Dizájner drogok Történet, kémia és ismert hatások Ujváry István, PhD c. egyetemi docens, BME Vegyész- és Biomérnöki Kar és
iKem BT
A Józsefvárosi Addiktológiai Délután-on elhangzott előadás bővített változata Józsefvárosi Egészségügyi Szolgálat, Budapest, VIII., 2012. május 10.
Dizájner drogok (1985)
§
designer drug,* dizájner drog, „törvényre szabott”, v. „törvénykerülő” drog A kábítószer-listákon szereplő anyagokétól néhány atommal eltérő kémiai szerkezetű (fél)szintetikus pszichoaktív szer, azaz a tiltott szerek helyettesítőjeként jelenik meg. Ellenőrzés alá vonásáig jogi következmények nélkül terjeszthető. Az ilyen drogokat általában szakirodalmi közleményekből választják ki & állítják elő. Új, korábbról nem ismert vegyület igen ritkán kerül forgalomba. Valamint: divatos, trendi, ill. „cseles” *Eredeti megfogalmazás: Henderson a fentanilokra lásd: Baum, R.M. (1985) New variety of street drugs poses growing problem. Chem Eng News 63(36): 7-16 ill. Ujváry I. (1994) Természetes és szintetikus kábítószerek kémiája. Magyar Kémikusok Lapja 49: 49-57 http://www.designerdrog.hu http://www.dizajnerdrog.hu
A PIAC: az európai kábítószerhasználat havi prevalenciája becslés, 2007–2009. évi adatok alapján Kábítószer (utcai ár, EUR / g)
Több száz millió € havonta!
kannabisz (7) kokain (62) serkentők
Ecstasy (100) amfetaminok (17) heroin (100)
Az „elmúlt hónapban” az adott szert fogyasztók száma (millió) (15–64 éves korcsoport) EMCDDA (2011) A kábítószer-probléma Európában. Éves jelentés
Új pszichoaktív anyagok észlelése az EU-ban Újonnan azonosított drogok száma
hatástípus szerinti csoportosítás Összesen 2005-2011
egyéb
15
szint. kannabinoid
43
stimuláns
73
hallucinogén
27
A Kábítószer és Kábítószer-függőség Európai Központja, Lisszabon, Portugália EMCDDA & EUROPOL Reports 2006-2011
A „dizájner drogok” története (1920 – 2012) Kémiai csoport
Példák
1925 • morfin észterek
3-benzoil-morfin, 6-acetil-3-propionil-morfin
1960 • arilciklohexilaminok
PHP, TCP (fenciklidin analogonok)
• • 1980 • • 2000 • • 2010 • • 2015 •
fentanilok
a-metilfentanil, 3-metilfentanil
fenetilaminok
DOM, MDMA, PMA, DOB (PIHKAL vegyületek)
fenilpiperidinek
MPPP (petidin / meperidin analogonok)
triptaminok
DIPT, Foxy (TIHKAL vegyületek)
piperazinok
BZP, mCPP, TFMPP, 2C-B-BZP
szintetikus kannabinoidok JWH-018, JWH-250, RCS-4 (Spice termékek)
katinonok
mefedron, MDPV, nafiron
arilciklohexilaminok
metoxetamin, 3-MeO-PCP, 3-MeO-PCE
??
A tudományos szakirodalom: a dizájner drogok bő forrása
Notórius ópioidok 1. Piperidinek
N CH3
O
H3C N
N CH3
C2 H 5
OC2H5
O
OR
O
MPPP
petidin meperidin
petidin „fordított észter” desmethylprodine
Dolargan ®
3x morfin, 25x petidin (1947; 1982 - „új heroin”)
Fentanilok p 3
a N
N O
CH3
Morfinhoz viszonyított hatáserősség
fentanil a-metil-fentanil
200 x 1000 x
p-fluór-fentanil 3-metil-fentanil
1500 x 3000 x
dextrometorfán R = CH3 köhögéscsillapító dextrorfán R= H hallucinogén (NMDA receptor)
Dubrovka-színház Moszkva, 2002. Október
carfentanil + halothan 127 halott
Egyes fentanilok állatok immobilizálására is használatosak
Egy Parkinson-kórt okozó „designer drog” és tudományos hozadéka Krimino-toxikológiai különlegességek az USA keleti és nyugati partján 1977 - MPPP-t előállító & fogyasztó vegyész került kórházba Parkinson-kór tüneteivel 1982 - 4 fiatal „utcai heroin”-injektáló került kórházba Parkinson-kór tüneteivel
EtC O
EtC O
EtOC O
O
O
„fordított” petidin
petidin, meperidin (Demerol®,Dolargan®)
1-metil-4-propioniloxi-4-fenilpiperidin
fájdalomcsillapító
(MPPP)
kezeletlen
+ MPTP
vagy
HO
BOMLÁS az előállítás során N Me
bioaktiválás in vivo
Rhesusmajom dopaminerg neuronjainak roncsolódása a középagyban (substantia nigra) iv MPTP hatására összdózis: 17 mg MPTP 7 nap alatt (agyi metszetek)
N Me
N Me
N Me
N Me
MPTP
oxidáció (MAO-B) +
N Me
MPDP+
oxidáció (MAO-B) +
MPP+
N Me idegméreg szennyező
normális sejtpopuláció: <10 % A Parkinson-kór állatkísérleti modellje! Burns BS et al (1983) Proc Natl Acad Sci USA 80: 4546
Langston JW et al (1983) Science 219: 979
Notórius ópioidok 2. A „крокодил”
Oroszországban kodeintartalmú gyógyszerek recept nélkül kaphatók!
acetaminofen 300 mg; koffein 50 mg; kodein 8 mg; fenobarbital 10 mg; propifenazon 250 mg N CH3
CH3O
O
kodein
OH
N CH3
N CH3
vörös foszfor
kat. hidrogénezés
jód forralás
majd: aq. HI
napjainkban HÁZILAG!
HO
O
dezomorfin 8-10x morfin
(demetilezés)
korábban iparilag
CH3O
O
Cl
a-chlorocodide
Dizájner drogok -- egyszerű példák Stimulánsok NH2
NH2 CH3
H3C
amfetamin mesterséges
NH2
CH3
F
4-metilamfetamin 4-MA
Hallucinogének H3C
H3C
4-fluoramfetamin 4-FA CH3
N
N CH 3
CH3 CH3
N H
N,N-dimetiltriptamin Piptadenia, Virola, Psychotria fajok és Phalaris pázsitfűfélék alkaloidja
CH3
N H
N,N-diizopropiltriptamin DIPT (Shulgin)
A mefedron egy „dizájner” származéka metil
etil
mefedron O
H3C
4
H N H CH3
O H
C
H
H3C
H N H CH3
CH3
C
H
4-metil-metkatinon 4-MMC (1929)
4-metil-etkatinon 4-MEC (2010)
Hazánkban 2011. 01. 01. óta pszichotrop anyagnak minősül
Hazánkban szabadon árusítható volt 2012. 01. 01-ig
A szerkezetmódosítás farmakológiai következményei ismeretlenek.
Az efedrin és a katinon szintetikus analogonjai OH
H N
O
O NH2
CH3
CH3
Cl
CH3 CH3 CH3
CH3
CH3
efedrin (1910-es évek) Ephedra fajok alkaloidja
H N
katinon (1975)
bupropion (1971)
Catha edulis alkaloidja
antidepresszáns gyógyszer
oxidáció pl. KMnO4
injektálásakor Parkinson-kór! pl. Észtország és Oroszország
O
H N
O
CH3
CH3
efedron (1928) metkatinon félszintetikus
H3C
4
H N
CH3
CH3
mefedron (1929) 4-metil-metkatinon szintetikus és seregnyi rokon szerkezetű aminoketon
nafiron izo-etkatinon bufedron butilon metilon etilkatinon 4-metiletkatinon MPBP 4-MEC 4-MBC MPPP metedron benzedron pentilon brefedron flefedron b-etil-metkatinon 3,4-dimetilmetkatinon MDPBP bk-MMBDB BMDP BMDB
Ujváry I. (2010) A mefedron tündöklése és bukása. Élet és Tudomány 65(42): 1318-1321
Az Ivory Wave „fürdősó” átalakulása (2006-2011) más néven: Purple Wave, Vanilla Sky, Whack, MP3, stb. O N
O O
2006-2010
CH3
metiléndioxipirovaleron (MDPV) + lidokain szabályozás után
O
azonos márkanév hasonló hatásmód (dopamin & noradrenalin visszavétel-gátló)
eltérő kémiai szerkezet Kiszámíthatatlan mellékhatások
(ingerlékenység, hallucinációk, paranoia, agresszió, stb.)
N H N
2010-
ill. CH3
dezoxipipradol (2-DPMP)
nafiron
Keverékek? Új hatóanyag(ok)?
Néhány stimuláns hatása patkányagy monoamin-szintjére in vitro Stimulánsok hatása patkányagy szinaptoszómafrakció dopamin-, szerotoninés norepinefrinszállítófehérjéire
Vegyület szerkezet név H N
O
H N
O
CH3
O
A DA, az 5-HT és az NE koncentrációmérés: HPLC-hez kapcsolt elektrokémiai detektálás.
O
H N
O
CH3 O
H3C
in vivo Patkány nucleus accumbens dopamin- és szerotoninszintje intravénás mefedron hatására
CH3
CH3
H N CH3
CH3
CH3
CH3
metamfetamin
EC50 (nM) DAT
SERT
NET
8,5
1292,0
13,8
MDMA
51,2
49,6
54,1
metilon
133,0
242,0
152,3
49,1
118,3
62,7
mefedron
mefedron
mefedron
(0,3 ill. 1.0 mg/kg) Az extracellurális DA és 5-HT koncentrációmérése HPLC-hez kapcsolt elektrokémiai detektálással történt.
Baumann MH et al: Neuropsychoparmacology 37, 1192 (2012)
A SPICE: „szabadforgalmazású” növénykeverék marihuánaszerű hatással 2008. december (Aranyvasárnap)
el.füstölő.. ..
7750,- Ft + ÁFA
1150,- Ft + ÁFA
Ujváry I. (2009) Fű, fűszer, füstölő. I-II. Élet és Tudomány 64(33): 1002-1004; 64(34): 1043-1045.
„Szintetikus marihuána” - a Spice-jelenség (2008) „Dizájner” kannabinoid receptor agonisták a szabadpiacon CH3
Receptoraffinitás in vitro, Ki (nM) CB1 CB2
OH H3 C H3C
41
36
9,5
2,9
CH3
O
THC (1964) tiltólistán (1971)
leggyakoribb hatóanyaguk:
O
N
CH3
JWH-018 (1998) néhány országban még legális Más terméknevek: Gorilla, Yucatan Fire, Smoke, Skunk, Genie, Sence, Galaxy Gold, Space, Moon Rocks, Blue Lotus, Aroma, Pep Spice Twisted, Scope, Magic, Forest Humus, Smoke XXX, stb.
Eltérő kémia, hasonló pszichoaktivitás Ismeretlen farmako-toxikológia!
Tudományos előzmény: fájdalomcsillapítók kutatása
Bioorg Med Chem 13, 89-112 (2005)
variabilitás !
A Spice-drogok használatának vélt okai és valós problémái OKOK legális marihuánapótló drogtesztek nem mutatják ki
újfajta pszichoaktivitás ? új divat ? (internet / média szerepe!) biztonságosnak vélt (természetesnek mondják...) ? más okból ?
GONDOK – többörösen-vak próba! Senki nem tud semmit? nem tanulmányozott farmakológia / toxikológia a befolyásoltság következményei nem ismertek (akut hatások, baleset?)
a rendszeres használat következményei nem ismertek (függőség; krónikus hatások?) kimutatás testnedvekből nem megoldott (baleset, kezelés, börtön, stb.)
A szintetikus kannabinoidok szabályozása törzsképlet szerint generikus szabályozás – a kémiai szerkezet rokonsága alapján
Pl.
66/2012. (IV. 2.) Kormányrendelet
„A dózis teszi a mérget !” Paracelsus (1493-1541)
„...a szuper új milligram pontos mérlegünkről kiderült, hogy minden, csak nem pontos. Úgyhogy most várjuk az új érkezését, ami kb egy hét és nagyjából fél millió forintba kerül.”
Kommentár nélkül...
??
Összefoglalás – Kihívások az árult szerek kémiai összetétele ismeretlen / változó
azonosításuk, (igazságügyi) vizsgálatuk új módszereket igényelhet akut / krónikus farmakotoxikológiai hatásuk ismeretlen a befolyásoltság következményei nem ismertek (baleset?) szabályozásuk megoldatlan (Nem emberi fogyasztásra!...) jogbizonytalanság (tudja-e az elkövető, mi tiltott, mi nem?) új anyagok előrejelzése szakirodalmi tájékozottsággal lehetséges
felkészültség – éberség – józan ész – előrelátás
„DROGVIGILANCIA” az analitikai és gyógyszerkémia, ill. igazságügyi toxikológia szerepe!
O NCH3
C=O O
CH
Cl
N
C
N H
N
C
H
P
H N
S
Cl
N
OCH3
D
H O
F
H N
Br
Köszönöm a figyelmet!
