A gyógyszerfejlesztés fázisai
Ujhelyi Gabriella
1
Miért?
Originális gyógyszer kutatás-fejlesztés TÁRSADALMI IGÉNY
KUTATÁS
trendek
PREKLINIKAI FEJLESZTÉS
KLINIKAI FEJLESZTÉS I. FÁZIS
KLINIKAI FEJLESZTÉS II. FÁZIS
KLINIKAI FEJLESZTÉS III. FÁZIS
T E R M É K
K+F- Stratégiai szempontok
•
•
•
CÉL: Új hatóanyagok / terápiák felfedezése, amelyek • megelőznek • hatékonyabban gyógyítanak • kevesebb a mellékhatásuk Az innovációt meghatározó legfontosabb tényezık: • új hatásterület • eredeti hatásmechanizmus („first in class”) • hatékonyság • könnyű alkalmazhatóság, jobb beteg compliance biztosítás Fıbb jellemzıi Időigényes 12-15 év Összetett orvos, vegyész, biológus, gyógyszerész, mérnök stb. Költséges ~0,8 - 1 milliárd USD Kockázatos magas kiesési arány rövid megtérülési idő Hatóságilag szigorúan szabályozott (biztonság!!)
3
Növekvő költségek, csökkenő R&D output Szükség van az innovációra Szabadalmi ok: Vezető molekulák, szabadalom lejárat Éves forgalom
milliárd dollár
Atorvastatin (Pfizer) 13.2 Clopidogrel (BMS + Sanofi-aventis) 8.8 Quetiapine (AstraZeneca)
5.6
Olanzapine (Eli Lilly)
5.0
Rosuvastatin (AstraZeneca)
4.5
Generikus ok
Az átlagosnál >30 Mrd $ jövedelemkiesés
Az originátor igen gyors piaci-részesedés csökkenése
A kicsik támadása
4
Gyógyszerjelölt molekulák sikertelen fejlesztésének változó okai napjainkban
Toxicity & Side Effects 30% Bioavailability 56%
Commercial 7% Other 7%
5
A gyógyszerkutatás siker-aránya M a g a s
A l a c s o n y
A témák száma
k ö l t s é g ő
f á z i s
A kívánt siker A jelenlegi siker
Több tapasztalt kutató Több kísérletes vizsgálat a jobb predikció eléréséhez Klinika elıtti aktivitások
I
II K l i n i k a i
III
NDA
f á z i s
Késői lemorzsolódás csökkentése korai szűréssel 6
Kihívások a kis molekulás hatóanyagok originális fejlesztésében Elégtelen biohasznosíthatóság (Nincs dózis linearitás) Toxicitás Elégtelen oldékonyság A hatóanyag „formai sokszínűsége” Só Ko-kristály Polimorfok, amorf
Kevés a rendelkezésre álló hatóanyag Fejlesztés miniatürizált méretben
Gyorsított fejlesztés POC gyors bizonyítása
7
Kihívások a kis molekulás hatóanyagok originális fejlesztésében Alternatív technológiák kidolgozása Lehetséges, hogy csak a toxikológiai vizsgálatokhoz Nanorendszerek, komplexképződés - cikodextrin tartalmú készítmények, szilárd diszperziók, lipidek, felületaktív asszociátumok
Speciális beviteli kapuk alkalmazása Pulmonális, nazális, intraarteriális stb.
Megváltozott gondolkodásmód Matematikai szemlélet alkalmazása a technológia munka során Kockázat alapú gondolkodás
8
Mikor vesszük be?
Törzskönyvezés előtt vagy után
A klinikai formuláció fejlesztés :
„Egyszerű” formuláció fejlesztése klinikai vizsgálatokhoz és a minták gyártása
A piacra kerülő fejlesztés :
Emberi gyógykezelésre alkalmas készítmény fejlesztése
9
Mit?
Eredetit vagy „után”- gyártottat?
Originális fejlesztés fő feladatai
Generikus fejlesztés fő feladatai
10
GENERIKUS SIKERTÖRTÉNET FLUCONAZOLE 50 mg , 100 mg ,150 mg és 200 mg KAPSZULA KIFEJLESZTÉSÉNEK IDEJE
12 hónap
Mit ? Mikor? Mennyiért?
Az originális kutatás és fejlesztés folyamata Felfedező kutatás I-II. szakasz
III-IV. szakasz
Fejlesztés Preklinikai fejlesztés
Törzskönyvezés
Klinikai fejlesztés FÁZIS I.-II.-III.
Piac
kiválasztás
1-2 év
1-2 év
~300 M$
~200 M$
6-8 év
2 év
1-2 év
~400 M$
~100 M$
~ 15 év és ~ 1000 M$
100000
50
10
3
1 12
Klinikai fejlesztés fázisai Fázis I Farmakokintetikai paraméterek tanulmányozása egészséges önkénteseken (biztonság, felszívódás, cmax, Tmax, variabilitás, metabolizmus, kiürülés) Egyszeri dózisú „tolerancia” egészséges önkénteseken (néhány tucat). Ismételt dózisú „tolerancia” egészséges önkénteseken. Néhány tucat önkéntes.
Fázis II Biológiai aktivitás és a terápiás hatás kutatása betegeken (farmakodinánia). Az optimális dózis és adagolás + biztonság meghatározása. 100-200 beteg (Viagra: szívgyógyszernek indult, de volt mellékhatása).
Fázis III Piacra kerülő készítmény vizsgálata betegeken (mellékhatások, interakciók). A terápiás hatás és a tolerancia igazolása (a rendelkezésre álló vegyületekkel, terápiákkal összehasonlítva. Több ezer beteg.
Fázis IV A piacra kerülő gyógyszer monitorozása (hatás/mellékhatás)
13
Hol ?
Gyógyszerfejlesztés szervezeti lehetőségei a vállalaton belül Vezérigazgató
Gyógyszerfejlesztés Gyógyszerészeti tudományok
K+F
Termelés
Üzemek
Üzemek Gyógyszerfejlesztés Ipari fejlesztés
14
K+F általános szervezeti felépítés Kutatás és fejlesztés
Támogatás funkciói
Tudományos területei Gyógyszerfejlesztés Felfedező kutatás
Kémiai fejlesztés
C
(gyógyszertechnológia)
Analitika
M
C
Metabolizmus és farmakokinetika
Törzskönyvezés
CMC
Preklinikai fejlesztés területei
15
Originális gyógyszerkutatás és fejlesztés résztvevői Felfedező kutatás Betegség megértése, modellezése, a biológiai (terápiás) cél kiválasztása, validálása (vegyületek előállítása, biológiai aktivitás keresése) Vezérmolekulák azonosítása, szerkezet optimalizálás
Metabolizmus és farmakokinetika Állatkísérletek, metabolizmus vizsgálatok/fehérje kötés vizsgálatok. Humán és állat farmakokinetikai vizsgálatokban a vegyület és/vagy metabolitjainak meghatározására szolgáló validált fiziko-kémiai módszerek kidolgozása különböző biológiai közegben. Toxikokinetikai vizsgálatok.
CMC Törzskönyvezés Új gyógyszer engedélyezési dosszié készítése és benyújtása a hatósághoz.
16
CMC koordinációs csapat
tagjai Kémiai fejlesztés Gyógyszerfejlesztés –technológia Analitikai fejlesztés
Chemistry Manufacturing Control
feladatai Projekt központú fórum és szorosan együttműködő csapat a fejlesztési feladatok koordinálására, megbeszélésére, a felmerülő kérdések, problémák azonosítására, az aktivitások tervezésére, időzítésére, a határidők betartására és betartatására. Vezetője a koordinátor .
17
Kémiai fejlesztés feladatai 1, A preklinikai fázisban
Hatóanyag (API) előállítása megfelelő mennyiségben és minőségben, Méretnövelésre alkalmas szintézisút kidolgozása
2, A klinikai fázisban
robusztus hatóanyag gyártási eljárás kidolgozása, méretnövelés A projekt gondozása a fázis II. végéig és ha iparba kerül, akkor az ipari gyártás beindulásáig Transzfer Dokumentációk és dossziék elkészítése
18
Analitikai fejlesztés feladatai 1, A preklinikai fázisban
• • • • •
2,
Kémiai fejlesztés támogatása - szintézis nyomon követése, módszerfejlesztés, szintézis intermedierek ellenőrzés, szennyeződések nyomon követése Só kiválasztása a gyárthatóság, fiziko- kémiai tulajdonságok Polimorf módosulatok megtalálása, stabilitásának meghatározása. Formuláció fejlesztés támogatása - analitikai vizsgálati módszerek fejlesztése (bomlástermékek kimutatására, kioldódás vizsgálatokhoz, Kompatibilitási vizsgálatok, szennyeződések nyomon követése Toxikológia – biztonságosság: hatóanyag jellemzése, szennyezők jellemzése
Klinikai fázis: – minőség-ellenőrzés, dokumentáció A klinikai vizsgálati felhasználásra szánt minden anyag megfelelőségének biztosítása. Hosszú távú hatóanyag és készítmény stabilitás. Klinikai vizsgálati és törzskönyvi dokumentáció analitikai részének összeállítása, ellenőrzése Kompatibilitás-vizsgálat : Formuláció fejlesztés támogatása: Kioldódási módszer-fejlesztése: Stabilitás-vizsgálatok
kémiai (HPLC) és fizikai (spektroszkópia, XRPD) hatóanyag-tartalom, hatóanyag egységesség, kioldódás pH függő oldhatóság, diszkriminativitás
19
Gyógyszertechnológia feladatai HATÓANYAG
KÉSZÍTMÉNY
A molekula kiválasztása előtt a felfedező kutatás segítése a társterületekkel együttműködve. Pl. megelőző formulációval 1, A preklinikai fázisban preformuláció elvégzése és klinikai formulációk fejlesztése 2, A klinikai fázisban Fázis I és II klinikai vizsgálatokra a minták gyártása Fázis III vizsgálatokhoz méretnövelésre alkalmas formuláció kidolgozása, technológia optimalizálása Placebo/összehasonlító készítmények fejlesztése és gyártása Méretnövelések (laboratóriumi, középüzemi, üzemi) Ipari transzfer, termelés támogatás Új technológiák, innovatív megoldások bevezetése
20
Hogyan menedzseljük a projekteket ? Mit kell tennünk?
Munkakapcsolatokat kell kiépíteni a különböző képzettségű, nagy tudású és gyakorlatú kollegák között. Nemzetközi tapasztalat bevonása előnyös
Fejleszteni kell a folyamatokat és elkerülni az ismétlődéseket
A közös cél eléréséhez a feladatok megosztása és folyamatos információ áramlás szükséges
Hogyan lehet ezt megvalósítani? Multidiszciplináris csapatok (team-ek) kialakításával, amelyeknek a preklinikai (felfedező kutatás?) fázistól a marketing-ig az a legfontosabb célja, hogy a legjobb gyógyszert vezesse be a piacra.
21
A Projekt Team Felépítése Projekt Igazgató Projekt Manager
Felfedezı kutatás
Klinikai program vezetés és biostatisztika
Kémiai fejlesztés
Analitikai fejlesztés
Gyógyszerfejlesztés
(1)
(1)
(1)
Klinikai vizsgálók (Therápiás csapat)
Törzskönyvezés
Toxikológia (Drug Safety)
Metabolizmus Pharmakológia és PK
Logisztika, Ellátás (supply chain)
Ipari területek * - Gyógyszerészeti Marketing - Kémiai
Farmakovigilancia *
Szükség esetén, de általában fázis I v. II.-től
(1)
+ CMC koordinátor.
Bővített Team: Szükség esetén és területenként és időben (jogi, szabadalmi, pénzügyi stb)
22
Projekt Team életciklusa Felfedezı kutatás
Fejlesztés, Regisztráció
Piacra kerülés LCM
Projekt team
Márka team
23
Originális gyógyszerkutatás és fejlesztés szakaszai I. Felfedező szakasz
Preklinikai szakasz
II. III.
Klinikai szakasz
Törzskönyvezés
Forgalombahozatal
Vegyület kiválasztás, szabadalmi bejelentés 24
A folyamat kiválasztás előtt
Megelőző formuláció: 12 hónappal a kiválasztás előtt a PK/PD és toxikológiai vizsgálatok számára (oldat és szuszpenzió) orális és IV formuláció kifejlesztése Gyógyszerhordozó rendszerek kutatása : 6 hónappal a kiválasztás előtt alternatív formulációs lehetőségek tanulmányozása (lipid, cyclodextrin vagy amorf formulációk a szükséges plazma koncentráció eléréséhez)
25
Fumársavas ko-kristályos formuláció PK eredményei egyéb formulációkkal összehasonlítva dihydrochloride salt base nanonised Lactic acid Citric acid
400 360
base micronised Amorphous base Fumarate salt
320 A U C (µg.h/m L)
280 240 200 160 120 80 40 0 0
50
100
150
200
250
300
Oral Dose (mg/kg)
26
Kiválasztás:
Korai só és polimorf értékelés Toxikológia és biztonsági farmakológiai vizsg. Megelőző formuláció és értékelés Fejleszthetőségi értékelés (Drugability Assessment)
27
A folyamat kiválasztás után A fejlesztés lépései–technológiai folyamatok A klinikai formuláció fejlesztés Egyszerű formuláció fejlesztése Fázis 1 és 2 klinikai vizsgálatokhoz és minták gyártása
Emberi gyógykezelésre alkalmas készítmény fejlesztése
Lépései:
Lépései: Preformuláció Formuláció-fejlesztés Klinikai minták gyártása Folyamat-optimálás, Méretnövelés
!
A piacra kerülő fejlesztés célja:
Preformuláció Formuláció-fejlesztés Klinikai minták gyártása Folyamat-optimálás, Méretnövelés Ipari transfer
Megelőző formuláció
Preformuláció
Formuláció fejlesztés
Klinikai mintagyártás
Méretnövelés, Transfer 28
Gyógyszertechnológia szerepe a fejlesztés során Felfedező kutatás
Megelőző formuláció
!
Preclinikai fázis
Fázis I
Fázis II
Fázis III
Piac
Preformuláció Klinikai. form. fejl.
Piacra ker. form. fejl. Labor méretű
Labor méretű Középüzemi méret
Középüzemi méret Ipari transzfer LCM
Klinikai mintagyártás Stabilitási minták gyártása Törzskönyvi dokumentáció
29
Gyorsított fejlesztés
Fázis I vizsgálatok lefolytatása „formuláció fejlesztés nélkül”
Powder in capsule
30
Klinikai formuláció fejlesztése
Fázis I.
Szokásos / alternatív fejlesztési javaslat Szokásos formulációs utak: iv és orális, kristályos hatóanyagból hagyományos segédanyagokkal készült egyszerű formula
Alternatív rendszerek: a hatóanyag rossz oldékonyságának és biológiai értékesíthetőségének növelése, amennyiben a részecskeméret csökkentés és/vagy egyéb só formák nem alkalmazhatóak: - lipid formulációk - amorf hatóanyagot tartalmazó formulák: szilárd diszperziók
31
A preformuláció célja és partnerei Cél: a hatóanyag és korai prototípus formulációk fiziko-kémiai és biofarmáciai tulajdonságainak vizsgálata és értékelése, egy olyan fiziko-kémiai és biofarmáciai adatbázis összeállítása, amely meghatározza a hatóanyag fejlesztésének lehetőségeit
Felfedező kutatás Analitikai fejlesztés
Preformuláció
!
Formuláció fejlesztés
GMP Mintagyártás
Kémiai fejlesztés 32
A preformuláció típusai ! Megelőző formuláció
Preformuláció Klinikai preformuláció „Piacra kerülő készítmény” preformulációja „Pediatric” preformuláció
33
A klinikai preformuláció
• • • • • • • • •
Fázis I.
Fizikai-kémiai jellemzés Oldékonyság Kompatibilitás Korai kioldódási módszer fejlesztése Őrlés/Mikronizálás „megvalósíthatósági vizsgálat” Sókiválasztás támogatása Polimorfia kiválasztás támogatása „DDS lehetőségek vizsgálata ” (pl. lipid formuláció) Biofarmáciai értékelések
Időtartam: 3-4 hó
34
Mikronizálhatósági tanulmány Preformuláció: megvalósíthatósági vizsgálat Kémiai fejlesztés: méretnövelés Berendezés: Labomill FPS, légsugármalom nitrogénnel
Paraméterek Kitermelés Részecskeméret
ICP XRPD HPLC area % Szennyezés profil
Micronizálás előtt
Megvalósíthatóság
-
56 %
Felhasználásra (MPK) 77%
d(90) ≈ 4 µm
d(90) ≈ 4 µm
Fe: < 15 ppm Cr: < 1 ppm Ni: < 1 ppm Nincs változás 98.85 % Nincs változás
Fe: < 5 ppm Cr: < 1 ppm Ni: < 1 ppm Nincs változás 98.65 % Nincs változás
Fe: < 5 ppm Cr: < 1 ppm Ni: < 1 ppm 98.85 % 1.15 %
35
Kompatibilitás vizsgálat Doe-vel 1% hatóanyagtartalmú keverékekben (2a) nedves granulálás
száraz keverék Lactose Avicel PH101 Crospovidone
Lactose
Sodium starch glycolate SDS
Avicel PH101
None Surfactant
Crospovidone
Mannitol None Disintegrant
Sodium starch glycolate
HPMC Povidone
SDS
None Binder
None Surfactant
Pluronic -8
-0.05
50°C / 30 Days
-0.025 0 Effect (log transfromation)
0.025
50°C,75% R.H. / 30 Days
0.05
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
Effect (logarithmic transformation)
50°C / 30 Days
50°C,75% R.H. / 30 Days
36
Biofarmáciai modell az orális terápiák kifejlesztéséhez Statikus kioldódás
Human kondiciók Fasted State
Fed State
37
Formuláció-fejlesztés
Fázis I.
Nem optimalizált technológia, későbbi (nagyobb tételű) gyártásra nem alkalmas Cél Fázis I formuláció fejlesztése Standard gyógyszerforma Placebo készítmény Dózis határ Standard technológia Csomagolóanyag
stabilitási minták transzfer a klinikai mintagyártásra (szervezet) API igény, követelmények nem GMP, de minősített gyártási tétel Szemcseméret követelmények
4 hónap
38
Klinikai mintagyártás
Fázis I.
Cél Klinikai minták (placebo) gyártása Fázis I vizsgálatokhoz Hatóanyag mennyisége Függ a klinikai vizsgálat koncepciójától és a kért hatáserősségtől Feltételek A kiválasztott dózis alapján elkészült és jóváhagyott dokumentumok (tervek, sarzslapok) 1 hónapos stabilitási eredmények a kiválasztott formulációból Felszabadított ható és segédanyagok
Időtartam 1 hónap
39
Formuláció-fejlesztés
Fázis II.
Folyamat-optimálás Cél Fázis II vizsgálatra kerülő minták gyártási folyamatának kifejlesztése, a meglévő folyamat optimálása a nagyobb sarzsmérethez Ipari igények szem előtt tartása: Nedves granulálás, high-shear mixer, fluid bed szárítás API igény, követelmények Sarzsméret Labor vagy középüzemi méret (klinikától függ)
Időtartam 4 hónap
40
Forgalomba kerülő termék fejlesztésének lépései (orális, szilárd) Fő fejlesztési lépések
Fázis III.
Preformulációs vizsgálatok
4 hó
Formulációk fejlesztése és kiválasztása
5 hó
Formuláció optimalizálás
6 hó
Megfelelő gyártási folyamat kidolgozása
6 hó
Középüzemi méretre történő méretnövelés
2 hó
Fázis III klinikai mintagyártás
4 hó
Folyamat robusztusságának kiértékelése
8 hó
Középüzemi stabilitási tételek gyártása Ipari fejlesztés és a technológiai transzferek
~14
hó
41
Forgalomba kerülő termék fejlesztésének lépései (orális, szilárd) Fő fejlesztési lépések
Piacra kerülés
Ipari fejlesztés és a technológiai transferek Ipari méretre történő méretnövelés
3 hó
Elsődleges ipari stabilitási tételek gyártása
3 hó
Robusztusság igazolása
3 hó
Validálás
2 hó
Az új termék piacra kész!
42
Köszönöm a figyelmet!
43
