12. Előadás Alkaloidok
Alkaloidok Felfedezés: 1805: Sertürner morfin „növényi alkáliák” 1818: Meissner alkaloidok (= alkáli szerű) 1. növényi eredet 2. N-tartalmú, bázikus 3. fiziológiás hatás 1926: Kabay János „alkaloida” Felosztás: A. Eredet
állati* vs növényi (pl. mák, anyarozs)
B. Szerkezet
- alifás* - heterociklusos (váz szerint) pirrolidin* imidazol piridin, piperidin* (nikotin) tropán (kokain) kondenzált piridin (ópium) szterán
Elnevezés: -in végződés, de: sztrichnin (Strychnos) morfin (Morpheus, álomisten) nikotin (Nicot, francia követ) Előfordulás:
szerves savak sói
Felhasználás:
gyógyászat, kábítószer
Kivételek Állati eredetű alkaloidok (szalamandra méreg, varangy méreg) α
HO
* CH
β
CH 2
NH2
CH3 NH
N 3
HO
(anyarozs!)
(1900, Fürth) 4
OH
l-α-(3,4-dihidroxi-fenil)-β-metil-amino-etanol adrenalin op.: 211-212°C
N H
4-imidazol-etil-amin (hisztamin) op.:83-84°C -biogén amin -értágító → vérnyomáscsökkenés -allergia
mellékvese velő → hormon
NH2
-vérnyomás emelés -glikogén mobilizálás -vérzéscsillapítás
Eredet: tirozin
OH
p-hidroxi-fenil-etil-amin (tiramin)
hisztidin triptofán
baktérium (sajtok) ősszájú gerinctelenek (protostomia) -ingerületvezetés
Alifás alkaloidok (nem gyűrűbe zárt N atom) Felosztás:
-egy N atom alkil-amin -több N atom alifás (pl. putreszcin, guanidin) -aromás alkil-amin (pl. efedrin, kapszaicin) -aliciklusos alkil-amin -alkanol-amin -aril-alkanol-amin váz -heterociklusos aminoalkohol H2N
NH2-(CH2)4-NH2 putreszcin anyarozs (Secale cornutum) nadragulya (Atropa belladonna) H 3C HO
*
CH
C NH
guanidin op.: - 50°C répa (Beta vulgaris), szójabab -alapanyag
CH3
CH
*
NH2
NH
NH
(CH2)4
H2C
CH O CH HC
CH3O
1-fenil-2-metil-amino1-propanol (efedrin) op.: 187-188°C Ephedra (csikófark) -érszűkítő, vérnyomásemelő
H3C
CH3
OH
kapszaicin op.: 64-65°C paprika (Capsicum annuum) -csípős
Heterociklusos alkaloidok I. Piridin-, piperidinvázas alkaloidok Ricinus communis mag (kutyatej féle) (1921)
OCH3
hántolás sajtolás
N C
ricinusolaj OH
O
N CH3
ricinin op.: 201,5°C (piridinváz)
ricin fehérje (toxin)
H3C
Conium maculatum bürök (+) termés 2,5%-a
(CH 2)5
koniin (folyadék) fp.: 106°C, [α]D = ±15,7° előfordulás: almasav sója hatás: központi idegrendszer Szókratész kivégzése (i.e. 399)
(CH2) 7
O
CH
O
CH
O
CH2
O
ricinolsav triglicerid
Punica granatum gránátalmafa gyökérkérge
*
*
N H
CH CH2 CH
O
N H
pelletierin fp.: 106°C, [α]D = -31,1° hatás: bélférgek (paraziták)
O N
O O
E-E
Piperin N
O O
O Kavicin
feketebors
Z-Z
(Piper nigrum)
II. Dohány alkaloidok: pirrol- és piridinváz Nicotiana tabacum * *
N
(1828)
CH3 N
nikotin fp.: 246°C, [α]D = -169,3°
N H N
anabazin fp.: 276°C, [α]D = -82,4° előfordulás: almasav/citromsav só
oxidáció COOH
hatás: idegméreg (stimuláns), növényvédőszer, gyógyszeralapanyag
N
nikotinsav
Nikotin - karcinogenezis Karbokation képződés N-nitrozo aminból O N
+ OH N H3C
R
H3C
R
OH
:Nu (DNS, fehérje)
N + N
N
H+
N H3C
OH
R
N N R + CH
N -nitrozo-amin
+
3
karbokation
Nikotin, mint N -nitrozo-amin „forrás” H
H + N
NO+
N
O N
CH3 N
CH3 N
nikotin O
gyűrűfelnyílás (oxidáció)
NO
H3C
N CH3
O
NO + N
H
N
N
4-(N-metil-N-nitrozoamino)-1-(3-bipiridil)-1-butanon
4-(N-metil-N-nitrozoamino)-4-(3-bipiridil)-1-butanal H
Na+ - O-N=O
+ HCl → HO-N=O + NaCl
O O
+
N
H
N-nitrozoamin
+ N N
O
+
N
+N=O
+H2O
N≡O+
Alkaloidok lizinből Piperidin váz *
*
*
*
N H
N H
N
koniin
anabazin
lupinin
L-
lycopodin Lupinus mutabilis * *
(-) - spartein (lupinidin) - Na csatorna blokkoló, HIV - királis sóképző
Kinolizidin váz
Lycopodium (kapocs korpafű) Továbbá: piperin, pelletierin
III. Pirrolidinvázas alkaloidok
O
(1862)
*
Pt/H2
CH3
N
O
+
N2CH
CH3
CH3
higrin olaj, fp.: 193-195°C N-metil-2-acetonil-pirrolidin Erythroxylum coca (Peru)
diazo-aceton
OH *
N CH3
*
CH3
higrolin op. 34°C (1943)
N CH3
N-metil-pirrol
IV. Tropán alkaloidok H
Tropán váz
8-metil-8-azabiciklo-[3.2.1]-oktán
1 7
H2C—CH—CH2 NR CH2
NR
6
H2C—CH—CH2
2 3
H
R
R = H nortropán R = CH3 tropán
4
5
R N
N
„szék”
Atropa belladonna (nadragulya, bolondfű) bogyó
„kád”
Elnevezés: Linné
Atróposz (görög) elvágja az életfonalat belladonna (olasz) arcpír
(1833)
C8H15ON
H
*
H2 O
O
NCH3
+
*
O
tropin
O CH2OH
H
atropin, op.: 118°C
HO
(1860)
*
tropasav
CH2OH COOCH3
H
*
O
*
NCH3
O
H
kokain op.: 98°C, [a]D = -15,8° Erythroxylon coca
hatás:
-központi idegrendszer -stimuláns (depresszió) -helyi érzéstelenítés
Egyebek: szkopolamin, dioszkorin
Alkaloidok ornitinből Pirrolidin váz *
N
*
CH3 N
higrin (coca levélből, 1889)
nikotin Tropán váz
LL-scopolamin
Pirrolizidin váz
*
*
Hyoscyamus niger (beléndek) továbbá: kokain, atropin..
Senecio vulgaris (közönséges aggófű)
retronecin
V. Kondenzált piridingyűrűs alkaloidok V.1. Cinchona-alkaloidok 7
4 *
kínafa kéreg (20) 10
3
- lázcsillapító
CH2 11
HO CH3O
5' 6' 7' 8'
9 *
N
*
1
4' 10'
3'
9'
2'
- maláriaellenes
2 *5
8
(protozoon-méreg)
6
1639, spanyol hódítók (Peru)
N 1'
kinin (1810) 4 aszimmetriás C-atom 24=16
8
Cinchona succirubra
Térszerkezet 8α = kinin, 8β = kinidin
V.2. Ópium (mák) alkaloidok Papaver somniferum (mák) kábítószer; görcsoldó -morfin (Sertürmer, 1805) -tebain -narkotin (Robiquet, 1817) -narcein -kodein (Robiquet, 1832) -papaverin (Merck, 1848) Kabay János (1930-33) száraz mákgubó + szalma (2-4% morfin, 0,1-0,25% kodein) 1960: 8500 kg
(Σ25)
Csoportosítás – szerkezet alapján
1-benzil-izokinolin
fenantrénvázas alkaloidok
papaverin narkotin narcein
morfin kodein tebain
CH3O
O N
CH3O
1
O
1
N CH3
*
CH2
OCH3
*
O
OCH3 OCH3
papaverin op.: 147°C szerkezet: 1888 szintézis: 1909 görcsoldó (simaizom) éterkötés fontos (etiléter = perparin)
O CH3O
OCH3
ftalid-csoport (lakton)
narkotin (tetrahidroizokinolin) op.: 175°C [α]D = -200° (1903, 1911) gyengébb, mint a morfin központi idegrendszer 4 sztereoizomer ópiumban (±) ⇒ α-gnoszkopin
Morfin-alkaloidok fenolos HO
2 3
5 aszimmetriacentrum
1
A 4
eufória, fájdalomcsillapítás
11 10 12
O
13 5
14
*
9
N
C
6
O
B CH3
*
H
8
H *
* b H
CH3
N
*
HO
7
(-)-morfin op(bp).: 254°C [α]D = - 131°
N-metil-morfinán op.: 61°C oktahidrofenantrén váz gyűrűs éter a 4C és 5C között B és C gyűrű nem planáris
CH3CH2Oetil-morfin fájdalomcsillapítás
CH3
O
CH3O
CH3O
O
O
O CH3 N O
O
heroin fájdalomcsillapítás
CH3
O
N
CH3
CH3O
N
CH3
HO
tebain op.: 193°C [α]D = -219° toxikus (tetanusz hatás) heroin>morfin>kodein
kodein op.: 155°C [α]D = -138° köhögés, bélhurut
Alkaloidok fenilalaninból és tirozinból H3 C HO
* CH
CH3
CH *
efedrin
NH
Colchicin
Colchicum speciosum
(köszvény)
L- Tyr L- Phe HO NH2
HO
CH3O
dopamin N
CH3O CH2 1
morfin
OCH3 OCH3
papaverin
V.3. Kuráre alkaloidok CH 3 O
O
Cl-
* OH
N
N
H
H
H3C H 3C
- bis-benzil-izokinolin váz - tetrahidro - éterkötés
Cl-
+ CH 3 CH 3
nyílméreg •ingerületátvitel blokkolása •véráram, de nem emésztőrendszer
O
+ *
OH
Chondrodendron tomentosum ... candicans
OCH 3
(+)-tubokurarin-klorid Bp.: 275°C, [α]D = + 202°
V.4. Anyarozs alkaloidok (>12) (Secale cornatum) kadaverin, putreszcin, hisztamin, tiramin (1932-54) lizergsav D-Pro a-ketonsav (piroszőlősav) L-a-aminosav NH3 H HOOC
*
N
CH3
*
lizergsav bp.: 240°C [α]D = +32°
h i d r o l í z i s
Ergot = anyarozs (fr, ang)
CH3-CH2 N
CH3-CH2 N H
H C O
lizergsav-dietilamid (1943)
VI. Purinvázas alkaloidok O
pirimidin
N
HN
O
N H
N H
xantin
O CH3 1 N
imidazol
O
O H N 7
5
CH3
CH3
CH3
HN
N
N
N
8 3 N
O
N 9
O
CH3
O
N
N
CH3
CH3
1,3-dimetil-xantin teofilin op.: 272°C Kossel (1889) tealevél hideg vízben rosszul, forró vízben jól, vizelethajtó
3,7-dimetil-xantin teobromin op.: 351°C E. Fischer (1882) kakaócserje (Theobroma cacao) kakaóbab 1,8%, vizelethajtó
Koffein előállítás
H2N
O
guanin
H2O
O
N H
xantin dezaminálás
N H
N
N
N
HN
NaNO2/HCl N
CH3
CH3
H N
N
1,3,7-trimetil-xantin koffein op.: 237°C Runge, Robiquet Pelletier (1820-21) kávészem kávébab 1,5% tealevél 5,0% kóladió 2,0% (100-150 mg/csésze)
O
O
HN
N
N
(CH3)2SO4 pH=8-9 30-35°C
O
N-metilezés
N CH3
koffein
N
VII. Strychnos-alkaloidok Strychnos nux vomica mag és kéreg Pelletier és Caventou (1819) N
G
N
D
R
H
R
H
C A
B N
R
E
O
O
N
R
F
O
H H
O
sztrichnin: R = H brucin : R = OCH3
A + B → indol váz C + D → kinolin váz F → gyűrűs éter 6 aszimmetriacentrum
szerkezet: 1948 szintézis: 1954-55 térszerkezet: 1956 N
N
H
H
CH3O H N
H
H
H
H O
CH3O
H O H
H
O
O
sztrichnin op.: 286-290°C, [a]D = -139° (5-8 mg/kg)
N
H
merevgörcs
brucin op.: 178°C [a]D = -121°
Alkaloidok triptofánból
- glükóz
*
szekologanin (terpén)
L- Trp 3
triptamin
sztriktozidin (3α), vinkozid (3β)
sztrichnin
catharanthin Vinca major (rózsameténg)
Hatásmechanizmus: tubulin polimerizáció
vinca alkaloidok
taxol
Alkaloidok bioszintézise – áttekintés Kiindulási vegyületek H2N
*
H2N
O
O
O
*
*
OH
NH2
NH2
NH2
ornitin, Orn
OH
OH
lizin, Lys (K)
fenilalanin, Phe (F)
O
O O
* NH
OH
S
*
H3C
NH2
* OH HO
NH2
triptofán, Trp (W)
metionin, Met (M)
NH2
tirozin, Tyr (Y)
Reakciók (enzim) a) NH2-CH(R)-COOH
NH2-CH2 (R) + CO2
dekarboxilezés, amin b) NH2-CH(R)-COOH
R-CHO oxidatív dezaminálás
NH2-CH2 (R) HOOC-CO-(R) c) R1-CHO + R2-NH2
R1-CH=NR2 + H2O
Schiff-bázis reakció d) H2CO + (CH3CH2)2NH Mannich-reakció
OH
H2C=N(CH3CH2)2 + H2O
Ornitinből képződő alkaloidok (Pirrolidin-piridin csoport) pl. nikotin, atropin vagy kokain O
A.
OH
HC
COOH
OH
CH OH
H2C
H2C
CH OH
+
O
HO
H2C
HO
COOH
CH2 HC
N H
COOH
H2N
COOH
P
OH
O
glicerinaldehid3-foszfát
glicerin
B. HOOC
OH
NH2
NH2
Asp
COOH
N
COOH
kinolinsav
Orn
- CO2
NH2
NH2
COOH
putreszcin
N
nikotinsav
N-metilezés
N - metil-putreszcin NH
NH2
CH3
dezaminálás/oxidáció
COOH
..
H H
CHO NH
N H
CH3
gyűrűzárás N N
+
CH3
N - metil-pirrolidin
CH3 N
nikotin
Ornitinből képződő alkaloidok (tropánváz csoport) pl. nikotin, atropin vagy kokain
HOOC
Orn
NH2
NH2
- CO2
NH2
NH2
putreszcin
N-metilezés
N - metil-putreszcin NH
NH2
CH3
dezaminálás/oxidáció CHO NH
CH3
gyűrűzárás
N
+
CH3
+
+
-+ N
H3C-CO-CH2-COOH
acetecetsav
CH3
N - metil-pirrolidin
.. H 1 7
2
- CH3 NR
6
H
5
3
4
tropánváz (atropin, kokain)
Fenilalaninból és tirozinból képződő alkaloidok H2N
CH COOH H2N
CH2
- CO2
CH2 C
H2N
O
HCOOH
CH2OH
CH C
H2N
[H]
O
*
CH
HC
*
L-Phe
[H] L-Met
CH3
CH3 NH CH
HC* OH
CH3
* OH
nor-Ψ-efedrin
efedrin CH COOH
H2N
H2C
H2N
CH2
CH3
NH
H2C
- CO2
CH2 H2C
OH
OH
L-Tyr
OH
N -metil-tiramin
tiramin H3C N H3C
H2N
CH COOH
H2N
H2C
- CO2
DOPA (3,4-dihidroxi-fenilalanin)
hordenin
CH2 H2N
H2C
CH2
H2C
OH OH
OH
OH OH
CH3O
OCH3 OCH 3
dopamin
meszkalin
Fenilalaninból és tirozinból képződő alkaloidok (Izokinolin/fenantrén csoport) COOH
HO
HO
NH2
HO
CHO
+ HO
3,4-dihidroxifenilacetaldehid
dopamin
L- Tyr
HO
NH2
norlaudanozolin
HO OH
NH HO
OH
H3CO N CH 3
HO
H3CO
OH
OCH3
N
* OCH3
H3CO OCH3
retikulin papaverin CH3O
RO
O
O N
CH3O
tebain
H
CH3
H N
H
CH3
HO
R = CH3 R=H
kodein morfin
Neurotranszmitterek 1. Acetil-kolin/kolin
2. Biogén aminok 2.1. Katekolaminok dopamin, noradrenalin, adrenalin,
2.2. Indolaminok szerotonin, hisztamin
Kolinerg rendszer
Monoaminerg (Biogén aminok)
1. Acetil-kolin/kolin +N(CH ) -CH -CH -OH 3 3 2 2
+
CH3-CO-S-CoA
kolin
acetil-koenzimA E: kolin acetil transzferáz
+N(CH ) -CH -CH -O-CO3 3 2 2
CH3 + HS-CoA
acetil-kolin
receptor: nikotinos acetil-kolin
acetil-kolin → kolin hidrolízis E: acetil-kolin észteráz Nikotin
muszkarinos acetil-kolin receptor Muszkarin: stimulál (1957) op.: 181°C O
H3C
CH3 N H3C
HO
(1828) *
N
CH3
Amanita muscaria hatóanyaga 100g → 16mg Atropin: gátol
op.: 118°C
H
CH3
O
N
alacsony koncentráció: stimulál magas konc.: gátol
+
NCH3 H
O
atropin
CH2OH
2. 1. Katekolaminok (bio)szintézis (szimpatikus idegsejtben)
H2N
CH COOH
H2N
H2C
H2C
DOPA (3,4-dihidroxi -fenilalanin)
oxidáció
Tyr
CH COOH
hidroxilezés E: Tyr hidroxiláz
OH OH
OH + H3N
E: dopa dekarboxiláz
CH2
H2N
HC * OH
CH2
(3,4-dihidroxi-feniletilamin)
H2C
oxidáció
nor-adrenalin E: hidroxiláz
HO
OH
OH
OH
metilezés (S-adenozil-Met) E: transzmetiláz
(Parkinson-ellenes szer)
+ CH3 NH2 CH2
+ CH3 NH2 CH2
HC * OH
HC* OH
inaktiváció
adrenalin E: katekol-O-metil transzferáz
HO
OH
receptor: adrenoreceptorok
β
a1: nyálmirigy a2: kp-i idegrsz.
3-O-metil adrenalin
CH3O
OH
α
dopamin
inaktiváció E: monoamin oxidáz
O CH HC* OH
3,4-dihidroxifenilglikol aldehid
β1 β2
HO OH
Kábítószerek Csoportosítás (WHO) Lágy drogok - marihuana - szedativumok - hipnotikumok - antihisztaminok
1. 2. 3. 4.
Kemény drogok - heroin - kokain - morfin
Áttekintés Lágy drogok (marihuana, hasis) Hallucinogének (LSD, amfetamin, meszkalin) Kemény drogok (ópium, morfin, heroin, metadon) Szipózásra használt (oldó)szerek: (éter, aceton, kloroform, benzol, toluol) 1. Lágy drogok (marihuana, hasis): indiai kender Cannibis saliva var. indica 3
O
1 op.: 76-77 oC
OH 9
Kannabinol, 1-hidroxi-3-pentil-6,6,9-trimetil-6-dibenzopirán
2. Halucinogének (A. Stoll, A. Hofmann, 1938) szintézis: 1938 hallucinogén hatás: 1943
N
5
CH3CH2 8
N CH3CH2
3
*
1
16
*
C
NH
10
15
O
5-β, 8-β Lizergsav dietilamid (szintetikus)
1. + CH3-CH2-NH-CH2-CH3 2. + izomerizáció
N N3
8
C O
5
3
* 16
* 10
1
NH 15
5-β, 8-α Lizergsav azid (Ergolinváz)
Anhalonium Lewini, kaktusz, 1886 NH2 op.: 35-36 oC
Peyote H3CO (Lophophora williamsii)
OCH3 OCH3
Trichocereus pachanoi (San Pedro)
meszkalin β-(3,4,5-trimetoxi-1-fenil)-etil-amin
NH2
*
fp.: 200 oC
Szintézis: L. Edealeno, 1887 Élettani hatás: 1910 Efedrin helyettesitő hatás: 1927 Kábitószer: 1945- 1970 i.v. pszichostimuláns, függőség
NH2- CH3
*
fp.: 200 oC
DL-amfetamin 2-amino-1-fenil-propán
* metamfetamin 2-aminometil-1-fenil-propán 3,4-metiléndioxi-N-metil-amfetamin „ecstasy”
„speed”
3. Kemény drogok (ópium, morfin, heroin, metadon) op.: 232-235 oC H3C 1
N H3C
O 7
.HCl
Metadon 6-dimetil-amino-4,4-difenil-3-heptanon-hidroklorid (szintetikus, opiát receptoron hat)
