Dlouhodobé účinky léků na astma u dětí

Dlouhodobé účinky léků na astma u dětí Grace P. Tamesis a Ronina A. Covar

Department of Pediatrics, National Jewish Medical and Research Center, Denver, Colorado, USA Adresa pro korespondenci: Ronina A. Covar, MD, 1400 Jackson Street, A303, Denver, CO 80206, USA E‑mail: [email protected] Long‑term effects of asthma medications in children Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:163–167 © 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins

Účel přehledu V tomto přehledovém článku jsou popsány poslední studie hodnotící dlouhodobé výsledky farmakologické léčby astmatu u dětí.

Nové poznatky Studiím prokazujícím okamžité a silné účinky inhalačních kortikosteroidů z hlediska zmírnění příznaků onemocnění, snížení morbidity a mortality, zlepšení plicních funkcí, hyperreaktivity průdušek a ukazatelů zánětu je věnována celá řada publikací. Nedávno získané důkazy potvrzují, že ani tento velmi účinný způsob léčby neovlivňuje progresi recidivujících pískotů do astmatu a že jeho vliv na postupný pokles plicních funkcí je omezený. Absence důkazů svědčících pro lepší účinek léčby kombinací nízkých dávek inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících b‑agonistů v porovnání s léčbou inhalačními kortikosteroidy v plné dávce, pokud jde o dlouhodobou účinnost a ovlivnění růstu, naznačuje, že monoterapie pomocí přijatelné dávky inhalačních kortikosteroidů je u dětí s lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem upřednostňovaným způsobem léčby. Je prokázáno, že montelukast v porovnání s placebem významně snižuje frekvenci exacerbací astmatu a snižuje potřebnou dávku inhalačních kortikosteroidů.

Souhrn Přibývá důkazů o tom, že léky pro léčbu dětského astmatu, které jsou v současné době dostupné, mají významný účinek na celou řadu parametrů kontroly astmatu. Nezjistilo se však, že by některý z léků z našeho současného arzenálu měnil u disponovaných dětí přirozenou progresi dětského astmatu nebo brzdil postupně rostoucí poškození dýchacích cest.

Klíčová slova astma, dlouhodobě působící b‑agonisté, inhalační kortikosteroidy, montelukast, vyšetření plicních funkcí

Úvod Podle doporučení pro klinickou praxi ve zprávě odborníků z National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) amerického National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) [1] a organizace Global Initiative for Asthma [2] je stupňovitý systém léčby astmatu historicky založen především na hodnocení frekvence výskytu a intenzity příznaků i funkčního omezení (tedy nočního probouzení, spotřeby krátkodobě působících b‑agonistů nutných pro rychlou úlevu od obtíží, počtu zameškaných dnů ve škole či v zaměstnání, schopnosti účastnit se obvyk‑ lých nebo zamýšlených aktivit a hodnocení kvality života), jež se u pacienta vyskytly za poslední období. U školních dětí a mládeže se sleduje rovněž omezení proudění vzdu‑ chu dýchacími cestami. Zatímco z výše uvedených para‑ metrů se vychází při zahájení léčby astmatu, ke konečným cílům léčby patří potlačení příznaků onemocnění a sníže ní potřeby záchranné medikace, zlepšení kvality života a zejména zachování „normálních“ plicních funkcí, stejně Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:25–28

jako prevence exacerbací při minimálních nebo žádných nežádoucích účincích léčby. Většinu z těchto cílů lze považovat za krátkodobé a snáze sledovatelné, ale dlouho‑ dobé účinky léčby, jako je snížení výskytu exacerbací, zamezení postupnému zhoršování plicních funkcí a remo‑ delaci dýchacích cest, navození remise onemocnění nebo prevence rozvoje astmatu u pacientů s vysokým rizikem, se zkoumají a hodnotí obtížněji. Nicméně právě tyto cíle patří k nejdůležitějším, neboť mohou pacienty i jejich rodiny motivovat, pokud potřebné intervence dokáží změnit při‑ rozený vývoj onemocnění. V posledních 1–2 letech se objevilo několik významných studií zabývajících se dlouhodobými výsledky léčby dět‑ ských pacientů léky, které jsou v současnosti dostupné, ať se již jednalo o pravidelné nebo ad hoc užívání inhalačních kortikosteroidů (IKS), dlouhodobě působících b‑agonistů (long‑acting b‑agonists, LABA) nebo antagonistů leukotrie‑ nových receptorů (leukotriene receptor antagonists, LTRA). Velmi důležitými otázkami léčby dětského astmatu zůstáva‑ jí vhodný věk pro nasazení léčby a mechanismy, jimiž tyto 25

Dlouhodobé účinky léků na astma u dětí – Tamesis a Covar

léky dlouhodobě působí na děti. V tomto článku se na tyto otázky pokusíme odpovědět.

Inhalační kortikosteroidy Nejdelší randomizovanou placebem kontrolovanou klinic‑ kou studií s dětskými pacienty trpícími astmatem, která kdy byla zveřejněna, zůstává Childhood Asthma Management Program (CAMP). Porovnávaly se v ní dlouhodobé účinky léčby pomocí IKS a nedocromilu s podáváním placeba [3]. Tato studie prokázala – stejně jako celá řada jiných studií – přínos léčby pomocí IKS oproti placebu u perzistujícího astmatu. Ve skupině pacientů léčených budesonidem bylo prokázáno výraznější zmírnění příznaků onemocnění, sní žení potřeby záchranné léčby b‑agonisty a nižší bronchiální hyperreaktivita. Dlouhodobé účinky, pokud jde o potlačení exacerbací, byly v porovnání s placebem zjištěny u IKS i u nedocromilu. Konkrétně děti léčené po dobu 4–6 let pomocí IKS prodělaly méně hospitalizací, musely méně často vyhledat akutní ošetření a podstoupily méně kúr pred‑ nisonem. Děti léčené nedocromilem musely podstatně méně často vyhledat akutní ošetření a rovněž podstoupily méně kúr prednisonem v porovnání s placebem. Děti ze skupiny léčené budesonidem vykazovaly v porovnání s pla‑ cebovou skupinou statisticky významně menší pokles pomě‑ ru mezi usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (forced expiratory volume in 1 s, FEV1) a usilovnou vitální kapacitou (forced vital capacity, FVC) (0,2 % oproti 1,8 %). Naproti tomu nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi oběma způsoby léčby a placebem, pokud jde o hodnocený parametr, tedy míru změny FEV1 po bronchodilataci, vyjád řenou jako procento náležité hodnoty. Dalším důležitým zjištěním bylo to, že hodnoty parametrů kontroly astmatu a bronchiální hyperreaktivity byly ve skupině léčené bude sonidem okamžitě po ukončení léčby – během vymývacího období – podobné jako u placebové skupiny; nebylo tedy zjištěno přetrvávání účinků IKS v nízké dávce. Ačkoli se stá‑ le jedná pouze o domněnku, není pravděpodobné, že by dlouhodobé podávání IKS nebo nedocromilu mohlo zajistit remisi onemocnění. V samostatné publikaci, v níž byly zveřejněny výsledky studie CAMP [4••], se hodnotil vliv lehkého až středně těžkého astmatu na růst plic. Porovnávaly se v ní výsledky vyšetření plicních funkcí vztažené k věku a pohlaví, které pocházely od 1 041 dětí zařazených do studie CAMP a od 5 415 dětí bez astmatu ze studie Harvard Six Cities Study. Porovnání bylo provedeno pomocí modelů mnohočetné lineární regrese s opakovaným měřením. Poměr FEV1/FVC byl u chlapců i dívek s astmatem v porovnání s dětmi bez astmatu statisticky významně nižší (p < 0,001), s odpovídají‑ cím nárůstem FVC u dětí s astmatem (p < 0,001). Chlapci s astmatem měli v porovnání s chlapci bez astmatu nižší hodnotu FEV1 (p < 0,001); u dívek – s astmatem i bez něj – nebyl tento rozdíl zjištěn. Charakteristika růstu plic byla u dětí s astmatem, které byly během studie CAMP léčeny 26

po dobu 4,3 roku budesonidem či nedocromilem a place‑ bem, stejná. Výsledky této zatím nejdelší placebem kontro‑ lované klinické studie hodnotící dětské astma tedy nejsou – alespoň pokud jde o dlouhodobé účinky léčby pomocí IKS na charakter růstu plic – nijak pozoruhodné. Je možné, že vliv astmatu na plicní funkce lze ovlivnit časnou intervencí. Aby se zjistilo, zda tříletá léčba nízkou dávkou IKS dokáže u pacientů s lehkým perzistujícím ast‑ matem trvajícím méně než dva roky zamezit výskytu těžších příhod spojených s astmatem (severe asthma‑related events, SARE) a zrychlenému poklesu plicních funkcí, byla prove‑ dena velká dlouhodobá randomizovaná placebem kontrolo‑ vaná studie s názvem START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma). Podle starší publikace vykazovali pacienti v aktivní skupině méně exacerbací ast‑ matu, méně kúr systémovými kortikosteroidy a více dnů bez příznaků než pacienti, jimž bylo podáváno placebo [5]. Další samostatná práce se zaměřila na děti ve věku 5–10 let [6•]. Z porovnání výsledků 1 000 dětí ze skupiny léčené budesonidem (200 µg denně Turbuhaler®; Astra Zeneca) a 974 dětí, jimž bylo podáváno placebo, vyplynulo, že u dětí léčených IKS se významně prodloužila doba do prvního výskytu SARE a v průběhu tří let došlo ke 40% snížení rizi‑ ka SARE (relativní riziko: 0,60; 95% interval spolehlivosti: 0,40–0,90; p = 0,012). Děti, jimž byl aplikován budesonid, rovněž potřebovaly méně intervencí dalšími IKS (12,3 % oproti 22,5 % během tří let; p < 0,01). Účinek léčby byl patr‑ ný v tom, že u skupiny léčené budesonidem byl po jednom roce zjištěn menší průměrný pokles FEV1 v % náležité hod‑ noty oproti výchozím hodnotám v porovnání se skupinou pacientů, jimž bylo podáváno placebo (–0,78 % oproti –1,84 %), a stejně tomu bylo po třech letech (–1,84 % oproti –2,31 %). I přes podávání nízkých dávek IKS došlo časem ke zhoršení hodnoty FEV1 (% náležité hodnoty) po bron‑ chodilataci; což bylo zjištěno i v dalších věkových skupi‑ nách (11–17 let a 18–66 let). Nejnižší pokles byl přitom zaznamenán u dospívajících [7]. Tato zjištění naznačují, že léčba nízkou dávkou IKS může vést ke zmírnění příznaků astmatu a může dlouhodobě snížit riziko exacerbací, nicmé‑ ně některé složky onemocnění nemusí tyto léky (ani podané dávky) ovlivnit, což se projeví postupným zhoršování plic‑ ních funkcí. Může časná intervence ještě před stanovením diagnózy astmatu ovlivnit přirozený průběh onemocnění? V roce 2006 byly publikovány tři významné práce, které se snažily zjistit, zda by léčba pomocí IKS zahájená brzy po výskytu prvních příznaků onemocnění rozvoj astmatu ovlivnila [8••,9•,10••]. Ve studii PEAK (Prevention of Early Asthma in Kids), provedené systémem CARE (Childhood Asthma Research and Education), sponzorovaným americkým NHLBI, dostá‑ valo přibližně 300 dětí ve věku 2–3 let (při zařazení) s rizi‑ kem rozvoje perzistujícího astmatu (stanoveným podle pozi‑ tivního výsledku upraveného dotazníku Asthma Predictive Index) 88 µg fluticason‑propionátu pomocí aerosolového Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:25–28


tlakového dávkovače (pressurized metered dose inhaler, pMDI) nebo placebo dvakrát denně po dobu dvou let. Primárním hodnoceným parametrem bylo procento dnů bez epizod astmatu v průběhu třetího roku sledování. Ve studii nebyly mezi oběma skupinami zjištěny žádné rozdíly, pokud jde o podíl dětí s aktivními pískoty v průběhu třetího roku sledování po vysazení léčby. Navíc se nelišily ani hod‑ noty plicních funkcí, zjištěné pomocí impulsní oscilometrie. U pacientů léčených pomocí IKS po dobu dvou let však byly prokázány výraznější zmírnění příznaků astmatu a nižší výskyt exacerbací než v placebové skupině. Ve skupině léčené pomocí IKS bylo během prvních osmi měsíců pozo‑ rováno zpomalení růstu (6,6 ± 1,0 cm/rok oproti 7,3 ± 1,0 cm/rok mezi 1. a 8. měsícem; p = 0,005) a různý prů‑ měrný nárůst tělesné výšky (4,5 ± 1,1 cm oproti 4,9 ± 1,1 cm mezi 4. a 12. měsícem; p = 0,001). Během posledních 12 měsíců léčebné fáze byla rychlost růstu u obou hodnoce‑ ných skupin podobná a během ročního sledování byla rych‑ lost růstu ve skupině s IKS vyšší než v placebové skupině (7,0 ± 0,8 cm/rok oproti 6,4 ± 0,9 cm/rok; p = 0,001). Cílem další studie (IFWIN, Inhaled Fluticasone Pro pionate in Wheezy Infants) [9•] bylo zjistit, zda je možné časným nasazením IKS malým dětem s pískoty zabránit rozvoji aktivního astmatu a úbytku plicních funkcí v dalším průběhu dětství. Celkem 200 dětí ze souboru, narozených ve stanoveném období (o průměrném věku v době zařazení do studie 1,2 roku), u nichž byly doloženy dvě epizody pís‑ kotů, popřípadě jedna protrahovaná epizoda trvající déle než 1 měsíc, a u jejichž rodičů se vyskytovala atopie, dostá‑ valo po randomizaci 100 µg fluticason‑propionátu nebo pla‑ cebo dvakrát denně. Skupina byla sledována až do věku dětí pěti let, kdy jim byly vyšetřeny plicní funkce a reaktivi‑ ta průdušek. Autoři u pětiletých dětí nezjistili mezi skupinou dětí léčených pomocí IKS a těmi, které dostávaly placebo, žádný rozdíl v procentu dětí s aktuálními pískoty, lékařem diagnostikovaným astmatem, použitím doplňkové léčby pomocí nezaslepeného IKS (fluticason 100 µg dvakrát den‑ ně), v počtu exacerbací, v plicních funkcích nebo v reaktivi‑ tě průdušek. V článku bylo rovněž popsáno přechodné zpo‑ malení růstu u dětí s aktivní léčbou (tedy těch, které dostá‑ valy IKS), zejména po 6–12 měsících. Ve třetí studii, nazvané PAC (Prevention of Asthma in Childhood) [10••], se zjišťovalo, zda by časná intervence pomocí intermitentně podávaných IKS, pokud se s ní začne hned při první epizodě pískotů a pokud se IKS podávají i při dalších epizodách pískotů, mohla ovlivnit rozvoj astma‑ tu. Ze 411 dětí, které se narodily ženám s astmatem a které byly do studie zařazeny ve věku jednoho měsíce, prodělalo přibližně 300 dětí alespoň jednu 14denní kúru budesonidem v dávce 400 µg/den nebo placebem, jež byly podávány pomocí pMDI přes inhalační nástavec (průměrný věk v době první kúry hodnoceným lékem činil 10,7 měsíce). Při každém akutním onemocnění měly děti začít s léčbou po třech dnech pískotů. Po skončení této tříleté studie se zjisti‑ lo, že procento dnů bez příznaků bylo v léčené skupině Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:25–28

podobné jako ve skupině placebové (83 % oproti 82 %). Navíc se nelišilo ani procento dětí s perzistujícími pískoty na konci léčby (24 % oproti 21 %). Kromě toho průměrná délka akutní epizody pískotů nebyla léčbou budesonidem zkráce‑ na. Tělesná výška se v obou skupinách rovněž nelišila. Léčba pomocí IKS tedy nedokázala změnit přirozený roz‑ voj astmatu ani zkrátit délku akutních epizod pískotů. Tři výše uvedené studie se lišily ve vstupních kritériích pro zařazení, ve výskytu posledních epizod pískotů a ve způsobu a délce léčby. Nicméně všechny prokázaly, že čas‑ ná intervence pomocí IKS u předškolních dětí s opakovaný‑ mi pískoty nemění přirozený rozvoj astmatu. Proto lze léčbu pomocí IKS indikovat ke zmírnění příznaků astmatu, nelze však předpokládat, že zamezí rozvoji astmatu, a to ani u dětí s vysokým rizikem.

Dlouhodobě působící b‑agonisté Tyto léky jsou indikovány především jako doplňková léčba dětských pacientů se středně těžkým perzistujícím astmatem nebo těch, u nichž se podáváním nízkých dávek IKS nedo‑ sáhne plné kontroly tohoto onemocnění. Dlouhodobé účin‑ ky těchto léků nebyly u dětí dosud zcela prozkoumány. V nedávno provedené studii PACT (Pediatric Asthma Controller Trial), kterou rovněž uskutečnil systém CARE založený americkým NHLBI, se porovnávaly tři léčebné režimy aplikované 48 týdnů dětem s lehkým až středně těžkým astmatem. Celkem 285 dětem (ve věku 6–14 let) byl náhodně přidělen jeden ze tří dvojitě zaslepených režimů léčby: a) fluticason 100 µg dvakrát denně, b) fluticason 100 µg/salmeterol 50 µg ráno a salmeterol 50 µg večer (kombinace PACT), c) montelukast 5 mg večer [11••]. V průběhu 48 týdnů studie bylo dosaženo zmírnění přízna‑ ků astmatu u monoterapie fluticasonem v 64,2 % dnů, u kombinace PACT v 59,6 % dnů a u monoterapie montelu‑ kastem v 52,5 % dnů. Jak při monoterapii fluticasonem, tak při použití kombinovaného režimu PACT bylo dosaženo většího nárůstu procenta dnů se zmírněním příznaků astma‑ tu v porovnání s léčbou montelukastem, ale kombinovaný režim PACT nebyl stejně účinný jako monoterapie fluti‑ casonem, pokud jde o zlepšení parametrů, jako jsou počet dnů se zmírněním příznaků astmatu, doba do nasazení pred‑ nisonu (time to prednisone burst) nebo doba do selhání léč‑ by. Mezi monoterapií fluticasonem a kombinací PACT nebyl zjištěn žádný podstatný rozdíl, pokud jde o zlepšení skóre podle dotazníku Asthma Control Questionnaire (ACQ). Nekorigovaný průměr nárůstu tělesné výšky oproti výcho‑ zím hodnotám vztažený k dané léčbě činil za 48 týdnů léčby u fluticasonu 5,3 ± 1,8 cm, u kombinace PACT 5,3 ± 1,5 cm a u montelukastu 5,7 ± 2,0 cm. Příznivější výsledky při monoterapii fluticasonem v porovnání s kombinací PACT a nulový rozdíl ve vlivu obou léčebných režimů na růst tedy nehovoří ve prospěch použití uvedeného kombinovaného režimu u dětí jako strategie omezující potřebu podávání kortikosteroidů, a to i přes nižší dávku IKS. 27


Antagonisté leukotrienových receptorů V posledních pěti letech byly provedeny studie, které hodno‑ tily dlouhodobé účinky antagonistů leukotrienových recepto‑ rů (trvalá [12,13] a intermitentní léčba [14]) ve smyslu výskytu exacerbací. Jeden rok trvající randomizovaná dvojitě slepá multicentrická studie účinků montelukastu u dětí s astmatem byla koncipována jako studie rovnocennosti (noninferiority) hodnocených léčiv, přičemž hlavním hodnoceným paramet‑ rem byl počet dní bez použití záchranné léčby (rescue‑free days, RFD) [12]. Aby byla léčba montelukastem označena za méně účinnou, musel by být po kúře montelukastem v porov‑ nání s fluticason‑propionátem nalezen větší než 7% rozdíl v RFD. Téměř 1 000 dětí s lehkým perzistujícím astmatem dostávalo po randomizaci 100 µg fluticason‑propionátu dva‑ krát denně nebo montelukast. Léčba fluticason‑propionátem vedla ke zvýšení procenta RFD z 64 % na 86,7 %, zatímco pro‑ cento RFD se po léčbě montelukastem zvýšilo z 64 % na 84 %. To představovalo procentuální rozdíl v hodnotě RFD pouze ve výši 2,8 % ve prospěch fluticason‑propionátu. I porovnání dalších hodnocených parametrů, jako byly změna FEV1, počet dnů s nutností použití b‑agonistů, kvalita života nebo potřeba systémové léčby kortikosteroidy pro akutní zhoršení astmatu, vyznělo příznivěji pro fluticason‑propionát. V paralelní dvojitě slepé studii, která si kladla za cíl zmapovat postavení montelukastu v prevenci exacerbací astmatu vyvola‑ ných virovou infekcí u dětí ve věku 2–5 let s příznaky intermi‑ tentního astmatu v anamnéze [13], dostávali pacienti po randomi‑ zaci každý den perorálně 4 nebo 5 mg montelukastu (podle věku) (n = 278) nebo placebo (n = 271) po dobu 12 měsíců. V průběhu studie montelukast statisticky významně snížil výskyt exacerba‑ cí astmatu o 31,9 % oproti placebu. Podáváním montelukastu se prodloužil střední čas (medián) do první exacerbace přibližně o dva měsíce a snížil se počet kúr IKS v porovnání s placebem. Celkem 200 dětí ve věku 2–14 let s intermitentním astma‑ tem dostávalo během randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie – opět po dobu 12 měsíců – intermitentně montelukast nebo placebo při nástupu astmatu nebo při pří‑ znacích infekce horních cest dýchacích trvajících minimálně sedm dnů [14]. Ve skupině pacientů, kteří dostávali montelu‑ kast, došlo ke 163 případům neplánovaného využití zdravotní péče v důsledku astmatu v porovnání s 228 případy v placebo‑ vé skupině (relativní riziko: 0,65; 95% interval spolehlivosti: 0,47–0,89). Naproti tomu snížení počtu návštěv u specialisty a hospitalizací, zkrácení délky epizod astmatu a snížená spotře‑ ba b‑agonistů a prednisolonu byly nevýznamné. Zmíněné studie naznačují, že intermitentní nebo trvalá léčba dětí s příznaky intermitentního astmatu montelukas‑ tem oproti placebu účinně snižuje riziko exacerbací a že pravidelné užívání montelukastu má z hlediska zmírňování příznaků srovnatelné výsledky jako léčba pomocí IKS.

Závěr Dětské astma je složité a heterogenní chronické onemocnění s různorodým průběhem. V klinických studiích se používá 28

celá řada důležitých hodnocených parametrů, podle nichž se určuje úspěšná odpověď na léčbu. Pro převážnou většinu dětí s astmatem představuje největší riziko výskyt těžkých exacer‑ bací, nikoli představa progrese onemocnění, jakou vídáme u dalších chronických onemocnění, například u hypertenze nebo diabetu. Naštěstí jsme dnes schopni pomocí farmakolo‑ gické léčby riziko výskytu těžkých nebo častých exacerbací astmatu snížit. Žádná léčba však zatím nedokáže změnit při‑ rozený postup onemocnění, například zastavit rozvoj perzis‑ tujícího astmatu nebo navodit remisi, a u některých vníma‑ vých pacientů nedovede ani zabránit významnému poškoze‑ ní dýchacích cest. Jako doplňková léčba se u starších dětí a u dospělých s těžkým perzistujícím alergickým astmatem v současné době doporučuje terapie monoklonální protilát‑ kou proti IgE (krok 5 a 6) [1]. Tato léčba však zatím není indikována pro děti mladší 12 let. Z tohoto důvodu neznáme její dlouhodobé účinky u mladších dětí, jejichž dýchací cesty jsou možná náchylnější k poškození i obnově. Klíč k vypra‑ cování individualizované léčby pacientů a cílené léčby zamě‑ řené na prevenci vzniku komplikací astmatu a následného poškození plic se možná skrývá v budoucích studiích zaměře‑ ných na imunitní a buněčné markery zánětu dýchacích cest.

Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:

• = významné, • • = mimořádně významné.

1. National Asthma Education and Prevention Program: Expert Panel Report 3 (EPR 3). Guidelines for the diagnosis and management of asthma 08‑4051;2007. 2. Global Initiative for Asthma: GINA report. Global strategy for asthma man‑ agement and prevention; 2006. 3. Long‑term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. The Childhood Asthma Management Program Research Group. N Engl J Med 2000;343:1054–1063. 4. Strunk RC, Weiss ST, Yates KP, et al., for the CAMP Research Group. Mild to moderate asthma affects lung growth in children and adolescents. J Al‑ lergy Clin Immunol 2006;118:1040–1047. • • Studie CAMP je nejdelší a největší studií u dětí s astmatem. Výsledky této sledovací (sentinel) studie přinášejí důležité důkazy týkající se léčby dětí s astmatem a jejích dlouhodobých účinků. 5. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, et al., START Investigators Group. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a random‑ ized, double blind trial. Lancet 2003;361:1071–1076. 6. Chen YZ, Busse WW, Pedersen S, et al. Early intervention of recent onset mild persistent asthma in children aged under 11 yrs: the Steroid Treatment As Regular Therapy in early asthma (START) trial. Pediatr Allergy Immunol 2006;17 (Suppl 17):7–13. • Dobře sestavená studie, která zkoumá úlohu časné intervence pomocí IKS u dětí do 11 let. 7. O’Byrne PM, Pedersen S, Busse WW, et al. Effects of early intervention with inhaled budesonide on lung function in newly diagnosed asthma. Chest 2006;129:1478–1485. 8. Guilbert T, Morgan W, Zeiger R, et al. Long‑term inhaled corticosteroids in preschool children at risk for asthma. N Engl J Med 2006;354:1985–1997. • • Dobře sestavená studie s dobrým uspořádáním, která přináší zásadní důkazy o nedostatečné účinnosti léčby pomocí IKS u malých dětí, pokud jde o ovlivnění progrese onemocnění do perzistujícího astmatu. 9. Murray C, Woodcock A, Langley S, et al., for the IFWIN Study Team. Sec‑ ondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy Infants (IFWIN). Lancet 2006;368:754–762. • Studie přinášející další důkazy o účinnosti IKS u velmi malých dětí, u nichž může v pozdějším životě dojít k rozvoji astmatu. 10. Bisgaard H, Hermansen M, Loland L, et al. Intermittent inhaled corticoste‑ roids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354:1998–2005. • • Tato studie, která se zabývala intermitentním podáváním IKS, potvrdila výsledky předchozích studií hodnotících časnou intervenci pomocí IKS. 11. Sorkness C, Lemanske R, Mauger D, et al., for the Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung and Blood Institute. Long‑term comparison of 3 controller regimens for mild‑moderate persistent childhood asth‑ ma: the Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119:64–72. • • Jedinečná studie s dobrým uspořádáním, v níž jsou porovnávány tři hlavní způsoby farmakoterapie dětského astmatu – IKS, LABA a montelukast. 12. Garcia Garcia L, Wahn U, Gilles L, et al. 6 to 14 year old patients with mild asthma: the MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369. 13. Bisgaard H, Zielen S, Garcia Garcia L, et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2 to 5 year‑old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315–322. 14. Robertson C, Price D, Henry R, et al. Short‑course montelukast for inter‑ mittent asthma in children. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:323–329.

Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:25–28

Strategie farmakoterapie dětského astmatu Kai‑Håkon Carlsena,b a Karin C. L. Carlsena,c

a University of Oslo, b Voksentoppen Department of Paediatrics, Rikshospitalet, a c Section of Respiratory Medicine and Allergology, Department of Paediatrics, Ullevål University Hospital, Oslo, Norsko

Adresa pro korespondenci: Kai‑Håkon Carlsen, University of Oslo, Oslo, Norway E‑mail: [email protected] Pharmaceutical treatment strategies for childhood asthma Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:168–176 © 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins

Účel přehledu Ačkoli v posledních desetiletích bylo dosaženo významného pokroku ve zlepšování kvality života dětí trpících astmatem a ve zvládání jejich onemocnění, přesto v názorech na léčbu astmatu dosud existuje řada rozporů. Cílem předkládaného článku je diskuse o těchto rozporech.

Nové poznatky Výsledky uváděné v publikacích věnovaných léčbě dětského astmatu z poslední doby vedou ke zpochybnění současných dogmat. I u dětí je důležitým předpokladem pro předepsání správné léčby stanovení správné diagnózy. V této práci se zabýváme fenotypy dětského astmatu ve vztahu k rozhodování o léčbě. Stále probíhá diskuse o časném užívání inhalačních kortikosteroidů u malých dětí, jakož i o upřednostňování inhalačních dlouhodobě působících b2‑agonistů či antagonistů leukotrienových receptorů v rámci léčby doplňující podávání inhalačních kortikosteroidů. Pokud jsou současně přítomny alergická rýma a astma, je třeba léčit obě onemocnění souběžně, abychom lépe dosáhli dlouhodobého potlačení jejich příznaků. Pokud jde o léčbu námahového astmatu u dětí, pojednává se zde o nových výsledcích týkajících se podávání antagonistů leukotrienových receptorů i o akutní léčbě kojenců trpících bronchiální obstrukcí.

Souhrn V léčbě dětí s astmatem dosud přetrvává několik rozporů. K vyřešení těchto problémů bude zapotřebí uskutečnit nové studie uspořádané speciálně pro dětské pacienty. V léčbě dětí se nelze spoléhat na studie prováděné u dospělých. Zmíněné rozpory mohou být vyřešeny pouze novými studiemi uspořádanými s cílem zkoumat dětské astma.

Klíčová slova akutní astma, astma, děti, farmakoterapie, fenotypy astmatu, námahové astma

Úvod Jak vyplývá z nedávno zveřejněných dílčích projektů mezi‑ národní studie ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood), patří alergická onemocnění dýcha‑ cích cest mezi nejčastější chronická onemocnění dětského věku [1,2•], což platí zejména o astmatu, jehož celoživotní prevalence se v posledních 50 letech podle dostupných úda‑ jů dramaticky zvýšila. Podle studií publikovaných v Norsku se prevalence astmatu u dětí zvýšila z hodnoty 0,4 % zjištěné v roce 1948 [3] nejprve na 12 % – v 90. letech 20. století [4] – a následně podle nejnovější zprávy o výsledcích kohor‑ tové studie zahrnující děti s podobným datem narození pře‑ kročila 20 % [5•]. Ačkoli některé publikace naznačují, že pre‑ valence dětského astmatu začíná stagnovat [6,7], nedávno zveřejněné studie stále hovoří o jejím nárůstu [5•,8•] a rovněž nová zpráva o studii ISAAC uvádí zvyšování výskytu astma‑ tu ve většině lokalit [2•]. Astma často začíná v raném věku, zejména je‑li těžké [9]. Jedna mezinárodní konsenzuální zpráva o léčbě astmatu v raném dětství [10] byla zveřejněna Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37

před více než 15 lety a později byla dvakrát aktualizována [11,12]. Nověji bylo dětské astma zahrnuto do obecných doporučení týkajících se astmatu u dospělých i dětí, napří‑ klad do tzv. Skandinávského konsenzu [13], do druhé revize doporučení iniciativy GINA (Global Initiative for Asthma) [14] i do jejich poslední aktualizace (z listopadu 2006) a také do britských směrnic [15]. Britské směrnice byly vypracová‑ ny na základě doporučení založených na důkazech (kritéria SIGN) [16]. Na dětské astma se často pohlíželo jako na astma dospělých postihující mladé jedince, což se do jisté míry odráželo i ve znění léčebných doporučení. Vzhledem k cel‑ kovému záběru se však obecná doporučení nemusí podrob‑ ně zabývat specifickými otázkami týkajícími se dětského astmatu. Jde o otázky, jako je astma u velmi malých dětí, jeho měnící se klinický obraz a odlišné kauzální faktory v různých obdobích v průběhu dětství i o specifické problé‑ my typu námahového astmatu (exercise‑induced asthma, EIA). Hlavním cílem tohoto článku je probrat sporné aspek‑ ty léčby astmatu a alergických onemocnění dýchacích cest, které mohou ovlivňovat výběr vhodné léčby. 29

Strategie farmakoterapie dětského astmatu – Carlsen a Carlsen

Definice a charakteristiky astmatu a jeho fenotypů Poslední revize doporučení GINA (z listopadu 2006) defi‑ nuje dětské astma ve třech jednotkách, jak je původně popsali Martinez a spol. [17]: 1. Přechodné časné pískoty (transient early wheezing), jež čas‑ to vymizí v průběhu prvních tří let života. Tento typ bývá často spojen s předčasným porodem a s kouřením rodičů. 2. Perzistující pískoty s časným začátkem (persistent early ‑onset wheezing) (první příznaky se dostavují do tří let věku). Děti s tímto typem typicky trpí opakovanými epizo‑ dami pískotů ve spojitosti s akutními virovými respiračními infekcemi, nevykazují známky atopie a – na rozdíl od dětí s následujícím typem pískotů/astmatu (s pozdním začát‑ kem) – nemají atopii ani v rodinné anamnéze. Příznaky zpravidla přetrvávají po celou dobu školní docházky a jsou stále přítomny u velkého procenta dětí ve věku 12 let. Příčinou jednotlivé epizody bývá u dětí ve věku do dvou let infekce respiračním syncytiálním virem, zatímco u starších dětí předškolního věku převažují jiné typy virů. 3. Pískoty/astma s pozdním začátkem (late‑onset wheezing/ /asthma). Děti s tímto typem trpí astmatem, které často pře‑ trvává po celé dětství i v dospělosti. Obvykle mívají atopii v anamnéze, často s výskytem ekzému, a vykazují pato logické postižení dýchacích cest charakteristické pro astma. Vymezení uvedených tří fenotypů pomáhá pochopit spe‑ cifika astmatu a obstrukčního postižení dýchacích cest v dět‑ ském věku. Vzhledem k retrospektivnímu pohledu, z něhož uvedené fenotypy popisují dětské astma, však tyto definice nejsou pro léčbu dětského pacienta přínosné, neboť nikdy předem nevíme, jaký bude výsledný stav. Jednotky dětské‑ ho astmatu by měly být snadno rozpoznatelné v každoden‑ ní klinické praxi. Tabulka 1 shrnuje některé klinické fenoty‑ py astmatu, které lze snadno rozpoznat, které však vyžadují různé léčebné přístupy a celkovou péči.

Mezinárodní doporučení pro léčbu dětského astmatu Všechna doporučení pro léčbu dětského astmatu vycházejí ze stejných principů léčby. Původně se astma dělilo na leh‑ ké, středně těžké a těžké, později na lehké, středně těžké intermitentní a perzistující [14]. Léčba lehkého astmatu se běžně zahajuje intermitentním podáváním inhalačních krát‑ kodobě působících b2‑agonistů podle potřeby, k nimž se při recidivujícím či přetrvávajícím výskytu příznaků přidávají inhalační kortikosteroidy (IKS). V minulosti se běžně podá‑ valy vysoké dávky IKS, nicméně ze studií zaměřených na vztah mezi dávkou a léčebnou odpovědí [18,19] vyplynulo, že u lokálních protizánětlivých účinků a u systémových účinků je tento vztah odlišný [20]. Na základě tohoto zjištění byl zvolen opatrnější přístup k vysokým dávkám IKS. V poslední době se věnuje větší pozornost dlouhodobému 30

Tabulka 1 Různé klinické charakteristiky a fenotypy dětského astmatu Fenotyp dětského astmatu

Popis

Kojenecké astma

astma vyskytující se v prvním roce života, nejméně se třemi epizodami potvrzené bronchiální obstrukce

Astma navozené viry

astma, k jehož exacerbacím dochází nejčastěji a zejména při respiračních virových infekcích, a to s alergií či bez ní

Astma podmíněné alergeny

alergické astma, u něhož je příčinou exacerbací nebo alergického zánětu dýchacích cest potvrzený kontakt s alergenem

Perzistující epizodické astma

astma s přetrvávajícími příznaky, ovšem i s exacerbacemi v důsledku virových infekcí, kontaktu s alergeny, tělesného cvičení a dalších podnětů

Námahové astma

příznaky astmatu vyvolává tělesné cvičení; lze je potvrdit zátěžovým vyšetřením; může představovat jediný příznak astmatu, ovšem může se vyskytovat i u astmatu s dalšími spouštěcími faktory

Těžké, obtížně léčitelné astma

astma nereagující na běžnou léčbu, např. na inhalační kortikosteroidy

potlačování příznaků astmatu s ohledem na skutečnou potřebu použití příslušných léků. Léčba akutně zmírňující příznaky a léčba dlouhodobě potlačující příznaky Alergická onemocnění dýchacích cest jsou považována za onemocnění zánětlivá. Tradičně byly léčebné alternativy děleny na terapii protizánětlivou a bronchodilatační/sym‑ ptomatickou. Hlavními protizánětlivými léky byly IKS. Posléze se objevily nové látky, a léky dosud používané k akutnímu zmírnění příznaků (podávané podle potřeby) se začaly uplatňovat v jejich dlouhodobém potlačování. V doporučeních GINA byly hlavní léčebné možnosti pře‑ jmenovány právě v tomto duchu – nyní se rozlišuje léčba akutně zmírňující příznaky a léčba dlouhodobě potlačující příznaky (reliever and controller therapy) [14]. Nejdůleži tějšími léky pro terapii dětského bronchiálního astmatu jsou stále IKS. Studie prováděné u dospělých pacientů prokáza‑ ly, že klíčový význam pro potlačení remodelace dýchacích cest podmíněné zánětlivými procesy má časná protizánětli‑ vá léčba [21]. Tento princip platí i v léčbě dětského astmatu [22]. V nedávno zveřejněné studii zabývající se bronchiální‑ mi biopsiemi u dětského astmatu [23] nebyla remodelace dýchacích cest zjištěna u žádného dítěte ve věku do tří let, přičemž nezáleželo na závažnosti příznaků ani na přítom‑ nosti atopie. Časnou protizánětlivou léčbou se budeme zabývat později; v následujících odstavcích se budeme věnovat kombinované léčbě spočívající v podávání IKS a dlouhodobě působících b2‑agonistů (long‑acting b2‑ago‑ nists, LABA) nebo antagonistů leukotrienových receptorů (leukotriene receptor antagonists, LTRA). Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37


Dlouhodobě působící inhalační b2‑agonisté V posledních letech se stalo běžnou praxí přidávat k IKS inhalační LABA s cílem dosáhnout optimálního dlouhodo‑ bého potlačení příznaků. Bylo prokázáno, že tento typ léčby je přínosný u astmatu dospělých [24], přičemž se začaly běž‑ ně používat stabilní kombinace IKS a LABA (Seretide® a Symbicort®). Uvedený přístup pronikl i do léčby dětského astmatu, ačkoli jeho příznivý dopad nebyl u dětí zdokumen‑ tován tak dobře jako u dospělých [25]. V jedné studii [26] bylo potvrzeno příznivé působení přidání formoterolu k IKS na plicní funkce, ne však na závažnost příznaků. Vzhledem k přesvědčivým závěrům studií prováděných u dospělých nebyl kladen dostatečný důraz na uspořádání samostatných příslušných studií u dětí [27]. Později se zjistilo, že stabilní kombinace LABA a IKS lze bezpečně podávat i dětem [28], a potvrdilo se, že díky přidání salmeterolu k IKS se u nich jak zlepšují plicní funkce, tak se účinněji potlačují příznaky [29]. Podle nedávno zveřejněné americké multicentrické stu‑ die [30••] má ovšem na stav dětí trpících lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem vyšší dávka samotného fluti‑ casonu lepší dopad než kombinace nižší dávky fluticasonu se salmeterolem. Nedávno byla u dětí rovněž potvrzena mož‑ nost úspěšného uplatňování tzv. principu SMART, spočíva‑ jícího v pravidelném podávání udržovacích dávek kombina‑ ce IKS budesonidu a formoterolu, což je LABA s rychlým nástupem účinku, a v doplňkové aplikaci dávek pro akutní zmírnění příznaků podle potřeby [31]. V několika studiích byl však při pravidelném používání inhalačních b2‑agonistů, a to krátkodobě i dlouhodobě půso‑ bících, shodně zaznamenán rozvoj tolerance [32–37], při‑ čemž zmíněná skutečnost by měla být důvodem k pravidel‑ nému sledování takto léčených pacientů. Jak vyplynulo z metaanalýzy týkající se dospělých pacientů, vykazují oso‑ by trpící astmatem a chronickou obstrukční plicní nemocí, které užívají LABA, zvýšený výskyt nežádoucích kardiovas‑ kulárních účinků [38]. Nedávno prováděná rozsáhlá studie zaměřená na užívání LABA byla navíc předčasně ukonče‑ na, jelikož byl hlášen výskyt úmrtí v souvislosti s astmatem (13 úmrtí mezi 26 000 pacienty, přičemž většinou šlo o Afro‑ američany žijící v centru města) [39•], a na tuto studii navá‑ zala metaanalýza vztahu mezi LABA a závažnými exacerba‑ cemi astmatu [40•]. Přestože zmíněná metaanalýza byla později kritizována [41] a její výsledky nejsou z hlediska dětí platné, možných nežádoucích účinků LABA při jejich dlouho dobém podávání bychom si měli být vědomi. Tuto skuteč‑ nost bychom měli mít na paměti, než zahájíme léčbu pomo‑ cí LABA u malých dětí, které je následně mohou užívat dlouhou dobu. Antagonisté leukotrienových receptorů Antagonisté leukotrienových receptorů jako alternativa LABA mohou v souladu s doporučeními doplňovat léčbu pomocí IKS [42]. Tito antagonisté vykazují jak bronchodila‑ tační, tak protizánětlivé účinky, jež mohou zvyšovat přínos léčby pomocí IKS. Jeden z přípravků patřících do skupiny Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37

LTRA – montelukast – potlačuje u dětí projevy EIA [43,44•]. De Benedictis a spol. [44•] prokázali, že při podávání monte‑ lukastu nedochází z hlediska jeho působení na EIA k rozvoji tolerance, avšak že mnozí pacienti na podávání tohoto léku nereagují. Montelukast zmírňuje příznaky u dětí školního [45] i předškolního věku [46]. Jeho přidání k terapii IKS je přínosné [42]. V jedné studii [47] byly u dětí porovnávány účinky IKS s účinky montelukastu, přičemž IKS se u většiny dětí osvědčily více, nicméně i montelukast vykazoval dob‑ rou schopnost dlouhodobě potlačovat projevy dětského ast‑ matu. V jiné studii s dospělými pacienty byla u osob, u nichž se příznaky astmatu nedařilo dlouhodobě potlačovat samot‑ nými IKS, porovnávána doplňková léčba montelukastem a salmeterolem. Salmeterol i montelukast zmírňovaly bron‑ chiální hyperreaktivitu a závažnost příznaků a zlepšovaly maximální výdechový průtok [48]. Podobná studie porovná‑ vala léčbu pomocí IKS, léčbu pomocí IKS v kombinaci s LABA a monoterapii montelukastem u dětí s lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem, přičemž IKS i kom‑ binovaná léčba zajišťovaly lepší dlouhodobé potlačení pří‑ znaků astmatu než montelukast [30••]. V poslední revizi doporučení GINA (z listopadu 2006) byly LTRA v rámci doplňkové léčby při podávání IKS vyzdviženy na stejnou úroveň jako inhalační b2‑agonisté [49•]. Velmi nedávno se v doporučeních iniciativy PRACTALL pro léčbu dětského astmatu objevil návrh, podle něhož se LTRA mohou u zvlášť vybraných pacientů ojediněle uplatnit dokonce jako alterna‑ tivní léčba první linie, nahrazující IKS [50]. Dýchací cesty jako kontinuum – vztah mezi alergickou rýmou a astmatem Jak alergická rýma, tak astma tvoří součást tzv. „alergického pochodu“ (allergic march) [51], jenž začíná atopickým ekzé‑ mem a potravinovou alergií se specifickými protilátkami typu IgE proti potravinovým alergenům během prvního roku života [52]. Zatímco atopický ekzém a reakce na potra‑ vinové alergeny mohou začít od druhého roku věku dítěte ustupovat, objevují se specifické protilátky typu IgE proti inhalačním alergenům, jakož i příznaky alergické rinokon‑ junktivitidy a astmatu [52]. Na existenci vztahu mezi astma‑ tem a alergickou rýmou poukázalo několik přehledových článků [53,54], přičemž doporučení „Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma“ z této vazby vycházejí [55]. Alergická rýma, zejména celoroční, představuje rizikový faktor astma‑ tu [56]. Děti trpící astmatem vykazují nápadnější známky eozinofilního zánětu nosní sliznice [57] a naopak u pacientů s alergickou rýmou je patrna zvýšená bronchiální reaktivita na podání metacholinu [58]. V randomizované placebem kontrolované zkřížené stu‑ dii byla zkoumána léčba pacientů trpících lehkým astmatem a alergickou rýmou, přičemž se zjistilo, že během intrana zální léčby kortikosteroidy klesá nespecifická bronchiální reaktivita [59]. Léčba lehkého astmatu a alergické rýmy loratadinem a pseudoefedrinem navíc zlepšovala plicní funkce [usilovný výdechový objem za 1 sekundu (forced 31


expiratory volume in 1 s, FEV1) a maximální výdechový průtok] i kvalitu života související s astmatem [60]. V ran domizované dvojitě slepé placebem kontrolované studii zmírňovala perorální inhalace budesonidu (Turbuhaler®; AstraZeneca, Lund, Švédsko) příznaky alergické rýmy během sezonního výskytu pylu břízy [61]. Ve dvou rozsáh‑ lých retrospektivních kohortových studiích [62,63] byl pro‑ kázán pokles rizika hospitalizace pro akutní astma u pacien‑ tů trpících zároveň alergickou rýmou a astmatem, jejichž léčba byla zaměřena nejen na astma, ale i na alergickou rýmu. Adams a spol. [63] zaznamenali snížené riziko přijetí do nemocnice pro astma při léčbě souběžně se vyskytující‑ ho astmatu a alergické rýmy pomocí antihistaminik a intra‑ nazálních steroidů, přičemž významnější dopad vykazoval druhý z uvedených typů léků. Pokud se tedy vyskytují alergická rýma a astma současně, je třeba, aby žádné z těchto onemocnění nebylo zanedbává‑ no, nýbrž aby byla obě léčena [55]. Změny fenotypu astmatu s přibývajícím věkem Stanovení diagnózy astmatu u kojenců a malých dětí může být obtížné. Příznaky a klinický obraz akutní bronchiolitidy mohou být podobné jako u astmatu, přičemž existuje vztah mezi akutní bronchiolitidou a obstrukčními onemocněními dýchacích cest vznikajícími později v průběhu dětství [64–66]. Martinez [67] dělí pískoty u dětí z hlediska dlouho‑ dobé prognózy na přechodné časné pískoty, pískoty bez známek atopie a pískoty/astma spojené s přítomností proti‑ látek typu IgE. V raném období života je však obtížné tyto skupiny vzájemně odlišit a léčbu dlouhodobě potlačující příznaky je třeba volit podle závažnosti a četnosti výskytu příznaků. Dospět ke shodě ohledně užívání léků akutně zmírňujících a dlouhodobě potlačujících příznaky u malých dětí je stále nelehkým úkolem. Příčinou tohoto jevu jsou jak pochybnosti o účinnosti léčby, tak obavy z možných nežádoucích účinků [68–70]. Inhalační kortikosteroidy u kojenců a malých dětí Maayan a spol. vydali v roce 1986 práci [71], v níž popisují příznivé působení dvoutýdenní léčby nebulizovaným beclo metasonem na plicní funkce kojenců ve věku 15–36 týdnů trpících postbronchiolitickými pískoty. V jiné studii se uvá‑ dí příznivý dopad 12týdenního podávání nebulizovaného beclometason‑dipropionátu na bronchiální obstrukci u ko jenců s třemi opakovanými obstrukčními epizodami nava‑ zujícími na akutní bronchiolitidu. Uvedený přínos přetrvá‑ val až jeden rok [72]. Wennergren a spol. [18] zaznamenali podobný vliv nebulizovaného budesonidu na opakované epizody pískotů u malých dětí, zatímco v později zveřejněné studii [73] nebyl u kojenců s opakovanými epizodami písko‑ tů po prodělané bronchiolitidě zjištěn žádný rozdíl mezi dopadem užívání vysoké a nízké dávky budesonidu. Zatímco u těžkého kojeneckého astmatu byl přínos po‑ užívání IKS jasně prokázán [74,75], diskuse o smyslu jejich podávání dětem s opakovanými epizodami pískotů stále 32

pokračuje. Podle systematického přehledu byl pozitivní dopad zaznamenán u intermitentního podávání vysokých dávek IKS, nikoli však u kontinuálního podávání jejich níz‑ kých dávek [76]. Nedávno publikovaná práce z norského Osla [77] přinesla výsledky popisné studie typu „případ–kon‑ trola“, která tvořila součást prospektivní kohortové studie zahrnující děti s podobným datem narození. V uvedené stu‑ dii nebyla pozorována skupina nemocných pečlivě vybra‑ ných podle přesných zařazovacích kritérií, nýbrž hodnotily se vlivy působící ve skutečném životě. Do této studie zkou‑ mající kohortu podle narození byly zařazeny děti ve věku do dvou let, které trpěly opakovanými epizodami bron‑ chiální obstrukce. Některým z nich předepsali ošetřující lékaři IKS. Bylo zjištěno, že děti trpící opakovanými epizo‑ dami bronchiální obstrukce (případy) mají horší plicní funk‑ ce než jim přiřazené zdravé děti s podobnými charakteristi‑ kami (kontroly). Děti, kterým ošetřující lékaři předepsali IKS, navíc již před zahájením léčby vykazovaly horší plicní funkce než děti neléčené. Podáváním IKS bylo do následu‑ jícího vyšetření prováděného s časovým odstupem dosaženo zlepšení plicních funkcí, přičemž míra zlepšení významně korelovala s délkou léčby pomocí IKS [77]. Bisgaard léčil kojence prodělávající první epizodu pískotů intermitentním podáváním IKS. Nezaznamenal žádné příznivé ovlivnění jejich stavu, nicméně průměrná délka léčby činila pouze dva týdny ročně, přičemž od protizánětlivé léčby s touto dobou trvání nelze očekávat žádný účinek [78]. Časná protizánětlivá léčba a odstup jejího zahájení od stanovení diagnózy astmatu IKS v současné době představují nejúčinnější známou léčbu dětského astmatu, přičemž zmírňují nespecifickou bron‑ chiální reaktivitu [79] a projevy EIA [80], a to i v nízkých dávkách [81]. Podle Agertofta a Pedersena [22] je u dětí, u nichž byla léčba pomocí IKS zahájena do dvou let od sta‑ novení diagnózy astmatu, patrný významně větší roční ná‑ růst plicních funkcí než u dětí, u kterých byla tato léčba zahájena s odstupem pěti let a déle od stanovení diagnózy. Jejich studie byla sice nekontrolovaná, nicméně zmíněné nálezy potvrdili také König a Schaffer [82]. Ve studii CAMP (Childhood Asthma Management Program) byla u 1 041 dětí trpících lehkým až středně těžkým astmatem, které byly léčeny po dobu 4–6 let, porovnávána léčba inhalačním budesonidem a nedocromilem s podáváním placeba [83]. U skupiny léčené budesonidem byla zaznamenána význam‑ ně vyšší výchozí hodnota FEV1 než u dalších dvou skupin, avšak po podání bronchodilatancia tento rozdíl vymizel. V době zahájení studie ovšem pacienti již trpěli astmatem přibližně pět let [83], čímž se podobali dětem z druhé skupi‑ ny zkoumané Agertoftem a Pedersenem [22]. Ve studiích s dětmi školního věku bylo opakovaně proká‑ záno, že léčba pomocí IKS účinně potlačuje příznaky a zlep‑ šuje plicní funkce [79]. Nicméně pokus o vysazení IKS po 28–36 měsících užívání vedl k recidivě příznaků, ke zhoršení plicních funkcí a k rozvoji výraznější bronchiální reaktivity Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37


[84]. Podobné zjištění vyplynulo i ze dvou nedávno publiko‑ vaných studií s dětmi předškolního věku. Jednou z nich byla randomizovaná placebem kontrolovaná studie, jejímiž účast‑ níky byly děti ve věku 2–3 let vybrané podle indexu závaž‑ nosti astmatu svědčícího pro nepříznivou dlouhodobou pro‑ gnózu [85]. Tyto malé děti byly po dobu dvou let léčeny nízkou dávkou IKS a poté byly déle než rok sledovány bez jakékoli aktivní léčby [86•]. Ve druhém případě se jednalo o vnořenou randomizovanou placebem kontrolovanou stu‑ dii typu „případ–kontrola“, která byla součástí studie zkou‑ mající kohortu podle narození, v níž byly děti sledovány do věku pět let [87••]. V obou uvedených studiích došlo po vysazení IKS ke zhoršení příznaků a plicních funkcí až na úroveň, která byla v placebové skupině. Autoři tedy dospěli k závěru, že léčba pomocí IKS u dětí předškolního věku trpí‑ cích astmatem zmírňuje příznaky a zlepšuje plicní funkce; pokud je však vysazena, nijak nezlepšuje dlouhodobou pro‑ gnózu těchto pacientů [86•,87••]. Uvedené studie potvrdily, že IKS vyléčit astma nedokáží. Autoři těchto studií ovšem v diskusi nezmiňují možnost, že by zánět dýchacích cest při léčbě pomocí IKS pokračoval a že by se po ukončení proti‑ zánětlivé léčby znovu objevil, jak uvedli autoři nizozemských článků týkajících se dětí školního věku [84]. Inhalační kortikosteroidy, růst a systémové působení Pediatři, kteří léčí děti s astmatem pomocí IKS, mívají oba‑ vu z možného vlivu této léčby na longitudinální růst. Pro ovlivnění tělesného růstu zmíněnou léčbou svědčí výsledky několika studií, v nichž byly podávány nízké až střední dáv‑ ky IKS [88,89]. Ke zpomalení růstu ovšem zřejmě dochází pouze v malé míře a pouze v počáteční fázi léčby [90]. Během dlouhodobého sledování ve studii CAMP bylo zjiš‑ těno, že v porovnání s léčbou nedocromilem a s užíváním placeba vedlo podávání IKS ke zpomalení růstu přibližně jen o 1 cm za 4–6 let, během nichž byly trvale užívány [83]. V jiné studii, v níž byly děti sledovány až do dospělosti, nebyly mezi dospělými pacienty s astmatem, kteří byli v průběhu růstu léčeni pomocí IKS, zdravými kontrolními osobami a sourozenci jedinců s astmatem zaznamenány žádné rozdíly v naměřené ani cílové tělesné výšce [91]. Další obavy se týkají možného systémového působení vysokých dávek IKS, o němž se jako první zmiňují Priftis a spol. [92,93], a nověji též výskytu případů s projevy sym‑ ptomatické hypoglykémie, které popsali Drake a spol. [94] i jiní autoři [95–97]. U předčasně narozených dětí s velmi nízkou porodní hmotností, které byly léčeny fluticasonem, byla zaznamenána suprese hypotalamo‑hypofyzární osy [98] a Kannisto a spol. [99] uvádějí u dětí užívajících střední dávky budesonidu a fluticasonu mírné potlačení činnosti nadledvin. Z těchto studií vyplývá nutnost individuálně posuzovat všechny děti léčené pomocí IKS, přičemž u dětí vyžadujících střední až vysoké dávky těchto léků by se měl provést stimulační test ověřující činnost nadledvin. V nedávno publikovaném článku popisují Priftis a spol. [100•] zhoršení funkce nadledvin a zpomalení růstu u dětí Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:29–37

s astmatem léčených pomocí IKS. Zjistili, že ke zpomalení růstu a k potlačení činnosti nadledvin nedocházelo u týchž dětí a že chybění jednoho ze zmíněných jevů nevylučovalo přítomnost druhého [100•]. Léčebná disciplína a edukace pacientů a jejich rodičů Léčebná disciplína (compliance) u dětí není nikdy zcela optimální [101]. Při dlouhodobé léčbě se disciplína zřejmě postupem času zhoršuje. Zatímco po 12 týdnech léčby inha‑ lačním budesonidem dosahovala hodnoty 77 % [102], po 27 měsících měla z hlediska užívání ranních dávek již hod‑ notu pouze 40 % a z hlediska užívání večerních dávek hod‑ notu 46 % [103]. Pro děti s astmatem a jejich rodiče byly vytvořeny speciální edukační programy [104], které podpo‑ rují zapojení dětí i rodičů do léčby a zlepšení zvládání one‑ mocnění. Léčba námahového astmatu, tělesné cvičení a trénink Tělesné cvičení a každodenní hra jsou pro děti s astmatem, jejich růst a normální vývoj velmi důležité [105]. Jedním z hlavních cílů léčby dětí trpících astmatem je pomoci jim zvládat projevy EIA [106]. V několika studiích byl zkoumán vliv tělesného cvičení na aktivitu astmatu. Metaanalýzou několika studií [107] nebyl u jedinců s astmatem zjištěn žádný vliv pravidelného tělesného cvičení na plicní funkce, bronchiální reaktivitu a dlouhodobé potlačení příznaků nemoci. Nicméně kvalita života a tělesná zdatnost sledovaných pacientů se zlepšova‑ ly. Nízká tělesná zdatnost snad může predisponovat k poz‑ dějšímu rozvoji astmatu [108]. Možná existuje i vztah mezi rozvojem astmatu, indexem tělesné hmotnosti, tělesnou aktivitou a genem pro b2‑receptor, který ovlivňuje – zejmé‑ na u žen – závažnost astmatu v závislosti na míře podstupo‑ vané tělesné námahy [109]. Projevy EIA lze v dětství nejlépe zvládat podáváním IKS. Díky pravidelné léčbě může dojít k vymizení či k doko‑ nalému potlačení příznaků [80,81]. Příznaky u dětí lze dlou‑ hodobě potlačit také pomocí LABA a LTRA [44•,110,111], avšak často ne úplně, takže bývá nutno podávat několik léků v kombinaci [112]. Pravidelné užívání LABA může vést k navození jisté tolerance, což ovšem neplatí pro LTRA [44•]. Lékař pečující o děti s astmatem, jež jsou sportovně aktivní, by měl sledovat znění pravidel vztahujících se k podávání inhalačních b2‑agonistů a IKS, která stanoví Světová antidopingová asociace (World Anti‑Doping Association) a Lékařská komise Mezinárodního olympijské‑ ho výboru (International Olympic Committee Medical Commision), a měl by se řídit jejich nejnovějšími revizemi. Těžké a obtížně léčitelné formy dětského astmatu Humanizovanou protilátku anti‑IgE (omalizumab) je dnes možno podávat i starším dětem školního věku trpícím těžkou a obtížně léčitelnou formou astmatu, pokud nereagu‑ 33


jí na léčbu pomocí IKS. U dětí bylo zatím provedeno jen několik studií věnovaných dané problematice. Silkoff a spol. [113] prokázali vliv této léčby na podíl oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu, srovnatelný s vlivem IKS. Bousquet a spol. [114••] nedávno zveřejnili metaanalýzu a systematický přehled vycházející ze sedmi randomizova‑ ných kontrolovaných studií zabývajících se léčbou těžkého perzistujícího astmatu pomocí omalizumabu, přičemž u 61 % pacientů prokázali pozitivní odpověď. Možnost vy‑ užití dané léčby je v současné době vyhrazena pro pacienty s horní hranicí celkové koncentrace IgE ve výši 750 kU/l. Je třeba provést další studie zaměřené na význam omalizuma‑ bu v léčbě těžkého astmatu u dětí, v nichž by se upřesnila úloha anti‑IgE v rámci dětského astmatu.

Akutní astma u dětí V mnoha zemích představuje akutní astma nejčastější pří činu hospitalizace u dětí [115–117], a to zejména v před školním věku [116,118]. V několika zemích byl během 80. a 90. let 20. století zaznamenán pozvolný nárůst případů hospitalizace dětí z důvodu astmatu [115,117], přičemž ke konci daného období se četnost opakovaných hospitalizací u dětí ve věku nad pět let ustálila či dokonce poklesla [115,116,119]. Nejdůležitější je v této souvislosti skutečnost, že rozvoji akutně ohrožujících stavů podmíněných astmatem lze důslednou léčbou tohoto onemocnění zabránit; význam‑ ným problémem, zejména u malých dětí, však zůstává hos‑ pitalizace pro akutní astma. Neméně důležitou otázkou je i správné uplatňování léčebných postupů při hospitalizaci indikované pro akutní projevy astmatu. Léčba akutního astmatu Možnost volně dýchat je těsně spjata s „pocitem, že žijeme“. Akutní dýchací obtíže jsou vždy spojeny s prožitkem stra‑ chu, který může zpětně přispívat ke zhoršování dušnosti. Zdravotnický personál komunikující s dětským pacientem a jeho rodiči by měl jednat ohleduplně a měl by umět vzbu‑ dit pocit bezpečí. Úmrtí dítěte v důsledku akutního astmatu je dnes mimořádně vzácným jevem; pokud k němu ve výji‑ mečných případech dojde, bývá nejčastěji na vině podceně‑ ní závažnosti astmatického záchvatu a prodleva v podnik‑ nutí odpovídajících opatření [120–122]. V léčbě akutního astmatu se obvykle uplatňuje následující léčebný princip – zahájit bronchodilatační léčbu krátkodobým inhalačním b2‑agonistou a tu pak podle potřeby doplňovat dalšími léčebnými postupy. Podrobný návod k léčbě akutního ast‑ matu by přesahoval rámec tohoto článku; stručně se ovšem zamyslíme nad volbou vhodných bronchodilatancií u ma lých dětí trpících akutním astmatem. Léčba akutního astmatu u dětí ve věku 0–2 let Principy platné pro léčbu kojeneckého astmatu [123] jsou podobné jako u starších dětí, přičemž konkrétně jde 34

o dosažení okamžité úlevy pomocí bronchodilatancií, u těžkých případů pak pomocí systémových steroidů. Nejčastějším diferenciálně‑diagnostickým problémem bývá akutní bronchiolitida. Léčba akutní bronchiální obstrukce u astmatu a bronchiolitidy je ovšem dosti podobná a akutní bronchiolitida může navíc představovat první epizodu ast‑ matu. U malých dětí nehrají během akutních astmatických záchvatů příliš významnou úlohu spasmy bronchiálního svalstva; důležitější je léčebně ovlivnit sekreci hlenu a otok sliznic v bronších. U kojenců se v porovnání se staršími dět‑ mi mnohem častěji zpochybňuje symptomatický broncho‑ dilatační vliv inhalačních b2‑agonistů [124], a bylo dokonce popsáno paradoxní zhoršení stavu kojence po jejich podání [125]. V několika studiích sledujících kojence s akutní bron‑ chiální obstrukcí bylo naopak popsáno příznivé symptoma‑ tické působení inhalačního racemického adrenalinu, a to u obstrukce na podkladě akutní bronchiolitidy [126,127] či kojeneckého astmatu [128]. Inhalace racemického adrenali‑ nu má podobný vliv jako inhalace salbutamolu dokonce i u dospělých [129] a u dětí ve věku od 1 roku do 17 let [69,130].

Závěr U dítěte trpícího astmatem lze uplatnit několik různých léčebných postupů. Každé dítě by mělo být řádně vyšetře‑ no, aby se zvolila optimální léčba, a mělo by být sledováno s cílem tuto léčbu vhodně usměrňovat. Důraz by se měl klást na zvládnutí nemoci a nároků každodenního života. V souladu s novou nomenklaturou léčby astmatu se za nej‑ důležitější složku léčby tohoto onemocnění považuje terapie dlouhodobě potlačující příznaky (controller therapy), která snižuje výskyt akutních exacerbací astmatu. Díky moderní léčbě astmatu lze dnes dítěti s astmatem zajistit mnohem vyšší kvalitu života, než jaké bylo možno dosáhnout před pouhými 15–20 lety.

Odkazy a doporučená literatura Zvláště významné práce zveřejněné během roku přípravy tohoto přehledového článku jsou označeny takto:

• = významné, • • = mimořádně významné.

1. Worldwide variations in the prevalence of asthma symptoms: the Interna‑ tional Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Eur Respir J 1998;12:315–335. 2. Asher MI, Montefort S, Bjorksten B, et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross‑sectional surveys. Lancet 2006;368:733–743. • Článek popisuje vývoj prevalence astmatu a alergické rinokonjunktivitidy na celém světě v letech 1997–2004. V mnoha zemích výskyt astmatu stále nestagnuje, nýbrž stoupá. 3. Claussen O. Asthma prevalence among school children in Norway. Nord Med 1948;37:525. 4. Dotterud LK, Kvammen B, Bolle R, Falk ES. A survey of atopic diseases among school children in Sor‑Varanger community. Possible effects of subarctic climate and industrial pollution from Russia. Acta Derm Vene‑ reol 1994;74:124–128. 5. Lodrup Carlsen KC, Haland G, Devulapalli CS, et al. Asthma in every fifth child in Oslo, Norway: a 10‑year follow up of a birth cohort study. Allergy 2006;61:454–460. • Celoživotní prevalence astmatu u 10letých dětí v norském Oslu dosahuje podle této populační studie hodnoty 20,2 % a je tedy v porovnání s ob‑



dobím před 10 lety dvojnásobná; v současné době činí prevalence onemocnění astmatem 11,15 %. 6. Braun‑Fahrlander C, Gassner M, Grize L, et al. No further increase in asthma, hay fever and atopic sensitisation in adolescents living in Swit‑ zerland. Eur Respir J 2004;23:407–413. 7. Wang XS, Tan TN, Shek LP, et al. The prevalence of asthma and allergies in Singapore;data from two ISAAC surveys seven years apart. Arch Dis Child 2004;89:423–426. 8. Burr ML, Wat D, Evans C, et al. Asthma prevalence in 1973, 1988 and 2003. Thorax 2006;61:296–299. • Tento článek popisuje setrvalý nárůst prevalence astmatu ve Velké Britá‑ nii od roku 1973 do roku 1988 a dále do roku 2003. 9. von Mutius E. Paediatric origins of adult lung disease. Thorax 2001;56: 153–157. 10. Warner JO, Gotz M, Landau LI, et al. Management of asthma: a consen‑ sus statement. Arch Dis Child 1989;64:1065–1079. 11. International Paediatric Consensus Group on Asthma. Asthma: a follow up statement from an international paediatric asthma consensus group. Arch Dis Child 1992;67:240–248. 12. Warner JO, Naspitz CK. Third International Pediatric Consensus statement on the management of childhood asthma. International Pediatric Asthma Consensus Group [see comments]. Pediatr Pulmonol 1998;25:1–17. 13. Dahl R, Bjermer L. Nordic consensus report on asthma management. Nordic Asthma Consensus Group. Respir Med 2000;94:299–327. 14. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2nd ed. Bethes‑ da: National Institutes of Health; 2002. 15. British guideline on the management of asthma. Thorax 2003;58 (Suppl 1): i1–i94. 16. Harbour R, Miller J. A new system for grading recommendations in evi‑ dence based guidelines. BMJ 2001;323:334–336. 17. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995;332:133–138. 18. Wennergren G, Nordvall SL, Hedlin G, et al. Nebulized budesonide for the treatment of moderate to severe asthma for infants and toddlers. Acta Paediatr 1996;85:183–189. 19. Vikre‑Jorgensen J, Agertoft L, Pedersen S. Dose titration of nebulized budesonide in young children. Pediatr Pulmonol 1997;23:270–277. 20. Pedersen S, Hansen OR. Budesonide treatment of moderate and severe asthma in children: a dose–response study. J Allergy Clin Immunol 1995; 95 (1 Pt 1):29–33. 21. Laitinen LA, Heino M, Laitinen A, et al. Damage of the airway epithelium and bronchial reactivity in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1985; 131:599–606. 22. Agertoft L, Pedersen S. Effects of long‑term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994;88:373–381. 23. Saglani S, Malmstrom K, Pelkonen AS, et al. Airway remodeling and in‑ flammation in symptomatic infants with reversible airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:722–727. 24. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher‑dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994;344:219–224. 25. Verberne AA, Frost C, Duiverman EJ, et al. Addition of salmeterol versus doubling the dose of beclomethasone in children with asthma. The Dutch Asthma Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:213–219. 26. Tal A, Simon G, Vermeulen JH, et al. Budesonide/formoterol in a single inhaler versus inhaled corticosteroids alone in the treatment of asthma. Pediatr Pulmonol 2002;34:342–350. 27. Verberne AA. Options for bronchodilation in children: can we rely on adult data? Allergy 1999;54 (Suppl 49):51–54. 28. van den Berg NJ, Ossip MS, Hederos CA, et al. Salmeterol/fluticasone propionate (50/100 microg) in combination in a Diskus inhaler (Seretide) is effective and safe in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2000;30: 97–105. 29. Russell G, Williams DA, Weller P, Price JF. Salmeterol xinafoate in chil‑ dren on high dose inhaled steroids. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75: 423–428. 30. Sorkness CA, Lemanske RF Jr, Mauger DT, et al. Long‑term comparison of 3 controller regimens for mild‑moderate persistent childhood asthma: the Pediatric Asthma Controller Trial. J Allergy Clin Immunol 2007;119: 64–72. • • Dlouhodobé porovnání léčby fluticasonem, kombinací nízké dávky fluti‑ casonu se salmeterolem a podávání montelukastu, při němž bylo zjištěno, že dvojitá dávka fluticasonu u dětí zajišťuje účinnější zmírňování příznaků astmatu oproti kombinaci fluticason/salmeterol i samotnému montelukastu. 31. Bisgaard H, Le RP, Bjamer D, et al. Budesonide/formoterol maintenance plus reliever therapy: a new strategy in pediatric asthma. Chest 2006;130:1733–1743. 32. Lipworth B, Tan S, Devlin M, et al. Effects of treatment with formoterol on bronchoprotection against methacholine [see comments]. Am J Med 1998;104:431–438. 33. Hancox RJ, Aldridge RE, Cowan JO, et al. Tolerance to beta‑agonists during acute bronchoconstriction. Eur Respir J 1999;14:283–287. 34. Hancox RJ, Subbarao P, Kamada D, et al. Beta2‑agonist tolerance and exercise‑induced bronchospasm. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: 1068–1070. 35. Haney S, Hancox RJ. Tolerance to bronchodilation during treatment with long‑acting beta‑agonists, a randomised controlled trial. Respir Res 2005; 6:107.


36. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta‑analysis: respiratory toler‑ ance to regular beta2‑agonist use in patients with asthma. Ann Intern Med 2004;140:802–813. 37. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerance to the bronchoprotective effect of salmeterol in adolescents with exercise‑induced asthma using concurrent inhaled glucocorticoid treatment. Pediatrics 1997;99:655–659. 38. Salpeter SR. Cardiovascular safety of beta(2)‑adrenoceptor agonist use in patients with obstructive airway disease: a systematic review. Drugs Aging 2004;21:405–414. 39. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asth‑ ma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15–26. • Často diskutovaná studie sledující dospělé s astmatem nebo CHOPN, kteří byli dlouhodobě léčeni salmeterolem. Bylo v ní prokázáno, že po dávání salmeterolu je oproti placebu spojeno se zvýšenou úmrtností. Úmrtí nastalo ve většině případů u nemocných trpících „astmatem městských center“ (inner‑city asthma). 40. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta‑analysis: ef‑ fect of long‑acting b agonists on severe asthma exacerbations and asthma‑related deaths. Ann Intern Med 2006;144:904–912. • Tato metaanalýza je zaměřena na těžké exacerbace astmatu ve vztahu k LABA a na úmrtí související s LABA. Jediným článkem zabývajícím se úmrtími, jenž byl do této metaanalýzy zahrnut, byla práce Nelsona a spol. [39•]. Uvedená metaanalýza byla později kritizována [41]. 41. Chinchilli VM. General principles for systematic reviews and meta‑analy‑ ses and a critique of a recent systematic review of long‑acting beta‑ago‑ nists. J Allergy Clin Immunol 2007;119:303–306. 42. Simons FE, Villa JR, Lee BW, et al. Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double‑blind, crossover study. J Pediatr 2001;138:694–698. 43. Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, et al. Montelukast once daily inhibits exercise‑induced bronchoconstriction in 6‑ to 14‑year‑old children with asthma. J Pediatr 1998;133:424–428. 44. de Benedictis FM, del Giudice MM, Forenza N, et al. Lack of tolerance to the protective effect of montelukast in exercise‑induced bronchoconstric‑ tion in children. Eur Respir J 2006;28:291–295. • V této studii byl v průběhu čtyř týdnů analyzován vliv montelukastu na námahové astma u dětí. Bylo v ní potvrzeno, že montelukast dokáže zabraňovat projevům námahového astmatu u dětí a že při jeho podávání nedochází v tomto smyslu k rozvoji tolerance. Z jednotlivých údajů zároveň vyplynulo, že některé děti na léčbu montelukastem nereagovaly. 45. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast for chronic asthma in 6‑ to 14‑year‑old children: a randomized, double‑blind trial. Pediatric Montelukast Study Group [see comments]. JAMA 1998;279:1181–1186. 46. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, et al. Montelukast, a leukotriene recep‑ tor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics 2001;108:E48. 47. Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, et al. Characterization of within ‑subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;115:233–242. 48. Cash R, Blonski J. In patients with asthma that is not well controlled with inhaled steroids, does salmeterol (Serevent) or montelukast (Singulair) offer better symptom relief? J Fam Pract 2001;50:802. 49. Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR, et al. Response profiles to fluticasone and montelukast in mild‑to‑moderate persistent childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117:45–52. • V randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované zkřížené studii trvající 16 týdnů byl u dětí ve věku 7–17 let zkoumán profil odpovědí na montelukast a fluticason. Autoři dospěli k následujícímu závěru: „Vzhle‑ dem k tomu, že z hlediska klinického obrazu, plicních funkcí i projevů zánětu byla při podávání IKS prokázána příznivější odpověď než při léčbě pomocí LTRA, lze na základě těchto údajů získaných ve skupině dětí doporučit podávání IKS v případech lehkého až středně těžkého perzis‑ tujícího dětského astmatu jako preferovanou léčbu první linie.“ 50. Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008;63: 5–34. 51. Kjellman NI. Natural course of asthma and allergy in childhood. Pediatr Allergy Immunol 1994;5 (6 Suppl):13–18. 52. Hattevig G, Kjellman G, Björkstén B. Appearance of IgE antibodies to ingested and inhaled allergens during the first12 years of life in atopic and nonatopic children. Pediatr Allergy Immunol 1993;4:182–186. 53. Simons FE. Allergic rhinobronchitis: the asthma‑allergic rhinitis link. J Al‑ lergy Clin Immunol 1999;104 (3 Pt 1):534–540. 54. Vignola AM, Chanez P, Godard P, Bousquet J. Relationships between rhinitis and asthma. Allergy 1998;53:833–839. 55. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its im‑ pact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108 (5 Suppl):S147–S334. 56. Linna O, Kokkonen J, Lukin M. A 10‑year prognosis for childhood allergic rhinitis. Acta Paediatr 1992;81:100–102. 57. Chanez P, Vignola AM, Vic P, et al. Comparison between nasal and bron‑ chial inflammation in asthmatic and control subjects. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:588–595. 58. Prieto L, Berto JM, Gutierrez V. Airway responsiveness to methacholine and risk of asthma in patients with allergic rhinitis. Ann Allergy 1994;72: 534– 539. 59. Watson WT, Becker AB, Simons FE. Treatment of allergic rhinitis with intranasal corticosteroids in patients with mild asthma: effect on lower airway responsiveness. J Allergy Clin Immunol 1993;91 (1 Pt 1):97–101.

35


60. Corren J, Harris AG, Aaronson D, et al. Efficacy and safety of loratadine plus pseudoephedrine in patients with seasonal allergic rhinitis and mild asthma. J Allergy Clin Immunol 1997;100 (6 Pt 1):781–788. 61. Greiff L, Andersson M, Svensson C, et al. Effects of two weeks of topical budesonide treatment on microvascular exudative responsiveness in healthy human nasal airways. Eur Respir J 1997;10:841–845. 62. Crystal‑Peters J, Neslusan C, Crown WH, Torres A. Treating allergic rhini‑ tis in patients with comorbid asthma: the risk of asthma‑related hospital‑ izations and emergency department visits. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:57–62. 63. Adams RJ, Fuhlbrigge AL, Finkelstein JA, Weiss ST. Intranasal steroids and the risk of emergency department visits for asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109:636–642. 64. Carlsen KH, Larsen S, Ørstavik I. Acute bronchiolitis in infancy. The rela‑ tionship to later obstructive airways disease and characterization of infants at risk. Eur J Respir Dis 1987;70:86–92. 65. Wennergren G, Amark M, Amark K, et al. Wheezing bronchitis reinvesti‑ gated at the age of 10 years. Acta Paediatr 1997;86:351–355. 66. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncy‑ tial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1501–1507. 67. Martinez FD. Development of wheezing disorders and asthma in pre‑ school children. Pediatrics 2002;109 (2 Suppl):362–367. 68. Kristjansson S, Berg‑Kelly K, Winso E. Inhalation of racemic adrenaline in the treatment of mild and moderately severe croup. Clinical symptom score and oxygen saturation measurements for evaluation of treatment effects. Acta Paediatr 1994;83:1156–1160. 69. Flores G, Horwitz RI. Efficacy of b2‑agonists in bronchiolitis: a reapprais‑ al and meta‑analysis. Pediatrics 1997;100:233–239. 70. Sanchez I, De Koster J, Powell RE, et al. Effect of racemic epinephrine and salbutamol on clinical score and pulmonary mechanics in infants with bronchiolitis. J Pediatr 1993;122:145–151. 71. Maayan C, Itzhaki T, Bar‑Yishay E, et al. The functional response of infants with persistent wheezing to nebulized beclomethasone dipropio‑ nate. Pediatr Pulmonol 1986;2:9–14. 72. Carlsen KH, Leegaard J, Larsen S, Ørstavik I. Nebulised beclomethasone dipropionate in recurrent obstructive episodes after acute bronchiolitis during the first two years of life. Arch Dis Child 1988;63:1428– 1433. 73. Lodrup Carlsen KC, Carlsen KH, Nikander K, et al. Nebulized budesonide after hospitalization for recurrent bronchial obstruction in children young‑ er than 18 months. Pediatr Allergy Immunol 2001;12:159–165. 74. Ilangovan P, Pedersen S, Godfrey S, et al. Treatment of severe steroid dependent preschool asthma with nebulised budesonide suspension. Arch Dis Child 1993;68:356–359. 75. de Blic J, Delacourt C, Le Bourgeois M, et al. Efficacy of nebulized budesonide in treatment of severe infantile asthma: a double‑blind study. J Allergy Clin Immunol 1996;98:14–20. 76. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhood. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001107. 77. Devulapalli CS, Haaland G, Pettersen M, et al. Effect of inhaled steroids on lung function in young children: a cohort study. Eur Respir J 2004; 23:869–875. 78. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, et al. Intermittent inhaled cortico‑ steroids in infants with episodic wheezing. N Engl J Med 2006;354: 1998–2005. 79. van Essen Zandlivet EE, Hughes MD, Waalkens HJ, et al. Effects of 22 months of treatment with inhaled corticosteroids and/or beta‑2‑agonists on lung function, airway responsiveness, and symptoms in children with asthma. The Dutch Chronic Nonspecific Lung Disease Study Group. Am Rev Respir Dis 1992;146:547–554. 80. Henriksen JM, Dahl R. Effects of inhaled budesonide alone and in combi‑ nation with low‑dose terbutaline in children with exercise‑induced asthma. Am Rev Respir Dis 1983;128:993–997. 81. Jonasson G, Carlsen KH, Hultquist C. Low‑dose budesonide improves exercise‑induced bronchospasm in schoolchildren. Pediatr Allergy Immu‑ nol 2000;11:120–125. 82. König P, Schaffer J. The effect of drug therapy on long‑term outcome of childhood asthma: A possible preview of the international guidelines. J Al‑ lergy Clin Immunol 1996;98:1103–1111. 83. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long‑term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054–1063. 84. Waalkens HJ, van Essen‑Zandvliet EE, Hughes MD, et al. Cessation of long‑term treatment with inhaled corticosteroid (budesonide) in children with asthma results in deterioration. The Dutch CNSLD Study Group. Am Rev Respir Dis 1993;148:1252–1257. 85. Castro‑Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical in‑ dex to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000;162 (4 Pt 1):1403–1406. 86. Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, et al. Long‑term inhaled corticoste‑ roids in preschool children at high risk for asthma. N Engl J Med 2006;354: 1985–1997. • Tato práce uvádí, že inhalační budesonid u dětí předškolního věku trpících lehkým až středně těžkým perzistujícím astmatem zajišťoval zlepšení klinického stavu. Po dvou letech autoři aktivní léčbu vysadili a děti dále sledovali déle než jeden rok. Zjistili, že u dětí, které původně dostávaly aktivní léčbu, došlo během jednoho roku po jejím ukončení k opětovnému zhoršení klinického stavu na úroveň placebové skupiny; dospěli tedy k závěru, že IKS nemají na progresi daného onemocnění vliv.

36

87. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, et al. Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN): double‑blind, randomised, controlled study. Lancet 2006;368:754–762. • • V rámci kohorty dětí s podobným datem narození se uskutečnila rando mizovaná dvojitě slepá kontrolovaná studie zaměřená na vliv podávání inhalačního fluticason‑propionátu v dávce 100 µg dvakrát denně malým dětem, které byly randomizovány buď po jedné prolongované epizodě (trvající déle než jeden měsíc), nebo po dvou lékařsky potvrzených epi‑ zodách pískotů. Při absenci příznaků onemocnění byla dávka snížena. Pokud se stávající léčbou nedařilo zmírňovat příznaky, bylo k této léčbě v rámci studie přidáno otevřené podávání fluticasonu. Děti byly sledovány do věku pět let. Autoři dospěli k závěru, že časná léčba pískotů u předškolních dětí inhalačním fluticason‑propionátem nemá žádný vliv na přirozený vývoj astmatu či pískotů později v průběhu dětství a že nezabraňuje zhoršování plicních funkcí ani nesnižuje reaktivitu dýchacích cest. 88. Doull IJM, Freezer NJ, Holgate ST, Doull IJ. Growth of prepubertal chil‑ dren with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1715–1719. 89. Tinkelman DG, Reed CE, Nelson HS, Offord KP. Aerosol beclomethas one dipropionate compared with theophylline as primary treatment of chronic, mild to moderately severe asthma in children. Pediatrics 1993;92: 64–77. 90. Doull IJ, Campbell MJ, Holgate ST. Duration of growth suppressive effects of regular inhaled corticosteroids. Arch Dis Child 1998;78:172–173. 91. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long‑term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma [see comments]. N Engl J Med 2000;343:1064–1069. 92. Priftis K, Everard ML, Milner AD. Unexpected side‑effects of inhaled ste‑ roids: a case report. Eur J Pediatr 1991;150:448–449. 93. Priftis K, Milner AD, Conway E, Honour JW. Adrenal function in asthma. Arch Dis Child 1990;65:838–840. 94. Drake AJ, Howells RJ, Shield JPH, et al. Lesson of the week: Symptom‑ atic adrenal insufficiency presenting with hypoglycaemia in children with asthma receiving high dose inhaled fluticasone propionate. Commentary: Exogenous glucocorticoids influence adrenal function, but assessment can be difficult. BMJ 2002;324:1081–1083. 95. Patel L, Wales JK, Kibirige MS, et al. Symptomatic adrenal insufficiency during inhaled corticosteroid treatment. Arch Dis Child 2001;85:330–334. 96. Todd G, Dunlop K, McNaboe J, et al. Growth and adrenal suppression in asthmatic children treated with high‑dose fluticasone propionate. Lancet 1996;348:27–29. 97. Todd GRG, Acerini CL, Buck JJ, et al. Acute adrenal crisis in asthmatics treated with high‑dose fluticasone propionate. Eur Respir J 2002;19: 1207–1209. 98. Ng PC, Fok TF, Wong GW, et al. Pituitary‑adrenal suppression in preterm, very low birth weight infants after inhaled fluticasone propionate treat‑ ment. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2390–2393. 99. Kannisto S, Korppi M, Remes K, Voutilainen R. Adrenal suppression, evaluated by a low dose adrenocorticotropin test, and growth in asthmat‑ ic children treated with inhaled steroids. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: 652–657. 100. Priftis KN, Papadimitriou A, Gatsopoulou E, et al. The effect of inhaled budesonide on adrenal and growth suppression in asthmatic children. Eur Respir J 2006;27:316–320. • Do této studie bylo zahrnuto 72 dětí dlouhodobě léčených nízkými až středními dávkami inhalačního budesonidu. Pomocí nízké dávky Synac‑ thenu® u nich byl zjišťován výskyt potlačení činnosti nadledvin a byl též posuzován jejich tělesný růst. Z výsledků studie vyplynulo, že dlouhodobá léčba nízkými až středními dávkami inhalačního budesonidu může vést k mírné supresi nadledvin, kterou nelze předpovídat na základě zpo malení růstu. Čím déle léčba IKS trvá, tím více slábne nepříznivý vliv těchto léků na růst. 101. Milgrom H, Bender B, Ackerson L, et al. Noncompliance and treatment failure in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;98: 1051–1057. 102. Jonasson G, Carlsen KH, Sodal A, et al. Patient compliance in a clinical trial with inhaled budesonide in children with mild asthma. Eur Respir J 1999;14:150–154. 103. Jonasson G, Carlsen KH, Mowinckel P. Asthma drug adherence in a long term clinical trial. Arch Dis Child 2000;83:330–333. 104. Boner AL, Valletta EA. Education in asthmatic children. Monaldi Arch Chest Dis 1994;49:250–253. 105. Strunk RC, Mrazek DA, Fukuhara JT, et al. Cardiovascular fitness in children with asthma correlates with psychologic functioning of the child. Pediatrics 1989;84:460–464. 106. Carlsen KH, Carlsen KC. Exercise‑induced asthma. Paediatr Respir Rev 2002;3:154–160. 107. Ram FS, Robinson SM, Black PN. Effects of physical training in asthma: a systematic review [citace zařazená v průběhu zpracování]. Br J Sports Med 2000;34:162–167. 108. Rasmussen F, Lambrechtsen J, Siersted HC, et al. Low physical fitness in childhood is associated with the development of asthma in young adult‑ hood: the Odense schoolchild study. Eur Respir J 2000;16:866–870. 109. Barr RG, Cooper DM, Speizer FE, et al. Beta(2)‑adrenoceptor polymor‑ phism and body mass index are associated with adult‑onset asthma in sedentary but not active women. Chest 2001;120:1474–1479.



110. Boner AL, Spezia E, Piovesan P, et al. Inhaled formoterol in the preven‑ tion of exercise‑induced bronchoconstriction in asthmatic children. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:935–939. 111. Carlsen KH, Røksund O, Olsholt K, et al. Overnight protection by inhaled salmeterol on exercise‑induced asthma in children. Eur Respir J 1995; 8:1852–1855. 112. de Benedictis FM, Tuteri G, Pazzelli P, et al. Combination drug therapy for the prevention of exercise‑induced bronchoconstriction in children. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:352–356. 113. Silkoff PE, Romero FA, Gupta N, et al. Exhaled nitric oxide in children with asthma receiving Xolair (omalizumab), a monoclonal antiimmuno‑ globulin E antibody. Pediatrics 2004;113:e308–e312. 114. Bousquet J, Rabe K, Humbert M, et al. Predicting and evaluating re‑ sponse to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respir Med 2007;101:1483–1492. • • Z této metaanalýzy zahrnující sedm studií nevyplynula žádná výchozí charakteristika, na jejímž základě by bylo možné předpovídat léčebnou odpověď. Autoři zjistili, že na podávání omalizumabu reaguje 61 % pacientů. 115. Jonasson G, Lodrup Carlsen KC, Leegaard J, et al. Trends in hospital ad‑ missions for childhood asthma in Oslo, Norway, 1980–95. Allergy 2000;55: 232–239. 116. Wennergren G, Kristjansson S, Strannegard IL. Decrease in hospitaliza‑ tion for treatment of childhood asthma with increased use of antiinflam‑ matory treatment, despite an increase in the prevalence of asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;97:742–748. 117. Malmstrom K, Korhonen K, Kaila M, et al. Acute childhood asthma in Fin‑ land: a retrospective review of hospital admissions from 1976 to 1995. Pediatr Allergy Immunol 2000;11:236–240. 118. Wever‑Hess J, Hermans J, Kouwenberg JM, et al. Hospital admissions and readmissions for asthma in the age group 0–4 years. Pediatr Pul monol 2001;31:30–36.


119. Wennergren G, Strannegard IL. Asthma hospitalizations continue to de‑ crease in schoolchildren but hospitalization rates for wheezing illnesses remain high in young children. Acta Paediatr 2002;91:1239–1245. 120. Fletcher HJ, Ibrahim SA, Speight N. Survey of asthma deaths in the Northern region, 1970–85 [see comments]. Arch Dis Child 1990;65: 163–167. 121. Carswell F. Thirty deaths from asthma. Arch Dis Child 1985;60:25–28. 122. Lødrup KC, Svindland A, Refvem OK, Carlsen KH. Sudden unexpected death and near death among children with asthma [in Norwegian]. Tidsskr Nor Laegeforen 1992;112:620–622. 123. Tabachnik E, Levison H. Infantile bronchial asthma. J Allergy Clin Immu‑ nol 1981;67:339–347. 124. Schweich PJ, Hurt L, Walkley EI, et al. The use of nebulized albuterol in wheezing infants. Pediatr Emerg Care 1992;8:184–188. 125. O’Callaghan C, Milner AD, Swabrick A. Paradoxical deterioration in lung function after nebulised salbutamol in wheezy infants. Lancet 1986;2: 1424–1425. 126. Kristjansson S, Lodrup Carlsen KC, Wennergren G, et al. Nebulised racemic adrenaline in the treatment of acute bronchiolitis in infants and toddlers. Arch Dis Child 1993;69:650–654. 127. Lodrup Carlsen KC, Carlsen KH. Inhaled nebulized adrenaline improves lung function in infants with acute bronchiolitis. Respir Med 2000;94: 709–714. 128. Kjellman B, Tollig H, Wettrell G. Inhalation of racemic epinephrine in chil‑ dren with asthma. Dose–response relation and comparison with salbuta‑ mol. Allergy 1980;35:605–610. 129. Coupe MO, Guly U, Brown E, Barnes PJ. Nebulised adrenaline in acute severe asthma: comparison with salbutamol. Eur J Respir Dis 1987;71: 227–232. 130. Abroug F, Nouira S, Bchir A, et al. A controlled trial of nebulized salbut amol and adrenaline in acute severe asthma. Intensive Care Med 1995; 21:18–23.

37

Vplyv spracovania potravín na ich alergenicitu E. N. Clare Mills a Alan R. Mackie

Institute of Food Research, Norwich, Veľká Británia

Účel prehľadu

Adresa pre korešpondenciu: Dr Clare Mills, Institute of Food Research, Norwich, NR4 7UA, United Kingdom E‑mail: [email protected]

Postupy spracovania potravín a ich štruktúra môžu meniť alergizujúce vlastnosti

The impact of processing on allergenicity of food Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:249–253 © 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins

tak nemôžeme poskytnúť primerané rady ohľadom toho, čo je bezpečné konzumovať.

potravín. Nedostatok poznatkov v tejto oblasti však neumožňuje dostatočne predvídať a minimalizovať dopad spracovania potravín na ich alergenicitu. Alergickým pacientom

Nové poznatky Nové údaje o hlavnom alergéne peľu brezy – Bet v 1 – ukázali, že je termostabilný, zatiaľ čo zložité interakcie s lipidmi jeho stabilitu zvyšujú alebo znižujú. Štúdie týkajúce sa alergií na obilniny ukázali, že alergizujúci členovia prolamínovej nadrodiny s disulfidovými väzbami (lipidové transferové proteíny, inhibítory a‑amylázy) odolávajú vareniu. Zistilo sa však, že medzi kukuričnými a pšeničnými lipidovými transferovými proteínmi môžu existovať medzidruhové rozdiely. Hľadajú sa nové metódy na potlačenie alergenicity potravín pomocou enzýmov, napríklad transglutaminázy, a ošetrením fytochemikáliami, ako je fytát.

Súhrn K tomu, aby sa objasnili jemné rozdiely v citlivosti spracovania potravín na alergizujúci potenciál homológov Bet v 1 v jablku a zeleri a na alergizujúci potenciál lipidových transferových proteínov rôznych obilnín, je potrebný ďalší výskum. Účinnosť nových postupov spracovania pri znižovaní alergenicity potravín sa musí potvrdiť u alergických jedincov. Dosiaľ chýbajú štúdie o vplyve potravinovej matrix na alergenicitu a o vplyve spracovania potravín na senzibilizujúce schopnosti.

Kľúčové slová alergia, Maillardova modifikácia, ohrev, polyfenol, potraviny, spracovanie

Úvod Jedna zo základných otázok výskumu potravinovej alergie, najmä vo vzťahu k alergii sprostredkovanej IgE, znie: Čo spôsobuje, že niektoré potraviny a potravinové proteíny alergizujú oveľa viac ako iné? Napriek tomu, že schopnosť vyvolať potra‑ vinovú alergiu sa predpokladá u veľa potravín a že jedinec sa zrejme môže stať precitliveným na takmer akúkoľvek potravinu, štúdie prevalencie potravinovej alergie ukazujú, že určité potraviny dominujú [1•]. U dojčiat a malých detí sú dôležitými alergizujúcimi potravinami kravské mlieko a vaj‑ ce, zatiaľ čo u dospelých sú významnejšie stromové orechy, arašidy, mäkkýši, kôrovce, ryby a určité druhy čerstvého ovocia, napríklad jablko. Príčina toho, prečo niektoré potra‑ viny dominujú v schopnosti vyvolávať alergiu, nie je objas‑ nená. Čiastočne sa môžu viazať na individuálnu predispo zíciu k atopii, ale je jasné, že dôležité sú ďalšie faktory. Jedným z takýchto faktorov je spracovanie potravín, známe už v raných časoch potravinovej alergie vďaka správe Prausnitza [2] o senzibilizácii jeho kolegu Kustnera na varenú rybu, ale nie na surovú rybu. 38

Hoci je vplyv spracovania potravín na ich schopnosť sen‑ zibilizácie dôležitý, za posledných 12 mesiacov sa v tejto oblasti urobil len malý pokrok. Tento článok sa preto zame‑ riava na prehľad súčasných štúdií, ktoré pojednávajú o tom, ako proces spracovania narušuje štruktúru proteínov a ovplyvňuje tak alergenicitu vzhľadom k väzbe IgE a spus‑ teniu reakcie u precitlivených jedincov.

Spôsoby spracovania potravín Skúmanie vplyvu spracovania štruktúry potravín na ich alergénne vlastnosti je nevyhnutne veľmi obťažné, pretože potraviny sú v svojej podstate veľmi zložité látky. Spracovanie potravín sa vyvinulo už v ranej histórii ľudstva ako účinný spôsob konzervácie (sušenie, údenie, nakladanie, nasoľova‑ nie). Potraviny sa upravovali tak, aby boli požívateľné, zba‑ vené toxínov a faktorov znižujúcich ich nutričnú hodnotu. Ľudia boli vynaliezaví pri využívaní požívateľných rastlín a zvieracích tkanív na výrobu potravín so širokou škálou štruktúr a príchutí, príjemných na jedenie. V prvom rade môže spracovanie zahrňovať odstránenie nejedlých tkanív Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:38–42

Vplyv spracovania potravín na ich alergenicitu – Mills a Mackie

(opaľovanie, ošupovanie) alebo konzervovanie. Príkladom bolo ohrievanie orechov v šupine, aby sa zabránilo rastu plesní a aby sa zneškodnil hmyz. Pri príprave pšeničnej múky, sóje a srvátky sa používajú zložitejšie metódy spraco‑ vania. Na zabránenie pokazenia a na zlepšenie funkčných vlastností potravinových prísad sa používa kombinácia mokrého a suchého procesu spracovania, často s tepelnou úpravou a úpravou pH. Nakoniec zloženie potravín zahrňu‑ je výrobu zložitých hotových potravinových výrobkov, od koláčov, chleba a pečiva, cez omáčky, zmrzliny a hotové jedlá, ktoré kombinujú mnohé rôzne prísady. Takmer všetky tieto spracovateľské procesy môžu nie úplne známym spôsobom narušiť štruktúru a vlastnosti potravinových proteínov. Následne sa tak môže ovplyvniť schopnosť daného proteínu pôsobiť ako alergén, a to buď senzibilizáciou dovtedy zdravého jedinca, alebo vyvolaním alergickej reakcie. Mnohé spracovateľské postupy zmenia potravinové proteíny na nerozpustnú masu, často v spojitos‑ ti s tukmi, cukrami a diétnou vlákninou. Tieto proteíny nie sú potom prístupné vylúhovaní v jednoduchom soľnom roz‑ toku, ktorý sa bežne používa pre sérologické alebo klinické analýzy, čo ďalej komplikuje zisťovanie vplyvu spracovania potravín na alergický potenciál. Spracovanie taktiež zavád‑ za do potravín nové štruktúry – časť z nich im dáva formu a štruktúrne vlastnosti. Patria sem peny (napr. snehové pusinky, obaľované alebo šľahané výrobky, ako sú šľahané peny), emulzie (omáčky, ako je majonéza) a gélové spleti (nachádzajúce sa vo varenom vaječnom bielku, želatíno‑ vých géloch alebo jogurtoch). Tieto štruktúry môžu ovplyv‑ niť spôsob, akým sa proteíny uvoľňujú, štiepia počas tráve‑ nia a prezentujú imunitnému systému počas senzibilizácie a pri vyprovokovaní jednotlivých fáz alergickej odpovede. Napríklad pred niekoľkými rokmi sa dokázalo, že na tuky bohatá čokoládová hmota obohatená o rastlinný tuk pridá‑ vaný na stmelenie arašidov ovplyvňuje kinetiku uvoľňova‑ nia alergénov a zosilňuje ťažké alergické reakcie [3].

Spracovanie potravín a jeho vplyv na štruktúru proteínov a na alergický potenciál Získanie úplnej predstavy o tom, ako môžu potravinové proteíny ovplyvniť alergenicitu, si vyžaduje pochopiť, ako spracovanie narušuje štruktúru a vlastnosti potravinových proteínov na molekulovej a makroskopickej úrovni. Predpokladá sa, že väčšina epitopov je svojou podstatou konformačného typu [4], a je obzvlášť zložité definovať, kde môže spracovanie poškodiť prirodzenú štruktúru proteínu vo vzťahu k potravinovým alergénom. Jednými z najdokonalejšie preskúmaných potravinových proteínov sú hlavné proteíny srvátky b‑laktoglobulín a a‑laktalbumín (a‑La), ktoré sa vzhľadom na svoju globu‑ lárnu štruktúru a relatívne malú veľkosť podarilo dobre popísať pomocou metód, ako je magneticko‑rezonančná (NMR) spektroskopia a röntgenová difrakcia. Alfa‑La sa používa ako model pre skúmanie skladania proteínov, pre‑ Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:38–42

tože zaujíma stav roztavenej globuly, ktorá je len čiastočne poskladaná. Nedávno realizované štúdie ukázali, že takéto štruktúry sa vytvárajú po tepelnej úprave a úprave pH a‑La [5••]. Zachováva sa tak značná časť prirodzenej sekundárnej štruktúry, ale stáva sa pružnejšou a dynamickejšou, čo sú zmeny sprevádzané zvýšeným hydrodynamickým poten ciálom. Natívny a‑La má rádius 19,4 Å, ktorý sa v stave roz‑ tavenej globuly pri pH 2 zvyšuje na 21,6 Å a po zohriatí pri neutrálnom pH na 23,8 Å. Teplom indukovaná čiastočne skladaná forma je kineticky znehybnená v dôsledku medzi molekulovej výmeny disulfidov a zachováva väčšinu zo svo‑ jej pôvodnej sekundárnej štruktúry natívneho proteínu. Takéto zmeny ovplyvnia dispozíciu epitopov IgE so stratou konformačných epitopov IgE zahrňujúcich natívne terciár‑ ne štruktúrne zložky, zatiaľ čo zložky spojené so sekundár‑ nymi štruktúrami ostávajú zachované aj s lineárnymi epitop‑ mi lokalizovanými v mobilnejších oblastiach. V rozvinutom stave proteínu sa v dôsledku zvýšenej flexibility polypepti‑ dov môžu vytvoriť nové epitopy; vytvorené neolineárne epitopy vytvárajú nové epitopy pripojením sa k polypepti‑ dovým reťazcom, ktoré sú za normálnych okolností ukryté vo vnútri proteínu a na povrch sa dostávajú až čiastočným rozvinutím proteínu. Podobným spôsobom sa pravdepo dobne budú po tepelnom spracovaní správať všetky globu‑ lárne proteíny, obzvlášť tie, ktoré majú vnútromolekulové disulfidové väzby. Tieto predpoklady bude potrebné overiť ďalšími štúdiami na iných modelových proteínoch. Jedna z hlavných alergénových rodín, ktorá zrejme strá‑ ca schopnosť vyvolať alergickú reakciu v spracovaných potravinách, je nadrodina rastlinných potravinových aler‑ génov Bet v 1. Tieto proteíny spôsobujú syndróm skríženej alergie medzi peľom a ovocím/zeleninou. Pretože primár‑ ne senzibilizujúcou zložkou je peľový alergén Bet v 1, hlav‑ nými väzobnými miestami pre skrížené IgE‑reakcie na týchto proteínoch sú konformačné epitopy na natívnom proteíne [6,7]. Aj keď úprava čerstvého ovocia, napríklad jablka, vedie k strate alergénneho potenciálu homológa Bet v 1 [8], predpokladá sa, že homológy Bet v 1 sú vo všeobec‑ nosti termolabilné. Toto ale neplatí pre iné potraviny, ako je zelerový koreň, ktorý si zachováva alergénny potenciál aj po varení [9]. Novšie práce so samotným Bet v 1 ukázali, že je relatívne termostabilný a proteín sa rozvinie až pri teplo‑ te nad 68 °C [10••]. Proteín navyše vykazuje zložité interak‑ cie s fosfolipidmi, ktoré môžu buď zvýšiť, alebo znížiť stabi‑ litu proteínu voči teplote alebo proteázam v dôsledku jeho schopnosti sa rozvinúť a vsunúť do fosfolipidovej dvojvrst‑ vy, čo je pravdepodobne jeho funkcia u rastlín. Výsledky, ktoré uviedli Mogensen a spol. [10••], majú vplyv na pocho‑ penie správania sa homológov Bet v 1 v potravinách a na ich alergický potenciál. Vzhľadom na veľkú štruktúrnu homológiu v rámci rodiny Bet v 1 [11] sa zdá veľmi pravdepodobné, že iné homológy Bet v 1 sa budú správať podobných spôsobom. Na základe tohto sa predpokladá, že za zjavnú labilitu homológov Bet v 1 v potravinách blízkych jablku v porovnaní so zelerovým koreňom môžu 39


byť zodpovedné iné faktory, ako je potravinová matrix a spracovateľské postupy. Druhou alergénovou rodinou zodpovednou za alergiu na rastlinné potraviny je prolamínová nadrodina, v ktorej jed‑ nou z hlavných podrodín sú lipidové transferové proteíny (LTP) [11]. Tieto proteíny sa javia ako veľmi termostabilné [12,13]; nedávno sa však v jednej práci týkajúcej sa alergie na ryžový LTP zistilo, že varenie odstraňuje schopnosť ryžo‑ vého extraktu viazať IgE [14•]. Jej autori sa domnievajú, že alergén môže byť strhnutý do prirodzenej matrix rastlinnej potraviny, a tak prestáva byť rozpustný a dostupný pre spus‑ tenie reakcie. Alternatívnou príčinou straty reaktivity môže byť vylúhovanie alergénu do vriacej vody, ako sa pozorova‑ lo v prípade nízkomolekulárnych alergénov arašidov, vráta‑ ne iného člena prolamínovej nadrodiny – arašidového aler‑ génu Ara h 2 [15]. Ďalšia podrobnejšia štúdia s tromi rôznymi typmi alergé‑ nov prolamínovej nadrodiny z pšenice, ktoré patria medzi inhibítory a‑amylázy, LTP a rodinu zásobných prolamínov semien, zisťovala účinok tepelnej denaturácie [16••]. S po užitím modelového procesu varenia, ktorý vytvára múčny gél porovnateľný s kašou, a s použitím imunoblotovej analý‑ zy títo autori zistili, že zatiaľ čo IgE‑väzbová kapacita inhibí‑ tora a‑amylázy ostala nezmenená, v prípade niektorých pacientov došlo k strate väzobnej kapacity pre IgE proti LTP. Pripísalo sa to rozvinutiu pšeničného LTP po veľkom zohriatí, čo je v zhode s poznatkami z podobných štúdií o tepelnej denaturácii jačmenného LTP [17]. Pastorello a spol. [16••] predložili výsledky, ktoré naznačujú, že pšenič‑ ný LTP je menej termostabilný ako homológne proteíny z kukurice. Tieto výsledky bude potrebné overiť pomocou podrobných biofyzikálnych štúdií. LTP z Triticeae (pšenica, jačmeň, raž) sú ale štruktúrne odlišné od LTP kukurice, ryže a ovocia [11] a majú aspartátové rezíduum na pozícii 7, kto‑ ré sa môže zmeniť pridaním aduktu podobného lipidu. Ako sa nedávno ukázalo, tento obsadzuje tunel viažuci lipidy a zvyšuje dynamiku proteínu [18], čo môže taktiež znižovať stabilitu proteínu voči spracovaniu. Takéto pozorovania môžu vysvetliť, prečo jedinci s astmou pekárov, ktorí sú inhalačnou cestou senzibilizovaní na natívny pšeničný LTP, môžu vo všeobecnosti jesť pečené pšeničné výrobky, v kto‑ rých sa IgE‑epitopy na natívnom LTP zničili v dôsledku roz‑ vinutia a agregácie počas pečenia [19].

Kovalentná modifikácia proteínov prostredníctvom spracovania potravín Spracovanie potravín môže priniesť aj nové modifikácie proteínov. Premysleným vložením priečnych väzieb sa pomocou enzýmu transglutaminázy môžu vytvárať nové väzby medzi glutamínovými rezíduami a nové modifikácie môžu vznikať aj vložením nových aduktov, ako sú cukry a rastlinné fenoly. Niektoré z týchto modifikácií môžu vzni‑ kať mimovoľne počas spracovania, ale niektoré sa skúmajú s ohľadom na možnosť zníženia alergenicity potravín. 40

Transglutamináza sa využíva na zlepšenie funkčných vlast‑ ností arašidových proteínov ako potravinárska prísada [20]. Tvorba priečnych väzieb v tomto prípade zjavne neovplyv‑ nila schopnosť viazať protilátky, čo sa stanovilo pomocou komerčne dostupnej súpravy na detekciu arašidového aler‑ génu. Táto skutočnosť môže vysvetľovať, prečo sú uvedené výsledky v príkrom protiklade s výsledkami získanými po vytvorení priečnych väzieb u pšeničného alergénu, ω‑5‑gliadínu. Oveľa podrobnejšia štúdia v tomto prípade potvrdila pomocou panelu ľudských sér od alergických pacientov a kožnými testami in vivo zvýšenie alergickej akti‑ vity [21]. Ďalšou zo stratégií, ktorá sa skúma za účelom zníženia alergenicity proteínov bohatých na disulfidové väz‑ by, je ošetrenie pomocou proteínu zvaného tioredoxín, kto‑ rý dokáže katalyzovať ich preskupovanie. Táto látka, pôvod‑ ne známa svojou schopnosťou znižovať alergenicitu b‑lakto‑ globulínu, alergénu kravského mlieka [22], sa teraz používa na zníženie alergenicity cereálnych proteínov u jedincov s pekárskou astmou [23]. Tioredoxíny sú ale prítomné kde‑ koľvek v prírode a nachádzajú sa u zvierat aj rastlín. Nedávno sa ukázalo, že sú významnou skupinou alergénov u samot‑ nej pekárskej astmy, a u dvoch jedincov sa potvrdili IgE ‑protilátky reagujúce proti ľudskému tioredoxínu [24]. Jednou z najdôležitejších kovalentných modifikácií zave‑ dených do spracovania potravinových proteínov je neenzy‑ matická glykácia ako výsledok Maillardovej reakcie. Ide o reakciu voľných aminoskupín (vo všeobecnosti lyzíno‑ vých rezíduí) na proteínoch s redukujúcimi cukrami (ako sú glukóza a laktóza) a ich následné preskupenie a vytvorenie komplexnej zmesi Amadoriho produktov a koncových pro‑ duktov pokročilej glykácie. V minulosti sa u týchto produk‑ tov predpokladala možná úloha v alergenicite potravín, ako sú arašidy [25,26]. Nedávny pokrok v oblasti hmotnostnej spektrometrie umožní v budúcnosti zistiť pôvod a umiest‑ nenie cukorných aduktov v polypeptidových reťazcoch [27•] a pripraviť tak cestu pokroku ohľadom poznania vplyvu Maillardovej modifikácie na alergenicitu potravín. Nový výskum sa zameral aj na interakcie s rastlinnými polyfenolmi, vrátane obidvoch nekovalentných interakcií, ktoré, ako sa ukázalo, spôsobujú zhutnenie kazeínov krav‑ ského mlieka s polyfenolom epigalokatechínom. Použitím atomového mikroskopu sa ukázalo, že molekuly kazeínu obaľujú polyfenol a spolu s hydrofóbnymi interakciami vytvárajú komplexné zovretie [28]. Takéto interakcie pravdepodobne ovplyvňujú väzobnú kapacitu proteínov pre IgE, hoci výsledky Jöbstla a spol. [28] by naznačovali, že polyfenol je skôr „pochovaný“ pod proteínmi, než by viazal a blokoval IgE‑epitopy na proteíne. Štúdie ohľadom modifi‑ kácie arašidových alergénov Ara h 1 a Ara h 2 s kyselinou fytovou ukázali, že táto zložka redukuje rozpustnosť aj IgE‑reaktivitu alergénov, čo odzrkadľuje účinok ošetrenia arašidového masla pomocou kyseliny fytovej [29•]. Toto pozorovanie viedlo k domnienke, že ošetrenie kyselinou fytovou môže potlačiť alergenicitu arašidového masla. Kyselina fytová sa ale bežne považuje za antinutričný faktor, Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:38–42


najmä pre jej chelátotvorný vplyv na železo, čo môže obmedziť takéto špecifické použitie.

Mikroštruktúra potravín a jej vplyv na biologickú dostupnosť proteínov Potraviny sú v skutočnosti zložitými zmesami proteínov a v dôsledku tepelnej úpravy sa proteíny rozvinujú, čo vedie k tvorbe proteínových zhlukov. Zhluky sa formujú ako dôsledok teplom indukovaného preskupenia disulfidových väzieb a proteínovo‑proteínových interakcií, ktoré sú často vedené expozíciou hyrofóbnych povrchov, ukrytých za nor‑ málnych okolností v jadre pôvodne zloženého proteínu. Takéto interakcie sú kľúčové pre formovanie mnohých štruktúr spracovaných potravín, vrátane rozhraní stabilizo‑ vaných proteínmi, ako sú peny, emulzie a gély. Takéto interakcie môžu odkryť nové epitopy, ktoré sa formujú pomocou spojení medzi jednotlivými molekulami pro teínov. Práca s týmito systémami je jedna z najzložitejších, pretože sú nerozpustné. Mikroštruktúra potravinovej matrix (bunková štruktúra, napr. rastlinných tkanív, alebo štruktú‑ ry formované spracovaním) ovplyvňuje aj biologickú do stupnosť potravinových proteínov. Niektoré štruktúry môžu zachytávať proteíny, čím zabraňujú ich rozpustnosti v teku‑ tinách, ako sú sliny, žalúdočná a duodenálna šťava. Napriek tomu, ako významné je pochopenie spôsobu, ako ľudia trpiaci alergiou získavajú včasné varovné prízna‑ ky nastávajúcej alergickej reakcie z primárne orálnych sig‑ nálov, vieme len veľmi málo o tom, ako štruktúra potravín a jej zloženie ovplyvňuje vylúhovanie alergénov do slín a následnú expozíciu orálnych slizníc. Podobne málo vieme ohľadom uvoľňovania alergénov z potravinových štruktúr v hornej časti gastrointestinálneho traktu a tiež o tom, ako môže tento proces ovplyvniť kinetiku a závažnosť alergickej reakcie. Štúdie s purifikovanými alergénmi v tráviacich sys‑ témoch simulovaných in vitro sú informatívne, ale je potreb‑ né ich doplniť o štúdie trávenia potravín in vivo naviazané na potravinové provokačné testy u alergických pacientov.

Záver Autori prehľadového článku z roku 2004, týkajúceho sa vplyvu spracovania potravín na alergenicitu [30], postrehli nedostatok vtedy dostupných výskumných prác a objek tívnych informácií. Napriek pokračujúcim štúdiám zamera‑ ným na purifikované proteíny, ktoré môžu zlepšiť sérologic‑ kú diagnostiku a tak pomôcť klinickým pracovníkom pri predvídaní reaktivity jednotlivcov na spracované proteíny, nenastala vo všeobecnosti podstatnejšia zmena. Chýbajú relevantné podrobné štúdie o účinku spracovania na štruk‑ túru alergénu, o význame tejto zmeny v spracovaných potravinách a o dopade na klinickú reaktivitu. Mnohé výskumné aktivity sa objavujú na poli výskumu potravín, najmä s cieľom identifikovať spracovateľské stratégie a nové spracovateľské techniky, ktoré môžu znížiť alergenicitu Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:38–42

potravín [31]. Bohužiaľ často sa nedržia správnej praxe v zmysle klinickej charakteristiky pacientov, najúčinnejšej kombinácie meraní alergenicity in vitro (väzba IgE, uvoľňo‑ vanie histamínu) a štúdií in vivo alebo dostatočnej štatistickej sily, aby tak jasne definovali každý vplyv spôsobený spraco‑ vaním potraviny. Ak sa majú získať doteraz chýbajúce objektívne dôkazy, ktoré by sa mohli použiť pre účinnejšiu diagnostiku a pre odporúčania pacientom, čím by sa im umožnilo účinne zvládať ich zdravotné ťažkosti, je nevy‑ hnutná úzka spolupráca medzi potravinárskymi chemikmi a klinickými výskumníkmi.

Poďakovanie E. N. Clare Mills a Alan R. Mackie ďakujú za podporu britskej organi‑ zácie Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC) prostredníctvom súťažného strategického grantu výskumné‑ mu ústavu Institute of Food Research.

Odkazy a odporučená literatúra Obzvlášť významné práce zverejnené v priebehu roka prípravy tohto prehľado vého článku sú označené nasledovne:

• = významné, • • = mimoriadne významné.

1. Rona RJ, Keil T, Summers C, et al. The prevalence of food allergy: a meta‑ analysis. J Allergy Clin Immunol 2007;120:638–646. • Analýza publikovaných epidemiologických štúdií, ktorá poukazuje na hlavné potraviny zodpovedné za potravinovú alergiu v neselektovaných populáciách. 2. Prausnitz C, Kustner H. Study on hypersensitivity [v nemčine]. Zentralblatt fur Bakteriologie 1921;86:160–169. 3. Grimshaw KEC, King RM, Nordlee JA, et al. Presentation of allergen in dif‑ ferent food preparations affects the nature of the allergic reaction: a case series. Clin Exp Allergy 2003;33:1581–1585. 4. Van Regenmortel MHV. Molecular dissection of protein antigens. In: Van Regenmortel MHV, editor. Structure of Antigens Vol 1 Florida: CRC Press Inc; 1992, pp. 1–28. 5. Wijesinha‑Bettoni R, Gao C, Jenkins JA, et al. Heat treatment of bovine alpha‑lactalbumin results in partially folded, disulfide bond shuffled states with enhanced surface activity. Biochemistry 2007;46:9774–9784. • • Článok preukazuje, že tepelná denaturácia vedie k vytvoreniu čiastočne rozvinutého alfa‑laktalbumínu, zanechávajúc veľkú časť pôvodnej sekundárnej štruktúry, ale so zvýšenou mobilitou polypeptidov. Modi‑ fikované formy sú stabilizované preskupovaním disulfidových väzieb. 6. Gajhede M, Osmark P, Poulsen FM, et al. X‑ray and NMR structure of Bet v 1, the origin of birch pollen allergy. Nature Struct Biol 1996;3:1040–1045. 7. Neudecker P, Schweimer K, Nerkamp J, et al. Allergic cross‑reactivity made visible: solution structure of the major cherry allergen Pru av 1. J Biol Chem 2001;276:22756–22763. 8. Asero R, Mistrello G, Roncarolo D, Amato S. PT with heat‑processed apple peel extract to detect LTP hypersensitivity. Allerg Immunol (Paris) 2006; 38:351–354. 9. Ballmer‑Weber BK, Hoffmann A, Wüthrich B, et al. Influence of food pro‑ cessing on the allergenicity of celery: DBPCFC with celery spice and cooked celery in patients with celery allergy. Allergy 2002;57:228–235. 10. Mogensen JE, Ferreras M, Wimmer R, et al. The major allergen from birch tree pollen, Bet v 1, binds and permeabilizes membranes. Biochemistry 2007;46:3356–3365. • • Vynikajúca publikácia opisujúca molekulové vlastnosti Bet v 1 v zmysle jej membránovej aktivity. Prináša významný pohľad na potenciálne správanie sa a úlohu tohto dôležitého proteínu u rastlín. 11. Jenkins JA, Griffith‑Jones S, Shewry PR, et al. Structural relatedness of plant food allergens with specific reference to cross‑reactive allergens: an in silico analysis. J Allergy Clin Immunol 2005;115:163–170. 12. Sancho AI, Rigby NM, Zuidmeer L, et al. Mills ENC The effect of thermal processing on the IgE reactivity of the nonspecific lipid transfer protein from apple Mal d 3. Allergy 2005;60:1262–1268. 13. Schad SG, Trcka J, Vieths S, et al. Wine anaphylaxis in a German patient: IgE‑mediated allergy against a lipid transfer protein of grapes. Int Arch Al‑ lergy Immunol 2005;136:159–164. 14. Asero R, Amato S, Alfieri B, et al. Rice: another potential cause of food al‑ lergy in patients sensitized to lipid transfer protein. Int Arch Allergy Immu‑ nol 2007;143:69–74. • Práca opisuje jedincov s LTP‑alergickým syndrómom, ktorí trpeli na aler‑ gické reakcie spojené s ryžou, a obsahuje stanovenie účinkov varenia.

41


15. Mondoulet L, Paty E, Drumare MF, et al. Influence of thermal processing on the allergenicity of peanut proteins. J Agric Food Chem 2005;53: 4547–4553. 16. Pastorello EA, Farioli L, Conti A, et al. Wheat IgE‑mediated food allergy in European patients: alpha‑amylase inhibitors, lipid transfer proteins and low molecular‑weight glutenins. Allergenic molecules recognized by double ‑blind, placebo‑controlled food challenge. Int Arch Allergy Immunol 2007; 144:10–22. • • Článok popisuje podrobnú štúdiu klinickej a biochemickej práce spôso‑ bom, ktorý je veľmi potrebný, ak máme pochopiť účinok spracovania na alergenicitu a ak chceme podporiť lepšiu liečbu pacientov. V práci sa vy užíva skupina dobre definovaných alergických pacientov spolu s proteo mickou analýzou obilných alergénov. 17. Perrocheau L, Bakan B, Poivin P, Marion D. Stability of barley and malt lipid transfer protein 1 (LTP1) toward heating and reducing agents; relation‑ ship with the brewing process. J Agric Food Chem 2006;54:3108–3113. 18. Wijesinha‑Bettoni R, Gao C, Jenkins JA, et al. Posttranslational modifica‑ tion of barley LTP1b: the lipid adduct lies in the hydrophobic cavity and alters the protein dynamics. FEBS Lett 2007;581:4557–4561. 19. Palacin A, Quirce S, Armentia A, et al. Wheat lipid transfer protein is a ma‑ jor allergen associated with baker’s asthma. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:1132–1138. 20. Clare DA, Gharst G, Sanders TH. Transglutaminase polymerization of pea‑ nut proteins. J Agric Food Chem 2007;55:432–438. 21. Palosuo K, Varjonen E, Nurkkala J, et al. Transglutaminase‑mediated cross‑linking of a peptic fraction of omega‑5 gliadin enhances IgE reactiv‑ ity in wheat‑dependent, exercise‑induced anaphylaxis. J Allergy Clin Im‑ munol 2003;111:1386–1392. 22. del Val G, Yee BC, Lozano RM, et al. Thioredoxin treatment increases di‑ gestibility and lowers allergenicity of milk. Allergy Clin Immunol 1999;103: 690–697. 23. Matsumoto T, Shimada Y, Hirai S. Mitigated binding of IgE to thioredox‑ in‑treated salt‑soluble wheat allergens in a child with baker’s asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98:599–600.

42

24. Weichel M, Glaser AG, Ballmer‑Weber BK, et al. Wheat and maize thiore‑ doxins: a novel cross‑reactive cereal allergen family related to baker’s asthma. J Allergy Clin Immunol 2006;117:676–681. 25. Beyer K, Morrow E, Li XM, et al. Effects of cooking methods on peanut allergenicity. J Allergy Clin Immunol 2001;107:1077–1081. 26. Maleki SJ, Chung SY, Champagne ET, Raufman JP. The effects of roasting on the allergenic properties of peanut proteins. J Allergy Clin Immunol 2000;106:763–768. 27. Zhang Q, Frolov A, Tang N, et al. Application of electron transfer dissocia‑ tion mass spectrometry in analyses of nonenzymatically glycated peptides. Rapid Commun Mass Spectrom 2007;21:661–666. • Pri použití hmotnostnej spektroskopie na analýzu proteínov sa urobil vý znamný pokrok. Táto práca opisuje novú metódu, pomocou ktorej sa cha‑ rakterizujú glykované proteíny a peptidy, čo v budúcnosti zlepší charakte rizáciu Maillardovej modifikácie potravinových proteínov. 28. Jöbstl E, Howse JR, Fairclough JP, Williamson MP. Noncovalent cross ‑linking of casein by epigallocatechin gallate characterized by single mol‑ ecule force microscopy. J Agric Food Chem 2006;54:4077–4081. 29. Chung SY. Champagne ET Effects of phytic acid on peanut allergens and allergenic properties of extracts. J Agric Food Chem 2007;55:9054–9058. • Táto práca je dobrým príkladom skupinovej práce na výskume potravín, so snahou identifikovať spracovateľské postupy, ktoré môžu zmierniť alerge‑ nicitu. Ilustruje komplexnosť a zložitosť tohto typu výskumu a pracuje na hypotéze, podľa ktorej spracovanie proteínov do nerozpustnej formy zníži ich alergenicitu. 30. Fiocchi A, Bouygue GR, Sarratud T, et al. Clinical tolerance of processed foods. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93 (5 Suppl 3):S38–S46. 31. Meyer‑Pitroff R, Behrendt H, Ring J. Specific immuno‑modulation and ther‑ apy by means of high pressure treated allergens. High Press Res 2007; 27:63–67.


Kedy je vhodné predpísať pacientovi s potravinovou alergiou autoinjektor s adrenalínom a kedy sa má použiť? Richard S. H. Pumphrey

Manchester Royal Infirmary, Manchester, Veľká Británia Adresa pre korešpondenciu: Richard S. H. Pumphrey, Honorary Consultant Clinical Immunologist, Manchester Royal Infirmary, Manchester, M13 0JH, United Kingdom E‑mail: [email protected] When should self‑injectible epinephrine be prescribed for food allergy and when should it be used? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:254–260 © 2008 Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins

Účel prehľadu Zistiť, prečo autoinjektory s adrenalínom zlyhali v prevencii fatálnej potravinovej anafylaxie a ako je možné tento problém vyriešiť.

Nové poznatky Autoinjektory nedokážu zachrániť život, keď sú použité príliš neskoro, nesprávne, ak ich pacient nenosí pri sebe alebo ak nedôjde k vstrebaniu dostatočnej dávky. Ak je vedenie liečby astmy vyvolanej potravinovou alergiou suboptimálne, nemusí ochornie vždy zareagovať. Boli popísané nové ukazovatele ťažkej reakcie.

Súhrn Nespoľahlivosť autoinjektorov je signálom toho, že vo vedení liečby potravinovej alergie musí byť ich používanie až na druhom mieste. Prvoradá je presná identifikácia spúšťacích potravín, vyhýbanie sa ich požívaniu a optimálna liečba ďalších zdravotných ťažkostí, ktoré prehlbujú alergickú reakciu pacienta.

Kľúčové slová adrenalín, autoinjektor, fatálny, potravinová alergia

Úvod

Neznalosť zaobchádzania s autoinjektorom

Prvé štúdie fatálnych a takmer fatálnych reakcií na potravi‑ nové alergény zdôraznili potrebu liečby adrenalínom hneď v skorom štádiu reakcie [1,2] a odporúčali, aby osoby s vysokým rizikom mali vždy pri sebe vlastnú medikáciu – adrenalín. To spôsobovalo problémy, pretože pre pa cientov bolo komplikované zostaviť ihlu a striekačku, potom nabrať správnu dávku a aplikovať si ju [3], a to obzvlášť v panike pred prichádzajúcou anafylaktickou reakciou (tab. 1) [4–6,7•]. Prvá jednoduchá pomôcka na samoaplikáciu adrenalínu bola prvýkrát popísaná v roku 1980 [4]. Dostupnosť tejto pomôcky bola dlho obmedzená a doteraz je dostupná z celosvetového hľadiska len v malom počte krajín [5,6]. EpiPen® je v súčasnosti dostupný v Argentíne, Austrálii (1998: 4 758; 2006: 35 657 predpísa‑ ných balení [7•]), Dánsku, Fínsku, Izraeli, Japonsku, Juhoafrickej republike, Kanade, Nemecku, Nizozemsku, Nórsku, na Novom Zélande, v Paname, Portugalsku, Rakúsku, Španielsku, Švajčiarsku, Švédsku, Taliansku, USA a vo Veľkej Británii.

Osoby, ktoré majú pri sebe autoinjektor s adrenalínom z dôvodu potravinovej alergie, ho musia použiť len zriedka‑ vo. Na rozdiel od diabetikov, ktorí sú vďaka dennému používaniu zruční v samoaplikácii, pacienti s adrenalínom potrebujú pravidelne opakovať spôsob aplikácie. Bolo ziste‑ né, že často ani lekár predpisujúci autoinjektor nevedel, ako sa prístroj používa [8•], a ani nezabezpečil zaškolenie pa cientov [9]. Keď boli pacienti skúšaní ohľadom správneho používania pomôcky, mnohí urobili chybu v jednom alebo viacerých krokoch potrebných na správnu aplikáciu a lieč‑ bu reakcie. Vždy, keď sa autoinjektory používajú, sú zistené podobné problémy s tréningom a podporou pacientov ohľa‑ dom samoaplikácie lieku [8•,9,10–12]. Kliniky špecializované na potravinovú alergiu sú si dnes natoľko vedomí rozsahu tohto problému, že väčšina z nich ponúka pacientom dlhodobý program opakovaného nacvi‑ čovania použitia autoinjektorov. Toto školenie je možné realizovať aj iným spôsobom, napríklad pomocou školení vedených zdravotnou sestrou v miestnej všeobecnej nemoc‑ nici [13]. Audit ambulantných pracovísk dokázal, že ak sú autoinjektory predpísané pacientovi u praktického lekára alebo u pediatra prvého kontaktu, až príliš často títo pacien‑ ti neabsolvujú žiaden tréning ani žiadne školenie o použití adrenalínu [14]. Jednoznačným záverom týchto skutočností je, že všetci pacienti s adrenalínom určeným na samoapliká‑ ciu by mali byť vedení systémom infraštruktúry, ktorá by

Definícia problémov a možné riešenia V posledných rokoch sú autoinjektory s adrenalínom širo‑ ko dostupné (viď tab. 1). Prečo sa napriek tomu nevyriešili všetky problémy u pacientov s rizikom život ohrozujúcej reakcie? Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:43–49

43

Predpisovanie autoinjektora s adrenalínom u potravinovej alergie – Pumphrey

Tabuľka 1 Dostupnosť Anapenu®

Veľká Británia

2001

2002

2003

2004

2005

1 500a

16 000

16 000

18 000

27 000

21 000

32 000

19 000

22 000

56 000

80 000

101 000

68 000

Francúzsko

a

2006

2007

Nemecko

6 000

9 000

23 600

27 000

29 000

Švédsko

7 500

14 000

21 000

30 000

34 000

16 000

18 000

23 000

23 000

24 000

Írsko

Údaje predstavujú počty predaných balení. Od roku 2005 sa Anapen predáva v menšom množstve aj v Poľsku, Maďarsku, Českej republike, Nizozemsku, Portugal‑ sku, Bulharsku, Rumunsku, Rakúsku a od roku 2007 vo Švajčiarsku. a Dostupný na základe presného zoznamu pacientov ešte pred všeobecným schválením. ®

zabezpečovala dlhodobý tréning. Ak ho nie je možné zabez‑ pečiť prostredníctvom praktického lekára, je treba odporu‑ čiť pacienta na špecialistu, ktorý tréning zabezpečí. Žiaľ dokonca ani v takomto prípade sa pacienti vždy nedosta‑ vujú na tréning [7•,14]. Rovnaká podpora je potrebná pre osoby, ktoré sa starajú o deti s potravinovou alergiou v ško‑ lách [15]. Hoci existujú dôkazy, že účinnosť autoinjektorov je aj po vyše roku od exspirácie aspoň čiastočne zachovaná [16], tréning má zabezpečiť, aby boli takéto perá nahradené hneď po čase exspirácie, pretože sú známe prípady úmrtia po použití pier po exspirácii (tab. 2) [17]. Keďže sa ukázalo, že je ťažké trénovať správnu samoapli‑ káciu u pacientov, uvažovalo sa o alternatívnych spôsoboch aplikácie. Pokusy na modeloch s králikmi potvrdili použiteľ‑ nosť rýchlo rozpustných tabliet uvoľňujúcich adrenalín sub‑ lingválne [18]. Menej stresujúcu alternatívu injekcií by moh‑

li predstavovať inhalátory s adrenalínom, ale objavili sa problémy so stabilitou, slabým vstrebávaním a ťažkosti s in haláciou 20 alebo viac vdychov, ktoré sú potrebné, bez toho, aby pacient hyperventiloval [19].

Nežiaduci vplyv na kvalitu života Alergia na potraviny nežiaduco ovplyvňuje kvalitu života [20•,21•,22••]. Je tento účinok potláčaný, alebo potencovaný predpísaním autoinjektora adrenalínu? Užívatelia autoin‑ jektora tvrdia, že autoinjektor na pacienta pôsobí upokojaco a zlepšuje kvalitu jeho života, pretože zmierňuje jeho obavy, že by zomrel pri alergickej reakcii. Ale samoliečba môže zlyhať (viď tab. 2) a potom je takéto uistenie mylné. Niektorí autori upozornili, že je treba brať s rezervou predstavu, že predpísať pacientovi adrenalín na samoliečbu je vždy dobré

Tabuľka 2 Použitie autoinjektora a mortalita Použitie pera

Prípady úmrtia

Podrobnosti

Správne použitie

13

Desať pacientov použilo jednu dávku, jeden pacient použil dve dávky a dvaja pacienti použili tri dávky.

Nízka dávka

2

Jeden pacient použil inhalátor s adrenalínom, jeden pacient použil dávku 0,15 mg pre dieťa s hmot‑ nosťou 36 kg (mal k dispozícii ďalšiu dávku, ale bola chybne použitá).

Neskoré použitie

5

Jednu pacientku našiel jej manžel skolabovanú a potom jej bol aplikovaný obsah pera. Dvaja pacienti zabudli perá doma a museli ísť pre ne (a u jedného z pier bola prekročená doba exspirácie). Jeden pacient skolaboval, kým čakal v rade v lekárni na vydanie pera. U jedného pacienta nebol dôvod známy.

Nesprávne použitie

1

Pero bolo vytiahnuté hneď po vpichu, znovu vpichnuté, ale väčšina adrenalínu sa vyliala.

Zlyhanie pera

1

Pero sa neaktivovalo.

Nepoužitie

8

U jedného pacienta bolo pero indikované na alergiu na orechy, ale pacient reagoval na latex a pero nepoužil [17]. Dvaja pacienti pero stratili. Jeden pacient nepoužil pero, pretože sa reakcia odlišovala od predchádzajúcich reakcií. Dvaja pacienti si po použití nezaistili výmenu pier (jeden ho použil deň pred tým, druhý pred niekoľ‑ kými rokmi). Jeden pacient zistil, že u pera bola prekročená doba exspirácie, preto išiel do nemocnice a zomrel po i.v. podaní bolusu adrenalínu. U jedného pacienta nebol dôvod známy.

Bez pera

70

V jednom prípade bolo zistené, že praktický lekár odmietol predpísať autoinjektor s adrenalínom.

a

Od roku 1992 malo vo Veľkej Británii zo 100 pacientov (zhodou okolností ide o počet pacientov vo Veľkej Británii, ktorí boli zapísaní v registri fatálnych reakcií, a nie o 100 náhodne vybratých úmrtí) s potravinovou alergiou, ktorých smrť bola pripísaná anafylaxii, 30 pacientov súpravu s autoinjektorom adrenalínu (jeden Medihaler ‑Epi®, dva Min‑i‑jet®, štyri EpiPen Junior®, 23 EpiPen®). a Jeden z 13 pacientov mal pero z dôvodu potravinovej alergie, ale mal zástavu dýchania 30 minút po užití tabletky (kyselina acetylsalicylová?) zo skrinky v kúpeľni. Táto reakcia nebola považovaná za reakciu vyvolanú potravinami.

44



[23,24]. Existujú dôkazy, že skutočnosť, že pacient má k dis‑ pozícii adrenalín na samoliečbu, môže mať na kvalitu života nežiaduci účinok [24]. Po správnej diagnostike potravinovej alergie, presného zistenia vyvolávajúcich potravín, edukácii pacienta o správ‑ nom vyhýbaní sa konzumácii týchto potravín a optimalizá‑ cii vedenia liečby ostatných zdravotných ťažkostí pacienta, ktoré by mohli pacientovu reakciu zhoršiť, by sa zdalo naj‑ vhodnejšie ponechať na voľbu pacienta, či chce alebo ne‑ chce mať takúto pomôcku pri sebe, a to po jeho dôslednom informovaní o výhodách a rizikách všetkých možných spôsobov liečby. Len pacienti, ktorí chcú mať možnosť samoliečby adrenalínom, ho budú mať pravdepodobne pri sebe vo chvíli, keď ho budú potrebovať.

Keď pacient nenosí autoinjektor pri sebe Tri štvrtiny pacientov, ktorí zomrú na anafylaxiu po potravi‑ nách, mali v minulosti len minimálnu reakciu [25]; takže aj keď majú predpísaný adrenalín, majú len veľmi malú moti‑ váciu nosiť ho pri sebe alebo dokonca si vôbec vyzdvihnúť tento liek v lekárni na základe vystaveného receptu [26]. Dokonca ani niektorí spomedzi pacientov, ktorí zažili poten‑ ciálne vážnu potravinovú alergiu a ktorí majú predpísaný autoinjektor, nemali pero pri sebe, keď ho potrebovali, pre tože si ho buď zabudli zobrať so sebou, alebo si ho zabudli doplniť alebo vymeniť, alebo si odvykli ho mať pri sebe, lebo nemali už dlhý čas reakciu (viď tab. 2). Ako je možné presvedčiť týchto pacientov, aby nosili pero vždy pri sebe? Jednou možnosťou je vysvetliť im poten‑ ciálne nebezpečenstvo život ohrozujúcej reakcie. Tu vzniká etická dilema: takáto obava z bezprostredne hroziacej smrti je viac než z 99,9 % neoprávnená, pretože percento úmrtia na potravinovú anafylaxiu je v porovnaní s prevalenciou potravinovej alergie v populácii extrémne nízke [25]. Vďaka argumentu, že záchrana hoci len jedného života vyváži predpísanie samoaplikovateľného adrenalínu 1 000 ľuďom, sa zvyčajne prehliada psychická ujma, ktorá vzniká u ostat‑ ných pacientov, ktorých stresujeme rizikom smrti, napriek dôkazom, že takáto hrozba znižuje kvalitu života pacienta [27]. Aby sme mohli s takýmto argumentom uspieť, bolo by potrebné dokázať, že široké predpisovanie autoinjektorov zachránilo životy, ale takýto dôkaz je takmer nemožné zís‑ kať. Bez veľkých randomizovaných kontrolovaných štúdií nie sú presvedčivé ani historky o prípadoch alebo úmrtiach po použití autoinjektorov, pretože takmer každý pacient so závažnou reakciou na potraviny prežije bez liečby a pri zly‑ haní autoinjektora je možné zvyčajne zabezpečiť iné, alter‑ natívne spôsoby na záchranu pacienta. Vyššie uvedené argumenty sú založené na predpoklade, že nosenie adrenalínu pri sebe má zachrániť život. Ak však samoliečba adrenalínom nasleduje po reakcii, ktorá by nebola fatálna, potom si fyzické, psychické a sociálne ne žiaduce účinky vyžadujú podrobnejšie posúdenie. Dôležitým možným nežiaducim účinkom je neopodstatnená istota pa‑ Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:43–49

cienta daná tým, že nosí adrenalín, ktorý potom nemusí v prípade reakcie pacienta zachrániť. Niektorí pacienti totiž vďaka tejto istote jednoznačne riskujú viac, čo vyústilo mini‑ málne do jedného úmrtia [28••]. Keďže je pravdepodobné, že pacienti nebudú mať pri sebe pero v situácii, keď ho budú potrebovať, je potrebné zvažovať zabezpečenie dostupnosti pier na takých miestach, kde je vyššia pravdepodobnosť alergických reakcií na potra‑ viny, ako sú reštaurácie, jedálne, školy a podujatia s caterin‑ gom. V niektorých krajinách (od roku 1997 vo Veľkej Británii [29]) môže každý legálne aplikovať injekčne adrena‑ lín bez predpisu, ak ide o záchranu života osoby s anafyla xiou. Aby však bolo zabezpečené správne použitie týchto verejne dostupných pier, bolo by potrebné školenie perso‑ nálu. Analógiou by mohlo byť vybavenie letísk a ďalších významných miest defibrilátormi [30]. Infraštruktúra potreb‑ ná na účinné uplatňovanie takejto stratégie je nákladná, a keďže úmrtia na potravinovú anafylaxiu sú toľkokrát zriedkavejšie než zástava srdca, tieto argumenty sú pre ekonómov v zdravotníctve nepresvedčivé.

Nesprávne použitie autoinjektora Nesprávne použitie pier celkovo nie je nebezpečné, ale môže spôsobovať problémy. Injekcia do prstov na ruke je častá a vedie k ischémii z vazospazmu [31•,32]; ten je možné zvrátiť lokálnym podaním fentolamínu. Pružina EpiPenu® (Dey Laboratories, Kalifornia, USA) je dostatočne silná, aby pretlačila ihlu cez kosť článku prsta [33]. Bolo popísaných veľa prípadov, kde bol adrenalín podaný rodičom alebo učiteľom ako reakcia na paniku dieťaťa, ktorá vznikla len na základe strachu z možnej začínajúcej reakcie. Jedna dávka adrenalínu zvyčajne len zvýši paniku a nemá liečebný úči‑ nok, ale vyskytli sa prípady, kedy bol adrenalín podávaný aj ďalej, čo v jednom prípade viedlo k tachyarytmii trvajúcej niekoľko hodín, a čo je horšie, toto dieťa nemalo žiadne dôkazy o prítomnosti alergie, a napriek tomu malo pred‑ písané pero. Riešenie problému s podaním do prsta spočíva buď v lepšom tréningu pacientov, alebo v zmene dizajnu auto injektora. Podľa mojich skúseností sú zranenia od pier akti‑ vovaných tlakom na ich distálnom konci menej časté ako u pier aktivovaných na proximálnom konci, ale nenašiel som žiadne publikované dôkazy.

Neskoré použitie autoinjektora Oneskorené podanie adrenalínu sa považovalo za hlavnú príčinu úmrtí pacientov. To sa môže stať u pacientov, ktorí autoaplikátory majú, buď preto, že nemajú pri sebe pero, alebo preto, že si liek aplikovali oneskorene, lebo dúfali, že reakcia nebude vážna. Priebeh reakcie je nepredvídateľný a stupňovanie príznakov môže byť postupné, ale aj náhle. Pacienti celkovo považujú rozhodnutie, či už majú použiť pero, za zložité a ich lekári im väčšinou nedajú jednoznačné 45


pokyny – najpravdepodobnejšie preto, že sami lekári ne vedia na túto otázku odpovedať [7•,11]. Takže kedy je správny čas na injekciu adrenalínu? Pa cienti bežne popisujú recidivujúce ľahké reakcie s príznakmi v ústach alebo v hrdle alebo nauzeu. Pacient si nemusí byť istý, či idú tieto príznaky skutočne na vrub reakcie, alebo či sú dôsledkom strachu, že môže dôjsť k reakcii. Ako bolo uvedené vyše, podanie adrenalínu môže v takejto situácii zhoršiť panickú reakciu a môže viesť k pocitom sťaženého dýchania a hyperventilácii. Preto nie je možné pacientom jednoducho povedať, aby si vpichli adrenalín hneď, keď majú pocit, že u nich dochádza k alergickej reakcii. Pacientovi nie je možné ani povedať, aby si podal liek v si tuácii, keď si myslia, že zjedli potravinu, ktorá u nich vyvo‑ láva alergiu. Látka spôsobujúca reakciu býva vo všeobec‑ nosti nejasná, najmä v situácii, že väčšina pacientov sa vyhý‑ ba potravinám, o ktorých si myslia, že u nich vyvolajú reak‑ ciu. Dokonca aj v prípade fatálnych reakcií môže až konečná analýza dokázať, že spúšťačom bola látka, ktorá v minulosti vyvolala len minimálne príznaky. Až dokým nie je potrava analyzovaná a nebola zistená precitlivenosť, je náhodná chyba v konzumácii danej potraviny zvyčajne len teoretická možnosť, a preto je v takom prípade málo dôvodov podať autoinjekciu. Okrem toho nie je ľahké definovať čas, kedy je „príliš neskoro“. Úmrtia sa vyskytli aj po skorom podaní autoin‑ jekcie (napr. hneď ako osoba zbadala orech po zahryznutí do čokolády alebo pocítila napätí na prsoch po náhodnom vypití kravského mlieka). V takých prípadoch je potrebné nájsť iný dôvod zlyhania liečby. Môže ísť o pomalé vstre‑ bávanie, rezistenciu na adrenalín, potrebu vyššej dávky atď. Na druhej strane, keď sa pero použije po tom, ako pacient skolabuje so zástavou dýchania alebo cirkulácie, je možné ľahko stav považovať za dôsledok oneskoreného podania. Všetky tieto faktory vedú k záveru, že nebude možné zostaviť jednoduchý algoritmus vhodný pre všetkých pa cientov. Skutočnosť, že skorá aplikácia adrenalínu znižuje potrebu hospitalizácie po reakcii [34], znamená, že pacienti si pravdepodobne liek často podávajú správne. Pacienti čas‑ to udávajú, že vedeli, že reakcia bude silná, ešte pred tým, než sa objavili najťažšie príznaky, a preto si liek podali v správnom čase.

Suboptimálne miesto podania Aby sa adrenalín vstrebal optimálne, musí byť dávka apli‑ kovaná intramuskulárne. Bolusové intravenózne podanie spôsobuje krátky, ale potenciálne nebezpečný nárast krvné‑ ho tlaku, subkutánna injekcia spôsobuje intenzívny va zospazmus v mieste vpichu, pretože adrenalín zostáva na nejaký čas v podkožnom tkanive. Ukázalo sa, že vhodným miestom vstrebávania adrenalínu sú extenzory stehna (m. vastus lateralis) [35], ktoré sú zároveň našťastie aj mies‑ tom pre ľahkú aplikáciu autoinjekcie. V pokusoch so zvie‑ 46

ratami však prietok krvi svalmi v prítomnosti adrenalínu závisí od mnohých faktorov: cvičenie a vyšší vek vedú k paradoxným reakciám na reaktivitu svalových ciev na adrenalín [36•]. Predpokladá sa, že je potrebný ďalší výskum, ktorý by preukázal, že sa adrenalín bude rovnako dobre vstrebávať zo svalov stehna u starších pacientov a u pacientov so sedavým spôsobom života. Absorpciu adrenalínu môže tiež priamo ovplyvniť obezi‑ ta: u štíhlych mladých pacientov 16 mm dlhá ihla autoinjek‑ tora za normálnych okolností ľahko zabezpečí intramusku‑ lárne podanie (obr. 1A). Žiaľ stúpajúca incidencia obezity spôsobuje, že ihla je často príliš krátka, aby dosiahla sval (obr. 1B, 1C) [37]. Keďže toto mohla byť u niektorých pa cientov príčina zlyhania samoliečby [28••], nie je pochýb o tom, že je treba zamyslieť sa nad tým, ako obéznym pa cientom zaistiť vhodný typ záchrannej liečby. U pacientov, u ktorých sa uvažuje o autoinjekcii adrena‑ línu, je treba odporúčať rutinné meranie hrúbky subkután‑ neho tkaniva v predpokladanom mieste aplikácie, čo má často prekvapivé výsledky: inak štíhli mladí chlapci môžu mať v tomto mieste tukové podušky a naopak plnoštíhle ženy môžu mať veľmi svalnaté stehná s malým množstvom tuku. Merania by minimálne mali viesť k posúdeniu hrúbky kože a podkožia v mieste vpichu. Táto sa často zle interpre‑ tuje, preto sú potrebné merania pomocou ultrazvuku alebo magnetickej rezonancie. Jednou z možností pre pacientov s príliš hrubou vrstvou podkožného tkaniva by mohla byť posterolaterálna injekcia do lýtka (do oblasti m. gastro cnemius/soleus). Subkutánny tuk je tu často v tenkej vrstve aj u ťažko obéznych pacientov a nie sú tu žiadne povrchové tepny ani nervy, ktoré by sa mohli poškodiť, ale zatiaľ nebo‑ li publikované dôkazy o rýchlom vstrebávaní adrenalínu z tejto oblasti. Poprípade je možné niektorých z týchto pa cientov naučiť používať vopred naplnenú injekčnú striekač‑ ku s dlhšou ihlou, ktorá by sa aplikovala na klasické miesto; aj v takom prípade sú však potrebné ďalšie experimenty na potvrdenie toho, či sa adrenalín na tomto klasickom mieste u veľmi obéznych pacientov spoľahlivo vstrebáva.

Podanie správnej dávky Terapeutické rozpätie adrenalínu je úzke, preto ľahko dochádza k poddávkovaniu alebo predávkovaniu. Bežne zavedená intramuskulárna dávka pre dospelého pri auto injekčnej aplikácii je 0,3 mg. Rovnaká dávka sa používa pre deti s hmotnosťou nad 30 kg a dávka 0,15 mg/kg pre deti s hmotnosťou 15–30 kg (ale pozri [38••] – diskusia o vhodnejšom dávkovaní). V prípade liečby detí pod 15 kg rodinnými príslušníkmi by mala rodina podstúpiť školenie u špecialistu. Ten často konštatuje, že riziká predávkovania pri použití 0,15 mg sú menšie než riziko neskorého poda‑ nia a aj menšie než chyby spôsobené snahou podať menšiu dávku s použitím liekovky a injekčnej striekačky. Bolo by výhodou, keby existoval širší výber dávok [39], ale v ta‑ kom prípade by sa lekár, ktorý liek predpisuje, musel Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2008;5:43–49


Obrázok 1 Magnetická rezonancia – sken zo stehna so siluetou tréningového pera použitého ku stlačeniu povrchových tkanív

A

B

C

podrobiť školeniu, aby predpisoval pero so správnou dáv‑ kou lieku. Ďalšie problémy sa môžu vyskytnúť u starších pacientov s potravinovou alergiou. Ak sa ich svaly správajú analogicky ku svalom pri testoch so staršími potkanmi [35], môže byť vstrebávanie adrenalínu oneskorené. Inhibítory angiotenzín ‑konvertujúceho enzýmu môžu vyvolať bradykinínom spô sobený opuch alebo zosilniť šok pri anafylaxii znížením koncentrácie angiotenzínu II. Oba tieto účinky bývajú rela‑ tívne rezistentné voči adrenalínu. Avšak títo pacienti môžu byť na druhej strane citlivejší k nežiaducim kardiorespirač‑ ným účinkom adrenalínu. Ak majú výraznú dýchavicu pri chôdzi do prvého poschodia, pri indikácii adrenalínu je potrebná opatrnosť. Riešením môže byť použitie najprv pediatrickej dávky (0,15 mg), a až keď táto nie je účinná, podá sa dávka pre dospelého. Pacienti po použití autoinjektora občas udávajú bezpro‑ stredný vznik bolestí hlavy a zvracanie, ako aj silné palpitá‑ cie; tieto príznaky sú typické pre intravenózne podanie bolusu adrenalínu. Intravaskulárna aplikácia pri použití autoinjektora nie je pravdepodobná (p < 0,05), ale distribú‑ cia väčších žíl v mieste aplikácie injekcie môže byť na príči‑ ne ojedinelých prípadov vpichu hrotu ihly do žily. Informácie od našich pacientov, ktorí používajú autoinjektory, sú v sú‑ lade s týmto názorom; predpokladá sa frekvencia asi 1 : 100 alebo väčšia. Odporučenie aplikovať počas 5–10 minút druhú dávku, ak prvá nebola terapeutická, nastoľuje otázku, koľko pier by mal pacient nosiť pri sebe. Rovnako ako možná potreba druhej dávky je častou situáciou nesprávne použitie jedného alebo viacerých pier v prípade reakcie, preto by sa mohlo uvažovať o potrebe troch alebo viacerých pier. Pacienti čas‑ to požadujú ďalšie perá, aby ich mohli mať doma a v škole alebo doma a v práci, a tak mávajú často šesť alebo viac pier. Správny postup pre takéto situácie môže byť tento: mať jed‑ no pero, nosiť ho vždy pri sebe a mať správny tréning na jeho použitie. V tejto súvislosti môže byť užitočné pero, kto‑ ré by poskytlo druhú dávku. Pre pacientov, ktorí sú príliš mladí na to, aby si nosili vlastné pero, môže byť vhodné mať druhé pero aj v škole.

Faktory, ktoré môžu zvýšiť riziko adrenalínu

A – U zdravého dospievajúceho by 16 mm dlhá ihla dostatočne dosiahla do svalu. B – Obézny pacient s anamnézou anafylaxie, tréningové pero pritlačené na stehno. Napriek podrobnému tréningu na klinike je aplikácia pera príliš vzadu oproti správnemu miestu vpichu. Ihla by musela byť vyše 35 mm dlhá, aby sa dosiahla intramuskulárna aplikácia. C – Ďalší pacient s anamnézou anafylaxie: tlačí tréningové pero do stehna s napnutými svalmi v snahe stlačiť tukovú vrstvu a priblížiť hrot ihly ku svalu. Táto stratégia môže byť úspešná, len keď je vzdialenosť svalu od kože minimál‑ ne väčšia než dĺžka ihly.


Tricyklické antidepresíva, ako imipramín a amitriptylín, ak sú podané vo vysokých dávkach, môžu pacientov pre‑ disponovať ku vzniku kardiálnych arytmií a pri súčasnom podaní adrenalínu aj v nízkych dávkach. Kokaín vo forme roztoku a inhalácie tiež zvyšuje arytmogenitu adrenalínu. Hoci sa adrenalín považuje za rizikový v kombinácii s inhibítormi monoaminooxidázy (MAO), bol v liečbe anafylaxie u pacientov užívajúcich tento liek opakovane použitý [40]. Beta‑blokátory môžu po injekcii adrenalínu vzostup krvného tlaku výrazne potencovať, pretože bránia normálnej beta‑adrenergnej vazodilatácii v kostrových svaloch. 47


U pacientov so sklonom k rozvoju kardiálnych arytmií môže injekcia adrenalínu tieto arytmie vyvolať, najmä po náhodnej intravenóznej aplikácii bolusu. Kým lekár pred píše autoinjektor s adrenalínom, mal by preskripciu u také‑ hoto pacienta vždy konzultovať s kardiológom a rozhodnúť, či prínos prevyšuje u takéhoto pacienta riziko.

čiť, aby rozoznávali ďalšie rizikové faktory fatálnych reakcií, ako sú okolnosti expozície (príležitostná konzumácia je viac nebezpečná než bežné denné jedlá), exacerbácia astmy ale‑ bo ďalšie alergické príznaky [28••], a aby sa vo zvýšenej mie‑ re vyhýbali v týchto situáciách alergénom. Ak vezmeme do úvahy údaje z tabuľky 2, je zníženie rizika expozície lepšou stratégiou než viera v pomoc autoinjektora.

Suboptimálna denná liečba astmy Z pacientov s potravinovou alergiou boli fatálne reakcie vo veľkej miere zaznamenané u mládeže a mladých dospelých, ktorí užívajú každodennú liečbu na astmu. Podobne ako pri fatálnej astme býva fatálna potravinová alergia často spoje‑ ná s prebiehajúcou exacerbáciou alebo liečbou suboptimál‑ ne potlačujúcou príznaky astmy [28••], a skutočne pri väčši‑ ne úmrtí na potravinovú alergiu je hlavnou zložkou fatálnej reakcie bronchospazmus a upchanie bronchiolov hlienom [41]. Medzi pacientmi, u ktorých nebola samoliečba adrena‑ línom úspešná, sú pacienti, ktorí potrebovali časté a opako‑ vané inhalácie prípravku zmierňujúceho príznaky (krátko‑ dobo pôsobiaci b2‑agonista) [42]. Možným vysvetlením tejto skutočnosti je, že dýchacie cesty týchto pacientov sa stali rezistentnými voči účinku adrenalínu. Pred odporučením, aby pacient pri sebe nosil adrenalín, je dôležité zabezpečiť u astmatických pacientov optimálne potlačenie príznakov astmy. V niektorých fatálnych prípadov pacienti buď vôbec neužívali inhalačné kortikoidy, alebo ich nedávno vysadili [28••], a tak je možné, že obmedzenie liečby astmy u pacien‑ tov s potravinovou alergiou by malo byť opatrnejšie než u pacientov bez potravinovej alergie.

Záver Nežiaduci dopad potravinovej alergie na kvalitu života ostatných 99,9 % pacientov a ich rodín by mali minimalizo‑ vať nielen prevencia zriedkavého výskytu fatálnej reakcie, ale aj celkové vedenie liečby tohto ochorenia. Kľúčom k úspešnej liečbe je presná identifikácia spúšťačov reakcie, súhrn rád, ako sa účinne vyhýbať konzumácii týchto spúšťa‑ čov, optimalizácia denného zvládania astmy, hypertenzie a ďalších chorôb, ktoré by mohli zhoršiť závažnosť reakcií. Posledným krokom, ak si to správne vyšetrený a plne infor‑ movaný pacient želá, by malo byť predpísanie záchranného balíčka pripraveného podľa potrieb pacienta, za súčasného opakovaného školenia a možnosti konzultácie lekára.

Poďakovanie Poďakovanie si zaslúži dr. Richard Whitehouse za pomoc pri získaní MR‑skenov pacientov z autorovho pracoviska a John de Mora Mieszkowski za informácie o predaji a distribúcii prípravku Anapen®.

Odkazy a odporučená literatúra Dokážeme predpisovať autoinjektor s adrenalínom cielenejšie? Bolo publikovaných niekoľko stratégií na správne rozhodo‑ vanie o tom, kto by mal mať predpísaný adrenalín na samo‑ liečbu: Newcastle, Veľká Británia [43], pre deti EAACI Task Force on Anaphylaxis in Children [44•] a odporúčania, kto‑ ré vypracovala Section on Allergy and Immunology, American Academy of Pediatrics [37]. Prieskumy u pediat‑ rov [45] a praktických lekárov ukázalo slabé znalosti o tom, kto by mal mať predpísaný autoinjektor. Publikované odpo‑ rúčania uvádzajú ako dôvod preskripcie autoinjektora pred‑ chádzajúce ťažké reakcie, idiopatickú anafylaxiu a anamné‑ zu astmy. Väčšina pacientov zomierajúcich na potravinovú alergiu však doteraz ťažkú reakciu nemala. Sú známe ďalšie rizikové faktory, vrátane nízkej koncentrácie angiotenzín ‑konvertujúceho enzýmu [46•] alebo nízkej koncentrácie faktora acetylhydrolázy aktivujúceho doštičky [47•], ako aj povaha alergénu (napr. vlašské orechy a para orechy spôso‑ bujú závažnejšie reakcie ako arašidy [46•]; vo Veľkej Británii zomiera väčšie percento pacientov s alergiou na vlašské ore‑ chy a para orechy v porovnaní s pacientmi s alergiou na arašidy). Tieto a ďalšie faktory sa môžu časom stať súčasťou štandardnej indikácie autoinjektora. Pacientov možno nau‑ 48

Obzvlášť významné práce zverejnené v priebehu roka prípravy tohto prehľado vého článku sú označené nasledovne:

• = významné, • • = mimoriadne významné.

1. Yunginger JW, Sweeney KG, Sturner WQ, et al. Fatal food‑induced anaphy‑ laxis. JAMA 1988;260:1450–1452. 2. Sampson HA, Mendelson L, Rosen JP. Fatal and near‑fatal anaphylactic reactions to food in children and adolescents. N Engl J Med 1992;327: 380–384. 3. Simons FE, Chan ES, Gu X, Simons KJ. Epinephrine for the out‑of‑hospital (first‑aid) treatment of anaphylaxis in infants: is the ampoule/syringe/needle method practical? J Allergy Clin Immunol 2001;108:1040–1044. 4. Lockey SD. A new method of administering aqueous epinephrine: the EpiPen, an automatic syringe. J Asthma Res 1980;17:153–155. 5. Simons FE. Lack of worldwide availability of epinephrine autoinjectors for outpatients at risk of anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94: 534–538. 6. Shek LP, Lee BW. Food allergy in Asia. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:197–201. 7. Allen CW, Campbell DE, Kemp AS. EpiPen use in children with food aller‑ gies. Med J Aust 2007;187:542. • Článok s ďalšími štatistickými údajmi, ktorý poukazuje na potrebu dlhodo‑ bej podpory a tréningu rodín, v ktorých je potrebný autoinjektor. 8. Mehr S, Robinson M, Tang M. Doctor: how do I use my EpiPen? Pediatr Allergy Immunol 2007;18:448–452. • Prieskum o znalosti problematiky autoinjektorov u pediatrov pracujúcich v nemocniciach, ktorý ukázal, že len malý počet lekárov dáva pacientovi správne pokyny. 9. Sicherer SH, Forman JA, Noone SA. Use assessment of self‑administered epinephrine among food‑allergic children and pediatricians. Pediatrics 2000;105:359–362. 10. Pouessel G, Deschildre A, Castelain C, et al. Parental knowledge and use of epinephrine auto‑injector for children with food allergy. Pediatr Allergy Immunol 2006;17:221–226. 11. Ferreira MB, Alves RR. Are general practitioners alert to anaphylaxis diag‑ nosis and treatment? Allerg Immunol (Paris) 2006;38:83–86.



12. Grouhi M, Alshehri M, Hummel D, Roifman CM. Anaphylaxis and epineph‑ rine auto‑injector training: who will teach the teachers? J Allergy Clin Im‑ munol 1999;104:190–193. 13. Ratnaweera D, von Trilsbach J, Rangasami J, et al. Audit of nurse‑led train‑ ing for EpiPen in a District General Hospital. Allergy 2006;61:1019– 1020. 14. Arkwright PD, Farragher AJ. Factors determining the ability of parents to effectively administer intramuscular adrenaline to food allergic children. Pediatr Allergy Immunol 2006;17:227–229. 15. Ewan PW, Clark AT. Efficacy of a management plan based on severity as‑ sessment in longitudinal and case‑controlled studies of 747 children with nut allergy: proposal for good practice. Clin Exp Allergy 2005;35:751–756. 16. Simons FE, Gu X, Simons KJ. Outdated EpiPen and EpiPen Jr autoinjec‑ tors: past their prime? J Allergy Clin Immunol 2000;105:1025–1030. 17. Pumphrey RS, Duddridge M, Norton J. Fatal latex allergy. J Allergy Clin Immunol 2001;107:558. 18. Rawas‑Qalaji MM, Simons FE, Simons KJ. Sublingual epinephrine tablets versus intramuscular injection of epinephrine: dose equivalence for poten‑ tial treatment of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:398–403. 19. Simons FE, Gu X, Johnston LM, Simons KJ. Can epinephrine inhalations be substituted for epinephrine injection in children at risk for systemic ana‑ phylaxis? Pediatrics 2000;106:1040–1044. 20. Teufel M, Biedermann T, Rapps N, et al. Psychological burden of food allergy. World J Gastroenterol 2007;13:3456–3465. • Štúdia ohľadom psychických aspektov pri objavení sa príznakov v súvis‑ losti s alergiou na potraviny. Poskytuje užitočný pohľad na problémy, odde‑ ľuje psychické mechanizmy od imunologických. 21. Marklund B, Wilde‑Larsson B, Ahlstedt S, Nordström G. Adolescents’ experi‑ ences of being food‑hypersensitive: a qualitative study. BMC Nurs 2007;6:8. • Pokus pochopiť psychické aspekty potravinovej alergie medzi mládežou. 22. Marklund B, Ahlstedt S, Nordström G. Food hypersensitivity and quality of life. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:279–287. • • Užitočný prehľad, ako potravinová alergia ovplyvňuje kvalitu života. 23. Kemp AS. EpiPen use: good clinical practice. J Paediatr Child Health 2004;40:72–74. 24. Dubois AE. The Epipen: panacea or double‑edged sword? Curr Opin Al‑ lergy Clin Immunol 2006;6:278. 25. Pumphrey R. Anaphylaxis: can we tell who is at risk of a fatal reaction? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:285–290. 26. Johnson TL, Parker AL. Rates of retrieval of self‑injectable epinephrine prescriptions: a descriptive report. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97: 694–697. 27. Avery NJ, King RM, Knight S, Hourihane JO. Assessment of quality of life in children with peanut allergy. Pediatr Allergy Immunol 2003;14:378–382. 28. Pumphrey RS, Gowland MH. Further fatal allergic reactions to food in the United Kingdom, 1999–2006. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1018–1019. • • Register fatálnych prípadov anafylaxie vo Veľkej Británii poskytuje podrob‑ ný prehľad o zlyhaní autoinjektora a o fatálnej alergii na potraviny. 29. The Stationery Office Limited. The Prescription Only Medicines (Human Use); 1997. Order No. 1830. http://www.opsi.gov.uk/si/si1997/19971830.htm. 30. Caffrey SL, Willoughby PJ, Pepe PE, Becker LB. Public use of automated external defibrillators. N Engl J Med 2002;347:1242–1247. 31. Singh T, Randhawa S, Khanna R. The EpiPen and the ischaemic finger. Eur J Emerg Med 2007;14:222–223. • Jedna z mnohých správ o náhodnom intradigitálnom podaní adrenalínu.


32. Turner MJ, Purushotham AD. Accidental Epipen injection into a digit: the value of a Google search. Ann R Coll Surg Engl 2004;86:218–219. 33. Schintler MV, Arbab E, Aberer W, et al. Accidental perforating bone injury using the EpiPen autoinjection device. Allergy 2005;60:259–260. 34. Gold MS, Sainsbury R. First aid anaphylaxis management in children who were prescribed an epinephrine autoinjector device (EpiPen). J Allergy Clin Immunol 2000;106:171–176. 35. Simons FE, Gu X, Simons KJ. Epinephrine absorption in adults: intramuscular versus subcutaneous injection. J Allergy Clin Immunol 2001;108:871–873. 36. Donato AJ, Lesniewski LA, Delp MD. Ageing and exercise training alter ad‑ renergic vasomotor responses of rat skeletal muscle arterioles. J Physiol 2007;579 (Pt 1):115–125. • Táto štúdia so zvieratami vyzdvihuje potrebu ďalšieho skúmania vstrebávania adrenalínu u starších pacientov a pacientov so sedavým spôsobom života. 37. Song TT, Nelson MR, Chang JH, et al. Adequacy of the epinephrine auto‑ injector needle length in delivering epinephrine to the intramuscular tis‑ sues. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:539–542. 38. Sicherer SH, Simons FE, Section on Allergy and Immunology, American Academy of Pediatrics. Self‑injectable epinephrine for first‑aid manage‑ ment of anaphylaxis [review]. Pediatrics 2007;119:638–646. [Oprava v ča‑ sopise Pediatrics 2007;119:1271 – v pôvodnom texte uvedená chybná dávka.] • • Ide o základnú publikáciu pre každého, kto vedie liečbu detí s anafylaxiou. 39. Simons FE, Peterson S, Black CD. Epinephrine dispensing for the out ‑of‑hospital treatment of anaphylaxis in infants and children: a popula‑ tion‑based study. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86:622–626. 40. Fenwick MJ, Muwanga CL. Anaphylaxis and monoamine oxidase inhibi‑ tors: the use of adrenaline. J Accid Emerg Med 2000;17:143–144. 41. Pumphrey RS, Roberts IS. Postmortem findings after fatal anaphylactic reactions. J Clin Pathol 2000;53:273–276. 42. Pumphrey RS, Nicholls JM. Epinephrine‑resistant food anaphylaxis. Lancet 2000;355:1099. 43. McLean‑Tooke AP, Bethune CA, Fay AC, Spickett GP. Adrenaline in the treatment of anaphylaxis: what is the evidence? BMJ 2003;327:1332–1335. 44. Muraro A, Roberts G, Clark A, et al., EAACI Task Force on Anaphylaxis in Children. The management of anaphylaxis in childhood: position paper of the European academy of allergology and clinical immunology. Allergy 2007;62:857–871. • Medzi rôznymi aspektmi vedenia liečby anafylaxie vymenúva toto oficiálne stanovisko pracovnej skupiny pohľad na indikácie predpísania autoinjekto‑ ra u detí. 45. Krugman SD, Chiaramonte DR, Matsui EC. Diagnosis and management of food‑induced anaphylaxis: a national survey of pediatricians. Pediatrics 2006;118:e554–e560. 46. Summers C, Pumphrey RSH, Woods CN, et al. Factors predicting anaphy‑ laxis to peanuts and tree nuts in patients referred to a specialist center. J Allergy Clin Immunol 2008;121:632–638. • Táto štúdia popisuje faktory spojené s ťažkými reakciami, vrátane typu alergénu, prejavov atopie a sérových koncentrácií angiotenzín‑konvertujú‑ ceho enzýmu. 47. Vadas P, Gold M, Perelman B, et al. Platelet‑activating factor, PAF acetyl‑ hydrolase, and severe anaphylaxis. N Engl J Med 2008;358:28–35. • Táto štúdia popisuje nový ukazovateľ ťažkej anafylaxie.

49

Dlouhodobé účinky léků na astma u dětí

Recommend Documents