Lymphomák Dr. Csóka Monika PhD egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Budapest II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Tőzoltó utcai Gyermekklinika
http://www.gyer2.sote.hu
Gyermekkori malignus betegségek Magyarországon (2000-2002)
Leukémia 28,4%
KIR tumorok 26,5%
Egyéb tu. 0,6% Máj tu. 1,3%
Lymphoma 12,3%
Carcinóma 1,4% Germcell tu. 2,0%
Perifériás
Retinoblasztóma 2,0% Csont tu. 4,8%
Vese tu. 5,0%
idegrendszeri tu. 9,4% Lágyrész tu. 6,3%
Gyermekkori non-Hodgkin lymphoma (NHL) • • • •
Incidencia: 6/1.000.000 gyerek Leggyakoribb 7-11 év között. Fiú-lány arány: 3:1 Típusok: T-sejtes, B-sejtes, egyéb (anaplastikus, histiocytas) • Szinte kizárólag agresszív, nagy malignitású formák!
NHL- Etiologia Peszticidek, herbicidek, benzén, faipari dolgozók, vegyészek Korábbi kemoterápia, sugárkezelés Vírusok: EBV, HTLV-1, HHV-8, HCV Immundeficienciák Autoimmun betegségek
Agresszív non-Hodgkin lymphoma Lokalizáció has mellkas nyak perif. nycs. extralymphatikus
34% 27% 15% 9% 15%
Agresszív non-Hodgkin lymphoma Általános tünetek
láz, gyengeség, étvágytalanság, fogyás (gyerek 10%-ban, felnıtt 40 %-ban)
Agresszív non-Hodgkin lymphoma Hasi tünetek tumor, ascites, bérelzáródás, invagináció, fehérjevesztı enteropathia, malabszorpció, hátfájdalom (retroperitoneum), sárgaság
Agresszív non-Hodgkin lymphoma Mellkasi tünetek köhögés, dyspnoe, pleurális folyadék, v. cava sup. syndroma (arc oedema, plethora, cyanosis)
Anamnesis • Zavartalan terhességbıl 40. gs. héten, 3600 gr súllyal született • 9 éves korban commotio cerebri, és maxilla sérülés • Mater 3 éve Hodgkin lymphoma miatt kezelés
Anamnesis • 3 napja tartó köhögés, étvágytalanság, • Arca és a mellkasa megduzzadt • Ajkait édesanya cyanotikusnak látta • Területen: Augmentin p.o.
Felvételi status (10.14.) • Kissé bágyadt, folyamatosan köhög • Ajkon jelzett cyanosis • Kórosan megnagyobbododtt nyirokcsomó nem tap. • Jobb oldalon tompulat kopogtatható, gyengült légzési hangok
Laboratóriumi leletek • Vérkép: Hgb: 113 g/l, FVS: 10,0 G/l, THR: 172 G/l (Gran: 68,5%, Ly: 23,2%) • Vérkémia: Na: 136 mmol/l, K: 4,3 mmol/l, Kreat: 60 µmol/l, GPT: 11 U/l, GGT: 13 U/l, LDH: 3362 U/l, CRP 1,16 mg/dl,
Kórlefolyás • Iv. Brulamycin, Rocephin • Légzési elégtelenség miatt intubatio és gépi lélegeztetés (10.16-án) • Hypotensio →Arterenol ( 0,4 µg/kg/min) → Dopamin ( 6 µg/kg/min) • Sokkos állapotára való tekintettel 2x 250 mg Solu-Medrolt kapott • Átmenetileg anuriássá vált • Mellkasi drain behelyezés
Átvétel a klinikára (10.16.) • Géppel lélegeztetett, szedált gyermek. • Arca, nyaka, mindkét karja, mellkasa cyanotikus, oedemás. • Jobb oldalon kifejezetten halk légzési hangok. • Halk, de ritmusos szívhangok. • Hasa puha, betapintható, mája 4 cm-rel meghaladja a jobb bordaívet.
Átvétel a klinikára 2. • Vérkép: Hgb: 128 g/l, FVS: 7,8 G/l, THR: 432 g/l, (Gran: 88,2%, Ly: 8,1%) • Vérkémia: Na: 138 mmol/l, K: 5,1 mmol/l, Kreat: 96 µmol/l, GPT: 10 U/l, GGT: 10 U/l, LDH: 2718 U/l, Húgysav: 370 µmol/l CRP 25 mg/dl, • Vizelet: makroszkóposan túrós, masszívan proteinuriás
Kezelés (elsı 24 óra) •Gépi lélegeztetés •Keringéstámogatás •Rocephin •Alkalizálás iv. •Forszírozott folyadékbevitel és húgyhajtás •Urát-oxidáz kezelés
Kórlefolyás • Mellkasi folyadék citológiai vizsgálata → T-sejtes lymphoma • Csontvelı érintettség nem igazolható Diagnózis: T-sejtes lymphoblastos lymphoma III/B stádium
Agresszív non-Hodgkin lymphoma Egyéb tünetek Extralymphatikus szervek: orbita, paranasalis sinusok, parotis, gingiva, pajzsmirigy, emlı, tüdı, lép, vese, gonádok, KIR (3-8%), csont (2-5 %) Csontvelı érintettség: 15-20 %
Agresszív non-Hodgkin lymphoma Stádium I. egy régióban nodális v. extranodális manifesztáció II. több régióban a rekesz egy oldalán nodális v. extranodális érintettség III. több régióban a rekesz mindkét oldalán megjelenı betegség (+nagy mediastinális tumor, v. kiterjedt, nem teljesen eltávolítható hasi tumor) IV. csontvelı v. központi idegrendszer érintettség
Prognosztikai faktorok • lokalizáció: jobb prognózis: izolált nyirokcsomó, nasopharynx, lokalizált extralymphatikus manifesztáció, lokalizált hasi érintettség rossz prognózis: disszeminált betegség, KIR érintettség, csontvelı érintettség, nagy tumortömeg, tüdı- v. bırérintettség • szövettan • LDH • terápiás válasz
Terápiás csoportosítás (BFM gyerek) I. Lymphoblasztos Lymphoma (TdT+) T-sejt, pre-B (FAB L1, L2) Perifériás Tsejtes lymphoma
II. B-ALL Burkittlymphoma Burkitt-szerő ly. CD19+, SIg+ (FAB L3)
III. Nagysejtes Anaplasztikus (Ki1) T-, B-, O-sejtes
Perifériás B-sejtes lymphohistiocytas Lymphoma lymphoma (centrobl-centroc, Immunobl, Mediast. nagysejtes
Agresszív non-Hodgkin lymphoma Kezelés (gyermek) • Fı szerek: cyclophosphamid, vincristin, prednisolon, doxorubicin, methotrexat, cytosin-arabinosid • I. csoport: ALL szerint • II. csoport: rövid kezelés blokkokban +/- citoredukció (Oradexon+Cyclophosphamid) • III. csoport: citoredukció + blokkok
Non-Hodgkin lymphoma Prognózis (gyermek) • T-sejtes: 65-84% (5 év EFS) német: StI.: 92%, StII.: 75%, StIII.: 77%, StIV.: 78% • B-sejtes: 80-90% német: R1: 100%, R2: 97%, R3: 93%, R4: 74%
Agresszív non-Hodgkin lymphoma Prognózis (felnıtt) • I.-II. st: 5 év OS: 72-82 % • III.-IV. st: CHOP egyedül: 5 év: 30-35 % Újabb protokollok: 50-69 % >60 év: <50 %
NHL – autológ TPL Kemoszenzitív relapsus Primer mediastinális nagy B-sejtes lymphoma Reziduum (jó partiális regresszió) a primer kezelés után Túlélés: gyermek: 60 %, felnıtt 40-50 %
A gyermekkori non-Hodgkin lymphomák kezelésének eredményei Magyarországon
Stádium hazai I. st. II. st. III. st. IV. st.
16,0 % 23,0 % 43,7 % 17,3 %
nemzetközi 17 % 18 % 44 % 21 %
Szövettan hazai
nemzetközi
B-sejtes
52,1 %
54-60 %
T-sejtes
31,0 %
20-22 %
Ki-1
12,2 %
8-9 %
4,7 %
10-16 %
differenciálatlan
Túlélés átlag követési idı: 7,2 év jelenleg él:
158/216
I.+II. st:
75/83
kezelés eredménye: 73,1 % 75,2 % (BFM: 86 %) 90,4 %
III.+IV.st.:
83/130
63,8 %
B-sejtes
81/111
BFM adatok 73,0 % 85-90 %
T-sejtes
46/66
69,7 %
LCAL
22/26
84,6 %
75-85 % 85 %
Túlélés gyermekkori NHLban Magyarországon 1,0
2000-04 1990-94
,8
1995-99 Túlélési valószínûség
,6
,4
,2
0,0 0
2
4
6
8
10
12
14
16
Követési idõ (év)
5 and10 years OS±SE.: 1990-1994: 74,1%±6%, 1995-1999: 73,7%±5%, 2000-2004: 83,3%±4%
Stádiumok szerint 96-2000 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete
Censored
1,0
I.st. IIst. IIIst. IVst.
0,9
Cumulative Proportion Surviving
0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0
1
2
3
4 Time
5
6
7
Group 1 Group 2 Group 3
100% 94% 73% 48%
JÖVİ 1. Rituximab terápiás indikációi gyermekkorban (malignus kórképek)
Agresszív B-sejtes lymphoma recidiva DLCL (mediast.) – residuum esetén PMLBCL – first line? Post-TPL B-sejtes lymphoma recidiva Post-TPL lymphoproliferative betegség „Purging” B-NHL autológ TPL-nél
Hodgkin kór
Hodgkin lymphoma • Incidencia: 8/1.000.000 gyerek Felnıtt: 3/100.000 • Leggyakoribb 20 év kor körül és 50 év felett. • Fiú-lány arány: 1,8:1 • Hodgkin/Sternberg-Reed sejt: hibridoma? reaktív (vírusfertızött) mononukleáris sejt (dendrikus sejt?) és B-(T) sejtek kombinációja
Hodgkin lymphoma Genetika: 8, 11, 14 kromoszóma rendellenességek Bcl2 Immunologia: CD30+, CD15+, CD25+ (IL-2 rec.)
Hodgkin lymphoma Tünetek . • Általános: láz, gyengeség, étvágytalanság, fogyás, viszketés (2033%) • Vezetı tünet: nyirokcsomó duzzanat • Mellkas: köhögés, dyspnoe, dysphagia, v. cava sup. syndroma • Has: ált. tünetmentes, esetleg lymphoedema, hepatosplenomegalia, hypersplenia, sárgaság
Hodgkin lymphoma Tünetek Egyéb: csökkent immunitás (!), gericvelı kompresszió, hátfájdalom, bırérintettség (0,5%), autoimmun eltérések Csontvelı érintettség: igen ritkán (disszeminált betegségben)
Hodgkin lymphoma Laboreltérések • Anemia • Leucocytosis, eosinophilia • SeCu, SeZn ↑ • Gamma-globulin ↑ • LDH, AP ↑ • GAPA, IL-2 rec. ↑ • Vas alacsony • Fibrinogén, alfa2, béta2 ↑
Hodgkin lymphoma Lokalizáció has mellkas nyak axilla
6% 41% 49% 4%
A primer betegség stádiuma Magyarország (No 31)
DAL/GPOH-HD (No 176)
TG1
23 %
32 %
TG2
35 %
28 %
TG3
42 %
40 %
Hodgkin lymphoma Szövettan
gyerek
felnıtt %
lymphocyta predominancia 15 nodularis sclerosis 55 kevert sejtes 25 lymphocyta deplecio 2
5 25-40 60 10-15
A gyermekkori Hodgkin lymphoma prognózisa • primer Hodgkin lymphoma Gyermekkor: 80-95% 5 éves DFS Felnıttkor: 65-80% 5 éves DFS • recidivált Hodgkin lymphoma Gyermekkor: 70% 5 éves DFS
Hodgkin lymphoma Prognosztikai faktorok • jó prognózis: izolált nyirokcsomó betegség, kedvezı szövettan, jó terápiás válasz • rossz prognózis: disszeminált betegség, bulky mediastinális tumor, lymphocyta depletios szövettan, magas LDH, magas IL-2 receptor szint, magas ferritin, rossz terápiás válasz
Prognosztikai faktorok Hodgkin lymphomában • nagy mediastinális tumor • 3 vagy 4 érintett nyirokcsomórégió • extralymphatikus érintettség • férfiak
Hodgkin lymphoma Kezelés Kombinált sugárkezelés és kemoterápia. • Fı szerek: cyclophosphamid, prednisolon, vincristin, procarbazin, doxorubicin, dacarbazin, bleomycin ABVD, COPP • Sugár: involved field, 25-45 Gy (a reziduumra) vese, máj, tüdı: 12 Gy
Terápia gyermekkori primer Hodgkin lymphomában
Terápia gyermekkori recidivált Hodgkin lymphomában
IRRADIATIO PRIMER
RECIDÍVA
0 Gy
25-30 Gy
20 Gy
20-25 Gy
> 20 Gy
10-15 Gy
RIZIKÓFAKTOROK • Nem – nı – férfi
39 % 61 %
(37 %) (63 %)
• Szövettani típus (NS) – igen – nem
48 % 52 %
(24 %) (76 %)
Autológ csontvelıátültetés indikációi • Non-responder betegek, progresszív betegség • Korai recidíva • 2. recidíva
Hodgkin lymphoma Autológ TPL Gyermekekben: 60-80 % túlélés Relapsus>12 hó: 50-80 % (KT: 20-50%) Relapsus<12 hó: 30-50 % (KT:10-20%) Nincs 1. CR: 20-30 % (KT:<10%) Többszöri rec: 10-30 % (KT: 0)
