DONAMO 9 september 2015
Sjoerd Rodenhuis
CASUS 1 (a1) • 43-jarige vrouw met cT2N2 TN MC links • In familie geen mamma- of ovariumcarcinoom • Voelt niet voor behandeling in studieverband
TNM studie (neoadj st II/III) Preparatory Work-up
(Axilla staging, Marker placement, Core biopsies breast)
Homologous Recombination Deficient
Local Pathology: Triple-Negative
MRI
Intensified Alkylating Chemotherapy
3x ddAC Molecular Pathology
3 x CP
MRI
Other Tumors
MRI no response
MRI response
3 x CP 3x ddAC 3 x CP
CASUS 1 (a2) • 43-jarige vrouw met cT2N2 TN MC links • Voelt niet voor randomisaties • Start neoadj. chemotherapie met 3x ddAC; op MRI na 3 cycli: sterke verkleining tumor en bij lich. onderzoek niet meer palpabel – Doorgaan ddAC ? – Switch naar paclitaxel ? – Iets anders ?
CASUS 1 (b) • 43-jarige vrouw met cT2N2 TN MC links • Voelt niet voor randomisaties • Start neoadj. chemotherapie met 3x ddAC; op MRI na 3 cycli: sterke verkleining tumor en bij lich. onderzoek niet meer palpabel
• Pat wil doorgaan met ddAC en ontvangt nog 3 cycli • In OK preparaat: nog invasieve tumor temidden van fibrose over gebied van 3 cm; 2 okselklieren met macrometastase. – Klaar ? – Nog paclitaxel adjuvant ? – Iets anders ?
NEW Carboplatin bij TNBC 1. CALGB 40603, neoadjuvant, n=433, stadium II+III, carbo in combi met paclitaxel en ddAC. pCR stijging 13%1 2. GerParSixto, neoadjuvant, n=315, stadium II+III, carbo in combi met paclitaxel+Caelyx+bevacizumab. pCR stijging 16%2 3. Meta-analyse, 28 studies met platinum, n=1598. pCR stijging 16%3 4. TNT trial, metastatic!, carbo vs docetaxel: geen verschil4 BRCA1/2-mutatie: meer respons carbo non-basal (PAM50): meer respons docetaxel C/ Geen data over effect op OS. Advies: Wel carbo bij BRCA1/2-mutatie, niet bij non-basal like (PAM50 of (???) AR+, lage proliferatie), bij de rest te overwegen. 1.
Sikov et al JCO 2015, 2. Von MinckWitz et al. Lancet Oncol 2014, 3. Petrelli et al. BCRT 2014, 4. Tutt el al. SABCS 2014 (unpublished)
CALGB 40603 (Alliance) J Clin Oncol 33:13-21, 2015
Meta-analysis. M. Tian et al, Mol Clin Oncol 2015, 3: 720
CASUS 1 (c) (Andere keuze)
• 43-jarige vrouw met T2N2 TN MC links • Voelt niet voor randomisaties • Start neoadj. chemotherapie met 3x ddAC; op MRI na 3 cycli: sterke verkleining tumor en bij lich. onderzoek niet meer palpabel
• De behandeling wordt voortgezet met 9 weken carboplatin/paclitaxel • In OK preparaat: nog invasieve tumor temidden van fibrose over gebied van 3 cm; 2 okselklieren met macrometastase. – – – – –
Klaar ? Nog meer ddAC adjuvant ? Doorgaan met carboplatin/paclitaxel adjuvant ? Nog vinorelbine/capecitabine adjuvant ? Iets anders ?
NSABP B-18
pCR after neoadjuvant chemotherapy is associated with a favorable prognosis.
NSABP B-27
Rastogi et al, J Clin Oncol 26:778-785, 2008
Preliminary Results Oxford Overview September 2013
pCR = pathologisch complete response • Complete remissie = DOEL (1/3e bereikt) ->geassocieerd met gunstige prognose • Binair systeem: 0: no pCR 1: pCR
= geen complete response = complete response
• Door indeling veel informatie verloren • pCR vaak bij kleine tumoren • T- and N-stage na NAC: voorspellen overleving -> downstaging mogelijk geassocieerd met RFS
NRI = Neoadjuvante Response Index
NRI = 0 NRI = 1 = pCR NRI = 0-1
= geen response, progressie = complete remissie = mate van downstaging borst & axilla
NRI – All Tumors
NRI – by Tumor Subtype
NRI = Neoadjuvante Response Index 0+1 3+3
NRI = 0 NRI = 1 = pCR NRI = 0-1 axilla
= 0.17
= geen response, progressie = complete remissie = mate van downstaging borst +
NRI = 0.17
Alle TN tumoren (N=191).
M. Jebbink et al, Breast Cancer Res Treatm 153: 145, 2015
RFS of TNBC after Neoadj Ch by Stage and NRI
CASUS 1 (c) • 43-jarige vrouw met T2N2 TN MC links • Voelt niet voor randomisaties • Start neoadj. chemotherapie met 3x ddAC; op MRI na 3 cycli: sterke verkleining tumor en bij lich. onderzoek niet meer palpabel
• De behandeling wordt voortgezet met 9 weken carboplatin/paclitaxel • In OK preparaat: nog invasieve tumor temidden van fibrose over gebied van 3 cm; 2 okselklieren met macrometastase. – – – – –
Klaar ? Nog meer ddAC adjuvant ? Doorgaan met carboplatin/paclitaxel adjuvant ? Nog vinorelbine/capecitabine adjuvant ? Iets anders ?
Casus 2 (a) • Een 54-jarige patiente met een cT3N1 mammaca rechts (IDC gr II, MAI=3, ER90%, PR60%) ontvangt 6 cycli TAC neoadjuvant. • In het PA preparaat van de ablatie bevindt zich nog een vitale tumorrest van 3 cm, zonder tekenen van respons. In de SN: macrometastase van 4 mm. • Wat is de 10-jaars overleving ongeveer wanneer pat additioneel nog 2.5 jr TAM – 5 jaar AI ontvangt ? NB: AOL voor uitgangssituatie: 76% OS 10 jr bij 3e gen CT + AI
Casus 2 (b) • Een 54-jarige patiente met een cT3N1 mammaca rechts (IDC gr II, MAI=3, ER90%, PR60%) ontvangt 6 cycli TAC neoadjuvant. • In het PA preparaat van de ablatie bevindt zich nog een littekengebeid zonder invasieve tumor. In de SN: geen tumorcellen. • Wat is de 10-jaars overleving ongeveer wanneer pat additioneel nog 2.5 jr TAM – 5 jaar AI ontvangt ? NB: AOL voor uitgangssituatie: 76% OS 10 jr bij 3e gen CT + AI
IHC Subtype and Pathol. CR (ddAC for HER2-; PTC for HER2+ tumors)
60
57 % pCR (breast (overall) & axilla) pCR pCR (breast (breast only) pCR only)
46 %
50
40 % 34 %
40
30
20
10
0
Update Jan 2011
12 % 6%
ER+ HER2(N=207)
ER+ HER2-
TN (N=92)
TN
HER2+ HER2+ (N=95)
DFS5yrs = 80%
Luminal A
HER2-pos, Non-luminal
DFS5yrs = 70%
Luminal B, HER2-neg
Triple-neg
V Minckwitz et al, J Clin Oncol 2012, 30: 1796-1804
Luminal B, HER2-pos
“Surrogate Intrinsic Subtypes” (12th St. Gallen 2011, Ann Oncol 22: 1736–1747, 2011)
Lum A en Lum B via standaard IHC: Nu (eindelijk) ook door St Gallen verlaten !
AS Coates et al. Tailoring therapies—improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol 26:1533, 2015
Checkpoint inhibitors
Mammacarcinoom
Casus 3 (a) • 43-jarige patiente met M1 mammaca (skelet, huis, lever). Oorspronkelijke tumor was IDC ER20%, PR 5%, HER2-neg. Geen respons op 2 lijnen hormonaal, korte respons X, geen respons paclitaxel, korte respons Caelyx®. Nu weer progressie. • Vraag: is immunotherapie iets voor mij ?
Casus 3 (b) • 43-jarige patiente met M1 mammaca (skelet, huid, lever). Oorspronkelijke tumor was IDC ER20%, PR 5%, HER2-neg. Geen respons op 2 lijnen hormonaal, korte respons X, geen respons paclitaxel, korte respons Caelyx®. Nu weer progressie. • Vraag: is immunotherapie iets voor mij ?
• Tegenvragen: – Wat is (bedoelt u met) “immunotherapie” ? – Bent u BRCA1- of BRCA2 mutatiedraagster ? – Is dit eigenlijk een basal-like tumor ? – Is er voldoende tijd ?
Immunotherapy: anti-PD(L)1 • T-cell check point inhibitors: ipilimumab (anti-CTLA4), anti-PD(L)1
Adapted from: sitn.hms.harvard.edu
• Main results of clinical trials: melanoma
1yrs OS 58% ipi, 74% anti-PD1 PFS 2.9m ipi vs 11.5m combi Long-term OS for 20-50%?
Robert et al. NEJM 2015 Larkin et al. NEJM 2015
NSCLC
OS benefit 3m (2nd line) anti-PD1
Brahmer et al. NEJM 2015
bladder cancer
ORR 34% in chemorefractory pts
Powles et al. Nature 2014
Hodgkin’s lymphoma
ORR 87% in chemorefractory pts
Ansell et al. NEJM 2015
mismatch repair cancers
ORR 47% in chemorefractory pts
Dung Le et al. NEJM 2015
B Homet Moreno & A Ribas: Anti-programmed cell death protein-1/ ligand-1 therapy in different cancers. Brit J Cancer (2015) 112, 1421
B Homet Moreno & A Ribas: Anti-programmed cell death protein-1/ ligand-1 therapy in different cancers. Brit J Cancer (2015) 112, 1421 Triple-negative breast cancer Programmed cell death protein-1/ligand-1 is expressed in 20% of triple-negative breast cancer (TNBCs), suggesting PD-L1 as a therapeutic target in TNBCs (Mittendorf et al, 2014). A phase Ib clinical trial with pembrolizumab in 27 patients with heavily pretreated recurrent or metastatic TNBC positive for PD-L1 achieved one complete response, four partial responses and seven cases with stable disease. Another complete response and two partial responses were obtained in a similar subgroup of patients with MPDL3280A.
Somatic mutation frequencies observed in exomes from 3,083 tumour–normal pairs
Nature 499: 214-18, 2013
Immunotherapy & breast cancer? • High number of TILs in triple negative (TNBC) and HER2+ • TILs prognostic/predictive in TNBC (and HER2+) • TNBC have higher rate of mutations (neo-antigens!?) • PD-L1 expressed in 20-50% of TNBCs • Preliminary in-house data (Sobra-Leite/Broeks/vdVijver): PDL1 expressed in almost all TNBCs and only in a subset of ER+ tumors • So, phase I studies in TNBC started Liu et al BCRT 2011, Loi et al JCO 2013, Denkert et al JCO 2015, Shah et al Nature 2012, Salgado et al Ann Oncol 2015, Mittendorf et al Cancer Immun Res 2014
Anti-PD(L)1 in TNBC, phase I 1. Phase Ib, PD-L1+ only (58%, stroma or tumor), n=32, response rate 19%, clinical benefit 46%
1. Phase 1a, PD-L1+ only (> 5% of immune cells), n=21 response rate 24% 24-wks PFS 33% Emens et al. abstract SABCS 2014 and AACR 2015, Nanda et al. abstract SABCS 2014
TONIC-trial • Adaptive phase II randomized non-comparative trial of nivolumab after induction treatment in triple-negative breast cancer (TNBC) patients • Investigator-initiated • Metastatic TNBC • As 2nd, 3rd or 4th line treatment • Willing to undergo tumor biopsies at 3 time points • After n=50 ‘adaptation’ of design (Simon-two-stage-design)
Stage I, n=5x10
Stage II, n=34
Stratification: PD-L1 (pos, neg, unquantifiable)
3. Cyclophos phamide (metrono mic)
biopsy
4. Cisplatin
5. No treatment Induction treatment for 2 weeks
biopsy
biopsy
Immune response Induction therapy 1,2,3 or 4
nivolumab
biopsy
2. Doxo rubicin (metrono mic)
biopsy
®
biopsy
biopsy
biopsy
1. Radiation
Response evaluation after 12 and 18 wks
biopsy
nivolumab treatment until tumor progression
biopsy
