgálnak a nyugtalan láb szindróma genetikai komplexitására és heterogenitására vonatkozóan. Összefoglalva elmondható, hogy az eddigi adatok az öröklıdı RLS fiatalkori formájának hátterében egy autoszomális domináns módon öröklıdı gén jelenlétére utalnak. A tünetek megjelenésének változékonysága más gének modifikáló hatásának és egyéb környezeti faktoroknak köszönhetı. A fenokópiák jelenléte, valamint a családon belüli allélikus és nem allélikus heterogenitás nagyban nehezíti a genetikai kapcsoltsági vizsgálatok értékelhetıségét és hátráltatja az RLS kialakulásában szerepet játszó gének azonosítását. Nemrég egy nagy mintájú, random kontrollcsoporttal összehasonlító, teljes genomra kiterjedı vizsgálatban szignifikáns kapcsolatot találtak a nyugtalan láb szindróma és a MEIS1, BTBD9 és a MAP2K5/LBXCOR1 gének között a 2p, 6p és 15q kromoszómákon (134). Az eredményeket két további független mintán is sikerült reprodukálni. A három lókusz alapján képzet genetikai variánsok az RLS kockázatának kb. 70%-át magyarázták. A familiális halmozódású és sporadikus esetek genetikai hátterében nem találtak különbséget. Mivel a MEIS1-nek szerepe lehet a végtagok kialakulásában, lehetséges, hogy a nyugtalan láb szindróma kialakulásának fejlıdéstani összetevıi is vannak. A fehérje része a gerincvelıi motoneuronok konnektivitását szabályozó transzkripciós regulátor rendszernek is, és különösen nagy mennyiségben expresszálódik a substantia nigra dopaminerg neuronjaiban. A MAP2K5 által szabályozott szignálfolyamatoknak a dopaminerg neuronok védelmében van szerepe (135). Az LBX1 pedig fontos szerepet tulajdonítanak a gerincvelıi fájdalom és érintési ingert szállító pályák fejlıdésében. Ugyanekkor egy másik kutatócsoport hasonló módszerrel talált összefüggést a 6p kromoszómán lévı BTBD9 gén intronja és az RLS, illetve PLMS jelenléte között (esélyhányados: 1,8; p=4·10-9) (136). Az eredményt itt is sikerült két további független mintán kimutatni. A nyugtalan láb szindróma és PLMS együttes kialakulásáért a gén megközelítıleg 50%-ban volt felelıs. További elemzések rávilágítottak, hogy a gén variáns a PLMS kialakulásának genetikai hátteréül szolgálhat, mivel nem találtak összefüggést az alléllal a PLMS, tüneteit nem mutató, pusztán a nyugtalan láb szindróma tüneteivel rendelkezı betegek csoportján belül. Ráadásul a PLMS-index szorosan korrelált a kockázatot hordozó allélok számával. A rizikóért felelıs allélok számának 25
növekedése a szérum ferritin szint 13-13%-os csökkenésével járt. A MEIS1 és BTBD9 variánsokkal való összefüggést egy további független vizsgálat is megerısítette északamerikai populációban (137). Hasonló eset-kontroll módszerrel azonosították a PTPRD gént a 9p kromoszómán, ami szintén összefüggést mutatott a nyugtalan láb szindróma jelenlétével egy nagy európai és kanadai kohorsz vizsgálata alapján (138). A PTPRD a IIa típusú tirozin-foszfatáz receptor családba tartozó protein, amely az agyszövetben termelıdik. Szerepe egyelıre ismeretlen a nyugtalan láb szindróma kialakulásában, állatkísérletek alapján feltehetıleg a motoneuron axonok kialakulásában játszik közre az embrionális fejlıdés során (139). Meglepı módon egyik azonosított gén sincs közvetlen kapcsolatban a vasmetabolizmussal
és/vagy
dopaminerg
neurotranszmisszióval,
többségüknek
fejlıdéstani jelentıséget tulajdonítanak. További vizsgálatoknak kell rávilágítania, hogy ezeknek a lókuszoknak mi a szerepük és pontosan mely tünetek kialakulásához járulnak hozzá az RLS-PLMS komplexen belül. Szintén újabb kutatások tárgya lehet, hogy ezek a génpolimorfizmusok befolyásolják-e a dopamin- vagy vasterápiára adott választ, a tünetek korai vagy késıi megjelenését, illetve a másodlagos formák kialakulását. 2.3.6. További kérdések a nyugtalan láb szindróma patomechanizmusában Bár az utóbbi évek eredményei nagyban hozzájárultak az RLS kialakulásának megértéséhez, néhány alapvetı kérdés továbbra is megválaszolatlan maradt. Továbbra sem tudjuk a pontos okát, hogy a tünetek miért elsısorban az éjszakai órákban lépnek fel és hogy mitıl javulnak mozgásra drasztikus mértékben. Tudomásunk szerint munkacsoportunk
említette
elıször,
hogy
szteroidot
szedıknél
szignifikánsan
alacsonyabb az RLS elıfordulása, mint a glukokortikoid-mentes terápiában részesülı vesetranszplantált betegeknél (64). Nemrég kísérletileg is igazolták, hogy kortizol hatására az RLS-hez társuló szenzoros tünetek szignifikánsan javultak placeboval szemben (140). A jelenség pontos magyarázata nem ismert, de leírták a kortizol dopamin szekréciót fokozó (141) és fájdalomcsillapító hatását (142) a központi idegrendszerben. Mivel a fizikai aktivitás a hipothalamusz-hipofízis-mellékvese tengely aktiválódásával jár, feltételezhetı, hogy a felszabaduló kortizol közvetíti a mozgásra bekövetkezı javulást a szenzoros tünetekben.
26
2.3.7. A nyugtalan láb szindróma kialakulása krónikus veseelégtelenségben Az
RLS
magas
elıfordulása
krónikus
vesebetegségben
valószínőleg
multifaktoriális eredető és nem ismert részleteiben. Dializáltak között gyakori a vashiány kialakulása, aminek kezelése a tünetek javulásához vezethet (143). A diabétesz és a polineuropátia gyakran társulnak veseelégtelenséghez és ezek az RLS prediszponáló tényezıi lehetnek. Az anémia szerepét az RLS kialakulásában urémiás betegek között egyelıre nem sikerült egyértelmően igazolni (57, 63, 64, 144-146). Az RLS-hez társuló kálcium-foszfát anyagcsere rendellenességeit többen leírták dializált populációban (57, 58, 61, 146). Kérdés ugyanakkor, hogy a kálcium-foszfát háztartás zavara miként illeszkedik az RLS kialakulásának vas-dopamin elméletéhez. Vesetranszplantációt követıen az RLS és PLMS tünetei gyorsan elmúlnak, a graft elégtelensége esetén pedig visszatérnek (145, 147, 148), ami az urémiás toxinoknak, illetve a dialízis kezelésnek a szerepére utal az RLS kialakulásának hátterében. Mindezt alátámasztja, hogy gyenge, de önálló és szignifikáns kapcsolatot találtunk a dialízis dózis és RLS jelenléte között, továbbá szintén szignifikáns összefüggést mutattunk ki a romló vesefunkció és az RLS jelenlétének kockázata között vesetranszplantált betegekben (64). A mővesekezelés típusai (peritoneális vagy hemodialízis) és különbözı paraméterei (dialízis dózis, dializáló membrán típusa) és az RLS között eddig nem sikerült kapcsolatot kimutatni (57, 61, 146, 149, 150). A dialízisen töltött hosszabb idı több tanulmányban szignifikáns kapcsolatot mutatott az RLS jelenlétével (56, 61), azonban más vizsgálatok ezt nem támasztották alá (63, 146, 150). Többféle hipotézis van arra vonatkozóan, hogy az urémia, illetve a dialízis hogyan idézheti elı az RLS tüneteit: szubklinikus urémiás enkefalopátia, melatonin termelıdés és retenció zavara, tirozin-hiány, ami a dopamin szintézis zavarához vezethet, vagy a testhımérséklet cirkadián ritmusának zavarai. A felsorolt elméletek igazolására azonban eddig nem születtek vizsgálatok. 2.4. A nyugtalan láb szindróma diagnózisa Az RLS diagnózisa klinikai interjún alapszik, amelynek során rákérdeznek a szindróma jellegzetes tünetire. 1995-ben egy szakértıkbıl álló nemzetközi testület (International Restless Legs Syndrome Study Group, IRLSSG) állapította meg az RLS diagnosztikus kritériumait (7), majd ezt késıbb módosították (8). Az alábbiakban e munkacsoport által ajánlott módosított kritériumrendszer kerül bemutatásra.
27
2.4.1. A nyugtalan láb szindróma diagnózisához szükséges kritériumok Az RLS klinikai tüneteit a munkacsoport által felállított diagnosztikus rendszer három kategóriába sorolja. Az alapvetı diagnosztikus kritériumok szükségesek az RLS diagnózisának felállításához. Azonban ezek jelenléte alapján nem mindig lehetséges az RLS és az egyéb, hasonló tünetekkel járó kórképek elkülönítése. Ilyenkor a kiegészítı vagy a társult tünetek jelenléte hasznos lehet a differenciáldiagnosztikában. Hangsúlyozandó, hogy mind a négy diagnosztikus kritériumnak jelen kell lennie az RLS kórismézéséhez. Az alábbiakban ismertetem az alapvetı tüneteket. 1. A lábak mozgatására érzett ellenállhatatlan késztetés, amelyet rendszerint kellemetlen érzés kísér vagy idéz elı A láb mozgatásának a kényszere a legfontosabb a diagnosztikus kritériumok közül. Az ezt megelızı vagy közben keletkezett kellemetlen érzést igen változatos módon jellemzik a betegek: bizsergés, borzongás, zsibongás, feszülés, elektromos ütés, viszketés, zsibbadás, zümmögés, stb. Néha a páciensek egészen bizarr szenzoros élményekrıl számolnak be: „kóla folyik az ereimben”, „mintha hullámok csapódnának folyton a lábamhoz”, „bogarak mászkálnak a lábamon”. Fontos leszögezni, hogy a tünetek lehetnek fájdalmasak is (151). Csaknem mindig mélyérzésrıl van szó, a szenzoros tünet nem szokott ízületre lokalizálódni és nem mozgás hatására alakul ki. A láb mozgatásának kényszere és a kellemetlen érzés idıben nem válhat teljesen szét, ha ez így van, akkor feltételezhetı, hogy két teljesen különálló jelenségrıl van szó. Bár az RLS tünetei elıfordulhatnak egyéb testrészekben (leggyakrabban a karban (152)), a láb tünetmentessége mindig megkérdıjelezi, sıt általában kizárja az RLS diagnózisát. 2. A mozgáskényszer, illetve a kellemetlen tünetek pihenés vagy inaktivitás közben kezdıdnek, illetve rosszabbodnak A mozgásra bekövetkezı megkönnyebbüléssel szemben a pihenés provokáló hatása is annyira jellegzetes, hogy a két jelenség külön diagnosztikus kritériumnak számít. A tünetek pihenés, vagyis ülés, illetve fekvés, és sohasem mozgás közben jelentkeznek. A pihenés egyben mentális relaxációt is feltételez, így a fokozott szellemi aktivitás (pl. videojáték) szintén védı hatású a tünetek kialakulásával szemben. Minél tovább tart a nyugalom, annál súlyosabb a provokáló hatás (13, 153). A jelenség pl. hosszú utazások alatt különösen gyötrı lehet, de krónikus vesebetegeknek is sok szenvedést okozhatnak a panaszok dialízis kezelések alatt. 3. A mozgáskésztetést és a diszkomfort érzést a mozgás részlegesen vagy teljesen megszőnteti 28
Általában a láb mozgatása gyorsan és teljes mértékben oldja az RLS tüneteit. Minél nagyobb amplitudójú a mozgás, annál erıteljesebb ez a hatás, így a felkelés és járkálás igen hatékonyan segíthet a tünetek enyhítésében. Minél súlyosabbak a panaszok, annál nagyobb aktivitás szükséges azok csillapításához, a legkomolyabb esetekben még az intenzív mozgás is csak részlegesen oldja a tüneteket. Igen fontos, hogy amíg az izomaktivitás fennáll, addig nem térnek vissza a tünetek. Ennek differenciáldiagnosztikai jelentısége is van, pl. artritisztıl való elkülönítésnél. Fiziológiai vizsgálatok szerint bármely mozgás a motoros rendszer bizonyos fokú generalizált aktiválódásához vezet, így akár a felsı végtagok mozgatása is könnyíthet a tüneteken. Sıt, szellemi erıfeszítés is kiváltja a motoros rendszer izgalmát, valamint különbözı szenzoros inputok (masszírozás, dörzsölés, ütögetés, hideg vagy meleg víz) és egyéb kezelések is hasonló hatást érnek el, így javítva a tüneteken (154). 4. A mozgáskésztetés és a kellemetlen érzések este és éjjel jelentkeznek, illetve súlyosbodnak a nappali panaszokhoz képest Az RLS tünetei és a motoros jelenségek (PLMS) az éjszaka elsı felében, általában 23-04 óra között a legsúlyosabbak, és a tünetek a reggeli órákban meglepıen gyorsan javulnak (72, 155). A maghımérséklet csökkenı szakaszán regisztrálták a periodikus mozgások legmagasabb számát (155). Immobilizációs tesztekkel igazolták, hogy a mozdulatlanság és a napszak egymástól függetlenül is provokálják a tüneteket, vagyis indokolt önálló kritériumként felsorolni ıket (13, 153). A maximális tünetek idıpontjának egyéni variabilitását is kimutatták, amely kora estétıl hajnalig terjedhet. A súlyosan érintett betegeknél nappal is jelentkeznek a panaszok, azonban rendszerint ık is beszámolnak a betegség egy korábbi szakaszáról, amikor a tünetek még éjszaka voltak a legsúlyosabbak 2.4.2. Kiegészítı kritériumok Ezek a tünetek nem feltételei az RLS diagnózisának, de jelenlétük megkönnyíti annak felállítását. Különösen igaz ez olyan speciális betegcsoportoknál (gyerekek, kognitívan károsultak), ahol egyébként nehéz ellenırizni a diagnosztikus kritériumok meglétét (8). Pozitív családi anamnézis A primer nyugtalan láb szindrómás betegek több mint felénél kimutatható családi halmozódás (26, 121). A nyugtalan láb szindrómás betegek elsı fokú rokonai között
29
magasabb a betegség frekvenciája, mint az RLS-ben nem szenvedık rokonai között. A nyugtalan láb szindróma öröklıdésérıl bıvebben a 2.3.5 fejezetben volt szó. Periodikus lábmozgás (PLM) jelenléte (alvás közben vagy ébren) A legtöbb betegnél a PLMS száma magasabb mint 5/óra (156). A PLM korrelál a nyugtalan láb szindróma súlyosságával (70, 157) és a kezelésre adott válasznak is objektív mérıje lehet (158). Ugyanakkor a PLMS önmagában is igen gyakori lehet fıleg idısebb populációban (27), vagyis kevéssé specifikus jelenség. Dopaminerg terápiára adott válasz Az utóbbi években a dopaminerg szerekkel végzett kezelés vált az RLS leggyakoribb gyógyszeres terápiájává. A dopaminerg hatóanyagokra adott válasz annyira megbízható, hogy diagnosztikai tesztként is felhasználható (159), bár ez egyelıre nem terjedt el a klinikai gyakorlatban. 2.4.3. Egyéb társult tünetek Ez a kategória olyan tüneteket foglal magába, amelyek jellemzıek az RLS-re, de csekély diagnosztikus jelentıséggel bírnak. Természetesen szekunder formák esetében számolnunk kell az alapbetegségre jellemzı tünetekkel is, amelyek ilyen módon szintén gyakran társulnak RLS-sel. Változó, de típusosan krónikus és progresszív klinikai lefolyás A nyugtalan láb szindróma általában krónikus lefolyású betegség (151). Azonban a progresszív lefolyás mellett a tünetek néha stagnálnak vagy ritkán javulhatnak is. Az RLS elıfordulhat visszatérı formában, és a tünetek évekig tartó spontán remisszióját is megfigyelték már. Az RLS progressziója a betegség kezdetének idejétıl is függ. Fiatalkori forma gyakrabban társul családi halmozódással és lassabban progrediál, mint a késın fellépı betegség. Másodlagosan kialakuló RLS-ek esetében a kiváltó ok megszőntével az RLS tünetei is eltőnnek. Azonban nincsenek olyan hosszútávú követéses vizsgálatok, amelyek igazolnák, hogy az RLS késıbb nem fejlıdik-e ki újból ezeknél a betegeknél. Nincs fizikális eltérés a primer/familiáris formánál A betegség idiopátiás formájánál nincs fizikális vizsgálattal észlelhetı, jellemzı tünet, de a késın kialakuló változatnál a perifériás neuropátiára vagy radikulopátiára jellemzı tünetek kimutathatók lehetnek. Amennyiben az RLS valamely egyéb állapot talaján alakul ki (pl. anémia, urémia, terhesség), akkor természetesen a kiinduló kórképre jellemzı tüneteket észlelhetjük a betegnél.
30
Az alvászavar gyakran fellépı panasz a betegeknél Az RLS-ben gyakran tapasztalható szubjektív alvászavart külön fejezetben foglalom össze. 2.4.4. A nyugtalan láb szindróma felmérését szolgáló kérdıívek Epidemiológiai tanulmányok céljából hasznos olyan kérdıívek kifejlesztése, amelyek segítségével meggyorsíthatjuk a diagnózis folyamatát, megfelelı specificitás és szenzitivitás megtartása mellett. Fontos, hogy az alkalmazott kérdıív standardizált és validált legyen, ezáltal a különbözı felmérések eredményei megbízhatóbbak és egymással összehasonlíthatóak lesznek. Az IRLSSG munkacsoport 2003-as jelentése az egyetlen publikáció, amelyik az RLS epidemiológiai felméréséhez diagnosztikus kérdéseket ajánl (8). Megjegyzendı,
hogy
a
standard
kritériumok
ellenére
a
kérdések
megfogalmazása, száma és típusa, továbbá a kérdezés módja (kérdıív, személyes interjú, telefoninterjú), valamint a mintaválasztás metodikája nem egységes az epidemiológiai vizsgálatokban, és konszenzus hiányában, továbbra is nehezen hasonlíthatók össze az eredmények. Két standard, strukturált mérımódszert validáltak a közelmúltban a kérdıíves diagnózis megbízhatóságának fejlesztésére. A „Johns Hopkins telefonos RLS diagnosztikus interjú” és az „RLS diagnosztikus index” is jó pszichometriai paramétereket mutatott a validálás során (42, 160). További vizsgálatok szükségesek a diagnosztikus
szőrımódszerek
betegpopulációkban
történı
validálására.
Hangsúlyozandó, hogy eddig egyetlen eszközt sem validáltak vesebeteg populációban, annak ellenére, hogy a nyugtalan láb szindróma leggyakoribb szekunder formája krónikus veseelégtelenségben alakul ki. Az általunk felhasznált Nyugtalan Láb Szindróma Kérdıívvel (Restless Legs Syndrome Questionnaire) bıvebben vizsgálatunk leírásánál foglalkozom. Nincsenek standard módszerek az RLS súlyosságának mérésére; a tünetek jelentkezésének gyakoriságára és intenzitására vonatkozó kérdések ugyanakkor döntıen befolyásolhatják a mért gyakoriságot. Két skála terjedt el a nyugtalan láb szindrómás panaszok szubjektív súlyosságának értékelésére. Az egyik a Nemzetközi RLS Kutatócsoport (IRLSSG) által kifejlesztett általános skála, amit egy nagy, 20 központot magába foglaló nemzetközi tanulmány keretében validáltak és kitőnı pszichometriai paraméterekkel (jó teszt-újrateszt megbízhatóság, valamint belsı konzisztencia:
31
Cronbach-alfa>0,9) rendelkezik (161) bírt. A másik eszköz a „Johns Hopkins RLS Súlyossági Skála” (Johns Hopkins Restless Legs Severity Scale, JHRLSS), amelyet klinikai alkalmazásra terveztek, kitöltése gyors és egyszerő. A JHRLSS-t objektív mérésekkel validálták, a pontszámok mind a PLMS-indexszel (r=0,45), mind az alvás hatékonyságával (r=0,6) szignifikáns korrelációban álltak (162). 2.4.5. Objektív diagnosztikus módszerek Míg az RLS diagnózisában az objektív alvásvizsgálatok alárendelt szerepet játszanak, a PLMS megállapítása eszközös módszert igényel. A PLMS pontos definíciója az öregujj repetitív és sztereotíp dorzálflexiós mozgása, mely ritkábban a bokára, térdre vagy akár a csípıre is kiterjedhet. Az egyes mozgások 0,5-5 s-ig tartanak, amelyeket 4-90 s-os intervallumok választanak el egymástól és sorozatban legalább négyet regisztrálnak belılük. A jelenséget a PLMS-indexszel jellemzik, ami az alvás alatti lábmozgások száma elosztva az alvás idıtartamával. A PLMS-index a lábra helyezett elektródák segítségével határozható meg általában poliszomnográfiás vagy aktigráfiás mérés során. A poliszomnográfia (PSG) az alábbi mérési csatornákat foglalja magában: elektroenkefalográf, szemmozgások, elektromiográfia (EMG), hangjelenségek, artériás oxigén szaturáció, elektrokardiográf elvezetések, testhelyzet, mellkasi- és hasi kitérések, nazális illetve orális légáramlás és videokamera az éjszakai mozgások követésére. RLS esetében PSG-t krónikus, terápiarezisztens esetekben, egyéb alvászavar gyanújakor, illetve nappali aluszékonyság fennállásakor szoktunk végezni. Egy PSG-vel végzett tanulmányban 133 nyugtalan láb szindrómás tüneteket mutató beteget vizsgáltak meg (26). A betegek 80%-ánál találtak 5 feletti PLMS-indexet. Két egymást követı éjszaka valamelyikén
11
feletti
PLMS-index
detektálása
81%-os
specificitással
és
szenzitivitással jelzi a kórképet (163). A megnyúlt elalvási idı mellett egyéb, RLS-re jellemzı eltérések lehetnek: gyakoribb alvásstádium váltakozások és ébredések, felszínes alvás mennyiségének növekedése és kevesebb mély, lassú hullámú alvás (26). Az aktigráf olyan eszköz, amely alkalmas az alvás során a végtag mozgásának a detektálására. A bokára vagy csuklóra kell felerısíteni, majd utólag kinyerhetıek a rögzített adatok. Igen megbízhatóan képes detektálni és elkülöníteni a PLMS-t az egyéb mozgásoktól (pl.: járástól). Elınye, hogy egymás után több éjszakát rögzíthetünk vele, így kiküszöbölhetıek a PLMS éjszakánkénti variabilitásából eredı nehézségek, olcsóbb, könnyebben kivitelezhetı és a beteg számára kevésbé megterhelı.
32
A SIT (Suggested Immobilization Test) során a beteg nyitott szemmel, mozdulatlanul ül az ágyában, lábait kinyújtja. A vizsgálat 60 perce alatt regisztrálják a lábmozgásokat, klónusokat. A vizsgálat másik változatánál rögzítik a lábakat (Forced Immobilization Test, FIT). Az 1 óra alatt mért lábmozgások számából következtethetünk a kórkép súlyosságára. A SIT a PLMS-indexhez hasonló mértékben képes jelezni az RLS súlyosságát, viszont nem szükséges hozzá egész éjszakás PSG felvételt készíteni, és naponta több mérést is végezhetünk a cirkadián változások regisztrálásához (72). Az objektív diagnosztikus eszközök által mért mutatók nagysága és a szubjektív tünetek mértékének összehasonlítása során a PLMS-index és a SIT korrelált a szubjektív panaszokkal (157). 2.4.6. A nyugtalan láb szindróma differenciáldiagnosztikája 2. táblázat: Az RLS differenciáldiagnózisában szóba jövı kórképek. (164) és (165) nyomán
Az
Éjszakai lábgörcsök
RLS
differenciáldiagnó-
Neuroleptikum indukálta akathisia
zisában szóba jövı kórképeket a 2.
Nem-specifikus nyugtalanság
táblázat foglalja össze. A primer RLS-nek nincsenek fizikális vizsgálattal észlelhetı
Pozícionális diszkomfort vagy iszkémia
jellegzetes tünetei. Az elkülönítésben
Mielopátia, radikulopátia
elsısorban a diagnosztikus kritériumokra Perifériás neuropátia
támaszkodhatunk. Természetesen az RLS
Ízületi, izom vagy vaszkuláris kórképek
egyidejőleg is fennállhat a felsorolt
„Fájdalmas láb és mozgó ujj” szindróma
állapotok valamelyikével, ez különösen
(Painful legs and moving toes) Hipotenzív akathisia Szorongásos kórképek
neuropátiák
esetén
szokott
elıfordulni.
Kétséges
gyakran
esetekben
a
levodopa-teszt segíthet az elkülönítésben (159).
Pangásos szívelégtelenség Habituális rázás vagy remegés
2.5. A nyugtalan láb szindróma kezelése 2.5.1. A szekunder formák kezelése Ha ismert a kiváltó ok, akkor a legfontosabb annak lehetıség szerinti megszőntetése. A legfontosabb háttérbetegség – és ezért minden esetben elsıként
33
ellenırizendı – a vashiány (ferritin<50µg/l). Nagy dózisú intravénás (IV) vas adásával a betegek többségénél enyhültek az RLS tünetei, de korábbi vizsgálatokban nem alkalmaztak kontrollcsoportot (166, 167). Egy randomizált kettıs vak placebokontrollált vizsgálatban nagy dózisú vas IV adagolása csak nagyon kis mértékő szubjektív javulást eredményezett az RLS tüneteiben (42). Egy újabb multicentrikus, hasonló elrendezéső tanulmányban vashiányos, RLS-ben szenvedı betegeknél az IV vas-szukróz gyorsan javította az RLS tüneteit (7. hét), de a hatás idıvel csökkent, és a 11. héten nem volt szignifikáns különbség a placebó csoporthoz képest (168). Két vizsgálat szerint az orális vas csökkenti a nyugtalan láb szindróma panaszait fıleg azoknál a betegeknél, akiknek alacsony a ferritin szintjük (85, 169). Egy jól kontrollált tanulmány nem igazolta az orális vaspótlás klinikai hatékonyságát, azonban a vizsgált csoportban kevesen voltak olyanok, akiknek alacsony volt a ferritin szintjük (170). Sajnos nem folytatták elegendı hosszú ideig a vas adását ahhoz, hogy az kifejthesse terápiás hatását, amihez hetek vagy akár hónapok szükségesek. Az orális vasszedés sok nehézségbe ütközik, különösen idısebb betegek tolerálják rosszul, ilyenkor az intravénás kezelés hatékonyabb lehet. 2.5.2. Gyógyszeres kezelés Enyhe esetekben nem szükséges farmakológiai kezelés: gyógyszeres terápia csak mind a 4 diagnosztikus kritérium meglétekor, és klinikailag releváns tünetek fennállása esetén, középsúlyos-súlyos RLS szindrómában alkalmazandó. Mindig figyelembe kell venni a tünetek súlyosságát, frekvenciáját és megjelenési idejét, a beteg együttmőködési készségét, továbbá az esetleges másodlagos betegségeket. Az American Academy of Sleep Medicine 1999-ben ajánlásba foglalta az aktuálisan elfogadott klinikai kezelés standardjait (171), amelyeket aztán a legújabb kutatások bizonyítékait felhasználva 2004-ben felülvizsgáltak (172).
Dopaminerg szerek A dopaminerg szerek igen hatékonyan csökkentik a betegek panaszait, ezért elsıvonalbeli kezelésként jönnek szóba nappali tünetek fennállásakor. A legtöbb tanulmányban 70 és 90% közötti a terápiás válasz aránya, és a PLMS tünetei is jelentısen csökkennek. A dopaminerg szerek kb. 2 óra alatt érik el csúcshatásukat, ezért általában elegendı egyetlen dózis 1-2 órával lefekvés elıtt, vagy esetleg egy késı délutáni és egy
34
éjjeli adag. A Parkinson-kór kezelésénél leírt jól ismert mellékhatások ritkábban jelentkeznek nyugtalan láb szindrómás betegeknél és domperidon adásával a perifériás mellékhatások egy része kiküszöbölhetı. A levodopa több placebo-kontrollált tanulmány szerint is azonnal és drámaian csökkenti a tüneteket, javítja az alvással kapcsolatos objektív paramétereket és az alvás minıségét (87, 101, 173). Rövid féléletideje miatt lassú felszívódású készítménnyel érdemes lehet kombinálni (174). Használata elsısorban ritkábban jelentkezı, intermittens tünetek kezelésére korlátozódik, illetve szükség szerinti alkalmazásra gyors hatása és rövid hatótartama miatt (pl. hosszabb repülıút vagy dialízis közben). Az összes dopaminerg szer közül az augmentáció (ld. késıbb) jelentkezése a levodopánál a leggyakoribb (17-27%) (174), bár ezt nemrégiben egy 30 hetes követéses vizsgálat megkérdıjelezte (173). Manapság a hosszabb hatású dopamin agonisták jönnek szóba elsıként választandó szerként, amelyeknél feltehetıleg kisebb az augmentáció veszélye. Mivel a nyugtalan láb szindrómás betegek különbözı dopaminerg szerekre eltérı módon reagálhatnak, ezért az egyik agonista hatástalansága vagy súlyos mellékhatások esetén érdemes kipróbálni egy másik dopamin agonistát. A D1 és D2 dopamin receptorokon ható ergot-alkaloid pergolid (féléletidı 7-16 óra) és cabergolin (több mint 65 órás féléletidı) hatékonyságát több placebo-kontrollált kísérlettel igazolták (103, 175-180). Az ergot-származékok súlyos szövıdménye a viszcerális fibrózis (181), aminek következményeként szívbillentyő betegség alakulhat ki (182), s emiatt az amerikai gyártó leállította a készítmények forgalmazását. A potenciálisan súlyos mellékhatás lehetısége miatt a pergolid és a cabergolin alkalmazása nem javasolt. A D2-D3 receptorokon ható, nem ergot-agonista ropinirol (féléletidı kb. 6 óra) hatékonyságát a nyugtalan láb szindróma tünetei, illetve az alvás- és életminıség javításában placebo-kontrollált vizsgálatokkal demonstrálták (158, 183, 184). A D3agonista pramipexol (8-12 órás fél életidı) ugyancsak szignifikáns mértékben csökkenti a nyugtalan láb szindróma súlyosságát és javítja a szubjektív és objektív alvásparamétereket, valamint az életminıséget placebo-kontrollált tanulmányok alapján (185, 186). Hazai önkontrollos vizsgálatban 51 primer RLS-ben szenvedı beteg esetében a pramipexol szintén jó terápiás hatást mutatott szubjektív és objektív módszerekkel mérve, és nem tapasztaltak augmentációt a több mint egy éves követés során (187). A kezelés mellékhatásai a ropinirol és pramipexol esetében is rendszerint átmenetiek és enyhék, a medikáció megváltoztatására ritkán volt szükség, azonban hiányoznak a 35
hosszútávú követéses adatok. Egy nemrég megjelent meta-analízis szerint a pramipexol hatékonyabb és tolerálhatóbb, mint a ropinirol (188), de direkt klinikai vizsgálatban még nem hasonlították össze a két gyógyszert. Az újabb dopamin agonista lizuridot és rotigotint bırtapasz formájában próbálják alkalmazni (189, 190), így a lassabb felszívódás miatt elnyúlik a hatás és stabilabb vérszint érhetı el. Utóbbi hatékonyságát nagyobb placebo-kontrollált vizsgálatban, illetve egy éves követés során is igazolták (191). A kevert dopaminerg és opioid hatással is rendelkezı apomorfin extrém súlyos esetekben a kezelés alternatívája lehet (192).
Dopaminerg szerek mellékhatásai Gyakori és sokszor átmeneti mellékhatások a fejfájás, émelygés, hányinger, hányás, torokgyulladás, hipotenzió, szédülés, zavartság, fáradtság, nappali álmosság, ritkábban hallucinációk. A dopaminerg kezelést kapó Parkinson-kóros betegek között elıforduló alvásrohamok jelentkezése nyugtalan láb szindrómás betegeknél egyelıre kérdéses (193, 194). Néhány eset kapcsán beszámoltak dopamin agonisták hatására kialakuló szerencsejáték függıségrıl (195). A gyógyszer indukálta impulzív viselkedés elıfordulása és relevanciája ebben a populációban egyelıre nem ismert. A dopamin agonisták leggyakoribb ismert mellékhatása az augmentáció, amely bármilyen dopamin agonista hatására kialakulhat. Elıfordulását nem vizsgálták standard módszerekkel hosszútávú kezelés során. A jelenség lényege, hogy a gyógyszer bevételének hatására – paradox módon – a nyugtalan láb szindróma tünetei éjszakáról kora estére vagy nappalra is áttolódnak és súlyosbodnak, illetve egyéb végtagokra is kiterjedhetnek. A dózis emelésével a tünetek tovább romlanak. Az augmentáció a levodopát/carbidopát hosszútávon szedık háromnegyedénél fellép, és ezen esetek felénél szükséges a medikáció megváltoztatása (196). Valószínőleg gyakrabban alakul ki magasabb dózisoknál (>200 mg) és a súlyosabb tüneteket mutatóknál. Az augmentáció megelızése céljából a lehetı legkisebb hatékony dózist tartsuk fent. Alacsony szérum ferritin szint esetén a vasháztartás rendezése szükséges. Prediszponáló
tényezıket
antidepresszánsok
(SSRI),
lehetıleg
küszöböljük
antipszichotikumok,
ki,
ilyenek
antihisztaminok
lehetnek
az
használata.
Megkísérelhetı az adagolást korábbi idıre tolni, illetve a szükséges dózist két részletben adni. Ha mindez nem segít, akkor a dopamin agonista adagját csökkenteni kell vagy akár
36
teljesen megszüntetni és helyette más típusú szert kell bevezetni vagy kombinációban alkalmazni (általában gabapentint vagy opioidot). További
hosszútávú
vizsgálatok
szükségesek
az
augmentáció
pontos
gyakoriságának és hatékony kezelésének feltárására. Egyáltalán nincsenek adatok az augmentáció elıfordulására és terápiájára vonatkozóan krónikus vesebetegek körében.
Antikonvulzív szerek A gabapentin hatékony lehet monoterápiaként vagy adjuváns kezelésként, ha a dopaminerg szerek nem hatékonyak vagy nem tolerálhatóak. Különösen azoknál a betegeknél ajánlott, akiknél a tünetek fájdalommal is járnak és/vagy neuropátiában is szenvednek. Egy placebo-kontrollált vizsgálatban gabapentin szedése során csökkent az RLS súlyossága, javultak a szubjektív és objektív alvásparaméterek és az életminıség (197). Terápiás hatását 6-10 hónapos követés után is kifejtette és csak enyhe mellékhatások léptek fel a kezelés során (198). Egy 14 napos kettıs vak randomizált kontroll tanulmány közel száz résztvevıvel szintén alátámasztotta a gabapentin elıanyagának hatékonyságát placebóval szemben, az RLS szubjektív tünetei és a betegek általános jólléte egyaránt szignifikánsan javult (199). Egy hasonló felépítéső vizsgálatban is jelentısen enyhült az RLS szubjektív súlyossága két hetes kezelés alatt, továbbá az alvás objektív paraméterei szignifikánsan javultak (200). A résztvevık mindkét felmérésben jól tolerálták a szert, legfıbb mellékhatások a szédülés és aluszékonyság voltak. Gabapentin kezelés során elıfordulhat még letargia, fejfájás, szájszárazság, perifériás ödéma, kettıslátás, ataxia, vizelet inkontinencia, idegesség és tremor. Az eddigi vizsgálatok és a klinikai tapasztalat szerint gabapentin szedése mellett augmentáció nem szokott fellépni. A valproátsav klinikai hatékonysága jelenleg úgy tőnik, hogy elmarad a gabapentinétıl (201), egyéb antikonvulzív szerek klinikai vizsgálata jelenleg is zajlik.
Opioidok Az opioidok igen hatékony, második vonalbeli alternatívát jelenthetnek súlyos, dopaminerg szerekre nem kellıképpen reagáló RLS-ben, illetve augmentáció esetén (202). Fájdalomcsillapító és szedatív hatásuk elınyös lehet inszomniás panaszok fennállásakor. Csak oxycodonnal ismert placebo-kontrollált vizsgálat és a szer hatékonynak bizonyult a szubjektív és objektív tünetek enyhítésében (203). Az opioidok legkevésbé elviselhetı mellékhatása a székrekedés. További tünetek lehetnek 37
vizeletretenció, émelygés, hányás, szédülés, aluszékonyság. Viszont hosszabb távon sincs szükség a dózis emelésére a legtöbb betegnél és ritka a függıség kialakulása is (202).
Benzodiazepinek, altatószerek Igen enyhe RLS tünetek esetén, amikor pusztán az elalvás nehezített, megkísérelhetı
benzodiazepin
adása.
Clonazepammal
végzett
korai
kísérletek
eredményei ellentmondásosak (204-206). Az újabb, rövidhatású altatószerek általában a szubjektív tüneteket enyhítik, megkönnyítik az elalvást, illetve szedatív hatásukkal elviselhetıbbé teszik a nappali tüneteket. Zolpidemmel egy vizsgálat történt és javultak a nyugtalan láb szindróma szubjektív tünetei (207). Az altatók alkalmazásának potenciális veszélyei, különösen az idısebb populációban, jól ismertek. Súlyosabb RLS fennállása esetén elıadódhat az a helyzet, hogy a páciens felébred és járkálni kényszerül a tünetek kényszerítı ereje folytán, azonban az altatószer szedatív befolyása miatt zavart tudatú marad, ami növeli az elesések és balesetek kockázatát. 2.5.3. Nem gyógyszeres gyógymódok A panaszok jelentkezésekor nem csak a mozgás segít, hanem különbözı szenzoros ingerek – dörzsölés, masszírozás, hideg-meleg zuhany – tüneteket enyhítı hatását is megfigyelték. A sportolás jótékony hatására utal egy kisebb randomizált kontrollált tanulmány, amelyben 12 hetes aerob edzıprogramot végzık között szignifikánsan csökkent az RLS súlyossága a kontrollcsoporthoz képest (208). Az akupunktúra terápiás hatása RLS-ben egyelıre nem bizonyított, további nagyobb, jól kontrollált vizsgálatok szükségesek az esetleges hatékonyság igazolására (209). Egy 35 fıvel végzett prospektív, kettıs-vak, randomizált placebo-kontroll tanulmányban pneumatikus kompressziós eszközzel végzett egy hónapos kezelés során szignifikánsan csökkent az RLS szubjektív súlyossága, a nappali fáradtság és aluszékonyság mértéke, továbbá javult a résztvevık életminısége (210). Feltételezhetı, hogy az alvással kapcsolatos problémák nem csak az RLS tünetei és a PLMS okozta alvásfragmentáció miatt lépnek fel, hanem kognitív- (nem realisztikus alvással kapcsolatos elvárások, az alvás hamis érzékelése), illetve viselkedészavarok is gyakran állnak a háttérben (211). Egy nemrég végzett elıtanulmány során a kognitív viselkedésterápia hatékonynak bizonyult a tünetek és a betegséggel járó pszichoszociális károsodás mérséklésében és az életminıség javításában (212). Az RLS és PLMS
38
kezelésének fontos lépése a jó alváshigiéné kialakítása; a betegek kerüljék a dohányzást, illetve a koffein, alkohol és nehéz ételek fogyasztását mielıtt lefekszenek (11). Alvásmegvonás, illetve kimerültség szintén ronthatja a tüneteket (213). Sajnos még távolról sincsenek pontos ismereteink az RLS és az alvással kapcsolatos kognitív- illetve viselkedészavarok együttes elıfordulásáról és ok-okozati kapcsolatáról. Remélhetıleg az RLS gyógyszeres terápiája mellett az ilyen irányú kutatások is nagyobb teret nyernek a jövıben. 2.5.4. A nyugtalan láb szindróma kezelése krónikus veseelégtelenségben Kis elemszámú tanulmányok alapján dializált betegek többségénél a sikeres vesetranszplantáció az RLS és PLMS gyors megszőnését vonja maga után (56, 145, 148, 214). Winkelmann és mtsai 11 urémiás RLS-ben szenvedı beteget követtek, akik sikeres vesetranszplantáción estek át (148). Az RLS tünetei a transzplantációt követı 3 héten belül eltőntek, de majdnem mindig újból megjelentek, amennyiben a beültetett vese leállt. Egy újabb követéses vizsgálatban 32 hemodializált beteg nyugtalan láb szindrómás tünetei szignifikánsan javultak vesetranszplantáció után (56). Tizennyolc veseelégtelen betegnél a PLMS-index drasztikusan csökkent vesetranszplantációt követıen (145). Az eddigi legnagyobb, közel 1000 vesetranszplantált beteg bevonásával készült
vizsgálatunkban
az
RLS
gyakorisága
5%
volt,
ami
szignifikánsan
alacsonyabbnak bizonyult, mint a várólistás dializáltak körében mért érték (64). Veseelégtelenségben kialakuló RLS kezelése egyébként a nem urémiás RLS terápiájához hasonló, de a gyógyszeres kezelés során figyelembe kell vennünk a vesebetegségbıl adódó speciális szempontokat. Csupán néhány, kis esetszámú tanulmány foglalkozik célzottan az RLS kezelésével dializált betegek körében, vesetranszplantált betegekre vonatkozóan pedig egyáltalán nincsenek adatok (215). A terápia elsı lépése az esetleges tüneteket provokáló gyógyszerek lehetıség szerinti elhagyása. Ilyenek lehetnek a metoclopramid (émelygés és hányás miatt), illetve az antihisztaminok (viszketés ellen), amelyek gyakran alkalmazott gyógyszerek dializált betegeknél. Lényeges a vesebetegségben gyakori vashiány pótlása, illetve az anémia eritropoietin szintézist stimuláló szerekkel történı kezelése (144). Nagy dózisú IV vas hatására az RLS tüneteinek jelentıs, de átmeneti javulásáról számoltak be placebokontroll csoporttal szemben, aminek maximuma a 2. hétre volt tehetı (143). A dopaminerg szerek elsıdleges szerepet játszanak az urémiás betegek kezelésében. Kisebb randomizált kontrollált tanulmányok igazolták a levodopa
39
hatékonyságát dializált betegeknél (216, 217). Gyors hatása miatt a levodopa különösen alkalmas a dialízis kezelés során jelentkezı tünetek csillapítására. Csökkentett adag mellett a pergolid hatékony volt az RLS szubjektív tüneteivel szemben (218), azonban a súlyos fibrotikus szövıdmények miatt ez a szer nagy óvatosságot igényel. Két kisebb vizsgálat során a ropinirol és a pramipexol is csökentette az RLS tüneteit dializált betegek között (219, 220). Egy kis létszámú tanulmányban urémiás RLS-ben szenvedıknél szignifikánsan magasabb dopaminerg-agonista dózisokra volt szükség a tünetek enyhítésére idiopátiás nyugtalan láb szindrómás betegekhez képest (68). Egy nem kontrollált tanulmányban leírták a klonazepam kedvezı hatását az RLS tüneteire dializált betegekben (221), két további vizsgálatban beszámoltak a gabapentin hatékonyságáról is (222, 223). Opioidok alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésünkre adatok vesebetegekre vonatkozóan. Nem gyógyszeres terápiák közül ígéretes módszer lehet a testmozgás. Egy közelmúltban megjelent tanulmányban 16-hetes tréning során az RLS tüneteinek szignifikáns javulását tapasztalták dializált betegek között a kontroll résztvevıkkel szemben (224). 2.6. A nyugtalan láb szindróma jelentısége 2.6.1. A nyugtalan láb szindróma és az inszomnia kapcsolata Az inszomnia legalább egy éjszakai alvással kapcsolatos tünet (elalvás nehezítettsége, gyakori éjszakai ébredések, korai ébredés, és/vagy nem pihentetı alvás) fennállását jelenti, ami klinikailag jelentıs nappali következménnyel jár (pl. distressz, fáradtság, álmosság, teljesítıképesség csökkenése) (11). A nyugtalan láb szindróma tünetei megnehezítik az elalvást, súlyosabb esetben a betegek csak néhány órát tudnak aludni hajnal felé (26, 88). A periodikus lábmozgások gyakran felületessé és töredezetté teszik az alvásszerkezetet és ha a beteg felébred, megint nem tud elaludni. A klinikailag súlyos RLS-ben szenvedık 60%-a számol be háromnál több ébredésrıl éjszakánként (225). A legnagyobb, idıskorú lakosság körében végzett, poliszomnográfiát is magában foglaló felmérés szerint az RLS önálló, szignifikáns kapcsolatban állt az alvás objektív paramétereivel (alváslatencia és ébredések száma) és a szubjektív nappali és éjszakai inszomniás tünetekkel (24). Az inszomniával kapcsolatos panaszok igen gyakoriak krónikusan dializált betegek körében, ám a korábbi felmérések a korábbi felmérésekben az alacsony
40
esetszám és a betegek eltérı szelektálása miatt nem álltak rendelkezésre megbízható adatok. Sokszor nem validált, különbözı mérıeszközöket használtak, gyakran csak 1-1 inszomniás tünet jelenlétére, esetleg nem az inszomnia standard kritériumaira kérdeztek rá. Dialízisre még nem szoruló vesebetegek több mint fele számolt be rossz alvásminıségrıl
a
Pittsburgh
alvásminıség
index
(PSQI)
alapján
(226).
Munkacsoportunk 94 dialízis elıtt álló beteget vizsgálva 28%-os inszomnia prevalenciát talált az Athén inszomnia skála használatával. Az inszomnia súlyosság szignifikánsan korrelált a pszichológiai distresszel és önálló kapcsolatot mutatott a rosszabb életminıséggel. Dialízissel kezelt betegek között a PSQI-vel mért rossz alvás gyakorisága 71%-os volt (226). Sabbatini és mtsai közel 700 dializált betegbıl 45% panaszkodott inszomniára (227). Az idısebb kor, a dialízis kezdete óta eltelt idı és a magasabb parathormon szint állt összefüggésben az inszomniával. Korábban hazai dializált populációban az inszomnia volt a leggyakoribb alvással kapcsolatos panasz (49%) (59). Várólistás dializáltak között a klinikailag jelentıs inszomnia aránya 19%nak mutatkozott és az inszomnia összefüggésben állt a rosszabb életminıséggel és megemelkedett betegségteherrel (63). Az inszomniás panaszok kialakulásához az urémia, a dialízis kezelés, a különbözı gyógyszerek, a lelki és testi társbetegségek magas száma és életmódbeli tényezık egyaránt hozzájárulhatnak (215). Ezek a tényezık jelentısen javulnak vesetranszplantációt követıen, ezért feltételezhetı, hogy az inszomniás panaszok is csökkennek. Ugyanakkor pszichés tényezık (affektív zavarok, szorongás és stressz) mellett az immunszuppresszív kezelés és a társbetegségek nagyobb jelenléte mind ronthatják az alvásminıséget ebben a populációban. Vesetranszplantáltak körébıl egyetlen tanulmányban elemezték az alvásminıséget, a PSQI-vel mért pontszám szignifikánsan rosszabb volt, mint az átlagpopulációs norma, a rossz alvók aránya 53% volt (227). A klinikailag releváns inszomnia prevalenciája és korrelátumai azonban ismeretlenek vesetranszplantált betegek körében. Az inszomnia és a depresszió közötti nagyon szoros, kétirányú kapcsolat jól dokumentált (228): míg az inszomnia a depresszió egyik alapvetı tünete, addig az inszomnia jelenléte is önálló rizikófaktora a késıbb kialakuló depressziónak (229). Ezt a kapcsolatot veseelégtelenségben szenvedık körébben is leírták. Rosszul alvó, inszomniás panaszokat mutató betegek gyakrabban számoltak be depressziós tünetekrıl dializált és transzplantált betegek körében is (63, 215, 226, 230).
41
Dializált, nyugtalan láb szindrómás betegek súlyosabb inszomniás panaszokról számoltak be, mint RLS-ben nem szenvedı mővese kezeltek (58, 61). Kisebb vizsgálatok eredménye szerint, melyekben urémiás és idiopátiás nyugtalan láb szindrómás csoportokat hasonlítottak össze, az urémiás betegeknél a szubjektív alvásparaméterek rosszabbak voltak (67, 68). Az inszomniás panaszok és az urémiás RLS erıs kapcsolatát jelzi az is, hogy kezelés hatására az RLS tüneteivel együtt a szubjektív alvásproblémák is enyhülni szoktak (216, 218). Több mint 300 dializált beteg bevonásával végzett vizsgálatunkban az inszomnia jelenléte kétszer magasabb volt RLS jelenléte mellett, mint anélkül (35% vs 16%) és az RLS többváltozós modellben is az inszomnia erıs prediktora maradt (63). 2.6.2. A nyugtalan láb szindróma és a depresszió együttes elıfordulása A major depresszió az egyik leggyakrabban elıforduló pszichiátriai kórkép és a WHO elırejelzése szerint a depresszió lesz a második leggyakoribb és legköltségesebb krónikus betegség, amely a lakosságot globálisan érinteni fogja az elkövetkezı évtizedekben (231). Egyre több adat utal arra, hogy az affektív zavarok és az RLS együttes elıfordulása sokkal gyakoribb, mint véletlen egybeesés esetén várnánk. Nagy, az átlagpopuláció körében végzett felmérések azt mutatják, hogy a depressziós tünetek gyakoribbak RLS fennállásakor, mint RLS-ben nem szenvedı személyeknél (9, 12, 15, 21). Mindegyik vizsgálatban az IRLSSG standard kritériumain alapuló módszert alkalmaztak az RLS mérésére. A depressziós tünetek súlyosságát önbecslésen alapuló kérdıívekkel mérték és többváltozós modellekben korrigáltak a zavaró tényezık jelenlétére. Két vizsgálat csak férfiak között talált szignifikáns kapcsolatot az RLS jelenléte és a fokozott érzelmi distressz között (12, 232). A különbözı felmérésekben a depresszió magasabb rizikójának korrigált esélyhányadosa 2,6-13,06 között volt RLS jelenlétekor az RLS-ben nem szenvedı kontroll populációhoz viszonyítva. Lee és mtsai struktúrált interjúval diagnosztizálták a major depresszió jelenlétét, amely a leggyakoribb pszichiátriai betegség volt a nyugtalan láb szindrómás csoporton belül (42). Ugyanakkor többváltozós modellben a pánikbetegség jelenlétének esélye 10-szer volt magasabb RLS fennállása mellett, mint RLS nélkül. Hasonló eredményre jutottak egy több mint 6000 fıt számláló koreai vizsgálatban, amelyben validált interjú segítségével mérték fel a pszichiátriai betegségek jelenlétét a lakosság körében (19). Többváltozós modellben az RLS szoros, önálló kapcsolatban állt a major depresszió
42
(EH=3), szorongásos zavarok (EH=2,3) és különösen a pánikbetegség (EH=17) jelenlétével. Több keresztmetszeti vizsgálat klinikai populációkban hasonlította össze a depressziós tünetek elıfordulását nyugtalan láb szindrómás betegekben különbözı kontrollcsoportokhoz viszonyítva. A tanulmányok mindegyikében kimutatható volt a depressziós tünetek magasabb rizikója azoknál, akiknek RLS-ük volt az RLS-ben nem szenvedıkhöz képest (151, 233-235). Az eddigi egyetlen prospektív vizsgálatban egy 238 fıs idiopátiás RLS-ben szenvedı betegcsoportban mérték fel a depresszió és a szorongás kockázatát egy egyéb szomatikus kórképekben szenvedı kohorsszal összehasonlítva (236). A nyugtalan láb szindrómás betegeknél a 12 hónapos követés folyamán nagyobb volt az újonnan kialakuló depressziós és a szorongásos kórképek megjelenésének az esélye: pánikbetegség (esélyhányados (EH=4,7), generalizált szorongás (EH=3,5) és major depresszió (EH=2,6). Az említett pszichiátriai betegségek továbbá jelentısen gyakrabban alakultak ki az RLS-ben szenvedı betegek élete folyamán, mint a kontrollcsoportban. A depressziós kórképek és a pánikbetegség megjelenési idejének elemzése rávilágított arra, hogy az esetek kb. háromnegyedében az RLS megelızte a pszichiátriai társbetegségek kezdetét. Kisebb vizsgálatokban leírták a depressziós tünetek nagyobb gyakoriságát PLMS mellett PLMS nélküli személyekhez viszonyítva (234, 237). A felsorolt vizsgálatok hátránya, hogy a betegek beválasztása nem volt randomizált, és eltérı mérıeszközöket alkalmaztak az RLS és a depresszió mérésére. A nyugtalan láb szindróma és depresszió együttes elıfordulását magyarázhatja az RLS okozta alvászavar. Ugyanakkor alvástól független tényezık is szerepet játszhatnak a két betegség kapcsolatában, pl. az RLS tünetei okozta distressz, fájdalom, fáradtság vagy a diagnózis hiánya és kezelés hiánya okozta szorongás affektív zavarhoz vezethet (15, 233, 238). Életmódbeli tényezık – mozgásszegénység, nem megfelelı táplálkozás – szintén állhatnak mindkét betegség hátterében (91, 208). Az antidepresszáns gyógyszerek is kiválthatják az RLS tüneteit (239). Az egyéb krónikus betegséghez társuló hangulatzavart általában súlyosabb tünetekkel jár és sokkal nehezebb kezelni, mint az önmagában megjelenı depressziót (240). Krónikus veseelégtelen betegekben a depressziós tünetek elıfordulása igen magas, azonban a prevalencia adatok nagy szórást mutatnak a vizsgálatokba bevont különbözı betegpopulációk és a mérıeszközök eltérései miatt (241). Az eredmények értelmezését megnehezíti, hogy az urémia és a depresszió egyes tünetei (pl. 43
étvágytalanság, alvászavarok, fáradtság) átfedést mutatnak. Egy nemrég megjelent nagy prospektív tanulmányban az újonnan dialízisre kerülı betegek között a depressziós tünetek aránya 19-24% között mozgott a követés alatt (242), ami jó egyezést mutat egy másik nagy multicentrikus, hemodializált betegeket vizsgáló felmérés adataival (243). Nagy esetszámú követéses vizsgálatokban a depressziós tünetek súlyossága összefüggést mutattak a hemodializált betegek magasabb morbiditásával és mortalitásával (241-244). Néhány vizsgálatban alacsonyabb depresszió prevalenciát mértek vesetranszplantált betegeknél, mint dializáltak között (245, 246), míg mások nem találtak különbséget a két csoport között (247, 248). Megjegyzendı, hogy ezekben a vizsgálatokban nem a major depresszió jelenlétét diagnosztizálták, hanem önbecslésen alapuló kérdıívekkel mérték az érzelmi distressz elıfordulását és annak klinikai jelentıségét. Az RLS és depressziós tünetek együttes elıfordulását kevesen vizsgálták krónikus vesebetegek körében. Egy kisebb tanulmányban szignifikáns és önálló kapcsolatot találtak az RLS jelenléte és az önbecslésen alapuló magasabb depressziós pontszám között (249). Hemodializált betegek közel 500 fıs mintájában a szorongás és az érzelem-orientált coping erıs és szignifikáns összefüggésben állt az RLS fennállásával több társváltozó figyelembevétele után is (57). Egy 600 fıs dializált populációban a depresszióra utaló kórtörténet szignifikánsan gyakoribb volt RLS jelenléte mellett, mint RLS nélkül (16% vs 9%) (61). Vesetranszplantált betegek körében tudomásunk szerint nem vizsgálták a nyugtalan láb szindróma és a depresszió kapcsolatát. 2.6.3. A nyugtalan láb szindróma és az életminıség kapcsolata A modern orvoslás egyik legfontosabb eredménye, hogy krónikus betegek várható élettartama lényegesen megnıtt, ami egyben azt is jelenti, hogy ezeknek az embereknek egyre hosszabb idıt kell a betegségükkel együtt leélniük. Éppen ezért mind többen felismerik annak jelentıségét, hogy a krónikus betegségek kezelése a páciensek életét ne csak mennyiségben növelje, hanem minıségben is javulást hozzon, vagy legalábbis ne okozzon kárt. Mivel a hagyományos klinikai mérıszámok a betegség megélésérıl, szubjektív terhérıl, pszichoszociális aspektusairól semmit nem mondanak, ezért a klinikai kutatásokban egyre nagyobb hangsúlyt kapnak a betegek által visszajelzett kimeneti változók (patient reported outcomes, PRO). Ezek közül az egyik legfontosabb az egészséggel kapcsolatos életminıség (Health-related quality of life – HRQoL). A HRQoL a páciens saját egészségi állapotáról alkotott szubjektív élményét, a
44
betegség megélését, az ahhoz történı alkalmazkodását tükrözi. A HRQoL a betegség és kezelésének az egészség testi, pszichológiai és szociális vetületeire gyakorolt hatását egyaránt figyelembe veszi, ezért teljesebb képet ad a krónikus betegek életérıl, mint a hagyományos klinikai eszközökkel mért állapot. Fontos hangsúlyozni a HRQoL egy szubjektív volta, hiszen a mért értékeket a beteg tapasztalatai, elvárásai, hiedelmei, kultúrális háttere alapvetıen befolyásolják. Két azonos fizikális állapotban lévı ember életminısége lényegesen eltérhet egymástól. Ennek ellenére a HRQoL a hagyományos, objektív
mérıszámokhoz
hasonlóan
erıs
elırejelzıje
a
halálozásnak
és
hospitalizációnak. A HRQoL-t mérı kérdıívek két nagy csoportra oszthatóak: 1) az általános (generikus) skálákra, amelyek az életminıség általános, bármilyen krónikus betegségben szenvedı ember számára fontos területeit érintik. Ezek segítségével a különbözı betegségek életminıségre gyakorolt hatását hasonlíthatjuk össze. Az egyik legelterjedtebben alkalmazott általános mérıeszköz a Medical Outcomes Study Short Form-36 (SF-36) általános életminıség skála (250) 2) A betegségspecifikus kérdıívek a krónikus betegségek és azok kezelésének az életminıségre kifejtett speciális hatásait mérik, vagyis ezek a kérdıívek a betegség súlyosságában bekövetkezı változásokra érzékenyek. Az RLS tünetei az alvás- és hangulatzavarokon túlmenıen a mindennapi élet egyéb területeit és a nappali teljesítıképességet is erısen befolyásolják. Epidemiológiai felmérésekben a nyugtalan láb szindrómás megkérdezettek legnagyobb hányada az alvás zavarát és a kellemetlen, gyakran fájdalmasként leírt szenzoros tüneteket jelölték meg a szindróma legzavaróbb szimptómáinak (13, 15, 225). A REST tanulmányban az RLSben szenvedık 60%-a állította, hogy a tünetek fájdalommal járnak és közel felük érezte úgy, hogy zavarja ıket a mindennapi tevékenységek ellátásában és a társas kapcsolatok terén (251). Ezt megerısíti egy nagy koreai epidemiológiai vizsgálat, amelyben a megkérdezettek 30%-a számolt be a fájdalom vagy diszkomfort érzés miatti csökkent életminıségrıl (19). Irritabilitásról és csökkent libidóról többen számoltak be a nyugtalan láb szindrómás férfiak között, mint a tünetmentes személyeknél (15). A nem pihentetı alvásról, reggeli és nappali fejfájás szintén szintén gyakrabban panaszkodtak az RLS-ben szenvedı férfiak. Az életminıség skálát használó felmérések száma nyugtalan láb szindrómások körében korlátozott, holott korábban több epidemiológiai tanulmány is beszámolt az RLS és rosszabb életminıség közötti szoros összefüggésrıl (12, 252). Egy alváscentrumba referált 85 nyugtalan láb szindrómás beteg bevonásával készült 45
vizsgálatban az SF-36 skálán mért életminıség szignifikáns mértékben rosszabb volt a lakossági normatív értéknél (253). A különbség a fizikális tartományakban volt a legkifejezettebb. A nyugtalan láb szindrómában szenvedık a kardiovaszkuláris betegségben
szenvedıknél
(hipertónia,
angina,
pangásos
szívelégtelenség)
szignifikánsan rosszabb életminıségrıl számoltak be. A nyugtalan láb szindrómában szenvedık körében mért életminıség a „szerep korlátozódása fizikális okok miatt”, „fájdalom” és „vitalitás” dimenziókban szignifikáns mértékben rosszabb volt, mint a depressziós, diabéteszes, krónikus obstruktív tüdıbetegségben vagy oszteoartritiszben szenvedı csoportokban mért értékek (253). Hening és mtsai átfogóan elemezték az RLS tüneteinek a betegek életére kifejtett hatását. A háziorvosi praxisokból válogatott 551 nyugtalan láb szindrómás beteg 61%-a jelezte, hogy nincs elég „energiája”; 60%-uk jelzett problémát a pihenés terén; 57%-uk állította, hogy csökkent a nappali aktivitása; 54%-uk említette, hogy hajlamos „depresszív hangulatra” és a betegek fele gondolta, hogy a tünetek rossz hatással vannak koncentrálóképességükre (225). A megkérdezettek közül 200-an (36%) jelezték, hogy súlyosan, a maradék pedig, hogy kisebb mértékben romlott az életminısége. A résztvevık szignifikánsan alacsonyabb pontszámot értek el az SF-36 életminıség skála mentális és fizikális tartományaiban egyaránt a populációs normatív értékekhez képest az életkorra és a társbetegségek jelenlétére történt korrekciót követıen. A nyugtalan láb szindrómások kétharmada érzett legalább közepes mértékő distresszt a tünetekkel kapcsolatban és ez a csoport szignifikánsan rosszabb életminıség pontszámot ért el a társas kapcsolatok dimenzióban, mint a distressz nélküli személyek. A tünetek súlyossága és gyakorisága szoros kapcsolatban állt az életminıség romlásának mértékével. A beszámoló további fontos eredménye, hogy az RLS-ben szenvedık közül sokan nem megfelelı kezelést kaptak (225). A lakosság körében végzett vizsgálatok szerint az RLS az életminıség fizikális és mentális komponenseivel is negatív összefüggést mutat (9, 13). Egy nagy koreai felmérésben az RLS-ben szenvedık szignifikánsan rosszabb pontszámot értek el az EQ5D életminıség skála minden tartományában (mobilitás, önellátás, mindennapi tevékenység, fájdalom és diszkomfort, depresszió és szorongás) (19). A Sleep Heart Health vizsgálatban idıs korú lakosok között az RLS jelenléte szoros kapcsolatot mutatott az SF-36 skála fizikális tartományaiban elért rosszabb életminıséggel egyéb társváltozók figyelembe vétele után is (24). A mentális tartományokban az RLS csak a „vitalitás” és „mentális egészség” pontszámokkal állt szignifikáns összefüggésben. Egy japán lakossági vizsgálatban viszont az RLS a rosszabb mentális egészség szignifikáns 46
prediktora volt és nem mutatott szignifikáns kapcsolatot az életminıség fizikális aspektusaival (21). A felsorolt vizsgálatok ellenére azonban még mindig igen keveset tudunk az RLS-ben szenvedık életminıségérıl, pedig ennek felmérése elengedhetetlen az RLS klinikai jelentıségének megítéléséhez, hiszen a kezelés eredményességét nem csak klinikai paraméterek, hanem a megromlott életminıség különbözı dimenzióinak változása is tükrözi. A nyugtalan
láb
szindrómás betegek
életminıségének
feltérképezéséhez fontos eszközt jelentenek a szindrómára specifikus életminıség kérdıívek, amelyek az általános életminıség skáláknál érzékenyebben mérik az RLS által okozott zavarok mértékét, illetve pontosabban képesek kimutatni a terápia elınyeit és mellékhatásait a betegek életében. A korábbi tanulmányok egyikében sem használtak validált, RLS-re specifikus módszert az életminıség mérésre. Két betegség-specifikus, validált életminıség-skálát is kifejlesztettek a közelmúltban: a „Nyugtalan Lábak Szindróma Életminıség Kérdıív” (Restless Legs Syndrome Quality of Life (RLSQoL) Questionnaire) (13) és a „Nyugtalan Lábak Szindróma Életminıség Mérıeszköz” (Restless Legs Syndrome Quality of Life Instrument (RLS-QLI)) (254). A pszichometriai értékelés során mindkét kérdıív validnak és megbízhatónak bizonyult. Egy kettıs vak, randomizált, placebo-kontrollált tanulmányban a ropinirol RLS tüneteire és a betegek életminıségére kifejtett hatását mérték az RLSQoL segítségével. Kétszázhatvanhét nyugtalan láb szindrómás betegnél 12 hét után a társas kapcsolatokra és vitalitásra vonatkozó kérdésekben, valamint a globális életminıség pontszámban szignifikáns javulást észleltek (184). 2.6.4. A nyugtalan láb szindróma és a mortalitás kapcsolata Krónikus veseelégtelenségben szenvedı betegek várható élettartama rosszabb, mint az átlaglakosságé. Dializált betegek körében kimutatták, hogy az RLS, illetve PLMS jelenléte elırejelzi a fokozott mortalitást (56, 60, 65). Legújabban pedig egy lakosság körében készített felmérés mutatta ki az RLS és a halálozás kapcsolatát középkorú nık esetében (255). Több vizsgálat szerint a nyugtalan láb szindróma emelkedett kardiovaszkuláris kockázattal jár. Ulfberg szívbetegségek magasabb elıfordulását találta nyugtalan láb szindrómás férfiak között, és hasonló kapcsolról számoltak be egy nagy koreai felmérésben mindkét nemre vonatkozóan (15, 19). Több nagy epidemiológiai vizsgálatban kardiovaszkuláris betegségek gyakoribb megjelenését mutatták ki nyugtalan láb szindrómás betegeknél (24, 251, 256). Egyelıre nincs
47
egyértelmő magyarázat ezekre a megfigyelésekre. Lehetséges, hogy a krónikus alvásmegvonás és/vagy alvásfragmentáció áll a kapcsolat hátterében (257), de a PLMSekhez társuló szimpatikus aktiválódás és vérnyomáskiugrások szintén kardiovaszkuláris kockázatot jelenthetnek (103, 258). 2.7. Az életminıséget meghatározó tényezık krónikus vesebetegek körében A krónikus veseelégtelenség növekvı gyakorisága, a betegség és a terápia súlyos terhe, a vesepótló kezelés magas költségei miatt a fejlett országok egyik legfontosabb egészségügyi problémájává lépett elı. A vesepótló kezelésre szoruló betegek élettartama egyre hosszabb, azonban a krónikus veseelégtelenség nem gyógyítható, a szövıdmények csak késleltethetık, kivédeni viszont nem lehet ıket. Nem véletlen, hogy a krónikus veseelégtelenségben szenvedı betegek kezelésének értékelés során felértékelıdött az életminıség mérésének jelentısége. A betegség tünetei mellett a vesepótló kezelések és életmódbeli korlátozások is nagyon súlyos mértékben hatnak a betegek életvitelére fizikai, pszichés és szociális értelemben egyaránt. Mindezek következtében a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedı betegek életminısége lényegese rosszabb, mint az átlagpopulációé vagy a legtöbb krónikus betegcsoporté (259, 260). Más krónikus betegségekhez hasonlóan a mővese-kezelt populációban is kimutatták, hogy a rosszabb életminıség a mortalitás önálló rizikófaktora (244, 261). Mindezek alapján kiemelkedıen fontos azoknak a befolyásolható klinikai paramétereknek az azonosítása, amelyek szoros kapcsolatban állnak a krónikus vesebetegek rosszabb életminıségével, és amelyek kezelése révén javulás remélhetı e populáció életminıségében. Ezeket a változókat klinikai, szocio-demográfiai és pszichoszociális kategóriákba sorolhatjuk. Míg a hagyományos nyugati orvoslás az elsıre helyezi a hangsúlyt, addig úgy tőnik, hogy a pszichoszociális tényezık vannak a legnagyobb befolyással az életminıségre, egyben számos beavatkozási lehetıséget is kínálva. A szocio-demográfiai tényezık közül ki kell emelni, hogy a nık életminısége rosszabb valamennyi vesepótló modalitásban részesülı betegcsoportban. E mögött a nık negatív betegség-percepciója, illetve a depresszió nagyobb elıfordulása állhat. A nık szociális szerepük betöltésében is valószínőleg jobban korlátozódnak, mint a férfiak. Míg a növekvı életkorral az objektív egészségi állapot egyre romlik, addig krónikus vesebetegek között az idısek életminıség hasonló vagy akár jobb is lehet, mint a fiatalabbaké. Mindez tükrözi az életminıség fogalmának szubjektív jellegét, és hogy az egészséggel, betegséggel kapcsolatos elvárások hogyan alakulnak a kor elırehaladtával.
48
A vesebetegek alacsonyabb iskolai végzettsége és a rossz munkahelyi rehabilitáció szintén egyértelmően rosszabb életminıséggel jár együtt. A krónikus vesebetegek életminıségét meghatározó klinikai paraméterek közül az alapbetegség tünetei mellett meg kell említeni a társbetegségek nagy számát. A diabétesz és pangásos szívelégtelenség a rosszabb életminıség különösen erıs prediktorai, de a vérszegénység, a krónikus gyulladás, malnutríció és a gyógyszerek szintén kedvezıtlenül befolysáolhatják az életminıséget. A mővese-kezelt betegek speciális élethelyzetéhez tartozik a dialízis kezelés bármely módja (peritoneális- vagy hemodialízis), amely invazív, fizikailag és pszichésen is megterhelı terápia. A dialízis nagymértékben korlátozza a betegek mindennapi életvitelét, és szoros együttmőködést igényel a páciens részérıl. Több
tanulmány
kimutatta
a
betegek
életminıségének
javulását
vesetranszplantációt követıen (262, 263). Azonban számos olyan tényezı áll fenn, amely kedvezıtlen hatással lehet a vesetranszplantált betegek életminpségére. Ilyenek lehetnek a kozmetikai problémákkal és egyéb mellékhatásokkal járó immunszuppresszív kezelés, a kilökıdési epizódok, az ismételten romló vesefunkció, illetve a korábban felsorolt társbetegségek perzisztálása. A szociális faktorok közül feltétlenül meg kell említeni az elégtelen foglalkoztatási rehabilitációt. A transzplantáció következtében kialakuló testséma zavar és a kilökıdéstıl való félelem mind-mind olyan pszichés problémák, amelyek szintén hozzájárulhatnak az életminıség romlásához ebben a populációban. A pszichoszociális tényezık közül különösen nagy jelentıséggel bír a depresszió, amely a leggyakoribb pszichiátriai betegség krónikus veseelégtelenségben. A depresszió jelenléte szoros kapcsolatban áll a tünetek súlyosságával, a kórházi felvételek számával és a betegek túlélésével is mind dializált (241, 243), mind vesetranszplnatált populációban (Szeifert és mtsai, benyújtott kézirat). Ennek ellenére nagyon kevés vizsgálatot folytattak a depresszió különbözı kezelési módjainak hatékonyságáról krónikus vesebetegek körében (264, 265). A szorongás, kontrollvesztés, külsı megjelenés miatti aggódás, a társas támogatottság beszőkülése és a szexuális problémák megjelenése nagymértékben hozzájárulhat az életminıség romlásához. Az alvászavarok – közülük is elsısorban az inszomnia – gyakori kísérıi a legkülönbözıbb krónikus betegségeknek és jelenlétük kimutatható mértékben rontja tovább a páciensek életminıségét (266). Dialízált betegek körében az RLS az egyik leggyakoribb alvással kapcsolatos panasz, szoros kapcsolatot mutat az inszomniával és a 49
depresszióval, továbbá rosszabb életminıséggel jár (59, 60). Munkacsoportunk nemrég megjelent tanulmányában igazolta, hogy az RLS dializált betegek körében a rosszabb életminıség inszomniától is független szignifikáns prediktora (63). Mindezek alapján feltételezhetı, hogy a nyugtalan láb szindróma a veseelégtelenségben szenvedı betegek egészséggel kapcsolatos életminıségének egyik fontos, potenciálisan befolyásolható meghatározója.
50
3. HIPOTÉZISEK, CÉLKITŐZÉSEK 3.1. A nyugtalan láb szindróma és az inszomnia kapcsolatának vizsgálata vesetranszplantált betegek körében Az eddig bemutatott irodalom alapján elmondható, hogy a nyugtalan láb szindróma és az inszomnia gyakori panaszok dializált betegek körében, és szoros kapcsolatot mutatnak egymással. Nem ismert azonban, hogy vesetranszplantált betegek (Tx) esetében mekkora a klinikailag releváns inszomnia prevalenciája, és hogy milyen kapcsolatot mutat az RLS-sel. Az inszomniával egyéb összefüggést mutat tényezık sem ismertek a vesetranszplantált populációban. Vizsgálatom elsı részében célom az volt, hogy meghatározzam az inszomnia gyakoriságát Tx betegek nagy mintájában és összevessem azt a várólistás dializáltak (VL) körében található elıfordulással. A Tx betegek inszomnia prevalenciáját összehasonlítottam továbbá a magyar lakosságból vett kor- és nem szerint illesztett mintában mérhetı gyakorisággal is. Megvizsgáltam, hogy az RLS jelenléte független kapcsolatban áll-e az inszomniával, és hogy milyen egyéb tényezık mutatnak még összefüggést az inszomnia jelenlétével a Tx csoportban. Végül megnéztem, hogy van-e kimutatható összefüggés a vesepótló kezelés modalitása (dialízis vs Tx) és az inszomnia jelenléte között a teljes vesebeteg populációban. Elemzéseim során a következı hipotéziseket kívántam ellenırizni: -
az inszomnia ritkábban fordul elı és tünetei kevésbé súlyosak a Tx csoportban, mint a VL betegek között
-
az RLS független, szignifikáns prediktora az inszomnia jelenlétének
3.2. A nyugtalan láb szindróma és az életminıség kapcsolatának vizsgálata vesetranszplantált betegek körében Az irodalmi adatok arra utalnak, hogy a nyugtalan láb szindróma jelenléte rosszabb életminıséggel jár együtt. Ezt az összefüggést munkacsoportunk is kimutatta dializált betegek körében. Nem ismert azonban, hogy vesetranszplantált betegekben milyen összefüggés áll fenn az életminıség egyes aspektusai és az RLS között. Vizsgálatom második részében a KDQoL skálával mért életminıség és az RLS kapcsolatát elemeztem többváltozós modellek segítségével. E többváltozós modelleket használtam annak a kérdésnek a megközelítéséhez is, hogy az inszomniás panaszok
51
súlyossága miként befolyásolja az RLS és életminıség kapcsolatát. Elemzéseim során a következı hipotéziseket ellenıriztem: -
a nyugtalan láb szindrómás betegek lényegesen rosszabb életminıségrıl számolnak be a legtöbb KDQoL tartományban, mint az RLS tüneteit nem mutató résztvevık
-
az RLS és a rosszabb életminıség közötti kapcsolat nem magyarázható teljes mértékben az inszomnia tüneteivel)
3.3. A nyugtalan láb szindróma és a depresszió kapcsolatának vizsgálata várólistás dializált és vesetranszplantált betegek körében A depresszió a leggyakoribb pszichiátriai betegség krónikus vesebetegek között. Az RLS és az inszomnia jelenléte is feltehetıleg hozzájárul a depressziós tünetek megjelenéséhez ebben a populációban. Nem világos azonban, hogy az RLS és depresszió közötti összefüggést kizárólag az inszomnia közvetíti, vagy pedig egyéb, alvástól független tényezık is hozzájárulnak ehhez a kapcsolathoz. Dolgozatom ezen részében a vesetranszplantált (Tx) betegcsoportot várólistás dializált populáció (VL) adataival együtt elemeztem, és megvizsgáltam a nyugtalan láb szindróma, inszomnia és depresszió összefüggéseit a két populációban. A következı hipotéziseket teszteltem az elemzések során: -
a nyugtalan láb szindrómás betegek súlyosabb depressziós tüneteket mutatnak a teljes vesebeteg populációban, továbbá a Tx és VL betegcsoportokon belül, mint az RLS-ben nem szenvedık
-
az RLS az inszomniától függetlenül is a depressziós tünetek szignifikáns, önálló prediktora a VL és Tx betegek körében egyaránt
3.4. A nyugtalan láb szindróma és mortalitás kapcsolatának prospektív vizsgálata Több vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy az RLS és a PLMS jelenléte a mortalitás elırejelzıje dializált vesebeteg populációban. Feltételezik, hogy ennek hátterében kardiovaszkuláris tényezık is szerepet játszhatnak. A vesetranszplantáltak várható élettartama elmarad a lakosság körében mért szinttıl és rosszabb életkilátásaik elsısorban kardiovaszkuláris okokra vezethetık vissza. Ezért egy prospektív tanulmányban megvizsgáltam, hogy Tx betegek között az RLS jelenléte kapcsolatot mutat-e a fokozott mortalitással. Elemzésemben egyéb fontos – a halálozást
52
potenciálisan befolyásoló –tényezıket is figyelembe vettem többváltozós Cox regressziós modell segítségével. Ebben a vizsgálatban hipotézisem a következı volt: -
az RLS jelenléte vesetranszplantált betegek magasabb halálozásának szignifikáns, önálló rizikófaktora
53
4. MÓDSZEREK A TransQOL-HU (Transplantation and Quality of Life-Hungary Study) keresztmetszeti
vizsgálat
során
transzplantációs
várólistán
lévı
dializált
és
vesetranszplantált betegek alvás- és hangulatzavarait, valamint egészséggel kapcsolatos életminıségét vizsgáltuk kérdıíves módszerrel. Rögzítettük továbbá az alapvetı szociodemográfiai adatokat, laboratóriumi paramétereket és a vesebetegség kórtörténetét. A vizsgálat ezt követı prospektív szakaszában a vesetranszplantált betegek halálozásáról és graftelégtelenségérıl győjtöttünk adatokat 4 éven át. 4.1. Betegminta A Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinikájának valamennyi 18 év feletti, rendszeresen gondozott vesetranszplantált betegét (n=1067), és a budapesti dialízis állomások valamennyi, transzplantációs várólistán lévı dializált betegét (n=214) felkértük, hogy vegyen részt vizsgálatunkban. A transzplantált betegek 1977 és 2002 között kaptak kadáver vesegraftot, valamennyien stabil graftfunkcióval rendelkeztek. 2003 januárjában mintegy 1600 vesetranszplantált beteg élt mőködı vesegrafttal Magyarországon, vagyis az 1067 fıs minta a teljes magyar vesetranszplantált populáció mintegy kétharmadát tette ki. Kizárási kritériumként demencia fennállását vagy a részvétel visszautasítását alkalmaztuk. A felmérésnek ez a szakasza 2002 augusztusától 2003 februárjáig zajlott le. A nyugtalan láb szindróma, inszomnia és depresszió keresztmetszeti vizsgálata ennek az adatbázisnak az elemzésébıl származik. 4.2. Követéses szakasz A kezdeti felmérés napjától a beválasztott 1067 vesetranszplantált beteget közel négy éven (medián, (interquartilis tartomány – IQT): 46, (6) hónap) át követtük, amelynek során havi pontossággal rögzítettük a mortalitással kapcsolatos adatokat. A halál okát a kórlapokból győjtöttük ki. A dialízisre visszakerült személyeket nem követtük tovább, vagyis a graftelégtelenséget, illetve a követési idı leteltekor befejezıdı vizsgálatot az adott hónaphoz tartozó cenzorált eseményként vettük figyelembe a túlélési analízisek során. Az RLS és mortalitás kapcsolatának elemzése vesetranszplantált betegeknél az elızı pontban összefoglalt kezdeti keresztmetszeti vizsgálat és a követéses szakasz adatain alapszik.
54
4.3. Adatgyőjtés A szocio-demográfiai adatokat (nem, életkor, iskolázottság) a kartonokból, illetve személyesen a betegektıl nyertük beválasztáskor. Rögzítettük a betegek dialízis, transzplantációs és terápiás anamnézisét (vesebetegség oka), továbbá a kumulatív dialízis idıt mind a dializált, mind a transzplantált betegek esetében kiszámoltuk valamennyi korábbi, dialízisen töltött idıszakot figyelembevéve. 4.4. Társbetegségek mérése A következı társbetegségek jelenlétérıl győjtöttünk adatokat a betegektıl az End Stage Renal Disease Severity Index (ESRD-SI) (267) alapján: szívbetegség, érbetegség, csont-, tüdı-, és szembetegség, neuropátia, cukorbetegség, illetve egyéb, nem kategorizált betegség. A komorbiditási pontszámot – a betegek válaszai alapján – a társbetegségek számának összegével jellemeztük. Korábbi keresztmetszeti elemzésben ez a pontszám szignifikánsan korrelált az SF-36 életminıség skála több tartományával és a szérum albumin szinttel a dializált és transzplantált betegek között egyaránt (63, 64, 268). Az eredmények tehát arra utalnak, hogy ez a mutató jól jelzi a betegek általános klinikai állapotát, komorbid terhét. A résztvevık egy validált kérdıívekbıl álló csomagot töltöttek ki, amely tartalmazta az Athén inszomnia skálát, a Center for Epidemiologic Studies-depresszió skálát (CES-D), a Kidney Disease Quality of Life életminıség skálát, a Berlin alvási apnoe kérdıívet, az Epworth nappali aluszékonyági skálát és a Nyugtalan láb szindróma kérdıívet (Restless Legs Syndrome Questionnaire - RLSQ). A betegek a dialízis kezelés alatt, vagy a transzplantációs klinikán történı szokásos ambuláns gondozás során maguk töltötték ki a kérdıíveket. Amennyiben szükség volt rá, erre külön kiképzett asszisztens, leggyakrabban egy felsıbbéves orvostanhallgató segített a kitöltésben. Erre leginkább látásproblémák vagy mozgáskorlátozottság miatt került sor. 4.5. A nyugtalan láb szindróma mérése Az RLS tüneteit az RLS kérdıív segítségével mértük fel. A kérdıív eredeti változata nyolc kérdésbıl áll, az RLS mind a négy diagnosztikus kritériumát magába foglalja és megbízható mérıeszköznek bizonyult (269). Az eredeti kérdıívet epidemiológiai
vizsgálatban
is
használták
(270),
magyar
változatát
pedig
munkacsoportunk különbözı krónikus vesebeteg populációkban alkalmazta konzisztens eredményekkel (59, 63). Az RLS kérdıív magyar verziójának validálása 70 fıs dializált
55
vesebeteg csoporton nemrég fejezıdött be. A validálás során egy a nyugtalan láb szindróma felismerésében járatos orvos végezte az RLS diagnosztizálását. A kérdıív szenzitivitása és specificitása 75% és 91% volt (Molnár és mtsai, kézirat). A résztvevıknek a kérdıív elsı, diagnosztikus kérdéseket tartalmazó részét kellett kitölteniük. A válaszadót csak akkor tekintettük RLS-ben szenvedınek, ha az illetı mind a nyolc kérdésre pozitív választ adott, továbbá értelemszerően töltötte ki a kérdıívet. Ha a kérdıív hiányos volt vagy nem az elıírt szabályoknak megfelelıen volt kitöltve, akkor a kérdıívet nem értékeltük és az eredményt hiányzó adatként kezeltük. 4.6. A depressziós tünetek mérése A Center for Epidemiologic Studies depresszió (CES-D) skála (271) magyar változatának elkészítését és validálását a nemzetközi ajánlásoknak megfelelıen végeztük el. A belsı konzisztencia kiváló volt mind a transzplantált (Cronbach alfa=0,87), mind a dializált (Cronbach alfa=0,89) betegek esetében. Konfirmatorikus faktoranalízissel igazoltuk, hogy a magyar változat az angol kérdıívhez hasonlóan 4 faktorra osztható: depressziós hangulat, szomatikus tünetek, pozitív hangulat hiánya és interperszonális problémák (272). Adataink tehát alátámasztják, hogy a CES-D skála magyar változata megbízhatóan méri a depressziós tünetek elıfordulását különbözı krónikus vesebeteg populációkban (Novák és mtsai, elıkészületben). A CES-D pontszám összegével jellemeztük a depressziós tünetek súlyosságát a mintában. A klinikailag szignifikáns depresszió gyakoriságának megállapítására a Hedayati és mtsai által krónikus vesebetegségben ajánlott 18-as határértéket alkalmaztam, amely a validálás során jó elırejelzıje volt a struktúrált klinikai interjúval diagnosztizált depressziónak (241). Fontos azonban megjegyezni, hogy a CES-D pontszám nem a major depresszió klinikai diagnózisát takarja, hanem egy klinikailag jelentıs érzelmi distressz jelenlétére utal, amelyet klinikai epidemiológiai vizsgálatokban gyakran alkalmaznak. A továbbiakban a saját eredmények tárgyalása során a „depresszió” vagy „depressziós tünetek” kifejezések alatt ezt az érzelmi distressz állapotot értem. 4.7. Az inszomnia mérése Az Athén inszomnia skálát (AIS) alkalmaztuk az inszomnia tüneteinek mérésére (273). Az AIS nyolc kérdésbıl áll, amelyek az inszomnia éjszakai tüneteire (elalvási-,
56
alvásfenntartási nehézség, korai ébredés) és nappali következményeire kérdeznek rá (álmosság, rossz közérzet, teljesítıképesség romlása). Minden kérdésre 0-tól 3 pontig adható válasz, a magasabb érték súlyosabb panaszt jelent. A 10-es határértéket használtuk a klinikailag releváns inszomnia gyakoriságának felmérésére (273, 274). Az eredeti angol verziót munkacsoportunk fordította és validálta standard kritériumok szerint. A skála magyar verziójának belsı konzisztenciája kiválónak bizonyult és a tesztreteszt
validálás
alapján
jó
reprodukálhatóságot
mutatott
(274).
Az
eszköz
megízhatóságát alátámasztja, hogy e módszer segítségével a magyar lakosság körében 9%-os inszomnia prevalenciát mértünk (274), ami nagyon jó egyezést mutat a nemzetközi irodalomban található adatokkal (11). 4.8. Az életminıség mérése Az egészséggel kapcsolatos életminıséget (HRQoL) a Kidney Disease Quality of Life (KDQoL) kérdıívvel mértük fel. A KDQoL egy moduláris kérdıív, amely a Medical Outcomes Study Short Form-36 (SF-36) általános életminıség skála mellett (250) 11 specifikus, a krónikus vesebetegség életminıséget befolyásoló aspektusaira fókuszáló dimenziót tartalmaz (275). Az általános rész 8 alskálából, összesen 36 kérdésbıl
áll,
amelyek
a
fizikai
és
mentális
egészségre
vonatkoznak.
A
betegségspecifikus rész 11 dimenziót, összesen 43 kérdést tartalmaz. Minden egyes alskálán belül a kapott válaszok alapján egy 0 és 100 közötti pontszám határozható meg, a magasabb pontszám jobb életminıséget jelöl. Korábbi vizsgálatok szerint a skálán mért 5 pontos különbség már klinikailag is releváns (276). Az eszközt számos nyelvre lefordították, validálták és alkalmazták dializált betegek körében, többek között a jelenleg is zajló nemzetközi DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) vizsgálatban (261, 277). A kérdıívet a FACIT munkacsoport fordította le magyarra a nemzetközi
elıírásoknak
megfelelıen
(278).
A
magyar
változat
validálását
munkacsoportunk végezte el dializált és vesetranszplantált betegek között egyaránt (279). A kérdıív teszt-reteszt megbízhatósága és belsı konzisztenciája a különbözı dimenziókban általában magas volt, összevethetı szintet mutatott az eredeti verzióéval. Néhány
betegségspecifikus
tartomány
kevésbé
elfogadható
pszichometriai
paramétereket mutatott, ezek az eredeti változat validálása alapján is problémásnak tőnnek (279). Éppen ezért az elemzéseim során a vesebetegség-specifikus alskálák közül csak a négy legjobban mérı dimenziót használtam fel („vesebetegség tünetei”, „vesebetegség hatása”, „vesebetegség terhe”, „alvás”).
57
4.9. A nappali álmosság mérése A nappali álmosság felmérése céljából az alvásmedicinában elterjedt eszközt, az Epworth álmossági skálát (Epworth Sleepiness Scale – ESS) alkalmaztuk (280). A skála 8 különbözı élethelyzetben kérdez rá a betegek által észlelt alváskésztetés mértékére. Az egyes válaszok 0-tól 3-ig terjedı intervallumban pontozhatók, a magasabb pontszámok fokozott álmosságot, aluszékonyságot jelez. 4.10.
Az alvási apnoe rizikójának felmérése
Az obstruktív alvási apnoe szindróma (OSAS) kockázatát a Berlin alvási apnoe kérdıívvel mértük (281). A skála 10 kérdést tartalmaz, amely az OSAS leggyakoribb tüneteire, következményeire és a hipertónia, illetve kórosan magas BMI jelenlétére kérdez rá. A válaszok alapján a páciens OSAS-ra nézve magas vagy alacsony rizikójú csoportba sorolható. A Berlin kérdıív validálását lakosság körében végezték és megbízható mérıeszköznek bizonyult az OSAS szőrésére (pozitív prediktív érték 89%) (281). A Berlin kérdıív poliszomnográfiával történı validálását urémiás betegek körében munkacsoportunk a közelmúltban fejezte be, az adatok feldolgozása és értékelése folyamatban van. 4.11.
Laboratóriumi paraméterek mérése
A következı laboratóriumi paramétereket győjtöttük a betegek kartonjaiból és a kórház elektronikus adatbázisából: hemoglobin (Hb), szérum albumin és kreatinin, vér urea nitrogén, vasháztartás (szérum vas, szérum transzferrin, transzferrin szaturáció) és szérum C-reaktív protein (CRP). Ezen kívül a gyógyszerszedéssel kapcsolatos információkat, illetve a testtömeg-index számításához szükséges testmagasságot és testtömeget szintén a betegek kartonjaiból rögzítettük. Dializált betegek körében rögzítettük a dialízis dózis nagyságát jellemzı Kt/V értéket. A Kt/V egy mértékegység nélküli szám, a magasabb érték magasabb dializís dózist jelent, a kívánatos értéke 1,2 felett. Vesetranszplantált betegek vesefunkcióját a becsült glomerulofiltrációs rátával jellemeztük, amit az egyszerősített MDRD képlettel (Modification of Diet in Renal Disease tanulmány) számoltuk ki (282). Becsült GFR (ml/min per 1,73m2)=186·SCr-1,154·életkor-0,203(·0,742 nık esetében) ahol SCr= szérum kreatinin. A becsült GFR alapján a National Kidney Foundation K/DOQI irányelveknek megfelelıen a betegeket 5 krónikus veseelégtelen stádiumba soroltuk: 1. stádium:
58
GFR≥90ml/perc/1,73m2; 2. stádium: GFR=60-89 ml/perc/1,73 m2; 3. stádium: GFR=3059 ml/perc/1,73 m2; 4. stádium: GFR=15-29 ml/perc/1,73 m2; 5. stádium: GFR <15 ml/perc/1,73 m2. 4.12.
Az immunszuppresszív kezelésre vonatkozó adatok
Vesetranszplantált betegeknél a transzplantáció óta eltelt idıre és az immunszuppresszív gyógyszerelésre vonatkozóan is győjtöttünk adatokat a kartonokból. Az standard immunszuppresszív gyógyszerkombinációk alapján a vesetranszplantált betegeket hat csoportra osztottuk: 1. ciklosporin A és mikofenolsav és/vagy szteroid; 2. ciklosporin A és azatioprin és szteroid; 3. ciklosporin A és szteroid; 4. takrolimusz és mikofenolsav és/vagy szteroid; 5. takrolimusz és szteroid és azatioprin, illetve 6. egyéb immunszuppresszív terápia. 4.13.
A magyar lakosság körébıl vett minta (Hungarostudy 2002)
Egy 2034 fıbıl álló, kor- és nem szerint illesztett mintát választottunk az inszomnia prevalenciájának összehasonlítása céljából a Hungarostudy 2002 felmérés adatbázisából (274). Hungarostudy 2002 egy országosan reprezentatív keresztmetszeti mintát (N=12 643) feldolgozó vizsgálat. Az adatgyőjtés a részvevık otthonában készített interjúk keretében történt. A szocio-demográfiai és egészség-magatartással kapcsolatos kérdéssor tartalmazta az Athén inszomnia skálát is. 4.14.
Statisztikai analízis
Az adatokat a munkacsoportunk által kifejlesztett számítógépes adatbázisban rögzítettük. A statisztikai analízist az SPSS 13.0 programcsomag segítségével végeztük, kivéve a negatív binomiális és az ordinális logisztikus regressziós elemzéseket, amelyekhez a SAS 9.1 programcsomagot használtuk. A folyamatos változók átlagának összehasonlítását Student t-próba vagy Mann-Whitney U teszt, a korrelációkat Spearman korreláció segítségével végeztük. A kategorikus változókat khi-négyzet- vagy Fisher egzakt próbával vizsgáltuk. Az RLS és depresszió önálló kapcsolatának vizsgálatára multivariáns logisztikus regressziós modelleket állítottunk fel. Az összefüggést többváltozós lineáris regressziós modellben is megvizsgáltuk, amelyben független változóként a négyzetgyök transzformálás után normál eloszlást mutatotó CES-D pontszámot szerepeltettük. Az AIS pontszámmal önálló kapcsolatot mutató tényezık vizsgálatára többváltozós binomiális regressziós modellt alkalmaztunk, mivel a kimeneti változó eloszlása igen 59
nagymértékben eltért a normál eloszlástól. A különbözı életminıség alskálákon belül elért pontszámok és az RLS független kapcsolatát többváltozós ordinális regressziós modellekkel vizsgáltuk. Az RLS és mortalitás kapcsolatának prospektív elemzéséhez Kaplan-Meyer túlélési görbét, illetve egy- és többváltozós Cox proporcionális hazárd modelleket alkalmaztunk. A modellben tesztelendı magyarázó változókat teoretikus megfontolások alapján választottuk ki: olyan tényezıket vizsgáltunk, amelyek irodalmi adatok vagy saját korábbi eredményeink szerint összefüggést mutattak a kimeneti változóval. A kétváltozós elemzések során a kimeneti változóval szignifikáns kapcsolatban álló tényezıket szintén megvizsgáltuk a multivariáns a modellekben. Az esélyhányadosokat (EH) 95%-os konfidencia intervallumokkal (KI) együtt adtuk meg. 4.15.
Etikai engedély
A vizsgálatokat a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottsága jóváhagyta. A beválasztást megelızıen valamennyi beteg részletes írásos- és szóbeli tájékoztatást kapott a tanulmány célkitőzéseivel és protokolljával kapcsolatban, majd írásos beleegyezésüket adták a részvételhez.
60
5. EREDMÉNYEK 5.1. A vizsgált minta bemutatása 3. táblázat: A teljes várólistás dializált (VL) és a vesetranszplantált (Tx) betegcsoportok fıbb jellemzıi
VL csoport
Tx csoport
(n=214)
(n=1067)
49±12
49±12
NS
Férfi (%)
62
60
NS
RLS jelenléte (%)
11
5
0,001
Epworth álmossági skála
6; 5
5; 5
NS
4; 5
3; 4
<0,001
15
8
<0,01
12; 14
9; 11
<0,01
Depresszió (%)
34
22
<0,01
Vashiány (TSAT<20%)
9
12
NS
37 (47)
23 (29)
<0,001
Diabetes mellitus (%)
17
17
NS
Társbetegségek száma
2; 2
2; 2
NS
113±15
132±19
<0,001
41±4
42±3
0,16
Életkor (átlag ±SD) (év)
P érték
pontszám (medián; IQT) Athén inszomnia skála pontszám (medián;IQT) Inszomnia (%) CES-D pontszám (medián; IQT)
Dialízisen töltött idı (hónap) (medián; IQT)
(medián; IQT) Hemoglobin (átlag ±SD) (g/l) Szérum albumin (átlag ±SD) (g/l) Iskolázottság (%):
NS
8 általános vagy kevesebb
19
18
szakmunkás
27
28
érettségi
35
33
egyetemi vagy fıiskola
19
21
TSAT: transzferrin szaturáció
61
Az eredmények bemutatását a várólistás dializált és vesetranszplantált kohorszok rövid jellemzésével kezdem. Ezután leírom az RLS prevalenciáját és az azzal kapcsolatban álló szoci-demográfiai és klinikai paramétereket. Ezt követıen térek rá az eredmények részletes ismertetésére, az elızı pontban megfogalmazott hipotézisek megválaszolására. A 3. táblázat mutatja a várólistás dializált (VL) és vesetranszplantált (Tx) csoportok fıbb jellemzıit. A VL és Tx csoport (összesített minta) átlagéletkora 48±13 év volt és a teljes vesebeteg kohorsz 60%-a volt férfi. Nemben, életkorban és iskolázottságban nem volt különbség a két csoport között. A laborparaméterek közül a hemoglobin szignifikánsan alacsonyabb volt a dializáltak körében. A VL csoportból 31 személy részesült krónikus ambuláns peritoneális dialízis kezelésben, a többiek hemodializált betegek voltak. Az átlagos Kt/V a dializáltak körében 1,27±0,3 volt és a kumulatív dialízisen töltött idejük szignifikánsan hosszabb volt, mint a Tx betegeké. A társbetegségek számában és a diabétesz jelenlétében nem mutatkozott különbség a két csoport között. A krónikus veseelégtelenséghez vezetı leggyakoribb kórkép a krónikus glomerulonefritisz volt (Tx: 17%, HD: 30%), gyakoriságban ezt követte a krónikus pielonefritisz és intersticiális nefritisz (Tx: 11%, HD: 18%), a diabéteszes nefropátia (Tx: 14%, HD: 21%), az autoszomális policisztás vesebetegség (Tx: 12%, HD: 8%), a hipertenzív nefropátia (Tx: 8%, HD: 6%) és az egyéb vagy ismeretlen eredető vesebetegség (Tx: 38%, HD: 17%). A transzplantált betegek 9%-a esett át már korábban egy vagy több vesetranszplantáción. A transzplantált betegek 70%-a szedett ciklosporin A-t, 87%-a szteroidot. A betegek 63%-a szedett mikofenolsavat, 16%-a takrolimuszt és 13%-a azatioprint. Mindössze 20 transzplantált beteg (2%) részesült szirolimusz kezelésben. 5.2. A nyugtalan láb szindróma elıfordulása a vesetranszplantált betegek körében Az 1067 Tx betegbıl 108 transzplantált beteg utasította el az RLS kérdıív kitöltését és 143 beteg adott vissza hiányos kérdıívet. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az RLS kérdıívet kitöltık és nem kitöltık között a legtöbb változó tekintetében (kor, nem, diabétesz jelenléte, hemoglobin, albumin, CRP és transzplantáció óta eltelt idı). A nyugtalan láb szindróma prevalenciája 5%-os volt vesetranszplantáltak között.
62
5.3. A nyugtalan láb szindróma korrelátumai a vesetranszplantált betegek között 4. táblázat: a nyugtalan láb szindrómás és RLS-ben nem szenvedı betegek fıbb jellemzıi a Tx csoportban
RLS
RLS nélkül
(n=39)
(n=777)
59
59
NS
Életkor (átlag ±SD) (év)
51±11
49±13
0,14
Transzplantáción töltött idı (medián;
61 (96)
53 (59)
NS
26 (42)
23 (28)
0,06
41±4
42±3
NS
Hemoglobin (átlag±SD) (g/l)
127±20
133±19
<0,05
bGFR (ml/min/1,73m2) (átlag±SD)
42±20
50±23
<0,05
CES-D pontszám
16 (16)
9 (12)
<0,001
49
21
<0,001
6 (7)
2 (4)
<0,001
24
7
<0,001
7 (8)
5 (5)
0,001
Vashiány (TSAT<20%)
26
11
<0,05
Diabetes mellitus (%)
11
17
NS
3 (3)
2 (2)
<0,05
Férfi (%)
P érték
IQT) (hónap) Dialízisen töltött idı (medián; IQT) (hónap) Szérum albumin (átlag ±SD) (g/l)
(medián; IQT) Depresszió (%) AIS pontszám (medián(IQT)) Inszomnia (%) Epworth álmossági skála pontszám (medián; IQT)
Társbetegségek száma (medián; (IQT))
A Tx populáción belül a nyugtalan láb szindrómás és RLS-ben nem szenvedı betegek fıbb adatait a 4. táblázat foglalja össze. A betegek átlagos életkora és nemi eloszlása hasonlított a nyugtalan láb szindrómában szenvedı és nem szenvedı csoportokban. Nem találtunk különbséget az iskolázottságban sem a két csoport között. A nyugtalan láb szindrómás csoporton belül gyakoribb volt a vashiány és e betegek szignifikánsan alacsonyabb hemoglobin szinttel rendelkeztek. A cukorbetegség hasonló gyakorisággal fordult elı a RLS szindrómában szenvedı és nem szenvedı betegek körében, és az RLS prevalenciája is hasonló volt a diabéteszes és a
63
cukorbetegségtıl mentes társaik körében (3% vs 5%; p=NS). A nyugtalan láb szindrómás betegek több társbetegségrıl számoltak be, mint tünetmentes társaik, és a társbetegségek számával emelkedett az RLS prevalenciája is (1. ábra). Az RLS-ben szenvedık vesefunkciója rosszabb volt (RLS: 42ml/min/1,73m2 vs RLS nélkül: 50ml/min/1,73m2; p<0,05). A bGFR alapján képzett vesefunkció romlása együtt járt az RLS gyakoriságának emelkedésével (2. ábra). Az RLS szignifikáns mértékben gyakrabban fordult elı a szteroidot nem szedı betegek esetében (9% vs 4%; p<0,05), mint a szteroidot kapó betegeknél. Semmilyen más immunszuppresszív gyógyszer szedése és az RLS elıfordulása között nem volt kimutatható összefüggés. Az Epworth álmossági skálán a nyugtalan láb szindrómás betegek szignifikánsan magasabb pontszámot értek el, vagyis súlyosabb tünetekrıl számoltak be, mint az RLSben nem szenvedı betegek.
1. ábra: az RLS gyakoriságának emelkedése a társbetegségek számával
64
2. ábra: a romló vesefunkció és az RLS gyakoriságának kapcsolata a vesetranszplantált csoportban
5.4. A nyugtalan láb szindróma és az inszomnia kapcsolatának vizsgálata vesetranszplantált betegek körében 5.4.1. A minta jellemzıi A megkérdezett Tx betegek 17%-a, a VL betegek 14%-a és az életkor és nem szerint illesztett lakossági minta 6%-a utasította vissza, vagy töltötte ki hiányosan az Athén inszomnia skálát (AIS). A résztvevık és kimaradók között életkorban és nemben nem volt különbség egyik csoportban sem. A Tx és VL csoportok fıbb jellemzıit a 3. táblázat mutatta be. 5.4.2. Az inszomnia gyakorisága a vizsgált csoportokban Az inszomnia gyakorisága a dializáltak között 15% volt, míg a transzplantáltak között mindössze 8%-os prevalencia mutatkozott (p<0,01), ami azonos volt a lakossági mintában mért szintén 8%-os elıfordulással. Azonban a medián AIS (IQT) pontszám szignifikánsan különbözött a három csoportban (VL: 4 (5) vs Tx: 3(4) vs lakossági minta: 1(5); p<0,001 minden összehasonlításban). Amikor az egyes inszomnia tünetek elıfordulását elemeztük, szintén különbözı gyakoriságokat lehetett mérni a három csoportban; a dializáltak 83%-a, a vesetranszplantáltak 70%-a és a lakossági minta 50%-
65
a számolt be legalább egy inszomniás tünet jelenlétérıl (p<0,001). Az Epworth nappali álmossági skálán elért pontszám hasonló volt a VL és a Tx csoportban (3. táblázat). 5.4.3. Az inszomnia korrelátumai a vesetranszplantált csoportban Az inszomniás és nem inszomniás betegek szocio-demográfiai és klinikai paramétereit a transzplantált csoporton belül a 5. táblázat mutatja be. Az inszomniás betegek szignifikánsan idısebbek voltak. A transzplantált férfiakhoz képest nık körében magasabb volt az inszomnia prevalenciája (10 vs 6%; p<0,05) és a medián (IQT) AIS pontszám (2 (6) vs 0 (4); p=0,05). Hasonló trendet lehetett megfigyelni a lakossági mintában is. 5. táblázat: az inszomniás és nem inszomniás betegek jellemzıi a vesetranszplantált csoportban
Inszomniás
Nem
(n=68)
inszomniás
P érték
(n=816) Férfi (%)
44
59
0,014
Életkor (átlag ±SD) (év)
53±10
48±13
<0,001
Transzplantáción töltött idı
60 (80)
53 (62)
0,285
41±3
42±3
0,033
Hemoglobin (átlag±SD) (g/l)
128±18
132±19
0,046
bGFR (ml/min/1,73m2) (átlag±SD)
42±19
50±22
0,004
Epworth álmossági skála pontszám
7 (7)
5 (4)
<0,001
Altatót szedık (%)
23
4
<0,001
CES-D pontszám
23 (17)
9 (11)
<0,001
Depresszió (%)
71
18
<0,001
RLS prevalenciája (%)
15
4
<0,001
OSAS magas rizikója (%)
54
25
<0,001
3 (0-7)
2 (0-7)
<0,001
(medián; IQT) (hónap) Szérum albumin (átlag ±SD) (g/l)
(medián; IQT)
(medián; IQT)
Társbetegségek száma (medián; (min-max))
66
A bGFR gyengén, de szignifikánsan korrelált az AIS-sel (Spearman’s rho=-0,15; p<0,001) és az inszomniások vesefunkciója szignifikáns mértékben rosszabb volt, mint a nem inszomniás betegeké (ld. 5. táblázat). A szérum albumin és hemoglobin szintje szintén alacsonyabb volt az inszomniás betegek között, mint az inszomniára nem panaszkodók között. A transzplantáció óta eltelt idı és az immunszuppresszív szerek szedése nem mutatott összefüggést az inszomnia gyakoriságával. Az inszomnia jelenléte magasabb komorbiditással járt, az önbecslésen alapuló társbetegségek száma szignifikánsan magasabb volt az inszomniás csoportban. Az OSAS magas rizikója több mint kétszer olyan gyakori volt az inszomniások között, mint a nem inszomniás betegek esetében (54% vs 25%; p<0,001). Az altatót szedık aránya az inszomniás betegek között 23% volt szemben a nem inszomniásoknál mért 4%-os gyakorisággal (p<0,001). 5.4.4. A nyugtalan láb szindróma és az inszomnia kapcsolata Az inszomniás betegek körében közel négyszer magasabb volt az RLS prevalenciája, mint a nem inszomniások között (15% vs 4%; p<0,001). A nyugtalan láb szindrómás betegek szignifikánsan magasabb pontszámot értek el az Athén inszomnia skálán és az inszomnia prevalenciája is szignifikánsan nagyobb volt körükben az RLSben nem szenvedıkhöz képest mind a teljes vesebeteg populációban, mind a VL és Tx csoportokon belül (3. ábra és 10. táblázat).
3. ábra: az RLS és az Athén inszomnia skála pontszám kapcsolata a két vesebeteg csoportban
67
A referencia vonal a klinikailag súlyos inszomnia határát jelzi
Az egyes inszomniás panaszokról is gyakrabban számoltak be azok, akik RLSben szenvedtek azokhoz képest, akiknek nem volt RLS-ük. Az egyes inszomniás panaszok elıfordulását az RLS-es és RLS nélküli csoportban a 4. ábra mutatja be a Tx csoporton belül. Dializáltaknál hasonló összefüggés volt megfigyelhetı. A különbségek minden egyes szimptóma esetében szignifikánsak voltak. RLS
Az inszomniás tünetre panaszkodók prevalenciája
Éjszakai tünetek
EA
AF
Nincs
ÉB
RLS
Nappali tünetek
KÉ
TK
ÁL
Az egyes inszomniás panaszok (Az Athén inszomnia skála kérdései) 4. ábra: Az RLS összefüggése az egyes inszomnia tünetekkel a Tx populációban EA: elalvási nehézség; AF: alvásfenntartási nehézség; ÉB: korai ébredés; KÉ: rossz közérzet; TK: csökkent teljesítıképesség; ÁL: nappali álmosság
5.4.5. Az inszomnia és a depressziós tünetek kapcsolata A medián (IQT) CES-D pontszám a transzplantált populációban 9 (11), a depresszió gyakorisága 22% volt. Közepesen erıs szignifikáns korreláció mutatkozott az AIS és CES-D pontszám között a teljes vesebeteg populációban (Spearman’s rho=0,54; p<0,001), illetve külön a dializált és vesetranszplantált csoportokban is (5. ábra). Vesetranszplantáltak között az inszomniások szignifikánsan magasabb CES-D pontszámot értek el, mint a nem inszomniások (5. táblázat). Ennek alapján a depressziós tünetek gyakorisága 71%-os volt az inszomniások között és 18% volt a nem inszomniásoknál (p<0,001).
68
5. ábra: az Athén inszomnia pontszám és depressziós tünetek súlyossága közötti korreláció; r: Spearman’s rho
5.4.6. Az RLS és inszomnia kapcsolata többváltozós modellben 6. táblázat: az Athén inszomnia pontszám prediktorai többváltozós negatív binomiális regressziós modellben a Tx populációban
EH
95% KI
P érték
Alsó
Felsı
Életkor (+1 év)
1,001
0,996
1,01
NS
Nem (nı)
1,07
0,99
1,22
NS
Hemoglobin (+1 g/l)
0,999
0,996
1,003
NS
bGFR (+1 ml/min/1,73m2)
0,999
0,996
1,002
NS
Társbetegségek száma (+1)
1,07
1,03
1,11
<0,001
OSAS jelenléte
1,34
1,17
1,53
<0,001
CES-D pontszám (depresszió)
1,04
1,04
1,05
<0,001
RLS jelenléte
1,4
1,07
1,83
<0,05
Az inszomnia súlyosságával önálló kapcsolatot mutató tényezıket a Tx betegekben negatív binomiális regressziós modellel mutattuk ki, amelyben az AIS volt a függı változó (6. táblázat). Az RLS jelenléte szignifikáns kapcsolatot mutatott a magasabb AIS pontszámmal nemre, életkorra, hemoglobinra, bGFR-re, társbetegségek számára, a depressziós tünetek jelenlétére és az OSAS magas rizikójára történı 69
korrekciót követıen is (EH=1,4; 95%KI: 1,07-1,83; p<0,05). Az RLS-en kívül a komorbiditás, a depresszió és az OSAS magas kockázata bizonyultak az inszomnia prediktorainak. Minıségileg hasonló összefüggéseket találtunk többváltozós logisztikus regressziós modellt alkalmazva, amelyben az inszomnia jelenléte volt a kimeneti változó (nincs feltüntetve). 5.4.7. Az inszomnia és a vesepótló modalitás közötti kapcsolat Az AIS pontszám és az inszomnia prevalenciája is szignifikánsan alacsonyabb volt a Tx betegek között, mint a VL csoportban (3. táblázat). Ugyanakkor a RLS prevalenciája is alacsonyabb volt a transzplantált csoportban a dializáltakhoz képest. Újabb többváltozós modellben azt elemeztük, hogy a vesepótló kezelés típusa (transzplantáció versus dialízis kezelés) önálló kapcsolatban áll-e az alvás minıségével, egyéb társváltozókra és az RLS-re való korrekciót követıen is. A teljes vesebeteg populációt az elızıhöz hasonló negatív binomiális regressziós modellel vizsgáltuk, amelybe beléptettük azokat a változókat, amelyek elızıleg független kapcsolatot mutattak az inszomnia súlyosságával. Ebben a modellben a transzplantáció szignifikánsan jobb alvásminıséggel járt még a többi klinikai tényezıre történı korrekció mellett is (EH=1,33; 95%KI: 1,16-1,53; p<0,001) (7. táblázat). Az RLS jelenléte szignifikáns prediktora maradt az inszomnia súlyosságának függetlenül attól, hogy valaki dializált vagy beültetett grafttal él (EH=1,49; 95%KI: 1,21-1,84; 0,001). 7. táblázat: az Athén inszomnia pontszám prediktorai többváltozós negatív binomiális regressziós modellben a Tx és VL populációban
EH
95% KI Alsó
Felsı
P érték
Vesepótló kezelés (dialízis vs Tx)
1,33
1,16
1,53
<0,001
Társbetegségek száma (+1)
1,05
1,02
1,09
0,001
OSAS jelenléte
1,28
1,14
1,44
<0,001
CES-D pontszám (depresszió)
1,04
1,04
1,05
<0,001
RLS jelenléte
1,49
1,21
1,84
<0,001
70
5.5. A nyugtalan láb szindróma és az életminıség kapcsolatának vizsgálata vesetranszplantált betegek körében 5.5.1. Betegminta A transzplantált betegmintát korábban részletesen leírtam, a betegcsoport fıbb jellemzıit a 3. táblázat mutatta be. A nyugtalan láb szindrómás és RLS-ben nem szenvedı csoportok jellemzıit is részleteztem korábban (4. táblázat). 5.5.2. Egyváltozós elemzések A KDQoL skála minden egyes tartományában az RLS-ben szenvedı betegek alacsonyabb pontszámot értek el, vagyis rosszabb életminıségrıl számoltak be (8. táblázat). A különbség minden esetben szignifikáns és klinikailag is releváns volt az általános SF-36 skála fizikális és mentális tartományaiban. A betegségspecifikus alskálákban szintén hasonló hasonló különbségeket lehetett kimutatni. 8. táblázat: a nyugtalan láb szindrómás és RLS-ben nem szenvedı betegek életminıség pontszámai
Életminıség tartományok
RLS (n=35)
RLS nélkül
medián (IQT)
(n=750)
P érték
medián (IQT) Általános SF-36 Erınlét
60 (40)
80 (35)
0,001
Fizikai szerep
0 (25)
75 (75)
<0,001
Fájdalom
55 (48)
88 (45)
<0,001
Általános egészség
30 (20)
50 (40)
<0,001
Érzelmi szerep
0 (100)
100 (67)
<0,001
Hangulat
56 (36)
80 (32)
<0,05
Társas kapcsolatok
63 (38)
88 (38)
<0,001
Vitalitás
50 (30)
70 (35)
<0,001
Tünetek
75 (25)
89 (18)
<0,001
Vesebetegség hatása
69 (25)
88 (25)
<0,001
Vesebetegség terhe
63 (38)
75 (38)
<0,001
Alvás
58 (33)
78 (25)
<0,001
Vesebetegség-specifikus
71
5.5.3. Többváltozós elemzések Többváltozós ordinális logisztikus regressziós modelleket állítottunk fel annak vizsgálatára, hogy az RLS önálló kapcsolatot mutat-e az egyes életminıség tartományokkal. Kimeneti változóként minden egyes modellben más és más életminıség alskála pontszám szerepelt, míg magyarázó változóként az RLS mellé a következı szociodemográfiai és klinikai változókat léptettük be: életkor, nem, bGFR, transzplantáció óta eltelt idı, dialíziskezelés kezdete óta eltelt idı, szérum albumin, hemoglobin, társbetegségek száma, iskolázottság és CES-D pontszám (9. táblázat bal oldali oszlopai). Azért választottuk ezeket a változókat, mert korábbi vizsgálatok szerint összefüggésben állhatnak az életminıséggel vesebetegek körében (279, 283). Az RLS még ezektıl a fontos tényezıktıl függetlenül is szignifikáns kapcsolatban állt az összes elemzett életminıség tartományban elért pontszámmal. Az alvás minısége szoros kapcsolatban áll mind az RLS-sel, mind az életminıséggel. Ezért következı lépésben az AIS pontszámot is beléptettük ezekbe a modellekbe független változóként annak kiderítésére, hogy az RLS és rosszabb életminıség közötti összefüggést mennyiben határozzák meg az inszomniás panaszok. A 9. táblázat jobb oldali oszlopaiban látható eredmények szerint az RLS és az alacsonyabb életminıség pontszámok közötti kapcsolat két tartományban maradt szignifikáns az inszomniára történı korrekciót követıen. Ezek a „szerep korlátozódása fizikális állapot miatt” és a „fájdalom” dimenziók voltak.
72
9. táblázat: többváltozós ordinális regressziós modell az RLS és egyes életminıség tartományok kapcsolatának vizsgálatára
AIS nincs a modellben Életminıség tartományok
EH
95% KI
AIS szerepel a modellben P érték
Alsó
Felsı
EH
95% KI
P érték
Alsó
Felsı
Általános SF-36 Vitalitás
2,08
1,05
4,17
<0,05
1,72
0,86
3,44
0,12
Fájdalom
2,38
1,2
4,76
<0,05
2,13
1,08
4,17
<0,05
Fizikai szerep
7,69
3,33
16,67
<0,001
6,67
2,94
16,67
<0,001
Tünetek
2,33
1,09
5
<0,05
2
0,93
4,35
0,08
Vesebetegség hatása
2,27
1,1
4,76
<0,05
2,08
1,0
4,35
0,051
Alvás
2,33
1,18
4,76
<0,05
1,61
0,78
3,33
0,2
Vesebetegség-specifikus
Az RLS-hez (jelen van/nincs jelen), mint független változóhoz tartozó esélyhányadosok vannak feltüntetve, az egyes életminıség tartományok a függı változók. A következı független változókat léptettük még be a modellbe: életkor, nem, bGFR, transzplantáció óta eltelt idı, dialízisen töltött idı, szérum albumin, hemoglobin, társbetegségek száma, iskolázottság, CES-D pontszám, illetve második lépésben (jobb oldalon) az AIS pontszám
73
10. táblázat: A nyugtalan láb szindrómás és RLS-ben nem szenvedı betegek, valamint a depressziós tüneteket mutató és nem mutató betegek a teljes mintában (Tx és VL csoport együtt) RLS (n=55)
RLS nélkül
P érték
(n=894) Életkor (átlag ±SD) (év) Férfi (%)
Depresszió
Depresszió
(n=248)
nélkül (n=782)
P érték
50±12
48±13
NS
50±12
48±13
0,07
60
60
NS
52
62
<0,01
Iskolázottság (%):
NS
<0,01
8 általános vagy kevesebb
15
18
21
17
szakmunkás
29
28
32
26
érettségi
40
33
33
33
egyetemi vagy fıiskola
16
21
13
24
Diabetes mellitus (%)
10
17
NS
18
17
NS
Társbetegségek száma (medián; IQT)
3; 3
2; 2
<0,05
2; 3
2; 3
<0,001
120±22
130±20
0,001
132±19
133±19
NS
Szérum albumin (átlag ±SD) (g/l)
41±4
41±3
NS
41±4
42±3
0,05
Transzplantált betegek aránya (%)
67
84
0,001
77
85
<0,01
30; 44
24; 31
0,05
29; 42
24; 30
0,01
-
-
-
14
3
<0,001
Altatót szedık (%)
15
6
<0,05
11
5
<0,01
Epworth álmossági skála pontszám (medián; IQT)
7; 7
5; 4
<0,001
6; 5
5; 4
<0,001
Athén inszomnia skála pontszám (medián; IQT)
7; 6
3; 4
<0,001
6; 6
2; 3
<0,001
Inszomnia prevalenciája (%)
31
7
<0,001
24
4
<0,001
20; 15
9; 11
<0,001
23; 10
7; 9
<0,001
56
22
<0,001
-
-
-
Hemoglobin (átlag±SD) (g/l)
Kumulatív dialízis idı (medián; IQT) (hónap) RLS prevalenciája (%)
CES-D pontszám (medián; IQT) Depresszió prevalenciája (%)
74
5.6. A
nyugtalan
láb
szindróma
és
depresszió
kapcsolatának
vizsgálata
vesetranszplantált és várólistás dializált betegek körében Az RLS és depresszió kapcsolatát a dializált és vesetranszplantált csoport összevonásával elemeztem. A VL és Tx csoport hasonlított az átlag életkorban és a nemek arányában. A két csoport közötti egyéb hasonlóságokat és különbségeket a 3. táblázat mutatta be. Az 1281 elért beteg közül 279 transzplantált és 53 dializált beteg utasította vissza a vizsgálatot vagy nem töltötte ki teljesen az RLS vagy a CES-D kérdıívet. A résztvevık és az elemzésbıl kimaradók között a rendelkezésre álló szocio-demográfiai paraméterek tekintetében nem volt szignifikáns különbség. A 10. táblázatban láthatóak az összevont vesebetegcsoportban az RLS-ben szenvedık és nem szenvedık, illetve a depressziós és depressziós tüneteket nem mutató betegek közötti hasonlóságok és különbségek. 5.6.1. A nyugtalan láb szindróma elıfordulása és korrelátumai a teljes vesebeteg populációban Az RLS prevalenciája 6% (n=55) volt a teljes populációban, 11% a dializált és 5% a transzplantált csoportban (p=0,001). Az RLS és RLS-ben nem szenvedı betegek nem különböztek szignifikánsan korban, nemben, iskolai végzettségben (10. táblázat). A nyugtalan láb szindrómás betegeknél magasabb volt a társbetegségek száma, és hosszabb idıt töltöttek dialízisen életük folyamán (RLS (medián(IQT): 30(44) vs RLS nélkül: 24(31); p=0,05). A cukorbetegség elıfordulása magasabb volt a nyugtalan láb szindrómás csoportban, de ez a különbség nem mutatkozott szignifikánsnak (RLS: 17% vs RLS nélkül: 10%; p=NS). A
transzplantált
betegcsoportnál
láttottakhoz
hasonlóan
az
összevont
vesebetegcsoporton belül is igaz volt, hogy az RLS-ben szenvedık rosszabb alvásról számoltak be, mint a szindrómától mentes betegek. A nyugtalan láb szindrómás résztvevık között szignifikánsan magasabb volt az AIS pontszám az RLS-ben nem szenvedı betegekhez képest, továbbá több mint négyszer gyakoribb volt az inszomnia elıfordulása körükben (RLS: 31% vs RLS nélkül: 7%; p<0,001).
75
5.6.2. Altatószedés Az altatót rendszeresen (hetente legalább 1-2-szer) szedık aránya 7% volt a teljes populációban. Az altatót használók idısebbek voltak (53±12 vs 48±13 év; p<0,01) és nagyobb volt közöttük a nık aránya (58% vs 42%; p<0,01). Az altatóhasználat jóval gyakoribb volt a nyugtalan láb szindrómás csoportban, mint a tünetmentes betegeknél (RLS: 15% vs RLS nélkül: 6%; p<0,05). Az altatót szedık között több volt a nyugtalan láb szindrómás (13% vs 5%; p=0,05), az inszomniás (29% vs 7%; p<0,001) és a depressziós beteg (39% vs 23%; p<0,01), mint az altatót nem szedık között. 5.6.3. A depresszió elıfordulása és korrelátumai A medián (IQT) CES-D pontszám 10 (12) volt. A betegek 24%-ánál (n=248) állt fenn klinikailag jelentıs mértékő depresszió (CES-D pontszám >18) a teljes populációban. Ez az arány várólistás dializáltaknál 34%, transzplantáltaknál 22% volt (p=0,001). A depressziós betegek között magasabb volt a nık aránya és alacsonyabb iskolai végzettséggel rendelkeztek, mint a depresszióban nem szenvedık. A társbetegségek száma szignifikánsan magasabb volt a depressziós betegeknél a nem depressziósokhoz képest, azonban a cukorbetegség gyakorisága egyenlı volt a két csoportban. A társbetegségel és a depressziós tünetek súlyosságának kapcsolatát a 6. ábra mutatja. A depresszióban szenvedık kumulatív dialízis ideje szignifikánsan hosszabb volt a nem depressziós résztvevıkénél. A várólistás dializáltak között a Kt/V nem különbözött a depressziós és nem depressziós betegek között, míg a transzplantáltaknál a depressziós tünetekben szenvedıknek szignifikánsan rosszabb volt a vesefunkciójuk, mint a nem depressziós betegeknek (depresszió: 51±23ml/min/1,73m2 vs depresszió nélkül: 46±20 ml/min/1,73m2; p<0,05). A bGFR és CES-D pontszám között gyenge, de szignifikáns negatív korrelációt lehetett megfigyelni (Spearman’s rho=-0,13; p<0,001).
76
60,00
CES-D pontszám
50,00
40,00
30,00
20,00
10,00
0,00 0
1
2
3
4 vagy több
társbetegségek száma
6. ábra: a társbetegségek számának összefüggése a depressziós tünetek súlyosságával A referencia vonal a klinikailag súlyos depresszió határát jelzi
5.6.4. A nyugtalan láb szindróma és depresszió kapcsolata Az RLS elıfordulása több mint négyszer magasabb volt a depressziós résztvevıknél, mint a depresszió nélküli betegeknél (14% vs 3%; p<0,001). Az RLS prevalenciája szignifikáns összefüggést mutatott a magasabb CES-D pontszámmal (7. ábra). A nyugtalan láb szindrómás betegek körében szignifikánsan magasabb volt a depresszió gyakorisága a teljes mintában (56% vs 22%, p<0,001), valamint a dializált és transzplantált csoportban is (8. ábra és 10. táblázat). A medián CES-D pontszám (IQT) ugyancsak magasabb volt a nyugtalan láb szindrómás betegek között, mint az RLS nélküli betegek esetében a teljes mintában (20 (15) vs 9 (11); p<0,001) és külön a két vesebeteg csoporton belül is (9. ábra és 10. táblázat).
77
14
RLS prevalenciája (%)
12
10
8
6
4
2
0 <=6
7-14
>15
CES-D pontszám tercilisek
7. ábra: az RLS prevalenciája a depressziós tünetek súlyossága szerinti csoportokban
80 Nincs RLS
Depresszió prevalenciája (%)
70
RLS
60 50 40 30 20 10 0 VL
Tx
Vesepótló kezelés modalitása 8. ábra: a depresszió prevalenciája a nyugtalan láb szindrómás és RLS-ben nem szenvedıbetegek között a két vesebeteg populációban
78
9. ábra: az RLS és a CES-D pontszám kapcsolata a két vesebeteg csoportban
5.6.5. Többváltozós analízis Többváltozós logisztikus regressziós modellekkel vizsgáltuk, hogy az RLS független kapcsolatban áll-e a depresszióval. Az RLS önálló, szignifikáns összefüggést mutatott a depresszió jelenlétével (EH=4,05; KI 2,26-7,27; p<0,001) a következı változók figyelembevételét követıen: kor, nem, iskolázottság, szérum albumin, vesepótló kezelés modalitása, kumulatív dialízis idı és társbetegségek száma (11. táblázat bal oldala). Annak vizsgálatára, hogy az RLS és depresszió kapcsolatát mennyiben magyarázza az inszomnia, következı lépésként beléptettük a modellbe az inszomnia jelenlétét. Az RLS és a depresszió magas kockázatának független kapcsolata szignifikáns maradt az inszomniára történı korrekciót követıen is (EH= 2,97; KI 1,595,58; p<0,001) (11. táblázat jobb oldala). Hasonló eredményre jutottunk a többváltozós lineáris regressziós modellel is, amelyben ugyanezen magyarázó tényezık mellett a transzformált CES-D pontszám szerepelt kimeneti változóként (RLS-hez tartozó standardizált együttható: β=0,1; p=0,001) (12. táblázat).
79
11. táblázat: többváltozós logisztikus regressziós analízis az inszomnia beléptetése elıtt és után; kimeneti változó: a depresszió jelenléte
Inszomnia nélkül EH
95% KI
P érték
Alsó
Felsı
EH
95% KI
P érték
Alsó
Felsı
Nem (férfi)
0,67
0,48
0,92
<0,05
0,73
0,52
1,03
0,07
Szérum albumin (1 g/l növekedés)
0,96
0,92
1,0
0,08
0,96
0,92
1,01
0,12
Iskolázottság (%):a
<0,01
<0,01
szakmunkás
1,03
0,65
1,62
NS
1,02
0,63
1,64
NS
érettségi
0,82
0,53
1,28
NS
0,85
0,54
1,36
NS
egyetemi vagy fıiskola
0,44
0,26
0,76
<0,01
0,41
0,23
0,72
<0,01
Társbetegségek száma:b
<0,001
<0,001
1
1,87
1,12
3,12
<0,05
2,12
1,23
3,65
<0,01
2
1,38
0,81
2,36
NS
1,48
0,84
2,62
0,18
3
2,37
1,37
4,09
<0,01
2,7
1,51
4,81
0,001
4 vagy több
3,32
2,01
5,49
<0,001
3,32
1,94
5,68
<0,001
-
-
-
-
6,32
3,72
10,74
<0,001
4,05
2,26
7,27
<0,001
2,97
1,59
5,58
0,001
Inszomnia jelenléte (AIS pontszám≥10) RLS jelenléte a
Inszomnia jelenlétével
referencia kategória: 8 általános vagy kevesebb; b referencia kategória: nincs társbetegség
Egyéb független változók, amelyek nem mutattak kapcsolatot (p>0,15) a kimeneti változóval: életkor, vesepótló kezelés modalitása, kumulatív dialízis idı, altató szedése
80
12. táblázat: többváltozós lineáris regressziós analízis; kimeneti változó: CES-D pontszám négyzetgyöke
Standardizált β Konstans
95% KI
P érték
Alsó
Felsı
1,02
3,53
<0,001
Nem (nı)
-0,03
-0,28
0,09
NS
Szérum albumin
-0,07
-0,05
-0,003
<0,05
szakmunkás
-0,04
-0,42
0,12
NS
érettségi
-0,08
-0,52
0,01
0,056
egyetemi vagy fıiskola
-0,22
-1,09
-0,52
<0,001
1
0,09
0,04
0,58
<0,05
2
0,08
0,04
0,58
<0,05
3
0,11
0,17
0,77
<0,01
4 vagy több
0,18
0,42
0,98
<0,001
0,25
1,05
1,71
<0,001
0,1
0,26
1,04
0,001
(1 g/l növekedés) Iskolázottság (%):a
Társbetegségek száma:b
Inszomnia jelenléte (AIS pontszám≥10) RLS jelenléte a
referencia kategória: 8 általános vagy kevesebb; b referencia kategória: nincs társbetegség
A többváltozós logisztikus analíziseket elvégeztük külön-külön a dializált és transzplantált csoportokra is. Az RLS és depresszió közötti független és szignifikáns kapcsolat ezeken a mintákon belül is kimutatható volt az inszomnia jelenléte mellett: dializáltak: EH=5,0; KI 1,47-17,08; p=0,01 és transzplantáltak: EH=2,28; KI 1,06-4,91; p<0,05) (13. táblázat). Transzplantáltak esetében a becsült GFR-t is beléptettük a logisztikus regressziós modellbe, hogy figyelembe vegyük a vesefunkció lehetséges hatását.
81
13. táblázat: többváltozós logisztikus regressziós analízis a VL és Tx csoportokban; kimeneti változó: a depresszió jelenléte (CES-D pontszám ≥18)
VL EH
Nem (férfi) bGFR Szérum albumin (1 g/l növekedés)
Tx
95% KI
P érték
Alsó
Felsı
0,63
0,28
1,4
NS
-
-
-
0,97
0,88
1,06
Iskolázottság (%):a
95% KI
P érték
Alsó
Felsı
0,74
0,5
1,1
0,14
-
0,995
0,99
1,004
NS
NS
0,97
0,91
1,02
NS
NS
<0,01
szakmunkás
0,92
0,3
2,85
NS
1,06
0,62
1,81
NS
érettségi
0,52
0,18
1,56
NS
0,93
0,55
1,57
NS
0,57
0,16
2,07
NS
0,36
0,18
0,7
<0,01
egyetemi vagy fıiskola Társbetegségek száma:
a
EH
b
0,12
0,001
1
2,16
0,65
7,17
NS
1,97
1,06
3,68
<0,05
2
0,77
0,21
2,84
NS
1,63
0,86
3,1
0,14
3
3,43
0,91
12,95
0,07
2,47
1,29
4,73
<0,01
4 vagy több
2,34
0,7
7,89
0,17
3,49
1,9
6,39
<0,001
Inszomnia jelenléte (AIS pontszám≥10)
2,37
0,77
7,28
0,13
8,14
4,34
15,27
<0,001
RLS jelenléte
5,0
1,47
17,08
0,01
2,28
1,06
4,91
<0,05
referencia kategória: 8 általános vagy kevesebb; b referencia kategória: nincs társbetegség
82
5.7. Az RLS és mortalitás kapcsolatának prospektív vizsgálata 5.7.1. A minta jellemzıi Az 1067 megkérdezett vesetranszplantált betegbıl 251-en utasították vissza, illetve töltötték ki hiányosan az RLS kérdıívet és 12-en vesztek el a követés folyamán. Így összesen végül 804-en szerepeltek a végsı elemzésben (10. ábra). A transzplantált populáció fıbb jellemzıit korábban ismertettem és a 3. táblázatban láthatóak. A nyugtalan láb szindrómás és a tünetektıl mentes betegeket szintén bemutattam elızıleg (4. táblázat).
Felkeresett vesetranszplantált beteg (n=1067) Visszautasítók: 10% (n=108) Vizsgálatba beleegyezı betegek (n=959) Kérdıívet nem töltötték ki: 17% (n=143) Teljes adatsorral rendelkezı betegek induláskor (n=816) Követési idı alatt - elveszett: 1,1% (n=12) - meghalt: 12% (n=97) - visszakerült dialízisre: 9% (n=63) Vizsgálatot befejezı betegek (n=644) 10. ábra: a betegek létszáma a prospektív vizsgálat egyes fázisaiban
5.7.2. A követés során győjtött adatok A vesetranszplantált kohorsz követése közel négy évig tartott (medián 46 hónap). A 2765 személy-év során 97 beteg halt meg (nyers mortalitási ráta = 35/1000 személy-év)
és
2595
személy-év
során
83
63
beteg
került
vissza
dialízisre
(graftelégtelenségi nyers ráta = 24/1000 személy-év). A követés alatt az elhunyt betegek 24%-a halt meg kardiovaszkuláris okok miatt, 19% halt meg malignus kórképben, 27%ban fertızéses szövıdmények, 30%-ban egyéb vagy ismeretlen okok álltak a halálozás hátterében. A halálokok nem különböztek a nyugtalan láb szindrómás és RLS nélküli csoportokban. 5.7.3. Egyváltozós elemzések A transzplantált betegek halálozása szignifikánsan magasabb volt az RLS csoportban, mint a nyugtalan láb szindrómában nem szenvedı betegek között: 26% vs 11%; p<0,05. Az RLS-ben nem szenvedı betegek kumulatív túlélése szignifikánsan jobb volt, mint a nyugtalan láb szindrómás betegeké, ami a Kaplan-Meyer görbén is jól látható (11. ábra).
11. ábra: a nyugtalan láb szindrómás és RLS-ben nem szenvedı betegek Kaplan-Meyer görbéje
Egyváltozós Cox proporcionális hazárd elemzéssel vizsgáltuk, hogy mely változók mutatnak kapcsolatot a negatív kimenetellel. Az RLS és a halálozás közötti kapcsolat szignifikáns volt (HR = 2,53; 95% KI: 1,31-4,87; p<0,01). Az életkor, férfi 84
nem, bGFR, diabétesz jelenléte, szérum albumin, CRP, hemoglobin és transzplantáció óta eltelt idı állt még szignifikáns összefüggésben a mortalitással (14. táblázat). Az egyváltozós Cox modellekben nem volt kapcsolat az immunszuppresszív kezelések típusa, illetve a vashiány és a halálozás között. Az RLS jelenléte nem állt szignifikáns összefüggésben a graftelégtelenséggel (HR=1,7; 95% KI: 0,6-4,8; p=NS) egyváltozós Cox analízisben, míg az életkor, bGFR, szérum albumin és hemoglobin a dialízisre visszakerülés szignifikáns prediktorainak bizonyultak (14. táblázat).
14. táblázat: Kedvezıtlen kimenetellel összefüggést mutató tényezık vesetranszplantált betegek körében – egyváltozós „Cox proporcionális hazárd” elemzés
Mortalitás
Visszatérés dialízisre
HR
95% KI
p érték
HR
95% KI
p érték
RLS jelenléte
2,53
1,31-4,87
<0,01
1,73
0,63-4,76
NS
Életkor (+1 év)
1,05
1,03-1,07
<0,001
0,98
0,96-1,0
0,02
Nem (férfi)
1,68
1,09-2,6
<0,05
0,82
0,5-1,35
NS
Diabetes mellitus jelenléte
3,16
2,07-4,81
<0,001
1,74
0,94-3,21
0,08
bGFR (-1ml/min/1,73m2)
1,03
1,01-1,04
<0,001
1,04
1,02-1,05
<0,001
CRP (+1 mg/l)
1,01
1,0-1,01
0,01
1,0
0,99-1,01
0,51
Albumin (-1 g/l)
1,14
1,09-1,2
<0,001
1,09
1,01-1,16
0,02
Hemoglobin (-1 g/l)
1,01
1,0-1,02
<0,05
1,03
1,01-1,04
<0,001
Magas vérnyomás
1,45
0,92-2,28
0,11
1,58
0,89-2,8
0,12
Transzplantáció óta eltelt
1,0
1,0-1,01
0,05
1,0
1,0-1,01
NS
idı (+1 hónap)
5.7.4. Többváltozós elemzések Többváltozós modellben elemeztük az RLS jelenléte és a halálozás közötti független kapcsolat fennállását. Minden olyan változót megvizsgáltunk, amely az univariáns Cox analízisben közel szignifikáns (p<0,15) összefüggést mutatott a mortalitással. Ennek megfelelıen az életkort, nemet, bGFR-t, szérum albumint, hemoglobint, szérum CRP-t, transzplantáció óta eltelt idıt, magas vérnyomást, illetve cukorbetegség jelenlétét független változókként beléptettük a többváltozós Cox modellbe az RLS jelenléte mellett. Az így kapott modell alapján az RLS jelenléte a 85
halálozás önálló, szignifikáns prediktorának bizonyult (HR=2; 95% KI: 1-3,9; p<0,05) vesetranszplantált betegek körében (15. táblázat). 15. táblázat: többváltozós „Cox proporcionális hazárd” elemzés, kimeneti változók: mortalitás és visszatérés dialízisre
Mortalitás
Visszatérés dialízisre
HR
95% KI
p
HR
95% KI
P
Nem: férfi
2,83
1,73-4,64
<0,001
1,31
0,74-2,3
NS
Életkor (+1 év)
1,03
1,01-1,06
0,001
0,96
0,94-0,99
0,001
Hemoglobin (-1 g/l)
1,01
0,99-1,02
0,17
1,02
1,0-1,03
<0,05
Albumin (-1 g/l)
1,1
1,04-1,17
<0,01
1,04
0,95-1,13
NS
Diabetes mellitus jelenléte
2,53
1,62-3,95
<0,001
1,72
0,88-3,36
0,11
bGFR (-1ml/min/1,73m2)
1,02
1,01-1,03
<0,01
1,03
1,01-1,05
0,001
RLS jelenléte
2,02
1,03-3,95
<0,05
2,27
0,8-6,38
0,12
Egyéb változók, amelyek egyik kimenettel sem álltak szignifikáns kapcsolatban a többváltozós modellben: transzplantáció óta eltelt idı, C-reaktív protein, hipertónia jelenléte.
86
6. DISZKUSSZIÓ 6.1. A nyugtalan láb szindróma és az inszomnia kapcsolatának megbeszélése Vizsgálatomban elsıként mértem fel az Athén inszomnia skála segítségével az inszomnia prevalenciáját vesetranszplantált betegek között, és megmutattam, hogy a klinikailag releváns inszomnia elıfordulása szignifikánsan alacsonyabb ebben a betegcsoportban, mint a velük összehasonlítható várólistás dializált populációban. A transzplantáltak között az egyes inszomnia tünetek gyakorisága, illetve az AIS pontszám is szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a várólistás dializált betegeknél. A transzplantáció a dialízissel szemben alacsonyabb AIS pontszámmal, vagyis jobb alvásminıséggel járt együtt volt több fontos tényezıre történı statisztikai korrekciót követıen is. Az inszomnia prevalenciája a társbetegségek és egyéb alvászavarok figyelembevétele után is alacsonyabb volt a transzplantált betegek körében. Az eredmények
arra
utalnak,
hogy
a
vesetranszplantáció
összességében
jobb
alvásminıséggel jár, mint a dialízis terápia. Ennek pontos magyarázata nem ismert, de a jobb metabolikus státusz, a kezelés kevésbé invazív volta mellett pszichés és szociális tényezık egyaránt szerepet játszhatnak ebben. A várólistás dializált betegek körében megfigyelt inszomnia gyakorisága jelentısen
alacsonyabb
volt,
mint
amit
korábbi
vizsgálatokban
(beleértve
munkacsoportunk eredményét is) jeleztek (59, 226, 227). Az eltérést részben az magyarázhatja, hogy az elızı tanulmányokban jórészt csak egyes inszomniás panaszokra kérdeztek rá, és nem vették figyelembe az inszomnia valamennyi diagnosztikus kritériumát. Az eredmények értékelésénél azt is figyelembe kell venni, hogy a várólistán lévı dializált betegek egy szelektált populációt alkotnak, fiatalabbak, egészségesebbek, mint a többi, nem várólistás dializált beteg. Ez a fontos különbség megnehezíti, hogy összevessük adatainkat korábbi eredményekkel, ugyanakkor lehetıvé teszi, hogy ezt a szelektált populációt összehasonlítsuk a vesetranszplantált kohorsszal. Munkacsoportunk korábban az AIS használatával 20%-os inszomnia prevalenciát mért közel 1000 nem szelektált dializált beteg körében (Novák és mtsai, nem publikált adat). Lehetıségünk nyílt a vizsgálat során nyert eredményeket összevetni egy nagy, országos, reprezentatív minta adataival is. Ebben az összehasonlításban a transzplantált populációban talált inszomnia prevalenciája megegyezett a hazai lakosság körében mért
87
inszomnia gyakoriságával. Ugyanakkor az átlagos AIS pontszám és egyes inszomniás panaszok gyakorisága magasabb volt, mint amit a lakosság körében lehetett mérni. A transzplantált betegek között mért inszomnia elıfordulása meglepı módon azonos volt az átlagpopulációs szinttel. Bár ismert, hogy vesetranszplantációt követıen több fontos klinikai paraméter és az életminıség is javul, azonban a vesetranszplantált betegeknél így is magas a komorbiditás, illetve sok olyan gyógyszert szednek, amely potenciálisan ronthatja az alvásminıséget. A Pittsburgh alvásminıség index (PSQI) segítségével nemrégiben a rossz alvók arányát 52%-osnak találták vesetranszplantáltak között, szemben az általunk kimutatott 8%-kal (227). Ez a tekintélyes különbség egyrészt a vizsgált populációk közötti különbségekbıl, de még inkább az alvás minıségének mérésére alkalmazott eszközök eltéréseibıl adódhat. Az itt megkérdezett vesetranszplantált betegek 70%-a panaszkodott legalább egy inszomnia tünet fennállásáról, amely közelebb áll az említett korábbi vizsgálat eredményéhez. A PSQI az alvással kapcsolatos tényezık szélesebb skáláját méri, míg az AIS kifejezetten az inszomnia diagnózisához szükséges tünetekre fókuszál. A jelen vizsgálat során használt 10-es ponthatár, amit az AIS validálásakor ajánlottak, igen szigorú kritériumot állít fel; legalább 3 közepesen súlyos alváspanasznak kell egyszerre fennállnia, hogy az eredményt pozitívnak tekintsük. Azonban ez a szigorú feltétel valószínőleg indokolt, mivel ugyanezzel a módszerrel más európai országokban készült felmérések eredményeihez (11) hasonló inszomnia prevalenciát lehetett kimutatni hazai reprezentatív mintában (274). Bár az inszomnia kritériumainak megfelelı egyének aránya megegyezett a transzplantált és a lakossági mintákban, az alvás minıségét mérı AIS pontszám szignifikánsan magasabb volt a Tx csoportban, ami összességében rosszabb alvásminıséget, az egyes alváspanaszok nagyobb gyakoriságát jelenti. A legalább egy inszomniás tünetre panaszkodók gyakorisága ugyancsak nagyobb volt a transzplantáltak között, mint a lakosság körében. Már egy enyhe inszomniás tünet jelenléte is jelentıs nappali diszfunkcióval járhat (Novák és mtsai, nem publikált adat). Elképzelhetı az is, hogy ezeknél a betegeknél az 1-1 inszomniás panasz még nem olyan mértékő, hogy az jelentısen befolyásolná életüket, azonban a késıbb kialakuló krónikus inszomnia rizikója esetükben fokozott lehet, ha a háttérben álló alvási probléma nem szőnik meg. Hosszútávú longitudinális vizsgálatok szükségesek az inszomniás panaszok idıbeli alakulásának leírására.
88
Az inszomniával kapcsolatban álló szocio-demográfiai és klinikai tényezıket elemezve vesetranszplantált betegek körében eltérı eredményeket kaptunk a Hungarostudy 2002 vizsgálatban kimutatott összefüggésektıl. Az itt bemutatott elemzésekben az inszomnia nem mutatott kapcsolatot az életkorral és nemmel a többváltozós elemzésekben. Nincs egyértelmő magyarázat ezekre az eredményekre, azonban munkacsoportunk korábbi vizsgálataiban hasonló eredményeket találtunk dializált betegek körében (59). Elképzelhetı, hogy a vesebetegséggel kapcsolatos tényezık, a magas komorbiditás vagy a különbözı gyógyszerek módosíthatják az inszomnia megoszlását a lakossági mintázathoz képest. A nyugtalan láb szindróma volt az inszomnia súlyosságának egyik legerısebb prediktora. Az összefüggés fennállt a transzplantált és az összevont vesebeteg csoportokban egyaránt, és szignifikáns maradt olyan fontos társváltozókra való korrekciót követıen is, mint a társbetegségek száma, az alvási apnoe rizikója vagy a depresszió. Az RLS és inszomnia szoros kapcsolatát korábban a várólistás dializált mintában is kimutattuk (63). Az RLS tünetei megnehezítik az elalvást és ronthatják az alvás minıségét is, amit korábbi vizsgálatok is igazoltak (26, 162). Eredményeink tehát jól illeszkednek ezen megfigyelések sorába. Poliszomnográfiás vizsgálatot nem végeztünk, ugyanakkor az RLS-hez gyakran társuló periodikus lábmozgás zavar szintén hozzájárulhatott az inszomniás panaszok kialakulásához. Mivel az RLS kezelése javítja az alvás objektív és szubjektív paramétereit, ezért annak felismerése és terápiája fontos lépés az inszomnia kezelésében. Az AIS pontszám szorosan korrelált a depresszió súlyosságával, és a CES-D skálán elért pontszám volt az inszomnia súlyosságának egyik legerısebb önálló prediktora
a
többváltozós
vesebetegpopulációban.
modellekben
Hasonlóképpen,
mind az
a
Tx-,
inszomnia
mind és
az
összevont
depresszió
szoros
kapcsolatáról számoltak be lakossági felmérésekben (11, 284) és krónikus betegségben szenvedık körében végzett vizsgálatokban is (266, 285). Az inszomnia és a depresszió között komplex, kétirányú kapcsolat áll fenn, és a két állapot tünetei részben átfedik egymást. Az inszomnia a pszichés distressz egyik vezetı tünete, azonban egyben a depresszió egyik rizikófaktora is, és a két állapot kapcsolatát krónikus vesebetegek között is igazolták (63, 226, 230). Az inszomnia jelenléte volt az egyik legerısebb önálló prediktora a depressziós tünetek fennállásának a Tx és a VL csoportban egyaránt (ld. késıbb). A tanulmány keresztmetszeti elrendezése nem teszi lehetıvé, hogy a két
89
tényezı idıbeli vagy ok-okozati kapcsolatát vizsgáljuk. Ettıl függetlenül fontos ennek a kapcsolatnak a felismerése, hiszen a klinikumban az inszomnia biológiai és pszichés kockázati tényezıit egyaránt figyelembe kell venni annak eredményes gyógyításához. Az inszomnia kétváltozós elemzésben összefüggést mutatott a csökkenı vesefunkcióval, azonban egyéb társváltozókra végzett statisztikai korrekció után ez a kapcsolat nem maradt szignifikáns. Ez arra utal, hogy az inszomnia és a romló vesefunkció összefüggésének hátterében egyéb tényezık, társbetegségek állhatnak. Ilyen szerepe lehet akár a nyugtalan láb szindrómának, amely szoros kapcsolatban állt minden az inszomniával, mind a vesefunkcióval. Az itt bemutatott eredményekhez hasonlóan a szomatikus és pszichiátriai társbetegségek több betegpopulációban is erıs összefüggést mutattak az inszomniával (11, 285). A transzplantált mintában az önbecslésen alapuló társbetegségek száma önálló és szignifikáns kapcsolatot mutatott az AIS pontszámmal. Ez az összefüggés szignifikáns maradt az összevont vesebeteg populáción belül az egyéb alvászavarokra, depresszióra és a vesepótló kezelés modalitására történı korrekciót követıen is. Jelen adatsor nem alkalmas annak megállapítására, hogy a komorbiditás mely aspektusai (pl. fájdalom, egyes gyógyszerek, vesebetegség speciális tünetei) állnak kölcsönhatásban az alvással. A vizsgálat fontos korlátja, hogy a keresztmetszeti felépítés miatt nem vonhattunk
le
a
változók
idıbeli
vagy
ok-okozati
kapcsolatára
vonatkozó
következtetéseket. A tanulmány egyetlen centrumhoz kötıdik, ez megnehezíti az eredmények általánosíthatóságát, ugyanakkor a vizsgálatba bevont betegek a hazai vesetranszplantált populáció tekintélyes hányadát tették ki. A megkérdezett betegek jelentıs része utasította vissza, vagy töltötte ki hiányosan a kérdıíveket. Azonban a kimaradó betegek és a résztvevık között nem találtunk szocio-demográfiai különbségeket és a rendelkezésre álló laborparaméterek többsége is hasonló volt. Ezért nem valószínő, hogy a visszautasítás és a hiányzó adatok szisztematikus torzítást okoztak volna eredményeinkben. Mivel nem rendelkeztünk minden orvosi diagnózisra vonatkozó információval, ezért egy önbecslésen alapuló komorbiditási pontszámot alkalmaztunk, amely azonban korábbi elemzések szerint szorosan korrelált a betegek egészségi állapotával (ld. a 4.4-es fejezetet).
90
A vizsgált kohorsz nagysága egyedülálló a hasonló jellegő vizsgálatokhoz viszonyítva. A rögzített szocio-demográfiai és klinikai paraméterek nagy száma, illetve a dializált és transzplantált betegek egyidejő bevonása és a különbözı modellek konzisztens eredményei mind tovább növelik az eredmények megbízhatóságát. A szocio-demográfiai jellemzık hasonlóak volt a dializált és transzplantált csoportokban, ami arra utal, hogy a két csoport összevonható. A magyar lakosságból vett, illesztett mintával való összehasonlítás szintén értékes megfigyelés. Az inszomnia mérésére egy standard, validált kérdıívet használtunk, amely lehetıvé teszi, hogy eredményeinket összevessük egyéb, standard módszerrel végzett tanulmányok adataival. Összefoglalásként elmondható, hogy szignifikánsan alacsonyabb inszomnia prevalenciát lehetett megfigyelni vesetranszplantált betegek között a várólistás dializált betegekhez képest. A Tx csoportban mért inszomnia gyakorisága megegyezett egy nemés kor szerint illesztett, nagy lakossági mintában található prevalenciával. A transzplantált betegek tekintélyes hányadánál ugyan nem volt kimondható az inszomnia fennállása, de legalább egy inszomniás panaszról beszámoltak, ami már jelentıs nappali következményekkel járhat. Az alvás minıségét jellemzı AIS pontszám ugyancsak szignifikánsan rosszabb volt transzplantáltak körében, mint a lakossági mintában. Az inszomnia szoros kapcsolatban állt egyéb alvászavarokkal, így a nyugtalan láb szindrómával és az alvási apnoe magas rizikójával, továbbá a depresszió jelenlétével is. Ezek az állapotok általában kezelhetıek, ezért nagyobb figyelmet érdemes szentelni megfelelı diagnózisukra és terápiájukra a klinikai gyakorlatban, ami feltehetıen maga után vonja az alvás minıségének javulását vesetranszplantált betegek körében. 6.2. A nyugtalan láb szindróma és az életminıség kapcsolatának megbeszélése Ismereteink szerint ez az elsı olyan vizsgálat, amely az RLS és az egészséggel kapcsolatos életminıség összefüggését elemzi vesetranszplantált betegcsoportban. Standard és validált eszközök használatával kimutattuk, hogy a nyugtalan láb szindróma a rosszabb életminıség nagyobb rizikójával jár ebben a populációban, és ez a kapcsolat valamennyi elemzett életminıség tartományban észlelhetı volt több jelentıs szociodemográfiai és klinikai paraméterre történı statisztikai korrekciót követıen is. Dializált betegek körében leírták, hogy az RLS szignifikánsan rosszabb életminıséggel jár együtt a fizikális és mentális komponensekre vonatkozóan egyaránt (60). Munkacsoportunk a KDQoL kérdıív használatával ugyanilyen eredményrıl számolt be dializált populáción belül (63). Jelen vizsgálat kiterjeszti ezeket a 91
megfigyeléseket a vesetranszplantált betegek körére. Eredményeink szerint az RLS a rosszabb életminıség független prediktora volt az SF-36 általános életminıség skála fizikális és mentális/érzelmi dimenzióiban egyaránt. Az RLS hasonló, szoros kapcsolatban állt az életminıséggel a vesebetegségre specifikus tartományokon belül is. A nyugtalan láb szindrómás és a tünetmentes betegek közötti életminıségbeli különbségek a legtöbb esetben nem csak statisztikailag, hanem klinikailag is szignifikánsnak bizonyultak, vagyis ezek az eltérések minden bizonnyal a betegek számára is érzékelhetıek voltak (261). Mivel az RLS prevalenciája vesetranszplantáltak között hasonlónak tőnik a lakosság körében leírt gyakorisághoz, érdemes volna összehasonlítani az RLS-ben szenvedı Tx betegek életminıségét a lakosságból vett, szintén RLS-es tüneteket mutató személyek életminıségével. Erre nem nyílt lehetıségünk, mivel nem volt RLS-re, illetve egészséggel kapcsolatos életminıségre vonatkozó adatunk hazai populációs mintából. Az AIS skála segítségével részleteiben is megvizsgálhattuk az RLS, az inszomnia és az életminıség komplex összefüggéseit. Az elemzések szerint az RLS rosszabb életminıséggel való önálló kapcsolata két életminıség dimenzióban maradt meg az AIS pontszám többváltozós modellbe történı beléptetését követıen; ezek a dimenziók a „fájdalom” és a „szerep korlátozódása fizikális okok miatt” alskálák voltak. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az RLS egyes tünetei nemcsak az alvás megzavarása révén vezetnek az életminıség romlásához. A mozgáskényszerrel együtt jelentkezı kellemetlen szenzoros tünetek, a diszkomfort érzés fájdalommal járhat, ami negatívan befolyásolhatja ezeknek a betegeknek az életét. A klinikai tapasztalat is azt mutatja, hogy az RLS-ban szenvedık gyakran fájdalmasnak írják le tüneteiket. Az RLSt ezért gyakran mozgásszervi betegségként diagnosztizálják félre, ami késlelteti a kórkép felismerését és megfelelı kezelését. Az is fontos lehet e tekintetben, hogy a mozgáskésztetés
olyan
tevékenységekben
zavarhatja
a
betegeket
(utazás,
színházlátogatás, baráti társaság), amelyek hiánya jelentıs mértékben ronthatja életminıségüket. Az RLS-t nagyon sokszor nem ismerik fel, s nem kezelik a lakosság és a krónikus vesebetegek körében sem. Ez különösen nyugtalanító eredményeink fényében, miszerint a nyugtalan láb szindróma jelenléte szoros összefüggésben áll az inszomniával és rosszabb életminıséggel vesetranszplantált betegek körében.
92
A tanulmány kiemelendı erıssége a vizsgált minta mérete és hogy az RLS, inszomnia és életminıség mérésére standardizált és valid kérdıíveket használtunk. A KDQoL skálát széles körben alkalmazzák krónikus vesebetegek életminıségének mérésére. Több jelentıs szocio-demográfiai és klinikai paramétert mértünk, amelyekre statisztikailag korrigáltunk többváltozós modellek segítségével. A vizsgálat korlátai között meg kell említeni a tanulmány keresztmetszeti jellegét. Megjegyzendı, hogy az RLS diagnózisa nem állapítható meg kérdıívekkel, azonban az önbecslı skálák használata nehezen helyettesíthetı olyan nagy létszámú minták szőrésekor, mint amilyent a jelen tanulmányban is elemeztünk. Az alkalmazott RLS kérdıív megbízható eszköznek bizonyult a validálás során, és magyar változatát munkacsoportunk is többször alkalmazta, s a több, különbözı vesebeteg csoportban kapott eredmények konzisztensek voltak. Ezek alapján az RLSQ feltehetıen hasonló hatékonysággal azonosítja az RLS tüneteit vesebetegek között, mint egyéb populációkban. Ebben a vizsgálatban elsıként elemeztem az RLS, az inszomnia és az életminıség közötti kapcsolatot vesetranszplantált betegek körében. Az RLS független, szignifikáns összefüggést mutatott a rosszabb életminıséggel több fontos társváltozó figyelembevételét követıen is. Az RLS az inszomniás panaszokra történı korrekciót követıen is több életminıség dimenzió esetében is rosszabb életminıséggel járt együtt, ami arra utal, hogy az alvással kapcsolatos tényezıkön kívül alvástól független faktorok is szerepet játszanak az RLS és az életminıség közötti kapcsolat közvetítésében. További vizsgálatokban kell tisztázni, hogy az RLS hatékony kezelése javuláshoz vezete olyan jelentıs klinikai végpont tekintetében, mint az egészséggel kapcsolatos életminıség. 6.3. A nyugtalan láb szindróma, inszomnia és a depressziós tünetek kapcsolatának megbeszélése Eredményeink szerint krónikus vesebetegek nagy kohorszában a depressziós tünetek elıfordulása kétszer olyan magas volt RLS jelenléte esetén, mint RLS hiányában. Arra is rávilágítottunk, hogy ez az összefüggés részben független az inszomniától, mivel az RLS és a depresszió szignifikáns kapcsolata az alvászavar figyelembevételét követıen is fennállt. Vagyis az RLS és a depresszió kapcsolatát nem magyarázza teljes mértékben az alváselégtelenség, hanem egyéb, alvástól független mechanizmusok is hozzájárulhatnak ahhoz.
93
Az RLS és a a depressziós tünetek kapcsolatát lakossági mintán (9, 12, 15, 42, 232) és dializált betegek között is leírták (61, 249). Azonban munkacsoportunk az elsı, amely ezt a kapcsolatot vesetranszplantált betegeknél is dokumentálta. Egy prospektív tanulmány szerint nyugtalan láb szindrómás betegek között szignifikánsan magasabb volt a major depresszió kialakulása kor szerint illesztett normál kontrollcsoporthoz képest 12 hónapos követés során (236). Egy másik vizsgálatban az RLS pramipexollal történı kezelése szignifikánsan javította a depressziós tüneteket nyugtalan láb szindrómás
betegeknél
(234).
Eredményeink
összhangban
állnak
ezekkel
a
megfigyelésekkel, megerısítik és kiterjesztik a korábbi eredményeket az RLS és depresszió szoros kapcsolatára vontakozóan. Hornyák és mtsai 172 nyugtalan láb szindrómás beteget vizsgálva azt találták, hogy az RLS tünetek súlyossága korrelált a Pittsburgh alvásminıség skálán elért pontszámmal, de nem volt kapcsolat a Beck depresszió skálával mért depressziós tünetek mértékével (286). Ugyanakkor – eredményeinkhez hasonlóan – abban a vizsgálatban is korrelált az alvászavar és a depressziós hangulat súlyossága. Kushida és mtsai strukturális egyenletmodellezés (structural equation modeling) módszerét alkalmazva tanulmányozták az RLS-súlyosság, a zavart alvás és az érzelmi distressz komplex kapcsolatát (287). Gyenge közvetlen összefüggést találtak az RLS súlyossága és az érzelmi distressz között, és úgy tőnt, hogy a két változó közötti kapcsolatot elsısorban az alvászavar közvetítette. Eredményeink megerısítik az alvásfüggı tényezık szerepét az RLS és depresszió közötti összefüggésben, mivel a kapcsolat erıssége gyengült (az esélyhányados 4-rıl 3-ra csökkent) az inszomnia beléptetésével a többváltozós modellbe. Ugyanakkor az RLS az inszomniára korrigált modellben is önálló kapcsolatban állt a depresszióval. Több fontos különbséget is érdemes megemlíteni a felsorolt tanulmányok és saját elemzéseim között az eredmények összehasonlításakor, mivel ezek az eltérések megmagyarázhatják a vizsgálatok némileg ellentmondó
eredményeit.
A
jelen
vizsgálatba
bevont
betegeknek
krónikus
veseelégtelenségük volt és az RLS jelenlétét mértük, míg a korábbi tanulmányokban az RLS súlyosságát detektálták és elsısorban alvászavarral diagnosztizált résztvevık között. Az alvásproblémák és depressziós tünetek mérésére használt eszközök, valamint az alkalmazott statisztikai módszerek is különböztek az említett vizsgálatokban. Több potenciális mechanizmus is magyarázhatja az RLS és depressziós tünetek alvástól független összefüggését. A fáradtság, társas kapcsolatok beszőkülése és a fájdalom gyakori tünetek RLS-ben szenvedı betegeknél (15, 233, 238), ugyanakkor 94
ezek a problémák elısegíthetik a depresszió kialakulását is (11). A helyes diagnózis és kezelés hiánya frusztrációhoz, szorongáshoz és depresszióhoz vezethet ezeknél a betegeknél. Fordított irányú ok-okozati összefüggés is elképzelhetı: a depresszió egyes tünetei és következményei – mint pl. a mozgásszegénység, nem megfelelı táplálkozás – megnövelhetik az RLS kialakulásának kockázatát (91, 208). Egyes antidepresszáns gyógyszerek is kiválthatják az RLS tüneteit (239). Mindössze tíz beteg szedett antidepresszáns gyógyszert mintánkban és az analíziseket elvégeztem ezeknek a betegeknek a kizárásával, és ez nem befolyásolta a kapott eredményeket. Ezért valószínősíthetı, hogy ez a mechanizmus nem befolyásolta jelen megfigyeléseinket. Lehetséges, hogy az RLS és depresszió között megfigyelt kapcsolatot valamilyen még feltáratlan tényezı is magyarázhatja. Például a dopaminerg jelátvitel zavara a központi idegrendszer
neuronjaiban
közrejátszhat
mind
az
RLS,
mind
a
depresszió
patomechanizmusában (172). Megjegyzendı, hogy a depresszió nem mutatott összefüggést
a
cukorbetegség
jelenlétével,
a
társbetegségek
számával,
az
immunszuppresszív kezelés típusával vagy az anémiával. Vagyis feltételezhetıen a felsorolt tényezık az RLS és depresszió kapcsolatában sem játszanak szerepet. A vesetranszplantált betegek többsége szteroid kezelésben részesült, ami fokozott kockázatot jelent a depressziós tünetek kialakulása szempontjából. A vizsgált mintánkban azonban ilyen irányú összefüggést nem találtunk. Amint azt korábban is leírtuk (64), szoros negatív kapcsolat állt fent a szteroid szedése és az RLS jelenléte között a vesetranszplantált populációban és a szteroid protektív szerepét az RLS-sel szemben újabban mások is kimutatták (140). Ennek különös jelentısége van, mert elképzelhetı, hogy a nagy adagban alkalmazott szteroid kezelésnek köszönhetı az RLS tünetek gyors megszőnése transzplantációt követıen, amit rajtunk kívül mások is kimutattak. E kérdés tisztázása feltétlen érdemes további kutatásra. Az RLS és depresszió közötti összefüggés lényegesen szorosabb volt a dializált (EH=5,0), mint a transzplantált csoportban (EH=2,3). Ennek pontos okát nem tudjuk biztosan, de óvatosan kell kezelni ezt az eredményt, mivel a dializált betegek létszáma jóval kisebb volt, mint a transzplantált résztvevıké, ezért itt nagyobb a statisztikai bizonytalanság. Ugyanakkor elképzelhetı, hogy a vesemőködés teljes hiánya és az urémiás toxinok magasabb szintje a dializált csoportban részben magyarázhatja az észlelt különbségeket, bár nem találtam kapcsolatot a dialízis dózis és az RLS, illetve depresszió jelenléte között. Azonban a dialízis kezelések felfoghatóak egyfajta immobilizációs tesztnek, amelyet a betegeknek hetente háromszor is el kell viselniük 95
alkalmanként négy órán keresztül, ami alatt a tünetek provokálódhatnak és nincs mód azok enyhítésére. Ezáltal transzplantált társaikhoz képest az RLS erıteljesebben jelenik meg és nagyobb terhet jelent a dializált betegek életében, ami magyarázhatja az RLS és depresszió erısebb kapcsolatát a dializált mintában. A betegek nagyon kis része szedett (n=5; 0,5%) dopaminerg szert ismeretlen indikáció miatt, ketten a nyugtalan láb szindrómás és hárman az RLS nélküli csoportból. Ezeknek a betegeknek a kizárása az elemzésekbıl nem befolyásolta eredményeimet. Mindez felhívja a figyelmet arra is, hogy a nyugtalan láb szindróma aluldiagnosztizált és nem kellıen kezelt kórkép a hazai vesebetegek körében. Elképzelhetı, hogy az RLS-ben szenvedık megpróbálnak egyéb módot találni a tünetek enyhítésére és ez hozzájárul ahhoz, hogy az altatót szedık aránya sokkal magasabb volt körükben, mint az RLS-ben nem szenvedı csoportban (15% vs 6%; p<0,05). Erre a problémára Gigli és mtsai is felhívták a figyelmet; ık egy 600 fıs dializált mintában minden ötödik betegnél találtak RLS-t és közülük egyik sem részesült kezelésben (61). Náluk még magasabb, 36%-os volt az éjjelente altatót szedık aránya a nyugtalan láb szindrómás csoportban. Jelen vizsgálatban a nıi nem és a krónikus inszomnia jelenléte is szignifikáns kapcsolatban állt az altatóhasználattal, ami megegyezik korábbi, lakosság körében végzett felmérések adataival (70). Az elemzés korlátait a korábbiakban részletesen ismertettem. Arra is felhívtam a figyelmet, hogy a szocio-demográfiai jellemzık hasonlóak volt a dializált és transzplantált csoportban, ami arra utal, hogy a két csoport összevonható közös statisztikai elemzés céljából. Egyes laboratóriumi paraméterek mutattak ugyan eltérést a két csoport között, de ezek vagy nem álltak kapcsolatban a depresszió jelenlétével, vagy statisztikailag korrigáltunk rájuk a többváltozós modellben. Itt kell megjegyezni, hogy a depressziós tünetek mérésére egy valid skálát használtunk, amellyel ugyan nem diagnosztizálható major depresszió, bár jó elırejelzıje a DSM-IV szerinti depressziónak vesebeteg populációban (241). Ugyanakkor krónikus betegek között nem kizárólag a major depresszió, hanem az önbecslı skálákkal mért pszichológiai distressz is kiemelkedı klinikai jelentıséggel bír. Eredményeink felvetnek néhány fontos klinikai kérdést. Jelenleg az RLS aluldiagnosztizált és alulkezelt kórkép krónikus vesebetegek körében. Követéses vizsgálatok szükségesek annak tisztázására, hogy van-e ok-okozati összefüggés a nyugtalan láb szindróma és depresszió között, illetve annak kiderítésére, hogy az RLS kezelése enyhíti-e a krónikus vesebetegek depressziós tüneteit. 96
6.4. A nyugtalan láb szindróma és a mortalitás kapcsolatának megbeszélése Prospektív vizsgálatunk eredményei azt mutatják, hogy a nyugtalan láb szindróma jelenléte a magasabb halálozás egyik rizikótényezıje vesetranszplantált betegek körében. A nyugtalan láb szindrómás betegek négy éves követés során dokumentált
halálozása
több
fontos
szocio-demográfiai
és
klinikai
tényezı
figyelembevétele után is kétszerese volt a nem nyugtalan láb szindrómás betegek mortalitásának. Az RLS és a dialízisre való visszakerülés között nem találtunk kapcsolatot. Ez az elsı olyan vizsgálat, amely rávilágít az RLS túléléssel való összefüggésére ebben a betegpopulációban. Korábban dializált betegek körében is összefüggést találtak a nyugtalan láb szindróma és a magasabb halálozás között (56, 60, 65): Winkelman és mtsai szignifikánsan nagyobb mortalitást mértek nyugtalan láb szindrómás betegeknél dializált mintában két és fél éves követés során, bár az elemzés során nem korrigáltak egyéb társváltozókra (56). Benz és mtsai pedig szignifikáns összefüggést mutattak ki a PLMS-index és a mortalitás között 29 veseelégtelen betegnél korra, nemre, a végstádiumú veseelégtelenség fennállásának idıtartamára, a szérum albuminra, dialízis dózisra, alvás alatti légzészavarra, koronária betegségre és diabétesz jelenlétére történı korrekció mellett 20 hónapos követés során (65). Unruh és mtsai szintén megerısítették ezeket az eredményeket 894 dializált beteg adatainak elemzése alapján a CHOICE tanulmányban; a súlyos RLS tünetek jelenléte a mortalitás 1,4-szeres kockázatával járt együtt (95% KI: 1,1-1,8) több változóra történı korrekciót követıen is a közel 5 éves követési periódus alatt (60). Egy nemrég megjelent, több mint 3000 fıs, lakossági felmérés szerint a nyugtalan láb szindróma és nappali álmosság együttes elıfordulása a mortalitás önálló, szignifikáns elırejelzıje volt középkorú nık körében (255). A szerzık szerint férfiak esetében több rizikófaktor befolyásolja a halálozást, ezért náluk nehezebb kimutatni az RLS hatását. Ezek a vizsgálatok megerısítik és kiegészítik a mi eredményeinket és az utóbb említett felmérés felveti annak a lehetıségét, hogy általánosabb jelenségrıl van szó. Jelen tanulmány nem hivatott tisztázni a nyugtalan láb szindróma és a rosszabb életkilátás kapcsolatának pontos mechanizmusát. Egyéb adatok hiányában hipotézisek felállítására vagyunk kénytelenek szorítkozni a magyarázatot illetıen. A Sleep Heart Health Study során 3433 idıs ember keresztmetszeti vizsgálatának eredményei szerint
97
az RLS jelenléte mellett kétszeres esély állt fenn kardiovaszkuláris betegségek kialakulására, mint az RLS fennállása nélkül (256). Az elemzés során korrigáltak életkorra,
nemre,
rasszra,
testtömeg-indexre,
cukorbetegségre,
vérnyomásra,
antihipertenzív szerekre, vérzsírokra és dohányzásra. Két korábbi epidemiológiai vizsgálatban hasonló kapcsolatot mutattak ki az RLS jelenléte és a kardiovaszkuláris betegségek között többváltozós analízissel (15, 251). Az RLS-hez 80%-ban társuló PLMS során éjszakánként 200-300 lábmozgás is felléphet. Ezeket az eseményeket általában 10%-os szívfrekvencia emelkedések kísérik, amelyek egyenként 5-10 s-ig tartanak (81, 103), és gyakran társulnak magas szisztolés (20-30 Hgmm) és diasztolés (10-12 Hgmm) vérnyomás kiugrásokkal (258). Emellett a mikroébredések okozta krónikus alvásfragmentáció felborítja a cirkadián ritmust, az éjszakai fiziológiás vérnyomásesés (dipping) elmarad, ami végül szintén hipertónia kialakulásához vezethet (288). A magas vérnyomás fontos kardiovaszkuláris rizikótényezı vesetranszplantált betegekben, pl. bal kamra hipertrófiához vezet, ami a mortalitás prediktora (289). Kutatásunk során nem mértünk vérnyomást, ugyanakkor a betegektıl kapott információk alapján rögzített hipertónia betegség jelenléte nem befolyásolta az RLS és a halálozás közötti kapcsolatot. Lehetséges, hogy a vérnyomáscsökkentık szedése elfedi ezt a hatást, esetleg a tranziens a vérnyomás emelkedések csak az éjszaka folyamán detektálhatók, és a nappali vérnyomás változatlan marad. Az RLS-sel járó alvásmennyiség csökkenés szintén fontos kockázati tényezı lehet. A rövidebb alvásidı kardiovaszkuláris betegségekkel (257) és mortalitással (290292) való önálló összefüggését több nagy prospektív epidemiológiai vizsgálatban leírták. A jelenség pontos oka egyelıre tisztázatlan, azonban ismert, hogy az alvásmegvonás
emelkedett
C-reaktív
protein
koncentrációhoz
(293)
és
az
immunrendszer diszfunkciójához vezet (294). Ez felveti immunmechanizmusok és/vagy egyes gyulladásos faktorok szerepét a megnövekedett mortalitás és az RLS kapcsolatának hátterében. Alvásidıt sajnos nem mértünk, így ezt a feltételezést nem tudtuk igazolni. A szérum CRP elemzésemben nem mutatott összefüggést a mortalitással a többváltozós modellben. Gyulladásos markernek tekinthetı még a szérum albumin, amelynek szintje független és erıs elırejelzıje volt a halálozásnak. Azonban a szérum albumin beléptetése a többváltozós modellbe nem befolyásolta az RLS összefüggését a mortalitással. A vesefunkció szerepét szintén érdemes megvizsgálni, hiszen a tanulmányozott vesetranszplantált betegek átlagos vesefunkciója (bGFR=49 ml/min/1,73m2) 3-as 98
stádiumú veseelégtelenségnek felelt meg. A rosszabb vesefunkció a halálozás önálló rizikófaktora volt a követés során, és a bGFR szoros kapcsolatban állt az RLS jelenlétével is (ld. 2. ábra), illetve többváltozós modellben is az RLS önálló, szignifikáns prediktorának bizonyult (64). Ennek alapján elképzelhetı, hogy a romló vesefunkció áll az RLS kialakulása és a fokozott halálozás hátterében. Amikor a bGFR-t beléptettük a többváltozós modellbe az RLS mellé, akkor az RLS és a mortalitás kapcsolata csak kismértékben változott (a kockázati arány 2,3-ról 2-re csökkent) és továbbra is szignifikáns maradt. Ez arra utal, hogy a vesefunkció csak kis mértékben magyarázza meg a nyugtalan láb szindróma és a mortalitás összefüggését, és ez a kapcsolat nagyobb részt független az urémiától. Ezt erısíti meg az a már említett vizsgálat is, ahol az RLS lakossági vett mintában is elırejelezte a halálozást (255). Vizsgálatunk erıssége a kohorsz nagy létszáma mellett a prospektív elrendezés és a viszonylag hosszú követési idı. Krónikus vesebeteg populációban az eddigi vizsgálatok e témában jobbára kis esetszámúak voltak. Sok más tanulmánnyal szemben több potenciálisan fontos klinikai változót mértünk (szérum albumin, szérum C-reaktív protein, vesefunkció, hemoglobin, immunszuppresszív szerek) és ezekre szükség szerint korrigáltunk a többváltozós modellben. Az RLS és mortalitás kapcsolata olyan fontos társbetegségek mellett is kimutatható volt, mint a cukorbetegség vagy magas vérnyomás. Az RLS kérdıíves módszerrel történı mérésének problémájáról korábban már szóltam. A PLMS jelenlétérıl, illetve egyéb, alvással kapcsolatos objektív paraméterekrıl (pl. alvásfragmentáció, alváshatékonyság, mély alvás aránya) nincsenek információim. Ezek az adatok hozzásegíthetnének az RLS és a halálozás közötti összefüggés
hátterében
álló
mechanizmusok
feltárásához.
Nem
rendelkeztem
információval több olyan változóról (pl. HLA mismatch, panel reaktív antitestek, hideg iszkémiás idı, vértranszfúziók száma, akut rejekciós események, vírusos fertızések, dohányzás, vérzsírok), amelyek befolyásolhatták a kimeneti változót. További vizsgálatok szükségesek annak megállapítására, hogy a nyugtalan láb szindróma kezelése sikeres kezelése javítja-e a vesetranszplantált betegek túlélését.
7. AZ EREDMÉNYEK ÖSSZEGZÉSE ÉS AZOK JELENTİSÉGE Vesetranszplantált betegek körében végzett tanulmányunk során a nyugtalan láb szindróma és olyan fontos klinikai végpontok közötti kapcsolatokat vizsgáltuk meg,
99
mint az inszomnia, az egészséggel kapcsolatos életminıség, a depresszió és a mortalitás. Az alábbiakban összefoglalom a fıbb új eredményeket és a hipotézisekre kapott válaszokat. -
az inszomnia gyakorisága vesetranszplantált betegekben szignifikánsan alacsonyabb, mint várólistás dializált betegek között
-
az RLS fennállása több társváltozótóra (köztük a depresszióra) való korrekció után is magasabb AIS pontszámmal járt együtt transzplantátak között
-
a nyugtalan láb szindrómás betegek életminısége szignifikánsan rosszabb volt az általános SF-36 és a vesebetegségre specifikus életminıség skálákon mérve. A különbségek lényegesen meghaladták a klinikailag már relevánsnak tekinthetı 5 pontszámos küszöböt
-
az RLS jelenléte a rosszabb életminıség önálló és szignifikáns prediktora volt a legtöbb életminıség tartományban többváltozós ordinális regressziós modellben
-
Egyes életminıség dimenziókban (fájdalom, szerepkorlátozódás fizikai állapot miatt) az RLS az alvás minıségtıl függetlenül is rosszabb életminıséggel jár
-
a nyugtalan láb szindrómás betegek között a depresszió aránya szignifikánsan magasabb volt, mint a tünetmentes betegek között a teljes vesebeteg populációban több klinikai és szocio-demográfiai változóra történı korrekciót követıen is
-
az RLS az inszomniától függetlenül is a depressziós tünetek szignifikáns, önálló prediktora maradt a krónikus vesebeteg populációban
-
az RLS jelenléte vesetranszplantált betegek magasabb halálozásának szignifikáns, önálló rizikófaktorának bizonyult 4 éves követés során
Összefoglalva elmondható, hogy a nyugtalan láb szindróma az inszomnia, depresszió, egészséggel kapcsolatos rosszabb életminıség és a mortalitás szignifikáns
100
önálló prediktorának bizonyult. Az összefüggések több releváns tényezı statisztikai korrekciója mellett is fennálltak. A nyugtalan láb szindróma könnyen felismerhetı kórkép, diagnosztizálása a rutin klinikai gyakorlat során elvégezhetı. A kórkép az esetek döntı többségében kezelhetı krónikus vesebetegség fennállása mellett is. A bemutatott eredmények alapján elképzelhetı, hogy a vesetranszplantált populációban az RLS sikeres terápiája mellett csökkennének a nyugtalan láb szindrómás betegek inszomniás és depressziós tünetei, valamint javulna az életminıségük és esetleg várható élettartamuk is. Természetesen ennek igazolása további vizsgálatokat igényel.
101
IRODALOMJEGYZÉK 1.
Wittmaak T. (1861) Pathologie und Therapie des Sensibilitäts-Neurosen. In: T. Wittmaak, Lehrbuch der Nervenkrankheiten, Teil 1: Pathologie und Therapie der sensiblen Neurosen. Leipzig, E. Schäfer.
2.
Ekbom KA. (1945) Restless legs syndrome. Acta Med Scand, 158: 4-122.
3.
Ekbom KA. (1960) Restless legs syndrome. Neurology, 10: 868-873.
4.
Lugaresi E, Cirignotta F, Coccagna G, and Montagna P. (1986) Nocturnal myoclonus and restless legs syndrome. Adv Neurol, 43: 295-307.
5.
Köves P. A nyugtalan láb szindróma és a periodikus lábmozgás zavar. Bookmaker, Budapest, 2007.
6.
Woloshin S and Schwartz LM. (2006) Giving legs to restless legs: a case study of how the media helps make people sick. PLoS Med, 3(4): e170.
7.
Walters AS. (1995) Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord, 10(5): 634642.
8.
Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, and Montplaisir J. (2003) Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med, 4(2): 101-119.
9.
Sevim S, Dogu O, Kaleagasi H, Aral M, Metin O, and Camdeviren H. (2004) Correlation of anxiety and depression symptoms in patients with restless legs syndrome: a population based survey. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 75(2): 226-230.
10.
Tison F, Crochard A, Leger D, Bouee S, Lainey E, and El Hasnaoui A. (2005) Epidemiology of restless legs syndrome in French adults: a nationwide survey: the INSTANT Study. Neurology, 65(2): 239-246.
11.
Ohayon MM and Roth T. (2002) Prevalence of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in the general population. J Psychosom Res, 53(1): 547-554.
12.
Rothdach AJ, Trenkwalder C, Haberstock J, Keil U, and Berger K. (2000) Prevalence and risk factors of RLS in an elderly population: the MEMO study. Memory and Morbidity in Augsburg Elderly. Neurology, 54(5): 1064-1068.
102
13.
Abetz L, Vallow SM, Kirsch J, Allen RP, Washburn T, and Earley CJ. (2005) Validation of the restless legs syndrome quality of life questionnaire. Value Health, 8(2): 157-167.
14.
Happe S, Vennemann M, Evers S, and Berger K. (2008) Treatment wish of individuals with known and unknown restless legs syndrome in the community. J Neurol.
15.
Ulfberg J, Nystrom B, Carter N, and Edling C. (2001) Prevalence of restless legs syndrome among men aged 18 to 64 years: an association with somatic disease and neuropsychiatric symptoms. Mov Disord, 16(6): 1159-1163.
16.
Ulfberg J, Nystrom B, Carter N, and Edling C. (2001) Restless Legs Syndrome among working-aged women. Eur Neurol, 46(1): 17-19.
17.
Hadjigeorgiou GM, Stefanidis I, Dardiotis E, Aggellakis K, Sakkas GK, Xiromerisiou G, Konitsiotis S, Paterakis K, Poultsidi A, Tsimourtou V, Ralli S, Gourgoulianis K, and Zintzaras E. (2007) Low RLS prevalence and awareness in central Greece: an epidemiological survey. Eur J Neurol, 14(11): 1275-1280.
18.
Berger K, Luedemann J, Trenkwalder C, John U, and Kessler C. (2004) Sex and the risk of restless legs syndrome in the general population. Arch Intern Med, 164(2): 196-202.
19.
Cho SJ, Hong JP, Hahm BJ, Jeon HJ, Chang SM, Cho MJ, and Lee HB. (2009) Restless legs syndrome in a community sample of Korean adults: prevalence, impact on quality of life, and association with DSM-IV psychiatric disorders. Sleep, 32(8): 1069-1076.
20.
Kim KW, Yoon IY, Chung S, Shin YK, Lee SB, Choi EA, Park JH, and Kim JM. (2009) Prevalence, comorbidities and risk factors of restless legs syndrome in the Korean elderly population - results from the Korean Longitudinal Study on Health and Aging. J Sleep Res.
21.
Nomura T, Inoue Y, Kusumi M, Uemura Y, and Nakashima K. (2008) Prevalence of restless legs syndrome in a rural community in Japan. Mov Disord, 23(16): 2363-2369.
22.
Tasdemir M, Erdogan H, Boru UT, Dilaver E, and Kumas A. (2009) Epidemiology of restless legs syndrome in Turkish adults on the western Black Sea coast of Turkey: A door-to-door study in a rural area. Sleep Med.
103
23.
Tsuboi Y, Imamura A, Sugimura M, Nakano S, Shirakawa S, and Yamada T. (2009) Prevalence of restless legs syndrome in a Japanese elderly population. Parkinsonism Relat Disord, 15(8): 598-601.
24.
Winkelman JW, Redline S, Baldwin CM, Resnick HE, Newman AB, and Gottlieb DJ. (2009) Polysomnographic and health-related quality of life correlates of restless legs syndrome in the Sleep Heart Health Study. Sleep, 32(6): 772-778.
25.
Cho YW, Shin WC, Yun CH, Hong SB, Kim JH, Allen RP, and Earley CJ. (2008) Epidemiology of restless legs syndrome in Korean adults. Sleep, 31(2): 219-223.
26.
Montplaisir J, Boucher S, Poirier G, Lavigne G, Lapierre O, and Lesperance P. (1997) Clinical, polysomnographic, and genetic characteristics of restless legs syndrome: a study of 133 patients diagnosed with new standard criteria. Mov Disord, 12(1): 61-65.
27.
Hornyak M, Feige B, Riemann D, and Voderholzer U. (2006) Periodic leg movements in sleep and periodic limb movement disorder: prevalence, clinical significance and treatment. Sleep Med Rev, 10(3): 169-177.
28.
Scofield H, Roth T, and Drake C. (2008) Periodic limb movements during sleep: population prevalence, clinical correlates, and racial differences. Sleep, 31(9): 1221-1227.
29.
Lee JE, Shin HW, Kim KS, and Sohn YH. (2009) Factors contributing to the development of restless legs syndrome in patients with Parkinson disease. Mov Disord, 24(4): 579-582.
30.
Peralta CM, Frauscher B, Seppi K, Wolf E, Wenning GK, Hogl B, and Poewe W. (2009) Restless legs syndrome in Parkinson's disease. Mov Disord.
31.
Loo HV and Tan EK. (2008) Case-control study of restless legs syndrome and quality of sleep in Parkinson's disease. J Neurol Sci, 266(1-2): 145-149.
32.
Deriu M, Cossu G, Molari A, Murgia D, Mereu A, Ferrigno P, Manca D, Contu P, and Melis M. (2009) Restless legs syndrome in multiple sclerosis: a casecontrol study. Mov Disord, 24(5): 697-701.
33.
Manconi M, Rocca MA, Ferini-Strambi L, Tortorella P, Agosta F, Comi G, and Filippi M. (2008) Restless legs syndrome is a common finding in multiple sclerosis and correlates with cervical cord damage. Mult Scler, 14(1): 86-93.
104
34.
Abele M, Burk K, Laccone F, Dichgans J, and Klockgether T. (2001) Restless legs syndrome in spinocerebellar ataxia types 1, 2, and 3. J Neurol, 248(4): 311314.
35.
Brown LK, Heffner JE, and Obbens EA. (2000) Transverse myelitis associated with restless legs syndrome and periodic movements of sleep responsive to an oral dopaminergic agent but not to intrathecal baclofen. Sleep, 23(5): 591-594.
36.
Gemignani F and Marbini A. (2002) Restless legs syndrome and peripheral neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 72(4): 555.
37.
Lopes LA, Lins Cde M, Adeodato VG, Quental DP, de Bruin PF, Montenegro RM, Jr., and de Bruin VM. (2005) Restless legs syndrome and quality of sleep in type 2 diabetes. Diabetes Care, 28(11): 2633-2636.
38.
Skomro RP, Ludwig S, Salamon E, and Kryger MH. (2001) Sleep complaints and restless legs syndrome in adult type 2 diabetics. Sleep Med, 2(5): 417-422.
39.
Merlino G, Fratticci L, Valente M, Del Giudice A, Noacco C, Dolso P, Cancelli I, Scalise A, and Gigli GL. (2007) Association of restless legs syndrome in type 2 diabetes: a case-control study. Sleep, 30(7): 866-871.
40.
Bosco D, Plastino M, Fava A, Ettore M, Bosco F, Ermio C, Tallarigo F, Pirritano D, and Consoli D. (2009) Role of the Oral Glucose Tolerance Test (OGTT) in the idiopathic restless legs syndrome. J Neurol Sci.
41.
Sumner CJ, Sheth S, Griffin JW, Cornblath DR, and Polydefkis M. (2003) The spectrum of neuropathy in diabetes and impaired glucose tolerance. Neurology, 60(1): 108-111.
42.
Lee HB, Hening WA, Allen RP, Kalaydjian AE, Earley CJ, Eaton WW, and Lyketsos CG. (2008) Restless legs syndrome is associated with DSM-IV major depressive disorder and panic disorder in the community. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 20(1): 101-105.
43.
Salih AM, Gray RE, Mills KR, and Webley M. (1994) A clinical, serological and neurophysiological study of restless legs syndrome in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol, 33(1): 60-63.
44.
Rhode AM, Hosing VG, Happe S, Biehl K, Young P, and Evers S. (2007) Comorbidity of migraine and restless legs syndrome--a case-control study. Cephalalgia, 27(11): 1255-1260.
45.
Young WB, Piovesan EJ, and Biglan KM. (2003) Restless legs syndrome and drug-induced akathisia in headache patients. CNS Spectr, 8(6): 450-456. 105
46.
Sabayan B, Bagheri M, and Borhani Haghighi A. (2007) Possible joint origin of restless leg syndrome (RLS) and migraine. Med Hypotheses, 69(1): 64-66.
47.
Cologno D, Cicarelli G, Petretta V, d'Onofrio F, and Bussone G. (2008) High prevalence of Dopaminergic Premonitory Symptoms in migraine patients with Restless Legs Syndrome: a pathogenetic link? Neurol Sci, 29 Suppl 1: S166168.
48.
Gao X, Schwarzschild MA, Wang H, and Ascherio A. (2009) Obesity and restless legs syndrome in men and women. Neurology, 72(14): 1255-1261.
49.
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, and Fowler JS. (2001) Brain dopamine and obesity. Lancet, 357(9253): 354-357.
50.
Gann H, Feige B, Fasihi S, van Calker D, Voderholzer U, and Riemann D. (2002) Periodic limb movements during sleep in alcohol dependent patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 252(3): 124-129.
51.
Goodman JD, Brodie C, and Ayida GA. (1988) Restless leg syndrome in pregnancy. Bmj, 297(6656): 1101-1102.
52.
Manconi M, Govoni V, De Vito A, Economou NT, Cesnik E, Casetta I, Mollica G, Ferini-Strambi L, and Granieri E. (2004) Restless legs syndrome and pregnancy. Neurology, 63(6): 1065-1069.
53.
Suzuki K, Ohida T, Sone T, Takemura S, Yokoyama E, Miyake T, Harano S, Motojima S, Suga M, and Ibuka E. (2003) The prevalence of restless legs syndrome among pregnant women in Japan and the relationship between restless legs syndrome and sleep problems. Sleep, 26(6): 673-677.
54.
Sikandar R, Khealani BA, and Wasay M. (2009) Predictors of restless legs syndrome in pregnancy: a hospital based cross sectional survey from Pakistan. Sleep Med, 10(6): 676-678.
55.
Tunc T, Karadag YS, Dogulu F, and Inan LE. (2007) Predisposing factors of restless legs syndrome in pregnancy. Mov Disord, 22(5): 627-631.
56.
Winkelman JW, Chertow GM, and Lazarus JM. (1996) Restless legs syndrome in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis, 28(3): 372-378.
57.
Takaki J, Nishi T, Nangaku M, Shimoyama H, Inada T, Matsuyama N, Kumano H, and Kuboki T. (2003) Clinical and psychological aspects of restless legs syndrome in uremic patients on hemodialysis. Am J Kidney Dis, 41(4): 833-839.
106
58.
Rijsman RM, de Weerd AW, Stam CJ, Kerkhof GA, and Rosman JB. (2004) Periodic limb movement disorder and restless legs syndrome in dialysis patients. Nephrology (Carlton), 9(6): 353-361.
59.
Mucsi I, Molnar MZ, Rethelyi J, Vamos E, Csepanyi G, Tompa G, Barotfi S, Marton A, and Novak M. (2004) Sleep disorders and illness intrusiveness in patients on chronic dialysis. Nephrol Dial Transplant, 19(7): 1815-1822.
60.
Unruh ML, Levey AS, D'Ambrosio C, Fink NE, Powe NR, and Meyer KB. (2004) Restless legs symptoms among incident dialysis patients: association with lower quality of life and shorter survival. Am J Kidney Dis, 43(5): 900909.
61.
Gigli GL, Adorati M, Dolso P, Piani A, Valente M, Brotini S, and Budai R. (2004) Restless legs syndrome in end-stage renal disease. Sleep Med, 5(3): 309315.
62.
Kawauchi A, Inoue Y, Hashimoto T, Tachibana N, Shirakawa S, Mizutani Y, Ono T, and Miki T. (2006) Restless legs syndrome in hemodialysis patients: health-related quality of life and laboratory data analysis. Clin Nephrol, 66(6): 440-446.
63.
Mucsi I, Molnar MZ, Ambrus C, Szeifert L, Kovacs AZ, Zoller R, Barotfi S, Remport A, and Novak M. (2005) Restless legs syndrome, insomnia and quality of life in patients on maintenance dialysis. Nephrol Dial Transplant, 20(3): 571577.
64.
Molnar MZ, Novak M, Ambrus C, Szeifert L, Kovacs A, Pap J, Remport A, and Mucsi I. (2005) Restless Legs Syndrome in patients after renal transplantation. Am J Kidney Dis, 45(2): 388-396.
65.
Benz RL, Pressman MR, Hovick ET, and Peterson DD. (2000) Potential novel predictors of mortality in end-stage renal disease patients with sleep disorders. Am J Kidney Dis, 35(6): 1052-1060.
66.
Parker KP. (2003) Sleep disturbances in dialysis patients. Sleep Med Rev, 7(2): 131-143.
67.
Wetter TC, Stiasny K, Kohnen R, Oertel WH, and Trenkwalder C. (1998) Polysomnographic sleep measures in patients with uremic and idiopathic restless legs syndrome. Mov Disord, 13(5): 820-824.
107
68.
Enomoto M, Inoue Y, Namba K, Munezawa T, and Matsuura M. (2008) Clinical characteristics of restless legs syndrome in end-stage renal failure and idiopathic RLS patients. Mov Disord, 23(6): 811-816; quiz 926.
69.
Yokota T, Hirose K, Tanabe H, and Tsukagoshi H. (1991) Sleep-related periodic leg movements (nocturnal myoclonus) due to spinal cord lesion. J Neurol Sci, 104(1): 13-18.
70.
Bara-Jimenez W, Aksu M, Graham B, Sato S, and Hallett M. (2000) Periodic limb movements in sleep: state-dependent excitability of the spinal flexor reflex. Neurology, 54(8): 1609-1616.
71.
Stiasny-Kolster K, Magerl W, Oertel WH, Moller JC, and Treede RD. (2004) Static mechanical hyperalgesia without dynamic tactile allodynia in patients with restless legs syndrome. Brain, 127(Pt 4): 773-782.
72.
Trenkwalder C, Hening WA, Walters AS, Campbell SS, Rahman K, and Chokroverty S. (1999) Circadian rhythm of periodic limb movements and sensory symptoms of restless legs syndrome. Mov Disord, 14(1): 102-110.
73.
Trenkwalder C, Bucher SF, Oertel WH, Proeckl D, Plendl H, and Paulus W. (1993) Bereitschaftspotential in idiopathic and symptomatic restless legs syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 89(2): 95-103.
74.
Quatrale R, Manconi M, Gastaldo E, Eleopra R, Tugnoli V, Tola MR, and Granieri E. (2003) Neurophysiological study of corticomotor pathways in restless legs syndrome. Clin Neurophysiol, 114(9): 1638-1645.
75.
Fantini ML, Michaud M, Gosselin N, Lavigne G, and Montplaisir J. (2002) Periodic leg movements in REM sleep behavior disorder and related autonomic and EEG activation. Neurology, 59(12): 1889-1894.
76.
Iriarte J, Urrestarazu E, Alegre M, Valencia M, and Artieda J. (2004) Oscillatory cortical changes during periodic limb movements. Sleep, 27(8): 1493-1498.
77.
Bucher SF, Seelos KC, Oertel WH, Reiser M, and Trenkwalder C. (1997) Cerebral generators involved in the pathogenesis of the restless legs syndrome. Ann Neurol, 41(5): 639-645.
78.
Cervenka S, Palhagen SE, Comley RA, Panagiotidis G, Cselenyi Z, Matthews JC, Lai RY, Halldin C, and Farde L. (2006) Support for dopaminergic hypoactivity in restless legs syndrome: a PET study on D2-receptor binding. Brain, 129(Pt 8): 2017-2028.
108
79.
Unrath A, Juengling FD, Schork M, and Kassubek J. (2007) Cortical grey matter alterations in idiopathic restless legs syndrome: An optimized voxel-based morphometry study. Mov Disord, 22(12): 1751-1756.
80.
Hornyak M, Ahrendts JC, Spiegelhalder K, Riemann D, Voderholzer U, Feige B, and van Elst LT. (2007) Voxel-based morphometry in unmedicated patients with restless legs syndrome. Sleep Med, 9(1): 22-26.
81.
Ferrillo F, Beelke M, Canovaro P, Watanabe T, Arico D, Rizzo P, Garbarino S, Nobili L, and De Carli F. (2004) Changes in cerebral and autonomic activity heralding periodic limb movements in sleep. Sleep Med, 5(4): 407-412.
82.
Scalise A, Pittaro-Cadore I, Golob EJ, and Gigli GL. (2006) Absence of postexercise and delayed facilitation of motor cortex excitability in restless legs syndrome: evidence of altered cortical plasticity? Sleep, 29(6): 770-775.
83.
Banerji NK and Hurwitz LJ. (1970) Restless legs syndrome, with particular reference to its occurrence after gastric surgery. Br Med J, 4(738): 774-775.
84.
Silber MH and Richardson JW. (2003) Multiple blood donations associated with iron deficiency in patients with restless legs syndrome. Mayo Clin Proc, 78(1): 52-54.
85.
O'Keeffe ST, Gavin K, and Lavan JN. (1994) Iron status and restless legs syndrome in the elderly. Age Ageing, 23(3): 200-203.
86.
Sun ER, Chen CA, Ho G, Earley CJ, and Allen RP. (1998) Iron and the restless legs syndrome. Sleep, 21(4): 371-377.
87.
Saletu M, Anderer P, Hogl B, Saletu-Zyhlarz G, Kunz A, Poewe W, and Saletu B. (2003) Acute double-blind, placebo-controlled sleep laboratory and clinical follow-up studies with a combination treatment of rr-L-dopa and sr-L-dopa in restless legs syndrome. J Neural Transm, 110(6): 611-626.
88.
Allen RP and Earley CJ. (2001) Restless legs syndrome: a review of clinical and pathophysiologic features. J Clin Neurophysiol, 18(2): 128-147.
89.
Earley CJ, Connor JR, Beard JL, Malecki EA, Epstein DK, and Allen RP. (2000) Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restless legs syndrome. Neurology, 54(8): 1698-1700.
90.
Mizuno S, Mihara T, Miyaoka T, Inagaki T, and Horiguchi J. (2005) CSF iron, ferritin and transferrin levels in restless legs syndrome. J Sleep Res, 14(1): 4347.
109
91.
Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, Dellinger B, Allen RP, Ondo WG, and Earley CJ. (2003) Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology, 61(3): 304-309.
92.
Pittock SJ, Parrett T, Adler CH, Parisi JE, Dickson DW, and Ahlskog JE. (2004) Neuropathology of primary restless leg syndrome: absence of specific tau- and alpha-synuclein pathology. Mov Disord, 19(6): 695-699.
93.
Snyder AM, Wang X, Patton SM, Arosio P, Levi S, Earley CJ, Allen RP, and Connor JR. (2009) Mitochondrial Ferritin in the Substantia Nigra in Restless Legs Syndrome. J Neuropathol Exp Neurol.
94.
Corsi B, Cozzi A, Arosio P, Drysdale J, Santambrogio P, Campanella A, Biasiotto G, Albertini A, and Levi S. (2002) Human mitochondrial ferritin expressed in HeLa cells incorporates iron and affects cellular iron metabolism. J Biol Chem, 277(25): 22430-22437.
95.
Mattingly KA, Ivanova MM, Riggs KA, Wickramasinghe NS, Barch MJ, and Klinge CM. (2008) Estradiol stimulates transcription of nuclear respiratory factor-1 and increases mitochondrial biogenesis. Mol Endocrinol, 22(3): 609622.
96.
Gutsaeva DR, Carraway MS, Suliman HB, Demchenko IT, Shitara H, Yonekawa H, and Piantadosi CA. (2008) Transient hypoxia stimulates mitochondrial biogenesis in brain subcortex by a neuronal nitric oxide synthasedependent mechanism. J Neurosci, 28(9): 2015-2024.
97.
Gelman N, Gorell JM, Barker PB, Savage RM, Spickler EM, Windham JP, and Knight RA. (1999) MR imaging of human brain at 3.0 T: preliminary report on transverse relaxation rates and relation to estimated iron content. Radiology, 210(3): 759-767.
98.
Allen RP, Barker PB, Wehrl F, Song HK, and Earley CJ. (2001) MRI measurement of brain iron in patients with restless legs syndrome. Neurology, 56(2): 263-265.
99.
Earley CJ, P BB, Horska A, and Allen RP. (2006) MRI-determined regional brain iron concentrations in early- and late-onset restless legs syndrome. Sleep Med, 7(5): 458-461.
100.
Godau J, Schweitzer KJ, Liepelt I, Gerloff C, and Berg D. (2007) Substantia nigra hypoechogenicity: definition and findings in restless legs syndrome. Mov Disord, 22(2): 187-192. 110
101.
Akpinar S. (1982) Treatment of restless legs syndrome with levodopa plus benserazide [letter]. Arch Neurol, 39: 739.
102.
Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, and Bedard MA. (1986) Restless legs syndrome and periodic movements in sleep: physiopathology and treatment with L-dopa. Clin Neuropharmacol, 9(5): 456-463.
103.
Wetter TC, Stiasny K, Winkelmann J, Buhlinger A, Brandenburg U, Penzel T, Medori R, Rubin M, Oertel WH, and Trenkwalder C. (1999) A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legs syndrome. Neurology, 52(5): 944-950.
104.
Eisensehr I, Wetter TC, Linke R, Noachtar S, von Lindeiner H, Gildehaus FJ, Trenkwalder C, and Tatsch K. (2001) Normal IPT and IBZM SPECT in drugnaive and levodopa-treated idiopathic restless legs syndrome. Neurology, 57(7): 1307-1309.
105.
Michaud M, Soucy JP, Chabli A, Lavigne G, and Montplaisir J. (2002) SPECT imaging of striatal pre- and postsynaptic dopaminergic status in restless legs syndrome with periodic leg movements in sleep. J Neurol, 249(2): 164-170.
106.
Trenkwalder C, Walters AS, Hening WA, Chokroverty S, Antonini A, Dhawan V, and Eidelberg D. (1999) Positron emission tomographic studies in restless legs syndrome. Mov Disord, 14(1): 141-145.
107.
Turjanski N, Lees AJ, and Brooks DJ. (1999) Striatal dopaminergic function in restless legs syndrome: 18F-dopa and 11C-raclopride PET studies. Neurology, 52(5): 932-937.
108.
Tribl GG, Asenbaum S, Klosch G, Mayer K, Bonelli RM, Auff E, Zeitlhofer J, and Happe S. (2002) Normal IPT and IBZM SPECT in drug naive and levodopa-treated idiopathic restless legs syndrome. Neurology, 59(4): 649-650.
109.
Staedt J, Stoppe G, Kogler A, Riemann H, Hajak G, Munz DL, Emrich D, and Ruther E. (1995) Single photon emission tomography (SPET) imaging of dopamine D2 receptors in the course of dopamine replacement therapy in patients with nocturnal myoclonus syndrome (NMS). J Neural Transm Gen Sect, 99(1-3): 187-193.
110.
Tribl GG, Asenbaum S, Happe S, Bonelli RM, Zeitlhofer J, and Auff E. (2004) Normal striatal D2 receptor binding in idiopathic restless legs syndrome with periodic leg movements in sleep. Nucl Med Commun, 25(1): 55-60.
111
111.
Ondo WG, He Y, Rajasekaran S, and Le WD. (2000) Clinical correlates of 6hydroxydopamine injections into A11 dopaminergic neurons in rats: a possible model for restless legs syndrome. Mov Disord, 15(1): 154-158.
112.
Paulus W and Trenkwalder C. (2006) Less is more: pathophysiology of dopaminergic-therapy-related augmentation in restless legs syndrome. Lancet Neurol, 5(10): 878-886.
113.
Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V, Waldhoer M, Mailliard WS, Armstrong R, Bonci A, and Whistler JL. (2005) Dopamine responsiveness is regulated by targeted sorting of D2 receptors. Proc Natl Acad Sci U S A, 102(32): 11521-11526.
114.
Arens R, Wright B, Elliott J, Zhao H, Wang PP, Brown LW, Namey T, and Kaplan P. (1998) Periodic limb movement in sleep in children with Williams syndrome. J Pediatr, 133(5): 670-674.
115.
Clemens S, Rye D, and Hochman S. (2006) Restless legs syndrome: revisiting the dopamine hypothesis from the spinal cord perspective. Neurology, 67(1): 125-130.
116.
Winkelmann J, Schadrack J, Wetter TC, Zieglgansberger W, and Trenkwalder C. (2001) Opioid and dopamine antagonist drug challenges in untreated restless legs syndrome patients. Sleep Med, 2(1): 57-61.
117.
von Spiczak S, Whone AL, Hammers A, Asselin MC, Turkheimer F, Tings T, Happe S, Paulus W, Trenkwalder C, and Brooks DJ. (2005) The role of opioids in restless legs syndrome: an [11C]diprenorphine PET study. Brain, 128(Pt 4): 906-917.
118.
Walters AS, Ondo WG, Zhu W, and Le W. (2009) Does the endogenous opiate system play a role in the Restless Legs Syndrome? A pilot post-mortem study. J Neurol Sci, 279(1-2): 62-65.
119.
Erikson KM, Jones BC, and Beard JL. (2000) Iron deficiency alters dopamine transporter functioning in rat striatum. J Nutr, 130(11): 2831-2837.
120.
Dean T, Jr., Allen RP, O'Donnell CP, and Earley CJ. (2006) The effects of dietary iron deprivation on murine circadian sleep architecture. Sleep Med, 7(8): 634-640.
121.
Winkelmann J, Wetter TC, Collado-Seidel V, Gasser T, Dichgans M, Yassouridis A, and Trenkwalder C. (2000) Clinical characteristics and frequency
112
of the hereditary restless legs syndrome in a population of 300 patients. Sleep, 23: 597-602. 122.
Allen RP, La Buda MC, Becker P, and Earley CJ. (2002) Family history study of the restless legs syndrome. Sleep Med, 3 Suppl: S3-7.
123.
Allen RP and Earley CJ. (2000) Defining the phenotype of the restless legs syndrome (RLS) using age-of-symptom-onset. Sleep Med, 1(1): 11-19.
124.
Lazzarini A, Walters AS, Hickey K, Coccagna G, Lugaresi E, Ehrenberg BL, Picchietti DL, Brin MF, Stenroos ES, Verrico T, and Johnson WG. (1999) Studies of penetrance and anticipation in five autosomal-dominant restless legs syndrome pedigrees. Mov Disord, 14(1): 111-116.
125.
Walters AS, Picchietti D, Hening W, and Lazzarini A. (1990) Variable expressivity in familial restless legs syndrome. Arch Neurol, 47(11): 1219-1220.
126.
Chen S, Ondo WG, Rao S, Li L, Chen Q, and Wang Q. (2004) Genomewide linkage scan identifies a novel susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosome 9p. Am J Hum Genet, 74(5): 876-885.
127.
Mathias RA, Hening W, Washburn M, Allen RP, Lesage S, Wilson AF, and Earley CJ. (2006) Segregation analysis of restless legs syndrome: possible evidence for a major gene in a family study using blinded diagnoses. Hum Hered, 62(3): 157-164.
128.
Ondo WG, Vuong KD, and Wang Q. (2000) Restless legs syndrome in monozygotic twins: clinical correlates. Neurology, 55(9): 1404-1406.
129.
Desai AV, Cherkas LF, Spector TD, and Williams AJ. (2004) Genetic influences in self-reported symptoms of obstructive sleep apnoea and restless legs: a twin study. Twin Res, 7(6): 589-595.
130.
Desautels A, Turecki G, Montplaisir J, Xiong L, Walters AS, Ehrenberg BL, Brisebois K, Desautels AK, Gingras Y, Johnson WG, Lugaresi E, Coccagna G, Picchietti DL, Lazzarini A, and Rouleau GA. (2005) Restless legs syndrome: confirmation of linkage to chromosome 12q, genetic heterogeneity, and evidence of complexity. Arch Neurol, 62(4): 591-596.
131.
Kemlink D, Polo O, Montagna P, Provini F, Stiasny-Kolster K, Oertel W, de Weerd A, Nevsimalova S, Sonka K, Hogl B, Frauscher B, Poewe W, Trenkwalder C, Pramstaller PP, Ferini-Strambi L, Zucconi M, Konofal E, Arnulf I, Hadjigeorgiou GM, Happe S, Klein C, Hiller A, Lichtner P, Meitinger T, Muller-Myshok B, and Winkelmann J. (2007) Family-based association study of 113
the restless legs syndrome loci 2 and 3 in a European population. Mov Disord, 22(2): 207-212. 132.
Ray A and Weeks DE. (2005) No convincing evidence of linkage for restless legs syndrome on chromosome 9p. Am J Hum Genet, 76(4): 705-707; author reply 707-710.
133.
Brooks DG. (2002) The first genetic locus mapped for RLS is unlikely to be the last. Article reviewed: 'Identification of a major susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosome 12q'. Sleep Med, 3(3): 285-286.
134.
Winkelmann J, Schormair B, Lichtner P, Ripke S, Xiong L, Jalilzadeh S, Fulda S, Putz B, Eckstein G, Hauk S, Trenkwalder C, Zimprich A, Stiasny-Kolster K, Oertel W, Bachmann CG, Paulus W, Peglau I, Eisensehr I, Montplaisir J, Turecki G, Rouleau G, Gieger C, Illig T, Wichmann HE, Holsboer F, MullerMyhsok B, and Meitinger T. (2007) Genome-wide association study of restless legs syndrome identifies common variants in three genomic regions. Nat Genet, 39(8): 1000-1006.
135.
Taheri S and Mignot E. (2002) The genetics of sleep disorders. Lancet Neurol, 1(4): 242-250.
136.
Stefansson H, Rye DB, Hicks A, Petursson H, Ingason A, Thorgeirsson TE, Palsson S, Sigmundsson T, Sigurdsson AP, Eiriksdottir I, Soebech E, Bliwise D, Beck JM, Rosen A, Waddy S, Trotti LM, Iranzo A, Thambisetty M, Hardarson GA, Kristjansson K, Gudmundsson LJ, Thorsteinsdottir U, Kong A, Gulcher JR, Gudbjartsson D, and Stefansson K. (2007) A genetic risk factor for periodic limb movements in sleep. N Engl J Med, 357(7): 639-647.
137.
Vilarino-Guell C, Farrer MJ, and Lin SC. (2008) A genetic risk factor for periodic limb movements in sleep. N Engl J Med, 358(4): 425-427.
138.
Schormair B, Kemlink D, Roeske D, Eckstein G, Xiong L, Lichtner P, Ripke S, Trenkwalder C, Zimprich A, Stiasny-Kolster K, Oertel W, Bachmann CG, Paulus W, Hogl B, Frauscher B, Gschliesser V, Poewe W, Peglau I, Vodicka P, Vavrova J, Sonka K, Nevsimalova S, Montplaisir J, Turecki G, Rouleau G, Gieger C, Illig T, Wichmann HE, Holsboer F, Muller-Myhsok B, Meitinger T, and Winkelmann J. (2008) PTPRD (protein tyrosine phosphatase receptor type delta) is associated with restless legs syndrome. Nat Genet, 40(8): 946-948.
114
139.
Uetani N, Chagnon MJ, Kennedy TE, Iwakura Y, and Tremblay ML. (2006) Mammalian motoneuron axon targeting requires receptor protein tyrosine phosphatases sigma and delta. J Neurosci, 26(22): 5872-5880.
140.
Hornyak M, Rupp A, Riemann D, Feige B, Berger M, and Voderholzer U. (2008) Low-dose hydrocortisone in the evening modulates symptom severity in restless legs syndrome. Neurology, 70(18): 1620-1622.
141.
Piazza PV, Rouge-Pont F, Deroche V, Maccari S, Simon H, and Le Moal M. (1996) Glucocorticoids have state-dependent stimulant effects on the mesencephalic dopaminergic transmission. Proc Natl Acad Sci U S A, 93(16): 8716-8720.
142.
Sutton LC, Fleshner M, Mazzeo R, Maier SF, and Watkins LR. (1994) A permissive role of corticosterone in an opioid form of stress-induced analgesia: blockade of opiate analgesia is not due to stress-induced hormone release. Brain Res, 663(1): 19-29.
143.
Sloand JA, Shelly MA, Feigin A, Bernstein P, and Monk RD. (2004) A doubleblind, placebo-controlled trial of intravenous iron dextran therapy in patients with ESRD and restless legs syndrome. Am J Kidney Dis, 43(4): 663-670.
144.
Benz RL, Pressman MR, Hovick ET, and Peterson DD. (1999) A preliminary study of the effects of correction of anemia with recombinant human erythropoietin therapy on sleep, sleep disorders, and daytime sleepiness in hemodialysis patients (The SLEEPO study). Am J Kidney Dis, 34(6): 10891095.
145.
Beecroft JM, Zaltzman J, Prasad GV, Meliton G, and Hanly PJ. (2008) Improvement of periodic limb movements following kidney transplantation. Nephron Clin Pract, 109(3): c133-139.
146.
Collado-Seidel V, Kohnen R, Samtleben W, Hillebrand GF, Oertel WH, and Trenkwalder C. (1998) Clinical and biochemical findings in uremic patients with and without restless legs syndrome. Am J Kidney Dis, 31(2): 324-328.
147.
Molnar MZ, Szentkiralyi A, Lindner A, Czira ME, Szeifert L, Kovacs AZ, Fornadi K, Szabo A, Rosivall L, Mucsi I, and Novak M. (2007) Restless legs syndrome and mortality in kidney transplant recipients. Am J Kidney Dis, 50(5): 813-820.
115
148.
Winkelmann J, Stautner A, Samtleben W, and Trenkwalder C. (2002) Longterm course of restless legs syndrome in dialysis patients after kidney transplantation. Mov Disord, 17(5): 1072-1076.
149.
Kutner NG and Bliwise DL. (2002) Restless legs complaint in AfricanAmerican and Caucasian hemodialysis patients. Sleep Med, 3(6): 497-500.
150.
Huiqi Q, Shan L, and Mingcai Q. (2000) Restless legs syndrome (RLS) in uremic patients is related to the frequency of hemodialysis sessions. Nephron, 86(4): 540.
151.
Bassetti CL, Mauerhofer D, Gugger M, and al. e. (2001) Restless legs syndrome: a clinical study of 55 patients. Eur Neurol, 45(2): 67-74.
152.
Michaud M, Chabli A, Lavigne G, and Montplaisir J. (2000) Arm restlessness in patients with restless legs syndrome. Mov Disord, 15(2): 289-293.
153.
Michaud M, Dumont M, Paquet J, Desautels A, Fantini ML, and Montplaisir J. (2005) Circadian variation of the effects of immobility on symptoms of restless legs syndrome. Sleep, 28(7): 843-846.
154.
Hening W. (1997) Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Hosp Med, 33(11): 54-56.
155.
Hening W, Walters A, Wagner M, and al. e. (1999) Circadian rhythm of motor restlessness and sensory symptoms in the idiopathic restless legs syndrome. Sleep, 22(7): 901-912.
156.
Michaud M, Paquet J, Lavigne G, Desautels A, and Montplaisir J. (2002) Sleep laboratory diagnosis of restless legs syndrome. Eur Neurol, 48(2): 108-113.
157.
Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, Granizo JJ, and Allen R. (2004) Correlation between rating scales and sleep laboratory measurements in restless legs syndrome. Sleep Med, 5(6): 561-565.
158.
Allen R, Becker PM, Bogan R, Schmidt M, Kushida CA, Fry JM, Poceta JS, and Winslow D. (2004) Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleep parameters in patients with restless legs syndrome. Sleep, 27(5): 907-914.
159.
Stiasny-Kolster K, Kohnen R, Moller JC, Trenkwalder C, and Oertel WH. (2006) Validation of the "L-DOPA test" for diagnosis of restless legs syndrome. Mov Disord, 21(9): 1333-1339.
160.
Benes H and Kohnen R. (2008) Validation of an algorithm for the diagnosis of Restless Legs Syndrome: The Restless Legs Syndrome-Diagnostic Index (RLSDI). Sleep Med. 116
161.
Walters AS, LeBrocq C, Dhar A, Hening W, Rosen R, Allen RP, and Trenkwalder C. (2003) Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Med, 4(2): 121-132.
162.
Allen RP and Earley CJ. (2001) Validation of the Johns Hopkins restless legs severity scale. Sleep Med, 2(3): 239-242.
163.
Montplaisir J, Boucher S, Nicolas A, Lesperance P, Gosselin A, Rompre P, and Lavigne G. (1998) Immobilization tests and periodic leg movements in sleep for the diagnosis of restless leg syndrome. Mov Disord, 13(2): 324-329.
164.
Hening WA. (2004) Subjective and objective criteria in the diagnosis of the restless legs syndrome. Sleep Med, 5(3): 285-292.
165.
Benes H, Walters AS, Allen RP, Hening WA, and Kohnen R. (2007) Definition of restless legs syndrome, how to diagnose it, and how to differentiate it from RLS mimics. Mov Disord, 22 Suppl 18: S401-408.
166.
Earley CJ, Heckler D, and Allen RP. (2004) The treatment of restless legs syndrome with intravenous iron dextran. Sleep Med, 5(3): 231-235.
167.
Nordlander NB. (1953) Therapy in restless legs. Acta Med Scand, 145(6): 453457.
168.
Grote L, Leissner L, Hedner J, and Ulfberg J. (2009) A randomized, doubleblind, placebo controlled, multi-center study of intravenous iron sucrose and placebo in the treatment of restless legs syndrome. Mov Disord, 24(10): 14451452.
169.
Wang PP, Mysliviec V, Fischer C, Dehaan P, Owshalipur D, and Mysliviec A. (2006) Efficacy of iron in patients with restless legs syndrome and a low-normal ferritin: a randomized, double-blind placebo-controlled study. In: Association of professional sleep societies, Sleep 2006, Salt Lake City, Utah, USA: A273.
170.
Davis BJ, Rajput A, Rajput ML, Aul EA, and Eichhorn GR. (2000) A randomized, double-blind placebo-controlled trial of iron in restless legs syndrome. Eur Neurol, 43(2): 70-75.
171.
Chesson AL, Jr., Wise M, Davila D, Johnson S, Littner M, Anderson WM, Hartse K, and Rafecas J. (1999) Practice parameters for the treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Report. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep, 22(7): 961-968.
117
172.
Hening WA, Allen RP, Earley CJ, Picchietti DL, and Silber MH. (2004) An update on the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep, 27(3): 560-583.
173.
Trenkwalder C, Benes H, Grote L, Happe S, Hogl B, Mathis J, Saletu-Zyhlarz GM, and Kohnen R. (2007) Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severe restless legs syndrome: results from a multi-center, randomized, active controlled trial. Mov Disord, 22(5): 696-703.
174.
Collado-Seidel V, Kazenwadel J, Wetter TC, Kohnen R, Winkelmann J, Selzer R, Oertel WH, and Trenkwalder C. (1999) A controlled study of additional sr-Ldopa in L-dopa-responsive restless legs syndrome with late-night symptoms. Neurology, 52(2): 285-290.
175.
Benes H, Heinrich CR, Ueberall MA, and Kohnen R. (2004) Long-term safety and efficacy of cabergoline for the treatment of idiopathic restless legs syndrome: results from an open-label 6-month clinical trial. Sleep, 27(4): 674682.
176.
Stiasny-Kolster K, Benes H, Peglau I, Hornyak M, Holinka B, Wessel K, Emser W, Leroux M, Kohnen R, and Oertel WH. (2004) Effective cabergoline treatment in idiopathic restless legs syndrome. Neurology, 63(12): 2272-2279.
177.
Oertel WH, Benes H, Bodenschatz R, Peglau I, Warmuth R, Happe S, Geisler P, Cassel W, Leroux M, Kohnen R, and Stiasny-Kolster K. (2006) Efficacy of cabergoline in restless legs syndrome: a placebo-controlled study with polysomnography (CATOR). Neurology, 67(6): 1040-1046.
178.
Trenkwalder C, Hundemer HP, Lledo A, Swieca J, Polo O, Wetter TC, FeriniStrambi L, de Groen H, Quail D, and Brandenburg U. (2004) Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome: the PEARLS Study. Neurology, 62(8): 1391-1397.
179.
Earley CJ, Yaffee JB, and Allen RP. (1998) Randomized, double-blind, placebocontrolled trial of pergolide in restless legs syndrome. Neurology, 51(6): 15991602.
180.
Stiasny K, Wetter TC, Winkelmann J, Brandenburg U, Penzel T, Rubin M, Hundemer HP, Oertel WH, and Trenkwalder C. (2001) Long-term effects of pergolide in the treatment of restless legs syndrome. Neurology, 56(10): 13991402.
118
181.
Shaunak S, Wilkins A, Pilling JB, and Dick DJ. (1999) Pericardial, retroperitoneal, and pleural fibrosis induced by pergolide. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 66(1): 79-81.
182.
Schade R, Andersohn F, Suissa S, Haverkamp W, and Garbe E. (2007) Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med, 356(1): 29-38.
183.
Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, Lainey E, de Weerd AW, Tidswell P, Saletu-Zyhlarz G, Telstad W, and Ferini-Strambi L. (2004) Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 75(1): 92-97.
184.
Walters AS, Ondo WG, Dreykluft T, Grunstein R, Lee D, and Sethi K. (2004) Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome. TREAT RLS 2: a 12-week, double-blind, randomized, parallel-group, placebo-controlled study. Mov Disord, 19(12): 1414-1423.
185.
Trenkwalder C, Stiasny-Kolster K, Kupsch A, Oertel WH, Koester J, and Reess J. (2006) Controlled withdrawal of pramipexole after 6 months of open-label treatment in patients with restless legs syndrome. Mov Disord, 21(9): 14041410.
186.
Oertel WH, Stiasny-Kolster K, Bergtholdt B, Hallstrom Y, Albo J, Leissner L, Schindler T, Koester J, and Reess J. (2007) Efficacy of pramipexole in restless legs syndrome: a six-week, multicenter, randomized, double-blind study (effectRLS study). Mov Disord, 22(2): 213-219.
187.
Vida Z and Szakacs Z. (2007) [Pramipexole therapy of restless legs syndrome]. Ideggyogy Sz, 60(1-2): 15-22.
188.
Quilici S, Abrams KR, Nicolas A, Martin M, Petit C, Lleu PL, and Finnern HW. (2008) Meta-analysis of the efficacy and tolerability of pramipexole versus ropinirole in the treatment of restless legs syndrome. Sleep Med, 9(7): 715-726.
189.
Benes H. (2006) Transdermal lisuride: short-term efficacy and tolerability study in patients with severe restless legs syndrome. Sleep Med, 7(1): 31-35.
190.
Stiasny-Kolster K, Kohnen R, Schollmayer E, Moller JC, and Oertel WH. (2004) Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patients with moderate to advanced stages of restless legs syndrome: a double-blind, placebocontrolled pilot study. Mov Disord, 19(12): 1432-1438. 119
191.
Trenkwalder C, Benes H, Poewe W, Oertel WH, Garcia-Borreguero D, de Weerd AW, Ferini-Strambi L, Montagna P, Odin P, Stiasny-Kolster K, Hogl B, Chaudhuri KR, Partinen M, Schollmayer E, and Kohnen R. (2008) Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legs syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 7(7): 595604.
192.
Tribl GG, Sycha T, Kotzailias N, Zeitlhofer J, and Auff E. (2005) Apomorphine in idiopathic restless legs syndrome: an exploratory study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 76(2): 181-185.
193.
Bassetti C, Clavadetscher S, Gugger M, and Hess CW. (2002) Pergolideassociated 'sleep attacks' in a patient with restless legs syndrome. Sleep Med, 3(3): 275-277.
194.
Moller JC, Korner Y, Cassel W, Meindorfner C, Kruger HP, Oertel WH, and Stiasny-Kolster K. (2006) Sudden onset of sleep and dopaminergic therapy in patients with restless legs syndrome. Sleep Med, 7(4): 333-339.
195.
Tippmann-Peikert M, Park JG, Boeve BF, Shepard JW, and Silber MH. (2007) Pathologic gambling in patients with restless legs syndrome treated with dopaminergic agonists. Neurology, 68(4): 301-303.
196.
Allen RP and Earley CJ. (1996) Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep, 19(3): 205-213.
197.
Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, Verger K, Masramon X, and Hernandez G. (2002) Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-blind, cross-over study. Neurology, 59(10): 1573-1579.
198.
Happe S, Sauter C, Klosch G, Saletu B, and Zeitlhofer J. (2003) Gabapentin versus ropinirole in the treatment of idiopathic restless legs syndrome. Neuropsychobiology, 48(2): 82-86.
199.
Walters AS, Ondo WG, Kushida CA, Becker PM, Ellenbogen AL, Canafax DM, and Barrett RW. (2009) Gabapentin Enacarbil in Restless Legs Syndrome: A Phase 2b, 2-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Clin Neuropharmacol.
200.
Kushida CA, Walters AS, Becker P, Thein SG, Perkins AT, Roth T, Canafax D, and Barrett RW. (2009) A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of XP13512/GSK1838262 in the treatment of patients with primary restless legs syndrome. Sleep, 32(2): 159-168. 120
201.
Eisensehr I, Ehrenberg BL, Rogge Solti S, and Noachtar S. (2004) Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with slow-release valproic acid compared with slow-release levodopa/benserazid. J Neurol, 251(5): 579-583.
202.
Walters AS, Winkelmann J, Trenkwalder C, Fry JM, Kataria V, Wagner M, Sharma R, Hening W, and Li L. (2001) Long-term follow-up on restless legs syndrome patients treated with opioids. Mov Disord, 16(6): 1105-1109.
203.
Walters AS, Wagner ML, Hening WA, Grasing K, Mills R, Chokroverty S, and Kavey N. (1993) Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in a randomized double-blind trial of oxycodone versus placebo. Sleep, 16(4): 327332.
204.
Peled R and Lavie P. (1987) Double-blind evaluation of clonazepam on periodic leg movements in sleep. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 50(12): 1679-1681.
205.
Montagna P, Sassoli de Bianchi L, Zucconi M, Cirignotta F, and Lugaresi E. (1984) Clonazepam and vibration in restless legs syndrome. Acta Neurol Scand, 69(6): 428-430.
206.
Boghen D, Lamothe L, Elie R, Godbout R, and Montplaisir J. (1986) The treatment of the restless legs syndrome with clonazepam: a prospective controlled study. Can J Neurol Sci, 13(3): 245-247.
207.
Bezerra ML and Martinez JV. (2002) Zolpidem in restless legs syndrome. Eur Neurol, 48(3): 180-181.
208.
Aukerman MM, Aukerman D, Bayard M, Tudiver F, Thorp L, and Bailey B. (2006) Exercise and restless legs syndrome: a randomized controlled trial. J Am Board Fam Med, 19(5): 487-493.
209.
Cui Y, Wang Y, and Liu Z. (2008) Acupuncture for restless legs syndrome. Cochrane Database Syst Rev, (4): CD006457.
210.
Lettieri CJ and Eliasson AH. (2009) Pneumatic compression devices are an effective therapy for restless legs syndrome: a prospective, randomized, doubleblinded, sham-controlled trial. Chest, 135(1): 74-80.
211.
Edinger JD. (2003) Cognitive and behavioral anomalies among insomnia patients with mixed restless legs and periodic limb movement disorder. Behav Sleep Med, 1(1): 37-53.
212.
Hornyak M, Grossmann C, Kohnen R, Schlatterer M, Richter H, Voderholzer U, Riemann D, and Berger M. (2008) Cognitive behavioural group therapy to
121
improve patients' strategies for coping with restless legs syndrome: a proof-ofconcept trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 79(7): 823-825. 213.
Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, and Montplaisi J. (2003) Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med, 4(2): 101-119.
214.
Yasuda T, Nishimura A, Katsuki Y, and Tsuji Y. (1986) Restless legs syndrome treated successfully by kidney transplantation--a case report. Clin Transpl: 138.
215.
Novak M, Molnar MZ, Ambrus C, Kovacs AZ, Koczy A, Remport A, Szeifert L, Szentkiralyi A, Shapiro CM, Kopp MS, and Mucsi I. (2006) Chronic insomnia in kidney transplant recipients. Am J Kidney Dis, 47(4): 655-665.
216.
Trenkwalder C, Stiasny K, Pollmacher T, Wetter T, Schwarz J, Kohnen R, Kazenwadel J, Kruger HP, Ramm S, Kunzel M, and et al. (1995) L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome: a double-blind, crossover trial. Sleep, 18(8): 681-688.
217.
Walker SL, Fine A, and Kryger MH. (1996) L-DOPA/carbidopa for nocturnal movement disorders in uremia. Sleep, 19(3): 214-218.
218.
Pieta J, Millar T, Zacharias J, Fine A, and Kryger M. (1998) Effect of pergolide on restless legs and leg movements in sleep in uremic patients. Sleep, 21(6): 617-622.
219.
Pellecchia MT, Vitale C, Sabatini M, Longo K, Amboni M, Bonavita V, and Barone P. (2004) Ropinirole as a treatment of restless legs syndrome in patients on chronic hemodialysis: an open randomized crossover trial versus levodopa sustained release. Clin Neuropharmacol, 27(4): 178-181.
220.
Miranda M, Kagi M, Fabres L, Aguilera L, Alvo M, Elgueta L, Erazo S, and Venegas P. (2004) Pramipexole for the treatment of uremic restless legs in patients undergoing hemodialysis. Neurology, 62(5): 831-832.
221.
Read DJ, Feest TG, and Nassim MA. (1981) Clonazepam: effective treatment for restless legs syndrome in uraemia. Br Med J (Clin Res Ed), 283(6296): 885886.
222.
Micozkadioglu H, Ozdemir FN, Kut A, Sezer S, Saatci U, and Haberal M. (2004) Gabapentin versus levodopa for the treatment of Restless Legs Syndrome in hemodialysis patients: an open-label study. Ren Fail, 26(4): 393-397. 122
223.
Thorp ML, Morris CD, and Bagby SP. (2001) A crossover study of gabapentin in treatment of restless legs syndrome among hemodialysis patients. Am J Kidney Dis, 38(1): 104-108.
224.
Sakkas GK, Hadjigeorgiou GM, Karatzaferi C, Maridaki MD, Giannaki CD, Mertens PR, Rountas C, Vlychou M, Liakopoulos V, and Stefanidis I. (2008) Intradialytic aerobic exercise training ameliorates symptoms of restless legs syndrome and improves functional capacity in patients on hemodialysis: a pilot study. Asaio J, 54(2): 185-190.
225.
Hening W, Walters AS, Allen RP, Montplaisir J, Myers A, and Ferini-Strambi L. (2004) Impact, diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study. Sleep Med, 5(3): 237-246.
226.
Iliescu EA, Coo H, McMurray MH, Meers CL, Quinn MM, Singer MA, and Hopman WM. (2003) Quality of sleep and health-related quality of life in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 18(1): 126-132.
227.
Sabbatini M, Minale B, Crispo A, Pisani A, Ragosta A, Esposito R, Cesaro A, Cianciaruso B, and Andreucci VE. (2002) Insomnia in maintenance haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 17(5): 852-856.
228.
Riemann D, Berger M, and Voderholzer U. (2001) Sleep and depression--results from psychobiological studies: an overview. Biol Psychol, 57(1-3): 67-103.
229.
Chang PP, Ford DE, Mead LA, Cooper-Patrick L, and Klag MJ. (1997) Insomnia in young men and subsequent depression. The Johns Hopkins Precursors Study. Am J Epidemiol, 146(2): 105-114.
230.
Eryilmaz MM, Ozdemir C, Yurtman F, Cilli A, and Karaman T. (2005) Quality of sleep and quality of life in renal transplantation patients. Transplant Proc, 37(5): 2072-2076.
231.
Ustun TB, Ayuso-Mateos JL, Chatterji S, Mathers C, and Murray CJ. (2004) Global burden of depressive disorders in the year 2000. Br J Psychiatry, 184: 386-392.
232.
Sukegawa T, Itoga M, Seno H, Miura S, Inagaki T, Saito W, Uegaki J, Miyaoka T, Momose I, Kasahara K, Oshiro R, Shimizu Y, Yasukawa R, Mihara T, Maeda T, Mizuno S, Tsubouchi K, Inami Y, and Horiguchi J. (2003) Sleep disturbances and depression in the elderly in Japan. Psychiatry Clin Neurosci, 57(3): 265-270.
123
233.
Banno K, Delaive K, Walld R, and Kryger MH. (2000) Restless legs syndrome in 218 patients: associated disorders. Sleep Med, 1(3): 221-229.
234.
Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, Hauer C, and Saletu B. (2002) Acute placebo-controlled sleep laboratory studies and clinical follow-up with pramipexole in restless legs syndrome. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 252(4): 185-194.
235.
Vandeputte M and de Weerd A. (2003) Sleep disorders and depressive feelings: a global survey with the Beck depression scale. Sleep Med, 4(4): 343-345.
236.
Winkelmann J, Prager M, Lieb R, Pfister H, Spiegel B, Wittchen HU, Holsboer F, Trenkwalder C, and Strohle A. (2005) "Anxietas tibiarum". Depression and anxiety disorders in patients with restless legs syndrome. J Neurol, 252(1): 6771.
237.
Mendelson WB. (1996) Are periodic leg movements associated with clinical sleep disturbance? Sleep, 19(3): 219-223.
238.
Kushida C, Martin M, Nikam P, Blaisdell B, Wallenstein G, Ferini-Strambi L, and Ware JE, Jr. (2007) Burden of restless legs syndrome on health-related quality of life. Qual Life Res, 16(4): 617-624.
239.
Perroud N, Lazignac C, Baleydier B, Cicotti A, Maris S, and Damsa C. (2007) Restless legs syndrome induced by citalopram: a psychiatric emergency? Gen Hosp Psychiatry, 29(1): 72-74.
240.
Iosifescu DV, Nierenberg AA, Alpert JE, Smith M, Bitran S, Dording C, and Fava M. (2003) The impact of medical comorbidity on acute treatment in major depressive disorder. Am J Psychiatry, 160(12): 2122-2127.
241.
Hedayati SS, Bosworth HB, Kuchibhatla M, Kimmel PL, and Szczech LA. (2006) The predictive value of self-report scales compared with physician diagnosis of depression in hemodialysis patients. Kidney Int, 69(9): 1662-1668.
242.
Boulware LE, Liu Y, Fink NE, Coresh J, Ford DE, Klag MJ, and Powe NR. (2006) Temporal relation among depression symptoms, cardiovascular disease events, and mortality in end-stage renal disease: contribution of reverse causality. Clin J Am Soc Nephrol, 1(3): 496-504.
243.
Lopes AA, Bragg J, Young E, Goodkin D, Mapes D, Combe C, Piera L, Held P, Gillespie B, and Port FK. (2002) Depression as a predictor of mortality and hospitalization among hemodialysis patients in the United States and Europe. Kidney Int, 62(1): 199-207. 124
244.
Knight EL, Ofsthun N, Teng M, Lazarus JM, and Curhan GC. (2003) The association between mental health, physical function, and hemodialysis mortality. Kidney Int, 63(5): 1843-1851.
245.
Akman B, Ozdemir FN, Sezer S, Micozkadioglu H, and Haberal M. (2004) Depression levels before and after renal transplantation. Transplant Proc, 36(1): 111-113.
246.
Glass CA, Fielding DM, Evans C, and Ashcroft JB. (1987) Factors related to sexual functioning in male patients undergoing hemodialysis and with kidney transplants. Arch Sex Behav, 16(3): 189-207.
247.
Kalman TP, Wilson PG, and Kalman CM. (1983) Psychiatric morbidity in longterm renal transplant recipients and patients undergoing hemodialysis. A comparative study. Jama, 250(1): 55-58.
248.
Karaminia R, Tavallaii SA, Lorgard-Dezfuli-Nejad M, Moghani Lankarani M, Hadavand Mirzaie H, Einollahi B, and Firoozan A. (2007) Anxiety and depression: a comparison between renal transplant recipients and hemodialysis patients. Transplant Proc, 39(4): 1082-1084.
249.
Tanaka K, Morimoto N, Tashiro N, Hori K, Katafuchi R, and Fujimi S. (1999) The features of psychological problems and their significance in patients on hemodialysis--with reference to social and somatic factors. Clin Nephrol, 51(3): 161-176.
250.
Ware JE, Jr. and Sherbourne CD. (1992) The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care, 30(6): 473-483.
251.
Garcia-Borreguero D, Egatz R, Winkelmann J, and Berger K. (2006) Epidemiology of restless legs syndrome: the current status. Sleep Med Rev, 10(3): 153-167.
252.
Phillips B, Young T, Finn L, Asher K, Hening WA, and Purvis C. (2000) Epidemiology of restless legs symptoms in adults. Arch Intern Med, 160(14): 2137-2141.
253.
Abetz L, Allen R, Follet A, Washburn T, Earley C, Kirsch J, and Knight H. (2004) Evaluating the quality of life of patients with restless legs syndrome. Clin Ther, 26(6): 925-935.
254.
Atkinson MJ, Allen RP, DuChane J, Murray C, Kushida C, and Roth T. (2004) Validation of the Restless Legs Syndrome Quality of Life Instrument (RLS125
QLI): findings of a consortium of national experts and the RLS Foundation. Qual Life Res, 13(3): 679-693. 255.
Mallon L, Broman JE, and Hetta J. (2008) Restless legs symptoms with sleepiness in relation to mortality: 20-year follow-up study of a middle-aged Swedish population. Psychiatry Clin Neurosci, 62(4): 457-463.
256.
Winkelman JW, Shahar E, Sharief I, and Gottlieb DJ. (2008) Association of restless legs syndrome and cardiovascular disease in the Sleep Heart Health Study. Neurology, 70(1): 35-42.
257.
Ayas NT, White DP, Manson JE, Stampfer MJ, Speizer FE, Malhotra A, and Hu FB. (2003) A prospective study of sleep duration and coronary heart disease in women. Arch Intern Med, 163(2): 205-209.
258.
Pennestri MH, Montplaisir J, Colombo R, Lavigne G, and Lanfranchi PA. (2007) Nocturnal blood pressure changes in patients with restless legs syndrome. Neurology, 68(15): 1213-1218.
259.
Cameron JI, Whiteside C, Katz J, and Devins GM. (2000) Differences in quality of life across renal replacement therapies: a meta-analytic comparison. Am J Kidney Dis, 35(4): 629-637.
260.
Mingardi G, Cornalba L, Cortinovis E, Ruggiata R, Mosconi P, and Apolone G. (1999) Health-related quality of life in dialysis patients. A report from an Italian study using the SF-36 Health Survey. DIA-QOL Group. Nephrol Dial Transplant, 14(6): 1503-1510.
261.
Mapes DL, Lopes AA, Satayathum S, McCullough KP, Goodkin DA, Locatelli F, Fukuhara S, Young EW, Kurokawa K, Saito A, Bommer J, Wolfe RA, Held PJ, and Port FK. (2003) Health-related quality of life as a predictor of mortality and hospitalization: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Kidney Int, 64(1): 339-349.
262.
Laupacis A, Keown P, Pus N, Krueger H, Ferguson B, Wong C, and Muirhead N. (1996) A study of the quality of life and cost-utility of renal transplantation. Kidney Int, 50(1): 235-242.
263.
Simmons RG and Abress L. (1990) Quality-of-life issues for end-stage renal disease patients. Am J Kidney Dis, 15(3): 201-208.
264.
Baines LS, Joseph JT, and Jindal RM. (2004) Prospective randomized study of individual and group psychotherapy versus controls in recipients of renal transplants. Kidney Int, 65(5): 1937-1942. 126
265.
Cukor D. (2007) Use of CBT to treat depression among patients on hemodialysis. Psychiatr Serv, 58(5): 711-712.
266.
Katz DA and McHorney CA. (2002) The relationship between insomnia and health-related quality of life in patients with chronic illness. J Fam Pract, 51(3): 229-235.
267.
Craven J, Littlefield C, Rodin G, and Murray M. (1991) The Endstage Renal Disease Severity Index (ESRD-SI). Psychol Med, 21(1): 237-243.
268.
Mucsi I, Kovacs A, Molnar MZ, and Novak M. (2008) Comorbidity and health related quality of life in chronic kidney disease patients. J Nephrol. In press.
269.
Allen R and Earley C. (2001) Validation of a diagnostic questionnaire for the restless legs syndrome (RLS) (abstract). Neurology, 56(4A (suppl 3)).
270.
Nichols DA, Allen RP, Grauke JH, Brown JB, Rice ML, Hyde PR, Dement WC, and Kushida CA. (2003) Restless legs syndrome symptoms in primary care: a prevalence study. Arch Intern Med, 163(19): 2323-2329.
271.
Radloff L. (1977) The CES-D Scale - A self-report depression scale for research in the general population. Appl Psychol Measure, 1: 385-401.
272.
Joseph S and Lewis CA. (1995) Factor analysis of the Center for Epidemiological Studies-Depression Scale. Psychol Rep, 76(1): 40-42.
273.
Soldatos CR, Dikeos DG, and Paparrigopoulos TJ. (2003) The diagnostic validity of the Athens Insomnia Scale. J Psychosom Res, 55(3): 263-267.
274.
Novak M, Mucsi I, Shapiro CM, Rethelyi J, and Kopp MS. (2004) Increased utilization of health services by insomniacs--an epidemiological perspective. J Psychosom Res, 56(5): 527-536.
275.
Hays RD, Kallich JD, Mapes DL, Coons SJ, and Carter WB. (1994) Development of the kidney disease quality of life (KDQOL) instrument. Qual Life Res, 3(5): 329-338.
276.
Mapes D, McCullough KP, and Meredith D. (1999) Quality of life predicts mortality and hospitalization for hemodialysis patients in the US and Europe. J Am Soc Nephrol, 10: 249A.
277.
Fukuhara S, Lopes AA, Bragg-Gresham JL, Kurokawa K, Mapes DL, Akizawa T, Bommer J, Canaud BJ, Port FK, and Held PJ. (2003) Health-related quality of life among dialysis patients on three continents: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int, 64(5): 1903-1910.
127
278.
Bonomi AE, Cella DF, Hahn EA, Bjordal K, Sperner-Unterweger B, Gangeri L, Bergman B, Willems-Groot J, Hanquet P, and Zittoun R. (1996) Multilingual translation of the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) quality of life measurement system. Qual Life Res, 5(3): 309-320.
279.
Barotfi S, Molnar MZ, Almasi C, Kovacs AZ, Remport A, Szeifert L, Szentkiralyi A, Vamos E, Zoller R, Eremenco S, Novak M, and Mucsi I. (2006) Validation of the Kidney Disease Quality of Life-Short Form questionnaire in kidney transplant patients. J Psychosom Res, 60(5): 495-504.
280.
Johns MW. (1991) A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep, 14(6): 540-545.
281.
Netzer NC, Stoohs RA, Netzer CM, Clark K, and Strohl KP. (1999) Using the Berlin Questionnaire to identify patients at risk for the sleep apnea syndrome. Ann Intern Med, 131(7): 485-491.
282.
Levey A, Greene T, JV K, and GJ B. (2000) A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine {Abstract}. J Am Soc Nephrol, 11: A0828.
283.
Rebollo P, Ortega F, Baltar JM, Badia X, Alvarez-Ude F, Diaz-Corte C, Naves M, Navascues RA, Urena A, and Alvarez-Grande J. (2000) Health related quality of life (HRQOL) of kidney transplanted patients: variables that influence it. Clin Transplant, 14(3): 199-207.
284.
Ford DE and Kamerow DB. (1989) Epidemiologic study of sleep disturbances and psychiatric disorders. An opportunity for prevention? Jama, 262(11): 14791484.
285.
Katz DA and McHorney CA. (1998) Clinical correlates of insomnia in patients with chronic illness. Arch Intern Med, 158(10): 1099-1107.
286.
Hornyak M, Kopasz M, Berger M, Riemann D, and Voderholzer U. (2005) Impact of sleep-related complaints on depressive symptoms in patients with restless legs syndrome. J Clin Psychiatry, 66(9): 1139-1145.
287.
Kushida CA, Allen RP, and Atkinson MJ. (2004) Modeling the causal relationships between symptoms associated with restless legs syndrome and the patient-reported impact of RLS. Sleep Med, 5(5): 485-488.
288.
Lofaso F, Coste A, Gilain L, Harf A, Guilleminault C, and Goldenberg F. (1996) Sleep fragmentation as a risk factor for hypertension in middle-aged nonapneic snorers. Chest, 109(4): 896-900. 128
289.
Rigatto C, Foley R, Jeffery J, Negrijn C, Tribula C, and Parfrey P. (2003) Electrocardiographic left ventricular hypertrophy in renal transplant recipients: prognostic value and impact of blood pressure and anemia. J Am Soc Nephrol, 14(2): 462-468.
290.
Ferrie JE, Shipley MJ, Cappuccio FP, Brunner E, Miller MA, Kumari M, and Marmot MG. (2007) A prospective study of change in sleep duration: associations with mortality in the Whitehall II cohort. Sleep, 30(12): 1659-1666.
291.
Gangwisch JE, Heymsfield SB, Boden-Albala B, Buijs RM, Kreier F, Opler MG, Pickering TG, Rundle AG, Zammit GK, and Malaspina D. (2008) Sleep duration associated with mortality in elderly, but not middle-aged, adults in a large US sample. Sleep, 31(8): 1087-1096.
292.
Shankar A, Koh WP, Yuan JM, Lee HP, and Yu MC. (2008) Sleep Duration and Coronary Heart Disease Mortality Among Chinese Adults in Singapore: A Population-based Cohort Study. Am J Epidemiol.
293.
Meier-Ewert HK, Ridker PM, Rifai N, Regan MM, Price NJ, Dinges DF, and Mullington JM. (2004) Effect of sleep loss on C-reactive protein, an inflammatory marker of cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol, 43(4): 678-683.
294.
Krueger JM and Karnovsky ML. (1987) Sleep and the immune response. Ann N Y Acad Sci, 496: 510-516.
129
SAJÁT KÖZLEMÉNYEK Disszertációhoz kapcsolódó közlemények Szentkiralyi A, Molnar MZ, Czira ME, Deak G, Lindner AV, Szeifert L, Torzsa P, Vamos EP, Zoller R, Mucsi I, Novak M. (2009) Association between Restless Legs Syndrome and Depression in Patients with Chronic Kidney Disease. J Psychosom Res, 67(2): 173-180. MZS Molnar, AS Lazar, A Lindner, K Fornadi, ME Czira, A Dunai, R Zoller, A Szentkiralyi, L Rosivall, CM Shapiro, M Novak, I Mucsi: Sleep apnea is associated with cardiovascular risk factors among kidney transplanted patients. Clin J Am Soc Nephrol – accepted for publication Czira M E, Molnár M Zs, Ambrus Cs, Kovács Á, Kóczy Á, Remport Á, Szeifert L, Szentkirályi
A,
Kopp
M,
Mucsi
I,
Novák
M:
Krónikus
insomnia
vesetranszplantált betegekben. Hypertonia és Nephrologia 2009; 13(4): 158167. Molnar MZ, Szentkiralyi A, Lindner A, Czira ME, Szeifert L, Kovacs AZ, Fornadi K, Szabo A, Rosivall L, Mucsi I, Novak M. (2007) Restless Legs Syndrome and Mortality in Kidney Transplant Recipients. Am J Kid Dis, 50(5): 813-820. Molnar MZ, Novak M, Szeifert L, Ambrus C, Keszei A, Koczy A, Lindner A, Barotfi S, Szentkiralyi A, Remport A, Mucsi I. (2007) Restless Legs Syndrome, Insomnia and Quality of Life after Renal Transplantation. J Psychosom Res, 63(6): 531597. Novak M, Molnar MZs, Ambrus Cs, Kovacs A, Koczy A, Remport A, Szeifert L, Szentkiralyi A, Shapiro CM, Kopp MS, Mucsi I. (2006) Chronic Insomnia in Patients after Renal Transplantation. Am J Kid Dis, 47(4): 655-665. Szentkirályi A, Molnár M Zs, Ambrus Cs, Szeifert L, Kovács Á, Pap J, Remport Á, Mucsi I, Novák M. (2005) Nyugtalan lábak szindróma vesetranszplantált betegekben. Hypertonia és Nephrologia, 9(2): 105-112. Szentkiralyi A, Madarasz CZ, Novak M. Sleep disorders: a 24-hour problem – impact on daytime functioning and quality of life. Expert Rev. Pharmacoeconomics Outcomes Res – benyújtott kézirat. Molnar MZ, Szentkiralyi A, Lindner A, Czira ME, Szabo A, Mucsi I, Novak M. (2007) High prevalence of patients with high risk for Obstructive Sleep Apnea
130
Syndrome after kidney transplantation – Association with Declining Renal Function. Nephrology Dialysis Transplantation, 22(9): 2686-2692. Novák M, Szentkirályi A. (2006) Az inszomnia epidemiológiája és jelentısége. Háziorvosi továbbképzı szemle. 2006, 11: 730-735. Barotfi S, Molnar MZ, Almasi C, Kovacs AZ, Remport A, Szeifert L, Szentkiralyi A, Vamos E, Zoller R, Eremenco S, Novak M, Mucsi I. (2006) Validation of the Kidney Disease Quality of Life-Short Form (KDQOL- SFTM) questionnaire in kidney transplant patients. J Psychosom Res, 60: 495-504.
Disszertációtól független közlemények Molnar MZ, Czira M, Ambrus C, Szeifert L, Szentkiralyi A, Beko G, Rosivall L, Remport A, Novak M, Mucsi I. (2007) Anemia is associated with mortality in kidney transplantes patients – a prospective cohort study. Am J Transplant, 7: 818-824. Szeifert L, Molnár M Zs, Czira M, Kovács Á Zs, Lindner A, Ambrus Cs, Remport Á, Szentkirályi A, Novák M, Mucsi I. (2007) Vesetranszplantált betegek anémiája. Hypertonia és Nephrologia, 11(1): 13-20.
131
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Az itt bemutatott eredmények hosszú folyamat során születtek meg, és mindenekelıtt csapatmunka kellett hozzá, amiért sok embernek tartozom köszönettel. Elsısorban témavezetımnek, Dr. Novák Mártának szeretném megköszönni felbecsülhetetlen támogatását, szakmai vezetését és mindig emberi hozzáállását. Hálával tartozom továbbá a kutatócsoport másik két vezetıjének, Dr. Mucsi Istvánnak és Dr. Molnár Miklós Zsoltnak, akiktıl rengeteget tanulhattam az évek folyamán, és bármikor számíthattam a segítségükre. Hármuk hozzáértése, önzetlensége és munkabírása nélkül ez a dolgozat aligha jöhetett volna létre. A Semmelweis Egyetem Pszichonefrológia Munkacsoport minden jelenlegi és korábbi tagjának is szeretném kifejezni hálámat, az ı áldozatos munkájuk nélkül sem készülhetett volna el ez a dolgozat. Külön köszönettel tartozom nekik, azért is, mert végig öröm volt velük egy csapatban együtt dolgozni. Kutatómunkámat végig támogatta a „Magatartástudományok” PhD program vezetıje, Dr. Kopp Mária professzorasszony, Dr. Túry Ferenc professzor úr, a SE Magatartástudományi Intézet igazgatója, Dr. Rosivall László professzor úr, a SE Kórélettani Intézet igazgatója, valamint a Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika Nefrológiai Ambulanciájának vezetıje, Dr. Remport Ádám. Ezúton is szívbıl köszönöm segítségüket. Ugyancsak köszönettel tartozom Dr. Szőcs Anna adjunktus asszonynak, aki munkahelyi védésem opponenseként észrevételeivel és kritikájával rávilágított a dolgozatom hibáira és hiányosságaira. Ezúton is szeretném megköszönni a kutatásokban résztvevı betegeknek és kórházak dolgozóinak, hogy hozzájárultak kutatói munkám elvégzéséhez. Végül, de nem utolsósorban szeretném megköszönni feleségem és családom támogatását, szeretetük és türelmük felbecsülhetetlen segítséget jelent számomra.
132
MELLÉKLETEK A) RLS kérdıív Kérjük, válaszoljon a következı kérdésekre a lehetı legpontosabban.
1. Elı szokott-e fordulni vagy korábban elıfordult-e, hogy a lábaiban visszatérı kellemetlen érzést tapasztalt ülés vagy fekvés közben? Igen
Nem
1/1. Ha igen, hogyan jellemezné ezt az érzést: Fájdalmas
Kellemetlen
Fájdalmas és kellemetlen egyszerre
2. Elı szokott-e fordulni vagy korábban elıfordult-e, hogy visszatérı módon szükségét vagy kényszerét érezte annak, hogy mozgassa a lábát ülés vagy fekvés közben? Igen
Nem
2/1. Ha igen, az egész testét meg kell mozdítania, nemcsak a lábát? Igen
Nem
2/2. Elıfordul-e, hogy ez a mozgáskényszer annyira erıs, hogy nem tud neki ellenállni, vagy egyszerően meg kell mozdítania a karját vagy a lábát? Igen
Nem
3. Elı szokott-e fordulni vagy korábban tapasztalta-e, hogy a lába ugrál vagy megrándul, vagy akaratától függetlenül sokat mozog, amikor ül vagy fekszik? Igen
Nem
3/1. Ha igen, úgy gondolja, hogy a lábában érzett érzések és a lábmozgások között összefüggés van? Igen
Nem
3/2. Ha igen, ezek az akaratától független mozgások milyen gyakran jelennek meg (Csak egy választ jelöljön be):
133
Ritkán
Alkalomszerően
Gyakran
Szinte mindig
3/3. Ha igen, ezek az akaratától független lábmozgások csak közvetlenül elalvás elıtt jelennek meg? Igen
Nem
4. Szokta-e úgy érezni vagy érezte-e úgy korábban, hogy vannak olyan visszatérı idıszakok, amikor nagyon nyugtalan, nem tud egyhelyben megülni, s a lába vagy karja sokat mozog? Igen
Nem
Akkor folytassa a kérdések megválaszolását, ha az elızı négy vastag betővel szedett (A/1-A/4) kérdések közül legalább egyre igen-nel válaszolt. Ha mind a négy kérdésre (A/1-A/4) nem-mel válaszolt, kérjük, ugorjon a következı oldalra a kérdések megválaszolásával.
5. Amennyiben ezek az érzések vagy mozgások jelen vannak, rosszabbak-e pihenés közben (ülve vagy fekve) mint fizikai tevékenység közben? Igen
Nem
6. Ha ezek az érzések vagy mozgások jelen vannak, felkelés és járkálás után javulnak vagy megszőnnek-e, mindaddig, amíg járkál? Kérjük, gondoljon arra, hogy talán megfigyelte, hogy ezek az érzések vagy mozgások ismét rosszabbodnak, ha abbahagyja a járkálást, de amíg járkál, kisebb problémát jelentenek? Igen
Nem
Nem tudom
Akkor folytassa a kérdések megválaszolását, ha az utóbbi mindkét (A/5-A/6) kérdésre igen-nel válaszolt. Ha az A/5, vagy A/6, kérdésre nem-mel válaszolt, kérjük, ugorjon a következı oldalra a kérdések megválaszolásával.
A/7. Amennyiben jelen vannak ezek az érzések vagy mozgások, este vagy éjszaka a legrosszabbak?
134
Igen
Nem
8. Nem MOST, hanem akkor, amikor ezek az érzések vagy mozgások elkezdıdtek, és talán még nem voltak olyan súlyosak, mint most, akkor ezek az érzések vagy mozgások este vagy éjszaka voltak a legrosszabbak? Igen
Nem
135
B) CES-D kérdıív Kérjük, jelölje meg minden egyes kérdés mellett azt az választ, amely legjobban leírja, hogy hány alkalommal érezhette magát így, vagy mi jellemezte viselkedését AZ ELMÚLT HÉTEN. 0 - Ritkán vagy soha (1 napnál rövidebb ideig) 1 - Néha vagy kis ideig (1-2 napig) 2 - Gyakrabban vagy közepes ideig (3-4 napig) 3 - Legtöbbször vagy állandóan (5-7 napig)
1. Olyan dolgok is zavartak, melyek általában nem zavarnak
0
1
2
3
2. Nem volt kedvem enni, rossz volt az étvágyam
0
1
2
3
tudnak segíteni a rosszkedvemen
0
1
2
3
4. Úgy éreztem, éppen olyan értékes vagyok, mint bárki más
0
1
2
3
5. Nehezen tudtam arra figyelni, amit csináltam
0
1
2
3
6. Depressziósnak, lehangoltnak éreztem magam
0
1
2
3
7. Úgy éreztem, bármit teszek, erıfeszítésembe kerül
0
1
2
3
8. Reményekkel telve gondoltam a jövıre
0
1
2
3
9. Úgy éreztem, kudarc az életem
0
1
2
3
10. Féltem
0
1
2
3
11. Nyugtalanul aludtam
0
1
2
3
12. Boldog voltam
0
1
2
3
13. Kevesebbet beszéltem, mint szoktam
0
1
2
3
14. Magányosnak éreztem magam
0
1
2
3
15. Az emberek barátságtalanok voltak
0
1
2
3
16. Élveztem az életet
0
1
2
3
17. Sírógörcseim voltak, könnyen elsírtam magam
0
1
2
3
18. Szomorúnak éreztem magam
0
1
2
3
19. Úgy éreztem, az emberek nem szeretnek engem
0
1
2
3
20. Képtelen voltam bármibe is belekezdeni
0
1
2
3
3. Úgy érezem, hogy még a családom vagy a barátaim sem
136
C) Athén inszomnia skála Az alábbi kérdések alvással kapcsolatos problémáinak rögzítésére szolgálnak, az Ön saját értékelése alapján. Kérjük, jelezze a megfelelı válasz sorszámának bekarikázásával, hogy van-e olyan alvással kapcsolatos problémája, amely az elmúlt hónap során hetente legalább három alkalommal elıfordult.
At/1. Elalvás (a lámpaoltástól az elalvásig eltelt idı): 0: nem okozott gondot 1: kissé tovább tartott 2: sokkal tovább tartott 3: nagyon sokáig tartott vagy egyáltalán nem aludt el
At/2. Éjszakai felébredés: 0: nem okoz problémát 1: enyhe problémát okozott 2: jelentıs problémát okozott 3: súlyos problémát okozott vagy egyáltalán nem aludt
At/3. Korai ébredés (reggel a kívánatosnál korábban ébred fel): 0: nem okoz problémát 1: kicsivel korábban 2: jelentısen korábban 3: sokkal korábban vagy egyáltalán nem aludt
At/4. Az alvás teljes idıtartama: 0: megfelelı 1: kissé elégtelen 2: kifejezetten elégtelen 3: nagyon elégtelen vagy egyáltalán nem aludt
At/5. Az alvás átlagos minısége (függetlenül attól, hogy mennyi ideig aludt): 0: megfelelı 1: kissé rosszabb
137
2: kifejezetten rossz 3: nagyon rossz vagy egyáltalán nem aludt
At/6. Nappali közérzet: 0: megfelelı 1: kissé rosszabb 2: kifejezetten rossz 3: nagyon rossz
At/7. Nappali (testi és szellemi) teljesítmény: 0: megfelelı 1: kissé rosszabb 2: kifejezetten rossz 3: nagyon rossz
At/8. Nappali álmosság: 0: nincs 1: enyhe 2: kifejezett 3: nagyfokú
138
C) A KDQoL kérdıiv
Ez a kérdıív azt méri fel, hogy Ön hogyan vélekedik az egészségérıl. Az így kapott információ segíteni fog nyomon követni, hogy Ön hogy érzi magát és milyen mértékben képes elvégezni általános tevékenységeit.
Az Ön egészsége K/1. Hogyan jellemezné egészségét: [ válasz alatt a négyzetet!] Kitőnı
Nagyon jó
1
2
-elje be az Önnek legjobban megfelelı
Jó
Tőrhetı 3
4
Rossz 5
K/2. Az 1 évvel ezelıttihez képest milyennek tartja egészségi állapotát most?
Most sokkal jobb, mint egy évvel ezelıtt 1
Most valamivel jobb, mint egy évvel ezelıtt 2
Nagyjából olyan, mint egy évvel ezelıtt 3
139
Most valamivel rosszabb, mint egy évvel ezelıtt 4
Most sokkal rosszabb, mint egy évvel ezelıtt 5
K/3. A következı felsorolás olyan fizikai tevékenységeket tartalmaz, amelyek egy átlagos napon elıfordulhatnak. Korlátozza-e egészségi állapota ezek elvégzésében most? Ha igen, mennyire? [
-elje be az Önnek legjobban megfelelı válasz alatt a négyzetet!] Nem, egyáltalán Igen, nagyon Igen, kicsit nem korlátoz korlátoz korlátoz ▼ ▼ ▼
a
Megerıltetı fizikai tevékenység, pl.: futás, nehéz tárgyak emelése, megterhelı sportok........ ................................ 1........... 2 ...........
3
Közepesen megterhelı tevékenység, pl.: porszívózás, kertészkedés, kirándulás ................................ ........ 1...........
2 ...........
3
c
Bevásárló szatyor felemelése vagy cipelése........ ................................ 1........... 2 ...........
3
d
........ 1........... Több emeletnyi lépcsın felmenni ................................
2 ...........
3
e
Az elsı emeletre gyalog felmenni................................ ........ 1...........
2 ...........
3
f
Elırehajlás, lehajolás vagy letérdelés ................................ ........ 1...........
2 ...........
3
g
1 kilométernél hosszabb séta................................ ........
2 ...........
3
h
Több száz méter séta ................................................................ ........ 1...........
2 ...........
3
i
Száz méter séta................................................................ ........ 1...........
2 ...........
3
j
Önálló fürdés vagy öltözködés................................ ........ 1...........
2 ...........
3
b
140
1...........
K/4. Az elmúlt 4 hétben testi egészsége miatt elıfordultak-e az alábbiak munkája vagy más, rendszeres tevékenysége során? Igen a
Nem
Csökkentenie kellett a munkával vagy más elfoglaltsággal töltött idıt ........................................................... ........ 1.............
2
b
Kevesebbet végzett, mint amennyit szeretett volna ....................... ........ 1.............
2
c
Bizonyos típusú munkát vagy tevékenységet nem tudott elvégezni ................................................................ ........
1.............
2
Csak nehézségek árán tudta elvégezni munkáját vagy más tevékenységeit (például az külön erıfeszítésébe került) ............................................................................................. ........ 1.............
2
d
K/5. Az elmúlt 4 hétben lelki gondok (például lehangoltság vagy idegeskedés) miatt elıfordultak-e az alábbiak munkája vagy más, rendszeres tevékenysége során? Igen a
Nem
Csökkentenie kellett a munkával vagy más elfoglaltsággal töltött idıt ................................................................ ......... 1 ............
2
b
Kevesebbet végzett, mint amennyit szeretett volna ............................ ......... 1 ............
2
c
Nem olyan gondosan végezte munkáját vagy más tevékenységeit, ahogyan szokta .......................................................... ......... 1 ............
2
K/6. Az elmúlt 4 hétben mennyire zavarta testi egészsége vagy lelki gondjai szokásos kapcsolatát családjával, barátaival, szomszédaival vagy másokkal? Egyáltalán nem
Alig
1
Meglehetısen
Közepesen
2
3
Nagyon is
4
5
K/7. Milyen erıs testi fájdalmai voltak az elmúlt 4 hétben? Nem voltak 1
Nagyon enyhe 2
Enyhe
Közepes
Erıs
3
4
5
141
Nagyon erıs 6
K/8. Az elmúlt 4 hétben a fájdalom mennyire zavarta megszokott munkájában (beleértve a munkahelyi és a házimunkát)?
Semennyire 1
Egy kicsit
Közepesen
2
Meglehetısen
3
4
Nagyon 5
K/9. A következı kérdések arról érdeklıdnek, hogy az elmúlt 4 hétben hogyan érezte magát és hogyan alakultak dolgai. Minden kérdésnél kérjük, azt az egy választ jelölje meg, amely a legközelebb áll Önhöz. Az elmúlt 4 hétben…
Mindvégig a
Az idı Az idı legnaMeglenagyon Egyálgyobb hetısen Az idı kis kis részében részében talán nem részében sokat
Tele volt életkedvvel? ................................ ..... 1 ......... 2 ........
3..........
4........
5 .........
6
Nagyon ideges ..... 1 ......... volt?................................
2 ........
3..........
4........
5 .........
6
Annyira "maga alatt volt", hogy semmi sem tudta felvidítani? ................................ ..... 1 ......... 2 ........
3..........
4........
5 .........
6
2 ........
3..........
4........
5 .........
6
Tele volt energiával? ................................ ..... 1 ......... 2 ........
3..........
4........
5 .........
6
Szomorúnak és kedvetlennek érezete magát?................................ ..... 1 ......... 2 ........
3..........
4........
5 .........
6
g
Kimerült volt? ................................ ..... 1 ......... 2 ........
3..........
4........
5 .........
6
h
Boldog embernek ..... 1 ......... 2 ........ érezte magát?................................
3..........
4........
5 .........
6
Fáradt volt? ................................ ..... 1 ......... 2 ........
3..........
4........
5 .........
6
b c
d
e f
i
Nyugodtnak és békésnek érezte..... 1 ......... magát? ................................
142
K/10. Az elmúlt 4 hétben befolyásolta-e testi vagy lelki állapota személyes kapcsolatait (például barátok, rokonok meglátogatása, stb.)
Mindvégig
Az idı legnagyobb részében
1
Az idı kis részében
2
3
Az idı nagyon kis részében
Egyáltalán nem
4
5
K/11. Mennyire igazak a következı állítások az Ön esetében? Teljesen igaz a Könnyebben betegszem meg, ........ mint mások
Többnyire Nem tudom Inkább nem Egyáltalán igaz nem igaz igaz
1.............
2 ............
3 ............
4 ............
5
........
1 ............
2 ............
3 ............
4 ............
5
........
1 ............
2 ............
3 ............
4 ............
5
d Makkegészséges ........ vagyok
1 ............
2 ............
3 ............
4 ............
5
b Olyan egészséges vagyok, mint bárki más c Romlik az egészségem
143
Az Ön vesebetegsége K/12. Mennyire igazak a következı állítások az Ön esetében?
Teljesen igaz a
b
c
d
A vesebetegsége m túlságosan ........ beleavatkozik az életembe
Többnyire Nem tudom Inkább nem Egyáltalán igaz igaz nem igaz
1 ..............
A vesebetegsége ........ 1 .............. mmel való foglalkozás túl sok idımet veszi igénybe................................
2.............
3.............
4.............
5
2.............
3.............
4.............
5
A vesebetegsége mmel való törıdés ........ tehetetlenségi érzést kelt bennem
1 ..............
2.............
3.............
4.............
5
Úgy érzem, terhére vagyok ........ a családomnak
1 ..............
2.............
3.............
4.............
5
144
K/13. Ezek a kérdések arra vonatkoznak, hogyan érezte magát és hogyan alakultak dolgai az elmúlt 4 hétben. Kérjük, mindegyik kérdésre jelölje be a választ, amely a legközelebb áll ahhoz, ahogyan Ön érzett! Az elmúlt 4 hétben milyen gyakran... Egyszer sem a
b
c
d
e
f
Nagyon ritkán
Ritkán
Szigetelte el magát a környezetében lévı emberektıl?........ ................................ 1 ......... 2 ......... Reagált lassan arra, amit mondtak vagy tettek? ................................ ........ 1 ......... 2 ......... Viselkedett ingerlékenyen a környezetében levıkkel ........ 1 ......... szemben?................................
2 .........
Esett nehezére a koncentrálás vagy a ........ 1 ......... 2 ......... gondolkodás? ................................
Elég gyakran
Majdnem mindig Mindig
3 .......
4 .........
5 .........
6
3 .......
4 .........
5 .........
6
3 .......
4 .........
5 .........
6
3 .......
4 .........
5 .........
6
Jött ki jól másokkal?................................ ........ 1 .........
2 .........
3 .......
4 .........
5 .........
6
Vált zavarttá? ("veszítette el a fonalat"?)................................ ........ 1 .........
2 .........
3 .......
4 .........
5 .........
6
145
K/14. Az elmúlt 4 hétben milyen mértékben zavarták Önt az alábbiak?
Egyáltalán nem zavart
Egy kicsit zavart
Mérsékelten zavart
Nagyon zavart
Rendkívüli mértékben zavart
a Izomfájdalom .......................... ......... 1 ...............
2................
3...............
4...............
5
b
Mellkasi ......... 1 ............... fájdalom ...............................
2................
3...............
4...............
5
c
Görcsök ................................ ......... 1 ...............
2................
3...............
4...............
5
d Bırviszketés ........................... ......... 1 ...............
2................
3...............
4...............
5
e
Száraz bır............................. ......... 1 ...............
2................
3...............
4...............
5
f
Légszomj.............................. ......... 1 ...............
2................
3...............
4...............
5
g
Ájulás vagy szédülés ................................ ......... 1 ...............
2................
3...............
4...............
5
......... 1 ............... H Étvágytalanság........................
2................
3...............
4...............
5
2................
3...............
4...............
5
2................
3...............
4...............
5
2................
3...............
4...............
5
i
j
k
Fáradtság vagy ......... 1 ............... kimerültség........................... Zsibbadás a kézben vagy a lábban ................................ ......... 1 ............... Hányinger vagy ......... gyomorrontás
1 ...............
146
A vesebetegség hatása az Ön mindennapi életére K/15. Egyes emberek mindennapi életvitelét zavarják a vesebetegség hatásai, másokét azonban nem. Mennyiben zavarja Önt a vesebetegség a felsorolt területeken?
Egyáltalán nem zavar
Egy kicsit zavar
a Folyadék- ........ 1 ............... korlátozás? ...........................
Rendkívüli Mérsékel-ten Nagyon zavar mértékben zavar zavar
2 ..............
3 ...............
4 .............
5
b Étrendi korlátozás? .............................. ........ 1 ...............
2 ..............
3 ...............
4 .............
5
c A ház körüli munkák elvégzésére való képessége?............................... ........ 1 ...............
2 ..............
3 ...............
4 .............
5
d Utazásra való képessége?............................... ........ 1 ...............
2 ..............
3 ...............
4 .............
5
2 ..............
3 ...............
4 .............
5
fA vesebetegség okozta stressz........ 1 ............... vagy aggódás?................................
2 ..............
3 ...............
4 .............
5
g Nemi élete? ............................. ........ 1 ...............
2 ..............
3 ...............
4 .............
5
h Külsı ........ 1 ............... megjelenése? ...........................
2 ..............
3 ...............
4 .............
5
e Orvosoktól és más egészségügyi személyzettıl........ 1 ............... való függés? ............................
147
A nemi aktivitására vonatkozó, személyes jellegő két kérdés következik. Az Ön válaszai nagyon fontosak, hogy megértsük, miként befolyásolja a vesebetegség az emberek életét. K/16/a. Volt valamilyen szexuális élménye az elmúlt 4 hét során? (karikázzon be egy számot!) Nem…………………….1
Kérjük, folytassa a K/17. kérdéssel!
Igen…………………….2 K/16/b. Milyen mértékben jelentettek gondot az alábbiak az elmúlt 4 hétben? Nem jelentett gondot
Csekély gondot jelentett
a
A nemi élet ........ 1 .............. élvezése ................................
b
A szexuális felizgulás ................................ ........ 1 ..............
Jelentett gondot
Nagy gondot jelentett
Komoly gondot jelentett
2.............
3..............
4 ..............
5
2.............
3..............
4 ..............
5
K/17. Az alábbi kérdésre jelölje be a “nagyon rosszul” választ jelentı 0 –tól a “nagyon jól” választ jelentı 10-ig terjedı skálán, hogyan tud éjszaka aludni! Ha az alvását a “nagyon rosszul” és a “nagyon jól” között minısíti, akkor jelölje be az 5-ös szám alatti négyzetet. Ha az 5-ös szintnél kissé jobban tud aludni, akkor jelölje be a 6-os szám alatti négyzetet, ha azt gondolja, hogy az 5-ösnél kissé rosszabbul tud aludni, akkor jelölje be a 4-es szám alatti négyzetet, stb. A 0-tól 10-ig terjedı skálán jelölje be, hogy általában hogy tud aludni. [Egy négyzetet -eljen be!] Nagyon rosszul 0 1
2
3
4
5
148
6
7
8
Nagyon jól 9 10
K/18. Az elmúlt 4 hétben milyen gyakran fordult elı, hogy...
a
Egyszer Nagyon Elég Majdnem sem ritkán Ritkán gyakran mindig Mindig ▼ ▼ ▼ ▼ ▼ ▼ Felébredt éjszaka és nehezen tudott visszaaludni? ................................ ...... 1.......... 2.......... 3.......... 4........ 5 ........ 6
b
Kialudta magát? ................................ ...... 1.......... 2..........
3..........
4........
5 ........
6
c
Nehezére esett napközben ébren maradni?................................ ...... 1..........
3..........
4........
5 ........
6
2..........
K/19. Ami a családját és a barátait illeti, mennyire elégedett.... Nagyon elégedetlen
Kicsit Kicsit elégedett elégedetlen
Nagyon elégedett
a
Azzal az idımennyiséggel, ▼ ▼ ▼ ▼ amit a családjával és a barátaival tud ......... 1 .................. 2................... 3................ 4 tölteni?................................
b
Azzal a támogatással amit a családjától......... 1 .................. és a barátaitól kap? ................................
2...................
3................
4
K/20. Az elmúlt 4 hétben dolgozott-e fizetett állásban? Igen
Nem
1
2
K/21. Visszatartja-e az egészségi állapota attól, hogy fizetett állásban dolgozzon? Igen
Nem
1
2
149
K/22. Összességében hogyan értékelné az egészségi állapotát? A lehetı legrosszabb (annyira rossz vagy még rosszabb, mintha meghalnék) 0 1
2
A legrosszabb és a legjobb között 4 5 6
3
7
8
A lehetı legjobb 9 10
A gondozással való elégedettség K/23. Gondoljon a transzplantációs gondozás során kapott ellátásra. Milyennek minısítené elégedettségi szempontból a személyzet kedvességét és az Ön iránt tanúsított figyelmét? Nagyon rossz 1
Rossz 2
Kielégítı
Jó
3
Nagyon jó 4
Kiváló
5
6
A legjobb 7
K/24. Mennyire igazak a következı állítások az Ön esetében?
a
b
Teljesen igaz ▼
Többnyire igaz ▼
A transzplantációs gondozást végzı személyzet bátorít arra, hogy minél ........... 1.............. önállóbb legyek .................. A transzplantációs gondozást végzı személyzet segítséget nyújt a vesebetegség elviselésében ...................... ........... 1..............
150
Nem Tudom ▼
Inkább Egyáltalán nem igaz nem igaz ▼
2 ..............
3.............
4................
2 ..............
3.............
4................
