ORNITIN ÉS LIZIN EREDETŰ ALKALOIDOK II. TRIPTOFÁN EREDETŰ ALKALOIDOK Dr. Kursinszki László
Semmelweis Egyetem, Farmakognóziai Intézet Budapest 1
Ornitin és lizin eredetű alkaloidok Pirrolidin és piperidinvázas alkaloidok
2
Nicotianae folium, Nicotiana tabacum L., N. rustica L, Solanaceae • N. latissima Mill., N. macrophylla Spreng. (Maryland dohány) • Észak- és Dél-Amerikában őshonos, 1,5-2 m magas. • Termesztik trópusi, szubtrópusi és mérsékelt égövi országokban. • Dohányfeldolgozás: – Szárítás levegőn – Fermentálás néhány hónapig : aromatizálódás, színváltozás
3
Nicotianae folium, Tartalomanyagok Zöld levél • Jelentős mennyiségben tartalmaz szénhidrátokat (40 %; keményítő, pektin, cellulóz, oldható cukor), fehérjéket és szerves savakat (15-20%). Nicotianae folium •
Alkaloidok: általában 2-10%, néhány N. rustica fajtában >15% . – (S)-(-)-nikotin (az alkaloid tartalom 93%-a), anabazin (0,5%), anatabin (4%), nornikotin (3%), a nikotin N-oxidált származékai, N-acil-nor-nikotinok, nikotirin és miozmin. – Nikotinszegény fajtákban nornikotin és anabazin a főkomponensek. – Általában almasavval vagy citromsavval képzett sók formájában.
•
Flavonoidok, kumarinok, nikotinsav, szénhidrátok, fehérje.
4
Nikotin és nornikotin bioszintézise
Nikotin: • Az ornitinből ill. putreszcinből származó N-metil-Δ1-pirrolinium kation és a nikotinsav eredetű 1,2-dihidropiridin kapcsolódásával keletkezik. • A gyökérben szintetizálódik, majd a levélben raktározódik. Transzport folyamatok alatt egyes fajtákban citrokrom P-450 enzim 5 hatására demetileződik.
Anabazin és anatabin bioszintézise
Anabazin: szintén a nikotinsavból keletkezik a lizin ill. kadaverinből létrejövő Δ1piperidinium kationnal kapcsolódva. Anatabin társalkaloid: az anabazintól mindössze egy kettős kötés jelenlétében különbözik, a piperidin gyűrű 3,4-poziciójában. 6 Bioszintézise anomálival történik, az anabazinhoz képest.
Nikotin, Farmakológiai hatás •
A nikotin kötődik a nikotin-típusú acetilkolin receptorokhoz, így hatása jelentkezik minden olyan helyen a szervezetben, ahol ezek a receptorok előfordulnak.
•
A ganglionokat izgatja, majd bénítja.
•
Központi idegrendszer különböző helyein is hatása ilyen kettős jellegű (előbb izgató, majd bénító). – Centrális támadásponttal jellegzetes tremort, majd görcsöket vált ki. – A légzőközpont kezdeti izgatása először erős légzésfokozódást idéz elő, melyet bénulás követ és rekeszbénulás miatt gyorsan megszűnik a légzés. – A nyúltagyi hányás- és mozgatóközpontot is hasonlóképpen előbb izgatja, majd bénítja. A gyomor-bél traktuson fokozza a perisztaltikát; a terhes méhben görcsös összehúzódásokat vált ki.
• •
A motoros végkészüléket ármenetileg izgatja, majd a kuráréhoz hasonló mechanizmussal bénulást okoz.
•
Szív-érrendszer: komplex mechanizmuson keresztül szűkíti az ereket és növeli a vérnyomást. 7
Nicotianae folium Akut nikotinmérgezés •
A nikotin inhaláció útján és bőrön keresztül is felszívódik. Utóbbi esetben, már néhány csepp nikotin is légzésbénulásos halált okozhat (20-60mg).
•
Egy szál cigarettából ugyanakkor 2-8 mg nikotin juthat be a szervezetbe.
•
A gyors elimináció és a hamar jelentkező tolerancia magyarázza, hogy erős dohányosok miért nem szenvednek akut mérgezést.
Krónikus nikotinmérgezés •
A tartós dohányzás ártalmai közül leginkább a légutakat károsító hatás (légutak idült hurutja, tumora) bizonyított egyértelműen és jelent komoly veszélyt.
• •
A hörgőrákban szenvedők 90%-a erős dohányos. Betegségük kialakulásában szerepet játszhatnak a dohányzás során szervezetbe jutó egyéb rákkeltő anyagok is.
Felhasználás. Nicotianae folium •
Nikotinsav és nikotinsavamid előállítására, nikotintartalmú rágógumik, tapaszok előállítására (leszoktatás).
•
Korábban: inszekticid hatású dohánylevek előállítására levéltetvek ellen. 8
Lobeliae herba, Lobelia inflata L., Campanulaceae • Lobélia, Indián dohány. • É-Amerikában honos, Európában termesztett (Hollandia, Lengyelország), egyéves növény. • A drogot a virágzó földfeletti rész szolgáltatja. • A növény 50-60 cm magas, szára szögletesbarázdált. • Levelei szórtan állnak, ülők, tojásdadok, elliptikusak, szélük egyenetlenül fogas. • Virágai egyedülállóak, forrtszírmúak, kétajkúak, kékesibolya színűek.
9
Lobeliae herba Tartalmaz – 0,2-0,5 % alkaloidot (20): (-) lobelin (főalkaloid), lobelanin, lobelanidin, lobinin. – Kelidonsavat, lobeliasavat. – Inflantint (fitoszterin)
OH
O
O
O
N
N
Me
Me
(-) Lobelin
Lobelanin
OH
OH
OH
O
N
N
Me
Me
Lobelanidin
Lobinin
10
Lobelia alkaloidok bioszintézise
11
Lobeliae herba, Hatás, alkalmazás Lobelin – Kötődik a nikotin típusú acetilkolin receptorokhoz. – Receptor típustól függően agonista, részleges agonista, vagy akár antagonista hatású is lehet. – Klinikai vizsgálatok szerint alkalmasnak tűnik a metamfetamin abúzus kezelésére. Hatásának hátterében az extracelluláris dopaminszint alakulásában szerepet játszó vezikuláris monoamin transzporter fehérje gátlása áll. – Reflektorikusan fokozza a légzést, főleg a glomus caroticum kemoreceptorait izgatja. – Nagy adagban közvetlen légzőközpont izgató hatása is van. – Ingerli a hányásközpontot. – A tüdőben elhelyezkedő receptorok ingerlésével reflexesen köhögést okoz. – Gyenge nikotinszerű hatással rendelkezik a ganglionokra. – Jelentős mellékhatásokkal és gyenge terápiás indexszel rendelkezik. – Gáz és altatószer mérgezéseknél, újszülöttek légzés elakadása esetén alkalmazták (IM vagy SC) korábban.
Herba – Légzésstimuláló, antiasztmatikus, köhögés csillapító, görcsoldó, köptető (izolobinin tartalma miatt). – Dohányzásról leszoktató készítményekben alkalmazzák. 12
13
Conii fructus, Conium maculatum L., Apiaceae Foltos büröktermés. Magas (1-2 m), kétéves, lágyszárú növény. Az ánizs szennyezése lehet!
14
Piperidin vázas, nem lizin eredetű, koniin és társalkaloidjainak szintézise Pszeudoalkaloidoknak tekinthetők: nem aminosav, hanem acetát eredetűek és a nitrogén utólagos transzaminációval épül be a gyűrűbe.
Az acetil- és malonil-CoA-ból több lépésben képződő kaprinsavból 5-oxo-oktanál keletkezik, majd megtörténik a transzamináció (L-alanin hatására) és az aminból keletkező 15 imin intermedier vezet a γ-konicein és származékai képződéséhez.
Conii fructus • Tartalomanyagok. Piperidin alkaloidok: 1-3% (+) koniin (illékony/folyékony), γ-konicein, konhidrin, N-metil-koniin, N-metil-konhidrin, pszeudokonhidrint. • A növény vegetatív részeiben γ-konicein a főalkaloid.
• Poliketid úton (!) keletkező alkaloidok, 4 acetát egységből jönnek létre. • Koniin az idegi vezetést bénítja a ganglionoknál és a motoros véglemezen. Gerincvelői reflexeket is gátol.
• A büröktermés az ókorban kivégzési méreg volt. Socrates mérgezését és halálát tanítványa, Platón leírta. • Először a mozgató izmok bénulnak (láb, kar), majd a törzs izmai, végül a légzőizmok bénulása miatt beáll a halál. A tudat mindvégig ép marad. • Már 5-7 g levél halálos mérgezést okozhat. • Bürök mérgezésre az állatok közül a disznó különösen érzékeny, a kérődzők sokkal kevésbé érzékenyek. • Csak a homeopátiában használják! – kis terápiás szélessége miatt neuralgiák és görcsök csillapítására. 16
Arecae semen, Nuces, Areca catechu L. (Palmae) Bételpálma, Bételdió Indiában, Délkelet-Ázsiában honos; termesztik Indiában, Bangladesben, Kínában, Malajziában, Indonéziában és a Fülöp-szigeteken.
17
Arecae semen, nuces, Bételdió, maglepel • Csonthéjas termésében egy magot tartalmaz, mely 2 cm átmérőjű, ovális alakú; bételdióként ismert. • Tartalomanyagok: 50-60 % cukor, 15 % zsír, 15 % kondenzált cserzőanyag és 0,2-0,5 % alkaloid. • Alkaloidok: Kondenzált cserzőanyaghoz kötötten fordulnak elő. Arekolin, arekaidin, guvacin (tetrahidronikotinsav), guvakolin.
COOCH3 N CH
COOCH3 N
3
arekolin
H
guvakolin 18
Az arekolin bioszintézise Piperidin (Δ3-piperidein) származék, de bioszintetikus prekurzora a tetrahidro-nikotinsav, tehát piridin-nukleotid eredetű pszeudoalkaloid (épp úgy mint a purin és pirimidin alkaloidok).
19
Arecae semen, Hatás, Felhasználás Arekolin • • • • •
Paraszimpatomimetikum, a muszkarin típusú acetilkolin receptorokon hat. Értágító, vérnyomáscsökkentő hatású. Serkenti a bélműködést, tónust és perisztaltikát, növeli a szekréciót. Miózist okoz. Húgyhólyag kontrakciót eredményez.
Arecae semen • • •
Féregűzőként az állatgyógyászatban használják elsősorban. Fogyasztják frissen, vagy szárítva, forró vizes kezelés után. Élvezeti szerként (Ceylon, Fülöp- szigetek) kb. 200 ember fogyasztja → bételrágás.
20
Bételrágás • A bételrágás egy ősi társadalmi, vallási és kulturális gyakorlat/hagyomány Délkelet-Ázsiában. • Az aprított bételdiót mésszel keverik, fűszerezik, majd bételbors levélbe csomagolják („bételfalat”). Az arekolin arekaidinná hidrolizál, így a paraszimpatomimetikus hatás elvész, viszont pszichostimuláns hatás jelentkezik, euforizál. • A rendszeres bételrágók foga, szája, ínye mélyvörösre színeződik. • Króikus fogyaszás esetén szájüregi tumorok, fekélyek alakulhatnak ki.
21
Granati cortex, Punica granatum L., Punicaceae •
Gránátalma cserje
•
É-Afrika, D-Európa, Ny-Ázsia
•
Gyökérkéreg –
Alkaloidok (0,5-0,7 % ): pelletierin, isopelletierin és N-metilált származékaik, pszeudopelletierin.
–
Cserzőanyag (18-20%)
•
Gyümölcsben polifenolok (ellágsav, flavonoidok).
•
A gyökérkéreg bélféregűző szerként történő alkalmazása a XX. sz. második felétől háttérbe szorult, a drog veszélyes hatásai miatt.
22
Punica és Withania piperidin alkaloidok bioszintézise
Bioszintézisük a lizinből, a kadavarinen keresztül keletkező Δ1-piperideinből indul ki, melyhez a Mannich reakcióval kötődő aceto-acetil-CoA egy intermedierhez vezet, belőle képződik a pelletierin, és származékai az N23 metilpelletierin és a pszeudopelletierin,
Piperis nigri fructus, Piper nigrum L., Piperaceae Fekete bors. Trópusi kúszó cserje. Elő-Indiában, Singapore és Malabár vidékén honos, Ázsiában (India, Indonézia, Malaysia, Sri Lanka ) és Dél-Amerikában termesztett fűszernövény. 4-6 mm átmérőjű bogyótermése zöldről pirosra színeződik az érés során. Fekete bors: éretlenül szárított. Fehér bors: éretten, külső rétegétől megfosztva szárított. Zöld bords: éretten ecetettel tartósított. Jellemző fűszerszagú és csípős ízű, emésztést elősegítő hatású. Terpenoid szénhidrogénekben gazdag illóolajat (1-3,5 %), csípős ízű amidokat (piperin, kavicin), zsíros olajat (6,5-7,5%) tart. • Piperin: piperidin +piperinsav amidja • CNS gátló és görcsoldó 24 (patkányban)
Piperin bioszintézise (Dewick, 2009 nyomán)
Piperin: a piperinsav amidja. Bioszintézie szintén a Δ1-piperidein-ből indul ki, és hozzá kapcsolódik az aromás rész, a piperinsav-CoA, ami metilén-dioxi-fahéjsav-CoA-ból keletkezik.
25
Pirrolizidin és kinolizidin alkaloidok
26
Pirrolizidin alkaloidok Előfordulás • 288 fajban, 40 nemzetségben, kb.60 gyógynövényben (WHO, 1988). • Asteraceae, Boraginaceae, Fabaceae, Apocynaceae, Euforbiaceae, Poaceae, Ranunculaceae, Scrofulariaceae
Szerkezeti jellemzők • Többnyire egy aminoalkohol és egy v. két alifás karbonsav észterei.
• Aminoalkoholok (necinek): • pirrolizidin származékok, • C8-on a konfiguráció többnyire H-8α, • C-1-nél a gyűrű telitetlen lehet, de mindig hidroximetil csoporttal szubtituált ebben a pozícióban • további hidroxiláció lehetséges a C-7, ritkábban a C-2, és C-6 pozícióban • ritkábban C-8-on történő oxidáció eredményeként monociklikus szerkezet (otonecin)
27
Pirrolizidin alkaloidok Észterképző savak, (un. necinsavak): C5, C7, C8 v. C10 alifás savak - egyszerüek: angelikasav, tiglinsav, - az alkaloidra jellemzőek • C7 monokarbonsavak (laziokarpinsav) • C8 dikarbonsavak (monokrotalinsav) • C10 dikarbonsavak (szenecinsav )
Alkaloidok: Monokarbonsavak mono- v. diészterei: • C-1 OH egy hidroxiizopropilizobután savval észterezett, • C-7 OH angelikasavval v. tiglinsavval (ha diészterek) Makrociklikus diészterek: Pirrolizidin 7,9-diol-t dikarbonsav észterezi.
28
Pirrolizidin alkaloidok bioszintézise során a putreszcin, az ugyancsak putreszcinből származó spermidin poliamin jelenlétében, homospermidinné alakul, melyből imin intermedieren keresztül létrejön egy pirrolin gyűrűt tartalmazó vegyület. Majd ebből oxidatív dezaminálódást követő gyűrűzáródással (intramolekuláris Mannich reakció) két öttagú gyűrűt tartalmazó pirrolizidin-aldehid képződik. Belőle jön létre az egyik legegyszerűbb pirrolizidin alkaloid, a retronecin, ami kiindulási vegyülete a Senecio pirrolizidin alkaloidoknak.
29
Pirrolizidin alkaloidok Toxicitás Citosztatikus alkaloidok, egyesek mutagének és májrákot okozhatnak. Toxicitás állatokra: Toxikus növényekkel szennyezett takarmány fogyasztása következtében (krónikus v. akut), hatékony kezelés nem lehetséges. Tünetek: hepatociták duzzanata, sejtmagok megnagyobbodása, központi májlebenyke nekrozisa, máj véna trombózisa, bilirubinaemia↑, ascites, májelégtelenség. Tünetek alkaloidtól és állatfajtól függöen különbözőek lehetnek. Toxicitás emberre: Főleg krónikus intoxikáció. Pl. Crotalaria retusa L. maggal szennyezett gabona fogyasztása (a 70-es évek elején Afganisztánban, Indiában). A növény virágjából készült tea fogyasztása (meghűléses áll.) esetén az Antillákon. ) reagálnak.
30
Hepatotoxikus pirrolizidin alkaloidok hatásmechanizmusa (Dewick, 2009)
Szerkezeti feltételek: Alkaloid telitetlensége az 1-2 pozícióban, legalább monoészterezett. Hatáserősség a monoészterek < aciklikus diészterek < makrocikl. diészterek sorrendben nő. Pirrol-származékok képződése a mikroszómális oxidáció során a májban. Ezek alkiláló 31 ágensek, biológiai nukleofilekkel (fehérje és DNS) reagálnak.
Pirrolizidin alkaloidok
Állatkísérletekben számos alkaloid (szimfitin, senkirkin, retrorsin, lasiokarpin), és növény (Tussilago farfara L., Symphytum officinale L.) májrákot okozott . Teratogén és mutagén hatás igazolt számos alkaloid esetén. De! Platifillin antispazmodikum és midriatikum, számos alkaloid potenciális rákellenes szer.
32
Boraginis herba, Borago officinalis L., Boraginaceae Borvirág A Földközi tenger mellékéről származó, nálunk termesztett, dúsan serteszőrös, egyéves fűszer- és dísznövény. Tartalomanyagok • Kálcium- kálium- és egyéb ásványi só, • flavonoidok, némi illóolaj, • pirrolizidin alkaloidok ‒ szárban és levélben: licopsamin, intermedin, amabilin, supinin (minimális) ‒ virágban:thesinin. • magjában sok a gamma-linolénsav Alkalmazás • Vizelethajtóként: főleg vese- és hólyagbántalmak esetén. • Pánikbetegségben a szorongás oldására. 33
Symphyti radix, Symphytum officinale L., Boraginaceae • Fekete nadálytő. • Európai faj. Nedves réteken, lápos területeken Mo-n is előfordul. Évelő. • Számos citotípusa létezik (2n= 24, 48, 40). • Húsos, serteszőrökkel borított szár, nyélre futó tojásdad levélzet. • Virágai bogas forgóban állnak, forrt szirmúak, kék színűek.
34
Symphyti radix Tartalomanyagok Gyökér: • Allantoin (0,6-0,8 %), • nyálka, • rozmaringsav, litoszpermsav, • pirrolizidin alkaloidok (0,02-0,07%, szimfitin,intermedin, …), • triterpén szaponinok, cserzőanyag. Levél: pirrolizidin alkaloidok (0,003-0,2%) ! OH
HO CHCH3
HO CH2CH3
O
O O HO
H
N
Szimfitin
O
O O
H
N
Intermedin
35
Symphyti radix Hatás Szövet-regenerációt serkentő (allantoin, poliszaharidok), gyulladáscsökkentő, antiödémás. Alkalmazás • Csak külsőleg, lokálisan, ép bőrre, maximum 4-6 hétig évente! • Csonttörések, ficamok, zúzódások, rándulások, porckorong sérülések gyógyítására, vérömlenyek felszívódásának elősegítésére. • Ízületi-, ínhüvely-, visszér-, aranyérgyulladás, thrombophlebitis, mastitis esetén. • (Flexagil kenőcs) Toxicitás (állatkísérletekben) • Orálisan: májrákot okozott • Lokálisan: alkaloidok bőrön keresztüli felszívódása minimális, a kockázat elhanyagolhatónak tűnik . 36
Farfarae folium et flos, Tussilago farfara L., Asteraceae • Martilapulevél és virág • Magyarországon is gyakran előforduló évelő növény. • A levél 5-15 cm átmérőjű, 10-15 cm hosszú, nyelű, lemeze vese alakú, szíves vállú, egyenlőtlen távolságban ritkán fogas, felszínén zöld, fonákján fehéren molyhos. • A virágzat 2,5-5 cm átmérőjű, sárga színű nyelves és csöves virágokból áll. •
A nyelves virágok egyivarúak, termősek. pártájuk csöve 5 mm hosszú, nyelvrészük 1,5 cm hosszú, keskeny szálas, számuk sok.
• A csöves virágok öt cimpájúak, kétivarúak, a portokok csővé nőttek össze. 37
Farfarae folium CH3
Tartalmi anyagok • • • • • • •
H
nyálka kb. 6 %, inulin 2-2,5 %, triterpének, flavonoidok, pirrolizidin alkaloidok: szenkirkin!, tusszilagin, illóolaj, eszkuletin, galluszsav, borkősav, almasav. Tusszilagin H
CH3
C O
H
CH3
C
C O
C CH3 O
O O
CH2
N CH3
O C O
OH N
O
OH
Szenkirkin. Toxikus!
CH3
Izotusszilagin
O
CH2 C H3C C
CH
CH3 N
Nem toxikus pirrolizidin alkaloidok.
OH
38
Farfarae folium Hatás • Farfarae folium ‒ Köhögés csillapító, köptető, gyulladáscsökkentő. • Tusszilagon (szeszkviterpén) ‒ Légzésfokozó (ventiláció és arteriális vérátáramlás↑), ‒ PAF-acether gáltló (gyulladás és légzési nehézségek↓) Felhasználás • Meghűléses megbetegedésekben, • hurutos-gyulladásos, köhögésre ingerlő száraz felső léguti panaszok esetén, • krónikus bronchitisben, • tüdő emphysema, portüdő esetén. Toxicitás • Terhesség, szoptatás időszakában nem használható. • Össszesen évente csak max. 4-6 hétig szabad használni. • Szenkirkin: kokarcinogén, májrákot okozhat. 39
Senecio jacobaea L. , Asteraceae Tartalomanyagok Pirrolizidin alkaloidok, retronecin észterek: senecifillin, szenecionin, jakobin, jakozin Mérgezések Főleg lovak esetében: étvágytalanság, sárgaság, ödéma, hasvízkór, encephalopathia, mely járási rendellenességeket indukál. Szennyezett takarmány huzamos fogyasztás esetén; gyakran végzetes; Európában ritka. CH3 H
CH2 H3C C C O
CH
OH C CH3 C O
C O
O H
CH2
N
Szenecionin
40
Senecionis herba, Senecio vulgaris L. Aggófű, Asteraceae Tartalomanyagok Pirrolizidin diészter alkaloidok (0,05-0,1%): senecifillin, szenecionin, retrorsin, spartioidin, usaramin, integerrimin) Felhasználás (vénás keringés fokozására, farmakológiai bizonyíték nélkül, teakeverékekben, kivonatokban előfordulhat) CH3 H
CH2 C H3C C O
CH
H
C CH3 C
C O
CH3
OH O
O O
CH2
CH2 C H3C C O
CH
OH C CH3 C O
C O
O H
Szenecionin
CH2
Szenkirkin N
N
CH3
Toxikus pirrolizidin alkaloidok
41
Sarothamni scoparii herba, Sarothamnus scoparius (L.) Wimm., Seprőzanót, Fabaceae Hazánkban is előforduló cserje (1-2m). Szára bordás, ágai ötszögletesek. Levelei szórtan állnak, hármasak, a levélkék épszélüek, igen rövid nyelüek. Alsó levelek tojásdadok, a felsőké keskenyebbek. Pillangós virágai levélhónaljiak, sárga színűek.
42
Sarothamni scoparii herba Tartalmaz – Kinolizidin alkaloidok (0,5-1%): (-) spartein (60%), lupanin, 17-oxospartein, 4-hidroxilupanin, 13-hidroxilupanin. – Spartein: tetraciklikus alkaloid, két transzfuzionált cisz-kinolizidin maggal. – Flavonoidok: izoflavonok (genisztin) és flavon C-glikozidok (szkoparozid) – Aminok: (főleg a virágokban) tiramin, dopamin, epinin – Kumarinok, fahéjsav származékok, illóolaj (nyomokban)
Hatás Spartein: antiarritmiás – csökkenti a szívben az ingervezető rendszer ingerelhetőségét, – normalizálja a patológiás ingerképződést a pitvarban, csökkenti/megszünteti a kamrafibrillációt. – Meghosszabbítja a diasztole-t. – Vérnyomás-emelő, vizelethajtó, méhösszehúzó (oxitocikus). Alkalmazás – Szívritmus zavarok, alacsony vérnyomás esetén. – Terhesség és hipertónia esetén nem használható.
43
Triptofán eredetű alkaloidok
44
Physostigmae semen, Physostigma venenosum Balf., Fabaceae Kalabárbab • Tropikus Ny-Afrikában honos kúszócserje. Tartalomanyagok • 0,5 % alkaloid, 0,15 % fizosztigmin, 0,1 % ezeramin; zsírosolaj; sztigmaszterin (szterol)
Hatás • pupillaszűkítő - paraszimpatomimetikum Felhasználás • lovak kólikájánál, fizosztigmin és sztigmaszterol előállítása
fizosztigmin
45
Secale cornutum, Claviceps purpurea, Clavicipitaceae
Anyarozs Aszkuszos parazitagomba áttelelő micéliuma. Anyarozs Kalász
Stromata
mikroszkópos km.
46
Calviceps purpurea (Fries) Tulasne életciklusa
47
Secale cornutum Tartalomanyagok: • 0,2 % indolvázas alkaloid lizergsav származékok: ─ savamidok (vízben oldódók) pl.: ergometrin, ergobazin ─ peptid alkaloidok (vízben nem oldódók)pl.: ergotamin, ergokrisztin klavin alkaloidok: agroklavin, elimoklavin • biogén aminok – tiamin, hisztamin • zsíros olaj 40 % • szterinek 20-30 % ergoszterin • festékanyagok, endokrocin, klavorubin Ergotizmus: középkorban endémikus mérgezések, kenyérbe sütötték végtagok lehullása 48
Secale cornutum A (+)-lizergsav, az ergin, és néhány klavin alkaloid szerkezeti képlete
49
Secale cornutum, Ergotalkaloidok bioszintézise (I)
50
Secale cornutum, Ergotalkaloidok bioszintézise (II)
51
Ergot peptid alkaloidok bioszintézise
első aminosav hidroxilációja, hemiketál-szerű kötés kialakulása
laktám képződés
Peptid alkaloidok, így pl. az ergotamin, azáltal képződnek, hogy aminosav maradékok egymást követően kapcsolódnak egy lizergsavat kötő tioészterhez, míg végül egy lineáris 52 lizergil-tripeptid képződik, mely kovalens kötéssel kapcsolódik az enzim komplexhez
Secale cornutum, Peptid alkaloidok
53
Secale cornutum, Hatás, felhasználás Peptid alkaloidok: • Kompetitív mechanizmussal ható szimpatikus bénítók. Hatásuk nem szelektív. • Méhösszehúzó hatásúak (ergotamin tartarát→ atóniás vérzésnél, szülés után) • Szűkítik az ereket → emelik a vérnyomást (elfedi szimpatikus bénító tulajdonságukat) • Artériák pulzálását csökkentik (migrénes roham, etrgotamin, methysergid) • Vagusmagot izgatják → pulzusgyérülés • Negatív inotrop hatást fejtenek ki (közvetlenül a szívizomra hatnak) • Aritmiát kiváltó faktorokkal szemben a szív érzékenységét csökkentik • Gyomor-bélhuzamon paraszimpatikus tónusfokozódás váltanak ki → perisztaltikát fokozzák • Nyúltagyi kemoszenzitív trigger zónát izgatják → hányást okozhatnak • Vasomotor központ izgalmát csökkentik • Sinus caroticus, glomus caroticum felől kiváltódó kemoreflexeket csökkentik • Csökkentik a légzést, légzőközpont CO2 érzékenysége ↓ • Nagy adagban szedatív, sőt hipnotikus hatást fejtenek ki. 54
Secale cornutum Szimpatikus bénító hatás elektívebbé tehető a molekula kihidrálásával; direkt érösszehúzó hatás minimális lesz. (pl:, dihidroergotoxin (dihidroergokornin, -krisztin, -kriptin) → Redergam → vérnyomáscsökkentő)
Methysergid – erős szerotonin antagonista (alk. migrénben) 2-bróm-α-ergokriptin – dopamin receptor izgató → prolaktinszekréció gátlására, valamint antiparkinzonszerként alkalmazzák. 55
Secale cornutum Ergotamin és 9, 10 dihidro származéka: erős szimpatolítikus hatás – neurológiai beteg. Basedow-kór, migrén, vegetatív idegr. zavarok Lizergsav: - hatástalan - dietilaminja = LSD pszichotróp hatású Klavin alkaloidok: közp.idegrendszert befolyásolják Készítmények: REDERGAM csepp., inj., tbl. ERGOMETRIN inj., ERGAM csepp, inj. BELLOID drzs. SECADOL drzs. KEFALGIN drzs.
56
Monoterpenoid -indolvázas alkaloidok
57
Monoterpenoid -indolvázas alkaloidok bioszintézise
A szekoiridoid szekologanin bizonyult annak a terpenoid származéknak, melynek Mannich típusú kondenzációja triptaminnal sztriktozidint eredményez. 58
A monoterpenoid indol alkaloidok biogenetikus összefüggései
59
A monoterpenoid indol alkaloidok biogenetikus összefüggései
60
Rauwolfiae radix, Rauwolfia serpentina (L.) Benth. et Kurz, Apocinaceae
India, Pakisztán, Jáva, Thaiföld. 0.5-1m magas cserje, R.serpentina (tr. Á.), R. vomitoria (tr. Afr.), R. tetraphylla, R. hirsuta (karibi szv.), Fatermetűek, v. fásszárú liánok.
61
Rauwolfiae radix, Tartalomanyagok Alkaloidok: (0,8-3 %, 30 db) • Johimbán-vázasok: ‒
‒ ‒ ‒ ‒
reszerpin: 6 assz.centr, C16,17,18 szubsztitució, metilreszerpát/trimetoxibenzoát, reszcinnamin: metilreszerpát/trimetoxicinnamát, deszerpidin: reszerpát/trimetoxibenzoát, johimbin, korinantein
• Hetrojohimbán-vázasok ( E gyűrűben heteroatom): ‒
ajmalicin, szerpentin (kvaterner frm.), alsztonin,
• Ajmalin típusúak: ajmalin (dihidroindol szárm.)
62
Rauwolfiae radix Hatás • reszerpin ((reszcinnamin, deszerpidin)): − neuroleptikum, − vérnyomás csökkentő (perif.catecholamin-szint ↓), − pszichotróp (agyszövet biogénamin-szint ↓), •
szerpentin: vérnyomás csökkentő,
•
ajmalin: antiaritmiás, vérnyomás csökkentő,
•
ajmalicin: α-blokkoló spazmolítikum
Felhasználás • reszerpin: hipertonia kezelésére (0,1-1 mg/nap), trankvillánsként (antipszichotikum, 3-10 mg/nap) , Mellékhatás: Kumuláció, paraszimpatikus izgalmi túlsúly, gasztrointesztinális panaszok, hasmenés, colitis ulcerosa, gymrszekréció ↑, depresszió, Parkinson-szindróma. Kontraindikáció: Depresszió, kombinálás MAO inhibitorokkal vagy levodopával, peptikus fekély, túlérzékenység rauwolfia alkaloidokra.
63
Vincae minoris herba,
Vinca minor L., Kis téli zöld, Apocynaceae • Örökzöld évelő növény. 20- 30 cm magas, lágyszárú, indás. • Függőleges rhizóma. • Keresztben átellenes, bőrnemű, épszélű, tojásdad levelek. • Kék virágok (5,5,5) Rokon fajok: V. major, V. herbacea (lombhullató), Amsonia tabernaemontana Népgyógyászati felhasználás (Eu) Adsztringesként, sebgyógyítóként, bőrbajok vizelethajtószerként, magas vérnyomás kezelésére
kezelésére,
féregűző,
64
Vincae minoris herba, Tartalomanyagok Alkaloidok (0,2-0,7%, mintegy 40) • eburnamin-típus: vinkamin 10 % , vincin, epivinkamin, eburnamin, • aszpidoszperma-típus: vinkadifformin, vinkadin, vinkaminorein, • korinanteánvázasok A vinkamin ipari izolációját Szász Kálmán (1957), ipari szintézisét Szántai Csaba (1962) dolgozta ki.
65
Vincae minoris herba Vinkamin hatása • vérnyomáscsökkentő, • növeli az agy vér ellátottságát, oxigén és glukóz felhasználását, • agyértágító: glycolysis↑, → pCO2 ↑, → vasodilatáció Felhasználás • Vincae minoris herba – ipari gyógynövényként a vinkamin előállítására • Devinkan (=vinkamin) − geriátrikumként, − agyi keringési zavarok psychés és neurológiai tüneteinek (figyelemhiány, memóriazavar, szédülés) kezelésére, − agyvérzés, koponyatörés esetén, − cochleáris és vestibuláris problémák, − ischémiás eredetű retina tünetek kezelésére • Cavinton (apovinkaminsav-etilészter, szerkezeti analóg, az agyértágító hatás kifejezettebb, sikeres magyar szabadalom) − Időskori agyi keringési elégtelenségből eredő kórképek esetén. Kontraindikáció: intrakraniális hipertenzióval járó agytumorok, terhesség
66
Uncariae cortex, radix, Uncaria tormentosa DC., Macskakarom, Rubiaceae • Közép-Amerika, Dél-Amerika északi része, Peru. • Őserdei faj, nagytermetű (30m) lián
67
Uncariae cortex, radix Tartalomanyagok • oxindol alkaloidok, 0,15-0,46% ─ pentaciklikusak (izopteropodin, pteropodin, zomitrafillin, mitrafillin) ─ tetraciklikusak (izorinchofillin, rinchofillin) • pentaciklikus triterpén-glikozidok (kinovasav-glikozidok) • Epikatechin és epicatechin származékok (procianidinek ). • szterolok., • karboxil-alkilészterek, Hatás Immunstimulás, gyulladásgátló, fekélyellenes, antioxidáns, antimutagén (sejtvédő), vírusellenes. Felhasználás Izületi gyulladások, reumatikus megbetegedések, autoimmun betegségek esetén, malignus tumorok esetén immunstimulánsnak. 68
Uncariae cortex, radix
69
Catharanthi herba, Catharanthus roseus (L.) G. Don, Apocynaceae Rózsameténg virágos hajtás. Madagaszkár szigetén honos, a trópusi vidékeken elterjedt örökzöld félcserje. Hazánkban egyéves dísznövény. 60-80 cm magas, levelei sötétzöld színűek, átellenesen állnak, rövid nyelűek, levéllemezük ellipszoid alakú. Fehér v. rózsaszín virágai ötosztatúak.
70
Catharanthi herba, Tartalomanyagok Alkaloidok: 0,2-1% (~ 95 db) • Indol- vagy dihidroindol származékok: Katarantin (főalkaloid a levélben), vindolin (főalkaloid a gyökérben), ajmalicin, • Binér alkaloidok (~20 szerkezet): • Két „monomér alkaloid” kapcsolódása (indol + dihidroindol). • Vinkrisztin 0,0003%, >Vinblasztin: Formil-, ill metil-szubsztitució a dihidroindol rész N-jén. Előállítás (binér alk.): A növényből kivont katarantin és a vindolin (0,2-0,7%) összekapcsolásával.
71
Catharanthi herba Farmakológiai aktivitás (vinkrisztin és vinblasztin) • Antimitotikus hatás ‒ A tubulinhoz kötödnek. ‒ Gátolják a mitotikus orsó képzödését, a mitózist a metafázisban. ‒ Sejtek akkumulációja az M és G2 fázisban, letális hatás az S fázisban. • Neurotoxicitás (axon mikrotubulusok) • Fehérje és nukleinsav szintézis gátlása (in vitro)
Alkalmazás • Herba: alkaloidok kivonására • Vinkrisztin szulfát: (Kombinációs terápiában). Hodgkin-kór, nem-Hodgkin limfoma, emlő-, hólyag-, kissejtes tüdőrák, különféle szarkómák esetén (limfoszarkóma, gyermekek leukémiája). • Vinblasztin szulfát: Hodgkin-kór, nem-Hodgkin limfoma, előrehaladott hererák, emlő és méh epitelioma, Kaposi-szarkóma, koriokarcinoma esetén.(Hodgkin-kór, koriokarcinóma, szolid tumorok) • Onkológiai szakkezelés keretében. Gyakran komplex kombinációs kemoterápiás protokol részeként. 72
Catharanthi herba Toxicitás: Vinblasztin: • Leukopenia (=alacsony fvs. szám), • gartrointesztinális distressz (hányinger, hányás, székrekedés, ileusz), • neurológiai tünetek (fejfájás, neuritis, reflexkiesések, depresszió), • légzési nehézségek, alopecia (=hajfullás). Vinkrisztin: • Kp-i neurotoxikus hatások (görcsös epizódok). • Perifériás neurotoxikus hatások (paresthesia, neuralgia, myalgia). • Emésztőrendszeri hatások (székrekedés →paralitikus ileusz,) • Többszörös mellékhatások: hajhullás (gyakori), ritkábban dyspnoe, brochospasm, fejfájás, átmeneti vakság, szájüregi fekélyesedés, amenorrhea, azoospermia. Kontraindikáció: Terhesség, erősen irritáló vegyületek*. 73
Strychni semen, Strychnos nux-vomica L., Loganiaceae
Ebvészmag • Ázsia, Ceylon. Trópusi fa, v. bokor. • Épszélű levelek, fehér virágok. • Kabaktermés: narancs színű; 3-8 mag→ lapos korong, szűrke, középen kis kúppal
74
Strychni semen
75
Strichni semen Tartalomanyagok: • • • • •
2-3 % alkaloid: sztrichnin (45%), brucin (53 %), kolubrin, vomicin. loganin 1-2%, klorogénsav (szabad és kötött), zsírosolaj, szénhidrát.
Azonosítás, kimutatás (Ph.Hg. VII.) Hatás: • Kp. idegr. izgató; izomtónust fokozó; tapintás, hallás, látásélesség, látótér ↑ • Kompetitív módon gátolja a glicin posztszinaptikus hatását. Sztrichnin mérgezés (LD.: 60-100 mg) • Görcsokozó (tetanuszos izommerevedés/ép tudat mellett) • Halál:légzésbénulás következtében, vagy a görcsrohamok során. Felhasználás: • Amarum, étvágygerjesztő, emésztést elősegítő, tonikum. • Tinct. strichni/ csepp, Extr. strichni siccum (Ph.Hg. VII.) • S. ignatii Berg (homeopatiában)
76
Cinchona pubescens Vahl., C. calisaya (Weddel), C. ledgeriana (Moens and Trimen), Rubiaceae A Cinchona fajok a dél-amerikai Kordillerák északi felének (Kolumbia, Equator, Peru, Bolívia) keleti lejtőin, 1000-3000 m magasságban őshonos 15-20 m magas örökzöld fák.
C. pubescens
C. calisaya 77
Cinchonae cortex Ph. Hg. VIII, Kínafakéreg
•
A levelek keresztben átellenesek, hálózatos erezetűek, gyakran enyhén vöröses színűek.
•
A virágok szabályosak, fehérek vagy rózsaszínűek, öttagúak, a csőszerű párta cimpáit fehér szőrök borítják. A csúcsálló buga virágzatok fürtbe rendeződnek.
•
78
Cinchonae cortex, Tartalomanyagok •
• • • •
alkaloidok (2-9%) – C. calisaya: 3-7 % total alkaloid, 0-4% kinin – C. pubescens: 4.5-8.5 % total alkaloid, 1-3 % kinin – C. ledgeriana: 5-14 % total alkaloid, 3-13% kinin – (Cinchonae cortex , Ph.Hg.VIII. min. 6.5% total alkaloid melynek 30-60% a kinin .) savak, pl. kínasav, cserzőanyag (8%), föleg kondenzált katechinek flobafének (10 % kínavörös) triterpének, α, ß kinovin, keserű triterpén glikozidok
79
Cinchonae cortex, Hatás Kinin •
Malária ellenes – Elpusztítja a Plasmodium falciparum aszexuális szkizonta és merozoita formáit („vérschizontocida”). – Nincs hatása az elsődleges és másodlagos exoerythrocytás fázisra, így Pl. vivax és Pl. ovule fertőzés esetén csak kevéssé hatásos. – Szintén hatástalan a P. falciparum gametocyta és sporozoita alakjaira.
•
Keserű íze miatt reflektorikusan fokozza a gyomornedv elválasztást .
•
Antiaritmiás (a kinidinénél gyengébb hatás).
•
Méhszenzibilizáló: alkalmas a szülőfájások erősítésére a kitolási szakaszban.
•
Mérsékelten lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatású.
Kinidin •
Antiaritmiás – Nátrium csatorna gátló, jellemző rá az akciós potenciál depolarizációs fázisának közepes gátlása, a repolarizáció elnyújtása. – Csökkenti a szívben az ingerképzés frekvenciáját, a szívizom ingerlékenységét 80 és az ingerületvezetés sebességét.
Cinchonae cortex, Felhasználás Cinchonae cortex • Részben a kinin előállítására használják. • Élelmiszeriparban a sokféle tonik ízesítésére; kinin, vagy cinchona-kivonat formájában. • Cinchonae extractum fluidum normatum (Ph.Hg.VIII.) és a Tinctura chinae composita (FoNo VI.) előállítására. Kinin • A malária kezelésére használják olyan esetekben, mikor a szintetikus antimaláriás szerek hatástalanok. • Számos országban alkalmazzák különféle lázak és fájdalmak esetén, és influenza-szerű állapotokban. • Sokféle tonik izesítésére, kis mennyiségben (80 mg/l). Kinidin •
Szívaritmiák kezelésére használják: – szupra-ventrikuláris aritmiák megelőzésére, – paroxizmális-szupra-ventrikuláris tahikardiák esetén, – pitvarfibrillációban és lebegésben (előzetes verpamil- vagy digoxin kezelés után), és – kamrai aritmiákban (tahikardia, extraszisztole).
81
Köszönöm a figyelmet!
82
