DIEPE VENEUZE TROMBOSE EN LONGEMBOLIE

DIEPE VENEUZE TROMBOSE EN LONGEMBOLIE

Deze publicatie is gebaseerd op twee teksten: de bewerking van de Syllabus Diepe veneuze trombose en longembolie, behorende bij de consensusbijeenkomst van het Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO (11 december 1998), en daaraan toegevoegd de resultaten van de consensusbespreking. De resultaten zijn ook apart te verkrijgen bij het Kwaliteitsinstituut CBO. In samenwerking met

* Federatie van Nederlandse Thrombosediensten * Institute of Medical Technology Assessment * Landelijk Centrum Verpleging en Verzorging * Nederlands Huisarts en Genootschap * Nederlandsche Internisten Vereeniging * Nederlandse Hartstichting * Nederlandse Orthopaedische Vereniging * Nederlandse Vereniging van Hart- en Vaatverpleegkundigen * Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose * Nederlandse Vereniging voor Cardiologie * Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie * Nederlandse Vereniging voor Heelkunde * Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde * Nederlandse Vereniging van Neurochirurgen * Nederlandse Vereniging voor Neurologie * Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde * Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie * Nederlandse Vereniging voor Radiologie * Vereniging voor Epidemiologie * Vereniging voor Klinische Fysica

Productie en realisatie 1999 Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122, 2400 CC Alphen aan den Rijn ISBN 90-75141-82-3 Deze publicatie is mede mogelijk gemaakt door een financiële bijdrage van Leo Pharmaceutical Products B.V. te Weesp Design + dtp Hoenson grafische Produkties, Alphen aan den Rijn © Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO Postbus 20064 3502 LB UTRECHT Tel.: 030 - 284 39 00

DIEPE VENEUZE TROMBOSE EN LONGEMBOLIE

VOORBEREIDINGSWERKGROEP

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

Prof. Dr. J.W. ten Cate, internist te Amsterdam, voorzitter stuurgroep Prof. Dr. H.R. Büller, internist te Amsterdam, voorzitter behandeling Dr. J. van der Meer, hematoloog te Groningen, voorzitter preventie Dr. M. Oudkerk, radioloog te Rotterdam, voorzitter diagnostiek Dr.W.J.J. Assendelft, huisarts-epidemioloog te Amsterdam Dr.W.N.J.C. van Asten, klinisch fysicus te Heerlen Dr. J.D. Banga, internist te Utrecht Dr. E.J.R. van Beek, radioloog te Amsterdam J.H.A.M. van den Bergh, longarts te Alkmaar Dr. A.C. de Boer, internist te Den Bosch Dr. D.P.M. Brandjes, internist te Amsterdam Dr. E.C. Cheriex, cardioloog te Maastricht Dr. A. van den Ende, klinisch chemicus te Amsterdam Dr. J.J.E. van Everdingen, adjunct directeur CBO te Utrecht Dr. G.A. Dekker, gynaecoloog te Amsterdam Mw. E.C.M. van Dingenen, arts, stafmedewerker CBO te Utrecht Mw. J.H.H. van Geest-Daalderop, arts trombosedienst te Den Bosch Dr. H.J.L. van Gerwen, dermatoloog te Bergen op Zoom Prof. Dr. K.G. Go, neurochirurg te Groningen Mw. Dr. E.W.M. Grijseels, huisarts, iMTA te Rotterdam Dr. K. Hamulyák, internist te Maastricht Mw. S.G. Hicks, assistent-geneeskundige interne geneeskunde te Rotterdam († 1998) Mw. I. Hovius, verplegingswetenschappen te Groningen P.J. de Kam, medisch statisticus te Groningen Dr. L.J. Kappelle, neuroloog te Utrecht Dr. J.N. Keeman, chirurg te Amsterdam Dr. M.A. Koopmanschap, econoom te Rotterdam Mw. M.M. Kroeze, sociaal wetenschapper, stafmedewerker CBO te Utrecht Dr. D.A. Legemate, vaatchirurg te Amsterdam Prof. Dr.W.P.Th.M. Mali, radioloog te Utrecht Dr. F.J.M. van der Meer, internist te Leiden Mw. Dr. M.A.M. von der Möhlen-Tonino, arts, stafmedewerker CBO te Utrecht Mw. M.J.W. van Oosterhout, verplegingswetenschappen te Den Haag Dr. P.M.T. Pattynama, radioloog te Leiden Mw. Dr. M. Peters, kinderarts te Amsterdam Prof. Dr. P.E. Postmus, longarts te Amsterdam Dr. M.H. Prins, internist-epidemioloog te Amsterdam W.L.J. van Putten, biostatisticus te Rotterdam Prof. Dr. J.A. Reekers, radioloog te Amsterdam Prof. Dr. F.R. Roosendaal, klinisch epidemioloog te Leiden

• • • • • • • • • • • •

Mw. A.C.C. Scholten, arts, stafmedewerker CBO te Utrecht († 1998) R.J. Snijder, longarts te Nieuwegein M.P.M. Stokkel, nucleair geneeskundige te Utrecht Dr. B.A. Swierstra, orthopedisch chirurg te Rotterdam Mw. M.K.Tuut, epidemioloog, stafmedewerker CBO te Utrecht Dr. J.C.J.M.Veraart, dermatoloog te Maastricht Prof. Dr. F.W.A.Verheugt, cardioloog te Nijmegen Prof. Dr. C.A.Visser, cardioloog te Amsterdam Mw. C.J.G.M. Rosenbrand, arts, stafmedewerker CBO te Utrecht Dr. F.G.J.Willekens, chirurg te Den Bosch Dr. H.C.H.Wollersheim, internist te Nijmegen Dr. J.O.M. Zaat, huisarts te Purmerend

INHOUDSOPGAVE

1.

INLEIDING

2. 2.1 2.2

DIAGNOSTIEK Inleiding Diepe veneuze trombose Klinische beslisregels Natuurlijk beloop Fysische diagnostiek Plethysmografie Flebografie Echografie en echo-doppleronderzoek Diepe veneuze trombose bij longembolie Longembolie Klinische beslisregels Natuurlijk beloop Echocardiografie en elektrocardiografie D-dimers Scintigrafie Pulmonalis-angiografie Spiraal-CT Pediatrische populatie Kosteneffectiviteit van diagnostische strategieën Kosteneffectiviteitsanalyse van diagnostische managementstrategieën

2.3.

3. 3.1. 3.2.

6

PREVENTIE Inleiding Risicoprofiel Medicamenteuze tromboseprofylaxe Algemene chirurgie Orthopedie en traumatologie Neurochirurgie Inwendige geneeskunde Neurologie Coumarinederivaten in de thuissituatie Kosteneffectiviteit

9 15 16 24 24 25 30 32 35 37 43 45 45 47 50 53 60 64 68 74 79 92 119 120 121 135 135 136 139 143 149 154 155

3.3.

Niet-medicamenteuze tromboseprofylaxe Mechanische middelen

157 157

4. 4.1. 4.2.

4.3. 4.4.

BEHANDELING Inleiding Veneuze trombo-embolie Heparine Kosteneffectiviteit van intramurale versus thuisbehandeling Trombolyse Coumarinederivaten Compressietherapie Chirurgische behandeling Vena cava-filters Zeldzame locaties van tromboses Verpleegkundige zorg

163 164 165 165 170 170 173 175 176 178 179 182

5.

RICHTLIJN DIEPE VENEUZE TROMBOSE EN LONGEMBOLIE

189

7

8

1.

INLEIDING

Sinds de vorige CBO-consensusbijeenkomsten Diagnostiek van diepe veneuze trombose, DVT (1986), Preventie van veneuze trombo-embolie, VTE (1988) en Diagnostiek van longembolie, LE (1993) zijn er nieuwe pathogenetische inzichten ontstaan en hebben nieuwe diagnostische en behandelingsmogelijkheden zich aangediend. Deze veranderingen die zich in betrekkelijk korte tijd afspeelden en consequenties leken te hebben voor het ‘medisch management’ van diepe veneuze trombose en longembolie (deze worden samengevoegd onder de noemer veneuze trombo-embolie) dienden dus opnieuw voor het voetlicht der consensusbespreking aan te treden. Wat ontbrak was bovendien een richtlijn over de behandeling van veneuze trombo-embolie. Dit bijeengevoegd heeft geleid tot de voorliggende ‘megaconsensus’ diepe veneuze trombose en longembolie, waarbij diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie aan de orde worden gesteld. Deze gang van zaken heeft naast een pragmatische ook een inzichtelijke achtergrond: in principe zijn diepe veneuze trombose en longembolie manifestaties van één en dezelfde ziekte die bovendien vaak gecombineerd voorkomen. Immers, het merendeel van de patiënten met een manifeste en geobjectiveerde longembolie heeft (asymptomatische) diepe veneuze trombose aan de beenvenen, terwijl bij ongeveer de helft van de patiënten met een symptomatische en gedocumenteerde beenvenentrombose een asymptomatische longembolie valt te diagnosticeren. Binnen deze richtlijnontwikkeling komen veel nieuwe zaken aan de orde, die hier kort worden aangegeven om uw bijzondere belangstelling te wekken. DIAGNOSTIEK

Bij de diagnostiek van diepe veneuze trombose heeft compressie-ultrasonografie (CUS) een vaste plaats veroverd, zowel nationaal als internationaal. Hierdoor is impedantieplethysmografie als niet-invasieve test van de eerste plaats verdrongen. Daarnaast is er de laatste jaren belangstelling ontstaan voor het vaststellen van een ‘pre-test likelihood’ voor trombose aan de hand van een scoringsysteem op basis van anamnestische en klinische gegevens. Een dergelijk systeem zou van invloed kunnen zijn op de daaropvolgende keuze van objectieve diagnostische testen ter verificatie van de diagnose. Het zal duidelijk worden dat objectieve testen de hoeksteen blijven binnen het diagnostisch traject. Ditzelfde geldt voor de diagnostiek van long-embolie. Nieuwe laboratoriumtesten en met name de kwantificering van D-dimers, afbraakproducten van gecrosslinked fibrine, zijn uitvoerig geëvalueerd in klinische

9

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N

L O N G E M B O L I E

studies.Verhoogde waarden van plasma D-dimerconcentraties doen zich bij tal van andere ziekten dan trombo-embolie voor. Normale waarden bij een klinische verdenking van trombo-embolie zouden tegen de aanwezigheid van deze ziekte kunnen pleiten en dus een plaats in de eerste lijn kunnen verwerven voor de uitsluiting van veneuze trombose en longembolie. Op de vraag of dit werkelijk zo is wordt in deze syllabus antwoord gegeven. Bij de diagnostiek van longembolie wordt uitvoerig stilgestaan bij standaardtechnieken als scintigrafie en pulmonalisangiografie. De veiligheid en diagnostische betekenis van pulmonalisangiografie wordt vastgesteld. De beperkte beschikbaarheid van angiografie in Nederlandse ziekenhuizen is daarom te betreuren. Ook bij de diagnostiek van longembolie dienen zich nieuwe technieken aan, zoals spiraal-CT. De verwachtingen zijn daarbij als altijd hoog gespannen, echter niet altijd terecht. De diagnostiek, behandeling en preventie in de kindergeneeskunde zijn aparte problemen die binnen het onderdeel diagnostiek worden besproken. PREVENTIE

Bij de preventie van veneuze trombo-embolie hebben de laagmoleculair-gewichtheparines (LMWH) zich sinds de vorige consensusbespreking krachtig gemanifesteerd. Bij zowel de algemene chirurgie met hoog risico op postoperatieve veneuze tromboembolie als bij de orthopedische chirurgie lijkt LMWH het anticoagulans van eerste keuze te zijn, in plaats van ongefractioneerde heparine. Preventie van tromboembolie bij tal van andere klinische situaties komt ook aan de orde. In het algemeen kan gesteld worden dat ook bij de preventie belangrijke vooruitgang is geboekt, maar dat nog vele vragen en beperkte zekerheden persisteren. BEHANDELING

De behandeling van diepe veneuze trombose en longembolie kent soortgelijke vooruitgang. De belangrijkste zijn de introductie van LMWH bij de initiële behandeling, die op basis van gebruiksvriendelijkheid maar vooral op basis van effectiviteits- en veiligheidsaspecten het toepassen van ongefractioneerde heparine bij de initiële behandeling niet langer lijkt te wettigen. De LMWH’s gaan thuisbehandeling van diepe veneuze trombose mogelijk maken. Het is daarom verheugend dat de verpleegkundige zorg, die daar ongetwijfeld bij aan bod zal komen, in een aparte sectie binnen het onderdeel behandeling aan de orde komt. Ook de secundaire preventie met coumarinederivaten lijkt aan verandering onderhevig; dit geldt met name voor de duur van de ontstollingsbehandeling. Er komen steeds meer gegevens die er op wijzen dat de standaardbehandeling van drie maanden mogelijk hier en daar tekortschiet. 10

Ook andere min of meer vaak toegepaste behandelingsmodaliteiten komen aan de orde: compressietherapie, chirurgische behandeling en vena cava-filters.Vele zaken die consensus behoeven. KOSTENEFFECTIVITEIT

Bijzonder verheugend is dat aan deze consensusvoorbereiding ook medewerkers van het Institute for Medische Technology Assessment (iMTA) van de Erasmus Universiteit Rotterdam hebben meegewerkt. Door hen zijn kosteneffectiviteit van diagnostische, preventieve en behandelingsstrategieën toegevoegd. Dit geeft een belangrijk inzicht bij de vergelijking van de verschillende mogelijkheden. METHODE VOORBEREIDINGSWERKGROEP

De consensusbespreking is voorbereid door een multidisciplinair samengestelde werkgroep met drie aandachtsgebieden: diagnostiek, preventie en behandeling. Er was dus sprake van drie ‘werkgroepen’ die onafhankelijk van elkaar gewerkt hebben. De voorzitters van iedere werkgroep maakten deel uit van een stuurgroep waarbinnen de inhoudelijke onderlinge afstemming plaats vond. De hoofdstukken zoals die nu ter bespreking voorliggen, verschillen enigszins qua vormgeving. Dit hangt samen met de uiteenlopende aard van de onderwerpen en door de mate waarin de verschillende wetenschapsvelden in beweging zijn. De onderdelen diagnostiek en preventie zijn meer descriptief, de behandeling is kort en bondig gehouden. VERZAMELEN, ANALYSEREN EN WEGEN VAN DE LITERATUUR

De richtlijnen zijn gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek en waar dit onvoldoende of afwezig was, zijn aanbevelingen gebaseerd op de ervaring en mening van deskundigen. Relevante artikelen werden gevonden in de persoonlijke archieven van de werkgroepleden en door het verrichten van een systematische literatuursearch in de Medline database 1987 tot juni 1997 en de Cochrane database 1997 en 1998, nr 1.Verder werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten (bibliografieën) van opgevraagde literatuur. Ook werden andere richtlijnen over dit onderwerp geraadpleegd. Voor de eerste algemene literatuursearch werden de volgende trefwoorden gebruikt: deep venous thrombosis, pulmonary embolism, prevention, diagnosis, diagnostics, therapy en treatment. De search werd gelimiteerd tot systematic reviews, meta-analyses, randomised clinical trials (RCT) en controlled clinical trials (CCT).Vervolgens werden literatuursearches in eerdergenoemde databases gedaan op aanvraag van werkgroepleden. 11

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Wat betreft diagnostiek werden de volgende trefwoorden gebruikt: pulmonary embolism, diagnosis, spiral CT, computed tomography, perfusion defects, SPECT, SPET, ventilation, tracers, radiopharma,Technegas, classification. Voor preventie waren de trefwoorden: deep venous thrombosis, pulmonary embolism, venous thrombo-embolism, prevention, risk factors, thromboprophylaxis, orthopedics, total hip/knee replacement, fractures, trauma, multitrauma, neurosurgery, anticoagulant therapy, spinal cord injuries, immobilisation, cerebral contusion, cerebral hemorrhage, cerebral neoplasms, laminectomy, spinal stenosis, subarachnoid hemorrhage, subdural hematoma. De trefwoorden voor behandeling waren:deep venous thrombosis,thrombosis leg veins, thrombosis arm veins (upper extremities), venous thrombo-embolism, pulmonary embolism, post-thrombotic syndrome, chronic venous insufficiency, compression therapy, ambulant compression therapy, elastic stockings (clothing), elastic bandages, compression hosiery, thrombolytic therapy, fibrinolytic therapy, surgery, endarterectomy, thrombectomy, embolectomy. Ook werd een search verricht op het gebied van kosteneffectiviteit. Hierbij werden de volgende trefwoorden gebruikt: deep venous thrombosis, pulmonary embolism, diagnosis, prevention, treatment, therapy, costs, cost-effectiveness, cost-benefit analysis, cost-utility, economic evaluation, economic models, quality of life, quality-adjusted life years, qualy, decision rule. Daarnaast hebben enkele leden van de werkgroep een eigen literatuursearch verricht. Na selectie door werkgroepleden bleven de artikelen over die onder de literatuur vermeld staan. Voor de indeling van de onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht werd gebruik gemaakt van de onderverdeling zoals vermeld in tabel 1 en 2, pag.12, 13: Tabel 1. Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht voor diagnostische tests

A1

A2

B C D

12

Vergelijkend onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten of onderzoek, waarbij met behulp van besliskundige modellen of ‘multivariate’ analyses de toegevoegde informatie wordt beoordeeld van de te onderzoeken test ten opzichte van een referentietest. Vergelijkend onderzoek waarbij van te voren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een beschrijving van de onderzochte klinische populatie; bovendien moet het een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden van de test en de resultaten van de test, en de ‘gouden standaard’ onafhankelijk zijn beoordeeld. Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd. Niet-vergelijkend onderzoek. Mening van deskundigen.

Tabel 2. Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht voor interventiestudies (behandeling en preventie)

A1

meta-analyses die ten minste enkele gerandomiseerde onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbel-blind gecontroleerde trials) en met voldoende omvang en consistentie gerandomiseerde klinische trials van mindere kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: cohortstudies, case-controlstudies) niet-vergelijkend onderzoek de mening van de deskundigen.

A2 B C D

Na bespreking in de werkgroep is op basis van deze literatuuranalyse een advies geformuleerd. Dit advies heeft een bepaald niveau, afhankelijk van de mate van bewijs van de beschikbare literatuur over het deelonderwerp (tabel 3). Tabel 3. Niveau van advies op basis van literatuur analyse

Niveau 1 Indien ondersteund door ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A (bijvoorbeeld het is aangetoond dat …; men dient…) Niveau 2 Indien ondersteund door ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B (bijvoorbeeld: het is aannemelijk…; men zou …moeten…) Niveau 3 Indien niet ondersteund door onderzoek van niveau A of B (bijvoorbeeld: er zijn aanwijzingen dat…; men kan…) Niveau 4 Op grond van de mening van de werkgroepleden (bijvoorbeeld: de werkgroep is van mening dat…)

SAMENVATTEND

Voor u ligt het resultaat van zeer intensieve discussies gedurende vele vergaderingen die plaatsvonden in 1997 en 1998. Het multidisciplinaire karakter heeft in belangrijke mate bijgedragen aan het gewogen karakter van de vele waardevolle adviezen die u in deze rapportage zult aantreffen. Dat de mening van deskundigen (mate van bewijs niveau 4) een rol van betekenis blijft spelen, geeft aan dat er nog steeds noodzaak is voor sterkere bewijskracht door klinische onderzoeken waaraan in de komende jaren gewerkt zal worden. Beschouw dit als een aanloop naar een volgende ‘megaconsensus’.

13

D I E P E

14

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


D I A G N O S T I E K

2.

DIAGNOSTIEK

SUBWERKGROEP DIAGNOSTIEK

• • • • • • • • • • • • • • • • • •

Dr. M. Oudkerk, radioloog te Rotterdam, voorzitter Dr.W.N.J.C. van Asten, klinisch fysicus te Heerlen Dr. E.J.R. van Beek, radioloog te Amsterdam Dr. E.C. Cheriex, cardioloog te Maastricht Dr. A. van den Ende, klinisch chemicus te Amsterdam Mw. dr. E.W.M. Grijseels, huisarts, iMTA te Rotterdam Dr. D.A. Legemate, vaatchirurg te Amsterdam Prof. Dr.W.P.Th.M. Mali, radioloog te Utrecht Dr. P.M.T. Pattynama, radioloog te Leiden Mw. Dr. M. Peters, kinderarts te Amsterdam Dr. M.H. Prins, internist-epidemioloog te Amsterdam W.L.J. van Putten, biostatisticus te Rotterdam R.J. Snijder, longarts te Nieuwegein M.P.M. Stokkel, nucleair geneeskundige te Utrecht Mw. M.K.Tuut, epidemioloog, stafmedewerker CBO te Utrecht Prof. Dr. C.A.Visser, cardioloog te Amsterdam Dr. H.C.H.Wollersheim, internist te Nijmegen Dr. J.O.M. Zaat, huisarts te Purmerend

15

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


2.1. INLEIDING Diepe veneuze trombose

Recent zijn data beschikbaar gekomen die duidelijk hebben gemaakt dat diepe veneuze trombose en longembolie een onderdeel zijn van één ziektebeeld: veneuze trombo-embolie. In een groot aantal studies is aangetoond dat bij slechts 20 tot 30% van de patiënten met een klinische verdenking op diepe veneuze trombose, deze diagnose kan worden bevestigd met behulp van objectieve tests.1-5 Geen van de verschijnselen is uniek voor het ziektebeeld.Aandoeningen van het musculoskeletale systeem (bijvoorbeeld een spierscheuring), de weke delen (bijvoorbeeld een geruptureerde Bakerse cyste) of de huid (zoals erisypelas) kunnen klinisch sterk lijken op diepe veneuze trombose.1,6 Wanneer diepe veneuze trombose wordt gediagnosticeerd blijkt de trombus bij 90% van de patiënten reeds tot in de proximale venen, dat wil zeggen v. poplitea of hoger, te zijn uitgegroeid.6,7 Deze trombi zijn derhalve groot, meestal occlusief en herbergen een risico voor embolisatie.8,9 Bij presentatie zijn deze patiënten reeds enkele dagen tot weken symptomatisch.6,7,9 Contrastvenografie is algemeen geaccepteerd als de referentiemethode voor de diagnostiek van diepe veneuze trombose. Het voordeel van deze methode is dat direct de diagnose kan worden bevestigd of uitgesloten.10 De belangrijkste nadelen zijn het relatieve invasieve karakter, de noodzaak tot gebruik van jodiumhoudende contrastmiddelen en de stralingsbelasting. In de jaren tachtig werd het concept ontwikkeld dat seriële gebruik van een nietinvasieve test, het contrastvenogram zou kunnen vervangen indien hiermee klinisch belangrijke trombi adequaat konden worden geïdentificeerd. Hierbij ging men ervan uit dat belangrijke trombi gedurende een korte periode zouden uitgroeien tot een formaat dat bij niet-invasief onderzoek detecteerbaar was. De eerste toepassing waarin van dit concept werd uitgegaan, betrof een studie waarbij gedurende een periode van 14 dagen zes maal een impedantieplethysmogram (IPG) werd vervaardigd.11 Patiënten met een afwijkend IPG werden behandeld met anticoagulantia, terwijl deze behandeling werd onthouden aan hen bij wie IPG een normale uitslag had. Dit beleid werd in de loop der jaren verfijnd, waarbij er steeds minder herhalingstesten werden gebruikt. De literatuur die over dit onderwerp handelt is uitgebreid. Er zijn voldoende artikelen die de “A-status” verdienen, zodat alleen deze studies in aanmerking werden genomen (tabel 1, pag. 12). Contrastvenografie

In een studie bij 160 patiënten met een klinische verdenking op diepe veneuze trombose en een normaal venogram werd geen behandeling met anticoagulantia ingesteld.Tijdens een follow-up van 3 maanden trad bij 3 patiënten een tromboembolische complicatie op; 1,9% (bovengrens 95% BI: 5,4 %).

16


Seriële impedantieplethysmogram en

125

I-fibrinogeen beenscan

In een studie werd bij 323 patiënten met een klinische verdenking op diepe veneuze trombose en een normale initiële IPG-test vervolgd met 5 herhalingstesten gedurende 2 weken en een 125I-fibrinogeen beenscan.11 Bij 265 patiënten bleven de uitslagen normaal; aan hen werden anticoagulantia onthouden.Tijdens de eerste 2 weken werd één maal een longembolie vastgesteld (0,3%), terwijl gedurende de 3 maanden daarna nog 4 veneuze trombo-embolieën optraden (totaal 1,8%; bovengrens 95% BI: 3,4%). Seriële impedantieplethysmogram

Seriële IPG werd geëvalueerd in 5 studies, waarbij ten minste 3 maanden follow-up plaats vond.6,7,11,12,13 Bij 4 van de totaal 1515 patiënten (0,3%) met een initieel normale IPG trad een symptomatische longembolie op, waarvan 2 fataal verliepen. Seriële IPG bleef normaal bij 1425 patiënten, bij wie van 1395 de follow-up compleet was. Trombo-embolische complicaties traden op bij 21 patiënten (1,5%) gedurende 3 maanden follow-up (van wie 1 patiënt met een fatale longembolie). Het totale complicatiepercentage bedroeg derhalve 1,8% (bovengrens 95% BI: 2,5%). Seriële compressie-ultrasonografie (CUS)

Seriële CUS werd in 4 studies bestudeerd, waarbij minimaal 3 maanden follow-up plaats vond.7,14-16 De gepoolde data tonen dat bij één van de 2115 patiënten (0,05%) met een initieel- normale CUS-uitslag een fatale longembolie ontstond. Aan de 2073 patiënten met serieel- normale CUS-uitslagen werden anticoagulantia onthouden. Bij 17 van deze patiënten (0,9%) traden veneuze trombo-embolieën op, waarvan 3 niet-fatale longembolieën. Het totale trombo-embolische complicatiepercentage bedroeg derhalve 0,9% (bovengrens 95% BI: 1,4%). Compressie-ultrasonografie en D-dimer

In twee studies werd het effect bestudeerd van het onthouden van anticoagulantia aan patiënten met een initieel normale CUS-uitslag gecombineerd met een normale D-dimertest.17,18 Patiënten met een abnormale CUS-uitslag werden allen behandeld met anticoagulantia, terwijl diegenen met een normale CUS-uitslag en een abnormale D-dimertest, na een week voor een herhalings-CUS terugkwamen. Patiënten met een normale CUS-uitslag en D-dimer-uitslag werden slechts vervolgd. Van de 1128 patiënten met een initieel normale CUS-uitslag hoefden maar 250 (22%) patiënten voor herhalings-CUS terug te komen. Onder hen trad bij één patiënt een fatale longembolie op (0,4%).Van de 234 patiënten die ook bij herhaling een normale CUS-test hadden, ontwikkelden vier patiënten een niet-fatale tromboembolische complicatie.Van de 878 patiënten met initieel normale CUS-uitslag en normale D-dimertest kwamen bij 2 (0,2%) niet-fatale trombo-embolieën voor (0,2%). Het totale veneuze trombo-embolische complicatiepercentage bedroeg (0,6%) (bovengrens 95% BI: 1,0%).

17

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Compressie-ultrasonografie en klinische score

Deze combinatie werd bij een studie van 577 patiënten geëvalueerd.19 Patiënten met een afwijkende CUS-uitslag en hoge of matige klinische score werden behandeld met anticoagulantia, terwijl bij een lage klinische score een venogram werd verricht. Bij een normale CUS-uitslag werd bij een lage klinische score alleen follow-up verricht, bij een matige klinische score werd CUS na 7 dagen herhaald en bij een hoge klinische score werd een venografie verricht. Slechts 165 van de 491 patiënten (34%) met een initieel normale CUS-uitslag dienden voor herhalings-CUS terug te komen. Niet-fatale trombo-embolische complicaties traden op na een follow-up van 3 maanden bij 3 van de 485 patiënten 0,6% (bovengrens 95% BI: 1,3%). Impedantieplethysmografie, D-dimer en klinische pre-test probability in combinatie met compressie-ultrasonografie en/of venografie. De idee dat een normale IPG in combinatie met een normale D-dimeruitslag diepe veneuze trombose kan uitsluiten, werd in een studie van 401 symptomatische patiënten geëvalueerd.20 Van 352 patiënten met een normaal IPG was de D-dimertest abnormaal bij 76 patiënten (19%). Bij deze patiënten werd een venografie verricht en diepe veneuze trombose werd vastgesteld bij een derde van hen.Van 276 patiënten met een normale D-dimertest hadden 178 (65%) een lage klinische score. Gedurende 3 maanden follow-up trad hierbij één trombo-embolische complicatie op (0,6%). Bij 92 patiënten (33%) met een matige klinische score werd door additioneel testen bij 2 patiënten een diepe veneuze trombose ontdekt, terwijl er gedurende follow-up geen trombi waren gezien.Ten slotte hadden 4 patiënten (2%) een hoge klinische score, bij wie venografie of CUS op trombose duidden. Bij één van de overige twee patiënten ontstond tijdens 3 maanden follow-up een contralaterale trombose. Het totale veneuze trombo-embolische complicatiepercentage bedroeg derhalve 0,7% (bovengrens 95% BI: 1,7%). Samenvatting

De diagnostiek van diepe veneuze trombose is van contrastvenografie veranderd in een meer non-invasieve aanpak, waarbij serieel-echografisch onderzoek van de diepe beenvenen betrouwbaar en veilig is gebleken.Thans wordt onderzocht of de frequentie van de herhaalonderzoeken kan worden beperkt, maar dit is nog niet uitgekristalliseerd. Het gebruik van de D-dimertest kan mogelijk een rol van betekenis krijgen,doch de resultaten van thans lopende onderzoeken dienen te worden afgewacht. Mate van bewijs

A2 Hull R et al.10 Hull R et al.11 Huisman MB et al.6 Huisman MB et al.12 Prandoni P et al.13 Heijboer H et al.7

18

Sluzewski M et al.14 Cogo A et al.15 Birdwell BG et al.16 Kraaijenhagen RA et al.17 Bernardi E et al.18 Wells PS et al.19


Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat: 1.bij een patiënt met een klinische verdenking op diepe veneuze trombose het beste een strategie met seriële CUS, D-dimer en klinische score kan worden gebruikt. 2.bij een afwijkende CUS test de patiënt dient te worden behandeld met anticoagulantia. Slechts indien er sprake is van vitale contra-indicaties dient men een venografie te verrichten. 3.indien de initiële CUS en D-dimertest beide normaal zijn, er geen verdere diagnostiek behoeft te worden verricht en anticoagulantia veilig kunnen worden onthouden.Tenzij er sprake is van een hoge klinische score. In dat geval wordt venografie aanbevolen. 4.bij een patiënt met een normale CUS en een afwijkende D-dimertest na 5 tot 7 dagen een herhalings-CUS onderzoek dient te worden verricht. Hierbij kan men zich beperken tot de patiënten die een matige of hoge klinische score hebben.

Longembolie

Een klinische verdenking op het bestaan van een longembolie komt frequent voor. De belangrijkste gegevens uit de Westerse wereld zijn die uit de Verenigde Staten, waar per jaar twee tot drie patiënten per 1000 inwoners worden onderzocht in verband met een verdenking op longembolie. Soortgelijke prevalentiecijfers zijn beschikbaar van diepe veneuze trombose, met name door populatiestudies uit Zweden. Uit de resultaten van de eerste enquête die onder Nederlandse longartsen en internisten werd gehouden, werd door de onderzoekers geconcludeerd dat bij 2,6 patiënten per 1000 inwoners per jaar in Nederland de verdenking op longembolie voorkomt. Van de patiënten die onderzocht worden naar aanleiding van de verdenking longembolie, lijkt circa 30% daadwerkelijk een longembolie te hebben (prevalentie). Dat slechts één op de drie patiënten met een klinische verdenking op longembolie inderdaad de ziekte heeft, is het gevolg van de variabele en zelden kenmerkende symptomen. De klinische verdenking is meestal gebaseerd op (acute) dyspnoe, pijn, vastzittend aan de ademhaling en hoesten. Circulatoire collaps komt bij patiënten met een bewezen longembolie slechts bij 3% van de patiënten voor. Bij patiënten met longembolie komt vaker sanguinolent sputum en (sub)febriele temperatuur voor. Plotselinge veranderingen in klinisch beloop, zoals een recent ontstane of verergerde hoest, kunnen correleren met longembolieën. De meest voorkomende klacht is onverklaarde plotselinge kortademigheid. Meestal zal een longembolie symptoomloos zijn of bij recidief leiden tot geleidelijk toenemende kortademigheid bij inspanning en soms tot pulmonale hypertensie.

19

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Aanvullend onderzoek

Sinds de vorige consensus is onderzoek gedaan om aan de hand van de symptomen, tot klinische beslisregels bij verdenking op longembolie te komen. Uit dit onderzoek blijkt dat, ook wanneer men naast anamnese en lichamelijk onderzoek, de thoraxfoto, het ECG en de bloedgaswaarden in de klinische besluitvorming betrekt, deze benadering onvoldoende mogelijkheden biedt om de aanwezigheid van longembolieën te kunnen vaststellen. De meest recente gegevens die het aanvullend onderzoek betreffen sinds de vorige consensus geven geen belangrijke nieuwe gezichtspunten. De arteriële bloedgasanalyse toont vaak een verlaagd pO2 en alkalose bij patiënten met longembolieën. Bij patiënten zonder longembolieën komt uiteraard eveneens frequent een verlaagde pO2 voor.Van de patiënten met een longembolie blijkt echter 15% een normale arteriële zuurstofspanning te hebben. Ook het ECG toont bij 30% van de patiënten met een bewezen longembolie, in het geheel geen afwijkingen. Bij drukstijging in de a.pulmonalis, die aanleiding heeft gegeven tot een verhoogde druk in de rechter ventrikel en het rechter atrium, kan bij circa driekwart van de patiënten, de rechterventrikeloverbelasting vastgesteld worden op het ECG. Rechterventrikelbelasting treedt echter pas op bij een longvatobstructie van circa 35% van de totale longcirculatie. Ook is bij overbelasting van de rechter ventrikel op het ECG geen onderscheid mogelijk tussen longembolieën of andere longaandoeningen. Er zijn momenteel geen literatuurgegevens voorhanden die een nieuwe rol van het ECG bij de diagnostiek van longembolieën voldoende kan onderbouwen. Vooralsnog blijkt de belangrijkste rol van het ECG differentieel-diagnostisch te zijn, ter onderscheiding van bijvoorbeeld een myocardinfarct. Verminderen sterfte door betere diagnostiek

De sterfte van longembolie, wanneer deze aanleiding geeft tot rechter hartfalen of een longinfarct, is zonder behandeling zeer hoog. Het effect van een dergelijke behandeling in een gerandomiseerde groep zal niet opnieuw gedaan worden en gaat terug op de studie van Barrett en Jordan. Hieruit bleek dat adequate behandeling van longembolie de sterfte van 26 naar 6% deed dalen. Thans kan de sterfte van onbehandelde longembolieën bij adequate therapie teruggebracht worden tot 2-3%. De sterfte van subsegmentele longembolieën lijkt uit recente gegevens over de eerste zes maanden minder dan die van segmentele long-embolieën. Follow-upgegevens ontbreken, zodat onduidelijk is of de subsegmentele longembolieën zich uiteindelijk tot segmentele ontwikkelen en per patiënt dezelfde decursus hebben. De sterfte van patiënten met longembolie die niet met anticoagulantia voor longembolie worden behandeld, bedraagt 17-23% binnen een jaar. De meeste patiënten met longembolieën overlijden binnen enkele weken na het stellen van de diagnose aan een andere ziekte; slechts 1,5-2,3% sterft ten gevolge van de longembolieën. De sterfte en morbiditeit van de antistollingstherapie zelf zijn sinds de laatste consensus niet belangrijk gewijzigd en bedragen 0,25 respectievelijk 1%.

20


Van groot belang blijft dat door middel van diagnostiek de juiste patiënten met een longembolie worden geïdentificeerd, omdat sterfte ten gevolge van onterecht nietbehandelde, of onterecht behandelde patiënten niet acceptabel is. Om deze reden werden de parallelverlopende sterfte- en morbiditeitsuitkomsten van de verschillende analyses bij de vorige consensus als leidraad gebruikt. Uit de kosteneffectiviteitsanalyse die aan de vorige consensus ten grondslag lag, bleek dat alle strategieën die als sluitstuk de pulmonalisangiografie toepassen, de beste zijn. Hierbij bleek een sterke kostenreductie ten opzichte van de toenmalige behandelingspraktijk en bleek tevens dat de overbehandeling van patiënten met antistolling bij verdenking op longembolie in Nederland van circa 50% kon worden teruggebracht naar 5%. De eerste consensusstrategie is in de afgelopen periode in één academisch en één algemeen ziekenhuis onderzocht en heeft inderdaad tot bovenbeschreven effecten geleid. Daarnaast is in een drietal Nederlandse ziekenhuizen de veiligheid van pulmonalisangiografie in de Nederlandse situatie vast komen te staan. In een groep van 750 patiënten werd zonder enige sterfte of morbiditeit van betekenis pulmonalisangiografie doorgevoerd. Tevens werd van verschillende kanten vernomen dat de aanbevolen consensusstrategie niet algemeen werd toegepast.Vooral de nadere analyse van de non-diagnostische uitkomst perfusie/ventilatie-onderzoek bleef achterwege, waarbij in tegenstelling tot het consensusadvies, tevens bleek dat de betreffende groep patiënten soms niet met antistolling werd behandeld, hetgeen tot hoge sterftecijfers aanleiding kan geven. Nieuwe technieken

Intussen vond ook internationaal een belangrijke discussie plaats over de ontwikkeling van drie nieuwe diagnostische technieken, namelijk de klinische beslisregels, de spiraal-CT en de D-dimertest voor het aantonen of uitsluiten van longembolieën. Deze nieuwe technieken hebben aanleiding gegeven de consensus diagnostiek longembolie te evalueren om een antwoord te vinden of bijstelling van de huidige richtlijn noodzakelijk is en of er een plaats is voor de nieuwe diagnostische technieken, en zo ja, hoe deze zouden kunnen worden aangewend. Tevens werd de enquête onder Nederlandse internisten en longartsen, die vooraf ging aan de eerste consensus, herhaald waaruit bleek dat er wel verbetering is in de diagnostiek en behandeling van patiënten bij wie verdenking bestaat op longembolie, maar dat verdere verbetering noodzakelijk is.Vooral omdat daar sprake is van een onjuist gebruik van de ventilatiescan en tevens sprake is van een aanzienlijke overbehandeling van patiënten die verdacht worden van longembolie. In de Nederlandse situatie, uitgaande van 15,6 miljoen inwoners zouden, bij een incidentie van 2,6 patiënten verdacht van longembolie per 1000 inwoners per jaar, en als deze bij helderziend beleid allen adequaat behandeld werden, toch nog 245 patiënten ten gevolge van de longembolie sterven. Wanneer geen behandeling plaats zou vinden zou het aantal patiënten dat tengevolge van longembolie sterft in

21

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Nederland, ruim 4000 inwoners per jaar zijn bij een natuurlijk beloop van de ziekte. De morbiditeitcijfers bewegen zich met een factor 3 parallel aan de mortaliteitsgegevens. Als iedereen behandeld zou worden zonder verdere diagnostiek zouden de totale kosten uitkomen op 120 miljoen gulden per jaar. Tabel 1. Diagnostische strategieën voor diagnostiek van patiënten met klinische verdenking op een eerste episode diepe veneuze trombose

Auteurs

Diagnostische strategie 10

VenografieHull et al.

venografie op dag 1

IPG Hull et al.11 Hull et al.11 Huisman et al.6 Huisman et al.12 Prandoni et al.13 Heijboer et al.7

IPG op dag 1,2,3,5 of 7,10, en 14 IPG idem samen met I25I-fibrinogeen beenscan IPG op dag 1,2,5, en 10 IPG op dag 1,2, en 7 IPG op dag 1,3, en 7 IPG op dag 1,2 en 8

Echografie Heijboer et al.7 Sluzeweski et al.14 Cogo et al.15 Birdwell et al.16

echografie op dag 1,2, en 8 echografie op dag 1,2, en 7 echografie op dag 1, en 7 echografie op dag 1, en 7

6 mnd 3 mnd 6 mnd 3 mnd

Normale echografie en normale D-dimer: follow-up Normale echografie en abnormale D-dimer: herhaal echografie dag 7 Normale echografie en normale D-dimer: follow-up Normale echografie en abnormale D-dimer: herhaal echografie dag 7 Normale echografie en lage klinische score: follow-up Normale echografie en matige klinische score: echografie dag 7 Normale echografie en hoge klinische score: venografie Abnormale IPG en normale D-dimer: echografie en/of venografie Normale IPG en abnormale D-dimer: echografie en/of venografie

3 mnd

Combinaties Kraaijenhagen et al.17

Bernardi et al.18

Wells et al.19

22

Duur van follow up 3 mnd

12 mnd 12 mnd 6 mnd 6 mnd 6 mnd 6 mnd

3 mnd

3 mnd


Literatuur 1.

Lensing AWA, Hirsh J, Büller HR. Diagnosis of deep vein thrombosis. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, editors. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice, 3rd ed. Philadelphia, Lippincott 1993: 1297-1321.

2.

Büller HR, Lensing AWA, Hirsh J, Cate ten JW. Deep venous thrombosis: new noninvasive tests. Thromb Haemostas 1991; 66: 133-37.

3.

Cranley JJ, Canos AJ, Sull WJ. The diagnosis of deep vein thrombosis. Fallibility of clinical signs and symptoms. Arch Surg 1976; 111: 34-36.

4.

O’Donnel TF, Abbott WM, Athanasoulis CA et al. Diagnosis of deep vein thrombosis in the outpatient by venography. Surg Gyn Obstet 1980; 150: 69-74.

5.

Cogo A, Lensing AWA, Prandoni P, Hirsh J. Distribution of deep vein trombi in symptomatic patients. Arch Intern Med 1993; 2777-80.

6.

Huisman MB, Büller HR, Cate ten JW, Vreeken J. Serial impedance plethysmography for suspected deep venous thrombosis in outpatients. The Amsterdam General Practitioner Study. N Engl J Med 1986; 214: 823-8.

7.

Heyboer H, Büller HR, Lensing AWA, Turpie AG. Colly LP, Cate ten JW. A comparison of real-time compression ultrasonography with impedance plethysmography for the diagnosis of deep-vein thrombosis in symptomatic outpatients. N Engl J Med 1993; 329: 1365-69.

8.

Huisman MV, Büller HR, Cate ten JW, et al. Unexpected high prevalence of silent pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis. Chest 1989; 95: 498-502.

9.

Brandjes DPM, Heijboer H, Büller HR, Rijk de M, Jagt H, Cate ten JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 327: 1485-89.

10. Hull R, Hirsh J, Sackett DL et al. Clinical validity of a negative venogram in patients with clinically suspected venous thrombosis. Circulation 1981; 64: 622-25. 11. Hull RD, Hirsh J, Carter C et al. Diagnostic efficacy of impedance plethysmography for clinically suspected deep-vein thrombosis: A randomized trial. Ann Intern Med 1985; 102: 21-26. 12. Huisman MV, Büller HR, Cate ten JW et al. Management of clinically suspected acute venous thrombosis in outpatients with serial impedance plethysmography in a community hospital setting. Arch Intern Med 1989; 149: 511-13. 13. Prandoni P, Lensing AWA, Büller HR et al. Failure of computerized impedance plethysmography in the diagnostic management of patients with clinically suspected deep-vein thrombosis. Thromb Haemost 1991; 65: 233-36. 14. Sluzewski M, Koopman MMW, Schuur KH, Vroonhoven TJMV, Ruijs JHJ. Influence of negative ultrasound findings on the management of in- and outpatients with suspected deep-vein thrombosis. Eur J Radiol 1991; 13: 174-77. 15. Cogo A, Lensing AWA, Koopman MMW et al. Compression ultrasonography for diagnostic management of patients with clinically suspected deep vein thrombosis: prospective cohort study. BMJ 1998; 316: 17-20. 16. Birdwell BG, Raskob GE, Whitsett TL et al. The clinical validity of normal compression ultrasonography in outpatients suspected of having deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1998; 128: 1-7. 17. Kraaijenhagen RA, Koopman MMW, Bernardi E et al. Simplification of the diagnostic management of outpatients with symptomatic deep vein thrombosis with D-dimer measurement [abstract]. Thromb Haemost 1997; 77 (suppl): 159. 18. Bernardi E. Simplified diagnostic approach for the management of outpatients with clinically suspected deep vein thrombosis [abstract]. Thromb Haemost 1997; 77 (suppl): 767. 19. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J et al. Management of patients with suspected deep vein thrombosis based on clinical probability [abstract]. Thromb Haemost 1997; 77 (suppl): 589. 20. Ginsberg JS, Kearon C, Douketis J et al. D-dimer and impedance pletysmography in patients with suspected deep vein thrombosis; results of a management trial. Arch Intern Med 1997; 157: 1077-81.

23

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


2.2. DIEPE VENEUZE TROMBOSE KLINISCHE BESLISREGELS

De beschikbare klinische informatie uit anamnese en lichamelijk onderzoek is vaak ontoereikend om de diagnose diepe veneuze trombose (DVT) met zekerheid te kunnen stellen; minder dan 35% van de symptomatische patiënten met diepe veneuze trombose presenteert zich met de klassieke klachten van pijn in de kuit, veneuze uitzetting en/of het teken van Homan. De prevalentie van diepe veneuze trombose in een symptomatische populatie met het vermoeden van diepe veneuze trombose is slechts 20-30%. Het klinisch model

In een groot onderzoek heeft men getracht de pretestkans voor de aanwezigheid van een diepe veneuze trombose te bepalen, door middel van het vervaardigen van een klinisch model, teneinde de aanvullende diagnostiek te beperken.1 Tabel 1. Gegevens en score in een klinisch model

gegevens uit anamnese of lichamelijk onderzoek aanwezigheid maligniteit immobilisatie onderste extremiteiten recente bedrust (> 3 dagen) of grote operatie in afgelopen 4 weken gelokaliseerde zwelling in verloop diepe veneuze systeem gezwollen been kuitzwelling (links-rechts verschil > 3 cm) pitting oedeem collaterale oppervlakkige venen (geen varicosis) grote kans op alternatieve diagnose hoog risico intermediair risico laag risico

score 1 1 1 1 1 1 1 1 -2 ≥3 1-2 ≤0

De gegevens in het klinisch model werden verzameld uit de medische literatuur en uit eigen ervaring van de onderzoekers (symptomen diepe veneuze trombose, risicofactoren, potentiële alternatieve diagnoses).1 Hiermee werd stratificatie mogelijk van patiënten met een lage, intermediaire of hoge kans op diepe veneuze trombose. De diagnose werd bevestigd door middel van echografie van de proximale beenvenen. Patiënten met een afwijkende uitslag van de echografie en een intermediaire of hoge klinische score werden behandeld met anticoagulantia. Bij discrepantie tussen de uitkomsten van het klinisch model en de echografie werd nadere diagnostiek verricht in de vorm van seriële echografie en/of flebografie. Bij 199/593 patiënten (34%) was dit geïndiceerd.

24


Men concludeerde dat behandeling van patiënten met het vermoeden van een diepe veneuze trombose door middel van het inschatten van de kans met behulp van een klinisch model en echografie van de proximale beenvenen, veilig en haalbaar was. Het onderzoek werd in een later stadium prospectief gevalideerd, waarbij de gegevens in het klinische model werden gesimplificeerd met behulp van logistische regressie.2 Mate van bewijs

A2 Wells PS et al.1 Wells PS et al.2 Toelichting Ad 1. Prospectief onderzoek met goed omschreven patiëntengroep (niet-gehospitaliseerde patiënten met klachten en een vermoeden op diepe veneuze trombose). Referentie test: flebografie. Experimentele test: medische model en echografie. Getest op pilotgroep van 100 patiënten, die als referentietest allen een flebografie ondergingen. Met behulp van deze test was goed onderscheid mogelijk in laagrisico-groep (prevalentie diepe veneuze trombose 5%), mediumrisico-groep (prevalentie diepe veneuze trombose 33%), hoogrisico-groep (prevalentie 85%). Ad 2. Schatten van pretestkans met behulp van een bovengenoemd klinisch model, gesimplificeerd met behulp van logistische regressie. Prospectief onderzoek. Patiënten met het vermoeden van diepe veneuze trombose. Incidentie: 95/593= 16%.

Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat met behulp van gegevens uit de anamnese en het lichamelijk onderzoek stratificatie mogelijk is van patiënten met een lage, intermediaire of hoge kans op diepe veneuze trombose. De combinatie van deze stratificatie met echografie van de proximale beenvenen is veilig en haalbaar en leidt tot minder follow-up.

Literatuur 1. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, et al. Accuracy of clinical assessment of deep-vein thrombosis. Lancet 1995; 345: 1326-30. 2. Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet 1997; 350: 1795-98.

NATUURLIJK BELOOP

Het natuurlijk beloop van diepe veneuze trombose is lastig te bestuderen omdat er sinds de vroege jaren zestig vrijwel altijd behandeld wordt. Het natuurlijk beloop is onderzocht in studies waarbij patiënten met een ‘mislukte’ trombolyse vergeleken werden met patiënten met een gelukte interventie en daarnaast in langdurige follow-upstudies.

25

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Mislukte behandelingen

Er zijn 3 studies waarin het beloop na min of meer mislukte behandelingen beschreven worden.1-3 Slechts één studie is methodologisch van redelijk tot goede kwaliteit.1 De sterfte in de groep ‘natuurlijk beloop’ in deze studie was aanzienlijk (26,3%). In een vergelijkbare groep patiënten met een goed trombolyseresultaat was de sterfte 18,4%. In beide groepen was er een aanzienlijk percentage recidieven van diepe veneuze trombose (24,2%). De percentages chronisch veneuze insufficiëntie (CVI) als restverschijnsel verschilden in de drie studies, maar waren aanzienlijk (20-42%) (tabel 1, pag. 28) Follow-upstudies behandelde groepen

In vier redelijk grote studies werden patiënten met een goed gedocumenteerde diepe veneuze trombose gedurende langere tijd gevolgd (tabel 2, pag. 29).4-7 In één onderzoek was de uitval laag. Het percentage recidieven in alle studies lag tussen de 14 en 24% en de sterfte was aanzienlijk (14-25%). In een groep patiënten zonder behandeling met elastische kousen (min of meer het natuurlijk beloop) kreeg 47% een posttrombotisch syndroom (PTS) (in 23% ernstig).4 Mate van bewijs

B C

Eichlisberger R et al.1 Brandjes DPM et al.4 Thiele C et al.2 Barras JP et al.3 Prandoni P et al.5 Widmer LK et al.6 Franzeck UK et al.7 Advies / conclusie (niveau 3) Er zijn aanwijzingen dat ook goed behandelde diepe veneuze trombose een aanzienlijk recidief- en sterftepercentage heeft. Ook de late gevolgen van een diepe veneuze trombose zijn aanzienlijk: zelfs bij intensieve therapie heeft een vijfde van de patiënten klachten van chronisch veneuze insufficiëntie.

Literatuur 1.

Eichlisberger R, Frauchiger B, Widmer MT, Widmer LK, Jager K. Spätfolgen der tiefen Venenthrombose: ein 13-Jahres Follow-up von 223 Patienten. Vasa 1994; 23: 234-43.

2.

Thiele C, Theiss W, Kurfurst-Seebauer R. Langzeiterergebnisse nach fibrinolytischer Behandlung tiefer Venenthrombosen im Becken-Bein-Bereich. Vasa 1989; 18: 48-55.

26


3. 4.

Barras JP, Widmer MT, Zemp E, Voilin R, Widmer LK. Séquelles de la trombose veineuse. J Mal Vasc 1991; 16: 115-18. Brandjes DPM, Büller HR, Heijboer H et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997; 349: 759-62.

5.

Prandoni P, Villalta S, Bagatella P, et al. The clinical course of deep-vein thrombosis. Prospective long-term follow-up of 528 symptomatic patients. Haematologica 1997; 82: 423-28.

6.

Widmer LK, Brandenberg E, Schmitt HE, et al. Zum Schicksal des Patienten mit tiefer Venenthrombose. Dtsch Med Wochenschr 1985; 110: 993-97.

7.

Franzeck UK, Schalch I, Jager KA, Schneider E, Grimm J, Bollinger A. Prospective 12-year follow-up study of clinical and hemodynamic sequelae after deep vein thrombosis in low-risk patients (Zurich study). Circulation 1996; 93: 74-79.

27

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Tabel 1. Overzicht van studies met ‘natuurlijk beloop’

28


Tabel 2. Overzicht van follow-upstudies

29

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


FYSISCHE DIAGNOSTIEK Diepe veneuze trombose

De verdenking op diepe veneuze trombose berust meestal op een pijnlijke en gezwollen kuit met soms een blauwe verkleuring.9-11 De anamnese kan de verdenking nog versterken, bijvoorbeeld bij patiënten die recent uit het ziekenhuis zijn ontslagen, gipsimmobilisatie of een voorgeschiedenis van trombo-embolieën (bij patiënten dan wel eerstegraadsfamilieleden). De klachten bestaan vaak al bijna een week en zijn over het algemeen sluipend ontstaan.10-12 Fysische diagnostiek is bij diepe veneuze trombose slechts zeer beperkt beschreven. Mate van bewijs

A2 Gjöres JE et al.9 Huisman MV et al.10 Huisman MV et al.11 Heyboer H et al.12 Advies / conclusie (niveau 1) Bij diepe veneuze trombose is geen fysische diagnostiek van belang gebleken.

Longembolie

De klinische verdenking op longembolie is meestal gebaseerd op (acute) dyspnoe, pijn vast aan de ademhaling en hoesten.1-4 Circulatoire collaps kwam bij patiënten met een bewezen longembolie slechts voor bij 5 van 155 patiënten (3%).3 Bij patiënten met een niet-diagnostische longscan werd in geval van een bewezen longembolie significant vaker sanguinolent sputum en (sub)febriele temperatuur gezien, terwijl bij hen bij wie longembolieën werden uitgesloten vaker een piepende ademhaling werd waargenomen.4 Tevens bleek een recent ontstane of verergerde hoest gecorreleerd met longembolieën.4 Overigens zijn geen van deze bevindingen specifiek, daar een groot aantal patiënten zonder longembolieën ook dergelijke symptomen kent.Tevens is de sensitiviteit van anamnese en lichamelijk onderzoek sterk afhankelijk van de ervaring van de arts. De arteriële bloedgasanalyse toont vaker een verlaagd pO2 en een alkalose bij patiënten met longembolieën, maar ook hier geldt dat de test niet specifiek is: ook bij patiënten zonder longembolie komt frequent een verlaagde pO2 voor. Ook blijkt dat 15% van de patiënten met een longembolie een normale arteriële zuurstofspanning hebben.1,2,5-7 Het elektrocardiogram toont bij patiënten met een bewezen longembolie bij 48

30


van 155 (30%) geen afwijkingen.3 Relatief frequent voorkomende afwijkingen zijn T-golf-inversie in de precordiale afleidingen, S1Q3T3-patroon en sinustachycardie, maar geen van deze afwijkingen zijn voldoende sensitief of specifiek om bruikbaar te zijn bij de primaire diagnostiek van longembolieën.8 Wel kan het ECG worden gebruikt bij de differentiële diagnostiek (bijvoorbeeld bij een myocardinfarct). Aanvullend laboratoriumonderzoek zoals LDH, bilirubine en SGOT blijken geen hulp te zijn bij de diagnostiek van longembolieën.5 Voor stollingsbepalingen (en dan met name de D-dimers-bepaling) is mogelijk een beperkte plaats. Mate van bewijs

A2 Stein PD et al.3 Michel BC et al.4 B Bell WR et al.1 Stein PD et al.2 C Szucs MM et al.5 Moser KM et al.6 Ferrari E et al.7 Advies / conclusie (niveau 1) Fysische diagnostiek bij een verdenking op longembolie heeft alleen waarde voor de evaluatie van de algemene toestand van de patiënten en voor differentieel diagnostische overwegingen.

Literatuur 1.

Bell WR, Simon TL, DeMets DL. The clinical features of submassive and massive pulmonary embolism. Am J Med 1977; 62: 355-60.

2.

Stein PD, Willis III PW, DeMets DL. History and physical examinination in acute pulmonary embolism in patients without preexisting cardiac or pulmonary disease. Am J Cardiol 1981; 47: 218-23.

3.

Stein PD, Henry JW. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism stratified according to their presenting syndromes. Chest 1997; 112: 974-79.

4.

Michel BC, Kuijer PMM, McDonnell J, Beek van EJR, Rutten FFH, Büller HR. The role of a decision rule in symptomatic pulmonary embolism patients with a non-high probability ventilation-perfusion scan. Thromb Haemostas 1997; 78: 794-98.

5.

Szucs MM Jr, Brooks HL, Grossman W et al. Diagnostic sensitivity of laboratory findings in acute pulmonary embolism. Ann Intern Med 1971; 74: 161-66.

6.

Stein PD, Alavi A, Gottschalk A et al. Usefulness of noninvasive diagnostic tools for diagnosis of acute pulmonary embolism in patients with a normal chest radiograph. Am J Cardiol 1991; 67: 1117-20.

7. 8.

Moser KM. Venous thromboembolism. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 235-49. Ferrari E, Imbert A, Chevalier T, Mihoubi A, Morand P, Boudouy M. The ECG in pulmonary embolism – predictive value of negative T-waves in precordial leads – 80 case reports. Chest 1997; 111: 537-43.

31

D I E P E

9.

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Gjöres JE. The incidence of venous thrombosis and its sequelae in certain districts of Sweden. Acta Chir Scand 1956; suppl 206: 1-88.

10. Huisman MV, Büller HR, Cate ten JW, Vreeken J. Serial impedance plethysmography for suspected deep venous Thrombosis in outpatients. The Amsterdam General Practitioner Study. N Engl J Med 1986; 314: 823-28. 11. Huisman MV, Büller HR, Cate ten JW, Heijermans HSF, Laan van der J, Maanen van DJ. Management of clinically suspected acute venous Thrombosis in outpatients with serial impedence plethysmography in a community hospital setting. Arch Intern Med 1989; 149: 511-13. 12. Heyboer H, Büller HR, Lensing AWA, Turpie AG, Colly LP, Cate ten JW. A randomized comparison of the clinical utility of real-time compression ultrasonography versus impedance plethysmography in the diagnosis of deep-vein thrombosis in symptomatic outpatients. N Engl J Med 1993; 329: 511-13.

PLETHYSMOGRAFIE

Plethysmografie was vóór de introductie van de echografie één van de meest gebruikte niet-invasieve methoden om diepe veneuze trombose op te sporen. De methode is gebaseerd op het meten van volumeveranderingen in het been die worden veroorzaakt door een tijdelijke veneuze obstructie. Deze veneuze obstructie wordt gecreëerd door een manchet, aangebracht rond het bovenbeen, op te pompen tot een druk hoger dan de veneuze druk en lager dan de arteriële druk.Tijdens de veneuze occlusie wordt arterieel bloed aangevoerd dat veneus niet meer kan worden afgevoerd. Hierdoor neemt het volume toe tot een waarde waarbij de veneuze druk gelijk is geworden aan de manchetdruk. Een nieuwe evenwichtstoestand is dan bereikt. Als de veneuze occlusie wordt opgeheven stroomt het extra volume weer weg en kan de veneuze outflow bepaald worden. Een proximale diepe veneuze trombose veroorzaakt een outflow-belemmering waardoor de maximale veneuze outflow verlaagd is. Er worden tegenwoordig twee methodes gebruikt om deze volumeveranderingen te meten: impedantieplethysmografie en strain-gauge(rekstrook)- plethysmografie. Impedantieplethysmografie (IPG)

IPG is gebaseerd op het principe dat veranderingen in het bloedvolume leiden tot veranderingen in de elektrische geleidbaarheid (impedantie) van het been. Eind jaren ‘70 en begin jaren ‘80 zijn diverse studies verricht waarbij IPG vergeleken werd met flebografie om in de vroege fase een proximale diepe veneuze trombose op te sporen (tabel 1, pag. 34).1-5 Serieel IPG-onderzoek is in sommige studies gebruikt om een uitbreiding van een distale diepe veneuze trombose op te sporen (kortetermijnfollow-up) of om een recidief-trombose te diagnosticeren (langetermijnfollow-up). In beide gevallen zijn deze toepassingen van IPG niet uitgegroeid tot klinisch relevante diagnostische test mede door de opkomst van de echografie. Een IPG-test is een tijdrovende test die slechts succesvol kan worden uitgevoerd

32


met een coöperatieve patiënt en ervaren personeel.Vandaar dat er na opkomst van de echografie nauwelijks plaats is voor de IPG als klinische test. Mate van bewijs

A2 Hull R et al.1 Hull R et al.3 B Cooperman M et al.2 Peters SH et al.4 C Prandoni P et al.11 Anderson DR et al.12 Heijboer H et al.5 Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat de gemiddelde sensitiviteit van 94% (uitersten: 87-96%) werd gevonden en een gemiddelde specificiteit van 94% (uitersten 83-97%). IPG leent zich niet goed voor het opsporen van distale diepe veneuze trombose (sensitiviteit < 20%).

Strain-gauge-plethysmografie (SGP)

SGP is gebaseerd op het meten van omtrekveranderingen die veroorzaakt worden door de volumeveranderingen in het been. De omtrekveranderingen worden gemeten met strain-gauges (rekstrookjes) rondom het been. De rek die wordt veroorzaakt in de rekstrookjes leidt tot een evenredige verandering van de elektrische weerstand van het rekstrookje. Deze weerstandverandering kan dan worden gemeten en worden omgezet tot een relatieve volumeverandering. SGP is veel minder uitgebreid geëvalueerd dan IPG. De beperkingen zoals die zijn aangegeven bij de IPG-test gelden evenzeer voor de SGP-test. Pogingen om de IPG of de SGP te automatiseren hebben niet geleid tot verbeteringen van deze tests.11,12 In tegendeel zelfs, de genoemde beperkingen worden niet opgeheven door geautomatiseerde apparatuur en geven daarom vaak eerder aanleiding tot fouten dan de handmatig uitgevoerde test. Mate van bewijs

A2 Barnes RW et al.6 Croal S et al.10 B Bounameaux H et al.7 Klein Rouweler BJF et al.8 Laverick MD et al.9

33

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat de sensitiviteit van SGP 90-100% is en de specificiteit tussen de 63 en 100% ligt. Door de beperkingen voor de praktijk heeft ook de SGP geen plaats gekregen in de kliniek.

Tabel 1. Vergelijking tussen IPG resp. SGP met flebografie als gouden standaard voor de diagnose van een proximale diepe veneuze trombose

Auteur/jaar

N

Prevalentie %

Sensitiviteit %

Specificiteit %

PPV %

NPV %

IPG Hull 19761 Cooperman 19792 Hull 19813 Peters 19824 Heijboer 19925

618* 98 293 185 78

25 34 42 33 45

93 87 95 92 96

97 96 95 93 83

92 89 93 85 82

98 96 93 92 97

SGP Barnes 19776 Bournameaux 19827 Klein Rouweler 19908 Laverick 19929 Croal 199310

387* 87 76 171 274*

35 56 54 30 34

90 91 95 95 100

81 63 100 80 66

59 75 100 66 60

94 85 95 97 100

*N = benen i.p.v. patiënten PPV = postief voorspellende waarde NPV = negatief voorspellende waarde

Literatuur 1.

Hull R, Aken van WG, Hirsh J, et al. Impedance plethysmography using the occlusive cuff technique in the diagnosis of venous thrombosis. Circulation 1976; 53: 690-700.

2.

Cooperman M, Martin EWJ, Satiani B, Clark M, Evans WE. Detection of deep venous thrombosis by impedance plethysmography. Am J Surg 1979; 137: 252-54.

3.

Hull R, Hirsh J, Sackett DL. Replacement of venography in suspected deep venous thrombosis by impedance plethysmography and 125I-fibrinogen leg scanning. An Intern Med 1981; 94: 12-5.

4.

Peters SH, Jonker JJ, Boer de AC, Ottolander den GJ. Home-diagnosis of deep venous thrombosis with impedance plethysmography. Thromb Haemost 1982; 48: 297-300.

5.

Heijboer H, Cogo A, Büller HR, Prandoni P, Cate ten JW. Detection of deep vein thrombosis with impedance plethysmography and real-time compression ultrasonography in hospitalized patients. Arch Intern Med 1992; 152: 1901-03.

6.

Barnes RW, Hokanson DE, Wu KK, Hoak JC. Detection of deep vein thrombosis with an automatic electrically calibrated strain gauge plethysmograph. Surgery 1977; 82: 219-23.

7.

34

Bournameaux H, Krahenbuhl B, Vukanovic S. Diagnosis of deep vein thrombosis by combination of Doppler ultrasound


flow examination and strain gauge plethysmography. An alternative to venography only in particular conditions despite improved accuracy of the Doppler method. Thromb Haemost 1982; 47: 141-44. 8.

Klein Rouweler BJF, Kuiper JP, Brakkee AJM. Plethysmographic measurement of venous flow resistance and venous capacity in humans with deep venous thrombosis. Phlebology 1990; 5: 21-9.

9.

Laverick MD, McGriven RC, Brown JG, et al. A computerised system of screening for deep venous thrombosis. Thromb Res 1992; 66: 207-14.

10. Croal S, Birkmyre J, McNally M, Hamilton C, Mollan R. Strain gauge plethysmography for the detection of deep venous thrombosis. J Biomed Engl 1993; 15: 135-39. 11. Prandoni P, Lensing AWA, Büller HR. Failure of computerized plethysmography in the diagnostic management of patients with clinically suspected deep-vein thrombosis. Thromb Haemost 1991; 65: 233-36. 12. Anderson DR, Lensing AW, Wells PS, Levine MN, Weitz JI, Girsh J. Limitations of impedance plethysmography in the diagnosis of clinically suspected deep-vein thrombosis. Ann Intern Med 1993; 118: 25-30.

FLEBOGRAFIE

Diepe veneuze trombose van de benen kan zichtbaar gemaakt worden met behulp van flebografie. Hierbij worden zowel de kuitvenen als de bovenbeen- en bekkenvenen afgebeeld met behulp van röntgencontrastvloeistof. De onderzoeksmethode wordt veelal verricht op een kantelbare röntgentafel met de patiënt in halfstaande houding. In het onbelaste been wordt (100-130 ml) contrast ingespoten terwijl voorachterwaartse en uitgedraaide foto’s gemaakt worden. De diagnose trombose wordt gesteld als ten minste in twee richtingen een vullingsdefect wordt gezien of wanneer een deel van de vene zich consistent, in meerdere richtingen zichtbaar, niet vult.1-3 Het onderzoek kan op vrijwel iedere röntgenafdeling worden uitgevoerd. De nadelen zijn het relatief invasieve karakter van de procedure, de relatief hoge kosten van onderzoek en het gebruik van röntgencontrast met een kleine kans op allergische reacties op het contrastmiddel. Bij gebruik van non-ionisch contrastmiddelen is de kans op een lichte reactie 3%, op een ernstige reactie 0,4% en is de kans op overlijden 1 op 60.000-100.000. Complicaties behorend tot het onderzoek zijn extravasatie van contrast, het optreden van het postflebografiesyndroom en trombose. Bij gebruik van de juiste techniek en non-ionische contrastmiddelen is de kans op het optreden van deze complicaties gering.4,5 Trombose onderste extremiteiten

Er zijn enkele studies gedaan die de techniek gevalideerd hebben. Het flebogram blijkt niet geheel beoordeelbaar in 4-12% van de onderzoeken, veelal ten gevolge van het niet compleet vullen van de proximale venen.4,6 Bij het beoordelen van het onderzoek werd voor intra-observerovereenkomst een kappa tussen de 0,84 en 0,91 gevonden, terwijl deze waarden voor de interobserverovereenkomst 0,51-0,92 zijn.4,6 In één studie werd aangetoond dat bij een negatief flebografisch onderzoek het onthouden van anticoagulantia aan de patiënt verantwoord is.7 In deze studie van

35

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


160 patiënten werd weliswaar bij een tweetal patiënten enkele dagen na het flebogram bij een herhaald onderzoek trombi aangetoond, maar het werd waarschijnlijk geacht dat deze door de flebografie waren geïnduceerd. In een prospectieve studie van 270 patiënten die verdacht werden van recidiverende diepe veneuze trombose werd de waarde van de venografie geëvalueerd in een met behulp van andere niet-invasieve methoden geselecteerde subgroep van 69 suspecte patiënten. Flebografisch bleek bij 69% van deze patiënten een intraluminaal vullingsdefect aantoonbaar en bij 31% was de uitslag van het onderzoek onzeker.8 De flebografie wordt nog steeds beschouwd als gouden standaard en doet in talloze trombo-profylactische en diagnostische trials als zodanig dienst. In de dagelijkse klinische praktijk lijkt de methode goeddeels vervangen door de compressieechografie. Mate van bewijs

A B

Katayama H et al.4 Hull R et al.7 Hull RD et al.8 McLachlan MSF et al.6 Advies / conclusie (niveau 1) Er resteren een tweetal indicaties voor flebografie.Ten eerste bij een klinisch sterke verdenking op diepe veneuze trombose tezamen met negatieve bevindingen bij compressie echografie.7,8 Ten tweede bij verdenking op een recidiverende diepe veneuze trombose.

Trombose bovenste extremiteiten

Ook diepe veneuze trombose van de bovenste extremiteiten kan worden aangetoond met flebografie.10 Bij deze methode wordt op de handrug een vene aangeprikt en wordt een steunband om de onderarm gelegd, waarna een contrastinjectie eventuele intraveneuze vullingsdefecten zichtbaar maakt. Het onderzoek wordt uitgevoerd met de arm in extensie.Vult zich een veneus segment niet, dan wordt het onderzoek herhaald met de arm 90° in abductie. De complicaties zijn waarschijnlijk identiek aan die besproken zijn onder flebografie van de onderste extremiteiten. Mate van bewijs

A

36

Prandoni P et al.10 Elliot G et al.11


Advies (niveau 1) Er lijkt ook bij de diagnostiek van trombose van de bovenste extremitieiten pas een indicatie voor flebografie te bestaan als sterke klinische verdenking samen gaat met een negatieve uitslag van compressie-echografie.

Literatuur 1. 2.

Rabinov K, Paulin S: Roentgen diagnosis of venous thrombosis in the leg. Arch Surg 1972; 104: 134-44. Kälebo P, Antmyr BA, Eriksson BI, Zachrisson et al. Optimization of ascending phlebography of the leg for screening of deep vein thrombosis in thromboprophylactic trials. Acta Radiologica 1997; 38: 302-26.

3.

Lensing AWA, Büller HR, Prandoni P, Batchelor D, Molenaar AHM, Cogo A, et al. Contrast venography, the gold standard for the diagnosis of deep vein thrombosis: improvement in observer agreement. Thromb Haemostas 1992; 67: 8-12.

4. 5.

Katayama H: Adverse reactions to ionic and non-ionic contrast media. Radiology 1990; 175: 621. Lensing AWA, Prandoni P, Büller HR, Casara D, Cogo A, Cate ten JW. Lower extremity venography with iohexol: results and complications. Radiology 1990; 177: 503-5.

6.

McLachlan MSF, Thomson JG, Taylor DW, Kelly ME, Sachett Dl. Observer varation in the interpretation of lower limb venograms. AJR 1979; 132: 227-29.

7.

Hull R, Hirsh J, Sackett D, Taylor W, Carter C, Turpie A. Clinical validity of a negative venogram in Patients with clinically suspected venous thrombosis. Circulation 1981; 64: 622-25.

8.

Hull RD, Carter CJ, Jay RM: The diagnosis of acute recurrent deep-vein thrombosis: A diagnostic challenge. Circulation 1983; 67: 901-6.

9.

Wheeler H, Hirsh J, Wells P, Anderson F. Diagnostic tests for deep vein thrombosis Clinical usefulness depends on probability of disease. Arch Intern Med 1994; 154: 1921-28.

10. Prandoni P, Polistena P, Bernardi E, Cogo A, Casara D, Verlato F, Angelini F. Upper extremity deep vein thrombosis Arch Intern Med 1997; 157: 57-62. 11. Elliot G. Upper-extremity deep vein thrombosis. Lancet 1997; 349: 1188-89.

ECHOGRAFIE EN ECHO-DOPPLERONDERZOEK Femoropopliteale trombose

Compressie-echografie Echografie is een simpele diagnostische methode om veneuze trombose in het been te diagnosticeren of uit te sluiten. Het eenvoudigste en betrouwbaarste diagnostische criterium is het wel of niet comprimeerbaar zijn van de femoropopliteale vene met de onderzoekstransducer. Elf studies vergeleken compressie-echografie met flebografie in symptomatische poliklinische of klinische patiënten.1-11 Bij poliklinische patiënten (9 studies) bedroeg de sensitiviteit 96% en de specificiteit 98% (tabel 1, pag. 31), bij klinische

37

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


patiënten (2 studies) respectievelijk 91 en 94%. 1% van de echografie-onderzoeken was inconclusief. In de meeste studies werd de gehele femoropopliteale vene onderzocht. Twee studies vergeleken compressieechografie, van de v. femoralis communis en v. poplitea, zonder de gehele femoropopliteale vene te onderzoeken met flebografie. De gecombineerde sensitiviteit en specificiteit bedroegen respectievelijk 97 en 99%.2-5 Tabel 1. Compressie-echografie bij poliklinische patiënten met het vermoeden van diepe veneuze trombose in het been

Dauzat et al., 1986 Appelman et al., 1987 Aitken and Godden, 1987 Cronan et al., 1987 Lensing et al., 1989 Monreal et al., 1989 Habscheid et al., 1990 Gudmundsen et al., 1990 Chance et al., 1991 Totaal

Sensitiviteit femoropopliteale DVT 97% (89/92) 92% (48/52) 94% (15/16) 93% (25/27) 100% (66/66) 93% (40/43) 95% (57/60) 100% (60/60) 100% (14/14)

Specificiteit 100% (45/45) 97% (58/60) 100% (26/26) 100% (23/23) 99% (142/143) 86% (18/21) 100% (91/91) 97% (87/90) 93% (56/60)

96% (414/430)

98% (546/559)

Mate van bewijs

A2 Dauzat MM et al.1 Appelman PT et al.2 Aitken AGF et al.3 Cronan JJ et al.4 Lensing AWA et al.5 Monreal M et al.6 Habscheid W et al.7 Gudmundsen TE et al.8 Chance JF et al.9 Pedersen OM et al.10 Heijboer H et al.11

Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat de sensitiviteit van seriële compressie-echografie bij femoropopliteale trombose ligt tussen 91 en 100% bij een specificiteit tussen 86 en 100%.

38


Echo-doppleronderzoek

Bij echo-doppleronderzoek bestaat het theoretisch voordeel dat door gebruik te maken van dopplerspectrale analyse en/of kleurendoppleronderzoek beter onderscheid gemaakt zou kunnen worden tussen het wel of niet aanwezig zijn van trombose. In negen studies, waarvan 8 poliklinische en 1 klinische studie,16 werd echo-doppleronderzoek vergeleken met flebografie. In vijf studies werd grey-scale echo-doppleronderzoek onderzocht 12-16 en in vierkleurenecho-doppleronderzoek.17-20 De resultaten van de studies bij poliklinische patiënten staan vermeld in tabel 2 en 3. De sensitiviteit bedroeg 95-97%, de specificiteit 93-97%. Tabel 2. Grey-scale echo-doppleronderzoek bij symptomatische poliklinische patiënten met het vermoeden van diepe veneuze trombose

Vogel et al., 1987 O’Leary et al., 1988 Mantoni et al., 1989 Mitchell et al., 1991 Totaal

Sensitiviteit femoropopliteale DVT 95% (19/20) 92% (22/24) 97% (34/35) 96% (23/24)

Specificiteit 100% (33/33) 96% (25/26) 97% (48/50) 80% (28/35)

95% (98/103)

93% (134/144)

Tabel 3. Kleurenecho-doppleronderzoek bij symptomatische poliklinische patiënten met het vermoeden van diepe veneuze trombose

Baxter et al., 1990 Rose et al., 1990 Schindler et al., 1990 Mattos et al., 1992 Totaal

Sensitiviteit femoropopliteale DVT 92% (11/12) 92% (23/25) 98% (54/55) 100% (35/35)

Specificiteit 100% (26/26) 100% (50/50) 100% (100/100) 84% (31/37)

97% (123/127)

97% (207/213)

Mate van bewijs

A2 Vogel P et al.12 O’Leary DH et al.13 Mantoni M et al.14 Mitchell DC et al.15 Baxter GM et al.17 Rose ST et al.18 Schindler JMet al.19 Mattos MA et al.20

39

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat zowel spectraalanalyse van dopplersignalen als kleurendoppleronderzoek geen toegevoegde waarde heeft bij de diagnostiek van femoropopliteale trombose indien dit wordt vergeleken met compressie-echografie.

Kuitvenentrombose

Kuitvenentrombose werd in een viertal studies onderzocht.7, 21-23 Het betrof kleine series, de betrouwbaarheidsintervallen voor de sensitiviteit waren erg groot (tabel 4). Tabel 4. Sensitiviteit voor geïsoleerde kuitvenentrombose bij symptomatische patiënten

Sensitiviteit

95% BI

87% (20/23)

65-92%

40% (2/5)

13-93%

Kleurenecho-doppleronderzoek Baxter et al., 1990 Rose et al., 1990

100% (2/2) 73% (22/30)

23-100% 54-87%

Totaal

75% (24/32)

56-88%

Compressie echografie Habscheid et al., 1990 Grey-scale-echo-doppleronderzoek Mitchell et al., 1991

Mate van bewijs

A2/B Habscheid W et al.7 Mitchell DC et al.21 Baxter GM et al.22 Rose ST et al.23

Advies / conclusie Niveau 2 Het is aannemelijk dat ultrageluidsonderzoek ongeschikt is voor de diagnostiek van kuitvenentrombose indien vergeleken met flebografie.

40


Interobserver-variatie bij de diagnostiek van diepe veneuze trombose in het been met behulp van echografie of echo-doppleronderzoek

Er is weinig onderzoek gedaan naar de interobserver-variatie bij de diagnostiek met behulp van echografie of echo-doppleronderzoek. Naast de literatuursearch van het CBO zijn in Medline en Embase twee artikelen gevonden. Mate van bewijs

A2 Lensing AWA et al.5 Barrelier MT et al.24 Toelichting Ad 5. 45 Consecutieve patiënten werden door twee onderzoekers met echografie onafhankelijk onderzocht. Overeenstemming was 100% (kappa=1). Ook werden de echoplaatjes bij 220 patiënten onafhankelijk door twee onderzoekers beoordeeld: overeenstemming 100% (kappa=1). Ad 24. 82 At random geselecteerde patiënten, onafhankelijk onderzocht met echo-doppleronderzoek door twee onderzoekers. Kappa 0,90 (BI 0,81-0,98).

Advies / conclusie (niveau 1) Er wordt een hoge mate van overeenstemming gevonden tussen onderzoekers.

Diagnostiek van veneuze trombose in de arm met behulp van echografie of kleurenechodoppleronderzoek

Er is weinig onderzoek gedaan. In feite komt het erop neer dat er slechts één goede studie is.25 De serie is echter aan de kleine kant: 58 patiënten. Met 34 patiënten met compressie-echografie. Kleuren echo-doppleronderzoek (consecutief).(tabel 5). Tabel 5. Sensitiviteit en specificiteit van echografie bij trombose van de arm

Compressie-echografie Kleurenecho-doppleronderzoek

Sensiviteit 96% (26/27) 100% (19/19)

Specificiteit 94% (29/31) 93% (14/15)

Interobserver-variatie voor de compressie-echografie (51 patiënten): kappa = 0,88

Mate van bewijs

B

Prandoni P et al.25

41

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Advies / conclusie (niveau 3) Op basis van de huidige gegevens is geen goede aanbeveling te doen. Er is behofte aan meer onderzoek. Derhalve blijft de flebografie de gouden standaard.

Literatuur 1.

Dauzat MM, Laroche JP, Charras C et al. Real-time B-mode ultrasonography for better specificity in the noninvasive diagnosis of deep venous thrombosis. J Ultrasound Med 1986 5: 625.

2. 3.

Appelman PT, de Jong TE, Lampman LE et al. Deep venous thrombosis of the leg: US findings. Radiology1987; 163: 743. Aitken AGF, Godden D. Real-time ultrasound diagnosis of deep vein thrombosis: a comparison with venography. Clin Radiol 1987; 38: 309.

4.

Cronan JJ, Dorfman GS, Scola FH, Schepps B, Alexander J. Deep venous thrombosis: US assessment using vein compressibility. Radiology 1987; 162: 191

5.

Lensing AWA, Prandoni P, Brandjes D et al. Detection of deep vein thrombosis by real-time B-mode ultrasonography. N Engl J Med 1989; 320: 342.

6.

Monreal M, Montserrat E, Salvador R et al. Real-time ultrasound for diagnosis of symptomatic venous thrombosis and for screening of patients at risk. Angiology 1989; 40: 527.

7.

Habscheid W, Hohmann M, Wilhelm T, Epping J. Real-time ultrasound in the diagnosis of acute deep venous thrombosis of the lower extremity. Angiology 1990; 599.

8.

Gudmundsen TE, Vinje B, Pedersen T. Deep vein thrombosis of lower extremities. Diagnosis by real time ultrasonography. Acta Radiol 1990; 31: 473.

9.

Chance JF, Abbitt PL, Tegtmeyer CJ, Powers RD. Real-time ultrasound for the detection of deep venous thrombosis. Ann Emerg Med 1991; 20: 494.

10. Pedersen OM, Aslaksen A, Vik-Mo H, Bassoe AM. Compression ultrasonography in hospitalized patients with suspected deep venous thrombosis. Arch Intern Med 1991; 151: 2217. 11. Heijboer H, Cogo A, Büller HR et al. Detection of deep vein thrombosis with impedance plethysmography and real-time compression ultrasonography in hospitalized patients. Arch Intern Med 1992; 152: 1901. 12. Vogel P, Laing FC, Jeffrey RB, Wing VW. Deep venous thrombosis of the lower extremity: US evaluation. Radiology 1987; 163: 747. 13. O’Leary DH, Kane RA, Chase BM. A prospective study of the efficacy of B-scan sonography in the detection of deep venous thrombosis in the lower extremities. J Clin Ultrasound 1988; 16: 1. 14. Mantoni M. Diagnosis of deep venous thrombosis by duplex sonography. Acta Radiol 1989; 30: 575. 15. Mitchell DC, Grasty MS, Stebbings WSL et al. Comparison of duplex ultrasonography and venography in the diagnosis of deep venous thrombosis. Br J Surg 1991; 78: 611. 16. Quintavalla R, Larini P, Miselli A, Mandrioli R, Ugolotti U, Pattacini C, Pini M. Duplex ultrasound diagnosis of symptomatic proximal deep vein thrombosis of lower limbs. Eur J Radiol 1992; 15: 32. 17. Baxter GM, McKechnie S, Duffy P. Colour Doppler ultrasound in deep venous thrombosis: a comparison with venography. Clin Radiol 1990; 42: 32.

42


18. Rose ST, Zwiebel WJ, Nelson BD et al. Symptomatic lower extremity deep venous thrombosis: accuracy, limitations, and role of color duplex flow imaging in diagnosis. Radiology 1990; 175: 639. 19. Schindler JM, Kaiser M, Gerber A et al. Colour coded duplex sonography in suspected deep vein thrombosis of the leg. BMJ 1990; 301: 1369. 20. Mattos MA, Londey GL, Leutz DW et al: Colorflow echo-doppleronderzoek for the surveillance and diagnosis of acute deep venous thrombosis. J Vasc Surg 1992; 15: 366. 21. Mitchell DC, Grasty MS, Stebbings WSL et al. Comparison of duplex ultrasonography and venography in the diagnosis of deep venous thrombosis. Br J Surg 1990; 78: 611. 22. Baxter GM, McKechnie S, Duffy P. Colour Doppler ultrasound in deep venous thrombosis: a comparison with venography. Clin Radiol 1990; 42: 32. 23. Rose ST, Zwiebel WJ, Nelson BD et al. Symptomatic lower extremity deep venous thrombosis: accuracy, limitations, and role of color duplex flow imaging in diagnosis. Radiology 1990; 175: 639. 24. Barrelier MT, Somon T, Speckel D, Fourier L, Denizet D. Duplex ultrasonography in the diagnosis of deep vein thrombosis. Agreement between two operators. Journal des Maladies Vasculaires 1992; 17: 196-201. 25. Prandoni P, Polistena P, Bernardi E et al. A upper-extremity deep venous thrombosis. Arch Intern Med 1997; 157: 57.

DIEPE VENEUZE TROMBOSE BIJ LONGEMBOLIE1

Diepe veneuze trombose van de beenvenen wordt beschouwd als de meest frequente bron van longembolie. Patiënten met longembolie kunnen daarom detecteerbare diepe veneuze trombose hebben, ook als die geen aanleiding geeft tot symptomen van het been. Diepe veneuze trombose is overigens niet bij alle patiënten met longembolie aantoonbaar, bijvoorbeeld omdat de afwijkingen in het been te gering zijn, de diepe veneuze trombose in toto naar de longen is geëmboliseerd, of de longembolie afkomstig is van een trombose op een andere locatie dan de beenvenen. Het aantonen van diepe veneuze trombose bij een patiënt die wordt verdacht van longembolie maakt nadere diagnostiek naar de feitelijke longembolie overbodig. Wanneer diepe veneuze trombose is aangetoond kan namelijk direct behandeling met anticoagulantia worden ingesteld. Dit is de rationale voor het screenen op diepe veneuze trombose bij deze patiëntengroep: met een goedkope en eenvoudige test zoals compressie-echografie van de beenvenen kan potentieel het diagnostische traject snel worden afgerond. De vraag of screening op asymptomatische diepe veneuze trombose is geïndiceerd hangt voornamelijk af van de kosten van de gebruikte screeningstest (echografie) en de prevalentie van asymptomatische diepe veneuze trombose in deze patiëntengroep. Een literatuuronderzoek naar deze prevalentie leverde 13 artikelen op (Medline, Embase, Biosis en Scisearch databases; januari 1983 t/m juli 1997; zoektermen: pulmonary embolism, pulmonary thromboembolism werden in combinatie met deep vein, venous thrombosis, leg, femoral vein en/of popliteal vein; er werden uitsluitend artikelen uit peer-reviewed tijdschriften in beschouwing genomen met > 20 opeenvolgende patiënten met het vermoeden van of met bewezen longembolie en

43

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


asymptomatisch voor diepe veneuze trombose.). In 7 hiervan werd de diagnose longembolie gesteld met pulmonalisangiografie.2,4-8,14 Deze studies omvatten 457 patiënten van wie 147 (32%) longembolie hadden. In 4 van deze 7 studies werd pulmonalisangiografie uitsluitend uitgevoerd na een abnormale V/Q-scan.4,5,8,14 In 9 studies werd V/Q scintigrafie gebruikt om longembolie aan te tonen, met hierin 2995 patiënten, van wie 567 (19%) longembolie hadden.2-4,9-14 Diepe veneuze trombose werd vastgesteld met echografie in 10 studies,2-4,6-8,11-14 met impedantieplethysmografie in 2 studies 5,9 en met flebografie in 1 studie10. De individuele studies verschilden aanzienlijk voor wat betreft de prevalentie van diepe veneuze trombose bij bewezen longembolie. De schattingen varieerden van 10-70% voor de angiografie-studies en 25-93% in de V/Q scintigrafiestudies. Formele meta-analyse leverde een schatting voor de prevalentie van diepe veneuze trombose van 36% (95% BI: 22-52%) wanneer gebruik werd gemaakt van de angiografie-studies.1 Op basis van de V/Q-studies was er in 45% (95% BI: 33-58%) van de patiënten met bewezen longembolieën ook diepe veneuze trombose aantoonbaar. Mate van bewijs

B

C

Beecham RP et al.3 Quinn RJ et al.4 Hull RD et al.5 Schiff MJ et al.6 Killewich et al.7 Smith LL et al.2 Advies / conclusie (niveau 2) Het is aannemelijk dat diepe veneuze trombose voorkomt bij een derde tot de helft van de patiënten met longembolie. Diepe veneuze trombose van het been is aantoonbaar in grofweg 1/3 van de patiënten met longembolie.

Literatuur 1.

Rossum van AB, Houwelingen van HC, Kieft GJ, Pattynama PMT. Prevalence of deep vein thrombosis in suspected and proven pulmonary embolism: a meta-analysis. Br J Radiol 1998; in press.

2.

Smith LL, et al. Pulmonary embolism: confirmation with venous duplex US as adjunct to lung scanning. Radiology 1994; 191:143-47.

3.

Beecham RP, Dorfman GS, Spearman MP et al. Is bilateral lower extremity compression sonography useful and cost-effective in the evaluation of suspected pulmonary embolism? AJR 1993; 161: 1289-92.

4.

Quinn RJ, Nour R, Butler SP et al. Pulmonary embolism in patients with intermediate probability lung scans: diagnosis with doppler venous US and d-dimer measurement. Radiology 1994; 190: 509-11.

44


5.

Hull RD, Hirsh J, Carter CJ et al. Pulmonary angiography, ventilation lung scanning and venography for clinically suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion lung scan. Ann Intern Med 1983; 98: 891-99.

6.

Schiff MJ, Feinberg AW, Naidich JB. Noninvasive venous examinations as a screening test for pulmonary embolism. Arch Intern Med 1987; 147: 505-7.

7.

Killewich LA, Nunnelee JD, Auer AI. Value of lower extremity venous duplex examination in the diagnosis of pulmonary embolism. J Vasc Surg 1993; 17: 934-39.

8.

Christiansen F, Kellerthg T, Andersson T, Ragnarson A, Hjortevang F. Ultrasound at scintigraphic intermediate probability of pulmonary embolism. Acta Radiol 1996; 37: 14-17.

9.

Hull RD, Raskob GE, Ginsberg JS et al. A noninvasive strategy for the treatment of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994; 154: 289-97.

10. Kruit WHJ, Boer de AC, Sing AK, Roon van F. The significance of venography in the management of patients with clinically suspected pulmonary embolism. J Int Med 1991; 230: 333-39. 11. Ritsema GH, Polder JJ. In patients with suspected pulmonary embolism ultrasound examination of the leg veins is indicated. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 1386-89. 12. Eze AR, Comerota AJ, Kerr RP et al. Is venous duplex imaging an appropriate initial screening test for patients with suspected pulmonary embolism? Ann Vasc Surg 1996; 10: 220-23. 13. Bradley MJ, Alexander L. The role of venous colour flow doppler to aid the nondiagnostic lung scintigram for pulmonary embolism. Clin Rad 1995; 50: 232-34. 14. Turkstra F, Kuijer PMM, Beek van EJR, Brandjes DPM, Cate ten JW, Büller HR. Diagnostic utility of ultrasonography of leg veins in patients suspected of having pulmonary embolism. Ann Intern Med 1997; 126: 775-81.

2.3. LONGEMBOLIE

KLINISCHE BESLISREGELS

Directe herkenning van longembolie is veelal niet eenvoudig. De beschikbare klinische informatie uit anamnese en lichamelijk onderzoek is vaak ontoereikend om de diagnose met zekerheid te kunnen stellen. In diverse onderzoeken heeft men getracht de diagnostische nauwkeurigheid bij het voorspellen van de aanwezigheid van een longembolie te vergroten door middel van het vervaardigen van klinische beslisregels.1-4 Diverse onderzoeken hebben zich gericht op het bestuderen van de identificatie van patiënten met een grote of kleine kans op een positieve uitslag van een pulmonalisangiografie, waarbij verschillende gegevens uit anamnese, lichamelijk onderzoek, thoraxfoto’s, ECG, laboratoriumdiagnostiek (bloedgaswaarden) en ventilatie-perfusiescintigrafie werden samengevoegd. Het doel was het aantal (invasieve) pulmonalisangiografieën te reduceren.1-2 Dit waren echter allemaal retrospectieve studies met een matige sensitiviteit (44-70%) en specificiteit (75-98%). Een ander onderzoek richtte zich op het bepalen van de meest optimale diagnostische strategie bij patiënten met een niet-diagnostische ventilatie-perfusiescan-uitslag.5

45

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Deze beslisregel omvatte verschillende gegevens uit anamnese, lichamelijk onderzoek, thoraxfoto, ECG, laboratoriumdiagnostiek en ventilatie-perfusiescintigrafie. Belangrijke voorspellers voor de diagnose longembolie bleken: de afwezigheid van ‘wheezing’, eerder doorgemaakte diepe veneuze trombose, nieuwe of verergerende hoest, lichaamstemperatuurstijging boven de 37°C en segmentale afwijkingen op de perfusiescan. Echter, deze beslisregel dient nog nader prospectief gevalideerd te worden: de toegevoegde waarde ervan is derhalve op dit moment nog onzeker. Bij de PIOPED-studie koppelde men de mate van klinische verdenking op een longembolie aan de uitslag van de ventilatie-perfusiescan, teneinde de interpretatie hiervan te optimaliseren.3 Hierbij werd echter onvoldoende toegelicht welke klinische parameters van belang waren. Eveneens werd in een recent onderzoek, door middel van een multivariabele benadering, de onafhankelijke waarde van achtereenvolgens anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedgaswaarden, thoraxfoto en perfusiescintigrafie geëvalueerd.6 Hierbij was de belangrijkste conclusie dat het bepalen van bloedgaswaarden en het verrichten van een thoraxfoto geen toegevoegde diagnostische waarde hadden boven het verkrijgen van informatie uit anamnese en lichamelijk onderzoek. Mate van bewijs

B C

Michel BC et al.5 Moons KGM et al.6 Celi A et al.1 Hoellerich VL et al.2 Stein PD et al.3 Petruzzelli S et al.4

Toelichting De opgegeven prevalentie van diepe veneuze trombose bij patiënten met bewezen longembolie wisselt sterk in de literatuur. Meta-analyse van de literatuurgegevens levert een schatting op van 36-45%, met een groot 95%-betrouwbaarheidsinterval. Ad 1. Prospectief niet-vergelijkend onderzoek. 177 patiënten met het vermoeden van longembolie. Vragenlijst ontwikkeld die gegevens omvat uit anamnese, lichamelijk onderzoek, X-thorax, ECG, bloedgasanalyse. Gouden standaard is de perfusiescan. Incidentie longembolie 55%. Testgroep (100 patiënten): sensitiviteit 86%, specificiteit 90%. Validatiegroep (77 patiënten): sensitiviteit 70%, specificiteit 75%. Ad 2. Retrospectief onderzoek. Bij 150 patiënten, die pulmonalisangiografie ondergingen in verband met het vermoeden van een longembolie. Beslisregel ontwikkeld die gegevens omvat uit anamnese, lichamelijk onderzoek, X-thorax, ECG, bloedgasanalyse, V/Q scan. Gouden standaard is de angiografie. Incidentie longembolie 33%. Testgroep (82 patiënten): sensitiviteit 61%, specificiteit 87%. Cut-off point tijdens onderzoek bepaald. Validatiegroep (68 patiënten): sensitiviteit 44%, specificiteit 98%. Ad 3. Retrospectief onderzoek. Gegevens uit Canadees en PIOPED onderzoek gebruikt. Incidentie longembolie 34%. Aantal klinische variabelen uit anamnese en lichamelijk onderzoek (keuze voor bepaalde variabelen niet verder toegelicht), resultaat V/Q scan, evaluatie van aanwezigheid van diepe veneuze trombose leiden tot vermindering van het aantal pulmonalisangiografieën. Ad 4. Retrospectief onderzoek. Vergelijking tussen ‘gewone’ anamnese en gestructureerde vragenlijst bij 159 patiënten met het vermoeden van een longembolie. Gouden standaard: perfusiescan. Incidentie longembolie: 55%. Vragenlijst voorspelt beter. Ad 5. Retrospectief vergelijkend onderzoek. Kans op longembolie geschat door artsen op basis van anamnestische gegevens, lichamelijk onderzoek, X-thorax, ECG, laboratoriumgegevens versus gebruikmaking beslisregel. Gouden standaard is de angiografie. Incidentie longembolie 38/140= 27%. Testgroep (140 patiënten met een

46


NH V/Q scan). Cut-off point tijdens onderzoek bepaald. Reciever operator characteristic (ROC) op 0,76. Validatiegroep (73% van de 140 patiënten). Moet nog prospectief gevalideerd worden. Ad 6. Retrospectief vergelijkend onderzoek (kans ingeschat door artsen op basis van anamnestische gegevens, lichamelijk onderzoek, X-thorax, laboratoriumgegevens versus gebruikmaking van beslisregel). Incidentie longembolie: 170/398= 43%. Gebruikmaking van multivariatie analyse. Gevalideerd bij verschillende patiëntsubgroepen met toenemende kans op longembolie. Niet prospectief gevalideerd. Zelfde onderzoek als bij ad 5, doch gehele studiepeopulatie.

Advies / conclusie (niveau 2) Er zijn onvoldoende aanwijzingen voor bewezen klinische effectiviteit van beslisregels, die op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedgaswaarden en X-thorax, de aanwezigheid van een longembolie kunnen inschatten.

Literatuur 1.

Celi A, Palla A, Petruzzelli S, et al. Prospective study of a standardized questionnaire to improve clinical estimate of pulmonary embolism. Chest 1989; 95: 332-37.

2.

Hoellerich VL, Wigton RS. Diagnosing pulmonary embolism using clinical findings. Arch Intern Med 1986; 146: 1699-1704.

3.

Stein PD, Russell FCCP, Hull D. Strategy for diagnosis of patients with suspected acute pulmonary embolism. Chest 1993; 103: 1553-59.

4.

Petruzzelli S, Palla A, Citi M, et al. Improvement of screening for pulmonary embolism with a standardized questionnaire. Respiration 1990; 57: 329-37.

5.

Michel BC, Kuyer PMM, McDonnell P, et al. The role of a decision rule in symptomatic pulmonary embolism patients with a non-high probability ventilation-perfusion scan. Thromb Haemost 1997; 78: 794-98.

6.

Moons KGM, Michel BC, Büller HR, et al. Evaluation of the independent diagnostic determinants of pulmonary embolism among patient history, physical examination, blood gas analysis, chest X-ray and perfusion lung scintigraphy. Abstract 16th Congress of Int Soc Thromb and Haemostatics, Florence 1997.

NATUURLIJK BELOOP

De incidentie van longembolieën in Nederland is onbekend. Op basis van een enquête onder Nederlandse longartsen en internisten wordt gesteld dat bij 2,6 patiënten per 1000 inwoners per jaar in Nederland wordt gedacht aan longembolie.1 In de Verenigde Staten worden 2-3 patiënten per 1000 inwoners per jaar onderzocht in verband met de verdenking op longembolie.2 Van de patiënten die onderzocht werden in verband met deze verdenking bleek circa 30% daadwerkelijk longembolieën te hebben.3 In een longitudinale studie van 30 jaar onder de bevolking in Zweden was de incidentie van longembolieën bij mannen tussen 50 en 80 jaar 205 per 100.000 observatiejaren.4

47

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Onbehandeld

De sterfte van klinisch evidente longembolieën (rechter hartfalen, longinfarct) zonder behandeling is hoog. Barritt en Jordan randomiseerden in het ziekenhuis opgenomen patiënten met het klinisch beeld van longembolieën in een groep die behandeld werd met heparine en in een groep die onbehandeld bleef5. De sterfte ten gevolge van de longembolieën was na 1 maand in de behandelde groep 6% en in de onbehandelde groep 26%. Het staat echter niet vast of patiënten met onbehandelde kleinere embolieën eenzelfde slechte prognose hebben. In de PIOPED-studie werden door omstandigheden 20 patiënten met bewezen “milde” longembolieën (uitval < 3 segmenten) niet behandeld6. Hiervan stierven 8 patiënten 1-53 dagen na de diagnose (mediaan 20 dagen), bij 1 patiënt (5%) was het overlijden het gevolg van niet-behandelde embolieën. Een recidief-longembolie kwam voor bij eveneens 1 patiënt (follow-up 3 maanden). Bij de behandelde patiënten in de PIOPED-studie was de sterfte ten gevolge van de embolieën 2,4%. In een groot prospectief onderzoek bij 711 patiënten met het vermoeden van longembolieën en een non-high probability scan werd in plaats van pulmonalisangiografie serieel niet invasief onderzoek gedaan naar diepe veneuze trombose.7 Als diepe veneuze trombose niet werd vastgesteld, werd geen antistolling gegeven. Bij 16 patiënten werd na 2-13 dagen diepe veneuze trombose gevonden, bij 12 patiënten na 14-84 dagen. De meeste patiënten hadden dus dagen tot weken onbehandelde kleinere embolieën.Van deze onbehandelde patiënten stierf er 1 ten gevolge van longembolieën. Mate van bewijs

B

Barrit DW et al.5 Stein P et al.6 Hull RD et al.7 Advies / conclusie (niveau 2) Het is aannemelijk dat patiënten met onbehandelde kleinere longembolieën een veel minder slechte prognose hebben dan patiënten met onbehandelde grotere longembolieën.

Behandeld

Uit een grote meta-analyse bleek dat 1,5-2,3% van de patiënten stierf aan de longembolieën tijdens de behandeling met anticoagulantia.8 Alle sterfgevallen traden op binnen 2 weken na start van de behandeling. Na 3 maanden antistolling overleden

48


geen patiënten meer ten gevolge van de longembolieën gedurende een follow-up van 256 patiëntjaren (95% BI: 0-3,6). Recidief-niet-fatale longembolieën traden op bij 53 van de 1302 patiënten gedurende een follow-up van 3-12 maanden, hetgeen neerkomt op 9 per 100 patiëntjaren (95% BI: 6,8-11,6). Deze resultaten zijn niet zonder meer te extrapoleren naar alle patiënten met longembolieën omdat in de studies die werden betrokken in de meta-analyse bepaalde patiëntengroepen waren uitgesloten (trombolyse-indicatie, beperkte levensverwachting, contra-indicatie voor antistolling). Overigens blijkt dat, afhankelijk van de studiepopulatie, 17-23% van de patiënten bij wie de diagnose embolie is gesteld, na 1 jaar is overleden aan co-morbiditeit zoals maligniteit, cardiale of andere pulmonale aandoeningen.9-12 Over de resultaten van behandeling op langere termijn is weinig bekend. In een retrospectief onderzoek werden 60 patiënten beschreven die een acute, goed gedocumenteerde episode met acute longembolieën hadden overleefd.13 Zij werden gevolgd gedurende gemiddeld 29 maanden. Er waren 19 patiënten (32%) overleden. Een follow-up-perfusiescan kon bij 43 patiënten worden gemaakt. Deze liet bij 65% complete en bij 23% partiële resolutie zien. Bij 12% van de patiënten bleek geen resolutie te zijn opgetreden, 1 patiënt ontwikkelde een post-embolische pulmonale hypertensie en een cor pulmonale. Mate van bewijs

A1 Douketis JD et al.8 A2 Beek van EJR et al.10 Simonneau G et al.11 The Colombus Investigators12 B Carson JL et al.9 C Paraskos JA et al.13 Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat 1,5-2,3% van de patiënten sterft aan longembolieën tijdens de behandeling met anticoagulantia.

Literatuur 1.

Beek van EJR, Büller HR, Royen van EA, Everdingen van JJE, Cate ten JW. Het diagnostisch beleid bij vermoeden van longembolie: resultaten van een enquête onder Nederlandse internisten en longartsen. Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136: 319-23.

2.

Dalen JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary emboli. Prog Cardiovasc Dis 1975; 17: 259-70.

3.

The prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED) investigators. Value of the ventilation-perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis. JAMA 1990; 263: 2753-59.

49

D I E P E

4.

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Hansson PO, Welin L, Tibblin G, Eriksson H. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in the general population. Arch Intern Med 1997; 157: 1665-70.

5.

Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. Lancet 1960; 1: 1309-12.

6.

Stein P, Henry JW, Relyea B. Untreated patients with pulmonary embolism. Chest 1995; 107: 931-35.

7.

Hull RD, Raskob GE, Ginsberg JS, et al. A noninvasive strategy for the treatment of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994; 154: 289-97.

8.

Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA 1998; 279: 458-62.

9.

Carson JL, Kelley MA, Duff A, Weg JG, Fulkerson WJ, Palevsky HI et al. The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med 1992; 326: 1240-5.

10. Beek van EJR, Kuijer PMM, Büller HR, Brandjes DPM, Bossuyt PMM, Cate ten JW. The clinical course of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1997; 157: 2593-98. 11. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997; 337: 663-69. 12. The Colombus Investigators. Low molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med 1997; 337: 657-62. 13. Paraskos JA, Adelstein SJ, Smith RE, et al. Late prognosis of acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1973; 289: 55-58.

ECHOCARDIOGRAFIE EN ELEKTROCARDIOGRAFIE

Elk hulpmiddel dat de verdenking op een longembolie doet toenemen kan van klinisch nut zijn. Dit geldt binnen een eerstehulpsituatie bijvoorbeeld voor het elektrocardiogram en het echocardiogram, wanneer niet in eerste instantie aan een longembolie wordt gedacht. Beide diagnostische hulpmiddelen kunnen dan de clinicus op weg helpen. Het grote voordeel van diagnostische hulpmiddelen als echocardiografie en elektrocardiografie is hun vermogen om ook andere diagnoses te stellen dan de diagnose waaraan in eerste instantie wordt gedacht. Hemodynamische effecten van longembolieën

Een longembolie die meer dan 25% van het longvaatbed obstrueert zal aanleiding geven tot stijging van de druk in de a.pulmonalis. Bij 30-35% obstructie stijgt de gemiddelde rechterboezemdruk eveneens.Acute drukstijging in de rechter hartkamer, die hieraan niet gewend is, zal aanleiding geven tot dilatatie. Deze dilatatie en drukstijging hebben invloed op het elektrocardiogram en zijn zichtbaar met behulp van het echocardiogram. Het is echter duidelijk dat voordat deze veranderingen zichtbaar zijn, er een substantiële afsluiting van de longcirculatie aanwezig moet zijn. Bijkomende hypoxemie zal door vasoconstrictie de drukstijging verder versterken. De gemiddelde pulmonalisdruk kan stijgen van 12-16 mmHg naar 40 mmHg met systolische pulmonalisdrukken van 18-25 naar 50-60 mmHg. Snel oplopende rechterboezemdrukken geven aanleiding tot stuwing in de v. cava (en de afname

50


van het vermogen om respiratoir te collaberen). Bij chronische longembolieën en preëxistent longlijden (met al enige pulmonale hypertensie) kunnen de drukken hogere waarden bereiken. Echocardiografie

Het direct aantonen van trombi in de rechter harthelft en/of longslagaderen Trombi in de rechter harthelft worden aangetoond bij ongeveer 15% van de patiënten met longembolieën.1 Dit betreft dan veelal lange stukken beentrombi, die in het chiari-netwerk van de rechter boezem of in het patente foramen ovale zijn blijven hangen (deze kunnen dan overrijden naar de linker boezem).Veel personen hebben patente foramina, die klinisch niet van betekenis zijn, maar aanleiding kunnen geven tot enige shunting als de rechterboezemdruk stijgt. Een langskomende trombus wordt dan met zijn punt door het foramen geblazen.Trombi in de rechter harthelft markeert een patiëntenpopulatie die, indien zij niet behandeld worden, een sterfte hebben van ruim 70%.2 De centrale pulmonaalvaten zijn door middel van trans-oesophageale echocardiografie (TEE) goed af te beelden. Met TEE kan in ervaren handen 79% van de gevallen de trombi gevonden worden tot in de proximale lobairvaten.3 Het betreft hier echter een selectie van hemodynamisch gecompromitteerde patiënten. Het vaststellen van acute drukstijging in de rechter kamer Een goed geoutilleerd centrum moet de beschikking hebben over een echocardiografist, die in staat is aan het bed de diagnose rechterventrikeloverbelasting te stellen. Deze diagnose kan dan wijzen op een hemodynamisch belangrijke embolie. De rechterventrikelverwijding, de abnormale diastolische septumbeweging en een tricuspidalis-snelheid van meer dan 2,7 mmHg (rechter kamer – rechter boezem-gradiënt groter dan 30 mmHg) is voldoende voor de diagnose, mits er geen aantoonbare linkerharthelftcomponent aanwezig is. In centra waar voldoende echocardiografische ervaring aanwezig is, wordt vrijwel geen belangrijke embolie gemist, ook indien de patiënt zich niet op de gebruikelijke wijze presenteert.4 Het grootste probleem blijft te kunnen differentiëren tussen rechterventrikeloverbelasting op basis van embolieën of rechterventrikeloverbelasting gebaseerd op longaandoeningen. Betrekt men de bloedgasanalyse bij de rechterventrikeloverbelasting, dan is het duidelijk dat patiënten met longembolieën beter ventileren dan COPDpatiënten. Dit weerspiegelt zich in de pCO2. Patiënten met een pCO2 van < 4,5-5 kPa en echocardiografische rechterventrikeloverbelasting hadden een embolie. De meeste patiënten met een pCO2 van > 5 kPa hebben een exacerbatie van hun longaandoening (76% van de COPD-patiënten met rechterventrikeloverbelasting hadden pCO2 waarden > 4,5 kPa = 34 mmHg) of zijn respiratoir al bijna insufficiënt vanwege een massale embolie. De pCO2 toonde geen significante verschillen aan tussen beide groepen en is derhalve niet diagnostisch.4

51

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Elektrocardiografie

Het elektrocardiogram bij patiënten met bewezen rechterventrikeloverbelasting De waarde van het ECG wordt onderschat. De meeste studies beweren dat het ECG ongevoelig is voor de diagnose longembolie. In een recente studie werd onderzocht wat de ECG-veranderingen waren bij patiënten met bewezen longembolieën en bewezen drukstijging in de rechter ventrikel (hetgeen ECG-veranderingen veroorzaakt). Men stelde vast dat bij 76% van de patiënten de diagnose rechterventrikeloverbelasting gesteld had kunnen worden op basis van het ECG bij opname.5 De ECG-criteria hiervoor zijn inmiddels internationaal geaccepteerd.6 - Incompleet of compleet rechterbundeltakblok, veelal gepaard gaand met ST-elevatie en een positieve T-top in V1. - S-toppen in I en aVL van meer dan 1,5 mm. - Een verschuiving van de overgangszone van de precordiale afleidingen naar V5. - Q-toppen in III en aVF, maar niet in II. - Rechterasdeviatie (QRS as > 90° ). - Laag voltage in de extremiteitsafleidingen (< 5 mm). - T-topinversie in afleiding III en aVF of V1 tot V4, meestal voorkomend bij patiënten met symptomen langer dan 7 dagen voor presentatie. Mate van bewijs

B

Gasazza F et al.1 Kinney EL et al.2 Prusccyk P et al.3 Cheriex EC et al.4

Advies / conclusie (niveau 2) Indien trombi worden gevonden bij echocardiografie of TEE maakt dit de diagnose longembolie zeer waarschijnlijk. Antistollingstherapie mag slechts worden onthouden wanneer deze diagnose met zekerheid kan worden uitgesloten.

52


Advies / conclusie (niveau 3) De combinatie van rechterventrikeldilatatie, een TI-snelheid van meer dan 2,7 m/s en een onvoldoende respiratoire collaps van de v. cava inferior, in afwezigheid van belangrijke linkerharthelftproblematiek maakt de aanwezigheid van longembolieën zeer waarschijnlijk, zeker indien dit gepaard gaat met een pCO2 < 4,5-5 kPa bij bloedgasanalyse. Antistollingstherapie mag slechts worden onthouden wanneer longembolie met zekerheid kan worden uitgesloten.

Literatuur 1.

Gasazza F, Cuccia C, Corrado G et al. Right heart thrombi in acute pulmonary embolism. Eur Heart J 1996; 18: 1402.

2.

Kinney EL, Wright R. Efficacy of treatment of patients with echocardiographically detected right sided heart thrombi: A meta-analysis. Am Heart J 1989; 118: 569-73.

3.

Prusccyk P, Pacho R, Chlebus M, Filipecki S, Zielinski J, Torbicki A. Noninvasive visualization of pulmonary artery thrombi in patients with suspected pulmonary embolism considered for aggressive therapy. Eur Heart J; 1996; 18: 2901

4. 5.

Cheriex EC. Cardiological aspects of pulmonary embolism. Proefschrift Maastricht, 1997. Sreeram N, Cheriex EC, Smeets JLRM, Gorgels APM, Wellens HJJ. The value of the 12 lead electrocardiogram at hospital admission in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Cardiol 1994; 73: 298-303.

6.

Braunwald E. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 5e editie 1996

D-DIMERS

Vanwege de onbetrouwbaarheid van klinische verschijnselen1,2 is objectieve diagnostiek bij het vermoeden van veneuze trombo-embolie aangewezen. Voor diepe veneuze trombose is de gouden standaard de flebografie. Een bewezen eenvoudigere techniek is de 2-puntscompressie-echografie.3 Dit heeft als nadeel het meer missen van distale diepe veneuze trombose (voorkomen ( 25%). Dit is weinig bezwaarlijk omdat de kans op longembolie als complicatie te verwaarlozen is. Omdat echter een deel van de distale diepe veneuze trombi ascendeert moet de echo na circa 5 dagen worden herhaald. Dit herhalen vindt vaak niet plaats en indien wel, is het in 85% van de gevallen negatief met onnodige onzekerheid en kosten. Voor longembolie is pulmonalisangiografie de gouden standaard.Vaak wordt deze niet uitgevoerd vanwege de invasiviteit, risico’s en kosten. Hierdoor worden patiënten ten onrechte ontstold met ook onnodige kosten en risico’s. Ten slotte meldt tweederde van de patiënten zich buiten kantooruren waardoor de kwaliteit en haalbaarheid van met name compressie-echografie en perfusieventilatiescintigrafie ter discussie staan en vaak besloten wordt tot opname met antistolling tot adequate diagnostiek volgt.

53

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


De introductie van een eenvoudige screenende laboratoriumtest zou een aantal genoemde problemen verminderen en de noodzakelijke hoeveelheid diagnostiek doen afnemen. Techniek

Trombose gaat gepaard met fibrinolyse waarbij onder invloed van plasmine uit fibrine fragmenten afgesplitst worden.Een deel van deze fragmenten worden D-dimers (DD) genoemd. D-dimersvorming vindt reeds vroeg in het trombotisch proces plaats.Activatie van het fibrinolytisch systeem treedt echter niet alleen op bij tromboembolie, maar ook bij ontstekingen en maligniteiten.4 De consequentie is dat fibrinolyseparameters niet specifiek zijn voor trombose. Er zijn verschillende D-dimersessays (tabel 1 en 2, pag. 57 en 58) waarbij ELISAtechnieken de hoogste sensitiviteit (97%) en negatief-voorspellende waarde voor trombo-embolie hebben.5 Een nadeel is de lange duur (2-4 uur) en de hoge kosten (wegens de geavanceerde apparatuur en de uitvoering door een ervaren laborant). D-dimerbepaling bij de eerste klinische verdenking

In de eerste evaluatie is een snelle eenvoudige D-dimersbepaling nodig met een hoge negatief-voorspellende waarde voor trombo-embolie. Snelle ELISA-technieken en latex-essays zijn hiervoor geschikt. Er is een groot aantal D-dimers-evaluatiestudies (27 bij diepe veneuze trombose en 11 bij longembolie) verricht.Algemene problemen zijn variabiliteit tussen tests en bij dezelfde tests tussen centra. Een aantal geeft een kwalitatieve uitslag met subjectieve interpretatie. Er is maar beperkt vergeleken met de gouden standaard (flebografie en pulmonalisangiografie). Er is slechts één ‘management-studie’ verricht naar de consequenties van niet behandelen bij een negatieve uitslag.28 Tenslotte zijn de meeste gegevens afkomstig uit expertisecentra waarbij het de vraag is of deze generaliseerbaar zijn. De snelle ELISA

De beste resultaten bij de snelle ELISA-technieken zijn behaald met de VIDAS – DD(VDD)- en de Instant IADD(IADD)-techniek. De eerstgenoemde is kwantitatief, duurt 30-45 minuten tegenover 10 minuten voor de semi-kwantitatieve IADD, die eenvoudig uit te voeren is. De sensitiviteit voor diepe veneuze trombose voor de VDD is 94-100% (4 studies) en de negatief-voorspellende waarde 92-100%, voor longembolie zijn deze respectievelijk 100% en 100%.32 De sensitiviteit van de IADD is 92% voor diepe veneuze trombose en de negatief-voorspellende waarde is onbekend.24 Er is geen onderzoek gepubliceerd over de IADD-waarde bij longembolie. Latex D-dimers

De latex-D-dimerbepaling is een eenvoudig, goedkoop en snel (binnen 10 minuten) uit te voeren test uit vingertop-bloed op een EHBO of door huisartsen. De beste resultaten zijn beschreven met de Simply Red (SR) en de Tinaquant (TQ).

54


De SR is geen, de TQ wel een kwantitatieve test. De SR heeft een sensitiviteit van 89 tot 100% en een negatief-voorspellende waarde van 95-100% bij diepe veneuze trombose (3 onderzoeken). In één onderzoek werden sterk afwijkende waarden gevonden van respectievelijk 61 en 52%. Deze zijn wellicht het gevolg van de procedure (afname-invriezen-achteraf bepaling). De sensitiviteit (94-100%) en negatiefvoorspellende waarde (98%) van de SR bij longembolie is goed (2 onderzoeken). In het eerder genoemde onderzoek kwam de TQ er bij diepe veneuze trombose goed af (sensitiviteit 99% en negatief voorspellende waarde van 93%). Dit wacht echter nog op bevestiging. Op grond van de huidige literatuur kan geen keuze worden gemaakt tussen de VDD, SR en TQ. Voor- en nadelen

Indien men de D-dimerbepaling gebruikt als screeningstest bij verdenking op diepe veneuze trombose of longembolie bespaart men 30% van de verdere diagnostiek. Dit is in eerste instantie tweepuntscompressie-echografie en in een latere fase de belastende invasieve flebografie, perfusie-ventilatiescan of pulmonalisangiografie. Ook kan bij onduidelijke diagnostische uitslagen de genoemde gedragslijn, opname en antistollen tot verdere diagnostiek voorkomen worden bij 5-10% van de patiënten. Omdat het onthouden van antistolling bij een negatieve D-dimertest bij longembolie grotere consequenties heeft dan bij diepe veneuze trombose is het de vraag of er bij patiënten met mogelijk een longembolie voldoende kwalitatief hoogstaande studies zijn verricht; met name het feit dat er slechts één managementstudie is verricht, maakt nader onderzoek nodig. De nadruk dient dan te liggen op onderzoek bij patiënten met een hoge klinische verdenking met een negatieve D-dimertest. Voor toekomstig onderzoek wordt vooral veel verwacht van de ontwikkeling van kwantitatieve D-dimertesten die gebruikt kunnen worden om de mate van regressie of een (snel) recidief aan te tonen. Mate van bewijs

B/C Heaton DC et al.6 Ott P et al.7 Elias A et al.8 Chang-Liem CS et al.9 Boneu B et al.10 Carter CJ et al.11 Hansson PO et al.12 Dale S et al.13 Tengborn L et al.14 Wells PS et al.15

55

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Turkstra F et al.16 Elias A et al.17 Janssen MCH et al.18 Beek van EJ et al.19 Ginsberg JS et al.20 Chapman CS et al.21 D’Angelo A et al.22 Borg JY et al.23 Leroyer C et al.24 Bounameux H et al.25 Goldhaber SZ et al.26 Rowbotham BJ et al.27 Bounameaux H et al.28 Demers C et al.29 Perrier A et al.30 de Moerloose P et al.31

Advies / conclusie (niveau 3) Wat betreft D-dimerbepalingen zijn nog onvoldoende kwalitatief hoogstaande onderzoeken verricht. De gepubliceerde onderzoeken hebben een te lage sensitiviteit. Daarnaast bestaat er een grote variatie in D-dimerbepalingen. Het is dan ook niet mogelijk om D-dimers aan te bevelen bij een eerste klinische verdenking.

56


Tabel 1. D-Dimers Latex assays bij de diagnostiek van diep veneuze trombose en longembolie

57

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Tabel 2. Klassieke en snelle ELISA assays bij de diagnose van diep veneuze trombose en longembolie

58


Literatuur 1.

Barnes RW, Wu KK, Hoak JC. Fallibility of the clinical diagnosis of venous thrombosis. JAMA 1975; 234: 605-7.

2.

Cranley JJ, Canos AJ, Sull WJ. The diagnosis of deep venous thrombosis. Fallibility of clinical symptoms and signs. Arch Surg 1976; 11: 34-36.

3.

Heijboer H, Büller HR, Lensing AW, Turpie AG, Colly LP, Cate ten JW. A comparison of real-time compression ultrasonography with impedance plethysmography for the diagnosis of deep-vein thrombosis in symptomatic outpatiënts. N Engl J Med 1993; 329: 1365-69.

4.

Raimondi P, Bongard O, Moerloose de P, Reber G, Waldvogel F, Bounameaux H. D-dimer plasma concentration in various clinical conditions: implication for the use of this test in the diagnostic approach of venous thromboembolism. Tromb Res 1993; 69: 125-30.

5.

Bounameaux H, Moerloose de P, Perrier A, Reber G. Plasma measurement of D-dimer as diagnostic aid in suspected venous thromboembolism: an overview. Thromb Haemost 1994; 71: 1-6.

6.

Heaton DC, Billings JD, Hickton CM. Assessment of D-dimer assays for the diagnosis of deep vein thrombosis. J Lab Clin Med 1987; 110: 558-91.

7.

Ott P, Astrup L, Hartving-Jensen R, Nijeland B, Pedersen B. Assessment of D-dimer in plasma: diagnostic value in suspected deep venous thrombosis of the leg. Acta Med Scand 1988; 224: 263-67.

8.

Elias A, Aillaud MF, Roul C, et al. Assessment of D-dimer measurement by ELISA or latex methods in deep vein thrombosis diagnosed by ultrasonic duplex scanning. Fibrinolysis 1990; 4: 237-40.

9.

Chang-Liem CS, Lustermans FAT, Wersh van JWJ. Comparison of the appropriateness of the latex and ELISA plasma Ddimer determination for the diagnosis of deep venous thrombosis. Haemostasis 1991; 21: 106-10.

10. Boneu B, Bes G, Pelzer H, Sie P, Boccalon H. D-Dimers, thrombin-antithrombin III complexes and prothrombin fragments 1+2: diagnostic value in clinically suspected deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1991; 65: 28-31. 11. Carter CJ, Doyle DL, Dawson N, Fowler S, Devine DV. Investigations into the clinical utility of latex D-Dimer in the diagnosis of deep venous thrombosis. Thromb Haemost 1993; 69: 8-11. 12. Hansson PO, Eriksson H, Eriksson E, Jagenburg R, Lukes P, Risberg B. Can laboratory testing improve screening strategies for deep vein thrombosis at an emergency unit? J Intern Med 1994; 235: 143-51. 13. Dale S, Gogstad GO, Brosstad F, et al. Compartison of three D-dimer assays for the diagnosis of deep venous thrombosis: ELISA, latex and an immunofiltration assay (NycoCard D-Dimer). Thromb Haemost 1994; 71: 270-74. 14. Tengborn L, Palmblad S, Wojciechowski J, Peterson L, Stigental L. D-Dimer and thrombin/ antithrombin III complex – diagnostic tools in deep venous thrombosis. Haemostasis 1994; 24: 344-50. 15. Wells PS, Brill Edwards P, Stevens P, et al. A novel and rapid whole-blood assay for D-dimer in patients with clinically suspected deep vein thrombosis. Circulation 1995; 91: 2184-7. 16. Turkstra F, Beek van EJR, Cate ten JW, Büller HR. Reliable rapid blood test for the exclusion of venous thromboembolism in symptomatic outpatients. Thromb Haemost 1996; 76: 9-11. 17. Elias A, Aptel I, Huc B, et al. D-Dimer test and diagnosis of deep vein thrombosis: A comparative study of 7 assays. Thromb Haemost 1996; 76: 518-22. 18. Janssen MCH, Heebels AE, Metz de M, et al. Reliability of five rapid D-Dimer assays compared to ELISA in the exclusion of deep venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 77: 262-66. 19. Beek van EJ, Ende van den B, Berckmans RJ, et al. A comparative analysis of D-dimer assays in patients with clinically suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost 1993; 70: 408-13. 20. Ginsberg JS, Wells P, Brill-Edwards P, et al. Application of a novel and rapid whole blood assay for D-Dimer in patients with clinically suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost 1995; 73: 35-38.

59

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


21. Chapman CS, Akhtar N, Campbell S, Miles K, O’Connor J, Mitchell VE. The use of D-Dimer assay by enzyme immunoassay and latex agglutination techniques in the diagnosis of deep vein thrombosis. Clin Lab Haemat 1990; 12: 37-42. 22. D’Angelo A, D’Allessandro G, Tomassini L, Pittet JL, Dupuy G, Crippa L. Evaluation of a new rapid quantative D-dimer assay in patients with clinically suspected deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1996; 75: 412-16. 23. Borg JY, Levesque H, Calleux N, Fran C, Hellot MF, Courtois H. Rapid quantitative D-dimer assay and clinical evaluation for the diagnosis of clinically anticoagulant treatment effectiveness. Thromb Haemost 1990; 64: 196-201. 24. Leroyer C, Escoffre M, Le Moigne E, et al. Diagnostic value of a new sensitive membrane based technique for instantaneous D-dimer evaluation in patients with clinically suspected deep venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 77: 637-40. 25. Bounameaux H, Slosman D, Moerloose de P, Reber G. Diagnostic value of plasma D-Dimer in suspected pulmonary embolism. Lancet 1988 ; II: 628-29. 26. Goldhaber SZ, Vaughan DE, Tumeh SS, Loszalco J. Utility of cross-linked fibrin degradation products in the diagnosis of pulmonary embolism. Am Heart J 1989; 116: 505-8. 27. Rowbotham BJ, Egerton-Vernon J, Withaker AN, Elms MJ, Bunce IH. Plasma crosslinked fibrin degradation products in pulmonary embolism. Thorax 1990; 45: 684-87. 28. Bounaneaux H, Cirafici P, Moerloose de P, Slosman D, Reber G, Unger PF. Measurement of D-Dimer in plasma as diagnostic aid in suspected pulmonary embolism. Lancet 1991; 337: 196-200. 29. Demers C, Ginsberg JS, Gohnston M, Brill-Edwards P, Panju A. D-dimer and thrombin-antithrombin III complexes in patients with clinically suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost 1992; 67: 408-12. 30. Perrier A, Bounameaux H, Morabia A et al. Diagnosis of pulmonary embolism by a decision analysis-based strategy including clinical probability, D-dimer levels, and ultrasonography: a management study. Arch Intern Med 1996; 156: 531-36. 31. Moerloose de P, Desmarais S, Bounameaux H et al. Contribution of a new, rapid individual and quantitative automated D-Dimer ELISA to exclude pulmonary embolism. Throm Haemost 1996; 75: 11-13.

SCINTIGRAFIE

De laatste jaren is er een consensustekst beschikbaar waarin beschreven staat dat de diagnostiek van longembolieën dient te beginnen met een perfusiescan al dan niet aangevuld met een ventilatiescintigram.1 Wat betreft de perfusiescan zijn er weinig veranderingen te vermelden met betrekking tot de techniek. Radiofarmaca voor ventilatiescintigrafie

Met betrekking tot de ventilatieopnames wordt het gebruik van krypton nog steeds als meest optimale techniek beschouwd. De perfusie- en ventilatie-opnames kunnen in exact dezelfde richting gemaakt worden, zonder dat de patiënt van houding verandert. De ventilatie-opnames worden derhalve alternerend, direct na de perfusieopnames gemaakt. Een van de belangrijkste nadelen is de hoge prijs en mede daardoor de beperkte beschikbaarheid. In 1986 werd Technegas geïntroduceerd als goedkoper en beter beschikbaar alternatief.2 Technegas is een suspensie van Tc99m-gelabelde, ultrafijne carbonpartikels (zgn. “bucky balls”) die in een argonrijke atmosfeer worden geproduceerd. De partikelgrootte is in de orde van 0,005-0,2 µm, waardoor penetratie tot in de alveoli

60


mogelijk is.3-5 In studies waarin Technegas met krypton werd vergeleken, werden vergelijkbare resultaten beschreven wat betreft de beeldkwaliteit van beide radiofarmaca.6-8 Een nadeel van Technegas is dat bij patiënten met ernstige chronischobstructief longlijden centrale deposities worden waargenomen, hetgeen een adequate beoordeling onmogelijk kan maken.9 Daarom wordt bij deze patiënten herhaling van de ventilatieopnames met krypton geadviseerd indien de kwaliteit van de beelden met Technegas niet goed is. Een tweede nadeel is dat indien kwantificering gewenst is de perfusie- en ventilatie-opnames op verschillende dagen moeten worden gemaakt, dit in tegenstelling tot de ventilatie met krypton. Pertechnegas is een vrij nieuw agens voor ventilatiestudies.10-12 In tegenstelling tot Technegas vindt de productie plaats in een mengsel van argon en zuurstof. Het voordeel van dit radiofarmacon is de snelle klaring uit de longen, waardoor permeabiliteitsstudies uitgevoerd zouden kunnen worden.Tevens is het mogelijk om ventilatieen perfusiestudies op één dag uit te voeren indien kwantificering gewenst is. De klinische waarde van Pertechnegas moet echter nog bepaald worden. De waarde van single photon emission tomography (SPECT) bij de diagnostiek van longembolieën is nog steeds niet eenduidig vastgesteld. Met SPECT is er waarschijnlijk een betere detectie van subsegmentele defecten mogelijk,13-15 echter een toegenomen waarde ten aanzien van de detectie van segmentele perfusiedefecten is nog niet bekend. Criteria voor longembolie

Sinds de eerste consensustekst zijn er diverse studies in de literatuur verschenen die de criteria voor de diagnose longembolie hebben aangescherpt. Gebaseerd op de resultaten dient een segmenteel perfusiedefect dan ook als een intermediaire verdenking op longembolieën beschouwd te worden. De gemodificeerde PIOPED-criteria lijken derhalve beter van toepassing voor het stellen van de diagnose longembolie. Hierbij is er sprake van ‘high probability’ indien > 2 grote perfusiedefecten aanwezig zijn of het rekenkundig equivalent in gemiddelde, of gemiddelde en grote perfusiedefecten. (Een groot perfusiedefect is > 75% van een segment; een gemiddeld perfusiedefect is 25-75% van een segment.) Kleine perfusiedefecten (< 25% van een segment) tellen hierbij niet mee. Als gevolg van het aanpassen van deze criteria zal de sensitiviteit verminderen, terwijl de specificiteit toeneemt. De positief voorspellende waarde voor longembolieën neemt hierbij toe van 80-88% naar 98% (modified PIOPED). Een normale perfusiescan sluit de aanwezigheid van klinisch-relevante longembolieën niet uit en antistollingstherapie kan veilig worden onthouden. Wat betreft de beoordeling van de ventilatie-perfusiescintigrammen is het aan te bevelen de beschikking te hebben over een longsegmentenkaart. Uit een beoordelingsstudie betreffende 110 ventilatie-perfusiescintigrammen is gebleken dat de intra- en interobserver-overeenstemming significant verbeterden bij gebruik van een dergelijke kaart.21 Daarnaast dient men de beschikking te hebben over een recente, bij voorkeur op dezelfde dag gemaakte, X-thorax (anterior-posterior en lateraal).22

61

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Mate van bewijs

B C

Rosen JM et al.16 Catania TA et al.17 Bernard EJ et al.18 Juni JE et al.19 Parker et al.20 Advies / conclusie (niveau 2) Er is gebleken dat patiënten met één segmenteel begrensd perfusiedefect 30-70% ook daadwerkelijk longembolieën hebben.

Longembolie bij patiënten met preëxistent hart- of longlijden

De diagnose longembolie bij patiënten met preëxistent hart- of longlijden is vaak moeilijk, daar symptomen van een embolie kunnen passen bij een exacerbatie van het preëxistente lijden en omgekeerd. Bij patiënten met een preëxistent lijden zijn de perfusieopnames ook vaker afwijkend, waardoor relatief meer intermediaire V/Q scans gevonden worden dan bij patiënten zonder een preëxistent lijden. Het is gebleken dat er een hoog positief voorspellende waarde voor longembolieën is bij een high probability longscan.23,24 Voor wat betreft de ventilatiestudies bij patiënten met COPD verdient het gebruik van krypton de voorkeur om centrale depositie in de grotere luchtwegen, zoals gezien wordt bij het gebruik van Tc-99m aërosolen en in mindere mate bij Technegas, te voorkomen. Mate van bewijs

A2 Stein PD et al.23 Lesser BA et al.24

Advies / conclusie (niveau 1) De diagnostische waarde van V/Q-scans voor longembolieën is bij patiënten met preëxistent hart- of longlijden niet minder dan bij patiënten zonder preëxistent hart- of longlijden.

62


Literatuur 1.

Briet E, Beek van EJR, Oudkerk M. Consensus diagnostiek longembolie. Ned Tijdschr.Geneeskd 1993; 137: 255-59.

2.

Burch WM, Sullivan PJ, McLaren CJ. Technegas, a new ventilation agent for lungscanning. Nucl Med Commun 1986; 7: 865-71.

3.

James JM, Testra HJ. The use of Tc99m-Technegas in the investigation of patients with pulmonary thromboembolism. Nucl Med Commun 1995; 16: 802-10.

4.

Lloyd JJ, Taylor CJ, James JM, Lawson RS, Shields RA, Testra HJ. Texture analysis of technegas lung ventilation images. Med Biol Engl Comput 1995; 33: 52-57.

5.

Lloyd JJ, Chields RA, Taylor CJ, Lawson RS, James JM, Testra HJ. Technegas and pertechnegas particle size distribution. Eur J Nucl Med 1995; 22: 473-76.

6.

Isawa T, Teshima T, Anazawa Y, Miki M, Soni PS. Technegas versus krypton-81m gas as an inhalation agent. Comparison of pulmonary distribution at total lung capacity. Clin Nucl Med 1994; 19: 1085-90.

7.

Cook G, Clarke SEM. An evaluation of Technegas as a ventilation agent compared with krypton-81m in the scintigraphic diagnosis of pulmonary embolism. Eur J Nucl Med 1992; 19:770-74.

8. 9.

Bomanji J, Alawadhi H, Beale A, Birkenfeld B, Siraj QH, Britton KE. Nucl Med Commun 1992; 13: 467-77. James JM, Lloyd JJ, Leahy BC et al. Tc99m-Technegas and krypton-81m ventilation scintigraphy: a comparison in known respiratory disease. Br J Radiol 1992; 65: 1075-82.

10. Ashburn WL, Belezzuoli EV, Dillon WA et al. Technetium-99m labeled micro aerosol Pertechnegas. A new agent for ventilation imaging in suspected pulmonary emboli. Clin Nucl Med 1993; 18: 1045-52. 11. Mackey DW, Jackson P, Baker RJ et al. Physical properties and use of pertechnegas as a ventilation agent. J Nucl Med 1997; 38: 163-67. 12. Kotzerke J, Hoff van den J, Burchert W, Wagner TF, Emter M, Hundeshagen H. A compartimental model for alveolar clearance of pertechnegas. J Nucl Med 1996; 37: 2066-71. 13. Eustace S, Phelan N, Dowsett DJ, Ennis JT. A comparison of SPECT and planar ventilation perfusion lung scanning. Ir J Med Sci 1993; 162: 82-85. 14. Schwickert HC, Kauczor HU, Piepenburg R et al. CT compared with SPECT in chronic recurrent pulmonary embolism: hyperdensities as signs of pulmonary artery hyperperfusion. Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr 1995; 162: 199-203. 15. King MA, Bergin CJ, Yeung DW et al. Chronic pumonary Tromboembolism: detection of regional hypoperfusion with CT. Radiology 1994; 191: 359-63. 16. Rosen JM, Palestro CJ, Markowitz D, Alderson PO. Significance of single ventilation/perfusion mismatches in krypton81mTechnetium-99m lung scintigraphy. J Nucl Med 1986; 27: 361-5. 17. Catania TA, Caride VJ. Single perfusion defect and pulmonary embolism: angiographic correlation. J Nucl Med 1990; 31: 296-301. 18. Bernard EJ, Nour R, Butler SP, Quinn RJ. Incidence of pulmonary embolism in single segmental mismatch on lung scanning. J Nucl Med 1994; 35: 1928-31. 19. Juni JE, Alavi A. Lung scanning in the diagnosis of pulmonary embolism: the emperor redressed. Semin Nucl Med 1991; 21: 281-96. 20. Parker JA, Coleman RE, Siegel BA, Sostman HD, McKusick KA, Royal HD. Procedure guideline for lung scintigraphy: 1.0. J Nucl Med 1996; 37: 1906-10. 21. Lensing AW, Beek van EJ, Demers C et al. Ventilation-perfusion lung scanning and the diagnosis of pulmonary embolism: improvement of observer agreement by the use of a lung segment reference chart. Thromb Haemost 1992; 68: 245-49.

63

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


22. Commissie kwaliteitsbevordering van de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde. Longen en luchtwegen. In: Boer RO, Wiarda KS (eds). Aanbevelingen Nucleaire Geneeskunde; Delft Eburont, 1996; 118-26. 23. Stein PD, Coleman RE, Gottschalk A, Saltsman HA, Terrin ML, Weg JG. Diagnostic utility of ventilation/perfusion lung scans in acute pulmonary embolism is not dimished by preexisting cardiac or pulmonary disease. Chest 1991; 100: 604-6. 24. Lesser BA, Leeper KV, Stein PD et al. The diagnosis of acute pumonary embolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1992; 102: 17-22.

PULMONALIS-ANGIOGRAFIE Techniek

Pulmonalisangiografie bestaat uit het selectief catheteriseren van de linker en rechter longarterie. Hierbij wordt meestal gebruikgemaakt van een gemodificeerde Seldingertechniek, waarbij een 5F tot 7F pig-tail catheter via de v. femoralis (of eventueel via de v. brachialis) wordt opgevoerd. Na een proefinjectie met jodiumhoudend contrastmiddel in de truncus pulmonalis om een eventuele centrale trombusmassa te visualiseren, worden selectief de linker en rechter a.pulmonalis opgespoten. Eventueel kan men met aangepaste contrasthoeveelheden nog selectievere series vervaardigen. Men dient minimaal twee series in twee richtingen te vervaardigen om beide longen af te beelden. Hierbij geldt voor links een posteroanterior opname en een opname in 20° tot 40° LPO en voor rechts postero-anterior en een opname in 20° tot 40° RPO. Deze techniek wordt algemeen beschouwd als de referentiemethode voor de diagnostiek van longembolieën.1,2 Het gebruik van intraveneuze digitale subtractietechnieken leidt tot onvoldoende opacificatie van de segmentele en subsegmentele longarteriën, waardoor deze niet sensitief genoeg zijn om verantwoord te worden toegepast.3 Arteriële subtractietechnieken leiden daarentegen tot betere resultaten met betrekking tot interobserver-variabiliteit zonder dat dit ten koste gaat van de sensitiviteit en specificiteit.4-7 Hierbij heeft men het voordeel van subtractie dan wel toevoegen van anatomische achtergrondinformatie, terwijl men bij meer dan 3 beelden per seconde ook het stroompatroon in de beoordeling kan betrekken. Anatomie

In de normale anatomie van het a.pulmonalissysteem komen weinig anatomische variaties voor, zoals aberrante vaten (bijv.‘pulmonary sling’) of congenitale afwijkingen (bijv. longsequester). De truncus pulmonalis splitst onder de aortaboog in een linker en rechter pulmonalishoofdstam. De rechter hoofdstam splitst in 3 lobaire arteriën terwijl de linker initieel in twee takken splitst (de lingula tak ontspringt uit de onderste aftakking). Segmentale takken ontstaan na de derde vertakking, gevolgd door subsegmentele takken na de vierde splitsing. Voor een adequaat angiogram dienen de subsegmentele takken nog voldoende beoordeelbaar te zijn.

64


Criteria voor longembolie

De criteria voor de aanwezigheid van longembolieën zijn goed beschreven.2,8 Het dient te gaan om een intraluminaal vullingsdefect dan wel om een acute “cut-off ” arterie van meer dan 2 mm diameter. Bij conventionele filmtechniek werden kappawaarden gevonden variërend van 0,28 tot 0,84, terwijl deze waarden bij digitale substractie-angiografie (DSA) varieerden van 0,66 tot 0,91.4-7 Hierbij zijn met name bij subsegmentele geïsoleerde embolieën lagere kappawaarden vastgesteld, alhoewel de aantallen onderzochte patiënten te klein zijn om hier een betrouwbare uitslag voor te geven.5 Nadelen

Een belangrijk nadeel van pulmonalisangiografie is het invasieve karakter. De kans op complicaties is gedaald met de introductie van kleinere catheters, betere cathetermaterialen, veiliger contrastmiddelen en digitale subtractie-angiografie waardoor minder contrast nodig is. Er is een significant verschil in complicatierisico’s wanneer studies van voor 199014-17 met die van na 1990 2,13,18-20 worden vergeleken (tabel 1, pag. 66). De huidige kans op fatale en niet-fatale complicaties (zoals perforatie, ernstige hartritmestoornis of anafylactische reactie) wordt thans ingeschat op respectievelijk 0,03% en 0,3 tot 0,5%. Een additioneel probleem is dat pulmonalisangiografie bij een aantal patiënten niet kan worden verricht in verband met de aanwezigheid van relatieve contra-indicaties of slechte algemene conditie.2,13 Studies bij opeenvolgende patiënten hebben getoond dat zelfs met de huidige technieken bij 10 tot 20% van de patiënten geen angiogram kon worden verkregen.2,13 Ten slotte is pulmonalisangiografie niet overal beschikbaar en is expertise en (dure) apparatuur vereist. Sensitiviteit en specificiteit

Pulmonalisangiografie is de referentiemethode voor de diagnostiek van longembolie. Derhalve is een formele evaluatie van sensitiviteit en specificiteit niet mogelijk. Algemeen wordt geaccepteerd dat het vermogen om longembolieën aan te tonen dan wel uit te sluiten, groot is. Desalniettemin kunnen embolieën die zich in kleiner dan de 4e divisievaten bevinden, worden gemist voornamelijk als gevolg van interobserver-variatie en onvoldoende spatiële resolutie.4-7 In twee recente studies werd conventionele angiografie vergeleken met digitale substractie-angiografie (DSA), waarbij de specificiteit van digitale substractie-angiografie (DSA) in vergelijking met een expert panel dan wel conventionele angiografie varieerde tussen 94 en 100%.6,7 De sensitiviteit is nergens formeel aangetoond.Wel zijn er follow-upstudies duidend op een sensitiviteit van 98-100% van patiënten, bij wie anticoagulantia werden onthouden, met een normaal angiogram.9-13 Voor patiënten met uitsluitend subsegmentele longembolieën zijn geen exacte gegevens bekend. Gelet op het feit dat hiervoor de kappawaarden minder goed zijn, kan men er van uitgaan dat de sensitiviteit en specificiteit op het niveau van

65

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


de laagstgenoemde getallen zullen uitkomen, derhalve respectievelijk 98 en 94%. De klinische validiteit van een normaal pulmonalisangiogram is onderzocht in een vijftal methodologisch goede studies.9-13 Anticoagulantia werden onthouden aan een totaal van 840 patiënten met een klinische verdenking op longembolie en een normaal angiogram. Deze patiënten werden gedurende minimaal 3 maanden vervolgd. Recidief-longembolieën kwamen voor bij 16 patiënten; 1,9% (95% BI: 1,4-3,2), van wie er 3 overleden (0,3%; 95% BI: 0,09-1,08). Tabel 1. Complicaties van pulmonalisangiografie bij patiënten met een verdenking op longembolieën in studies van voor en na 1990.

Studie

Jaar

N

Sterfte

Niet-fatale complicaties

voor 1990 Dalen et al.14 Sasahara et al.15 Bell and Simon16 Mills et al.17 Totaal

1967 1973 1976 1980

367 310 176 1350 2230

1 0 1 3 5 (0,2%)

4 6 2 30 42 (1,9%)

na 1990 Stein et al.2 Van Rooij et al.18 Hudson et al.19 Beek van et al.13 Nilsson et al.20 Totaal

1992 1995 1996 1996 1998

1111 211 1434 150 707 3613

5* 0 0 0 0 5* (0,13%)

9 0 4 3 1 17 (0,47%)

* Indien zeer ernstig zieke patiënten, bij wie desondanks een angiografie werd uitgevoerd, dan overleed één patiënt als direct gevolg van pulmonalisangiografie (0,03%).

Mate van bewijs

A1 Stein PD et al.2 Beek van EJR et al.4 Cheely R et al.9 Hull RD et al.10 Novelline RA et al.11 Henry JW et al.12 A2 Pond GD et al.3 Quinn MF et al.5 Johnson MS et al.6 Hagspiel KD et al.7 B Bookstein JJ et al.8 Dalen JE et al.14 C Oudkerk M et al.1

66

Beek van EJR et al.13 Sasahara AA et al.15 Mills SR et al.17 Van Rooij WJJ et al.18 Hudson ER et al.19 Nilsson T et al.20


Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat het veilig is om anticoagulantia te onthouden aan patiënten met een normaal pulmonalisangiogram.

Literatuur 1.

Oudkerk M, Beek van EJR. Longembolieën: diagnostische strategie en de rol van pulmonalisangiografie. EDURAD 1995; 24: 8-16.

2.

Stein PD, Athanasoulis C, Alavi A, et al. Complications and validity of pulmonary angiography in acute pulmonary embolism. Circulation 1992; 85: 462-8.

3.

Pond GD, Ovitt TW, Capp MP. Comparison of conventional pulmonary angiography with intravenous digital subtraction angiography for pulmonary embolic disease. Radiology 1983; 147: 345-50.

4.

Beek van EJR, Bakker AJ, Reekers JA. Interobserver variability of pulmonary angiography in patients with non-diagnostic lung scan results: conventional versus digital subtraction arteriography. Radiology 1996; 198: 721-4.

5.

Quinn MF, Lundell CJ, Klotz TA, et al. Reliability of selective pulmonary arteriography in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Radiol 1987; 149: 469-71.

6.

Johnson MS, Stine SB, Shah H, Harris VJ, Ambrosius WT, Trerotola SO. Possible pulmonary embolus: evaluation with digital subtraction versus cut-film angiography -prospective study in 80 patients. Radiology 1998; 207: 131-8.

7.

Hagspiel KD, Polak JF, Grassi CJ, Faitelson BB, Kandarpa K, Meyerovitz MF. Pulmonary embolism: comparison of cut-film and digital pulmonary angiography. Radiology 1998; 207: 139-45.

8. 9.

Bookstein JJ. Segmental arteriography in pulmonary embolism. Radiology 1969; 93: 1007-12. Cheely R, McCartney WH, Perry JR, et al. The role of noninvasive tests versus pulmonary angiography in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Med 1981; 70: 17-22.

10. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, et al. Pulmonary angiography, ventilation lung scanning and venography for clinically suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion lung scan. Ann Intern Med 1983; 98: 891-9. 11. Novelline RA, Baltarowich OH, Athanasoulis CA, et al. The clinical course of patients with suspected pulmonary embolism and a negative pulmonary arteriogram. Radiology 1978; 126: 561-7. 12. Henry JW, Relyea B, Stein PD. Continuing risk of tromboemboli among patients with normal pulmonary angiograms. Chest 1995; 107: 1375-8. 13. Beek van EJR, Reekers JA, Batchelor D, Brandjes DPM, Peeters FLM, Büller HR. Feasibility, safety and clinical utility of angiography in patients with suspected pulmonary embolism and non-diagnostic lung scan findings. Eur Radiol 1996; 6: 415-9. 14. Dalen JE, Brooks HL, Johnson LW, et al. Pulmonary angiography in acute pulmonary embolism: indications, techniques, and results in 367 patients. Am Heart J 1971; 81: 175-85. 15. Sasahara AA, Hyers TM, Cole CM, et al. The urokinase pulmonary embolism trial. Circulation 1973; 47: 1-108. 16. Bell WR, Simon TL. A comparative analysis of pulmonary perfusion scans with pulmonary angiograms. Am Heart J 1976; 92: 700-6. 17. Mills SR, Jackson DC, Older RA, et al. The incidence, etiologies, and avoidance of complications of pulmonary angiography in a large series. Radiology 1980; 136: 295-9. 18. Rooij van WJJ, Heeten den GJ, Sluzewski M. Pulmonary embolism: diagnosis in 211 patients with use of selective pulmonary digital subtraction angiography with a flow-directed catheter. Radiology 1995; 195: 793-7.

67

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


19. Hudson ER, Smith TP, McDermott VG, et al. Pulmonary angiography performed with iopamidol: complications in 1434 patients. Radiology 1996; 198: 61-5. 20. Nilsson T, Carlsson A, Mare K. Pulmonary angiography: a safe procedure with modern contrast media and technique. Eur Radiol 1998; 8: 86-9.

SPIRAAL-CT

Een nieuwe diagnostische test voor longembolie is spiraal-computertomografie (spiraal-CT). In de internationale literatuur is deze techniek ook aangeduid als helicalCT of slipring-CT. In dit hoofdstuk wordt ingegaan op het principe van spiraal-CT en de huidige inzichten over de optimale technische uitvoering ervan. De peer-reviewed artikelen betreffende validatie van spiraal-CT voor de diagnostiek van longembolie en de accuratesse in klinische studies worden besproken. Werkingsprincipe van spiraal-CT

Voor een goed begrip van het werkingsprincipe van spiraal-CT is het nuttig om een vergelijking te maken met conventionele, dat wil zeggen niet-spiraal-CT. Bij beide onderzoeken wordt een beeld gegenereerd door vanuit meerdere richtingen een object te doorstralen met een smalle bundel röntgenstralen en de doorgelaten intensiteit hiervan te meten met een detector. Door de data van meerdere metingen te combineren kan worden berekend hoe groot de absorptie van röntgenstraling is in ieder volume-element van het object, als maat voor de soortelijke massa. Het uiteindelijke CT-beeld is de ruimtelijke weergave van de soortelijke massa van elk volume-element. De absorptiemetingen worden verricht terwijl de röntgenbuis stapsgewijs een cirkelbeweging maakt rond de lengte-as van de patiënt. Omdat een smalle bundel röntgenstralen wordt gebruikt zal slechts een dunne plak van de patiënt worden doorstraald. Hoe smaller de bundel, hoe dunner de coupedikte van het CT-beeld. Bij het conventionele CT-onderzoek staat de tafel met hierop de patiënt stil tijdens de beweging van de röntgenbuis. Na iedere cirkelbeweging wordt de buis tot stilstand gebracht, waarna de tafel wordt verschoven.Wanneer de tafel in de nieuwe positie is vastgezet wordt de buis weer in beweging gebracht, enz. Bezien vanuit de positie van de patiënt beschrijft de röntgenbuis steeds een cirkelbeweging om hem heen. Bij het spiraal-CT onderzoek echter wordt de buis niet afgeremd maar blijft continue cirkelbewegingen maken.Tegelijkertijd wordt de tafel met hierop de patiënt langzaam door het centrum van de cirkel heen geschoven. Bezien vanuit de patiënt beschrijft de röntgenbuis in dit geval geen cirkelbeweging maar een spiraalvormig traject. (Vandaar de naam spiraal-CT of helical-CT. De term slipring-CT duidt op de technologie van sleepring-contacten die het mogelijk maakt dat de buis continu in beweging blijft.) De spiraal-CT is sneller dan de conventionele CT omdat geen tijd verloren gaat

68


met het afremmen en accelereren van de röntgenbuis en met tussentijdse verschuivingen van de tafel. De spiraal-CT beeldt de gehele thorax af terwijl de patiënt één keer de adem inhoudt. De conventionele CT kan dit niet. Alle voordelen van spiraalCT zijn terug te voeren op deze snelheidswinst. Ten eerste bestaat bij spiraal-CT (tijdens de ‘single breath-hold’) zekerheid dat aaneensluitende coupes ook werkelijk naast elkaar liggen. Bij conventioneel CT-onderzoek is dit niet zeker omdat de mate van inspiratie tijdens opeenvolgende ademteugen belangrijk kan verschillen. Ten tweede kan met spiraal-CT effectiever gebruik worden gemaakt van intraveneus jodiumhoudend röntgencontrast. De totale contrastdosis wordt bij de spiraal-CT gelijkelijk verdeeld over de 25-30 seconden die het onderzoek duurt. De infusiesnelheid is daarmee belangrijk hoger dan bij de conventionele CT. Dit resulteert in een hoge, constante concentratie van contrast in de pulmonaalarteriën die sterk aankleuren. Het trombusmateriaal van een longembolie kleurt echter niet aan met contrast. Met de spiraal-CT is een longembolus daarom zichtbaar als een donker vullingsdefect omspoeld door sterk aangekleurd, contrastrijk bloed. Samenvattend toont spiraal-CT longembolieën op directe wijze aan als vullingsdefecten in met contrast gevulde pulmonaalarteriën. Het spiraal-CT-onderzoek wordt afgerond in één enkele ‘breath-hold’, met behulp van contrastvloeistof. Technische uitvoering van het spiraal-CT-onderzoek

Er bestaat in de literatuur geen consensus over de optimale uitvoering van het spiraalCT-onderzoek voor longembolie. Ook bestaan geen vergelijkende studies die overtuigend de superioriteit van een bepaalde technische uitvoering van het onderzoek aantonen. In het algemeen wordt gezocht naar een optimale balans tussen zo kort mogelijke onderzoeksduur en zo dun mogelijke coupes. De beperkende factor hierbij is de snelheid van de buisrotatie die voor elk CT-apparaat vastligt. Deze is bij de eerstegeneratie spiraal-CT’s ongeveer 1 rotatie per seconde en bij de modernere, zg. ‘sub-second’ scanners tot 2 rotaties per seconde. De volgende CT-parameters zijn te variëren: Coupedikte: Hoe dunner de coupes, hoe scherper de afgebeelde structuren. Dunnere coupes tonen echter ook meer ruis. In de literatuur varieert de gebruikte coupedikte 3-5 mm. Subjectief neigen de meeste onderzoekers naar het gebruik van 3 mm coupes. Tafelsnelheid: De tafelsnelheid bepaalt de grootte van het afgebeelde gebied langs de lengte-as. De onderzoeksduur ligt immers vast op circa 25-30 seconden. In het algemeen wordt een tafelsnelheid van 5 mm/s gebruikt, resulterend in een afgebeeld traject van 13-15 cm lengte. De pulmonaalarteriën worden afgebeeld in het gebied van even boven de bovenzijde van de aortaknop tot ver in de basale velden.Alleen in de allereerste spiraal-CT-artikelen was het afgebeelde traject kleiner.1 Tafelsnelheid en coupedikte hangen onderling samen; het quotiënt van de twee wordt aangeduid met de term ‘scanning-pitch’. Er wordt uitgebreid onderzoek gedaan naar de optimale waarde van de pitch voor het afbeelden van vaten.

69

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Ofschoon de gegenereerde data ook hier geen eenduidige conclusie toelaten, lijkt een pitch van circa 1,6 optimaal (bv, tafelsnelheid 5 mm/s bij coupedikte 3 mm) Scanrichting: In het algemeen wordt deze caudo-craniaal gekozen, zodat de basale longvelden als eerste worden afgebeeld. De gedachte hierachter is dat de meeste longembolieën in de basale longvelden zijn gelokaliseerd en dat in het begin van het onderzoek de patiënt zijn adem goed in kan houden en het contrastaanbod optimaal is. Field of view: Hiermee wordt de diameter van het afgebeelde gebied aangeduid. Hoe kleiner dit gebied, hoe kleiner de afgebeelde volume-elementen, dus hoe beter de spatiële resolutie in het beeld. Het ligt voor de hand om de grens van het field of view te kiezen net buiten het lichaam of eventueel net binnen de thoraxwand. Contrastmiddel en injectieprotocol:Verschillende auteurs maken gebruik van contrastmiddelen met jodiumconcentraties variërend van 120-350 mg/ml. Relevant is daarom vooral het contrastdosis-tempo uitgedrukt in mg/s. Een veel gebruikt protocol is een continue injectie van 3 ml/s van 350 mg/ml non-ionisch contrastmiddel gedurende 30 sec. Belangrijk is verder de keuze van het scan-delay, het interval tussen de start van de contrasttoediening en het scannen zelf. Het scan-delay moet voldoende lang zijn zodat het contrast daadwerkelijk in de pulmonaalarteriën aanwezig is.Wanneer het scan-delay echter te lang is betekent dit onnodig hoge contrastbelasting. In de literatuur worden zowel protocollen gebruikt met een vast scan-delay van 15-20 s als protocollen met per patiënt individueel bepaalde scan-delay. Hierbij wordt voorafgaande aan het eigenlijke onderzoek met een kleine testbolus het interval gemeten tussen injectie en aankomst van het contrast in bijvoorbeeld het linker atrium van het hart. Samenvattend bestaat er geen consensus over de optimale technische uitvoering van het spiraal-CT onderzoek. Een belangrijke reden hiervoor is dat de spiraalCT-techniek nog niet is uitontwikkeld. De modernere ‘sub-second’ spiraal-CTscanners bieden snellere data-acquisitie en daardoor verbeterde beeldkwaliteit. De thans in de literatuur gerapporteerde accuratesse van spiraal-CT heeft betrekking op de eerstegeneratie scanners met relatief langzame buisrotatie. Accuratesse van spiraal-CT en effecten op klinische uitkomst

De eerste klinische studie naar de accuratesse van spiraal-CT voor de diagnose longembolie verscheen in 1992 met hierin de resultaten in 42 patiënten met klinische verdenking op longembolie.1 In de jaren daarna verschenen nog enkele validatiestudies met beperkte zeggingskracht uitgevoerd in relatief kleine patiëntengroepen tot n=38.2-4 Grotere validatiestudies werden in 1996 en 1997 gepubliceerd met patiëntenaantallen van 75, 149 en 169.5-7 In deze studies werd spiraal-CT vergeleken met pulmonalisangiografie als referentietest, zowel met het conventionele plaatangiogram als met digitale subtractie-angiografie (DSA). Deze studies toonden een

70


goede correlatie voor afwijkingen in de centrale pulmonaalarteriën maar een slechte correlatie voor afwijkingen in de perifere arteriën vanaf het niveau van de segmentsarteriën. De sensitiviteit van spiraal-CT wordt wisselend rond 85-90% opgegeven, de specificiteit rond 90-95%. Hierbij dient aangetekend te worden dat de accuratesse van de referentietest zelf voor afwijkingen in perifere longvaten niet onomstreden is. In een directe vergelijking in 142 opeenvolgende patiënten met de klinische verdenking op longembolie bleek spiraal-CT significant beter te correleren met pulmonalisangiografie dan ventilatie-perfusiescintigrafie.7 Gelijkluidende resultaten werden gevonden in een (gemodelleerde) cohortstudie in 123 patiënten.8 Spiraal-CT bleek in deze studie significant accurater dan ventilatie-perfusiescintigrafie voor de diagnose longembolie. Tevens kon bij significant meer patiënten een conclusieve diagnose worden gesteld met spiraal-CT dan met scintigrafie (92% versus 72%, P<0,001), waaronder ook alternatieve diagnoses in patiënten zonder longembolie. Twee andere studies belichtten eveneens het effect van spiraal-CT op de klinische uitkomst. In een onderzoek onder 164 patiënten met een tussentijdse uitslag van de scintigrafie en een normale uitslag van de echografie van de beenvenen werd de behandeling bepaald op grond van de spiraal-CT-uitslag.9 In deze groep hadden 40 patiënten (24,4%) een longembolie. De 124 patiënten met normale CT-uitslag werden allen 3 maanden vervolgd bij wie in zes gevallen (5,4%) een recidief optrad (één patiënt overleed). In een besliskundige analyse naar het effect van het gebruik van spiraal-CT wanneer deze was geïncorporeerd in een diagnostische strategie, bijvoorbeeld CT voorafgegaan door een D-dimertest of echografie van de beenvenen werd de accuratesse van de verschillende testen gebaseerd op literatuurstudies.10 Uitkomstmaten in deze analyse waren effectiviteit van de strategie (sterfte na 6 maanden) en marginale kosteneffectiviteit (kosten per gered levensjaar). Diagnostische strategieën met spiraal-CT waren binnen deze studie effectiever en kosteneffectiever dan strategieën met ventilatie-perfusiescintigrafie en/of pulmonalisangiografie. De spiraal-CT is een goed reproduceerbare test, met een kappa-waarde van 0,77 tussen twee observers in een studie bij 149 patiënten6 en 0,85 in een studie bij 142 patiënten.7 In een latere studie werd door middel van receiver-operating-characteristicanalyse aangetoond dat CT-radiologen zonder ervaring met dit onderzoek even goed scoorden als ervaren observers.11 Ook met spiraal-CT kunnen longembolieën worden gemist. In een onderzoek met 124 patiënten gebeurde dit 6 maal.9 Ditzelfde kwam naar voren in de verschillende kleinere en grotere validatiestudies. Een reden hiervoor is dat de spiraal-CT met de huidige stand van de techniek niet het gehele longvaatbed afbeeldt. De apicale en meest basale longvelden vallen buiten het afgebeelde traject van 15 cm lengte. Tevens zijn de kleinere subsegmentele pulmonaalarterietakken vaak maar matig zichtbaar, vooral wanneer deze een horizontaal verloop hebben. De literatuur laat niet toe om exacte schattingen te geven van de accuratesse van spiraal-CT voor

71

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


subsegmentele vaten. Dit omdat de accuratesse van de gebruikte referentietest, pulmonalisangiografie in deze vaten evenmin bekend is. Zowel uit dierexperimenteel onderzoek met een kunstmatig aangebrachte longembolie12 als uit studies naar de observervariabiliteit van angiografie-uitslagen kwam naar voren dat de accuratesse van angiografie zeker geen 100% is. De observervariabiliteit bedraagt 20-36% voor het conventionele plaatangiogram en 4-11% voor digitale substractie-angiografie.13 Een lagere accuratesse van spiraal-CT voor het aantonen van subsegmentele longembolie heeft gevolgen voor de behandeling van de patiënt wanneer deze subsegmentele embolie geïsoleerd voorkomt. Op basis van de data uit de PIOPED-studie lijkt de incidentie hiervan laag te zijn, namelijk circa 6%.14 Een additioneel voordeel van spiraal-CT lijkt dat alternatieve diagnoses kunnen worden gesteld als verklaring voor de klachten bij patiënten die geen longembolie blijken te hebben. Of en zo ja in hoeverre, spiraal-CT in de dagelijkse klinische praktijk de kosteneffectiviteit van de diagnostiek zal verbeteren is thans nog een open vraag. Mate van bewijs

A1 Van Rossum AB et al.8 Ferretti GR et al.9 Van Erkel AR et al.10 A2 Remy-Jardin M et al.5 Van Rossum AB et al.6 Mayo JR et al.7 B Remy-Jardin M et al.1 Blum AG et al.2 Steiner P et al.3 Goodman LR et al.4 Toelichting ad 1. ad 2. ad 3. ad 4.

ad 5. ad 6.

ad 7.

72

CT versus conventionele pulmonalisangiografie, in 42 opeenvolgende patiënten met klinische verdenking op longembolie (n=32) of afwijkingen op de X-thorax (n=10). Sensitiviteit 96%, specificiteit 100%. CT versus pulmonalisangiografie. Sensitiviteit 100%, specificiteit 100%. N=10 opeenvolgende patiënten met het vermoeden van massieve longembolie. CT versus DSA, in n = 38 opeenvolgende patiënten met klinische verdenking op longembolie. Sensitiviteit 100%, specificiteit 100%. CT versus conventionele pulmonalisangiografie in 20 opeenvolgende patiënten met indeterminate V/Q. De subsegmentele vaten waren met spiraal-CT slecht zichtbaar en werden niet beoordeeld. Sensitiviteit 64%, specificiteit 89%. CT versus pulmonalisangiografie (conventioneel n = 60, DSA n = 15) in 75 opeenvolgende patiënten verwezen voor angiografie na abnormale primaire test als bijvoorbeeld indeterminate V/Q. Sensitiviteit 91%, specificiteit 78%. CT versus conventionele pulmonalisangiografie, normale Q of high-probability V/Q bij 149 opeenvolgende patiënten met klinische verdenking op longembolie. Sensitiviteit 82-94%, specificiteit 93-96%. Deze studie is een uitbreiding van de patiëntengegevens die werden beschreven in: Van Rossum AB, et al. Role of spiral volumetric computed tomographic scanning in the assessment of patients with clinical suspicion of pulmonary embolism and an abnormal ventilation/perfusion lung scan. Thorax 1996; 51:23-28. Studie in twee ziekenhuizen (de studie lijkt de patiëntendata van [5] te omvatten). CT en V/Q in 142 opeenvolgende patiënten met klinische verdenking op longembolie. DSA was gouden standaard bij discordante uitslagen (n = 41). CT is in de directe vergelijking met V/Q accurater voor longembolie (P =0,001). CT: Sensitiviteit 87%, specificiteit 95%; V/Q: Sensitiviteit 85%, specificiteit 65%.


ad 8.

Retrospectieve cohortstudie in 123 opeenvolgende patiënten met klinische verdenking op longembolie. De CTstrategie was in directe vergelijking accurater dan de V/Q-strategie voor longembolie, P =0,01. CT-strategie: Sensitiviteit 75%, specificiteit 90%; V/Q-strategie: Sensitiviteit 49%, specificiteit 74%. De CT-strategie gaf vaker de definitieve diagnose dan de V/Q-strategie: 92% versus 72%, P <0,001, en vaker de correcte uiteindelijke alternatieve diagnose als verklaring voor de klachten / symptomen, 92% versus 51%, P <0,001. ad 9. Follow-upstudie van 3 maanden na behandeling op basis van spiraal-CT. N=164 patiënten met indeterminate V/Q en normale echografie van beenvenen. Recidiverende longembolie in 6 van de 124 patiënten (5,4%) met normale CT. ad 10. Besliskundige kosteneffectiviteitsanalyse naar de 6-maands-sterfte en marginale kosteneffectiviteit van verschillende diagnostische strategieën. Strategieën met spiraal-CT bleken beter dan die met pulmonalisangiografie en/of scintigrafie. Met name de strategie D-dimer gevolgd door CT bleek kosteneffectief.

Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat spiraal-CT een onvoldoende betrouwbare test is om conventionele pulmonalisangiografie in een diagnostische strategie te vervangen.Wel kan spiraal-CT in combinatie met pulmonalisangiografie in een diagnostische strategie worden ingezet.

Advies / conclusie (niveau 2) Het is voorts aannemelijk dat spiraal-CT de ventilatiescintigrafie in een diagnostische strategie kan vervangen. Het is zinloos om ventilatiescintigrafie en spiraal-CT in combinatie toe te passen.

Literatuur 1.

Remy-Jardin M, Remy J, Wattinne L, Giraud F. Central pulmonary thromboembolism: diagnosis with spiral volumetric CT with the single-breath-hold technique-comparison with pulmonary angiography. Radiology 1992; 185: 381-7.

2.

Blum AG, Delfau F, Grignon B et al. Spiral computed tomography versus pulmonary angiography in the diagnosis of acute massive pulmonary embolism. Am J Cardiol 1994; 74: 96-8.

3.

Steiner P, Phillips F, Wesner D, et al. Primary diagnosis and follow-up of acute pulmonary emboli: comparison between digital subtraction angiography and spiral CT. ROFO 1994; 161: 285-91.

4.

Goodman LR, Curtin JJ, Mewissen MW et al. Detection of pulmonary embolism in patients with unresolved clinical and scintigraphic diagnosis: helical CT versus angiography. AJR 1995; 164: 1369-74.

5.

Remy-Jardin M, Remy J, Deschildre F, et al. Diagnosis of pulmonary embolism with spiral CT: comparison with pulmonary angiography and scintigraphy. Radiology 1996; 200: 699-706.

6.

Rossum van AB, Pattynama PMT, Tjin A Ton ER, Treurniet F, Arndt JW, Eck van B,et al. Spiral CT angiography for pulmonary embolism: validation in 149 patients. Radiology 1996; 201: 467-70.

7.

Mayo JR, Remy-Jardin M, Müller NL, et al. Pulmonary embolism: prospective comparison of spiral CT with ventilation-perfusion scintigraphy. Radiology 1997; 205: 447-52.

73

D I E P E

8.

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Rossum van AB, Pattynama PMT, Mallens WC, Heyermans HGM, Hermans J. Can helical CT replace scintigraphy in the diagnostic process in suspected pulmonary embolism? A retrolective-prolective cohort study focusing on total diagnostic yield. Eur Radiol 1998; 8: 90-6.

9.

Ferretti GR, Bosson JL, Buffaz PD, et al. Acute pulmonary embolism: role of helical CT in 164 patients with intermediate probability at ventilation-perfusion scintigraphy and normal results at duplex US of the legs. Radiology 1997; 205: 453-58.

10. Erkel van AR, Rossum van AB, Bloem JL, Kievit J, Pattynama PMT. Spiral CT angiography for suspected pulmonary embolism: A cost-effectiveness analysis. Radiology 1996; 201: 29-36. 11. Rossum van AB, Erkel van AR, Persijn van Meerten van E, Tjin A Ton ER, Rebergen SA, Pattynama PMT. Accuracy of helical CT for acute pulmonary embolism: ROC-analysis of observer performance related to clinical experience. Eur Radiol 1998, in press. 12. Reilley RF, Smith CW, Price RR, Patton JA, Diggs J. Digital subtraction angiography: limitations for the detection of pulmonary embolism. Radiology 1983; 149: 379-82. 13. Beek van EJR, Bakker AJ, Reekers JA. Pulmonary embolism: interobserver agreement in the interpretation of conventional angiographic and DSA images in patients with nondiagnostic lung scan results. Radiology 1996; 198: 721-4. 14. Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism in central and subsegmental pulmonary arteries and relation to probability interpretation of ventilation/perfusion lung scans. Chest 1997; 111: 1246-8.

PEDIATRISCHE POPULATIE

Diepe veneuze trombose en longembolie komen bij kinderen minder vaak voor dan bij volwassenen en onderscheiden zich ook in presentatie en etiologie. Trombo-embolische complicaties komen voornamelijk voor bij kinderen onder de drie maanden en bij tieners. Spontane veneuze trombose is zeldzaam bij kinderen. De centraal veneuze catheter is de belangrijkste risicofactor. Met name in de puberteit worden frequent congenitale afwijkingen in de hemostase gevonden. Bij 90% van de patiënten zijn meer dan twee risicofactoren aanwezig: veneuze tromboembolie is een multicausale aandoening. Echografisch onderzoek van het veneuze vaatstelsel van de onderste lichaamshelft en van het hart is waarschijnlijk voldoende betrouwbaar. Echografisch onderzoek van het veneuze stelsel van de bovenste lichaamshelft is daarentegen niet betrouwbaar vanwege het hoge percentage fout-negatieve bevindingen.Venografie is dan ook altijd geïndiceerd bij verdenking op een trombus in de bovenste lichaamshelft. Bij klinische verdenking op een longembolie is geïndiceerd dit vermoeden te objectiveren door middel van een ventilatie-perfusiescan. Leeftijd is hierbij geen beperkende factor. De sensitiviteit en specificiteit van bovenstaande diagnostische testen is bij kinderen niet onderzocht. Na vaststellen van een trombose en/of longembolie is therapie altijd geïndiceerd in de vorm van heparine, gevolgd door orale anticoagulantia gedurende ten minste drie maanden. Effectiviteit en veiligheid van laag moleculair gewicht heparine bij kinderen is nog niet onderzocht.

74


Incidentie

De incidentie van trombo-embolische complicaties neemt toe met de leeftijd. In de gehele populatie wordt een incidentie gevonden van 0,07 per 10.000 kinderen tot 18 jaar tegenover 250-500 per 10.000 volwassenen.1 In de ziekenhuispopulatie is de incidentie van veneuze trombose bij pasgeboren en kinderen tot en met 18 jaar respectievelijk 24 per 10.000 en 5,3 per 10.000 opnamen.1 Waarschijnlijk stijgt de incidentie in de komende jaren bij kinderen door toename van het aantal chronisch zieke kinderen, het aantal transplantaties met vaatanastomosen en het gebruik van centraal veneuze catheters voor langdurig intraveneuze therapie of parenterale voeding. Leeftijdsverdeling

Trombo-embolische complicaties worden bij kinderen met name gezien bij (premature) pasgeborenen vóór de leeftijd van drie maanden (circa 35% van de totale populatie en in de puberteit (circa 25%)). In de neonatale periode is er bijna altijd een catheter-gerelateerde trombose.Trombose in de puberteit kan een eerste klinische manifestatie zijn van een congenitale stollingsremmerdeficiëntie (proteïne C, proteïne S, antithrombine III) of van een mutatie van een factor V en/of factor II. Etiologie

Bij meer dan 95% van de kinderen komen veneuze trombo-embolische aandoeningen voor als complicatie van een ernstige onderliggende aandoening, bijvoorbeeld bij prematuriteit en oncologische ziekten, na een trauma of een heelkundige ingreep en bij congenitale hartafwijkingen. De meest voorkomende risicofactoren bij kinderen staan vermeld in tabel 1, pag. 76.Veneuze trombose is een multicausale aandoening; bij slechts 10% van de pediatrische populatie wordt één risicofactor gevonden, 40% heeft twee risicofactoren en 50% meer dan drie risicofactoren. Een belangrijke risicofactor is de centraal veneuze catheter. Bij 90% van de pasgeborenen ontstaat de trombus rond of in de nabijheid van een catheter. Bij kinderen ouder dan tien jaar daalt de incidentie van de catheter gerelateerde trombose tot 35 à 40%.1,2

75

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Tabel 1. Risicofactoren voor veneuze trombo-embolische complicaties bij kinderen

Veranderingen van de samenstelling van het plasma erfelijke afwijkingen antitrombine-, proteïne C-, proteïne S-deficiëntie resistentie voor geactiveerd proteïne C (APC-resistentie, factor V Leiden) disfibrinogenemie congenitale plasminogeendeficiëntie homocysteïnemie verworven hypercoagulabiliteit verhoogde factor VIII lupusanticoagulans infecties, sepsis maligniteit nefrotisch syndroom, hemodialyse pilgebruik, hoge doses oesterogenen voor groeiremming adipositas hypoxie, acidose, hypothermie postoperatief chemotherapie (L-asparaginase) Veranderingen van de bloedstroom cardiomyopathie, congenitale hartafwijkingen ascites immobiliteit centrale catheters dehydratie, shock Beschadiging van de vaatwand centrale catheters endotoxinen

Lokalisatie en symptomen

Bij 40% van de pediatrische populatie en slechts 10% van de volwassenen is trombose in de bovenste lichaamshelft gelokaliseerd, veroorzaakt door de veneuze catheters in de v. jugularis, de v. cava superior of het rechter atrium.4 De gerapporteerde incidentie van trombose gerelateerd aan een centraal veneuze lijn varieert van 1-67%,5-9 afhankelijk van de opzet van de studie, de frequentie en indicatie van echografisch onderzoek en de patiëntenpopulatie. Bijzondere aandacht vraagt de v. renalis-trombose, die zich manifesteert als een vergrote nier, hematurie en dikwijls ook trombocytopenie. Deze trombose kan op elke leeftijd voorkomen, doch de meerderheid van de kinderen met dit probleem is jonger dan één jaar. De kleine diameter van de renale bloedvaten en de lage renale bloedstroom dragen hiertoe bij. Een v. portae-trombose komt dikwijls slechts tot uiting wanneer de eerste symptomen van portale hypertensie optreden (splenomegalie, bloedende slokdarmvarices). Klassieke risicofactoren zijn neonatale omphalitis en navelvenecatheterisatie. De symptomen van een trombo-embolische complicatie zijn afhankelijk van de lokalisatie en uitbreiding van de trombus, de leeftijd van de patiënt en van de

76


onderliggende aandoening. Bij prematuren kan een acute daling van de bloedplaatjes de enige aanwijzing zijn voor een catheter-gerelateerde trombus. De incidentie van posttrombotische klachten bij kinderen is nog onvoldoende onderzocht. Diagnostiek

De diagnostiek van trombo-embolische aandoeningen wordt gecompliceerd door de grote verscheidenheid van lokalisaties en door de onderliggende problematiek. Bij kinderen is geen van de niet-invasieve technieken voldoende geëvalueerd en zijn de sensitiviteit en specificiteit onbekend. Echografisch onderzoek van het veneuze vaatstelsel van de onderste lichaamshelft en van het hart is zeer waarschijnlijk voldoende betrouwbaar. Echografisch onderzoek van het veneuze stelsel van de bovenste lichaamshelft is daarentegen niet betrouwbaar vanwege het hoge percentage foutnegatieve bevindingen.Venografie is dan ook altijd geïndiceerd bij verdenking op een trombus in de bovenste lichaamshelft. Trombosepreventie

Er zijn slechts weinig studies verricht bij kinderen en adolescenten waarin het effect van profylactische toediening van heparine en/of orale antistolling in de postoperatieve periode onderzocht is. Bij kinderen wordt de incidentie van de trombose na orthopedische ingrepen zonder profylaxe geschat op 1%. In een retrospectieve studie bij 1229 adolescenten, die een scoliose-operatie hadden ondergaan, bleek de frequentie van een trombo-embolie in de postoperatieve fase 0,6% te zijn.10 De diagnose werd echter alleen gesteld op klinische symptomen, waardoor mogelijk sprake was van onderrapportage. Therapie

Na objectieve vaststelling van trombose is behandeling altijd noodzakelijk. Deze bestaat uit orale antistolling, in het acute stadium voorafgegaan door heparine intraveneus en bij levensbedreigende situaties een trombolyticum (streptokinase, urokinase of recombinant-weefselplasminogeenactivator) (tabel 2, pag. 78). Heparine wordt toegediend in een oplaaddosis van 75 E/kg in 10 minuten intraveneus. Heparine wordt daarna continu toegediend in een dosering van 28 E/kg/uur indien de patiënt jonger dan 1 jaar en 20 E/kg/uur wanneer de patiënt ouder is dan 1 jaar. De heparinedosering wordt aangepast door middel van frequente APTT-controle. De heparinisatie wordt 5 tot 10 dagen gecontinueerd. Op dag 2 wordt gestart met orale antistolling. De heparine kan gestaakt worden als de INR zich tussen 2 en 3 bevindt. In tabel 3, pag. 78 staan de richtlijnen voor het gebruik van orale antistolling in de pediatrie. Effectiviteit en veiligheid van LMW-heparines bij kinderen wordt momenteel bestudeerd.

77

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Tabel 2. Dosering trombolytica

Streptokinase Urokinase rTPA

Oplaaddosis 2000-4000 E/kg intraveneus gedurende 10 min. (max. 250.000 E) 4000 E/kg intraveneus gedurende 10 min. Geen

Onderhoudsdosis 2000 E/kg/uur intraveneus gedurende 6-12 uur 4000 E/kg/uur intraveneus gedurende 6-12 uur 0,1-0,6 mg/kg/uur intraveneus gedurende 6 uur; beginnen met 0,1 mg/kg/uur

Tabel 3. Richtlijnen voor gebruik van orale antistolling in de pediatrie

-

-

-

Vóór start therapie bepaling van protrombinetijd, alanine- en aspartaat-aminotransferase, direct en totaal bilirubine Stop vitamine K-suppletie bij borstvoeding en totale parenterale voeding Wees bedacht op mogelijke interferentie van de overige medicatie met de orale antistollingstherapie Streef naar een INR-waarde tussen 2 en 3; bij kinderen met kunstkleppen tussen 2,5 en 3,5 Oplaaddosis Warfarine 0,2 mg/kg 1 dd ‘s avonds (max. 4 mg) Fenprocoumon 0,12 mg/kg Acenocoumarol 0,16 mg/kg Bij reeds bestaande verlengde protrombinetijd, leverfunctiestoornissen of ernstige ziekte dosering verminderen tot 25 à 50% van de aanbevolen dosis Onderhoudsdosis op geleide van INR 1,1-1,4: dosis met 20% verhogen 1,5-1,9: dosis met 10% verhogen 2,0-3,0: geen verandering 3,1-3,5: dosis met 10% verlagen >3,5: geen antistolling tot INR <3,5; dan 80% van laatste dosis In stabiele fase controle elke 2-3 weken; bij veranderde klinische situatie zijn kortere intervallen nodig Bij levensbedreigende bloedingen zijn vitamine K (5 mg), plasma (10-20 ml/kg) en (of) protrombinecomplexconcentraat (50 E/kg) geïndiceerd

Literatuur 1.

Andrew M, David M, Adams M et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian registry of VTE. Blood 1994; 83: 1251-7.

2.

Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international registry. Pediatrics 1995; 96: 939-43.

3.

Andrew M, David M, Adams M, et al. Venous thromboembolic complications in children. J Pediatr 1993; 123: 337-46.

4.

Nuss R, Hays T, Manco-Johnson M. Childhood thrombosis. Pediatrics 1995; 96: 291-4.

5.

Talbott GA, Winters WD, Bratton SL, O’Rourke PP. A prospective study of femoral catheter-related thrombosis in children. Arch Pediatr Adolesc Med 1995; 149: 288-91.

6.

Krafte-Jacobs B, Sivit C. Mejia R, Pollack M. Catheter related femoral venous thrombosis in critically ill children. Crit Care Med 1994; 22: A159.

7.

Shefler A, Gillis J, Lam A, O’Connell AJ, Schell D, Lammi A. Inferior v. cava thrombosis as a complication of femoral vein catheterisation. Arch Dis Child 1995; 72: 340-5.

8.

Goldstein AM, Weber JM, Sheridan RL. Femoral venous access is safe in burned children: an analysis of 224 catheters. J Pediatr 1997; 130: 442-6.

78


9.

Krafte-Jacobs B, Sivit CJ, Mejia R, Pollack MM. Catheter-related thrombosis in critically ill children: comparison of catheters with and without heparin bonding. J Pediatr 1995;126: 50-4.

10. Uden A. Thromboembolic complications following scoliosis surgery in Scandinavia. Acta Orthop Scand 1979; 50: 175-8. 11. Peters M, Ommen CH van, Geest CH van. Veneuze trombo-embolische aandoeningen bij kinderen. Tijdschr Kindergeneeskd 1997; 65: 182-6.

KOSTENEFFECTIVITEIT VAN DIAGNOSTISCHE STRATEGIEËN

Optimale diagnostiek ter bevestiging van de diagnose longembolie is van groot belang. Het is cruciaal een longembolie correct te diagnosticeren, teneinde onnodige sterfte en complicaties te voorkomen. De klinische presentatie van een longembolie is niet specifiek. Patiënten presenteren zich met atypische klachten als dyspnoe, tachypnoe, temperatuurverhoging en/of pijn op de borst. Bij lichamelijk onderzoek worden er geen duidelijke aanwijzingen gevonden. Ongeveer 30% van de patiënten met het vermoeden van longembolie heeft in werkelijkheid een longembolie. De laatste jaren zijn de diagnostische mogelijkheden aanzienlijk verbeterd. Teneinde de volgorde van diagnostiek in verschillende klinische situaties te bepalen werd in 1993 een consensusbijeenkomst georganiseerd. Het hierin aanbevolen optimale diagnostische beleid werd gebaseerd op gegevens uit de literatuur en een kosteneffectiviteitsanalyse. Aanbevolen werd een combinatie van longscintigrafie, echografisch onderzoek van de benen en tot slot a. pulmonalisangiografie. Inmiddels zijn er nieuwe ontwikkelingen binnen de diagnostiek van longembolie; bijvoorbeeld de D-dimer, klinische beslisregels en de spiraal-CT. Teneinde meer inzicht te krijgen in het optimale diagnostische traject van longembolie wordt hier een overzicht gepresenteerd van een aantal studies, die de kosteneffectiviteit van verschillende diagnostische strategieën hebben bestudeerd. De studies werden geselecteerd met gebruikmaking van de Medline, de Cochrane en de OHE database. Het iMTA heeft ter beoordeling van economische evaluatiestudies een aantal criteria opgesteld (tabel 2, pag. 88). Hieronder (tabel 1, pag. 80) volgt in chronologische volgorde een korte beschrijving en waardering van de verschillende studies.

79

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Tabel 1. Systematische waardering studies

Soort studie Perspectief Alternatief Effectiviteit Follow-up Discontering Verschillen Kosten identificatie Kostenmeting Kostenwaardering Identificatie effecten Meting effecten Waardering effecten Modellering Onzekerheid Generalisatie

Oudkerk1 I B B I O I On On On B B B I B B

Ritsema2 On B On On On B On On On On -

Hull3 On B On O B On On On On On B -

Michel4 I B I I B/I I I I B B I I B I B B

Erkel5 I B B I O I I B On On B ? I I I

I: ideaal, B: bruikbaar, On: onbruikbaar, O: overig (tabel 2, pag. 88)

Oudkerk M, Beek van EJR, Putten van WLJ, Büller HR. Cost-effectiveness analysis of various strategies in the diagnostic management of pulmonary embolism. Arch Intern Med 1993; 153: 947-54. Onderzoeksopzet

In deze niet-prospectieve studie werd de kosteneffectiviteit bestudeerd van verschillende diagnostische strategieën ter verificatie van de diagnose longembolie. Er werd gebruikgemaakt van een besliskundig model.Aannames omtrent de prevalentie van longembolieën, de sterfte van onbehandelde en behandelde longembolie, de validiteit en complicaties van de verschillende diagnostische testen, werden gebaseerd op gegevens uit de literatuur. Er werden negen verschillende diagnostische strategieën geïdentificeerd die in de huidige praktijkvoering gangbaar zijn. Deze strategieën omvatten: - Behandeling van alle patiënten met het vermoeden van longembolie (geen diagnostiek). - Perfusiescan en behandeling, indien positief. - Perfusiescan, gevolgd door angiografie, indien de perfusiescan positief is. - Perfusie-ventilatiescan en behandeling bij high-probability. - Perfusie-ventilatiescan en angiografie bij een non-high probability uitslag. - Angiografie bij alle patiënten. - Echografie beenvenen en indien normaal angiografie. - Perfusie-ventilatiescan en echografie bij een non-high probability uitslag. - Perfusie-ventilatiescan en echografie bij een non-high probability uitslag,

80


gevolgd door angiografie indien de echografie normaal is. - Helderziende variant: correcte identificatie van longembolie-patiënten zonder gebruikmaking van een diagnostische test. Met gebruikmaking van een besliskundige analyse werden de strategieën geclassificeerd naar sterfteratio, morbiditeitratio en naar het aantal onterecht (niet-)behandelde patiënten. Kosten per gewonnen leven van elke strategie werden vergeleken met geen behandeling. Economische aspecten

Kosten van diagnostiek en therapie werden meegenomen in de analyse, complicaties ten gevolge van diagnostiek en therapie echter niet. Kosten werden gebaseerd op gegevens uit de V.S. Kosteneffectiviteitsanalyse

Kosten per gewonnen leven werd voor elke strategie vergeleken met een strategie waarin niemand werd behandeld. Resultaten

De analyse identificeerde drie categorieën van diagnostische strategieën: 1.Behandeling van alle patiënten of behandeling van alle patiënten met een abnormale perfusiescan resulteerde in de laagste sterfte en morbiditeit, doch de hoogste kosten ten gevolge van onterechte behandeling van 55-70% van alle patiënten. 2.Angiografie met/zonder V/Q scintigrafie en echografie heeft eveneens een lage sterfte en morbiditeitsratio en gaat gepaard met een reductie van 40% van de kosten en leidt bij slechts 5% van alle patiënten tot een onterechte behandeling. 3.Gebruik van V/Q scintigrafie met / zonder echografie leidt tot hoge sterfte. Mate van bewijs:

A2 Waardering volgens beoordeling systematische evaluatiestudies (tabel 2, pag. 88):

B Naast bovenstaande kritiekpunten gelden eveneens: - Berekening van de kosten zijn kostprijsstudies, afkomstig uit Canada (Hull) en de V.S. en uit het AMC (mondelinge mededeling), doch in het artikel wordt niet vermeld hoe deze kostprijzen tot stand zijn gekomen. - Bij de effectiviteit zijn de complicaties ten gevolge van diagnostiek en therapie niet meegenomen in de analyse.

81

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Ritsema GH, Polder JJ. Bij vermoeden van longembolie kan echografie van de beenvenen onderzoek van eerste keuze zijn omdat het kosteneffectief is. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139; 1386-90. Onderzoeksopzet

In deze studie werden 337 patiënten met het vermoeden van een longembolie 21 maanden prospectief gevolgd. Zij ondergingen zowel longscintigrafie als echografisch onderzoek van de benen. De effectiviteit is niet vermeld. Er werden twee strategieën onderscheiden: Strategie 1: alle patiënten met een niet-diagnostische V/Q-scan ondergingen echografie van de beenvenen. Indien deze negatief was werd een pulmonalisangiografie verricht (consensusstrategie). Strategie 2: bij alle patiënten werd eerst echografie van de beenvenen verricht. Indien deze normaal was, opgevolgd door V/Q-scintigrafie en angiografie. Economische aspecten

Kosten zijn berekend op basis van tarieven. Resultaten

Strategie 2 is goedkoper; het bespaart 38 V/Q-scans en 38 X-thoraxfoto’s. Daartegenover staat dat er 294 echografieën meer werden verricht. Mate van bewijs:

C/D - Er zijn geen effecten gerapporteerd. - De vraag blijft of het achterwege laten van thoraxfoto’s reëel is. Waardering volgens beoordeling systematisch evaluatiestudies (tabel 2, pag. 88): C/D

Naast bovenstaande kritiekpunten gelden eveneens: - Er is gebruik gemaakt van tarieven en geen kostprijzen. - De kosten zijn incompleet. Hull RD, Feldstein W, Stein P, Pineo GF. Cost-effectiveness of pulmonary embolism diagnosis. Arch Intern Med 1996; 156: 68-72. Onderzoeksopzet

In deze niet-prospectieve studie werd bij 662 patiënten met het vermoeden van een longembolie (afkomstig uit de PIOPED-studie) met behulp van een besliskundig model door middel van kosteneffectiviteitsanalyse de meest optimale diagnostische strategie bestudeerd, waarbij de klinische eindpunten waren: correcte identificatie

82


van patiënten met een longembolie en correcte identificatie van het aantal terecht niet-behandelde patiënten. Strategie 1: perfusie-ventilatiescan. De non-diagnostische testuitslagen worden gevolgd door angiografie. Strategie 2: perfusie-ventilatiescan. De non-diagnostische testuitslagen worden gevolgd door echografie van de beenvenen. Patiënten met een negatieve uitslag ondergaan een angiografie. Strategie 3: perfusie-ventilatiescan. De non-diagnostische testuitslagen worden gevolgd door angiografie bij patiënten met een slechte cardio-respiratoire reserve. Patiënten met voldoende reserve ondergaan seriële echografie van de beenvenen. Economische aspecten

Directe medische kosten (tarieven) vanuit verzekeraarsperspectief omvatten: diagnostiek (inclusief personeelskosten), therapie en complicaties ten gevolge van antistolling-therapie. Resultaten

Strategie 1: 194 patiënten behandeling nodig. Kosten per patiënt, die behandeling nodig heeft: $14.421. Kosten per patiënt die terecht geen behandeling nodig heeft: $5.978. Strategie 2: 195 patiënten behandeling nodig, 467 niet. Kosten per patiënt, die behandeling nodig heeft: $14.047. Kosten per patiënt die terecht geen behandeling nodig heeft: $5.865. Strategie 3: 169 patiënten behandeling nodig, 493 niet. Kosten per patiënt, die behandeling nodig heeft: $13.842. Kosten per patiënt die terecht geen behandeling nodig heeft: $4.745. Conclusie

De meest optimale strategie is V/Q gevolgd door seriële echografie gevolgd door angiografie. De verschillen zijn echter erg klein. Mate van bewijs:

C - Er zijn intermediaire effectmaten die niet te interpreteren zijn. Onterecht behandeld is geen correct eindpunt. - Het is geen vergelijkend onderzoek (er is immers geen referentietest). Waardering volgens beoordeling systematisch evaluatiestudies (tabel 2, pag. 88):

C Naast bovenstaande kritiekpunten gelden eveneens: - Er zijn geen verschilkosten en verschileffecten gerapporteerd. Ook is er geen alternatief gedefinieerd.

83

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


- Kosten per patiënt is niet gelijk aan kosteneffectiviteit. - Er is gebruikgemaakt van tarieven en niet van kostprijzen. - De kosten zijn incompleet. Bijvoorbeeld: de opnamekosten zijn niet meegenomen. Michel BC. The cost-effectiveness of diagnostic strategies in patients with suspected pulmonary embolism. Health Economics 1996; 5: 307-18. Onderzoeksopzet

In het onderzoek werden de kosten en effecten bestudeerd van de huidige consensusstrategie en vergeleken met alternatieve diagnostische strategieën bij patiënten met een klinische verdenking op een longembolie. Hiertoe werden prospectief gedurende drie jaar patiënten met het vermoeden van een longembolie in twee Amsterdamse ziekenhuizen betrokken bij het onderzoek.Alle patiënten ondergingen longscintigrafie. Patiënten met een niet-diagnostische scan ondergingen echografie van de beenvenen, pulmonalisangiografie en D-dimerbepaling en gegevens werden verzameld voor de klinische beslisregels. De sensitiviteit en specificiteit van de verschillende diagnostische testen werden bepaald met angiografie als gouden standaard. De testen werden onafhankelijk verondersteld. Co-morbiditeit, complicaties (bloedingen en recidieflongembolieën) en sterfte werden gedurende de ziekenhuisopname en tijdens 6 maanden follow-up geregistreerd. Tevens werd onderzoek gedaan naar kwaliteit van leven met gebruikmaking van o.a. de EuroQol vragenlijst. Economische aspecten

De kosten van de diagnostische testen, de therapie, diagnostiek- en behandeling gerelateerde complicaties, de afdelingspecifieke opnameduur werden in de analyse meegenomen, waarvan de volumina van de medische activiteiten werden vermenigvuldigd met de kosten. Echter, deze kosten zijn afkomstig uit één ziekenhuis (AMC). Alleen de directe kosten werden meegenomen, terwijl de kosten voor de patiënt en de indirecte kosten (ziekteverzuim en arbeidsongeschiktheid) buiten beschouwing werden gelaten. Effectiviteit en modellering

De effecten werden berekend als overleving of kwaliteit van leven na zes maanden. Met deze gegevens werd een model gemaakt, waarbij de verschillende diagnostische strategieën werden toegepast bij 100 denkbeeldige patiënten.Vervolgens werden de additionele kosten en effecten ten opzichte van een vorige strategie vergeleken (incrementele kosteneffectiviteitratio). Het onzekerheidsinterval rondom de effecten werd in een sensitiviteitsanalyse geëvalueerd.

84


Resultaten

Totaal werden 451 patiënten geïncludeerd in de studie; 126 (28%) hadden een normale V/Q-scanuitslag, 132 (30%) een high-probability en bij 186 (42%) was de V/Q-scan inconclusief. Bij 46 (22%) van deze laatste groep patiënten was angiografie niet mogelijk. Bij de resterende groep patiënten bedroeg de incidentie van longembolie 38/140 (27%). De kosteneffectiviteit diagnostische strategieën omvat het volgende: - Er werd altijd begonnen met een ventilatie-perfusiescan. - Bij een niet-diagnostische scan werd aanvullende diagnostiek verricht, waarbij deze testen werden geordend naar de te verwachten overlevingswinst ten opzichte van de gangbare consensusstrategie. - De meest effectieve strategieën omvatten alle de klinische beslisregel en de D-dimer (een ander afkappunt op de ROC-curve betekende verschillende testeigenschappen en derhalve ook een andere test). - Bij de meest effectieve strategie werd eerst een klinische beslisregel gedaan; was deze positief dan volgde D-dimer; was deze positief dan volgde angiografie; patiënten met een inconclusieve niet uitvoerbare angiografie ondergingen echografie van de beenvenen. Conclusies

Uit de sensitiviteitsanalyse: het aantal opnamedagen beïnvloedt de kosten, de letale recidieven of aantal bloedingen onder orale anticoagulantia beïnvloedt de effecten. Dit heeft geen groot effect op de keuze van de optimale strategie. - De meest effectieve strategieën omvatten allen een ventilatie-perfusiescan. - Bij een niet-diagnostische uitslag volgde de klinische beslisregel en de D-dimer. - De verschillende afkappunten van de D-dimer en de beslisregel (ROC) leidden echter tot minimale kosten- en effectverschillen. - De kosten varieerden van ƒ 4118 tot ƒ 4339 per patiënt (consensus ƒ 4398) - De overleving na 6 maanden varieerde tussen de 97,05 en de 97,42% (consensus 97,02%). - Het is de eerste studie die de consensusstrategie (zie artikel Oudkerk) als referentietest gebruikt en aantoont dat deze consensusstrategie een lage sterfte heeft. Mate van bewijs:

B - CDR en D-dimer nog niet prospectief geëvalueerd. - Tevens staan de sensitiviteit en specificiteit van de gebruikte afkappunten van de CDR en de D-dimer niet vermeld in het artikel. Waardering volgens beoordeling systematisch evaluatiestudies (tabel 2, pag. 88):

B Naast bovenstaande kritiekpunten geldt eveneens: - Kostprijsberekening afkomstig uit slechts één ziekenhuis.

85

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Erkel van AR, Rossum van AB, Bloem JL. Spiral-CT angiography for suspected pulmonary embolism. Radiology 1996; 201: 29-36. Onderzoeksopzet

In dit onderzoek werd vanuit een ziekenhuisperspectief de kosteneffectiviteit van verschillende diagnostische strategieën bepaald, waarin het gebruik van de spiraal-CTangiografie werd meegenomen. Er werden 12 diagnostische strategieën geïdentificeerd. Methode

Er werd gebruik gemaakt van een besliskundige analyse, waarin de priorkansen op longembolie/diepe veneuze trombose, de validiteit en complicaties van de verschillende diagnostische testen, de prognose van (niet) behandelde diepe veneuze trombose en longembolieën en de kosten van diagnostiek en therapie werden meegenomen. De testen werden onafhankelijk verondersteld. De effectiviteitsmetingen omvatten sterfte en morbiditeit na 3 maanden. Er werd een sensitiviteitsanalyse (threshold analysis) toegepast. Economische aspecten

Marginale kosteneffectiviteit werd gedefinieerd als de additionele kosten per extra gewonnen leven. De kosten per gewonnen leven van elke strategie werden vergeleken met geen behandeling. Kosten van diagnostiek en therapie werden meegenomen in de analyse, hetgeen materiaal- en personeelskosten omvat (echter geen overhead en huisvestingskosten, waardoor een deel van de kosten dus niet werd meegenomen). Complicaties ten gevolge van diagnostiek en therapie werden niet meegenomen. Discounteringsvoet werd op 0% gesteld. Identificatiestrategieën: - Perfusie, gevolgd door ventilatiescan, echografie en angiografie. - Echografie beenvenen en indien normaal angiografie. - Perfusie, gevolgd door ventilatiescan en angiografie. - Perfusie, gevolgd door ventilatiescan, echografie en D-dimer en angiografie. - Spiraal-CT-angiografie bij alle patiënten. - Echografie gevolgd door spiraal-CT-angiografie. - Perfusiescan, gevolgd door spiraal-CT-angiografie. - Perfusiescan, gevolgd door echografie en spiraal-CT-angiografie. - Echografie gevolgd door perfusiescan en spiraal-CT-angiografie. - Perfusie, gevolgd door ventilatiescan, echografie en spiraal-CT-angiografie. - Echografie gevolgd door D-dimer en spiraal-CT-angiografie. - D-dimer gevolgd door spiraal-CT-angiografie. - Geen behandeling (referentiestrategie). - Iedereen behandeling. - Ideale diagnostische test (validiteit 100%, geen kosten).

86


Resultaten

- Gebaseerd op de sterfte is de echografie gevolgd door de spiraal-CT-angiografie de beste strategie (sterfte 0,57%, kosten per gewonnen leven $20.562 t.o.v. geen therapie). Gebaseerd op de marginale kosteneffectiviteit (kosten per gewonnen leven) is de D-dimer gevolgd door de spiraal-CT-angiografie de beste strategie (sterfte 1,01%, kosten per gewonnen leven $16.493 t.o.v. geen therapie). - Belangrijkste conclusie was dat alle strategieën die de spiraal-CT-angiografie gebruikten, het meest kosteneffectief waren. Sterfte varieerde tussen de 0,57-1,01% en de kosten per extra gewonnen leven varieerden tussen de $16.493 en 27.049. Bij de angiografie varieerde de sterfte tussen de 0,82 en 1,00% en de kosten per extra gewonnen leven van $26.918 tot 33.092. - Met behulp van een sensitiviteitsanalyse bleven deze resultaten houdbaar (priorkansen longembolie / diepe veneuze trombose, specificiteit spiraal-CT-angiografie, sensitiviteit spiraal-CT-angiografie ( 85%). Mate van bewijs:

B/C - Testeigenschappen spiraal-CT: sensitiviteit 95,5% en specificiteit 97,6%. Indien de sensitiviteit van de spiraal-CT onder de 85% komt, zijn de resultaten immers niet meer houdbaar (zie sensitiviteitsanalyse). Waardering volgens beoordeling systematisch evaluatiestudies (tabel 2, pag. 88):

B

87

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Tabel 2. Systematische beoordeling economische evaluatiestudies

Hierbij wordt een systematiek aangereikt voor het beoordelen van de bewijskracht van nationale en internationale economische evaluatiestudies. Eerst volgt een checklist van items waarop de studies beoordeeld worden, hetgeen gebaseerd is op Drummond et al. 1997. Daarna wordt per item aangegeven wat de ideale situatie is (I), wat bruikbaar is (B), en wat absoluut onbruikbaar is ( ON) en wat nader te bestuderen valt (O). Er geldt uiteraard dat een slechte effectiviteitstudie nooit veel goede informatie oplevert over kosteneffectiviteit.

Checklist Onderzoeksopzet 1. Beschrijft de studie kosten en effecten (voor interventie en alternatief)? * nee -> soort studie: alleen beschrijving kosten; alleen beschrijving effecten; * ja, voor 1 interventie (r) partiële evaluatie; * ja, vgl. interventie met alternatief: KMA, KCA, KEA, KUA, KBA; 2. Wat was het perspectief van de studie? 3. Wat was het alternatief waarmee de interventie vergeleken werd? 4. Is de klinische effectiviteit overtuigend vastgesteld? 5. Was de follow-up van kosten en effecten voldoende lang? 6. Is goed gecorrigeerd voor tijdspad kosten en effecten (discontering)? 7. Zijn verschilkosten en verschileffecten (interventie versus alternatief) berekend? Economische aspecten 8. Zijn alle relevante kostenposten geïdentificeerd? 9. Zijn alle kostenposten adequaat gemeten en zijn volumina van medische consumptie apart gerapporteerd? 10. Zijn alle kostenposten geloofwaardig gewaardeerd? Gezondheidseffecten 11. Zijn de effecten van de onderzochte interventie(s) op alle componenten van ‘outcome’ (i.e. klinische effectmaten; sterfte/overlevingsduur; gezondheidstoestand/’kwaliteit van leven’) beschreven, dan wel wordt het niet-beschrijven van één van deze elementen adequaat beargumenteerd? 12. Zijn klinische effecten, overlevingsduur, en gezondheidstoestand/’kwaliteit van leven’ adequaat gemeten? 13. Zijn adequate waarderingen (‘utiliteiten’) gebruikt voor de gezondheidstoestanden, en zijn deze op de juiste wijze gecombineerd met duur-gegevens? Modellering 14. Was het eventueel gebruikte model adequaat? Is de modelstructuur aannemelijk en adequaat beschreven? Zijn de kwantificeringen van de modelparameters verantwoord? Zijn de aannames adequaat beschreven en verantwoord? Conclusies 15. Conclusies ten aanzien van onzekerheid en gevoeligheidsanalyse? 16. Generaliseerbaarheid conclusies naar andere settings? Vergelijking uitkomsten met andere studies? Naast kosteneffectiviteit nog belangrijke informatie? (ethiek, juridisch, organisatorisch, equity?)

Categorisering mogelijke antwoorden 1. Beschrijft de studie kosten en effecten (voor interventie en alternatief)?

88

Ideaal

kosten en effecten interventie en alternatief: KEA, KUA, KBA.

Bruikbaar

alleen bij bewezen gelijke effectiviteit: KMA.

Overig

kosten en effecten van 1 interventie: alleen goed in combinatie met studies voor alternatief met soortgelijke uitkomstmaten.


2. Perspectief Ideaal

maatschappelijk perspectief.

Bruikbaar

gezondheidszorg of verzekeraar.

3. Alternatief Ideaal

best denkbare alternatief.

Bruikbaar

meest gebruikte alternatief, of weging meest gebruikte alternatieven. Een indirecte vergelijking van interventies A en B is eventueel wel mogelijk als A met placebo is vergeleken en B met placebo.

Onbruikbaar

een duidelijk inferieur alternatief, zoals placebo indien er iets beters is. Verschilkosten en verschileffecten zijn betekenisloos. Je kunt hoogstens absolute kosten en effecten van interventie nog gebruiken (en dan zelf vergelijking maken).

4. Klinische effectiviteit Ideaal

RCT’s van voldoende omvang met aandacht voor verschil efficacy-effectiviteit en protocolkosten, of goede

Bruikbaar

RCT’s van net-voldoende tot vermoedelijk net-onvoldoende omvang, met dezelfde voorwaarden.

Overig

case control, case series e.d. Lastig te generaliseren.

“naturalistische trial” (zie CBO-systematiek om studies te beoordelen naar bewijskracht) of meta-analyse.

5. Follow-upduur Ideaal

voldoende lange follow-upduur in relatie tot de onderzochte ziekte en de interventie(s), zodat langetermijneffecten en kosten (als gevolg van recurrentie/complicaties) worden gemeten totdat aangenomen kan worden dat stabiele eindtoestand bereikt is.

Bruikbaar

follow-upduur in combinatie met adequate modellering van langetermijnkosten en effecten.

Overig

korte follow-upduur die niet verder kijkt dan kortetermijn klinische eindpunten is op zich niet bruikbaar; als er een relatie is te leggen tussen de kortetermijn klinische eindpunten en echte effectiviteit wordt het mogelijk bruikbaar.

6. Discontering Ideaal

0% en 5% per jaar, met expliciet tijdsprofiel kosten en effecten.

Bruikbaar

0% met tijdsprofiel.

7. Verschillen met betrekking tot uitkomsten Ideaal

rapportage absolute kosten en effecten en verschilkosten (met volumina) en verschileffecten

Bruikbaar

rapportage verschilkosten en verschileffecten.

Overig

alleen een kosteneffectiviteitratio is te kaal.

89

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


8. Kostenidentificatie (hangt sterk af van perspectief) Ideaal

alle kostenposten systematisch afgegraasd, ook kosten buiten zorgsector en kosten die beïnvloed worden door interventie.

Bruikbaar

identificatie zorgkosten, in en buiten ziekenhuis.

Overig

alleen zorgkosten interventie sec is mager, wellicht soms bruikbaar.

9. Kostenmeting Ideaal

prospectief, op niveau individuele patiënt, bij start interventie en herhaald op relevante tijdstippen.

Bruikbaar

retrospectief, waargenomen gemiddelden per groep, op meerdere tijdstippen.

Onbruikbaar

retrospectief, op basis van experts, op te weinig tijdstippen.

Overig

retrospectief, op basis van algemene (verzekerings)registraties.

10. Kostenwaardering (buitenland: kostprijzen niet strikt nodig, volumina voldoende) Ideaal

integrale en variabele kostprijzen voor alle kostenposten; geloofwaardige tijd- en productiviteitskosten. Bij permanente arbeidsongeschiktheid en sterfte liever een nulraming dan human capital-raming. In het algemeen zijn productiviteitskosten niet zo heel groot van omvang, behalve als een interventie hoog ziekteverzuim reduceert (bijv. bij depressie, maagzweren, migraine en bewegingsapparaat).

Bruikbaar

mix van integrale kostprijzen en tarieven (beperkt) en volumina van verloren/gewonnen tijd.

Overig

tarieven zijn binnen ziekenhuizen maar beperkt bruikbaar, zeker als geen volumina vermeld staan. Bij medische consumptie buiten ziekenhuizen kunnen tarieven minder kwaad, want minder kans op “interne subsidiering” van verschillende producten binnen 1 zorgsector.

11. Identificatie gezondheidseffecten Ideaal

effecten worden beschreven ten aanzien van klinische parameters, sterfte/overlevingsduur én gezondheids toestand/’kwaliteit van leven’ (fysiek, psychisch, en sociaal domein); dan wel niet-beschrijven van één of twee van deze elementen wordt adequaat beargumenteerd.

Bruikbaar

onvolledige outcome beschrijvingen (elementen van outcome weggelaten; of domeinen van gezondheidstoestand weggelaten), waarbij de ontbrekende gegevens uit andere bronnen kunnen worden gehaald.

Onbruikbaar

onvolledige outcomebeschrijvingen, bijv. alleen puur ziektespecifieke effecten of intermediaire effecten.

12. Meting gezondheidseffecten Ideaal prospectief, vergelijkend, meetmomenten adequaat gekozen in relatie tot ziektebeloop, interventie en verwachte effecten; meetinstrumentarium adequaat, in ieder geval een generiek beschrijvend instrument, indien nodig ziektespecifiek en/of domeinspecifiek instrumentarium, en een classificatie met een gevalideerde link naar populatiewaarderingen (EQ-5D, HUI II/III, QWB). Adequate statistische technieken. Sterfte/duren van de gezondheidstoestanden juist beschreven. Beschrijving relatie klinische effecten en gezondheidstoestand-effecten.

90

Bruikbaar

alles wat niet voldoet aan de ideale eis, maar waarbij redelijke schattingen mogelijk zijn van wat ontbreekt.

Overig

alleen ziektespecifiek; alleen klinische parameters; onvoldoende meetmomenten; onjuiste meetmomenten; te veel (selectieve) uitval; alles wat niet voldoet aan de ideale eis en redelijke schattingen van de gaten niet mogelijk zijn.


13. Waardering gezondheidseffecten Ideaal

Generieke classificaties van gezondheidstoestanden via gevalideerd ‘tariff’ gekoppeld aan populatiewaarderingen (TTO of VAS). Toekomst: disability weights.

Bruikbaar

Gezondheidstoestandgegevens die zijn te herleiden tot EQ-5D-, HUI II/III-, QWB-classificaties en op die wijze via ‘tariff’ koppelbaar zijn aan populatiewaarderingen; of herleidbaar tot ziektespecifieke disability weights (in toekomst).

Mogelijk

bruikbaarPatiëntenwaarderingen; ad hoc-classificaties en ad hoc-waarderingen.

14. Modellering Ideaal

als aanvulling op betrouwbare empirie.

Bruikbaar

als vervanging empirie, liefst op basis van goede meta-analyse.

Overig

grote duim: ok als aftaster van gevoeligheden, niet ok als vervanging studie.

15. Onzekerheid Ideaal

multivariate gevoeligheidsanalyse op basis van betrouwbaarheidsintervallen, eventueel plus worst case.

Bruikbaar

univariaat voor aantoonbaar belangrijkste parameters.

Overig

geen gevoeligheidsanalyse is erg mager; spreiding parameters en aandeel in kosten en effecten zegt wel iets.

16. Generalisatie Ideaal

uitgebreide generalisatie interventie en vergelijking uitkomsten andere studies.

Bruikbaar

vergelijking met andere studies.

Literatuur 1.

Oudkerk M, Beek EJR van, Putten WLJ van, Büller HR. Cost-effectiveness analysis of various strategies in the diagnostisc management of pulmonary embolism. Arch Intern Med 1993; 153: 947-54.

2.

Ritsema GH, Polder JJ. Bij vermoeden van longembolie kan echografie van de beenvenen onderzoek van eerste keuze zijn omdat het kosteneffectief is. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 1386-90.

3.

Hull RD, Feldstein W, Stein P, Pineo GF. Cost-effectiveness of pulmonary embolism diagnosis. Arch Intern Med 1996; 156: 68-72.

4.

Michel BC. The cost-effectiveness of diagnostic strategies in patients with suspected pulmonary embolism. Health Economics 1996; 5: 307-18.

5.

Erkel AR van, Rossum AB van, Bloem JL. Spiral CT angiography for suspected pulmonary embolism. Radiology 1996; 201: 29-36.

91

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSE VAN DIAGNOSTISCHE MANAGEMENTSTRATEGIEËN

Bij patiënten die worden verdacht van een longembolie dient het doel van elke diagnostische managementstrategie te zijn op betrouwbare wijze de aanwezigheid van longembolieën uit te sluiten teneinde veilig antistollingstherapie te kunnen onthouden.Tegelijkertijd moeten alle patiënten die een longembolie hebben adequate antistollingstherapie ontvangen, omdat het niet behandelen van de ziekte leidt tot een grote kans op recidief-trombo-embolie, die dodelijk kan zijn of kan leiden tot de ontwikkeling van pulmonale hypertensie of respiratoire insufficiëntie. Ongeveer een derde van de patiënten die verdacht worden van veneuze trombo-embolie blijkt werkelijk een longembolie te hebben, terwijl de overige groep patiënten een ziekte heeft die niet met antistolling moet worden behandeld1-7. Daar het gebruik van anticoagulantia, of dit nu fibrinolytische therapie, heparine of orale anticoagulantia zijn, geassocieerd is met een aanzienlijke mortaliteit en morbiditeit,8-13 moet een objectieve diagnostische methode een betrouwbare definitieve diagnose kunnen geven. In de voorgaande hoofdstukken zijn een groot aantal diagnostische testen beschreven, die alle kunnen worden ingezet voor de detectie van longembolie. De hieropvolgende analyse heeft ten doel deze testen te onderzoeken op hun waarde in onderlinge relatie bij klinisch gebruik. Vergeleken met de CBO Consensus 1993 worden nu ook de nieuwe technieken, zoals spiraal-CT en de D-dimertest, in de analyse betrokken. Ook de consensusstrategie 1993 werd in relatie gebracht met de nieuw te onderzoeken diagnostische strategieën. Aannames voor natuurlijk beloop, geëvalueerde diagnostische tests en therapie

Voor het model voor de kosteneffectiviteitsanalyse werden verschillende aannames gedaan om de strategieën te kunnen doorrekenen. Deze betreffen de prevalentie van de ziekte in de populatie die wordt verdacht van het hebben van longembolie, de invloed van therapeutische interventies op het natuurlijk beloop van de ziekte, de negatieve effecten van therapeutische interventies, de performance van diagnostische testen en de overall-kosten van zowel diagnostische als therapeutische managementtrajecten. De gebruikte data zijn ontleend aan de literatuur zoals is weergegeven in de vorige hoofdstukken. De schatting van de kosten werd gedaan aan de hand van de beschikbare gegevens van het iMTA, welke berusten op kostencalculaties van verschillende studies zoals de MALEDIVE-studie en de ANTELOPE-studie.

92


Prevalentie

In de analyse is ervan uitgegaan dat van de patiënten, die verdacht worden van long-embolieën, 9% een longembolie heeft die beperkt is tot de subsegmentele vaten en 21% een longembolie heeft op segmenteel of hoger niveau, terwijl 70% geen long-embolieën heeft.14,15 Van de patiënten met een longembolie werd verondersteld dat 70% tevens diepe veneuze trombose heeft.Van het gedeelte patiënten dat verdacht wordt van longembolie, maar op dat moment alleen een geïsoleerde diepe veneuze trombose heeft, werd aangenomen dat dit niet meer dan 0,1% is. Dat veneuze trombo-embolie als een ziekte kan worden beschouwd blijkt uit verschillende studies, waarbij de aanwezigheid van longembolie in patiënten met bewezen diepe veneuze trombose is onderzocht. Deze studies laten zien dat longembolie kan worden aangetoond in 50% van de patiënten met een bewezen DVT.16-19 Verder laten verschillende studies, die de aanwezigheid van diepe veneuze trombose bij patiënten met een bewezen longembolie onderzochten, een incidentie zien variërend van 35 tot 90%, afhankelijk of echografie20-26 of flebografie27,28 was verricht. Natuurlijk beloop en antistollingstherapie

Het natuurlijk beloop van veneuze trombo-embolie is nauwelijks onderzocht. De enige gerandomiseerde trial dateert van 1960, en laat een sterfte van 30% zien.29 Wel zijn recente data bekend van het beloop bij adequate behandeling.30-34 Antistollingstherapie wordt bij verdenking routinegewijs gestart met intraveneuze heparine, waarna de patiënt zo snel mogelijk objectieve diagnostische testen ondergaat ter bevestiging of uitsluiting van de diagnose.35,36 Wanneer een veneuze trombo-embolie is aangetoond wordt de heparinetherapie gecontinueerd gedurende ongeveer 7 dagen.37,38 Orale antistollingsmiddelen worden gedoseerd tot een INR-niveau tussen 2 en 3, en wordt bereikt en gecontinueerd gedurende een periode van minimaal 3 maanden.10 Recent wordt intraveneuze heparinetherapie ook vervangen door subcutane laagmoleculaire heparine.11,12 Echter laagmoleculaire heparines bij patiënten met een longembolie hebben veel minder effect gehad op het totale beleid, vergeleken met patiënten met diepe veneuze trombose die vaker thuis behandeld konden worden.11,12,39 Antistollingstherapie is gecorreleerd met sterfte, die in 0,75% van de patiënten voorkomt ondanks adequate antistollingstherapie. Tevens vinden nietfatale doch bloedingscomplicaties plaats in 5% van de patiënten die worden ontstold.8 Sommige kosten van diagnose en therapie en ook sterfte zijn ondanks adequate therapie onvermijdelijk, welke strategie men ook kiest. Onvermijdelijke kosten zijn de kosten voor één dag ziekenhuisopname (ƒ 369,00), voor diagnostische testen en voor één dag intraveneuze heparinetoediening voor alle patiënten die worden verdacht van longembolie (ƒ 23,00). Eveneens onvermijdelijke kosten zijn de kosten die voor antistollingstherapie moeten worden gerekend bij de patiënten die longembolie of diepe veneuze trombose hebben: dit zijn 6 dagen ziekenhuisopname en intraveneuze heparine, gevolgd door 3 maanden orale antistollingstherapie met

93

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


daarbij behorende monitoring (ƒ 44,00). Bij 5% van de patiënten met antistollingstherapie komt een ernstige bloedingscomplicatie voor, waarvan de kosten aan de hand van een grote multicenterstudie werden berekend op ƒ 7.732,00. Bij een prevalentie van longembolie of diepe veneuze trombose van 30% zijn de onvermijdelijke kosten ƒ 1.257,00 en de onvermijdelijke sterfte bedraagt ongeveer 1,7% per patiënt die wordt verdacht van een longembolie. Diagnostische strategieën worden niet uitgedrukt in de onvermijdelijke kosten en sterfte, maar worden uitgedrukt in de extra of vermijdbare kosten en sterfte. Deze extra kosten en sterfte kunnen worden toegeschreven aan diagnostiek, langer verblijf in het ziekenhuis en langere duur van de antistollingsbehandeling ten gevolge van langer diagnostisch onderzoek of inadequate behandeling. In alle behandelingsstrategieën is ervan uitgegaan dat in principe de diagnostische testen in één dag konden worden afgerond, tenzij een ventilatiescintigrafie of meer dan drie verschillende testen noodzakelijk waren. In dit laatste geval werd aangenomen dat de diagnostische testen in twee dagen konden worden afgerond. De kosten van de testen zijn in de tabel 5, pag. 111 weergegeven. De extra kosten ten gevolge van de behandeling van een patiënt zonder diepe veneuze trombose of longembolie bestaat uit 6 dagen antistolling en 3 maanden orale antistollingsbehandeling en de kosten van ernstige bloedingen die bij 5% van deze patiënten voorkomt. Deze kosten bedragen circa ƒ 2.872,00 per patiënt die onnodige antistollingsbehandeling heeft ontvangen. De extra kosten ten gevolge van het niet behandelen van patiënten, die wel diepe veneuze trombose of een longembolie hadden, is geschat op ƒ 100,00 per patiënt met diepe veneuze trombose zonder longembolie, op ƒ 200,00 voor patiënten met subsegmentele longembolie en ƒ 400,00 voor patiënten met segmentele of grotere longembolie. Alle besparingen ten gevolge van het niet uitgeven van geld voor de noodzakelijke antistollingstherapie zijn buiten beschouwing gelaten, omdat veel van deze patiënten toch in een later stadium antistollingsbehandeling zullen ontvangen in het geval dat een recidief van de symptomen optreedt, bij een niet-dodelijke longembolie en omdat mogelijk bij deze patiënten nog kosten worden gemaakt bij verder onderzoek vanwege de symptomen. Extra sterfte is de sterfte ten gevolge van de testen of de inadequate behandeling. Van al deze testen wordt aangenomen dat alleen pulmonalisangiografie is geassocieerd met een zeer lage procedure-gebonden sterfte (0,1%). De sterfte ten gevolge van de antistollingsbehandeling van een patiënt zonder diepe veneuze trombose of longembolie wordt geschat op 0,75%. Extra sterfte ten gevolge van een dodelijk recidief van patiënten met longembolie of diepe veneuze trombose, waarbij de diagnose in eerste instantie was gemist en de antistollingstherapie niet was gegeven, wordt geschat op 5% voor patiënten met diepe veneuze trombose alleen, op 10% voor patiënten met subsegmentele longembolie en op 20% voor patiënten met segmentele longembolie of groter.

94


Diagnostische testen

De strategieën die zijn onderzocht bestaan uit de combinatie van 6 verschillende diagnostische testen, waarvan voldoende betrouwbare gegevens uit de literatuur beschikbaar zijn en welke reeds (ten dele) in de normale klinische praktijk worden toegepast. Dit zijn perfusie-ventilatiescintigrafie, echografie, pulmonalisangiografie, spiraal-CT en D-dimer.Alhoewel andere diagnostische testen zoals echocardiografie en contrastflebografie als ook elektronenbundeltomografie (EBT) en magnetische resonantie-imaging (MRI) beschikbaar zijn voor de diagnose van longembolie worden deze niet toegepast in grote populaties.Verder ontbreekt bij deze testen een evaluatie in grote patiëntenstudies. Een groot probleem dat de laatste jaren nogal de aandacht heeft getrokken is gerelateerd aan de verdeling van longembolieën. Het is duidelijk dat de diagnostische testen betere uitkomsten hebben wanneer de embolieën groter zijn. Hoewel de literatuur geen gedetailleerde informatie op dit punt geeft, is een gemiddelde benadering voor de sensitiviteit en specificiteit van de diagnostische test voor het niveau van subsegmentele en segmentele embolieën gekozen. Pulmonalisangiografie

Pulmonalisangiografie wordt algemeen beschouwd als referentiemethode of gouden standaard voor de diagnose van longembolie. Dit brengt met zich mee dat het moeilijk is om de sensitiviteit en specificiteit optimaal te bepalen. De klinische waarde van een normaal pulmonalisangiogram is bewezen in grote klinische studies met een follow-up van 3 maanden of meer.5,27,40-42 Uit deze gegevens blijkt dat de sensitiviteit van pulmonalisangiografie erg hoog is. Wel is bewezen dat er een zekere inter- en intra-observervariatie bestaat, hetgeen een sensitiviteit van 100% niet realistisch maakt.1,15,43 Omdat de observervariatie toeneemt met het afnemen van de omvang van de embolus, is de schatting van de sensitiviteit onderverdeeld in categorieën naar embolusgrootte: voor subsegmentele embolieën is een sensitiviteit van 95% aangenomen, terwijl voor segmentele of grotere embolieën een sensitiviteit van 98% is verondersteld. Als specificiteitswaarde is 96% gekozen aan de hand van de literatuurgegevens. Pulmonalisangiografie is een invasieve techniek die gepaard gaat met enige morbiditeit en sterfte. Gezien de zeer sterke vermindering van bijwerkingen van contrastmiddelen is de morbiditeit buiten beschouwing gelaten en is alleen sterfte als een parameter van betekenis aangemerkt. Verschillende grote studies hebben de procedure-gerelateerde sterfte van pulmonalisangiografie bestudeerd en hieruit komt een veel lagere sterfte naar voren dan in oudere studies het geval is. Deze procedure-gerelateerde sterfte werd geschat op 0,1%.42,44-47 De kosten voor pulmonalisangiografie werden geschat op ƒ 1.316,00.

95

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Longscintigrafie

Bij longscintigrafie moet onderscheid worden gemaakt tussen de perfusie- en ventilatiescan.Ventilatie-onderzoek is alleen zinvol wanneer segmentele defecten op de perfusiescan bestaan. Uitgaande van de PIOPED-studie werden de kansen op de verschillende perfusie/ventilatie- longscanresultaten bepaald, zoals beschreven in tabel 1, pag. 105.1 Een normale perfusiescan sluit de aanwezigheid van longembolie uit en antistollingstherapie kan veilig worden onthouden.48-50 Een high-probability longperfusie/ventilatiescan wordt beschouwd als voldoende zekerheid om antistollingstherapie in te stellen.1,2,5,6,51-57 Mortaliteit of morbiditeit als complicatie van long-scintigrafie wordt als verwaarloosbaar beschouwd. De kosten van perfusie/ventilatie-scintigrafie zijn geschat op respectievelijk ƒ 263,00 en ƒ 409,00. Spiraal-CT

Spiraal-CT als nieuwe diagnostische modaliteit in deze analyse wordt beschouwd als een goede methode om segmentele of grotere embolieën aan te tonen, maar onvoldoende voor het uitsluiten van de diagnose vanwege de lage sensitiviteit voor embolieën op subsegmenteel niveau.58-67 De interobservervariabiliteit is afhankelijk van de ervaringen van de observer en neemt toe bij kleinere embolieën, waardoor de sensitiviteit wordt gereduceerd en ook, zij het in mindere mate, de specificiteit.66,68,69 De klinische waarde van de techniek is slechts in één middelgrote klinische patiëntenstudie onderzocht bij geselecteerde patiënten.70 Niettemin werd spiraal-CT geïncludeerd in de kosteneffectiviteitsanalyse vanwege zijn niet-invasieve aard, goede beschikbaarheid en de volgens eerste publicaties vrij goede accuratesseparameters. De sensitiviteit van spiraal-CT voor segmentele of grotere embolieën werd vastgesteld op 90%, terwijl voor de sensitiviteit op subsegmenteel niveau 40% werd aangenomen. De specificiteit werd op 86% vastgesteld (dit naar aanleiding van de uitkomsten van de ANTELOPE-studie).71 De sterfte ten gevolge van de spiraal-CT is verwaarloosbaar in deze analyse. De kosten van spiraal-CT werden op ƒ 475,00 geschat. Echografie van de beenvenen

Bij echografie van de beenvenen voor de diagnose van diepe veneuze trombose wordt ervan uitgegaan dat diepe veneuze trombose in een percentage tot 90% is gerelateerd aan een longembolie bij patiënten met bewezen longembolieën.27,28 Dit heeft ertoe geleid dat echografie een plaats heeft gekregen in de work-up van patiënten die verdacht worden van longembolie en zich allereerst presenteren met kortademigheid of andere aan longembolie gerelateerde symptomen. De sensitiviteit en specificiteit zijn op 35% en 99% vastgesteld.20-26 De sterfte ten gevolge van echografie is verwaarloosbaar, terwijl de kosten van echografie van de benen zijn vastgesteld op ƒ 216,00.

96


D-dimertest

D-dimer is een afbraakproduct van cross-linked fibrine.72 Toegenomen concentraties van plasma D-dimer kunnen gecorreleerd zijn aan de afbraak van trombi. Er zijn echter vele andere oorzaken van intravasculaire trombose (bijvoorbeeld bij sepsis, zwangerschap, of postoperatief) die tot dezelfde gevolgen leiden.73,74 De plasma-Ddimer-niveaus kunnen op vele verschillende manieren worden bepaald. De latexagglutinatiemethoden hebben bewezen onvoldoende gevoelig te zijn voor klinische toepassing.75-77 Enzymlinked immunosorbent assays blijken voldoende detectiemogelijkheden te hebben. Deze testen zijn echter zeer tijdrovend en hebben een beperkte toepasbaarheid bij de individuele patiënt.73,75-83 Recent zijn een aantal nieuwe technieken gebaseerd op monoclonale antilichaamreacties, ontwikkeld die in de eerste klinische onderzoeken interessante resultaten laten zien.84-87 Verschillende studies hebben laten zien dat de sensitiviteit meer dan 90% bedraagt, waarbij de specificiteit veel lager is en varieert tussen 30% en 50%.84-87 Enkele klinische managementstudies zijn uitgevoerd bij patiënten die verdacht werden van veneuze trombo-embolie.88-90 Slechts één studie is verricht, die deze nieuwe methode toepaste in een groep patiënten uitsluitend verdacht van longembolie.88 Het is duidelijk dat de sensitiviteit zeer hoog moet zijn wil de D-dimertest waarde krijgen in een diagnostisch traject voor longembolie; zodat het veilig is bij een negatieve testuitslag antistollingstherapie te onthouden.91 In de voorliggende analyse is uitgegaan van een sensitiviteit van 95% en een specificiteit van 50%,waarbij in de sensitiviteitsanalyse de sensitiviteit tot 99% werd opgevoerd. De sterfte gerelateerd aan de D-dimertest is verwaarloosbaar. De kosten van de D-dimertest werden vastgesteld op ƒ 16,00. Sensitiviteitsanalyse

Met de bovenstaande parameters werden de karakteristieken van verschillende strategieën doorgerekend.Verder werd onderzocht wat de invloed was van de verschillende parameters op de uiteindelijke uitkomst van de analyse. Deze sensitiviteitsanalyse werd uitgevoerd door één parameter of één set van parameterwaarden te variëren, waarbij alle andere parameters hetzelfde werden gelaten. De baselinewaarden van de afzonderlijke parameters en de intervallen waarover deze gevarieerd zijn, zijn in tabel 2, pag. 106 samengevat. Geëvalueerde diagnostische strategieën

In totaal werden 41 diagnostische strategieën geëvalueerd. Deze strategieën zijn de volgende: 1. Helderziend: deze strategie neemt aan dat de clinicus altijd correct is in het diagnosticeren van patiënten met veneuze trombo-embolie en in het instellen of onthouden van antistollingstherapie bij patiënten. 2. Iedereen behandelen: deze strategie is gebaseerd op het niet gebruiken van enige diagnostische test, waarbij alle patiënten verdacht voor veneuze trombo-embolie, antistollingstherapie ontvangen. Dit is een referentiestrategie: geen longembolie blijft onbehandeld. 97

D I E P E

3. 4. 5.

6.

7. 8. 9. 10. 11.

12. 13.

14.

98

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Niet behandelen: deze strategie mag worden gezien als een referentiestrategie, als het natuurlijk beloop van de ziekte. Perfusiescintigrafie (P): deze strategie is gebaseerd op het onthouden van anti-stollingstherapie bij patiënten met een normale perfusiescan en het behandelen van alle anderen. Perfusieventilatiescintigrafie, echografie en angiografie (PVUA): in deze strategie worden patiënten in eerste instantie behandeld op basis van de longscan (antistollingsmiddelen worden onthouden of ingesteld op basis van respectievelijk een normale perfusiescan of high-probability perfusieventilatiescan). Bij patiënten met niet-diagnostische longscanresultaten wordt echografie van de benen verricht voor de aanwezigheid van diepe veneuze trombose (deze patiënten krijgen antistollingstherapie). Bij patiënten bij wie de echografie normaal is, wordt pulmonalisangiografie verricht als laatste diagnostische test (CBO consensusstrategie 1993). Echografie en angiografie (UA): patiënten verdacht voor longembolie krijgen echografie van de benen voor detectie van diepe veneuze trombose en worden behandeld als het onderzoek abnormaal is. In alle andere gevallen wordt pulmonalisangiografie verricht. Perfusieventilatiescintigrafie en angiografie (PVA): deze strategie is gelijk aan strategie 5, maar bij alle patiënten met niet-diagnostische longscanresultaten wordt pulmonalisangiografie verricht. Perfusiescintigrafie en angiografie (PA): antistollingsmiddelen worden onthouden aan patiënten met een normale perfusiescan, bij alle anderen wordt pulmonalisangiografie verricht. Angiografie (A): alle patiënten krijgen pulmonalisangiografie. Perfusieventilatiescintigrafie en echografie (PVU) : deze strategie is gelijk aan strategie 5, maar alle patiënten met een normale echografie blijven onbehandeld. Perfusieventilatiescintigrafie (PV): in deze strategie wordt de behandeling uitsluitend op de longscanresultaten gebaseerd: patiënten met een high-probability-scan worden behandeld met antistollingsmiddelen, terwijl patiënten met andere uitslagen onbehandeld blijven. D-dimer (D): veneuze trombo-embolie is uitgesloten als een normale plasma D-dimerconcentratie wordt gemeten, alle andere patiënten krijgen antistollingstherapie. D-dimer en perfusiescintigrafie (DP): veneuze trombo-embolie is uitgesloten indien er een normaal plasma D-dimerniveau bestaat. In alle overige gevallen wordt een perfusiescan verricht ter verdere uitsluiting van longembolie. Bij patiënten met abnormale D-dimerniveaus en abnormale perfusiescan wordt antistollingstherapie ingesteld. D-dimer, perfusieventilatiescintigrafie, echografie en angiografie (DPVUA): veneuze trombo-embolie wordt als uitgesloten beschouwd bij


15. 16. 17. 18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

een normale D-dimertest of een normale perfusiescan, terwijl antistollingstherapie wordt ingesteld bij patiënten met of een high-probability-scan of een abnormaal compressie-echogram. Bij alle overige patiënten blijft pulmonalisangiografie de definitieve test. D-dimer, perfusieventilatiescintigrafie en angiografie (DPVA): gelijk aan strategie 14, alleen wordt echografie niet verricht. D-dimer, perfusiescintigrafie en angiografie (DPA): gelijk aan strategie 14, maar noch ventilatiescintigrafie noch echografie worden verricht. D-dimer en angiografie (DA): longembolie is uitgesloten door normale D-dimerniveaus, bij alle anderen wordt pulmonalisangiografie verricht. Echografie, D-dimer en perfusiescintigrafie (UDP): veneuze tromboembolie wordt bewezen door echografie, bij de overigen wordt de D-dimertest verricht.Trombo-embolie wordt uitgesloten bij een normale D-dimeruitslag of een normale perfusiescan. Alle andere patiënten worden behandeld met antistollingsmiddelen. D-dimer, perfusieventilatiescintigrafie (DPV): veneuze trombo-embolie wordt uitgesloten door een normale D-dimertest en bewezen door een high-probability-scan. Patiënten met abnormale D-dimerwaarden en normale of niet-diagnostische longscans blijven onbehandeld. Perfusieventilatiescintigrafie, spiraal-CT en angiografie (PVSA): veneuze trombo-embolie wordt uitgesloten met een normale perfusiescan en bewezen met een high-probability-scan. Bij patiënten met andere longscanresultaten wordt spiraal-CT verricht. Als longembolie wordt bewezen, worden deze patiënten met antistollingsmiddelen behandeld. Bij patiënten met een normale spiraal-CT wordt pulmonalisangiografie verricht. Perfusieventilatiescintigrafie, echografie, spiraal-CT en angiografie (PVUSA): deze strategie is gelijk aan strategie 20, maar echografie wordt gedaan voorafgaande aan spiraal-CT ten behoeve van de detectie van diepe veneuze trombose. Perfusiescintigrafie, echografie, spiraal-CT en angiografie (PUSA): patiënten met een normale perfusiescan worden niet behandeld. De overige patiënten krijgen echografie. Als de echografie diepe veneuze trombose laat zien, worden patiënten ontstold. Patiënten met een normale echografie krijgen spiraal-CT en pulmonalisangiografie, wanneer de spiraal-CT normaal is (zie strategie 20). Perfusiescintigrafie, spiraal-CT en angiografie (PSA): veneuze tromboembolie wordt uitgesloten door een normale perfusiescan. De overige patiënten krijgen een spiraal-CT. Bij patiënten zonder longembolie op de spiraal-CT wordt pulmalisangiografie verricht. Spiraal-CT en angiografie (SA): veneuze trombo-embolie wordt bewezen met spiraal-CT. Als spiraal-CT geen embolieën toont, wordt pulmonalisangiografie gedaan.

99

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


25. Echografie, spiraal-CT en angiografie (USA): veneuze trombo-embolie wordt bewezen of met een afwijkende echografie of door een embolie aan te tonen met spiraal-CT. De overige patiënten krijgen pulmonalisangiografie als laatste onderzoek. 26. Perfusiescintigrafie en spiraal-CT (PS): veneuze trombo-embolie wordt uitgesloten met een normale perfusiescan. De overige patiënten krijgen spiraalCT.Wanneer er geen embolieën worden aangetoond met spiraal-CT wordt de patiënt niet behandeld. 27. Echografie, perfusiescintigrafie en spiraal-CT (UPS): hetzelfde als strategie 26, maar echografie wordt als initiële screeningstest voor diepe veneuze trombose gebruikt. 28. Perfusieventilatiescintigrafie en spiraal-CT (PVS): allereerst gebaseerd op de longscan (een normale perfusiescan sluit veneuze trombo-embolie uit, high-probability-resultaat bewijst ziekte). Bij patiënten met een niet-diagnostische longscan wordt spiraal-CT gedaan om veneuze trombo-embolie aan te tonen.Wanneer hiermee geen embolieën worden aangetoond, wordt de patiënt niet behandeld. 29. Spiraal-CT (S): elke behandeling wordt gebaseerd op de uitkomsten van de spiraal-CT. 30. D-dimer, perfusieventilatiescintigrafie, spiraal-CT en angiografie (DPVSA): dit is hetzelfde als strategie 20, maar de D-dimer wordt gebruikt als initiële screeningstest. Bij patiënten met een normale D-dimer worden verder geen diagnostische testen gedaan en wordt behandeling gestart. 31. D-dimer, perfusieventilatiescintigrafie, echografie, spiraal-CT en angiografie (DPVUSA): dit is dezelfde als strategie 21, maar de D-dimer wordt als initiële screeningstest gebruikt om veneuze trombo-embolie uit te sluiten. 32. D-dimer, perfusiescintigrafie, echografie, spiraal-CT en angiografie (DPUSA): gelijk aan strategie 22, maar de D-dimer wordt als initiële test gebruikt om veneuze trombo-embolie uit te sluiten. 33. D-dimer, perfusiescintigrafie, spiraal-CT en angiografie (DPSA): gelijk aan strategie 23, maar de D-dimer wordt als initiële screeningstest gebruikt. 34. D-dimer, spiraal-CT en angiografie (DSA): gelijk aan strategie 24, maar de D-dimer wordt als initiële screeningstest gebruikt. 35. D-dimer, echografie, spiraal-CT en angiografie (DUSA): hetzelfde als strategie 25, maar de D-dimer wordt als initiële screeningstest gebruikt. 36. D-dimer, perfusiescintigrafie en spiraal-CT (DPS): hetzelfde als strategie 26, maar D-dimer wordt gebruikt als initiële screeningstest. 37. Echografie, D-dimer, perfusiescintigrafie en spiraal-CT (UDPS): hetzelfde als strategie 26, maar echografie en D-dimer worden als initiële screeningstest toegepast om embolieën aan te tonen of uit te sluiten.

100


38. D-dimer, perfusieventilatiescintigrafie en spiraal-CT (DPVS): gelijk aan strategie 28, maar D-dimer wordt als initiële screeningstest gebruikt. 39. Perfusieventilatiescintigrafie, D-dimer en spiraal-CT (PVDS): gelijk aan strategie 28, maar D-dimer wordt gebruikt om veneuze trombo-embolie uit te sluiten in patiënten met een niet-diagnostische longscan. Patiënten met een niet-diagnostische longscan en een abnormale D-dimer krijgen vervolgens spiraal-CT. 40. D-dimer en spiraal-CT (DS): veneuze trombo-embolie wordt uitgesloten door een normale D-dimertest. De overige patiënten krijgen spiraal-CT, zoals ook in strategie 29. 41. Perfusiescintigrafie, echografie en angiografie (PUA): hetzelfde als strategie 5, maar ventilatiescintigrafie wordt niet uitgevoerd. Daarom krijgen alle patiënten met een abnormale perfusiescan echografie. Angiografie wordt uitgevoerd als laatste test bij die patiënten die een normale echografie hebben. Uitkomstmaten

Er is vanuit gegaan dat de uitkomstkansen van de afzonderlijke testen alle afhangen van de werkelijke toestand van de patiënt en dat de uitkomsten van de verschillende testen onderling onafhankelijk zijn, gegeven de werkelijke toestand. De primaire uitkomstmaat van elke strategie was de gemiddelde sterfte en kosten per patiënt gedefinieerd als de extra sterfte en extra kosten vergeleken met de optimale strategie en behandeling. Deze optimale strategie en behandeling is de zogenaamde helderziende strategie, dat wil zeggen dat zonder de toepassing van enige diagnostiek elke patiënt juist zou worden behandeld. Dit vormt ook de baseline voor de onvermijdbare sterfte en onvermijdbare kosten. Daarnaast werd bij elke strategie ook gekeken naar het percentage patiënten dat een onjuiste behandeling ontvangt.Tevens werd een kosteneffectiviteitsanalyse uitgevoerd waarbij voor elke strategie de kosten per gewonnen leven werden berekend, vergeleken met het natuurlijk beloop van de ziekte longembolie (dat is de strategie zonder behandeling). Resultaten

In tabel 3, pag. 107-109 wordt een overzicht gegeven van de uitkomsten van verschillende strategieën. De helderziendestrategie maakt geen gebruik van diagnostische testen. Voor de overige strategieën wordt het percentage patiënten, dat van een bepaalde diagnostische modaliteit gebruik maakt, per strategie in tabel 3a, pag. 107 weergegeven. De extra sterfte en de extra kosten (vergeleken met de helderziendestrategie) en de onterechte behandelingsbeslissingen zijn weergegeven in tabel 3b, pag. 108. De strategieën worden weergegeven in volgorde van toenemende sterfte. Hieruit blijkt het volgende:

101

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


De extra sterfte is het laagst in die strategieën die van pulmonalisangiografie als sluitstuk van het diagnostische traject, gebruik maken. Strategie 5 (consensusstrategie 1993) heeft de laagste sterfte van alle angiografische strategieën. Dit komt vooral door de adequate toepassing van niet-invasieve testen, die het aantal patiënten dat pulmonalisangiografie nodig heeft, belangrijk reduceert. Met uitzondering van strategie 5 betekent het uitvoeren van spiraal-CT voor de pulmonalisangiografie over het algemeen een reductie in sterfte (vergelijk strategie 23 met 8, 20 met 7, 25 met 6, 22 met 41). Echter, de lichte afname van de extra sterfte is gecorreleerd aan toepassing van spiraal-CT in meer dan 2/3 van alle patiënten, waarbij het aantal pulmonalisangiografieën met niet meer dan 25% afneemt, waardoor de kosten toenemen.Verder neemt het aantal onterecht behandelde patiënten met een factor 3 toe, voornamelijk als gevolg van overbehandeling. Strategieën waarin de plasmaD-dimerbepaling wordt toegepast om veneuze tromboembolie uit te sluiten resulteren in een ten minste tweevoudige toename in sterfte, vergeleken met andere strategieën die van pulmonalisangiografie gebruik maken. Wel is sprake van een kostendaling, maar dit is voornamelijk het gevolg van onterecht onthouden van antistollingstherapie bij patiënten met veneuze trombo-embolie. Strategieën die van niet-invasieve technieken gebruik maken leiden alle tot een drie- tot viervoudige toename van sterfte, wanneer men deze vergelijkt met strategieën 5 en 23. Het is duidelijk dat dit vooral het gevolg is van de sterke toename van patiënten die geen antistollingstherapie ontvangen, ondanks de aanwezigheid van veneuze trombo-embolie. De kosten van deze strategieën zijn daardoor wel veel lager dan andere strategieën, waarbij pulmonalisangiografie wordt toegepast, maar de sterfte is onacceptabel hoog. Figuur 1 is een weergave van verschillende strategieën in termen van sterfte tegenover kosten. Het wordt duidelijk dat sommige strategieën, alhoewel ze relatief goedkoop zijn, een hoge sterfte met zich meebrengen zelfs tot zes maal hoger dan bijvoorbeeld de meest kosteneffectieve strategieën 40 en 5. In figuur 1a worden de strategieën met een extra sterfte van minder dan 0,3% weergegeven. Het is duidelijk dat van deze strategieën strategie 5 welke de laagste sterfte heeft, tevens ook de goedkoopste is. Strategie 9, waarin men bij alle patiënten alleen pulmonalisangiografie toepast is wel goedkoper, maar resulteert ook in een hogere (procedure-gerelateerde) sterfte. Hieruit komt naar voren dat het zinvol is om het aantal patiënten dat met pulmonalisangiografie wordt onderzocht, zo laag mogelijk te houden door gebruik te maken van niet-invasieve diagnostische testen die voldoende sensitiviteit hebben, zodat niet te veel patiënten met veneuze trombo-embolie onbehandeld blijven. Kosteneffectiviteitsanalyse

De kosteneffectiviteit van de beste strategieën met sterfte < 0,3 %, vergeleken met het natuurlijk beloop bij onbehandelde veneuze trombo-embolie wordt onder andere weergegeven in tabel 4, pag. 110. De beste strategie in termen van sterfte

102


(PVUA) is ook één van de goedkopere. De strategieën die niet van spiraal-CT gebruik maken (strategieën 5, 6, 7, 8 en 41) kosten minder per gewonnen leven dan de strategieën waarbij spiraal-CT is geïncludeerd (strategieën 20 t/m 25). De overall-sterfte is meestal lager in strategieën waarbij spiraal-CT voor pulmonalisangiografie wordt toegepast, maar meer patiënten zonder trombo-embolie ontvangen antistollingsbehandeling. Sensitiviteitsanalyse

Figuur 2 laat de effecten van variatie van de sensitiviteit van pulmonalisangiografie op de verschillende strategieën zien. Een lagere sensitiviteit gaat gepaard met een toename in sterfte van alle strategieën, waarbij strategieën waarin spiraal-CT voor pulmonalisangiografie wordt toegepast, relatief gunstiger worden. Toenemende sensitiviteit van pulmonalisangiografie echter versterkt de positie van strategie 5. In de variatiebreedte die werd onderzocht, blijven de verschillen tussen de strategieën 20 t/m 23, 25 en 5 vrij klein. De effecten van het variëren van procedure-gerelateerde sterfte van pulmonalisangiografie is natuurlijk het grootst in die strategieën waarbij het meest gebruik gemaakt wordt van pulmonalisangiografie (figuur 3). Strategieën 23 en 5 blijven de beste strategieën over de reikwijdte die werd getest. Het variëren van de sensitiviteit van de D-dimer, waarbij als uitgangswaarde 95% voor de sensitiviteit en 50% voor de specificiteit was genomen, geeft aan dat boven een bepaalde drempel de D-dimertest zeer kosteneffectief kan worden. In figuur 4 wordt duidelijk dat de D-dimertest bij een sensitiviteit van 99% en een specificiteit van 60% zeer kosteneffectief wordt en een sterfte heeft die niet onderdoet en zelfs iets beter wordt dan die van strategie 5. Onder deze omstandigheden zou de D-dimer als initiële screeningstest optimaal zijn. De effecten van een toename van de specificiteit van spiraal-CT worden weergegeven in figuur 5. Het is duidelijk dat bij toenemende specificiteit minder patiënten onterecht antistollingstherapie ontvangen. Dientengevolge nemen zowel sterfte als kosten af, waardoor de sterfte van strategieën 20 tot en met 25 zelfs onder die van de sterfte van strategie 5 zouden komen. Andere factoren die werden onderzocht met behulp van de sensitiviteitsanalyse hadden geen gevolgen voor de rangorde van de beste strategieën.Veranderingen in prevalentie hadden een minimaal effect terwijl een toename in bloedingscomplicaties resulteerde in een slechtere uitkomst van die strategieën, waarbij een groot aantal patiënten ten onrechte antistollingsbehandeling ontvangt. Bij toename van de kans op dodelijke recidieven ten gevolge van onterecht niet-behandelen, lieten strategieën die veel patiënten onderbehandelen de hoogste toename in sterfte zien. De beste strategieën werden door al deze variaties het minst beïnvloed.

103

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Discussie

Na de analyse van de vorige consensus 1993,93 die ook elders werd gepubliceerd91,93-95 zijn er verschillende andere kosteneffectiviteitsanalyses gevolgd. Sindsdien is er meer informatie gekomen over verschillende niet-invasieve technieken zoals echografie, D-dimer en spiraal-CT, die opnieuw moesten worden onderzocht. De keuze welke strategie men uiteindelijk in een ziekenhuis toepast, is afhankelijk van de beschikbaarheid van de diagnostische testen. De belangrijkste bevinding is echter dat pulmonalisangiografie noodzakelijk is als laatste diagnostische stap in elke diagnostische strategie die men kiest. Ten tweede is het zinvol om het aantal patiënten dat pulmonalisangiografie nodig heeft te reduceren door de toepassing van niet-invasieve testen voorafgaand aan de pulmonalisangiografie. Hier blijft perfusiescintigrafie van groot belang omdat de normale perfusiescan met grote zekerheid een longembolie uitsluit in een niet onaanzienlijk aantal patiënten. Het lijkt erop dat spiraal-CT zinvol kan worden toegepast, vooral als vervanging van de ventilatiescintigrafie. Dit omdat spiraal-CT in toenemende mate beschikbaar is als routine-diagnostische modaliteit, terwijl ventilatiescintigrafie veel minder algemeen beschikbaar is. Het is te verwachten dat spiraal-CT een toenemende rol in het diagnostisch en therapeutisch beleid van veneuze trombo-embolie zal spelen, vooral als de specificiteit nog verder zal toenemen. Een combinatie van spiraal-CT en ventilatiescintigrafie heeft geen zin, zoals uit de resultaten blijkt (vergelijk 5 en 21). Echografie van de benen werd aanvankelijk beschouwd als een zeer interessante test. Het is een niet-invasieve test en overal beschikbaar. De toepassing was gebaseerd op de gedachte dat in het overgrote gedeelte van patiënten met bewezen longembolie tevens diepe veneuze trombose aanwezig is. Meer recent is duidelijk geworden dat de sensitiviteit van echografie bij patiënten met bewezen longembolie niet meer is dan 35% terwijl slechts 18% van alle patiënten met de verdenking op longembolie diepe veneuze trombose bevestigd zien bij echografisch onderzoek.96 Hieruit volgt dat de rol van echografie in de analyse van longembolie in de toekomst duidelijk omschreven doch beperkt zal blijven. De plasma-D-dimerbepaling staat sinds het begin van de jaren 90 sterk in de aandacht. Het idee dat het met een simpele bloedtest mogelijk is om longembolie uit te sluiten, heeft alle aandacht.Alhoewel de sensitiviteit van de test, in het bijzonder de ELISA en de snelle individuele assays, erg hoog is, zullen toch nog te veel patiënten worden gemist met deze testen om te worden geaccepteerd als screeningstest. De sensitiviteit moet zonder enige twijfel ten minste 99% zijn met een specificiteit van circa 50%, wil de D-dimer van waarde zijn voor de behandeling van veneuze trombo-embolie. In ziekenhuizen waar de toepassing van pulmonalisangiografie niet mogelijk is bestaat een probleem. De sterfte wordt zonder toepassing van pulmonalisangiografie bij elke strategie die wordt gevolgd onacceptabel hoog. Daarom moet men in dit geval overwegen de patiënten naar een ander ziekenhuis te transporteren.Wel zou men de eerste stappen van een diagnostische strategie in het eigen ziekenhuis kunnen

104


toepassen. Als men dan niet in staat is om een duidelijke diagnose vast te stellen, dient men elders pulmonalisangiografie te laten toepassen. Het is duidelijk dat de kosten van elke strategie waarbij pulmonalisangiografie wordt toegepast, toenemen wanneer men de patiënt moet transporteren. Met het oog op de veel hogere sterfte wanneer men deze modaliteit niet toepast, is dit gerechtvaardigd. Samenvattend laat deze analyse zien dat de strategie, waarbij perfusieventilatie, echografie van de benen en pulmonalisangiografie worden toegepast (dit is de consensusstrategie 1993) nog steeds de strategie van keuze is. Echter, er bestaat geen belangrijk verschil in uitkomst in termen van sterfte tussen deze strategie en de strategieën waarbij men de ventilatiescintigrafie en de echografie vervangt door spiraal-CT. De toepassing van spiraal-CT resulteert in een reductie van 16% van de angiografieprocedures. Wanneer men afziet van de kosteneffectiviteit of wanneer ventilatiescintigrafie in een ziekenhuis niet aanwezig is, zijn de consensusstrategie en de strategieën waarbij spiraal-CT wordt toegepast in plaats van ventilatie en echografie, uitwisselbaar. De laatste kan vooral toepassing vinden in een ziekenhuis dat zowel de beschikking heeft over spiraal-CT als pulmonalisangiografie. Tabel 1. Veranderingen van longscanresultaten in de afwezigheid van een longembolie of aanwezigheid van subsegmentale of segmentale embolieën

afwezigheid

subsegmentaal (percentages)

segmentaal of groter

Perfusiescan Normaal Subsegmentale afwijkingen Segmentale afwijkingen

20 62 18

0,55 74,45 25,00

0,005 29,24 70,71

Ventilatiescan* Match Mismatch

89 11

85 15

19,36 80,64

Combinatie ventilatie-perfusiescan Normaal Niet-diagnostisch High-probability

20,00 78,02 1,98

0,55 95,60 3,75

0,05 42,93 57,02

* alleen uitgevoerd wanneer er segmentale afwijkingen zijn gevonden op de perfusiescan.

105

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Tabel 2. Variabelen in de base-line-analyse en de range die gebruikt is in de sensitiviteitsanalyse

Base-line (%)

Sensitiviteitsanalyse (%)

Prevalentie longembolie Subsegmentaal Segmentaal

30 9 21

20-40 6-12 14-28

Pulmonalisangiografie Sterfte Specificiteit Sensitiviteit subsegmentaal Sensitiviteit segmentaal

0,1 96 95 98

0-2 niet gevarieerd 90-97 96-99

Zie tabel 1, pag. 105 Zie tabel 1, pag. 105

Niet gevarieerd Niet gevarieerd

Spiraal-CT Specificiteit Sensitiviteit subsegmentaal Sensitiviteit segmentaal

86 40 90

80-95 Niet gevarieerd Niet gevarieerd

Echografie Specificiteit*1 Sensitiviteit*2

99 35

Niet gevarieerd Niet gevarieerd

D-dimer Specificiteit*3 Sensitiviteit*4

50 95

40-60 90-99

Sterfte door een foute diagnose Diepe veneuze trombose Subsegmentale longembolie Segmentale longembolie

5 10 20

2,5-10 5-20 10-40

0,75

0,5-1

Longscintigrafie Specificiteit Sensitiviteit

Sterfte door bloedingscomplicaties*5

*1 Voor patiënten zonder diepe veneuze trombose, ongeacht of er sprake is van een longembolie. *2 Voor patiënten met een diepe veneuze trombose, ongeacht of er sprake is van een longembolie. *3 Voor patiënten zonder diepe veneuze trombose of een longembolie. *4 Voor patiënten met een longembolie of diepe veneuze trombose. *5 Extra sterfte bij patiënten zonder longembolie of diepe veneuze trombose, maar wel behandeld met anticoagulantia.

106


Tabel 3a. Uitkomsten van de verschillende strategieën bij de gebruikte testen

Strategie*1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41

Helderziend Iedereen behandelen Niet behandelen Perfusiescan PVUA UA PVA PA Angio PVU PV D-dimer DP DPVUA DPVA DPA DA UDP DPV PVSA PVUSA PUSA PSA SA USA PS UPS PVS Spiraal-CT DPVSA DPVUSA DPUSA DPSA DSA DUSA DPS UDPS DPVS PVDS DS PUA

Gebruikte testen (% patiënten)*2 P-scan

V-scan

Echo

Angio

100 100

30

72 100

67 92 72 86 100

100 100

30

100 100

30 30

64 64 64 64 56 64 100 100 100 100

23 23

44

72 86

100 100 92 100 64 64 64 64

100

53 51 53 56 68 65

100

44 56

64 64 56 64 100

40 44 56 64

100 100 100 100 100 100 92 100

30 23 23

SVCT

72

100 23 30 30

D-dimer

29 28 29 31 37 35

100 23 30 86

100 100 100 100 100 100 100 92 100 72 100

72 67 78 86 100 92 86 78 72 100 44 40 49 56 64 56 56 59 44 44 64

78

*1 zie pagina 97 *2 perfusiescan, ventilatiescan, echografie van de beenvenen, pulmonalisangiografie, D-dimertest, spiraal-CT

107

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Tabel 3b. Uitkomsten van de verschillende strategieën uitgedrukt in sterfte, gemiddelde kosten per patiënt en inadequaat behandelde patiënten (in volgorde van oplopende sterfte)

Strategie*1

Inadequaat behandelingsbesluit Sterfte (%)

1 5 23 20 25 22 21 7 24 41 6 8 9 31 32 34 30 33 35 14 15 18 4 16 17 13 12 2 28 27 39 37 38 26 29 36 40 10 11 19 3

Helderziend PVUA PSA PVSA USA PUSA PVUSA PVA SA PUA UA PA Angio DPVUSA DPUSA DSA DPVSA DPSA DUSA DPVUA DPVA UDP Perfusiescan DPA DA DP D-dimer Iedereen behandelen PVS UPS PVDS UDPS DPVS PS Spiraal-CT DPS DS PVU PV DPV Niet behandelen

0,000 0,174 0,175 0,181 0,190 0,192 0,193 0,196 0,199 0,206 0,218 0,243 0,255 0,368 0,370 0,376 0,377 0,380 0,382 0,391 0,402 0,410 0,427 0,454 0,456 0,473 0,517 0,524 0,781 0,791 0,852 0,931 0,965 1,027 1,038 1,205 1,208 2,035 2,693 2,806 5,105

*2

Extra kosten (Euro) 0 683 766 806 803 857 882 672 780 664 643 664 636 510 498 450 507 497 502 456 424 493 850 439 409 451 466 913 471 442 368 334 296 416 352 267 219 271 236 169 46

Niet behandeld

Behandeld*3

0,00 0,59 0,46 0,42 0,29 0,36 0,33 0,77 0,39 0,78 0,72 1,02 0,97 1,82 1,84 1,88 1,90 1,94 1,78 2,06 2,23 1,19 0,08 2,48 2,42 1,58 1,50 0,00 6,22 5,72 6,79 6,56 7,41 7,62 7,59 8,74 8,71 13,39 17,79 18,40 30,10

0,00 4,09 9,75 10,90 12,77 10,21 11,35 3,57 12,19 2,77 3,47 2,24 2,80 5,67 5,11 6,10 5,45 4,88 6,38 2,04 1,78 28,38 55,92 1,12 1,40 27,96 34,95 69,90 9,02 8,45 5,20 4,57 4,51 7,83 9,79 3,91 4,89 1,93 1,38 0,69 0,00

*1 zie pagina 97 *2 De helderziendestrategie vertegenwoordigt de kosten van de absolute drempel voor de essentiële diagnostiek en behandeling. *3 Bij patiënten die met anticoagulantia behandeld worden, krijgt 5% een grote bloedings-complicatie.

108


Tabel 3c. Uitkomsten van de verschillende strategieën uitgedrukt in sterfte, gemiddelde kosten per patiënt en inadequaat behandelde patiënten (in volgorde van strategie)

Strategie*1

Inadequaat behandelingsbesluit Sterfte (%)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41

Helderziend Iedereen behandelen Niet behandelen Perfusiescan PVUA UA PVA PA Angio PVU PV D-dimer DP DPVUA DPVA DPA DA UDP DPV PVSA PVUSA PUSA PSA SA USA PS UPS PVS Spiraal-CT DPVSA DPVUSA DPUSA DPSA DSA DUSA DPS UDPS DPVS PVDS DS PUA

0,000 0,524 5,105 0,427 0,174 0,218 0,196 0,243 0,255 2,035 2,693 0,517 0,473 0,391 0,402 0,454 0,456 0,410 2,806 0,181 0,193 0,192 0,175 0,199 0,190 1,027 0,791 0,781 1,038 0,377 0,368 0,370 0,380 0,376 0,382 1,205 0,931 0,965 0,852 1,208 0,206

*2

Extra kosten (Euro) 0 913 46 850 683 643 672 664 636 271 236 466 451 456 424 439 409 493 169 806 882 857 766 780 803 416 442 471 352 507 510 498 497 450 502 267 334 296 368 219 664

Niet behandeld

Behandeld*3

0,00 0,00 30,10 0,08 0,59 0,72 0,77 1,02 0,97 13,39 17,79 1,50 1,58 2,06 2,23 2,48 2,42 1,19 18,40 0,42 0,33 0,36 0,46 0,39 0,29 7,62 5,72 6,22 7,59 1,90 1,82 1,84 1,94 1,88 1,78 8,74 6,56 7,41 6,79 8,71 0,78

0,00 69,90 0,00 55,92 4,09 3,47 3,57 2,24 2,80 1,93 1,38 34,95 27,96 2,04 1,78 1,12 1,40 28,38 0,69 10,90 11,35 10,21 9,75 12,19 12,77 7,83 8,45 9,02 9,79 5,45 5,67 5,11 4,88 6,10 6,38 3,91 4,57 4,51 5,20 4,89 2,77

*1 zie pagina 97 *2 De helderziendestrategie vertegenwoordigt de kosten van de absolute drempel voor de essentiële diagnostiek en behandeling. *3 Bij patienten die met anticoagulantia behandeld worden krijgt 5% een grote bloedingscomplicatie.

109

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Tabel 4. Sterfte en kosteneffectiviteit uitgedrukt in gewonnen levens vergeleken met het natuurlijk beloop van longembolieën

5 23 20 25 22 21 7 24 41 6 8 9 31 32 34 30 33 35 14 15 18 4 16 17 13 12 2 28 27 39 37 38 26 29 36 40 10 11 19 3

Strategie*1

Sterfte (%)*2

Kosten/patiënt (Euro)#3

Gewonnen levens*4

Extra kosten*5

PVUA PSA PVSA USA PUSA PVUSA PVA SA PUA UA PA Angio DPVUSA DPUSA DSA DPVSA DPSA DUSA DPVUA DPVA UDP Perfusiescan DPA DA DP D-dimer Iedereen behandelen PVS UPS PVDS UDPS DPVS PS Spiraal-CT DPS DS PVU PV DPV Niet behandelen

0,174 0,175 0,181 0,190 0,192 0,193 0,196 0,199 0,206 0,218 0,243 0,255 0,368 0,370 0,376 0,377 0,380 0,382 0,391 0,402 0,410 0,427 0,454 0,456 0,473 0,517 0,524 0,781 0,791 0,852 0,931 0,965 1,027 1,038 1,205 1,208 2,035 2,693 2,806 5,105

683 766 806 803 857 882 672 780 664 643 664 636 510 498 450 507 497 502 456 424 493 850 439 409 451 466 913 471 442 368 334 296 416 352 267 219 271 236 169 46

49,31 49,30 49,24 49,15 49,13 49,12 49,09 49,06 48,99 48,87 48,62 48,50 47,37 47,35 47,29 47,28 47,25 47,23 47,14 47,03 46,95 46,78 46,51 46,49 46,32 45,88 45,81 43,24 43,14 42,53 41,74 41,40 40,78 40,67 39,00 38,97 30,70 24,12 22,99

637 719 760 756 810 836 626 734 617 596 618 589 464 451 403 406 450 456 409 378 447 803 393 363 404 419 866 425 396 321 288 249 370 306 221 173 224 189 123

*1 zie pagina 97 *2 Sterfte per 1.000. *3 Kosten (Euro) per patiënt.

110

Kosten / gewonnen leven*6 12.791 14.589 15.425 15.385 16.494 17.013 12.747 14.960 12.597 12.202 12.705 12.154 9.795 9.535 8.526 9.735 9.529 9.651 8.685 8.033 9.519 17.172 8.445 7.802 8.726 9.143 18.907 9.819 9.175 7.555 6.899 6.021 9.066 7.524 5.655 4.429 7.310 7.851 5.330

*4Gewonnen levens per 1.000 vergeleken met de strategie niet behandelen. *5Extra kosten (Euro) vergeleken met de strategie niet behandelen. *6Kosten per gewonnen leven vergeleken met de strategie niet behandelen.


Tabel 5. Gemiddelde kosten van diagnostiek en behandeling bij patiënten met een verdenking op longembolie

Kosten

Kosten per unit (Euro)

Diagnostiek Echografie Klinische beslisregels Perfusiescan Ventilatiescan VQ scan (1,2 X P, 1 X V) Spiraal-CT Angiografie D-dimer

47 18 120 230 373 216 598 7

Behandeling Opname dag Heparine (UFH) Heparine (LMWH) Klinisch recidief-trombose Bloedingskosten Maandelijkse kosten coumarinederivaten inclusief trombose-unit

168 10 12 2.142 3.524 20

Grafiek 1: Sterfte versus kosten Sterfte versus kosten voor de 41 verschillende strategieën. Sterfte en kosten zijn extra sterfte en kosten vergeleken met de hypothetische optimale helderziendestrategie. De nummers verwijzen naar de strategieën. Strategie 30-33 en 35 overlappen (beginnend met D-dimertest). 4.80 19

11

2.40

10

40

1.20

36 29 38 37 39

0.60

26 27 28 12 17 1613 14 18 15 34 35 36

0.30

9 8 6 41 7

5

24 25 23 20

22 21

0.15 100

300

500

700

900

Kosten (ECU)

111

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Grafiek 1A: Sterfte (< 0,3%) versus kosten Sterfte versus kosten voor strategieën met minder dan 0,3 % sterfte. Sterfte en kosten zijn extra sterfte en kosten vergeleken met de hypothetische optimale helderziendestrategie. Nummers verwijzen naar de strategieën. 0.30

9

0.25

8

6 41

0.20

24

7

20

23

5

21

22

25

0.15 600

700

800

900

Kosten (ECU)

Grafiek 2: Sensitiviteitsanalyse: sensitiviteit pulmonalisangiografie Sensitiviteitsanalyses voor geselecteerde strategieën. Variatie van sensitiviteit van de pulmonalisangiografie tussen de 90 en 97% (+) voor subsegmentale en 96 en 99% (+) voor segmentale embolieën. 0.40

0.35

0.30 9

0.25

8 6 41 7

0.20

24 23

5

25 20

22

21

0.15 600

700

800 Kosten (ECU)

Grafiek 3. Sensitiviteitsanalyse: sterfte pulmonalisangiografie Sensitiviteitsanalyses voor geselecteerde strategieën. Variatie van sterfte van pulmonalisangiografie tussen de 0 en 0,2% (+). 0.35

0.30

9

0.25

8 6 41

0.20

24

7 23

5

25 20

0.15

0.10 600

700

800 Kosten (ECU)

112

22

21


Grafiek 4. Sensitiviteitsanalyse: D-dimer sensitiviteit/specificiteit Sensitiviteitsanalyses met variatie van zowel sensitiviteit als specificiteit van de D-dimertest. Specificiteit varieerde tussen 40 en 60% (+) en sensitiviteit tussen de 90 en 99%(+). 4.80 19

11

2.40

10

40 36

1.20

29 26 38 37 39 27 28

0.60

12 3 17 16 15 1 4 18 3 35

4

0.30

9 8 6 41 7

5

2425 23 20

2221

0.15 100

300

500

700

Kosten (ECU)

Grafiek 5. Sensitiviteitsanalyse: SVCT specificiteit 0,80-0,95 Sensitiviteitsanalyses voor geselecteerde strategieën. Variatie van specificiteit van de spiraal-CT tussen de 80 en 95% (+). 0.30

9

0.25

8

6 41

0.20

24

7 23

5

25 20

22

21

0.15 600

700

800 Kosten (ECU)

Literatuur 1.

The PIOPED investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 1990; 263: 2753-59.

2.

Biello DR, Mattar AG, McKnight RC, Siegel BA. Ventilation-perfusion studies in suspected pulmonary embolism. Am J Radiol 1979; 133: 1033-37.

3.

McNeil BJ. Ventilation-perfusion studies and the diagnosis of pulmonary embolism: concise communication. J Nucl Med 1980; 21: 319-23.

4.

Hull RD, Raskob GE, Coates G, Panju AA, Gill GJ. A new noninvasive management strategy for patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1989; 149: 2549-55.

5.

Cheely R, McCartney WH, Perry JR, et al. The role of noninvasive tests versus pulmonary angiography in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Med 1981; 70: 17-22.

113

D I E P E

6.

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


McBride K, LaMorte WW, Menzoian JO. Can ventilation-perfusion scans accurately diagnose acute pulmonary embolism? Arch Surg 1986; 121: 754-57.

7.

Van Beek EJR, Kuijer PMM, Büller HR, Brandjes DPM, PMM Bossuyt, ten Cate JW. The clinical course of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1997; 157: 2593-98.

8.

Levine MN, Raskob G, Landefeld SC, Hirsh J. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 1995; 108 (Suppl. 4): 276-89.

9.

Hirsh J. Heparin. N Engl J Med 1991; 324: 1565-74.

10. Hirsh J. Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med 1991; 324: 1865-75. 11. The Columbus investigators. Low molecular weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med 1997; 337: 657-62. 12. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997; 337: 663-9. 13. Dalen JE, Alpert JS, Hirsch J. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism: is it effective? Is it safe? When is it indicated? Arch Intern Med 1997; 157: 2550-56. 14. Oser RF, Zuckerman DA, Gutierrez FR, Brink JA. Anatomic distribution of pulmonary emboli at pulmonary angiography: implications for cross-sectional imaging. Radiology 1996; 199: 31-5. 15. Van Beek EJR, Bakker AJ, Reekers JA. Interobserver variability of pulmonary angiography in patients with non-diagnostic lung scan results: conventional versus digital subtraction arteriography. Radiology 1996; 198: 721-24. 16. Huisman MB, Büller HR, ten Cate JW, et al. Unexpected high prevalence of silent pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis. Chest 1989; 95: 498-502. 17. Dorfman GS, Cronan JJ, Tupper TB, Messersmith RN, Denny DP, Lee CH. Occult pulmonary embolism: a common occurrence in patients with deep venous thrombosis. Am J Roentgenol 1987; 148: 263-66. 18. Doyle DJ, Turpie AG, Hirsh J, et al. Adjusted subcutaneous heparin or continuous intravenous heparin in patients with acute deep vein thrombosis. Ann Intern Med 1987; 107: 441-45. 19. Parcouret G, Alison D, Pootier JM, Bertrand P, Charbonnier B. Free-floating thrombus and embolic risk in patients with angiographically confirmed proximal deep venous thrombosis. Arch Intern Med 1997; 157: 305-8. 20. Hull RD, Raskob GE, Ginsberg JS, et al. A non-invasive strategy for the treatment of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994; 154: 289-97. 21. Schiff MJ, Feinberg AW, Naidich JB. Noninvasive venous examinations as a screening test for pulmonary embolism. Arch Intern Med 1987; 147: 505-7. 22. Killewich LA, Nunnelee JD, Auer AI. Value of lower extremity venous duplex examination in the diagnosis of pulmonary embolism. J Vasc Surg 1993; 17: 934-39. 23. Quinn RJ, Nour R, Butler SP, et al. Pulmonary embolism in patients with indeterminate probability lung scans: diagnosis with Doppler venous US and D-dimer measurements. Radiology 1994; 190: 509-11. 24. Smith LL, Iber C, Sirr S. Pulmonary embolism: confirmation with venous duplex US as adjunct to lung scanning. Radiology 1994; 191: 143-47. 25. Christiansen F, Kellerth B, Anderson T, Ragnarson A, Hjortevang F. Ultrasound at scintigraphic “intermediate probability of pulmonary embolism”. Acta Radiol 1996; 37: 14-7. 26. Turkstra F, Kuijer PMM, van Beek EJR, Brandjes DPM, Büller HR, Ten Cate JW. Value of compression ultrasonography for the detection of deep venous thrombosis in patients suspected of having pulmonary embolism. Ann Intern Med 1997; 126: 775-81. 27. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, et al. Pulmonary angiography, ventilation lung scanning and venography for clinically suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion lung scan. Ann Intern Med 1983; 98: 891-99.

114


28. Kruit WHJ, de Boer AC, Sing AK, van Roon F. The significance of venography in the management of patients with clinically suspected pulmonary embolism. J Intern Med 1991; 230: 333-39. 29. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. A controlled study. Lancet 1960; i: 1309-12. 30. Carson JL, Kelley MA, Duff A, et al. The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med 1992; 326: 1240-45. 31. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary embolism. JAMA 1998; 279: 458-62. 32. Monreal M, Ruiz J, Salvador R, Morera J, Arias A. Recurrent pulmonary embolism. A prospective study. Chest 1989; 95: 976-79. 33. Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125: 1-7. 34. Beyth RJ, Cohen AM, Landefeld CS. Long term outcomes of deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1995; 155: 1031-37. 35. Gallus A, Tillett J, Jackaman J, Mills W, Wycherley A. Safety and efficacy of warfarin started early after submassive venous thrombosis or pulmonary embolism. Lancet 1986; II: 1293-96. 36. Hull R, Delmore T, Genton E, et al. Warfarin-sodium versus low-dose heparin in the long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1979; 301: 855-58. 37. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal vein thrombosis. N Engl J Med 1990; 322: 1260-64. 38. Brandjes DPM, Heijboer H, Büller HR, De Rijk M, Jagt H, Ten Cate JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 327: 1485-89. 39. Kuijer PMM, Prins MH, Büller HR. Low-molecular weight heparins: treatment of venous thromboembolism. In: Sasahara AA, Loscalzo J (eds.). New therapeutic agents in thrombosis and thrombolysis. Marcel Dekker Inc, New York, 1997: 127-42. 40. Novelline RA, Baltarowich OH, Athanasoulis CA, et al. The clinical course of patients with suspected pulmonary embolism and a negative pulmonary arterio-gram. Radiology 1978; 126: 561-67. 41. Henry JW, Relyea B, Stein PD. Continuing risk of thromboemboli among patients with normal pulmonary angiograms. Chest 1995; 107: 1375-78. 42. Van Beek EJR, Reekers JA, Batchelor D, Brandjes DPM, Peeters FLM, Büller HR. Feasibility, safety and clinical utility of angiography in patients with suspected pulmonary embolism and non-diagnostic lung scan findings. Eur Radiol 1996; 6: 415-19. 43. Quinn MF, Lundell CJ, Klotz TA, et al. Reliability of selective pulmonary arteriography in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Radiol 1987; 149: 469-71. 44. Stein PD, Athanasoulis C, Alavi A, et al. Complications and validity of pulmonary angiography in acute pulmonary embolism. Circulation 1992; 85: 462-68. 45. Van Rooij WJJ, Den Heeten GJ, Sluzewski M. Pulmonary embolism: diagnosis in 211 patients with use of selective pulmonary digital subtraction angiography with a flow-directed catheter. Radiology 1995; 195: 793-97. 46. Hudson ER, Smith TP, McDermott VG, et al. Pulmonary angiography performed with iopamidol: complications in 1434 patients. Radiology 1996; 198: 61-65. 47. Nilsson T, Carlsson A, Mare K. Pulmonary angiography: a safe procedure with modern contrast media and technique. Eur Radiol 1998; 8: 86-89. 48. Kipper MS, Moser KM, Kortman KE, Ashburn WL. Longterm follow-up of patients with suspected pulmonary embolism and a normal lung scan. Chest 1982; 82: 411-15. 49. Hull RD, Raskob GE, Coates G, Panju AA. Clinical validity of a normal perfusion lung scan in patients with suspected pulmonary embolism. Chest 1990; 97: 23-26. 50. Van Beek EJR, Kuyer PMM, Schenk BE, Brandjes DPM, Ten Cate JW, Büller HR. A normal perfusion lung scan in patients with clinically suspected pulmonary embolism: frequency and clinical validity. Chest 1995; 108: 170-73.

115

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


51. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, et al. Diagnostic value of ventilation-perfusion lung scanning in patients with suspected pulmonary embolism. Chest 1985; 88: 819-28. 52. Hull RD, Raskob GE, Carter CJ, et al. Pulmonary embolism in outpatients with pleuritic chest pain. Arch Intern Med 1988; 148: 838-44. 53. Alderson PO, Biello DR, Sachariah KG, Siegel BA. Scintigraphic detection of pulmonary embolism in patients with obstructive pulmonary disease. Radiology 1981; 138: 661-66. 54. Spies WG, Burstein SP, Dillehay GL, Vogelzang RL, Spies SM. Ventilation-perfusion scintigraphy in suspected pulmonary embolism: correlation with pulmonary angiography and refinement of criteria for interpretation. Radiology 1986; 159: 383-90. 55. Gray HW, McKillop JH, Bessent RG, Fogelman I, Smith ML, Moran F. Lung scanning for pulmonary embolism: clinical and pulmonary angiographic correlations. Q J Med 1990; 77: 1135-50. 56. McNeil BJ. A diagnostic strategy using ventilation-perfusion studies in patients suspected for pulmonary embolism. J Nucl Med 1976; 17: 613-16. 57. Fischer KC, McNeil BJ. The indeterminate lung scan: its characteristics and its association with pulmonary embolism. Eur J Nucl Med 1979; 4: 49-53. 58. Remy-Jardin M, Remy J, Wattinne L, Giraud F. Central pulmonary thromboembolism: diagnosis with spiral volumetric CT with the single breath-hold technique – comparison with pulmonary angiography. Radiology 1992; 185: 381-87. 59. Dresel S, Stäbler A, Scheidler J, Hozknecht N, Tatsch K, Hahn K. Diagnostic approach in acute pulmonary embolism: perfusion scintigraphy versus spiral computed tomography. Nucl Med Comm 1995; 16: 1009-15. 60. Blum AG, Delfau F, Grignon B, et al. Spiral-computed tomography versus pulmonary angiography in the diagnosis of acute massive pulmonary embolism. Am J Cardiol 1994; 74: 96-98. 61. Steiner VP, Wesner PD, Lund GK, et al. Primärdiagnostik und Verlaufskontrolle der akuten Lungenembolie: Vergleich zwischen digitaler Subtraktionsangiographie under Spiral-CT. Fortschr Röntgenstr 1994; 161: 285-91. 62. Goodman LR, Curtin JJ, Mewissen MW, et al. Detection of pulmonary embolism in patients with unresolved clinical and scintigraphic diagnosis: helical CT versus angiography. Am J Roentgenol 1995; 164: 1369-74. 63. Drucker EA, Rivitz SM, Shepard JO, Boiselle PM, Trotman-Dickenson B, McLoud TC. Assessment of helical CT in the diagnosis of acute pulmonary embolism. Radiology 1996; 201(P): 303. 64. Remy-Jardin M, Remy J, Deschildre F, et al. Diagnosis of pulmonary embolism with spiral CT: comparison with pulmonary angiography and scintigraphy. Radiology 1996; 200: 699-706. 65. Van Rossum AB, Treurniet FEE, Kieft GJ, Smith SJ, Schepers-Bok R. Role of spiral volumetric computed tomographic scanning in the assessment of patients with clinical suspicion of pulmonary embolism and an abnormal ventilation/perfusion lung scan. Thorax 1996; 51: 23-8. 66. Van Rossum AB, Pattynama PMT, Tjin A Ton ER, et al. Pulmonary embolism: validation of spiral CT angiography in 149 patients. Radiology 1996; 201: 467-70. 67. Mayo JR, Remy-Jardin M, Müller N, et al. Pulmonary embolism: prospective comparison of spiral CT with ventilation-perfusion scintigraphy. Radiology 1997; 205: 447-52. 68. Remy-Jardin M, Remy J, Artaud D, Deschildre F, Duhamel A. Peripheral pulmonary arteries: optimization of the spiral CT acquisition protocol. Radiology 1997; 204: 157-63. 69. Van Rossum AB, van Erkel AR, van Persijn van Meerten EL, Tjin A Ton ER, Rebergen SA, Pattynama PMT. Accuracy of helical CT for acute pulmonary embolism: ROC-analysis of observer performance related to clinical experience. Eur Radiol 1998; 8: 1160-64. 70. Ferretti GR, Bosson JL, Buffaz PD, et al. Acute pulmonary embolism: role of helical CT in 164 patients with intermediate probability at ventilation-perfusion scintigraphy and normal results at duplex US of the legs. Radiology 1997; 205: 453-58.

116


71. Pattynama P. Persoonlijke communicatie 72. Gaffney PJ. Distinction between fibrinogen and fibrin degradation products in plasma. Clin Chim Acta 1975; 65: 109-15. 73. Demers C, Ginsberg JS, Johnston M, Brill-Edwards P, Panju A. D-dimer and thrombin-antithrombin III complexes in patients with clinically suspected pulmonary embolism. Thromb Haemostas 1992; 67: 408-12. 74. Raimondi P, Bongard O, de Moerloose P, Reber G, Waldvogel F, Bounameaux H. D-dimer plasma concentration in various clinical conditions: implications for the use of this test in the diagnostic approach of venous thromboembolism. Thromb Res 1993; 69: 125-30. 75. Leitha T, Speiser W, Dudczak R. Pulmonary embolism: efficacy of D-dimer an thrombin-antithrombin III complex determinations as screening tests before lung scanning. Chest 1991; 100: 1536-41. 76. Ginsberg JS, Brill-Edwards PA, Demers C, Donovan D, Panju A. D-dimer in patients with clinically suspected pulmonary embolism. Chest 1993; 104: 1679-84. 77. Van Beek EJR, Van den Ende B, Berckmans RJ, et al. A comparative analysis of D-dimer assays in patients with clinically suspected pulmonary embolism. Thromb Haemostas 1993; 70: 408-13. 78. Bounameaux H, De Moerloose P, Perrier A, Reber G. Plasma measurement of D-dimer as diagnostic aid in suspected venous thromboembolism: an overview. Thromb Haemostas 1994; 71: 1-6. 79. Elias A, Appel I, Huc B, et al. D-dimer test and diagnosis of deep vein thrombosis: a comparative study of 7 assays. Thromb Haemostas 1996; 76: 518-22. 80. Goldhaber SZ, Vaughan DE, Tumeh SS, Loscalzo J. Utility of cross-linked fibrin degradation products in the diagnosis of pulmonary embolism. Am Heart J 1989; 116: 505-8. 81. Bounameaux H, Schneider PA, Slosman D, De Moerloose P, Reber G. Plasma D-dimer in suspected pulmonary embolism: a comparison with pulmonary angiography and ventilation-perfusion scintigraphy. Blood Coag Fibrinol 1990; 1: 577-79. 82. Rowbotham BJ, Egerton-Vernon J, Whitaker AN, Elms MJ, Bunce IH. Plasma cross-linked fibrin degradation products in pulmonary embolism. Thorax 1990; 45: 684-87. 83. Goldhaber SZ, Simons GR, Elliott CG, et al. Quantitative plasma D-dimer levels among patients undergoing pulmonary angiography for suspected pulmonary embolism. JAMA 1993; 270: 2819-22. 84. Ginsberg JS, Wells PS, Brill-Edwards P, et al. Application of a novel and rapid whole blood assay for D-dimer in patients with clinically suspected pulmonary embolism. Thromb Haemostas 1995; 73: 35-8. 85. Turkstra F, Van Beek EJR, Ten Cate JW, Büller HR. Reliable rapid blood test for the exclusion of venous thromboembolism in symptomatic outpatients. Thromb Haemostas 1996; 76: 9-11. 86. De Moerloose P, Desmarais S, Bounameaux H, et al. Contribution of a new, rapid individual and quantitative automated D-dimer ELISA to exclude pulmonary embolism. Thromb Haemostas 1996; 75: 11-3. 87. Rowe CA, Bolitho JS, Jane A, et al. Rapid detection of D-dimer using a fiber optic biosensor. Thromb Haemostas 1998; 79: 94-8. 88. Perrier A. Bounameaux H, Morabia A, et al. Diagnosis of pulmonary embolism by a decision analysis-based strategy including clinical probability, D-dimer levels, and ultrasonography: a management study. Arch Intern Med 1996; 156: 531-36. 89. Bernardi E, Prandoni P. Compression ultrasound and D-dimer in the management of patients with clinically suspected deep-vein thrombosis. Thromb Haemostas 1997: 767. 90. Kraayenhagen RA, Koopman MMW, Bernardi E, et al. Simplification of the diagnostic management of outpatients with symptomatic deep vein thrombosis with D-dimer measurements. Thromb Haemostas 1997 (Suppl): 159 91. Van Beek EJR, Schenk BE, Michel BC, Van den Ende A, Van der Heide YT, Brandjes DPM, Bossuyt PMM, Büller HR. The role of plasma D-dimer concentration in the exclusion of pulmonary embolism. Br J Hematology 1996; 92: 725-32. 92. Oudkerk M, Van Beek EJR, Van Putten WLJ, Büller HR. Cost-effectiveness analysis of various strategies in the diagnostic management of pulmonary embolism. Arch Intern Med 1993; 153: 947-54.

117

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


93. Perrier A, Bounameaux H, Morabia A, et al. Contribution of D-dimer plasma measurement and lower-limb venous ultrasound to the diagnosis of pulmonary embolism: a decision analysis model. Am Heart J 1994; 127: 624-35. 94. Van Erkel AR, Van Rossum AB, Bloem JL, Kievit J, Pattynama PMT. Spiral CT angiography for suspected pulmonary embolism: a cost-effectiveness analysis. Radiology 1996: 201: 29-36. 95. Hull RD, Feldstein W, Stein PD, Pineo GF. Cost-effectiveness of pulmonary embolism diagnosis. Arch Intern Med 1996; 156: 68-72. 96. Van Rossum AB, van Houwelingen HC, Kieft GJ, Pattynama PMT. Prevalence of deep vein thrombosis in suspected and proven pulmonary embolism. A meta-analysis. Br J Radiol 1998 (in press).

118

P R E V E N T I E

3.

PREVENTIE

SUBWERKGROEP PREVENTIE

• • • • • • • • • • • • • •

Dr. J. van der Meer, hematoloog te Groningen, voorzitter J.H.A.M. van den Bergh, longarts te Alkmaar Dr. D.P.M. Brandjes, internist te Amsterdam Dr. G.A. Dekker, gynaecoloog te Amsterdam Mw. J.H.H. van Geest-Daalderop, arts trombosedienst te Den Bosch Prof. Dr. K.G. Go, neurochirurg te Groningen Dr. K. Hamulyák, internist te Maastricht P.J. de Kam, medisch statisticus te Groningen Dr. L.J. Kappelle, neuroloog te Utrecht Dr. M.A. Koopmanschap, econoom te Rotterdam Mw. Dr. M.A.M. von der Möhlen-Tonino, arts, stafmedewerker CBO te Utrecht Dr. B.A. Swierstra, orthopedisch chirurg te Rotterdam Dr. J.C.J.M.Veraart, dermatoloog te Maastricht Dr. F.G.J.Willekens, chirurg te Den Bosch

119

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


3.1 INLEIDING

In de voorliggende tekst is de consensus van 1989 inzake de preventie van veneuze trombo-embolie geactualiseerd naar aanleiding van de ontwikkelingen die zich tijdens de afgelopen tien jaar op dit terrein hebben voorgedaan. Hierbij kunnen de volgende kanttekeningen worden geplaatst. Risicoprofiel

Het belang van tromboseprofylaxe neemt toe met het tromboserisico. Duidelijk is geworden dat dit risico vaak bepaald wordt door een combinatie van factoren. Enerzijds betreft het exogene factoren (o.a. operatie, trauma, immobilisatie, adipositas, maligniteit, zwangerschap/kraambed en orale anticonceptie), anderzijds is er een toenemend aantal erfelijke of verworven stollingsafwijkingen, sommige frequent voorkomend, die hieraan bijdragen. Een gedifferentieerde preventieve behandeling, afhankelijk van de omvang van het tromboserisico is weliswaar voor de hand liggend, maar onderzoek hiernaar ontbreekt. Derhalve zijn in de tekst algemene adviezen geformuleerd, die voldoen aan de voorwaarden voor toepassing van tromboseprofylaxe op grote schaal: eenvoud, uniformiteit in keuze en dosering van een antitromboticum, geen noodzaak van controle met een laboratoriumtest en een acceptabele prijs, naast aangetoonde effectiviteit en veiligheid.Afzonderlijk worden de patiënten met trombofilie beschreven en, als onderdeel hiervan, tromboseprofylaxe tijdens zwangerschap en kraambed. Het onderscheid tussen diverse categorieën chirurgische patiënten is komen te vervallen, waar uit eerdere studies is gebleken dat risico en risicoreductie vergelijkbaar zijn.Wijzigingen in chirurgische technieken en anesthesiologie kunnen het tromboserisico beïnvloed hebben. In dit kader dienen ook dagbehandeling en “short stay” te worden gememoreerd.Vooralsnog is onduidelijk welke consequenties hieraan dienen te worden verbonden ten aanzien van tromboseprofylaxe. Diagnostiek en eindpunten in studies

Met preventieve behandeling wordt beoogd de morbiditeit, in het bijzonder het post-trombotisch syndroom en de sterfte als gevolg van veneuze trombo-embolie te reduceren. In klinische preventiestudies vormen geobjectiveerde diepe veneuze trombose en longembolie de gangbare eindpunten voor effectiviteit, naast het optreden van een fatale longembolie. Met de daarbij gebruikte technieken blijken vaak asymptomatische diepe veneuze trombose en longembolie te worden aangetoond waarmee klinische relevantie overigens niet uitgesloten is. Nadat de in het verleden in preventiestudies toegepaste 125I-fibrinogeen-uptaketest voor de detectie van diepe veneuze trombose in onbruik is geraakt vanwege het risico op virusbesmetting, vormt venografie het meest betrouwbare alternatief. Echografie is voor dit doel ongeschikt, omdat de sensitiviteit bij asymptomatische patiënten gering is. Het gebruik van echografie in preventiestudies resulteert in een onderschatting van het risico op diepe veneuze trombose en een afname van de bewijskracht.

120

P R E V E N T I E

LMW-heparines

De belangrijkste wijziging in de preventie van veneuze trombo-embolie sinds 1989 wordt gevormd door de toepassing van LMW-heparines.Alhoewel substantiële verschillen in de werkzaamheid van diverse LMW-heparines niet aannemelijk zijn, ontbreken studies waarin deze geneesmiddelen op direkte wijze met elkaar vergeleken zijn. Het verdient aanbeveling om afzonderlijke LMW-heparines toe te passen in de doseringen, waarvan de effectiviteit en veiligheid zijn aangetoond. Een aanpassing van de dosering bij patiënten met een hoger tromboserisico komt alleen in aanmerking als uit vergelijkende studies is gebleken dat daarmee daadwerkelijk een grotere effectiviteit wordt bereikt bij een acceptabel bloedingsrisico. Hierop vormt de tromboseprofylaxe bij trombofiliepatiënten een uitzondering, omdat de beperkte omvang van deze groep dergelijke studies uitsluit. De vraag naar de omvang van het bloedingsrisico bij epidurale/spinale anesthesie tijdens preventieve behandeling met LMW-heparines, is niet eenvoudig te beantwoorden. In veel preventiestudies was deze vorm van anesthesie een uitsluitingscriterium voor deelname. Incidenteel zijn bloedingen ter plaatse gerapporteerd, die mogelijk geassocieerd zijn met het gebruik van LMW-heparines. Het is raadzaam om LMW-heparines niet korter dan 12 uur voor de operatie toe te dienen. In Europese studies werd de behandeling met LMW-heparines voor de operatie gestart, in Noord-Amerikaanse studies is een postoperatieve start gebruikelijk. In hoeverre de laatste benadering resulteert in een afname van het bloedingsrisico, zonder gelijktijdige toename van het tromboserisico, blijft onduidelijk. Ten aanzien van de duur van tromboseprofylaxe is het rationeel om deze voort te zetten zolang de risicofactor(en) aanwezig is (zijn), op grond waarvan tot preventieve behandeling werd besloten. In preventiestudies werd de duur van de behandeling meestal arbitrair vastgesteld, bijvoorbeeld bij operatiepatiënten 5-9 dagen, overeenkomend met de duur van hospitalisatie. Uit recente studies is gebleken dat voortgezette behandeling na gewrichtsvervanging voordelen biedt. In hoeverre bij operaties in dagbehandeling of “short stay” met een kortere behandelingsduur kan worden volstaan is nog onduidelijk. RISICOPROFIEL

Trombofilie is een term die gebruikt wordt om een neiging tot veneuze trombose te omschrijven. Er zijn meerdere risicofactoren beschreven, al dan niet erfelijk, die geassocieerd zijn met veneuze trombose.1-2 De prevalentie van deze risicofactoren in de normale populatie en in patiënten met veneuze trombose is nogal uiteenlopend (tabel 1, pag. 122). Een verhoogde concentratie factor VIII is in verband gebracht met een verhoogd risico op veneuze trombose.6 Factor VIII is een concentratie-afhankelijke risicofactor. De gerapporteerde prevalentie van deze risicofactor in de normale populatie en in een populatie van trombosepatiënten wisselt tussen 3 en 23% en 9 en 32% afhankelijk van de gehanteerde normaalwaardes.7 Voor andere erfelijke afwijkingen, zoals fibrinolysedefecten, heparine-co-factor

121

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


II-deficiëntie en histidinerijke glycoproteïne, is een associatie met veneuze trombose niet hard aangetoond.8 Helaas zijn er geen criteria op basis waarvan de aan- of afwezigheid van een erfelijke risicofactor voorspeld kan worden. Er is echter wel een aantal klinische kenmerken van trombofilie: • veneuze trombose op jeugdige leeftijd • recidiverende veneuze trombose • positieve familieanamnese voor veneuze trombose • veneuze trombose op een ongebruikelijke plaats (vena mesenterica, sinus cerebralis, vena porta) • recurrent fetal loss • pre-eclampsie, HELLP-syndroom • coumarinederivaten geïnduceerde huidnecrose (proteïne-C en proteïne-S-deficiëntie) • neonatale purpura fulminans (homozygote proteïne-C-deficiëntie) • heparineresistentie (ernstige antitrombinedeficiëntie) Tabel 1. Risicofactoren geassocieerd met veneuze trombose en de prevalentie in de normale populatie en in patiënten met veneuze trombose.

Normale populatie

Trombose populatie

Erfelijke risicofactoren Antitrombine-deficiëntie Proteïne-C-deficiëntie Proteïne-S-deficiëntie Factor V-Leidenmutatie Protrombine mutatie4+*1 Dysfibrinogenemie*2 Verworven risicofactoren Hyperhomocysteïnemie 5+*1*3 Antifosfolipiden syndroom*1

0,04% 0,03% 5% 1%

11,5%

1% 3% 1,5% 20% 7%

25%

*1 tevens geassocieerd met arteriële trombose *2 zeer zeldzaam *3 etiologie multifactorieel

Risico op trombose

Het absolute risico dat een patiënt een veneuze trombose zal ontwikkelen, hetzij spontaan dan wel gerelateerd aan een risicoperiode (bijvoorbeeld operatie), is van belang bij het bepalen van de indicatie voor profylactische antistolling. Het risico op een veneuze trombose moet afgewogen worden tegen de nadelen van het gebruik van antistolling, met name het risico op ernstige en fatale bloedingen. Het absolute risico op veneuze trombose is ondermeer afhankelijk van de aanwezigheid van een erfelijke risicofactor. Daarnaast is de leeftijd van de patiënt van belang en uiteraard hangt het risico af van de klinische condities waaraan de patiënt is blootgesteld.

122

P R E V E N T I E

Klinische condities geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombose: • operatie • trauma • immobilisatie • zwangerschap en post-partum periode • orale anticonceptie Hiernaast is er een aantal verworven ziektecondities die leiden tot een verhoogd risico op veneuze trombose, bijvoorbeeld een maligniteit of de aanwezigheid van antifosfolipidenantistoffen, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie, etc. Heparinegeïnduceerde trombocytopenie, de ziekte van Behçet en actieve inflammatoire darmziekten worden ook in verband gebracht met een verhoogd risico op veneuze trombose. Asymptomatische dragers van een erfelijke risicofactor

Veneuze trombose kan spontaan of na een risicoperiode zoals een operatie, immobilisatie, trauma, of een zwangerschap optreden. Er zijn zowel retrospectieve als prospectieve studies verricht naar de incidentie van spontaan optredende en risicoperiode gerelateerde veneuze trombose bij asymptomatische personen met een deficiëntie van antitrombine, proteïne-C en proteïne-S en bij dragers van de factor V-Leidenmutatie. Tabel 2, pag. 124 geeft een samenvatting van de jaarlijkse incidenties van veneuze trombose gevonden in deze studies. In deze studies is gestratificeerd naar leeftijd van de patiënt. Ongeveer de helft van veneuze trombo-embolische episodes bij patiënten met trombofilie treden spontaan op. De jaarlijkse incidentie van spontaan optredende veneuze trombose bij asymptomatische personen met een deficiëntie van antitrombine, proteïne-C of proteïne-S is circa 1%. Bij asymptomatische dragers van de factor V-Leidenmutatie is deze incidentie circa 0,5%. Een absolute risicoschatting voor andere erfelijke afwijkingen zoals de protrombinemutatie, hyperhomocysteïnemie en verhoogd factor VIII-concentratie is thans niet mogelijk wegens gebrek aan voldoende informatie. Het is echter, gezien de overeenkomstige relatieve risico’s, aannemelijk dat het absolute risico op veneuze trombose bij dragers van de protrombinemutatie en bij personen met hyperhomocysteïnemie vergelijkbaar is met het risico bij dragers van de factor V-Leidenmutatie. Klinische condities zoals operaties, immobilisatie, trauma, zwangerschap, kraambed en het gebruik van orale anticonceptiva zijn risicoperiodes voor het ontwikkelen van een veneuze trombose. Patiënten met een erfelijke risicofactor die een dergelijke risicoperiode doormaken hebben een verhoogde kans op veneuze trombose ten opzichte van de normale populatie. Tabel 3, pag. 125 vat de resultaten van verschillende studies samen. In deze studies is een wisselend beleid gevoerd ten aanzien van tromboseprofylaxe. Personen met een erfelijke risicofactor die een risicoperiode zoals een operatie, een trauma of immobilisatie doormaken, hebben dus een duidelijk verhoogd risico op

123

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


het ontwikkelen van een veneuze trombose. Ook zwangerschap, maar met name het kraambed zijn uitlokkende momenten. Hiernaast is er ook sprake van een verhoogd risico bij vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken. De kans op het ontwikkelen van een veneuze trombose is bij personen met een deficiëntie van antitrombine, proteïne-C of proteïne-S enkele malen groter dan bij personen met de factor V-Leidenmutatie. Gezien de frequentie van de verschillende erfelijke risicofactoren in de normale populatie is het niet verwonderlijk dat er ook combinaties van de verschillende factoren voorkomen. Uit studies is inmiddels gebleken dat het risico op veneuze trombose bij personen met een zogenaamde ‘double hit’ duidelijk verhoogd is ten opzichte van personen met een enkele risicofactor.17-21 Symptomatische dragers van een erfelijke risicofactor

Het is bekend dat het doorgemaakt hebben van een eerdere veneuze trombose een risicofactor is voor het ontwikkelen van een recidief-trombose. Patiënten met erfelijke trombofilie hebben een hoger risico op een recidief-trombose dan patiënten zonder dergelijke erfelijke aandoeningen. In een studie bij patiënten met een erfelijke deficiëntie van antitrombine, proteïne-C of proteïne-S werd een recidief-kans na l jaar van 10% en een cumulatief risico na 5 jaar van 23% gevonden.22 De kans op een recidief-trombose daalde in deze studie na het 1e jaar. In een cohortstudie in 14 mannen met de factor V-Leidenmutatie die een trombose hadden doorgemaakt, werd een incidentie van recidieven van 7,8% per jaar gevonden.23 In een prospectieve studie in 41 dragers van de factor V-Leidenmutatie werd een kans op een recidief van 40% over 3 jaar (13% per jaar) gemeten ten opzichte van 14% (4,7% per jaar) in patiënten zonder deze risicofactor.24 Dit werd overigens niet bevestigd door een prospectieve studie in een sterk geselecteerd populatie van patiënten die een recidiefkans van 16% vond over 3 jaar gemeten.25 Tabel 2. Jaarlijkse incidentie van veneuze trombose bij asymptomatische dragers van een erfelijke risicofactor

Retrospectieve Studies (Ref.) < 15 jaar 16-30 jaar 31-45 jaar 46-60 jaar > 60 jaar Alle leeftijden (> 15 jaar) Prospectieve Studies (Ref.) > 15 jaar Totaal VTE Spontane VTE

124

Antitrombine deficiëntie %/ jaar (95% CI) (8,9,10) 0,1 0,9-3,0 1,4-2,7 0,5-2,0 1,1-3,7 1,0-2,9 (13)

Proteïne-C deficiëntie %/ jaar (95% CI) (8,9,10) 0,1 0,9-1,6 1,4-2,4 0,5-2,6 1,1-11,0 1,0-3,0 (13,14)

Proteïne-S deficiëntie%/ jaar (95% CI) (8,9,10) 0,2 0,9-3,5 1,4-3,1 0,5-3,6 1,1 1,0-3,1 (13,14)

Factor V-Leiden mutatie%/ jaar (95% CI) (10,11,12) 0,0 0,3 0,5 0,8-2,0 1,1-2,6 0,3-0,5 (15)

4,0 (1,3-9,1) 1,6 (0,2-5,8)

1,6 (0,5-3,6) 1,0 (0,1-3,5)

1,3 (0,4-3,1) 0,4 (0,0-2,0)

0,7 (0,2-2,1) 0,5 (0,1-1,7)

P R E V E N T I E

Tabel 3. Risico op trombose bij asymptomatische dragers van een erfelijke risicofactor tijdens risicoperiodes

Retrospectieve Studies (Ref.) Operatie, Trauma, Immobilisatie Zwangerschap Kraambed Orale anticonceptiva Prospectieve Studies (Ref.) Operatie, Trauma, Immobilisatie Zwangerschap Kraambed Orale anticonceptiva

antitrombine, proteïne-C, proteïne-S-deficiëntie VTE(n)/risicoperiodes (n) 10, 16 14/173 (8%) 2/169 (1,2%) 5/169 (3,0%) 5/117 jaar (4,3%) 13,14 3/31 (10%) 0/17 (0%) 2/17 (12%) 0/18 jaar (0%)

Factor V-Leiden VTN(n) / risicoperiodes 10,11 11/534 (2%) 1/235 (0,4%) 4/235 (1,7%) 5/722 jaar (0,7%) 15 1/9 (11%) 0/3 (0%) 0/3 (0%) 0/51 jaar (0%)

Algemene overwegingen met betrekking tot antistolling

Factoren die van belang zijn en mee zullen moeten wegen bij een besluit of een patiënt al dan niet antistolling moet krijgen zijn: • risico op veneuze trombose • bloedingsrisico gedurende antistolling • klinische consequentie van veneuze trombose en bloedingen • effectiviteit van orale antistolling. Bloedingsrisico gedurende orale antistolling

Er zijn enkele studies (tabel 4, pag. 126) verricht naar het bloedingsrisico gedurende het gebruik van orale antistolling met een streef-INR tussen 2,0 en 3,0. Op basis hiervan lijkt een reële schatting van het risico op ernstige, levensbedreigende en fatale bloedingen respectievelijk 2, 1 en 0,25%. Klinische consequenties van recidief-trombose en bloedingen

Ernstige consequenties van een veneuze trombose zijn (fatale) longembolie en post-trombotisch syndroom. Circa 5% van de recidief-tromboses zijn fataal.30,38 Ongeveer 30% van symptomatische veneuze tromboses wordt gecompliceerd door het post-trombotisch syndroom. Circa 10 tot 20% van ernstige bloedingen als gevolg van orale antistolling zijn fataal. Non-fatale ernstige bloedingen veroorzaken zelden morbiditeit op langere termijn. Concluderend: non-fatale recidief-tromboses leiden op den lange duur tot meer morbiditeit dan non-fatale ernstige bloedingen. Effectiviteit van orale antistolling

Orale antistolling is zeer effectief in de preventie van veneuze trombose. Het gebruik hiervan geeft circa een 90% reductie van het risico op recidief-trombose.34,35

125

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Tabel 4. Jaarlijkse incidentie van ernstige en fatale bloedingen tijdens orale antistolling

Schulman et al.35 Fihn et al.36 Palareti et al.37

Jaarlijkse incidentie van ernstige bloeding (%) 2,2 1,1

Jaarlijkse incidentie van fatale bloeding (%) 0,43 0,2 0,25

Beleidsadviezen

Erfelijke Riscofactoren Asymptomatische dragers van een erfelijke risicofactor De jaarlijkse incidentie van spontaan optredende veneuze trombose in asymptomatische dragers van een deficiëntie van antitrombine, proteïne-C of proteïne-S is ongeveer 1%. In asymptomatische dragers van de factor V-Leidenmutatie is deze incidentie circa 0,5%. Het risico op fatale bloedingen als gevolg van orale antistolling is dus groter dan het risico op een spontane fatale veneuze trombose zonder het gebruik van orale antistolling. Op basis van deze gegevens is continue (levenslange) antistolling niet geïndiceerd in deze groep personen. Er zijn vooralsnog geen behandelingsstudies verricht bij personen met een erfelijke risicofactor die een risicoperiode doormaken. Het risico op een veneuze trombose is gedurende een risicoperiode echter duidelijk verhoogd. Gezien de hoge incidentie van veneuze trombose gerelateerd aan een risicoperiode bij personen met een deficiëntie van antitrombine, proteïne-C of proteïne-S, dient bij het optreden van een risicoperiode het gebruik van antistolling in deze patiëntengroep eventueel eerder overwogen te worden dan in de normale populatie. Ook kan overwogen worden om een intensiever profylactisch beleid te voeren, dat wil zeggen een langere duur van de behandeling en hogere profylactische doseringen van LMW-heparines of ongefractioneerde heparine. In asymptomatische dragers van de factor V-Leidenmutatie lijkt het risico op een veneuze trombo-embolische complicatie aanzienlijk lager. Om deze reden kan bij deze personen volstaan worden met het standaard profylactische beleid. Het gebruik van orale anticonceptiva wordt beschouwd als gecontra-indiceerd in vrouwen met een deficiëntie van antitrombine, proteïne-C en proteïne-S, aangezien het jaarlijks risico op veneuze trombose geassocieerd met het gebruik van orale anticonceptiva, circa 4% is. Het risico bij dragers van de factor V-Leidenmutatie is echter lager (0,7%). Deze vrouwen dienen ingelicht te worden over het risico op trombose en het risico op zwangerschap tijdens het gebruik van verschillende methodes van anticonceptie. In absolute getallen betekent het onthouden van orale anticonceptiva aan 1000 vrouwen met de factor V-Leidenmutatie een vermindering van trombotische episodes van 7 tot 2, terwijl er een toename van 8 en 20 ongeplande zwangerschappen plaatsvindt bij respectievelijk het gebruik van IUD en condooms.

126

P R E V E N T I E

Indien het gebruik van orale anticonceptiva gewenst is, verdienen tweedegeneratiepreparaten waarschijnlijk de voorkeur. Hormoonvervangende therapie is relatief gecontra-indiceerd in vrouwen met trombofilie. Het risico op een veneuze trombose dient echter afgewogen te worden tegen de mogelijke voordelen van het gebruik, zoals preventie van osteoporose en het verminderen van het risico op arteriële complicaties. Symptomatische dragers van een erfelijke risicofactor

Het risico op een recidief is met name het eerste jaar na een veneuze trombose sterk verhoogd, waarna deze door de jaren afneemt. Het risico op een recidief is lager bij personen die een trombose gerelateerd aan een voorbijgaande risicoperiode hebben doorgemaakt dan bij personen die een idiopathische trombose hebben doorgemaakt dan wel een permanente risicoperiode hebben.

Advies/conclusie (niveau 4) Op basis van gegevens over de optimale duur van antistollingstherapie in patiënten met veneuze trombose (meestal zonder trombofilie) lijkt het redelijk om patiënten onder te verdelen in drie categorieën van waarschijnlijkheid op een recidief-trombose. Het laagste risico hebben patiënten die een eerste veneuze trombose hebben doorgemaakt gerelateerd aan een voorbijgaande risicoperiode zoals een operatie of een zwangerschap. Patiënten die een eerste idiopathische veneuze trombose hebben doorgemaakt hebben een intermediair risico op een recidief. Het hoogste risico op een recidief-trombose hebben patiënten die al recidiverende episodes hebben doorgemaakt of een permanente risicoperiode hebben zoals een actieve maligniteit of continue immobilisatie als gevolg van een verlamming. Patiënten met meer dan één erfelijke riscofactor worden ook tot een hogere risico-categorie gerekend. Op basis van deze gegevens zijn de adviezen ten aanzien van het antistollingsbeleid bij patiënten met een dergelijk erfelijk defect na een veneuze trombose na intitiële behandeling met intraveneuze heparine of subcutane LMW-heparines als volgt: • na een eerste veneuze trombose gerelateerd aan een voorbijgaande risicoperiode: 3 - 6 maanden orale antistolling. • na een eerste idiopatische veneuze trombose: 6 - 12 maanden orale antistolling. • na een eerste veneuze trombose gerelateerd aan een permanente risicoperiode: levenslang orale antistolling. • na recidiverende veneuze tromboses: levenslang orale antistolling.

127

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Al gelden de hiervoor genoemde adviezen voor de meeste patiënten, individuele aanpassingen kunnen altijd noodzakelijk zijn. Dit is bijvoorbeeld denkbaar bij patiënten die een eerste trombose hebben gehad die levensbedreigend was of op een uitzonderlijke plaats met duidelijke residusymptomen (bijv. sinustrombose, vena portatrombose), of als een patiënt zeer bezorgd is over een recidief-trombose. In dit soort gevallen kan afgeweken worden van het geldende advies en kan langdurig gebruik van antistolling verantwoord zijn. Symptomatische dragers van een erfelijke risicofactor dienen bij het doormaken van een risicoperiode adequate antistollingsprofylaxe te krijgen. Het verdient aanbeveling om bij deze patiëntengroep profylaxe eerder te overwegen dan routinematig het geval zou zijn, en mogelijk een intensievere en langer durende periode van profylaxe na te streven. Het gebruik van orale anticonceptiva is gecontra-indiceerd in vrouwen met een erfelijke risicofactor die eerder een veneuze trombose hebben doorgemaakt. Deze vrouwen dienen advies te ontvangen over alternatieve methodes van anticonceptie. Hormoonvervangende therapie is ook gecontra-indiceerd in symptomatische vrouwen met trombofilie. Wederom moet het risico op trombose afgewogen worden tegen de mogelijke voordelen.

Zwangerschap en erfelijke risicofactoren

De incidentie van trombose gedurende de zwangerschap bij vrouwen zonder erfelijke risicofactor wordt geschat op 0,5-1,0 per 1.000 en in het kraambed op 2-3 per 1.000.39 Het kraambed lijkt een groter risico op te leveren dan de zwangerschap zelf. Bij vrouwen met een erfelijke risicofactor voor trombose is dit risico duidelijk verhoogd ten opzichte van vrouwen zonder een erfelijke risicofactor. Zonder het gebruik van tromboseprofylaxe is de incidentie van trombose bij een asymptomatische draagster van een deficiëntie van antitrombine, proteïne-C of proteïne-S gedurende de zwangerschap circa 1%. In het kraambed is het risico op een eerste trombose 3%.16 Bij asymptomatische vrouwen met een factor V-Leidenmutatie is dit risico respectievelijk circa 0,4 en 1,7%.10,11 De prevalentie van veneuze trombose is gelijk verdeeld over de trimesters.40 Al ontbreekt het hier aan data, het is aannemelijk dat het risico op trombose gedurende de zwangerschap en het kraambed enkele malen hoger is bij vrouwen met een erfelijke risicofactor die al eerder een veneuze trombose hebben doorgemaakt, al dan niet in relatie tot een eerdere zwangerschap. Het gebruik van coumarinederivaten gedurende de zwangerschap is ongewenst, gezien de teratogene effecten en de kans op neonatale bloedingen als gevolg van

128

P R E V E N T I E

het feit dat deze de placenta passeren.41 Ongefractioneerde heparine passeert de placenta niet en het gebruik is veilig gebleken gedurende de zwangerschap.42 Ongefractioneerde heparine is echter geassocieerd met een risico op osteoporose bij langdurig gebruik en kan leiden tot heparine-geïnduceerde trombocytopenie.43,44 Een bijkomend nadeel van het gebruik van ongefractioneerde heparine in therapeutische doseringen is de noodzaak van frequente APTT-controles en eventuele dosisaanpassingen. LMW-heparines zijn geassocieerd met een lager risico op osteoporose en heparine geïnduceerde trombocytopenie.45,46 Hiernaast kunnen LMW-heparines eenmaal daags gegeven worden in een gewichtsafhankelijke dosis zonder dat frequente controles noodzakelijk zijn. LMW-heparines passeren net als ongefractioneerde heparine de placenta niet 47 en de gegevens die nu beschikbaar zijn laten zien dat zij een veilig alternatief zijn als antistollingsmiddel gedurende de zwangerschap.48 Advies / conclusie (niveau 4) Op basis van deze gegevens is het volgende beleid verantwoord bij vrouwen met een erfelijke risicofactor: Asymptomatische vrouwen • Gedurende de zwangerschap is tromboseprofylaxe niet geïndiceerd in asymptomatische vrouwen met een erfelijke risicofactor, gezien het relatief lage risico op trombose. • Echter, gedurende het kraambed is het gebruik van antistolling te adviseren voor een periode van 4 tot 6 weken. • Al zijn hierover geen data beschikbaar, lijkt het aan te bevelen om coumarinederivaten met een streef-INR van 2 tot 3 dan wel LMWheparines in profylactische doseringen in het kraambed voor te schrijven. Symptomatische vrouwen • Vrouwen met een erfelijke risicofactor die al eerder een veneuze trombose hebben doorgemaakt, ongeacht of deze gerelateerd was aan een eerdere zwangerschap, hebben waarschijnlijk een sterk verhoogd risico op een recidief-veneuze trombose gedurende de zwangerschap en het kraambed. Het absolute risico is onbekend, echter het lijkt verantwoord om te adviseren deze vrouwen gedurende de gehele zwangerschap en gedurende het kraambed tromboseprofylaxe te geven. • Gedurende de zwangerschap is het verantwoord om therapeutische doseringen LMW-heparines te geven. • In het kraambed kan overgestapt worden op coumarinederivaten (streef-INR 2-3) of kan het gebruik van therapeutische doseringen LMW-heparines voortgezet worden.

129

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Verworven Risicofactoren Hyperhomocysteïnemie Meerdere case-controlstudies hebben een verband tussen milde hyperhomocysteïnemie en veneuze trombose aangetoond.5,49,50 Behalve met veneuze is deze aandoening ook geassocieerd met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolische complicaties.51 Er zijn echter geen gegevens beschikbaar uit grote familiestudies over het absolute risico op veneuze trombose bij hyperhomocysteïnemie. Uit de beschikbare gegevens blijkt dat het risico vergelijkbaar is met dat bij de factor V-Leidenmutatie. Het is aangetoond dat milde hyperhomocysteïnemie gecorrigeerd kan worden door suppletie van foliumzuur en vitamine B6.51 Een aangetoond effect hiervan op klinische uitkomsten (lager risico op een eerste of recidief-veneuze trombose) ontbreekt echter. Advies / conclusie (niveau 4) Na de initiële behandeling van een eerste veneuze trombose is behandeling met coumarinederivaten gedurende 3 tot 6 maanden te adviseren. Na een recidief is behandeling gedurende een jaar wenselijk. Ondanks het feit dat een klinisch effect niet bewezen is, kan correctie van de nuchtere homocysteïnewaarde en de waarde na methioninebelasting door middel van vitaminensuppletie worden overwogen met name na spontane veneuze trombose. Over de te volgen profylactische strategieën gedurende risicoperiodes zijn geen gegevens beschikbaar.

Antifosfolipidensyndroom

Het antifosfolipidensyndroom is geassocieerd met zowel veneuze als arteriële trombose. Er zijn geen studies naar het absolute risico van veneuze trombose in asymptomatische patiënten met het antifosfolipidensyndroom. Er zijn echter casecontrolstudies verricht waarbij een odds ratio tussen 5 en 10 ten opzichte van de normale populatie, werd gevonden.52-54 Het risico op een recidief-veneuze trombose is onderzocht in een aantal retrospectieve studies. Hierbij werd geen onderscheid gemaakt tussen veneuze en arteriële trombose. Er werd een risico op recidief gevonden tussen 20 en 30% per jaar.55-57 In een subanalyse van een recente prospectieve studie in patiënten na een eerste trombose die behandeld waren met coumarinederivaten gedurende 6 maanden werd een risico op recidief van 29% gedurende 4 jaar follow-up gevonden.58 Hierbij was een piek te zien gedurende de eerste zes maanden na het staken van de antistollingstherapie. Wegens het ontbreken van gegevens over het risico op een eerste trombose bij patiënten met antifosfolipiden-antistoffen is het te adviseren beleid twijfelachtig.

130

P R E V E N T I E

Advies / conclusie (niveau 4) • Routinematige profylactische maatregelen gedurende risicoperiodes is waarschijnlijk verantwoord. In patiënten met een eerdere trombose lijkt een intensiever profylactisch beleid te adviseren. • Na een eerste trombose is het gebruik van coumarinederivaten gedurende 1 jaar wenselijk, gezien het hoge risico op recidief-tromboses met name gedurende de eerste 6 maanden na het staken van antistollingsmedicatie. Na het staken van de behandeling dient de aanwezigheid van lupus anticoagulans en anticardiolipine-antistoffen bevestigd te worden, gezien het feit dat deze laboratoriumafwijkingen in de tijd kunnen wijzigen. • Na een recidief-trombose, of wanneer een patiënt een combinatie van veneuze en arteriële trombo-embolische complicaties heeft doorgemaakt, wordt langdurig gebruik van antistolling geadviseerd. Bij patiënten met een ernstige neiging tot zowel veneuze als arteriële trombo-embolische complicaties kan een combinatie van coumarinederivaten en aspirine noodzakelijk zijn om recidieven te voorkomen.

Trombofiliescreening

De kans op het vinden van een risicofactor voor trombose bij een patiënt met een eerste veneuze trombose is op dit moment rond 50%. Er zijn geen criteria op basis waarvan de aan- of afwezigheid van een risicofactor bij een patiënt voorspeld kan worden. De helft van eerste veneuze tromboses in patiënten met een risicofactor zijn gerelateerd aan een risicoperiode. Ook krijgen veel patiënten pas later in hun leven een eerste trombose. De aanwezigheid van een dergelijk defect kan consequenties hebben voor het beleid gedurende toekomstige risicoperiodes en kan de duur van antistolling beïnvloeden. Om deze redenen is het waarschijnlijk verantwoord om alle patiënten met een veneuze trombose te onderzoeken op de aanwezigheid van zowel erfelijke als verworven risicofactoren. Het onderzoeken van familieleden van een patiënt met een erfelijke risicofactor heeft zowel voor- als nadelen die tegen elkaar afgewogen dienen te worden. De identificatie van een risicofactor bij een asymptomatisch individu zou kunnen leiden tot een intensiever profylactisch beleid gedurende risicoperiodes zoals operaties, trauma, immobilisatie en gedurende het kraambed. Deze wetenschap kan ook van invloed zijn op het gebruik van orale anticonceptiva. Nadelen van de identificatie van asymptomatische personen met een erfelijke risicofactor zijn de psychologische gevolgen, problemen met verzekeringen en een toegenomen bloedingsrisico bij intensievere profylactische maatregelen. Het risico op veneuze trombose bij personen

131

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


met een deficiëntie van antitrombine, proteïn-C of proteïne-S is enkele malen hoger dan bij dragers van de factor V-Leidenmutatie of de protrombinemutatie. Het screenen van familieleden van patiënten met één van de eerste drie defecten is waarschijnlijk verantwoord. Of dit echter ook geldt voor familieleden van dragers van de factor V-Leidenmutatie of protrombinemutatie is twijfelachtig en een kwestie van discussie. Literatuur 1.

Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, et al. Inherited thrombophilia: Part 1. Thromb Haemost 1996; 76: 651-62.

2.

Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, et al. Inherited thrombophilia: Part 2. Thromb Haemost 1996; 76: 824-34.

3.

Hirsh J. Approach to Patients with Inherited Thrombophilia. B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario, Canada; 1998.

4.

Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88: 3698-703.

5.

Simioni P, Prandoni P, Burlina A, et al. Hyperhomocysteinemia and deep-vein thrombosis. A case-control study. Thromb Haemost 1996; 76: 883-86.

6.

Koster T, Blann AD, Briët E, et al. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet 1995; 345: 152-55.

7.

Kraaijenhagen RA, in ‘t Anker PS, Koopman MMW, et al. High plasma concentration of factor VIIIc: a major risk factor for venous thromboembolism in comparison with hyperhomocysteinemia. Submitted for publication.

8.

Belt van den AGM, Prins MH, Huisman MV, Hirsh J. Familial thrombophilia: A review analysis. Clin Appl Thromb Hemost 1996; 2: 227-36.

9.

De Stefano V, Leone G, Mastrangelo S, et al. Clinical manifestations and management of inherited thrombophilia: retrospective analysis and follow-up after diagnosis of 238 patients with congenital deficiency of antithrombin III, protein C, protein S. Thromb Haemost 1994; 72: 352-58.

10. Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P, et al. The incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Submitted for publication. 11. Middeldorp S, Henkens CMA, Koopman MMW, et al. The incidence of venous thromboembolism in family members of patients with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. Ann Intern Med 1998; 128: 15-20. 12. Ridker PM, Glynn RJ, Miletich JP, et al. Age-specific incidence rates of venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden mutation. Ann Intern Med 1997; 126: 528-31. 13. Sanson BJ, Simioni P, Prins MH on behalf of the TACT Study Group. The incidence of venous thromboembolism in asymptomatic carriers of a marker of thrombophilia. Blood 1997; 90, Supl. 1: 153a. 14. Pabinger I, Kyrle PA, Heistinger M, et al. The risk of thromboembolism in asymptomatic patients with protein C and protein S deficiency: a prospective cohort study. Thromb Haemost 1994; 71: 441-45. 15. Middeldorp S, Meinardi JR, Koopman MMW, et al. ICARVS-study: A prospective cohort study to assess the incidence of venous thromboembolism in asymptomatic carriers of the FV:Q506 mutation. Preliminary results. Blood 1997; 90, Supp. 1: 149a. 16. Friederich PW, Sanson BJ, Simioni P, et al. Frequency of pregnancy-related venous thromboembolism in anticoagulant factor-deficient women: implications for prophylaxis. Ann Intern Med 1996; 125: 955-60. 17. Ridker PM, Hennekens CH, Selhub J, et al. Interrelation of hyperhomocystinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism. Circulation 1997; 95: 1777-82.

132

P R E V E N T I E

18. Koelman BPC, Reitsma PH, Allaart CF, et al. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C deficient families. Blood 1994; 84: 1031-35. 19. Zoller B et al. Resistance to activated protein C as an additional genetic risk factor in hereditary deficiency of protein S. Blood 1995; 85: 3518-23. 20. Boven van HH et al. Factor V Leiden (FV R506Q) in families with inherited antithrombin deficiency. Thromb Haemost 1996; 75: 417-21. 21. Mandel H. et al. Coexistence of hereditary homocystinuria and factor V Leiden-Effect on thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 763-68. 22. Van den Belt AGM, Sanson BJ, Simioni P, et al. Recurrence of venous thromboembolism in patients with familial thrombophilia. Arch Intern Med 1997; 157: 2227-32. 23. Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K, et al. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation 1995; 92: 2800-02. 24. Simioni P, Prandoni P, Lensing AWA, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506. Gln mutation in the gene for factor V (Factor V Leiden). N Engl J Med 1997; 336: 399-403. 25. Eichinger S, Pabinger I, Schneider B, et al. The risk of recurrence of venous thromboembolism: the predictive value of determination of activated protein C (APC) resistance and of monitoring molecular markers of thrombosis. Thromb Haemost 1995; 73: 731A. 26. Coon WW, Willis PW III, Symons MJ. Assessment of anticoagulant treatment of venous thromboembolism. Ann Surg 1969; 170: 559-68. 27. O’Sullivan EF. Duration of anticoagulant therapy in venous thromboembolism. Med J Aust 1972; 2: 1104-07. 28. Fennerty A, Campbell IA, Routledge PA. Anticoagulants in venous thromboembolism. BMJ 1988; 297; 1285-88. 29. Holmgren K, Andersson G, Fagrell B, et al. One-month versus six-month therapy with oral anticoagulants after symptomatic deep vein thrombosis. Acta Med Scand 1985; 218: 279-84. 30. Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A, et al. The long-term clinical course of acute venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125: 1-7. 31. Research Committee of the British Thoracic Society. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet 1992; 340: 73-76. 32. Pini M, Pattacini C, Quintavalla R, et al. Subcutaneous vs. intravenous heparin in the treatment of deep venous thrombosis a randomized clinical trial. Thromb Haemost 1990; 64: 222-26. 33. Levine MN, Hirsh J, Gent M, et al. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: A randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemost 1995; 74: 606-11. 34. Schulman S, Rhedin A-S, Lindmarker P, et al. and the Duration of Anticoagulation Trial Study Group. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1995; 332: 1661-65. 35. Schulman S, Granqvist S, Holmstrom M, et al. and the Duration of Anticoagulation Trial Study Group. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1997; 336: 399-403. 36. Fihn SD, McDonell M, Martin D, et al. and the Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Group. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Ann Intern Med 1993; 118: 511-20. 37. Palareti G, Leali N, Coccheri S, et al. on behalf of the Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy (ISCOAT). Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: An inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet 1996; 348: 423-28. 38. Douketis J, Ginsberg J. The clinical course of venous thromboembolism (VTE): A composite analysis from prospective studies. Thromb Haemost 1997; Suppl:184.

133

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


39. Boer de K, Büller HR, Cate ten JW, et al. Diepe veneuze trombose in de zwangerschap: diagnostiek, behandeling en preventie. Ned Tijdschr Geneesk 1990; 134: 1349-52. 40. Ginsberg JS, Brill-Edwars P, Burrows RF, et al. Venous thrombosis during pregnancy: leg and trimester of presentation. Thromb Haemost 1992; 4: 519-20. 41. Hall JG, Pauli RM, Wilson KM. Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy. Am J Med 1980; 68: 122-40. 42. Ginsberg JS, Hirsh J, Turner DC, et al. Risks to the fetus of anticoagulant therapy during pregnancy. Thromb Haemost 1989; 61: 197-203. 43. Dahlman TC. Osteoporotic fractures and the recurrence of thromboembolism during pregnancy and the puerperium in 184 women undergoing thromboprophylaxis with heparin. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1265-70. 44. Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. N Engl J Med 1995; 332:1374-76. 45. Shefras J, Farquharson RG. Bone density studies in pregnant women receiving heparin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 65: 171-74. 46. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330-5. 47. Forestier F, Daffos F, Rainaut M, Toulemonde F. Low molecular weight heparin (CY 216) does not cross the placenta during the third trimester of pregnancy. Thromb Haemost 1987; 57: 234. 48. Sanson BJ, Lensing AW, Prins MH, et al. The use of low-molecular-weight heparin in pregnancy. Submitted for publication. 49. Heijer den M, Blom HJ, Gerrits WBJ, et al. Is hyperhomocysteinaemia a risk factor for recurrent venous thrombosis? Lancet 1995; 345: 882-85. 50. Heijer den M, Koster T, Blom HJ, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 759-62. 51. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998; 338: 1042-50. 52. Ginsberg JS, Wells PS, Brill-Edwards P, et al. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism. Blood 1995; 86: 3685-91. 53. Ginsburg KS, Liang MH, Newcomer L, et al. Anticardiolipin antibodies and the risk for ischemic stroke and venous thrombosis. Ann Intern Med 1992; 117: 997-1002. 54. Simioni P, Prandoni P, Zanon E, et al. Deep venous thrombosis and lupus anticoagulant. A case-control study. Thromb Haemost 1996; 76: 187-89. 55. Rosove MH, Brewer PM. Antiphospholipid thrombosis: clinical course after the first thrombotic event in 70 patients. Ann Intern Med 1992; 117: 303-08. 56. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J Med 1995; 332: 993-97. 57. Derksen RH, Groot, de PG, Kater L, Nieuwenhuis HK. Patients with antiphospholipid antibodies and venous thrombosis should recieve long term anticoagulant treatment. Ann Rheum Dis 52: 689-92. 58. Schulman S, Svenungsson E, Granqvist S. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulation therapy. Duration of Anticoagulation Study Group. Am J Med 104: 332-8.

134

P R E V E N T I E

3.2. MEDICAMENTEUZE TROMBOSEPROFYLAXE ALGEMENE CHIRURGIE LMW-heparines versus ongefractioneerde heparine

De introductie van LMW-heparines vormt de belangrijkste ontwikkeling met betrekking tot tromboseprofylaxe tijdens de afgelopen 10 jaar. In talrijke studies zijn de effectiviteit en veiligheid hiervan onderzocht, meestal in vergelijking met een lage dosis subcutaantoegediende ongefractioneerde heparine. LMW-heparines bleken ten minste even effectief te zijn als ongefractioneerde heparine, zonder een toename van het bloedingsrisico. Er was een trend naar een iets grotere effectiviteit van LMW-heparines: een reductie met ca. 15% (van 6,0-7,5% naar 5,0-6,5%) van het risico op diepe veneuze trombose en met ca. 40% (van 0,6-0,7% naar 0,3-0,4%) van het risico op longembolie. Mede gelet op de eenvoud (eenmaaldaagse subcutane toediening zonder laboratoriumcontrole) en de prijs, gaat de voorkeur uit naar LMW-heparines voor de tromboseprofylaxe bij algemene chirurgie. Omdat onderzoek waarin LMW-heparines en coumarinederivaten zijn vergeleken, niet is uitgevoerd, zijn uitspraken over een voorkeur voor coumarinederivaten niet mogelijk. Op grond van de praktische voordelen van LMW-heparines en het ontbreken van bewijs voor een grotere effectiviteit en veiligheid van coumarinederivaten, vormen LMWheparines de eerste keus. De gelijktijdige aanwezigheid van een andere indicatie voor coumarinederivaten vormt hierop een uitzondering. Voor andere in het verleden gebruikte antitrombotica geldt eveneens dat het bewijs voor een grotere of vergelijkbare effectiviteit en veiligheid ontbreken. Elastische kousen met graduele compressie vormen een alternatief voor LMW-heparines bij patiënten met een verhoogd per- en postoperatief bloedingsrisico (zie hoofdstuk mechanische middelen). In hoeverre hiermee, in combinatie met LMW-heparines, een additioneel effect wordt bereikt ter preventie van veneuze trombo-embolie is niet onderzocht. Een eventueel voordeel van deze combinatie bij patiënten met een hoog tromboserisico staat derhalve niet vast. Veranderingen in de algemene chirurgie, technisch of organisatorisch, alsmede de nazorg hebben mogelijk geresulteerd in een afname van het postoperatieve tromboserisico (in het verleden 20-30%). De onmogelijkheid van placebo-gecontroleerde studies sluit documentatie van een dergelijke verandering vrijwel uit. Een toenemende verkorting van de duur van ziekenhuisopname voor algemene chirurgie (dagbehandeling, “short stay”) heeft niet alleen een mogelijk effect op het tromboserisico, maar ook consequenties voor de praktische uitvoering van tromboseprofylaxe. Onderzoek naar de implicaties hiervan is (nog) niet verricht. Mate van bewijs

A1 Nurmohamed MT et al.1 Leizorovics A et al.2

135

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat LMW-heparines binnen de algemene chirurgie de voorkeur verdienen boven ongefractioneerde heparine op grond van een vergelijkbare en mogelijk iets grotere effectiviteit en op grond van een vergelijkbare veiligheid en praktische overwegingen.

Literatuur 1.

Nurmohamed MT, Rosendaal FR, Büller HR, Dekker E, Hommes DW, Vandenbroucke JP, Briët E. Low molecular weight heparin versus standard heparin in general and orthopedic surgery: a meta-analysis. Lancet 1992; 340: 152-56.

2.

Leizorovicz A, Haugh MC, Chapuis FR, Samama MM, Boissel JP. Low molecular weight heparin in prevention of perioperative thrombosis. BMJ 1992; 305: 913-20.

ORTHOPEDIE EN TRAUMATOLOGIE

Diepe veneuze trombose komt veelvuldig voor na electieve ingrepen aan het steunen bewegingsapparaat. Het meeste onderzoek is verricht na gewrichtsvervangende operaties van knie of heup: bij ongeveer de helft der patiënten ontwikkelt zich diepe veneuze trombose.Andere patiëntencategorieën zijn veel minder onderzocht ten gevolge van de moeilijke toegankelijkheid van de geopereerde extremiteit in aanwezigheid van gips, recente operatiewonden of door de steeds kortere opnameduur. Preventieve maatregelen zijn gericht op het voorkomen van de gevolgen van diepe veneuze trombose: (dodelijke) longembolie en posttrombotische veneuze insufficiëntie. Het is niet uitgesloten dat ook zonder tromboseprofylaxe dodelijke longembolieën minder vaak voorkomen dan vroeger door verbeterde anesthesietechnieken en snellere mobilisatie. Dit heeft dan weer tot gevolg dat enerzijds de indicatie voor trombosepreventie door sommigen in twijfel wordt getrokken en anderzijds de preventie van dodelijke longembolieën in engere zin nauwelijks het doel van klinisch onderzoek kan zijn door de enorme aantallen benodigde patiënten.7 Over het effect van tromboseprofylaxe op latere veneuze insufficiëntie is weinig of niets bekend. LMW-heparines hebben zich de laatste 10 jaar bewezen als meest doeltreffende vorm van tromboseprofylaxe na gewrichtsvervangende operaties. In vergelijking met ongefractioneerde heparine worden met LMW-heparines zowel het risico op diepe veneuze trombose als het risico op longembolie met circa 25% gereduceerd. De hiermee bereikte bescherming is evenwel niet absoluut, terwijl recente onderzoeken de indicatie hebben versterkt voor gecontinueerde profylaxe gedurende enkele weken na ontslag uit het ziekenhuis. In Nederland bestaat hierbij de meeste (maar helaas weinig gedocumenteerde) ervaring met orale antistolling via de

136

P R E V E N T I E

trombosediensten, maar ook LMW-heparines blijken zich voor dit doel te lenen.8,9 Trombosepreventie na andere orthopedische operaties met het zelfde of een lager risico kan eveneens met LMW-heparines plaats vinden, maar dan eigenlijk op basis van een extrapolatie van de resultaten bij de eerder genoemde hoogrisicopatiënten. Het nut van een éénmalige toediening van LMW-heparines aan patiënten die in dagbehandeling worden geopereerd, is niet aangetoond hoewel ook in die groep diepe veneuze trombose wordt gevonden.10 Over trombosepreventie bij “ambulante gipspatiënten” moet meer vanuit een pragmatisch dan wetenschappelijk oogpunt worden beslist, rekening houdend met de aard van voorafgaand(e) operatie of trauma. Ook bij traumatologische patiënten komt diepe veneuze trombose frequent voor. Bij heupfracturen, onderbeenfracturen, wervelletsels en “polytraumata” worden incidenties tot 50% beschreven. Met de meeste vormen van tromboseprofylaxe is ook bij deze patiënten wel onderzoek gedaan met wisselend resultaat, maar de conclusie van een recente Cochrane meta-analyse van de meest uitgebreid onderzochte groep (heupfracturen) luidde:“Available data are insufficient to allow clear recommendations done”.11 Vooralsnog wordt aanbevolen om het beleid bij electieve orthopedische operaties ook bij deze patiëntengroep toe te passen. Samenvattend (en in overeenstemming met enkele buitenlandse consensus12,13) is trombosepreventie bij de meeste orthopedische en traumatologische patiënten geïndiceerd tijdens de ziekenhuisopname, waarbij het voorkòmen van diepe veneuze trombose overtuigender is aangetoond dan het voorkòmen van longembolie of veneuze insufficiëntie. LMW-heparines zijn op basis van enkele meta-analyses de eerste keuze. Een aantal hoogrisicogroepen komt in aanmerking voor poliklinische, gecontinueerde profylaxe met orale antistolling of LMW-heparines. Mate van bewijs: Ongefractioneerde heparine versus placebo

A1 Collins et al.1 Mate van bewijs: LMW-heparines versus ongefractioneerde heparine

A1 Nurmohamed MT et al.2 Leizorovicz A et al.3 Imperiale FT et al.4 Palmer AJ et al.5 Mate van bewijs: LMW-heparines in vergelijking met coumarinederivaten en dextranen

A1 Imperiale FT et al.4 Palmer AJ et al.5 Mate van bewijs: Plaatjesremmers versus placebo

A2 Antiplatelet Trialists’ Collaboration.6

137

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat LMW-heparines de voorkeur verdienen boven ongefractioneerde heparine, coumarinederivaten, dextranen en plaatjesremmers na gewrichtsvervangende operaties van knie of heup. Eveneens is aangetoond dat voortzetting van de behandeling met LMW-heparines gedurende enkele weken na ontslag uit het ziekenhuis resulteert in een reductie van het tromboserisico.

Advies / conclusie (niveau 4) De werkgroep is van mening dat profylaxe met LMW-heparines of coumarinederivaten gedurende 6 weken of langer na ziekenhuisontslag ook in aanmerking komt bij de volgende groepen met een hoog tromboserisico: • heupfracturen, • postoperatieve en posttraumatische gipsimmobilisatie van gelijktijdig knie en enkel, • meerder fracturen en/of langere tijd bedrust of immobilisatie, • de gelijktijdige aanwezigheid van risicofactoren, zoals eerdere trombose.

Literatuur 1.

Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Petro R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. Overview of results of randomized trials in general, orthopedic and urologic surgery. N Eng J Med 1988; 318: 1162-73.

2.

Nurmohamed MT, Rosendaal FR, Büller HR, et al. Low molecular weight heparin versus standard heparin in general and orthopedic surgery: a meta-analysis. Lancet 1992; 340: 152-56.

3.

Leizorovicz A, Haugh MC, Chapuis FR, Samama MM, Boissel JP. Low molecular weight heparin in prevention of perioperative

4.

Imperiale FT, Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent venous thromboembolism following total hip replacement.

thrombosis. BMJ 1992; 305: 913-20.

JAMA 1994; 271: 1780-85. 5.

Palmer AJ, Koppenhagen K, Kirchhof B, Weber U, Bergmann R. Efficacy and safety of low molecular weight heparin, unfractionated heparin and warfarin for thrombo-embolism prophylaxis in orthopedic surgery; a meta-analysis of randomised clinical trials. Haemostasis 1997; 27: 75-84

6.

Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy - III: Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ 1994; 308: 235-46

138

7.

Editorial. Thromboprophylaxis in elective orthopedic surgery- what is the purpose?J Bone Joint Surg 1997; 79: (Br)889-90.

8.

Planes A, Vochelle N, Darmon JY, Fagola M, Bellaud M, Huet Y. Risk of deep-venous thrombosis after hospital discharge

P R E V E N T I E

in patients having undergone total hip replacement: double-blind randomised comparison of enoxaparin versus placebo. Lancet 1996; 348: 224-28. 9.

Dahl OA, Andreassen G, Aspelin T, et al. Prolonged thromboprophylaxis following hip replacement surgery-results of a double-blind, prospective, randomised, placebo-controlled study with Dalteparin (Fragmin(r)). Thromb and Haemost 1997; 77: 26-31.

10. Schippinger G, Wirnsberger GH, Obernosterer A, Babinski K. Thromboembolic complications after arthroscopic knee surgery. Incidence and risk factors in 101 patients. Acta Orthop Scand 1998; 69: 144-46. 11. Handoll HHG, Farrar MJ, Mc Birnie J, et al. Prophylaxis using heparin, low molecular weight heparin and physical methods against deep vein thrombosis and pulmonary embolism in hip fracture surgery. The Cochrane Library 1997; issue 4. 12. Clagett PG, Andersen FA, Heit J, Levine MN, Wheeler HB. Prevention of venous thromboembolism. Fourth ACCP consensus conference on antithrombotic therapy. Chest 1995; 108: 312s-34s. 13. Consensus Statement Prevention of venous thromboembolism. International consensus statement(Guidelines according to scientific evidence). International Angiology 1997; 16: 1-38.

NEUROCHIRURGIE

In de neurochirurgie kunnen bloedingscomplicaties al spoedig ernstige gevolgen hebben vanwege de onuitzetbaarheid van de benige omhulling van hersenen en ruggemerg, waardoor craniaal een letale inklemming van vitale hersenstamstructuren en spinaal een dwarslaesie eerder een bedreiging vormen dan de omvang van het bloedverlies als zodanig. Anderzijds komt tromboseprofylaxe in aanmerking bij de volgende neurochirurgische patiëntencategorieën op grond van een verhoogd tromboserisico: 1. Patiënten die een operatie ondergaan • Bij spinale operaties voor lumbale kanaalstenose betreft het een oudere patiëntenpopulatie. Bij spinale operaties met spondylodese kan een periode van immobilisatie nodig zijn. • Bij craniale operaties weegt het risico op bloedingen in het wondbed (1,1%) relatief zwaar. Bij operaties van hersentumoren is het risico van diepe veneuze trombose ca. 25%, terwijl het bloedingsrisico bij meningiomen ca. 6% bedraagt. 2. Bedlegerige patiënten • Schedelletsel (coma). Diepe veneuze trombose komt voor bij 4,3 % (vroeg) tot 20% (laat) van deze patiënten. Eventueel kunnen er intracraniële hematomen aanwezig zijn en een risico op intracraniële bloedingen (3,7%). • Subarachnoïdale bloeding door ruptuur van een intracraniale aneurysma. Theoretisch is er een verhoogd risico op een subarachnoïdale bloeding bij ongeopereerde aneurysmata. Mate van bewijs: LMW-heparines na craniale en spinale operaties

A2 Nurmohamed MT et al.1 Agnelli G et al.2

139

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat LMW-heparines, in combinatie met compressiekousen, effectiever zijn dan tromboseprofylaxe met uitsluitend compressiekousen.

Mate van bewijs: Bedlegerige patiënten met schedelletsel (coma), eventueel gecompliceerd door andere traumata; LMW-heparines versus ongefractioneerde heparine

A2 Geerts WH et al.3 Advies / conclusie (niveau 1) Tromboseprofylaxe met LMW-heparines is effectiever dan met ongefractioneerde heparine.

Advies / conclusie (niveau 4) De werkgroep is van mening dat tromboseprofylaxe met compressiekousen in plaats van LMW-heparines in aanmerking komt bij schedelletsel met een intracraniale hematoom.

Mate van bewijs: Bedlegerige patiënten met een subarachnoidale bloeding

Geen bewijsmateriaal Advies / conclusie (niveau 4) De werkgroep is van mening dat compressiekousen in aanmerking komen als tromboseprofylaxe bij patiënten met een ongeopereerd aneurysma en LMW-heparines bij geopereerde patiënten.

Van de hierna genoemde studies toont een deel tekortkomingen in methodologie en uitvoering, evenals andere om deze reden buiten beschouwing gelaten studies. Om een indruk te krijgen van de incidentie van veneuze trombo-embolie en bloedingen worden deze desondanks vermeld.

140

P R E V E N T I E

Trombose en bloedingen na operatie

Spinale operaties • Bij 60 opeenvolgende patiënten met laminectomie werd diepe veneuze trombose gedetecteerd met echografie. Profylaxe bestond uit compressiekousen. Distale diepe veneuze trombose trad op bij 5% van de patiënten. Deze waren gemiddeld ouder (62 jaar) dan de patiënten zonder diepe veneuze trombose (45 jaar).4 • Bij 185 patiënten met lumbale laminectomie werd diepe veneuze trombose gedetecteerd met echografie.Vergeleken werden elastische compressie (n=74) en pneumatisch compressie (n=111). Diepe veneuze trombose werd aangetoond bij 4 patiënten (5,4%), allen behorend tot de elastische compressiegroep.5 • In een gerandomiseerde studie bij 117 patiënten met posterieure lumbale spondylodese werden pneumatische compressie, gecombineerd met compressiekousen, en compressiekousen vergeleken. Alle patiënten kregen postoperatief 600 mg aspirine 2x daags. Met echografie werd in beide groepen geen diepe veneuze trombose aangetoond.6 Craniale operaties • In een studie over 5 jaar van 6.668 neurochirurgische operaties in Wessex werden 71 postoperatieve bloedingen (1,1%) geregistreerd. Het bloedingsrisico was het hoogste bij operaties van meningeomen (6,2%), gevolgd door operaties na een trauma (3,7%) en operaties van aneurysmata (2,6%).Van de bloedingen waren 43% intracerebraal, 5% subduraal, 33% epiduraal en bleef 11% beperkt tot het wondbed.7 • Prospectieve gerandomiseerde studie bij 241 patiënten, die postoperatief werden behandeld met LMW-heparines, versus 244 patiënten die werden behandeld met placebo. Het grootste deel werd geopereerd aan hersentumoren.Alle patiënten droegen compressiekousen tijdens en na de operatie. Diepe veneuze trombose trad op bij 18,7% van de patiënten in de LMW heparinegroep versus 26,3 % in de controlegroep, aangetoond met bilaterale flebografie ongeacht de aanwezigheid van symptomen of verschijnselen van trombose. Er was geen verschil in ernstige bloedingscomplicaties; 2,5% in de LMW heparinegroep en 0,8% in de controlegroep.1 • Prospectieve gerandomiseerde studie bij een totaal van 307 patiënten, waarvan het merendeel geopereerd werd aan hersentumoren.Vergeleken werden LMWheparines en placebo, postoperatief gestart, beide in combinatie met compressiekousen tijdens en na de operatie.Ter detectie van diepe veneuze trombose werd bilaterale flebografie verricht. Diepe veneuze trombose werd aangetoond bij 17% (LMW heparinegroep) versus 32% (controlegroep). Ernstige bloedingen traden op bij 3% van de patiënten in elk van de groepen.2

141

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Trombose bij bedlegerige patiënten met schedelletsel (coma), eventueel gecompliceerd door andere traumata

• Prospectieve gerandomiseerde studie bij 344 patiënten met een ernstig trauma (Injury Severity Score > 9), waarin een lage dosis ongefractioneerde heparine en LMW-heparines werden vergeleken. De behandeling werd 36 uur na het trauma gestart. Flebografie werd verricht om diepe veneuze trombose te detecteren. Diepe veneuze trombose trad op bij 44% (heparine) en 31% (LMW-heparines) van de patiënten.3 • Prospectieve, gerandomiseerde studie bij 251 traumapatiënten, waarin pneumatische compressie of een lage dosis ongefractioneerde heparine werden vergeleken met geen profylaxe. Echografie werd gebruikt om diepe veneuze trombose te detecteren. Diepe veneuze trombose trad op bij 15 patiënten (6%) en een longembolie bij twee andere. Bedlegerigheid langer dan 3 dagen, leeftijd ouder dan 30 jaar en bekken- of beenfracturen waren risicofactoren. Bij patiënten met een neurotrauma waarbij geen heparine werd toegepast trad minder frequent diepe veneuze trombose op met pneumatische compressie, in vergelijking met de controlegroep.8 • Prospectieve gerandomiseerde studie bij traumapatiënten met een Injury Severity Score > 9 en een overleving langer dan 48 uur. Evaluatie van diepe veneuze trombose met echografie. Diepe veneuze trombose trad op bij 2,9% van 281 patiënten met tromboseprofylaxe (lage dosis ongefractioneerde heparine of compressiekousen), vergeleken met 8,8% van de controlegroep zonder profylaxe (n=181). Er was geen aantoonbaar verschil tussen behandeling met heparine (3,2% diepe veneuze trombose) en compressiekousen (2,7%).Van de patiënten met een spinaal letsel ontwikkelde 14% diepe veneuze trombose, in vergelijking met 4,3% van de patiënten met een schedelletsel.9 • Prospectieve studie over een periode van 12 maanden bij 82 patiënten met schedelletsel en 71 patiënten zonder schedelletsel, allen echografisch onderzocht minder dan 24 uur na opname in een revalidatiecentrum en minder dan 2 maanden na het letsel. Bij 13% van de schedelletselpatiënten met tromboseprofylaxe (subcutaan toegediende ongefractioneerde heparine of compressiekousen) werd diepe veneuze trombose aangetoond, in vergelijking met 20% van de schedelletselpatiënten zonder profylaxe en 6% van de patiënten zonder schedelletsel.10 • Gerandomiseerde studie bij 58 patiënten met spinaalletsel en dwarslaesie. Vergeleken werden 5000E ongefractioneerde heparine 2x daags en ongefractioneerde heparine in een aangepaste dosering op geleide van APTT-metingen (streefniveau: 1,5-voudige verlenging). Evaluatie met impedantieplethysmografie en echo-doppleronderzoek, bij afwijkingen bevestigd met flebografie, en longperfusiescan.Trombo-embolie trad op bij 31% van de patiënten met een vaste dosis heparine en bij 7% van de patiënten met een aangepaste dosering (gemiddeld 13.000E).11

142

P R E V E N T I E

Literatuur 1.

Nurmohamed MT, Van Riel AM, Henkens CMA, et al. Low molecular weight heparin and compression stockings in the prevention of venous thromboembolism in neurosurgery. Thromb Haemostas 1996; 75: 233-38.

2.

Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, et al. Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery. N Engl J Med 1998; 339: 80-5.

3.

Geerts WH, Jay RM, Code KI, et al. A comparison of low-dose heparin with low-molecular-weight heparin as prophylaxis against venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med 1996; 335: 701-07.

4.

Ferree BA. Deep venous thrombosis following lumbar laminotomy and laminectomy. Orthopedics 1994; 17: 35-8.

5.

Ferree BA, Wright AM. Deep venous thrombosis following posterior lumbar spinal surgery. Spine 1993; 18: 1079-82.

6.

Nelson LD, Montgomery SP, Dameron TB, Nelson RB. Deep vein thrombosis in lumbar spinal fusion: a prospective study of antiembolic and pneumatic compression stockings. J South Orthop Ass 1996; 5: 181-84.

7.

Palmer JD, Sparrow OC, Ianotti F. Postoperative hematoma: a 5-year survey and identification of avoidable risk factors. Neurosurgery 1994; 35: 1061-64.

8.

Knudson MM, Lewis FR, Clinton A, Atkinson K, Megerman J. Prevention of venous thromboembolism in trauma patients. J Trauma 1994; 37: 480-87.

9.

Dennis JW, Menawat S, Von Thron J, et al. Efficacy of deep venous thrombosis prophylaxis in trauma patients and identification of high-risk-groups. J Trauma 1993; 35: 132-38.

10. Cifu DX, Kaelin DL, Wall BE. Deep venous thrombosis: incidence on admission to a brain injury rehabilitation program. Arch Phys Med Rehab 1996; 77: 1182-85. 11. Green D, Lee MY, Ito VY, et al. Fixed-vs adjusted-dose heparin in the prophylaxis of thromboembolism in spinal cord injury. JAMA 1988; 260: 1255-58.

INWENDIGE GENEESKUNDE

Ondanks het frequent voorkomen van veneuze trombo-embolische complicaties bij niet-chirurgische, in het ziekenhuis opgenomen patiënten en het gegeven dat bij deze categorie het risico op fatale longembolie circa drie keer groter is dan bij chirurgische patiënten, is aanzienlijk minder onderzoek gedaan naar veiligheid en effectiviteit van profylactische maatregelen dan bij chirurgische patiënten.1-3 Dit heeft vermoedelijk te maken met het feit dat bij deze groep patiënten meestal sprake is van een aanzienlijke heterogeniteit qua risicoprofiel. Het gaat hierbij zowel om veel voorkomende aandoeningen zoals maligniteiten, hartfalen, hartinfarct en sepsis als om zeldzame ziekten zoals myeloproliferatieve aandoeningen, anticardiolipinesyndroom, M. Behçet etc.Vooral bij oudere patiënten is vaak sprake van een combinatie van tijdelijke (soms goed behandelbare) en persisterende risicofactoren. Het is dan ook niet eenvoudig het risico bij een individuele patiënt vast te stellen, cq. een indeling te maken in laag en hoog risico. In de praktijk gaat men er momenteel van uit dat er een indicatie bestaat voor veneuze trombo-embolieprofylaxe bij patiënten die worden opgenomen met een acute aandoening, waarvoor immobilisatie nodig is en waarbij ten minste één andere risicofactor aanwezig is. Het wordt niet ethisch gevonden om bij deze categorie nog placebogecontroleerde studies uit te voeren. De bekende risicofactoren worden besproken in het hoofdstuk risicoprofiel.

143

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Aangeboren vormen van trombofilie waren vroeger zeldzaam, recent echter is een aantal veel voorkomende aangeboren afwijkingen bekend geworden die het risico op veneuze trombo-embolie verhogen. Patiënten met een acuut hartinfarct

Op grond van historische gegevens is het risico op diepe veneuze trombose en longembolie zonder antitrombotische therapie respectievelijk 24 en 2,6-6,1%. Het risico neemt toe met de leeftijd en in aanwezigheid van hartfalen. Tussen 1971 en 1980 is een aantal kleine,niet optimale vergelijkende studies uitgevoerd waarin geen profylaxe werd vergeleken met subcutane ongefractioneerde heparine in verschillende doseringen, soms in combinatie met coumarinederivaten.6-11 Clagett analyseerde de samengevoegde resultaten van zes hiervan.4 Hieruit bleek dat diepe veneuze trombose, aangetoond met fibrogeen uptake test (FUT) voorkwam bij 24% (95% BI 18-30) van de patiënten in de onbehandelde controlegroep (n=214), bij 7% (3-11) van de patiënten behandeld met een lage dosis ongefractioneerde heparine (n=165) en bij 4% (1-10) van de met een hoge dosis ongefractioneerde heparine behandelde patiënten (n=70). Met één uitzondering lieten de individuele studies geen significante verschillen zien. Anno 1998 worden bij een deel van deze patiënten intensievere antitrombotische regimes (trombolytica, ongefractioneerde en LMW-heparines, coumarinederivaten, nieuwe plaatjesremmers) toegepast in combinatie met revascularisatie, met als doel coronaire reperfusie en het voorkomen van een re-infarct en murale trombose. Het is aannemelijk dat hiermee ook veneuze trombo-embolie wordt voorkomen. Gegevens hierover ontbreken. Inmiddels is aangetoond dat ook aspirine een, weliswaar bescheiden, bijdrage levert aan de reductie van het risico op veneuze trombo-embolie.5 Mate van bewijs

A1 Clagett et al.4 Advies / conclusie (niveau 1) Profylaxe voor veneuze trombo-embolie met een lage dosis (2-3 dd 5000E) ongefractioneerde heparine is zinvol bij patiënten met een acuut hartinfarct. Het is aannemelijk dat LMW-heparines vergelijkbaar effectief zijn.Waarschijnlijk zijn de thans voor de behandeling van het hartinfarct gebruikte antitrombotische regimes minstens zo effectief ter preventie van veneuze trombo-embolie.

Intensive-care-patiënten

In drie gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies werd de effectiviteit van een lage dosis subcutane ongefractioneerde heparine onderzocht (tabel 1, pag.145).

144

P R E V E N T I E

Mate van bewijs

B

Belch JJ et al.12 Ibarra C et al.13 Cade JF et al.14 Advies / conclusie (niveau 2) Een lage dosis subcutane ongefractioneerde heparine is superieur aan placebo bij de preventie van veneuze trombo-embolie bij intensive-carepatiënten, gewoonlijk patiënten met hart- en/of pulmonaal falen. Het is aannemelijk dat LMW-heparines even effectief zijn.

Tabel 1. Intensive-care-patiënten

Studie

Patiënten

Evaluatie

Diepe veneuze trombose

P

Heparine vs placebo Belch12

Ibarra13 Cade14

hartfalen en/of respiratoïre insufficiëntie (n=100) respiratoire insufficiëntie (n=192) ernstig ziek (n=119)

FUT

4% vs 26%

0,01

FUT

3% vs 25%

0,002

FUT

13% vs 29%

0,05

Andere patiëntencategorieën in de interne geneeskunde

Halkin vergeleek in een open, niet gerandomiseerde studie bij 1.398 patiënten opgenomen op een afdeling interne geneeskunde, een lage dosis subcutane ongefractioneerde heparine met placebo.15 Het primaire eindpunt was de sterfte in het ziekenhuis. Deze was 7,8% in de heparinegroep en 10,9% in de placebogroep (p=0,025). Dit verschil berust waarschijnlijk op een hogere frequentie van maligniteiten en een hogere vroege sterfte (binnen 24 uur) in de placebogroep. Informatie over het risicoprofiel en de incidentie van veneuze trombo-embolie was beperkt. Geen verschil in sterfte kon worden aangetoond in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies met lage dosering nadroparine16 en hoge dosering (60 mg) enoxaparine.17 Wel liet de laatstgenoemde studie in 270 patiënten een significante reductie van diepe veneuze trombose met LMW-heparines (3 vs 9%, p=0,03) zien, vastgesteld met de fibrinogeen-uptaketest. Garlund voerde een gerandomiseerde, gecontroleerde studie uit waarin een lage dosis subcutane ongefractioneerde heparine werd vergeleken met geen profylaxe bij patiënten met infectieziekten.18 Het primaire eindpunt was een fatale longembolie, bevestigd met autopsie. De studie had een “postrandomisation consent design” (Zelen). Er werden 19.751 opeenvolgende patiënten gescreend waarvan 5.776 tot ontslag uit het ziekenhuis of maximaal 3 weken werden behandeld

145

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


met 2 dd 5000E ongefractioneerde heparine en 5.917 zonder profylaxe de controlegroep vormden. Er waren geen verschillen in primair eindpunt en mortaliteit.Wel was het interval tussen randomisatie en overlijden langer in de heparinegroep (28 vs 12 dagen, p=0,007) en trad in deze groep minder frequent een niet-fatale veneuze tromboembolie op (70 vs 116 patiënten, p=0,0012). Bedlegerige “medical patients”

Bergmann vergeleek enoxaparine 1 dd 20 mg en ongefractioneerde heparine 2 dd 5000E, subcutaan in een in multicentra uitgevoerde, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij 423 patiënten, ouder dan 65 jaar, met een acute aandoening waarvoor ziekenhuisopname en bedrust werd voorgeschreven.19 Diepe veneuze trombose werd beoordeeld met de fibrinogeen-uptaketest gedurende 10 dagen, bevestigd met venografie of echo-doppleronderzoek, longembolie met een perfusiescan.Veneuze trombo-embolie werd vastgesteld bij 4,7% van de patiënten.De effectiviteit was equivalent,er waren geen significante verschillen in veiligheid. Lechler voerde een in multicentra uitgevoerde, gerandomiseerde, dubbelblinde studie uit bij 959 opgenomen hoogrisicopatiënten.20 Zij waren ouder dan 18 jaar, gedurende de studie (7 dagen) meer dan 50% van de dagtijd bedlegerig en hadden ten minste één additionele risicofactor. Vergeleken werden enoxaparine 1 dd 40 mg en ongefractioneerde heparine 3 dd 5000E, subcutaan. Echografie werd verricht op dag 0 en 7, gevolgd door venografie indien afwijkend. Deze studie liet equivalentie in effectiviteit en geen significant verschil in veiligheid zien;er was een trend dat LMW-heparines iets effectiever en veiliger waren. Het gebruik van echografie, een bij asymptomatische patiënten weinig sensitieve methode, vormt een beperking. Hierdoor kan een onderschatting van de incidentie van veneuze trombo-embolie (0,8%,vergeleken met 4,7% in de studie van Bergmann) optreden, maar waarschijnlijk is de gevonden equivalentie niet beïnvloed. In een in multicentra uitgevoerde, gerandomiseerde, dubbelblinde studie vergeleek Harenberg nadroparine 1 dd 2850 IE aXa met ongefractioneerde heparine 3 dd 5000E, subcutaan, bij patiënten met een leeftijd tussen 50 en 80 jaar, te verwachten bedrust gedurende ten minste 10 dagen en één of meer additionele risicofactoren.21 Evaluatie omvatte geprotocolleerd klinisch onderzoek, echografie op dag 1 en 8-11, gevolgd door venografie indien afwijkend, en aanvullende diagnostiek bij klinische verdenking op een longembolie. De eindpunten werden onafhankelijk beoordeeld.Van 1.968 gerandomiseerde patiënten werden 378 geëxcludeerd. De incidentie van veneuze trombo-embolie was circa 1% in beide groepen (equivalentie); eerdere veneuze trombo-embolie was een belangrijke risicofactor. Er was geen verschil in incidentie van ernstige bloedingen en een trend naar minder milde bloedingen in de LMW heparinegroep. Lokale hematomen, lokaal erytheem, allergische reacties, verhoogde transaminasen en trombocytopenie kwamen significant minder frequent voor in de LMW heparinegroep. De beperking van echografie werd al eerder gememoreerd. In een meta-analyse van de Antiplatelet Trialists’ Collaboration, die 8 studies met in totaal 527 hoogrisico-”medical patients” omvatte, werden 261 patiënten gedurende gemiddeld 8 weken behandeld met plaatjesremmers en vergeleken met een controle-

146

P R E V E N T I E

groep (n=266).5 Diepe veneuze trombose trad op bij respectievelijk 14,9 en 22,9% van de patiënten,een significant verschil.Het aantal patiënten was te klein om een uitspraak te doen over longembolie: 3/275 (1,1%) in de plaatjesremmersgroep vs 8/280 (2,9%) in de controlegroep. Het risico op ernstige bloedingen was gering. Alhoewel een vergelijking met (LMW) heparines niet mogelijk is, lijkt het absolute effect van plaatjesremmers beperkt te zijn. Mate van bewijs

A2 Bergmann19 Lechler20 Harenberg21 B ATC5 Advies / conclusie (niveau 1) Aangetoond is dat LMW-heparines en ongefractioneerde heparine, subcutaan toegediend in een lage dosering, vergelijkbaar effectief zijn, terwijl het gebruik van LMW-heparines gepaard gaat met minder bijwerkingen en patiëntvriendelijker (eenmaaldaagse dosering) is. Tromboseprofylaxe is aangewezen bij “medical patients” die worden opgenomen met een acute aandoening, reeds bedlegerig zijn of een aantal dagen bedrust krijgen, in aanwezigheid van ten minste één andere risicofactor met name hartfalen, een ernstige luchtweginfectie of eerdere veneuze trombo-embolie.

Patiënten met een centraal veneuze catheter

Elke patiënt met een centraal veneuze catheter loopt het risico op een tromboembolische complicatie. Dit neemt met name toe bij een langere verblijfsduur. In twee kleine studies werd de waarde onderzocht van ongefractioneerde heparine bij patiënten die totale parenterale voeding kregen.23,24 In deze studies werd een reductie met ca. 70% gevonden van catheter-gerelateerde trombose zonder ernstige bloedingscomplicaties. In een andere studie werd bij 40 patiënten met een maligniteit het effect van 1 mg warfarine per dag onderzocht: 75% reductie van catheter-gerelateerde trombose, eveneens zonder ernstige bloedingscomplicaties.22 In de placebogroep trad bij 37,5% van de patiënten venografisch gedocumenteerde trombose op, in de warfarine groep bij 9,5%.22 In een vierde studie werden bij een kleine groep patiënten met een maligniteit dalteparine 1 dd 2500 IE aXa en placebo vergeleken. In de placebogroep trad bij 62% van de patiënten venografisch gedocumenteerde trombose op, in de LMW-heparinesgroep bij 6%, zonder bloedingscomplicaties.25

147

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Mate van bewijs

B

Brismar B et al.23 Fabri PJ et al.24 Bern MM et al.22 Monreal M et al.25 Advies / conclusie (niveau 2) Het is aannemelijk dat het risico op trombose als gevolg van een centraal veneuze catheter kan worden gereduceerd met LMW-heparines, ongefractioneerde heparine of coumarinederivaten in een lage dosering. Tromboseprofylaxe valt derhalve te overwegen, waarbij uiteraard rekening moet worden gehouden met een trombocytopenie of stollingsstoornissen.

Literatuur 1.

Anderson FA, Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer BW, Forcier A. The prevalence of risk factors for venous thromboembolism among hospital patients. Arch Intern Med. 1992; 152: 1660-64.

2.

THRIFT. Risk of and profylaxis for venous thromboembolism in hospital patients. Thromboembolic Risk Factors Consensus Group. BMJ 1992; 305: 567-74.

3.

Hull RD. 1997 ICATH meeting. Prophylaxis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: current recommendations.

4.

Clagett PG, Anderson FA, Heit J, Levine MN, Wheeler HB. Prevention of venous thromboembolism. Fourth ACCP consensus

Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis 1998; 4(2): 96-104.

conference on antithrombotic therapy. Chest 1995; 108 (supplement): 313-34. 5.

Antiplatelet Trialists’ Collaboration Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy - III: Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ 1994; 308: 235-46.

6.

Handley AJ. Low dose heparin after myocardial infarction. Lancet 1972; 2: 623-64.

7.

Gallus AS, Hirsch J, Tutle RJ et al. Small subcutaneous doses of heparin in prevention of venous thrombosis. N Engl J Med 1973; 288: 545-51.

8.

Warlow C.G, Kenmure AC et al. A double-blind trial of low doses subcutaneous heparin in the prevention of deep vein thrombosis after myocardial infarction. Lancet 1973; 1: 934-36.

9.

Emerson PA, Marks P. Preventing thromboembolism after myocardial infarction: effect of low dose heparin or smoking. BMJ 1977; 1: 18-20.

10. Wray R, Maurer B, Schillingford J. Prophylactic anticoagulant therapy in the prevention of calf-vein thrombosis after myocardial infarction. N Engl J Med 1973; 288: 815-17. 11. Handley AJ, Emerson PA, Fleming PR. Heparin in the prevention of deep vein thrombosis after myocardial infarction. BMJ 1972; 2: 436-38. 12. Belch JJ, Lowe GD, Ward AG, Forbes CD, Prentice CR. Prevention of deep vein thrombosis in medical patients by low dose heparin. Scott Med J 1981; 26: 115-17.

148

P R E V E N T I E

13. Ibarra-Perez C, Lau-Cortes E, Colmenero-Zubiate S, et al. Prevalence and prevention of deep vein thrombosis of the lower extremities in high-risk pulmonary patients. Angiology 1988; 39(6): 505-13. 14. Cade JF. High risk of the critically ill for venous thromboembolism. Crit Care Med 1982; 10(7): 448-50. 15. Halkin H, Goldberg J, Modan M, Modan B. Reduction of mortality in general medical in-patients by low dose heparin prophylaxis. Ann Intern Med 1982; 96: 561-65. 16. Caulin C. The influence of CY 216 administration on hospital mortality of general medical in-patients. In: Breddink K, Fareed J, Samama M (eds). Fraxiparine: first international symposium Stuttgart. Schattauer 1989: 149-54. 17. Dahan R, Houlbert D, Caulin C et al. Prevention of deep vein thrombosis in elderly medical in-patients by a low molecular weight heparin. A randomized double-blind trial. Haemostasis 1986; 16: 159-64. 18. Gardlund B. Randomized controlled trial of low dose heparin for prevention of fatal pulmonary embolism in patients with infectious disease. Lancet 1996; 347: 1357-61. 19. Bergmann JF, Neuhart E. A multicenter randomized double-blind study of Enoxaparin compared with unfractionated heparin in the prevention of venous thromboembolic disease in elderly in-patients bedridden for an acute medical ill ness. Thromb Hemost 1996; 7(4): 529-34. 20. Lechler E, Schramm W, Flosbach CW. The venous thrombotic risk in non-surgical patients: epidemiological data and efficacy/safety profile of a low-molecular-weight heparin (enoxaparin). The Prime Study Group. Haemostasis 1996; 26(suppl 2): 49-56. 21. Harenberg J, Roebruck P, Heene PJ. Subcutaneous low-molecular-weight heparin versus standard heparin and the prevention of thromboembolism in medical patients. The Heparin Study in Internal Medicine Group. Haemostasis 1996; 26: 127-39. 22. Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR. Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990; 112: 423-28. 23. Brismar B, Hardstedt C, Jacobson S, Kager L, Malmborg AS. Reduction of catheter-associated thrombosis in parenteral nutrition by intravenous heparin therapy. Arch Surg 1982; 117: 1196-99. 24. Fabri PJ, Mirtallo JM, Ruberg RL. et al. Incidence and prevention of thrombosis of the subclavian vein during total parenteral nutrition. Surg Gynaecol Obstet 1982: 155: 238-40. 25. Monreal M, Alastrue A, Rull M. et al. Upper extremity deep venous thrombosis in cancer patients with venous access devices: profylaxis with a low molecular weight heparin (Fragmin). Thromb Haemost 1996; 75(2): 229-32.

NEUROLOGIE

Preventie van diepe veneuze thrombose in de neurologische praktijk is vooral van belang bij patiënten met een verlamming van één of beide benen en bij immobiele (bedlegerige) patiënten.Wanneer er sprake is van één of meer risicofactoren zoals beschreven in het risicoprofiel, is het risico nog eens extra verhoogd. De neuroloog zal diepe veneuze tromboseprofylaxe vooral moeten overwegen bij de volgende groepen patiënten: • Beroerte • Dwarslaesie • Acute verlamming door neuromusculaire aandoening (bijv. ziekte van Guillain Barré) • Therapeutisch bedoelde bedrust (bijvoorbeeld bij een hernia nucleï pulposi) • Immobiliteit in verband met schedel/hersenletsel (zie hoofdstuk neurochirurgie) • Maligniteit (zie hoofdstuk neurochirurgie). Voor de bovengenoemde categorieën werd door middel van literatuuronderzoek

149

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


nagegaan op welke wijze de patiënten het beste kunnen worden beschermd tegen diepe veneuze trombose. Met behulp van Maatslaan en de Cochrane Library zijn in eerste instantie de artikelen waarin de trefwoorden ‘deep vein thrombosis’ en ‘prevention ‘ of ‘prophylaxis’ gezamenlijk voorkwamen, opgezocht. Deze artikelen zijn gescreend aan de hand van de samenvatting en vervolgens zijn de artikelen waarin patiënten met een neurologische aandoening werden beschreven, gelezen. Voor het onderstaande overzicht werd zowel informatie van gerandomiseerde studies als informatie uit overzichtsartikelen gebruikt. Advies / conclusie (niveau 4) In het algemeen kan gezegd worden dat ter voorkoming van diepe veneuze trombose patiënten zo snel mogelijk gemobiliseerd dienen te worden.

Beroerte

De incidentie van diepe veneuze trombose bij patiënten met een beroerte wordt zonder profylaxe geschat op 28-75% afhankelijk van de methode waarmee diepe veneuze trombose wordt aangetoond.1 Onder invloed van preventieve therapie zakt de incidentie tot onder 5%. In het verlamde been komt diepe veneuze trombose 7-8 keer vaker voor dan in het niet aangedane been.2 Intermitterende pneumatische compressie van de kuit beschermt patiënten met een ischemische beroerte tegen het ontstaan van diepe veneuze trombose,3 maar vergelijkend onderzoek met medicamenteuze preventie ontbreekt. Subcutaantoegediende ongefractioneerde heparine verkleint de kans op diepe veneuze trombose ook,4 maar gaat in het acute stadium gepaard met een verhoogde kans op het ontstaan van bloedingen.5 Behandeling met LMW-heparines of heparinoïd beschermt beter tegen diepe veneuze trombose dan behandeling met placebo,6-8 maar er kon geen eenduidig verschil tussen heparinoïd en heparine, of tussen LMW-heparines en ongefractioneerde heparine worden aangetoond.9-15 LMWheparines of heparinoïd moeten als de beste medicamenteuze preventie worden beschouwd bij patiënten met een ischemische beroerte,16 hoewel de veiligheid met betrekking tot een verhoogde kans op een bloeding bij patiënten met een beroerte niet onomstotelijk vast staat.9 Bij de keuze dient de veel hogere prijs van heparinoïd te worden meegenomen. In een kleine gerandomiseerde studie bij patiënten met een intracerebrale bloeding ging het gebruik van heparine niet gepaard met een verhoogde kans op een recidief-bloeding,17 maar bij deze patiëntengroep is te weinig onderzoek gedaan om met zekerheid te kunnen vaststellen of het gebruik van stollingswerende medicamenten verantwoord is.

150

P R E V E N T I E

Mate van bewijs: Ischemische beroerte

B/C

McCarthy ST et al.4 IST.5 Prins MH et al.6 Sandset PM et al.7 Counsell C et al.9 Turpie AG et al.14 Hillborn M et al.15 Advies / conclusie (niveau 2) Bij bedlegerige patiënten met een ischemische beroerte wordt ter preventie van diepe veneuze trombose in het acute stadium het gebruik van LMW-heparines of (het duurdere) heparinoïd aanbevolen.

Mate van bewijs : Hemorrhagische beroerte

Geen bewijsmateriaal Advies / conclusie (niveau 4) Bij bedlegerige patiënten met een hemorrhagische beroerte wordt ter preventie van diepe veneuze trombose in het acute stadium het gebruik van compressiekousen aanbevolen.

Dwarslaesie

Diepe veneuze trombose ontstaat bij ongeveer 40-50% van de patiënten met een dwarslaesie. Het risico is het grootst gedurende de eerste twee weken na het ontstaan van de verlamming18 en zakt tot 10% in het chronische stadium.19 Ongefractioneerde heparine verkleint de kans op diepe veneuze trombose, maar gaat gepaard met een te hoog bloedingsrisico.20 In combinatie met intermitterende pneumatische compressie is een lage dosis ongefractioneerde heparine wel bewezen effectief.21 Twee kleine studies suggereren dat behandeling met LMW-heparines ook veilig en effectief zijn ter preventie van diepe veneuze trombose bij patiënten met een dwarslaesie.22,23 In een andere kleine studie wordt een gunstig effect van circelbedden gesuggereerd,24 maar dit is hierna niet meer onderzocht.Vooralsnog lijken LMWheparines de beste keus ter preventie van diepe veneuze trombose in het acute stadium van een dwarslaesie.

151

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Mate van bewijs

B/C

Green D et al.20 Merli GJ et al.21 Green D et al.22 Green D et al.23 Advies / conclusie (niveau 2) Bij bedlegerige patiënten met een dwarslaesie wordt ter preventie van diepe veneuze trombose in het acute stadium het gebruik van LMW-heparines aanbevolen.

Acute verlamming bij neuromusculaire aandoeningen (bijv Guillain Barré)

De beste manier om diepe veneuze trombose te voorkomen bij patiënten in deze categorie is niet systematisch onderzocht. Er werden met bovengenoemde zoekstrategie geen relevante artikelen gevonden. Indien patiënten ten gevolge van beademing of ten gevolge van hun verlamming voortdurend op bed liggen, is hetzelfde preventieve regime zoals beschreven bij patiënten met een dwarslaesie waarschijnlijk het beste. Mate van bewijs

Geen bewijsmateriaal Advies / conclusie (niveau 4) Bij bedlegerige patiënten met een acute verlamming door een neuromusculaire aandoening wordt ter preventie van diepe veneuze trombose in het acute stadium het gebruik van LMW-heparines aanbevolen.

Therapeutisch bedoelde bedrust (bijvoorbeeld bij een hernia nucleï pulposi)

De beste manier om diepe veneuze trombose te voorkómen bij patiënten in deze categorie is niet systematisch onderzocht. Er werden met bovengenoemde zoekstrategie geen relevante artikelen gevonden. Waarschijnlijk is het verstandig om alleen bij een patiënt met een verhoogd tromboserisico preventieve maatregelen te nemen. Mate van bewijs

Geen bewijsmateriaal

152

P R E V E N T I E

Advies / conclusie (niveau 4) Bij patiënten met therapeutisch bedoelde bedrust (bijvoorbeeld bij een hernia nuclei pulposi) zijn preventieve maatregelen alleen noodzakelijk indien er risicofactoren voor het ontstaan van een trombose aanwezig zijn.

Literatuur 1.

Hamilton MG, Hull RD, Pineo GF. Venous thromboembolism in neurosurgery and neurology patients: A review. Neurosurgery 1994; 34: 280-96.

2. 3.

Warlow C, Ogston D, Douglas AS. Deep venous thrombosis of the legs after strokes. BMJ 1976; 1: 1178-83. Pambianco G, Orchard T, Landau P. Deep vein thrombosis: prevention in stroke patients during rehabilitation. Arch Phys Med Rehabil 1995; 76: 324-30.

4.

McCarthy ST, Turner J. Low dose subcutaneous heparin in the prevention of deep vein thrombosis and pulmonary emboli following acute stroke. Age Ageing 1986; 15: 84-88.

5.

International stroke trial collaborative group. The international stroke trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349: 1569-81.

6.

Prins MH, Gelsema R, Sing AK, van Heerde LR, den Ottolander GJ. Prophylaxis of deep venous thrombosis with a low molecular weight heparin (Kabi 2165/Fragmin) in stroke patients. Haemostasis 1989; 19: 245-50.

7.

Sandset PM, Dahl T, Stiris M, Rostad B, Scheel B, Abilgaard U. A double blind and randomized placebo controlled trial of low molecular weight heparin once daily to prevent deep vein thrombosis in acute ischemic stroke. Semin Thromb Hemost 1990; 16(Suppl): 25-33.

8. 9.

Turpie AG. Orgaran in the prevntion of deep vein thrombosis. Haemostasis 1992; 22: 92-98. Counsell C, Sandercock P. Low molecular-weight heparins or heparanoids compared to standard unfractionated heparin in acute ischaemic stroke. In: Warlow C, Van Gijn J, Sandercock P, Candelise L, Langhorne (eds.) Stroke Module of the Cochrane Database of Systemic Reviews, [updated 01 September 1997].

10. Dumas R, Woitinas F, Kutnowski M, Nikoloic I, Berberich R, Abedinpour F et al. A multi-center, double-blind, randomized study to compare the safety and efficacy of once-daily ORG 10172 and twice daily low-dose heparin in preventing deep vein thrombosis in patients with acute ischaemic stroke. Age Ageing 1994; 23: 512-16. 11. Bergmann JF, Neuhart E. A multicenter randomized double-blind study of enoxaparin compared with unfractionated heparin in the prevention of of venous thromboembolic disease in elederly patients bedridden for an acute medical illness. The Enoxaparin in Medicine Group. Thromb Haemost 1996; 76: 529-34. 12. Harenberg J, Kallenbach B, Martin U, Dempfle CE, Zimmerman R, Kubler W. Randomized controlled study of heparin and low molecular weight heparin for prevention of deep vein thrombosis in medical patients. Thromb Res 1990; 59: 639-50. 13. Prandoni P, Lensing AW, Büller HR, Carta M, Cogo A, Vigo M et al. Comparison of subcutaneous low-molecular weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep vein thrombosis. Lancet 1992; 339: 441-45. 14. Turpie AG, Gent M, Cote R, Levine MN, Ginsberg JS, Powers PJ et al. A low molecular weight heparinoid compared with unfractionated heparin in the prevention of deep vein thrombosis in patients with acute ischemic stroke. A randomized, double blind study. Ann Intern Med 1992; 117: 353-57. 15. Hillborn M, Erilä T, FlosbachC, Sotaniemi K, Tatlisumak T, Sarna S et al. Enoxaparin, a low molecular weight heparin, is superior to heparin in the prevention of deep vein thrombosis in stroke patients. Stroke 1998; 29: 304.

153

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


16. Weitz JI, Low molecular weight heparins. N Eng J Med 1997; 337: 688-98. 17. Dickmann U, Voth E, Schicha H, Henze T, Prange H, Emrich D. Heparin therapy, deep vein thrombosis and pulmonary embolism after intracerebral hemorrhage. Klin Wochenschr 1988; 66: 1182-83. 18. Waring WP, Karunas RS. Acute spinal cord injuries and the incidence of clinically occurring thromboembolic disease. Paraplegia 1991; 29: 8-16. 19. Kim SW, Charadell JT, Park KW, Bauerle LC, Shang CC, Gordon SK et al. Prevalence of deep vein thrombosis in patients with chronic spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 1994; 75: 965-68. 20. Green D, Lee Y, Ito VY et al. Fixed versus adjusted dose heparin in the prophylaxis of thromboembolism in spinal cord injury. JAMA 1988; 260: 1255-58. 21. Merli GJ, Crabbe S, Doyle L, Ditunno JF, Herbison GJ. Mechanical plus pharmalogical prophylaxis for deep vein thrombosis in acute spinal cord injury. Paraplegia 1992; 30: 558-62. 22. Green D. Prophylaxis of thromboembolism in spinal cord injured patients. Chest 1994; 102(Suppl A): 649S-51S. 23. Green D, Lee MY, Lim AC, Chmiel JS, Vetter M, Pang T et al. Prevention of thromboembolism after spinal cord injury using low molecular weight heparin. Ann Intern Med 1990; 113: 571-74. 24. Becker DM, Gonzalez M, Gentill A, Eismont F, Green D. Prevention of deep vein thrombosis in patients with acute spinal cord injuries: use of rotating treatment tables. Neurosurgery 1987; 20: 675-77.

COUMARINEDERIVATEN IN DE THUISSITUATIE

Een van de taken van de trombosediensten in Nederland is het bewaken van de intensiteit en de duur van de antistollingsbehandeling met coumarinederivaten ter primaire preventie van diepe veneuze trombose en longembolie in de thuissituatie. In een groot aantal gevallen is de antistollingsbehandeling met coumarinederivaten reeds gestart in de kliniek. In een klein aantal gevallen wordt de antistollingsbehandeling gestart door de huisarts of de verpleeghuisarts. De behandeling wordt overgedragen aan de trombosedienst. Over de intensiteit van de antistollingsbehandeling met coumarinederivaten zijn landelijke richtlijnen opgesteld door de Federatie van Nederlandse Trombosediensten. Deze richtlijnen zijn in de ledenvergadering geaccepteerd door de trombosediensten. In alle gevallen wordt de duur, desgewenst in overleg met de arts van de trombosedienst bepaald door de behandelend arts en bewaakt door de trombosedienst. Intensiteit antistollingsbehandeling

Met betrekking tot de intensiteit van de orale antistollingsbehandeling wordt voor de primaire (en secundaire) preventie van diepe veneuze trombose en longembolie de therapeutische range van 2,0-3,0 INR gehanteerd. Om te bereiken dat de INR-waarden binnen de therapeutische range vallen, hanteren de trombosediensten een streefgebied van 2,5-3,5 INR. Nadrukkelijk dient gesteld te worden dat deze waarden gelden voor de poliklinische situatie.Vanwege het risico op een bloeding kan na een operatieve ingreep in de klinische fase gekozen worden voor een INR lager dan 2,5, echter niet lager dan 2,0.

154

P R E V E N T I E

Duur antistollingsbehandeling

Met betrekking tot de duur van de orale antistollingsbehandeling wordt gehanteerd: postoperatief tot volledige mobilisatie na operaties met een verhoogd tromboserisico: 6 weken tot drie maanden bij trombofilie gedurende omstandigheden die een hoog risico vormen. Er bestaat geen onderzoek naar de duur en de intensiteit van de antistollingsbehandeling met coumarinederivaten ter primaire preventie van diepe veneuze trombose en longembolie. De bestaande richtlijnen zijn gebaseerd op onderzoek naar de duur en de intensiteit van de behandeling als secundaire preventie na het doormaken van diepe veneuze trombose. Literatuur 1.

Hull R, Hirsch J, Carter C et al Different intensities of val anticoagulant therapy in the treatmaent of proximal vein thrombosis . New Eng J Med. 1982; 1676-81.

2.

Schulman S, Lockner D. Relationship between thrombo-embolic complicationa and intensities of treatment during long-term prophylaxis with oral anticoagulants following deep vein thrombosis. Thromb Haemost; 1985, 137-40.

KOSTENEFFECTIVITEIT Kosteneffectiviteit van preventie van symptomatische diepe veneuze trombose met LMW-heparines versus ongefractioneerde heparine bij orthopedische chirurgie Mate van bewijs

A2 Leizorovicz A et al.1 Nurmohamed MT et al.2 Palmer AJ et al.3 B Borris LC et al.5 Anderson DR et al.4

Advies / conclusie (niveau 1) LMW-heparines zijn effectiever dan ongefractioneerde heparine.

155

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Advies / conclusie (niveau 2) Bij heupoperatie zijn er minder bloedingen en minder diepe veneuze trombose bij LMW-heparines en tevens lagere totaalkosten bij LMW-heparines.

Kosteneffectiviteit van preventie van symptomatische diepe veneuze trombose met LMW-heparines versus ongefractioneerde bij algemene chirurgie Mate van bewijs

A2 Leizorovicz A et al.1 Nurmohamed MT et al.2 B Anderson DR et al.4 Advies / conclusie (niveau 1) Effectiviteit: LMW-heparines zijn minstens even effectief als ongefractioneerde heparine.

Advies / conclusie (niveau 2) Kosten: qua medicatiekosten zijn LMW-heparines nu in Nederland niet of nauwelijks duurder dan ongefractioneerde heparine. Wanneer men rekening houdt met het feit dat men bij LMW-heparines één keer per dag prikt, tegen twee keer bij ongefractioneerde heparine, vallen de kosten van LMW-heparines zeer waarschijnlijk lager uit. Kosteneffectiviteit: studies met buitenlandse kostengegevens geven nog aan dat bij LMW-heparines de kosten hoger kunnen zijn.4 Met de huidige Nederlandse ratio in medicatiekosten (LMW-heparines: ongefractioneerde heparine = 1:1) en de lagere tijdsbesteding van verpleegkundigen bij LMW-heparines, kan men ervan uitgaan dat bij gelijke effectiviteit de kosten van preventie LMW-heparines lager zijn dan bij preventie met ongefractioneerde heparine.

156

P R E V E N T I E

Literatuur 1.

Leizorovicz A Haugh MC, Chapuis FR, Gamama MM, Boissel JP. Low molecular weight heparin in prevention of perioperative thrombosis. BMJ 1992; 305: 913-20.

2.

Nurmohamed MT, Rosendaal FR, Büller HR et al. Low moleculiar weight heparin versus standard heparin in general and orthopedic surgery: a meta-analysis. Lancet 1992; 340: 152-56.

3.

Palmer AJ, Koppenhagen K, Kirchhof B, Weber U, Bergmann R. Efficacy end safety of low molecular weight heparin, unfractionated heparin and warfarin for thrombo embolism prophylaxis in orthopedic surgery; a meta-analysis of randomised clinical trials. Haemostasis 1997; 27: 75-84.

4.

Anderson DR, O’Brien BJ.Cost effectiveness of the prevention and treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Pharmacoeconomics 199; 12: 17-29.

5.

Borris LC, Lassen MR. Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin after major orthopaedic surgery is cost effective. Drugs 1996; 52: 42-46.

3.3. NIET-MEDICAMENTEUZE TROMBOSEPROFYLAXE MECHANISCHE MIDDELEN

Mechanische middelen die kunnen worden gebruikt bij de profylaxe van veneuze trombo-embolie kunnen worden onderverdeeld in: 1) gegradueerde anti-emboliekousen 2) intermitterende pneumatische compressie 3) activatie van kuit- en voetspieren. Met name naar de effectiviteit van anti-emboliekousen zijn veel studies gedaan. Het aantal studies naar de effectiviteit van intermitterende pneumatische compressie en zeker activatie van kuit- en voetspieren zijn veel geringer. Voor de overige mechanische middelen, die in de vorige consensustekst werden genoemd zoals bandages, statische compressie en houdingsveranderingen, geldt dat deze niet door middel van adequate onderzoeken geëvalueerd zijn. Algemene chirurgie

In een review door Wells werden in de Medline database van 1966-1992, Current Contents en via referenties in totaal 122 artikelen gevonden over de effectiviteit van gegradueerde anti-emboliekousen in de preventie van veneuze trombo-embolie bij chirurgische patiënten met een matig verhoogd risico.1 In totaal waren 35 van deze studies gerandomiseerd en (slechts) 12 waren geschikt voor analyse (1.862 patiënten). Diepe veneuze trombose werd in alle studies aangetoond met de fibrinogeen-uptaketest. In de behandelgroep trad veneuze trombo-embolie op bij 6,2% van de patiënten, vergeleken met 17,6% van de patiënten in de controlegroep; odds ratio 0,28 (95% BI 0,23-0,43), relatief risico reductie 68% (53-73%). Mate van bewijs

A1 Wells PS et al.1

157

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat anti-emboliekousen effectief zijn ter preventie van veneuze trombo-embolie.Voor een synergistisch effect van anti-emboliekousen in combinatie met een andere vorm van tromboseprofylaxe, bijvoorbeeld LMW-heparines zijn tot op heden geen bewijzen. Evenmin kan een uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van anti-emboliekousen in vergelijking met een andere vorm van tromboseprofylaxe. In ieder geval hebben anti-emboliekousen geen invloed op het bloedingsrisico.

Orthopedische chirurgie

Heup- en andere orthopedische operaties zijn hoogrisico-operaties. In een metaanalyse van tromboseprofylaxe, uitgevoerd door Imperiale (56 geïncludeerde studies), werd bij heup vervangende operaties in 6 studies specifiek de effectiviteit van antiemboliekousen versus geen behandeling beoordeeld (totaal 391 patiënten).2 Diepe veneuze trombose trad op bij 18% van de patiënten in de behandelgroep met antiemboliekousen en bij 47% van de patiënten in de controlegroep. Bij heupfracturen werd in een meta-analyse van Handoll een daling van het risico op diepe veneuze trombose van 19 naar 6% gevonden.3 Over profylaxe van longembolie kan uit de studies geen duidelijke conclusie worden getrokken. De effectiviteit van anti-emboliekousen kon niet worden aangetoond in een studie bij patiënten, die een knie-operatie ondergingen.4 Veneuze trombo-embolie trad op bij 59% van de patiënten in de anti-emboliekousengroep tegenover 29% in de groep, die werd behandeld met LMW-heparines naast anti-emboliekousen. Mate van bewijs

A1 Imperiale TF et al.2 Handoll HHG et al.3 A2 Levine MN et al.4

Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat anti-emboliekousen effectief zijn ter preventie van diepe veneuze trombose bij electieve heupoperaties en heupfracturen. Anti-emboliekousen zijn niet zinvol bij knie-operaties.

158

P R E V E N T I E

Neurochirurgie

Het risico op veneuze trombo-embolie na een neurochirurgische operatie bedraagt 20 tot 50%. In een studie van Turpie werd diepe veneuze trombose aangetoond bij 9% van de patiënten behandeld met anti-emboliekousen of antiemboliekousen/intermitterende pneumatische compressie in vergelijking met bijna 20% in de onbehandelde controlegroep.5 In een grote multicentra-studie door Nurmohamed werd bij 26% van de patiënten in de met anti-emboliekousen behandelde controlegroep diepe veneuze trombose geconstateerd tegenover 19% in de groep die werd behandeld met LMW-heparines en anti-emboliekousen.6 In een vergelijkbare gerandomiseerde, flebografischgecontroleerde studie door Agnelli trad diepe veneuze trombose op bij 32% van de patiënten in de anti-emboliekousengroep tegenover 17% in de groep met LMWheparines en anti-emboliekousen.7 Er was geen verschil in het optreden van ernstige bloedingen in de laatstgenoemde twee studies. Mate van bewijs

A2 Turpie AGG et al.5 Nurmohamed MT et al.6 Agnelli G et al.7 Advies / conclusie (niveau 2) Het is aannemelijk dat anti-emboliekousen het risico op diepe veneuze trombose reduceren.

Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat postoperatieve behandeling met LMW-heparines, per- en postoperatief gecombineerd met anti-emboliekousen, effectief zijn ter preventie van veneuze trombo-embolie. Een belangrijk voordeel van anti-emboliekousen is dat deze het bloedingsrisico niet verhogen. Deze combinatie wordt ook aanbevolen bij patiënten bij wie een nabloeding in het operatiegebied catastrofaal kan zijn.

Gynaecologie

In een wat oudere gerandomiseerde studie van Turner bij gynaecologische operaties (204 patiënten) werd diepe veneuze trombose met de fibrinogeen-uptaketest vastgesteld

159

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


bij 4% van de patiënten in de controlegroep (geen profylaxe) versus 0% van de patiënten in de groep met anti-emboliekousen.8 Clark-Pearson vergeleek in een gerandomiseerde studie bij 208 patiënten, die werden geopereerd wegens gynaecologische maligniteiten, een lage dosis ongefractioneerde heparine met intermitterende pneumatische compressie.9 Diepe veneuze trombose werd aangetoond met de fibrinogeen-uptaketest bij respectievelijk 6,5 en 3,8% van de patiënten. De behandeling met heparine was geassocieerd met meer postoperatieve bloedingscomplicaties. Mate van bewijs

A2 Turner et al.8 B Clarke Pearson DL et al.9 Advies / conclusie (niveau 2) Het is aannemelijk dat anti-emboliekousen evenals intermitterende pneumatische compressie, het risico op diepe veneuze trombose reduceren. Mogelijk is bij gynaecologische oncologische ingrepen intermitterende pneumatische compressie even effectief als laag gedoseerde ongefractioneerde heparine. Er is geen verhoogd bloedingsrisico.

Urologie, neurologie, interne geneeskunde, verpleeghuisgeneeskunde Mate van bewijs

Geen bewijsmateriaal Advies / conclusie (niveau 4) Tromboseprofylaxe met anti-emboliekousen verdient aanbeveling bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico en bij patiënten bij wie een bloeding in het operatiegebied desastreus kan zijn.

Literatuur 1.

Wells PS, Lensing AW, Hirsh J. Graduated compression stockings in the prevention of postoperative venous thromboembolism. A meta-analysis. Arch Intern Med 1994; 154: 67-72.

2.

Imperiale TF, Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent venous thromboembolism following total hip replacement. JAMA. 1994; 271: 1780-85.

160

P R E V E N T I E

3.

Handoll HHG. Prophylaxis using heparin, low molecular weight heparin and physical methods against deep vein thrombosis and pulmonary embolism in hip fracture surgery. Cochrane Library 1997; 4: 1-24.

4.

Levine MN, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Turpie AG, Powers P, Neemeh J, Willan A, Skingley P. Ardeparin (low molecular weight heparin) vs graduated compression stockings for the prevention of venous thromboembolism. A randomized trial in patients undergoing knee surgery. Arch Intern Med 1996; 156: 851- 56.

5.

Turpie AGG, Hirsh J, Gent M, Julian D, Johnson J. Prevention of deep vein thrombosis in potential neurosurgical patients. Arch Intern Med 1989; 149: 679-81.

6.

Nurmohamed MT, van Riel AM, Henkens CM, Koopman MM, Que GT, d’Azemar P, Büller HR, ten Cate JW, Hoek JA, van der Meer J, van der Heul C, Turpie AG, Haley S, Sicurella A, Gent M. Low molecular weight heparin and compression stockings in the prevention of venous thromboembolism in neurosurgery. Thromb Haemost 1996; 75: 233-38.

7.

Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, Severi P, Pini M, DAngelo A, Beltrametti C, Damiani M, Andrioli GC, Pugliese R, Iorio A, Brambilla G. Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery. N Eng J Med 1998; 339: 80-85 .

8.

Turner GM, Cole SE, Brooks JH. The efficacy of graduated compression stockings in the prevention of deep vein thrombosis after major gynaecological surgery. Br J Obst Gynaecol 1984; 91: 588-91.

9.

Clarke-Pearson DL, Synan IS, Dodge R, Soper JT, Berchuck A, Coleman RE. A randomized trial of low-dose heparin and intermittent pneumatic calf compression for the prevention of deep venous thrombosis after gynecologic oncology surgery. Am J Obstet Gynecol 1993;168: 1146-53.

161

D I E P E

162

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


B E H A N D E L I N G

4

BEHANDELING

SUBWERKGROEP BEHANDELING:

• • • • • • • • • • • • • • •

Prof. Dr. H.R. Büller, internist te Amsterdam, voorzitter Dr.W.J.J. Assendelft, huisarts-epidemioloog te Amsterdam Dr. J.D. Banga, internist te Utrecht Dr. A.C. de Boer, internist te Den Bosch Dr. H.J.L. van Gerwen, dermatoloog te Bergen op Zoom Mw. Drs. I. Hovius, wijkverpleegkundige te Groningen Dr. J.N. Keeman, chirurg te Amsterdam Dr. M.A. Koopmanschap, econoom te Rotterdam Mw. M.M. Kroeze, sociaal wetenschapper, stafmedewerker CBO te Utrecht Dr. F.J.M. van der Meer, internist te Leiden Mw. M.J.W. van Oosterhout, verpleegkundige te Den Haag Prof. Dr. P.E. Postmus, longarts te Amsterdam Prof. Dr. J.A. Reekers, radioloog te Amsterdam Prof. Dr. F.R. Roosendaal, klinisch epidemioloog te Leiden Prof. Dr. F.W.A.Verheugt, cardioloog te Nijmegen

163

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


4.1. INLEIDING

In tegenstelling tot de diagnostiek en preventie is de behandeling van veneuze trombo-embolie (VTE) nooit eerder in een CBO consensustekst vastgelegd. Daar de werkwijze en rapportagevorm in hun opbouw en bondigheid enigszins afwijkt van voorgaande teksten vereist de door de voorbereidingsgroep gevolgde procedure, enige uitleg. In eerste instantie zijn de onderwerpen afgebakend. Dit resulteerde in de volgende indeling. Het eerste en grootste deel betreft de acute en onderhoudsbehandelingsmogelijkheden van diepe veneuze trombose van het been, van longembolieën en de arm. Binnen dit onderdeel wordt aandacht besteed aan zowel medicamenteuze, chirurgische alsook compressietherapie. Voorts wordt in een kort hoofdstuk ingegaan op de bestaande kennis op het gebied van de behandeling van de meer zeldzame tromboses zoals van de mesenteriaalvene, de vena centralis retinae en de sinus sagittalis. Ten slotte wordt een bespreking gewijd aan de verpleegkundige aspecten van de zorg voor patiënten met een veneuze trombose of longembolie. Na de afbakening van de grote onderwerpen is voor ieder deelonderwerp, de relevante literatuur verzameld en geanalyseerd. Deze analyse werd steeds plenair besproken. Voor de indeling van de onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht werd gebruik gemaakt van de onderverdeling zoals vermeld in de inleiding van deze syllabus. Voor ieder deelonderwerp is dan ook de mate van bewijs aangeduid met A, B, C of D. De referenties voor ieder van deze categorieën zijn vermeld. Om de leesbaarheid te verhogen is bij het onderdeel behandeling bewust afgezien van een gedetailleerde bespreking van de individuele uitkomsten van de studies. Na aldus de beschikbare literatuur te hebben gerangschikt en besproken, werd op voorstel van de voorbewerkers de tekst van het bijbehorende advies en het kwaliteitsniveau van deze aanbeveling in de gehele werkgroep vastgesteld. Naar wij hopen heeft deze aanpak als voordeel dat u op een snelle, transparante en systematische wijze inzicht krijgt in de omvang en kwaliteit van de bestaande literatuur van een specifiek onderwerp. En voorts dat het advies naar mate van kracht is gerangschikt. Bij enkele deelonderwerpen is een korte toelichting op het advies toegevoegd, wanneer dit om redenen van duidelijkheid gewenst leek. De hiervoor beschreven aanpak is toegepast voor alle deelonderwerpen betreffende de acute en onderhoudsbehandelingsmogelijkheden van diepe veneuze trombose van het been, van longembolieën en de arm.Voor de bespreking van de behandeling van de meer zeldzame tromboses is volstaan met een meer essayistische aanpak, omdat maar zeer beperkte literatuur voorhanden is.Wel werd een advies geformuleerd. Het hoofdstuk over de verpleegkundige aspecten is gestructureerd volgens het zogenaamde Omaha-systeem. Hierbij worden na identificatie van de diverse potentiële problemen op het gebied van de verpleegkundige zorg op systematische wijze de kenmerken, de interventie en bijbehorende handelingen besproken. Dit hoofdstuk

164


dient meer gezien te worden als een aanzet tot de verdere ontwikkeling van richtlijnen door de diverse groepen betrokken bij de zorg. Naar wij hopen bevat het navolgende nuttige informatie voor de clinicus practicus. 4.2. VENEUZE TROMBO-EMBOLIE HEPARINE

Noodzaak van initiële heparinetherapie bij patiënten met veneuze trombo-embolie Mate van bewijs A2 Brandjes DPM et al.1 Barritt DW et al.2 B Raschke RA et al.3 C Hull RD et al.4 Hull RD et al.5 Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat in de acute fase van veneuze trombo-embolie initiële behandeling met heparine in een adequate dosering noodzakelijk is.

Initiële heparinebehandeling bij patiënten met veneuze trombo-embolie, continu of intermitterend? Mate van bewijs

B

Salzman EW et al.6 Glazier RL et al.7 Mant MJ et al.8 Wilson JR et al.9 Fagher B et al.10 Wilson JE et al.11 Advies / conclusie (niveau 3) Er zijn aanwijzingen dat continue heparinetoediening wat betreft bloedingsrisico gunstiger is dan intermitterende toediening van heparine.Een uitspraak over verschillen in effectiviteit is niet mogelijk. Mede omdat de continue toediening van heparine zich beter laat monitoren dan de intermitterende, verdient eerstgenoemde behandelingswijze de voorkeur.

165

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Heparinebehandeling bij patiënten met veneuze trombo-embolie, intraveneus of subcutaan toegediend? Mate van bewijs

A2 Hull RD et al.12 B Doyle DJ et al.13 Bentley PG et al.14 Andersson G et al.15 Walker MG et al.16 Pini M et al.17 Advies / conclusie (niveau 2) Het is aannemelijk dat heparine, tweemaal daags subcutaan toegediend en gedoseerd op geleide van de APTT, wat betreft effectiviteit en bloedingsrisico geen verschillen vertoont met de behandeling van continue intraveneustoegediende heparine.

Duur van initiële heparinebehandeling bij patiënten met veneuze trombo-embolie Mate van bewijs

A2 Gallus A et al.18 Hull RD et al.19 Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat bij patiënten met veneuze trombo-embolie een behandelingsduur met heparine van ten minste 5 dagen qua effectiviteit en veiligheid vergelijkbaar is met een behandelingsduur van ten minste 10 dagen. Derhalve kan met een behandelingsduur van ten minste 5 dagen worden volstaan.

Advies / conclusie (niveau 4) Omdat in de studies geen patiënten met grote longembolieën zijn opgenomen, moet voor deze patiëntengroep een langere duur der behandeling met heparine overwogen worden.

166


Dosering en monitoring van heparine bij de initiële behandeling van patiënten met veneuze trombo-embolie Mate van bewijs

B

C

Hull RD et al.12 Cruickshank MK.et al.20 Raschke RA et al.3 Elliott CG et al.21 Wester JP et al.22 Raschke RA et al.23 Basu D et al.24 Morabia A.25 Advies / conclusie (niveau 2) Bij patiënten die voor een veneuze trombo-embolie met heparine behandeld worden zou de dosering regelmatig gecontroleerd moeten worden door middel van bepaling van de APTT met een sensitief reagens, te beginnen 6 uur na start van de behandeling en te streven naar een adequate therapeutische dosering binnen 24 uur (APTT 1,5-2,5). Het gebruik van een “Weight-based Nomogram” wordt hierbij aanbevolen.

Laagmoleculairgewicht (LMW) heparine bij de initiële behandeling van patiënten met veneuze trombo-embolie Mate van bewijs

A1 Leizorovicz A et al.26 Lensing WA et al.27 Siragusa S et al.28 Hettiarachchi RJK et al.29 A2 Levine M et al.30 Koopman MMW et al.31 Columbus Study.32 Simonneau G et al.33

167

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat de behandeling van patiënten met veneuze trombo-embolie met LMW-heparines gedoseerd op lichaamsgewicht en een- of tweemaal daags subcutaan toegediend, ten minste gelijkwaardig is aan de behandeling met heparine continu intraveneus toegediend. Mede omdat de initiële behandeling met LMW-heparines voordelen heeft ten aanzien van toediening en monitoring, verdient zij de voorkeur bij het merendeel van de patiënten met diepe veneuze trombose en longembolieën. Omdat patiënten met grote, levensbedreigende longembolieën niet zijn opgenomen in voornoemde studies, kan over de effectiviteit van LMWheparines in deze patiëntencategorie nog geen uitspraak worden gedaan.

Literatuur 1.

Brandjes DPM, Heijboer H, Büller HR, Rijk M de, Jagt H, Ten Cate JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 327: 1485-89.

2. 3.

Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism: a controlled trial. Lancet 1960; 1: 1309-12. Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, Fontana JR, Srinivas S. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a “standard care” nomogram. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1993; 119: 874-81.

4.

Hull RD, Raskob GE, Brant RF, Pineo GF, Valentine KA. Relation between the time to achieve the lower limit of the APTT therapeutic range and recurrent venous thromboembolism during heparin treatment for deep vein thrombosis. Arch Intern Med. 1997; 157: 2562-68.

5.

Hull RD, Raskob GE, Brant RF, Pineo GF, Valentine KA. The importance of initial heparin treatment on long-term clinical outcomes of antithrombotic therapy. The emerging theme of delayed recurrence. Arch Intern Med. 1997;157: 2317-21.

6.

Salzman EW, Deykin D, Shapiro RM, Rosenberg R. Management of heparin therapy: Controlled prospective trial. N Engl J Med. 1975; 292: 1046-50.

7.

Glazier RL, Crowell EB. Randomized prospective trial of continuous vs intermittent heparin therapy. JAMA. 1976; 236: 1365-67.

8.

Mant MJ, O’Brien BD, Thong KL, Hammond GW, Birtwhistle RV, Grace MG. Haemorrhagic complications of heparin therapy. Lancet. 1977; 1: 1133-35.

9.

Wilson JE 3d, Bynum LJ, Parkey RW. Heparin therapy in venous thromboembolism. Am J Med. 1981; 70: 808-16.

10. Fagher B, Lundh B. Heparin treatment of deep vein thrombosis. Effects and complications after continuous or intermittent heparin administration. Acta Med Scand. 1981; 210: 357-61. 11. Wilson JR, Lampman J. Heparin therapy: a randomized prospective study. Am Heart J. 1979; 97: 155-58. 12. Hull RD, Raskob GE, Hirsh J. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med. 1986; 315: 1109-14. 13. Doyle DJ, Turpie AG, Hirsh J. Adjusted subcutaneous heparin or continuous intravenous heparin in patients with acute deep vein thrombosis. A randomized trial. Ann Intern Med. 1987; 107: 441-45. 14. Bentley PG, Kakkar VV, Scully MF et al. An objective study of alternative methods of heparin administration. Thromb Res. 1980; 18: 177-87.

168


15. Andersson G, Fagrell B, Holmgren K et al. Subcutaneous administration of heparin. A randomised comparison with intravenous administration of heparin to patients with deep-vein thrombosis. Thromb Res. 1982; 27: 631-39. 16. Walker MG, Shaw JW, Thomson GJ, Cumming JG, Thomas ML. Subcutaneous calcium heparin versus intravenous sodium heparin in treatment of established acute deep vein thrombosis of the legs: a multicentre prospective randomised trial. BMJ Clin Res Ed. 1987; 294: 1189-92. 17. Pini M, Pattachini C, Quintavalla R et al. Subcutaneous vs intravenous heparin in the treatment of deep venous thrombosis-a randomized clinical trial. Thromb Haemost. 1990; 64: 222-36. 18. Gallus A, Jackaman J, Tillett J, Mills W, Wycherley A. Safety and efficacy of warfarin started early after submassive venous thrombosis or pulmonary embolism. Lancet. 1986; 2: 1293-96. 19. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med. 1990; 322: 1260-64. 20. Cruickshank MK, Levine MN, Hirsh J, Roberts R, Siguenza M. A standard heparin nomogram for the management of heparin therapy. Arch Intern Med. 1991; 151: 333-37. 21. Elliott CG, Hiltunen SJ, Suchyta M. Physician-guided treatment compared with a heparin protocol for deep vein thrombosis. Arch Intern Med. 1994; 154: 999-1004. 22. Wester JP, Valk HW de, Nieuwenhuis HK et al. Risk factors for bleeding during treatment of acute venous thromboembolism. Thromb Haemost. 1996; 76: 682-88. 23. Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC et al. The effectiveness of implementing the weight-based heparin nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med. 1996; 156: 1645-49. 24. Basu D, Gallus A, Hirsh J, Cade J. A prospective study of the value of monitoring heparin treatment with the activated partial thromboplastin time. N Engl J Med. 1972; 287: 324-7. 25. Morabia A. Heparin doses and major bleedings. Lancet. 1986; 1: 1278-79. 26. Leizorovicz A, Simonneau G, Decousus H, Boissel JP. Comparison of efficacy and safety of low molecular weight heparins and unfractionated heparin in initial treatment of deep venous thrombosis: a meta-analysis. BMJ. 1994; 309: 299-304. 27. Lensing AW, Prins MH, Davidson BL, Hirsh J. Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight heparins. A meta-analysis. Arch Intern Med. 1995; 155: 601-07. 28. Siragusa S, Cosmi B, Piovella F, Hirsh J, Ginsberg JS. Low-molecular-weight heparins and unfractionated heparin in the treatment of patients with acute venous thromboembolism: results of a meta-analysis. Am J Med. 1996; 100: 269-77. 29. Hettiarachchi RJK, Prins MH, Lensing AWA, Büller HR. Low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin in the initial treatment of venous thrombo-embolism. Submitted 1998. 30. Levine M, Gent M, Hirsh J et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 1996; 334: 677-81. 31. Koopman MM, Prandoni P, Piovella F et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared wtih subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. The Tasman Study Group. N Engl J Med. 1996; 334: 682-87. 32. The Columbus investigators. Low-molecular-weight heparin in the treatment of patients with venous thrombo-embolism. N Engl J Med 1997; 337: 657-62. 33. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. The THESEE Study Group. Tinzaparine ou Heparine Standard: Evaluations dans l’Embolie Pulmonaire. N Engl J Med. 1997; 337: 663-69.

169

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


KOSTENEFFECTIVITEIT VAN INTRAMURALE VERSUS THUISBEHANDELING Kosteneffectiviteit van subcutane LMW heparine (thuis) versus intraveneuze heparine (ziekenhuis) bij acute, symptomatische proximale diepe veneuze trombose Mate van bewijs

A2 Koopman MW et al.1 Levine M et al.2 Belt van den AG et al.3 Advies / conclusie (niveau 1) Het is aangetoond dat de thuisbehandeling van acute proximale en distale diepe veneuze trombose met subcutane LMW heparine, wat betreft de klinische effectiviteit, veiligheid en de kwaliteit van leven, minstens gelijkwaardig is aan ziekenhuisbehandeling met intraveneuze heparine. De additionele extramurale kosten zijn aanzienlijk lager dan de kosten die verbonden zijn aan de ziekenhuisverpleegduur. De exacte mate van besparing is niet zeker, maar bedraagt per patiënt 2.000 tot 5.500 gulden. Voor het reguleren van de thuisbehandeling van diepe veneuze trombose dient een adequate organisatievorm te worden ontwikkeld.

Literatuur 1.

Koopman MW, Prandoni P, Provella F et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. New Engl J Med 1996; 334: 682-87.

2.

Levine M, Gent M, Hirsch J et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. New Engl J Med 1996; 334: 677-81.

3.

Belt AG van den, Bossuyt PM, Prins MH, Gallus AS, Büller HR et al. Replacing inpatient care by outpatient care in the treatment of deep venous thrombosis. An economic evaluation. TASMAN Study Group. Thrombosis and Haemostasis 1998; 79: 259-63.

TROMBOLYSE Trombolytische therapie voor initiële behandeling van diepe veneuze trombose Mate van bewijs

B-C Robertson B et al.4

170


Kakkar V et al.5 Tsapogas M et al.6 Porter J et al.7 Bieger R et al.8 Elliot M et al.9 Turpie G et al.10 Goldhaber S et al.11 Goldhaber S et al.12 Common H et al.13 Johansson L et al.14 Arnese H et al.15 Kakkar V et al.16 Advies / conclusie (niveau 3) Er zijn aanwijzingen dat met trombolytische therapie vergeleken met heparine,bij diepe veneuze trombose mogelijk minder vaak uitbreiding of recidieftrombose optreedt, maar dat dit gepaard gaat met aanzienlijk meer ernstige bloedingen. Er zijn geen aanwijzingen voor een verschil in sterfte. Ook is er geen overtuigend bewijs voor een gunstige invloed op de ontwikkeling van het posttrombotisch syndroom. Er lijkt dan ook geen plaats voor trombolytische therapie in de initiële behandeling van diepe veneuze trombose.

Trombolytische therapie voor initiële behandeling van longembolie

In subgroepanalyse bestaan enige aanwijzingen dat patiënten met massale longembolie en hemodynamische instabiliteit een betere overlevingskans hebben door initiële trombolytische therapie. Patiënten met normale systolische bloeddruk maar met rechterventrikeldisfunctie en zonder verhoogde kans op intracraniële bloeding, zouden theoretisch voordeel van trombolytische therapie kunnen hebben in termen van korte- en langetermijnherstel van hart- en longfunctie. Herstel van hart- en longfunctie lijkt aanvankelijk vlotter met trombolytica, maar daarna is de mate van herstel met heparine waarschijnlijk even groot (observationeel onderzoek). Er is in deze groep geen betere overlevingskans aangetoond. Men kan in geval van levensbedreigende longembolie trombolytische therapie toepassen (of afwegen tegenover chirurgische embolectomie), doch voor uitgebreidere toepassing staat de effectiviteit en veiligheid onvoldoende vast. Mate van bewijs

A2 UPET1 B Goldhaber S et al.2 C Konstantinides S et al.3

171

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Advies / conclusie (niveau 2) Het is niet aannemelijk dat trombolytische therapie de sterfte aan longembolie doet verminderen.Wel neemt de kans op bloedingscomplicaties duidelijk toe.

Literatuur 1. 2.

The urokinase pulmonary embolism trial (UPET): a national coöperative study. Circulation 1973; 47(suppl II) 108. Goldhaber S, Haire W, Feldstein M et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 1993; 314: 507-11.

3.

Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M et al. Impact of thrombolytic treatment on the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism: results of multicenter registry. Circulation 197; 96: 882-88.

4.

Robertson B, Nilsson I, Nylander G. Value of streptokinase and heparin in treatment of acute deep vein thrombosis: a coded investigation. Acta Chir Scand 1968; 134: 203-08.

5.

Kakkar V, Flanc C, Howe C, O’Shea M, Flute P. Treatment of deep vein thrombosis: a trial of heparin, streptokinase, and arvin. BMJ 1969; 1: 806-10.

6.

Tsapogas M, Pesbody R, Wu K, Karmody A, Devarai K, Eckert C. Controlled study of thrombolytic therapy in deep vein thrombosis. Surgery 1973; 74: 973-84.

7.

Porter J, Seaman A, Common H, Rösch J, Eidemiller D, Calhoun A. Comparison of heparin and streptokinase in the treatment of venous thrombosis. Am Surg 1975; 41: 511-19.

8.

Bieger R, Boekhout-Mussert R, Hohmann F, Loeliger E. Is streptokinase useful in the treatment of deep vein thrombosis? Acta Med Scand 1976; 199: 81-88.

9.

Elliot M, Immalman E, Jeffrey P et al. A comparitive randomized trial of heparin versus streptokinase in the treatment of acute proximal venous thrombosis: an interim report of a prospective trial. Br J Surg 1979; 66: 838-43.

10. Turpie G, Levine M, Hirsch J et al. Tissue plasminogen activator (rt-PA) vs heparin in deep vein thrombosis. Results of a randomized trial. Chest 1990; 97 (suppl.): 172S-5S. 11. Goldhaber S, Meyerovitz M, Green D et al. Randomized controlled trial of tissue plasminogen activator in proximal deep vein thrombosis. Am J Med 1990; 88: 235-40. 12. Goldhaber S, Hirsch D, MacDougall R, Polak J, Creager M et al. Bolus recombinant urokinase versus heparine in deep venous thrombosis: a randomized controlled trial. Am Heart J 1995; 132: 314-19. 13. Common H, Beamann A, Rösch J, Porter J, Dotter C. Deep vein thrombosis created with streptokinase or heparin: followup of a randomized study. Ang 1976; 27: 645-54. 14. Johansson L, Nylander G, Hedner U, Nilsson J. Comparison of streptokinase with heparin: late results in the treatment of deep venous thrombosis. Acta Med Scand 1979; 206: 93-98. 15. Arnese H, Hoiseth A, Ly B. Streptokinase or heparin in the treatment of deep vein thrombosis: Follow-up results of a prospective study. Acta Med Scand 1982; 211: 65-68. 16. Kakkar V, Lawrence D. Hemodynamic and clinical assessment after therapy for acute deep vein thrombosis. Am J Surg 1985; 150(4A): 54-63.

172


COUMARINEDERIVATEN Behandeling van acute diepe veneuze trombose met alleen coumarinederivaten Mate van bewijs

A2 Brandjes DP et al.1 Advies / conclusie (niveau 2) In de acute fase van een proximale diepe veneuze trombose van het been is behandeling met alleen coumarinederivaten onvoldoende en dient heparine gegeven te worden.

Advies / conclusie (niveau 4) Er zijn geen gegevens voorhanden betreffende de behandeling van kuitvenentrombose. De werkgroep is van mening dat bovengenoemd advies ook moet gelden voor kuitvenentrombose

Duur van de behandeling met coumarinederivaten bij diepe veneuze trombose Mate van bewijs

A

Schulman S et al.2 Levine MN et al.3 Schulman S et al.4 Advies / conclusie (niveau 4) Op dit moment levert de literatuur onvoldoende gegevens om de optimale behandelingsduur vast te stellen. Ook zijn er onvoldoende gegevens om bij patiënten met een bekende erfelijke risicofactor voor veneuze tromboembolie een ander beleid te voeren dan bij patiënten zonder een dergelijke risicofactor. De werkgroep is van mening dat wel een indeling van patiënten qua risico op trombo-embolische recidieven mogelijk is, te weten: Laag risico zoals postoperatief opgetreden diepe veneuze trombose.

173

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

Midden risico Hoog risico

E N


eerste episode diepe veneuze trombose. recidiverende diepe veneuze trombose, of het tevens bestaan van een maligniteit.

De werkgroep betrekt de volgende overwegingen bij haar advies. Het beleid kan vooralsnog niet in algemeen geldende regels gevat worden. Individualiseren van het beleid zal steeds gewenst zijn. Daarnaast wordt in de recentere literatuur bij langdurig voortgezette behandeling minder frequent recidief-trombose gezien. Het voordeel hiervan dient afgezet te worden tegen weliswaar minder frequent optredende, maar wellicht klinisch meer relevante bloedingscomplicaties. De werkgroep adviseert om als leidraad ten aanzien van de behandelingsduur te hanteren: Laag risico 4 à 6 weken tot 3 maanden. Midden risico 3 maanden tot 6 maanden. Hoog risico 1 jaar tot eventueel levenslang.

Intensiteit van coumarinederivaten-behandeling bij diepe veneuze trombose Mate van bewijs

B

Hull R et al.5 Schulman S et al.6 Advies / conclusie (niveau 4) Op dit moment levert de literatuur onvoldoende gegevens om de na te streven intensiteit vast te stellen. Recidief-trombose wordt effectief voorkomen bij een INR groter dan 2,0. In de praktijk komt het veelvuldig voor dat de nagestreefde INR-waarde niet in voldoende mate wordt bereikt en gehandhaafd (met name treedt frequent een onderschatting op).Daarom adviseert de werkgroep als ondergrens van het nagestreefde antistollingsniveau een INR van 2,5 te hanteren.

Literatuur 1.

Brandjes DP, Heijboer H, Büller HR, Rijk M de , Jagt H, Ten Cate JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 327: 1485-89.

2.

Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous tromboembolism. N Engl J Med 1995; 332: 1661-65.

174


3.

Levine MN, Hirsh J, Gent M et al. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemostas 1995; 74: 606-11.

4.

Schulman S, Granqvist S, Holmström M et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous tromboembolism. N Engl J Med 1997; 336: 393-98.

5.

Hull R, Hirsh J, Carter C et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy of proximal vein thrombosis. N Engl J Med 1982; 307: 1676-81.

6.

Schulman S, Lockner D. Relationship between tromboembolic complications and intensity of treatment during long-term prophylaxis with oral anticoagulants following DVT. Thromb Haemostas 1985; 53: 137-40.

COMPRESSIETHERAPIE Compressietherapie na diepe veneuze trombose Mate van bewijs

B

Belcaro G et al.1 Brandjes DPM et al.2 Advies / conclusie (niveau 2) Na een diepe veneuze trombose, ter preventie van een recidief en van chronische veneuze insufficiëntie in het kader van het posttrombotische syndroom, is het aannemelijk dat elastische kousen van minimaal drukklasse 2, gedurende een periode van ten minste 2 jaar, effectief zijn.

Advies / conclusie (niveau 4) Zodra het oedeem dat ten gevolge van de diepe veneuze trombose is opgetreden, door behandeling verdwenen is dient naar de mening van de werkgroep zo spoedig mogelijk met het dragen van elastische kousen te worden aangevangen.

Literatuur 1.

Belcaro G, Laurora G, Cesarone MR, de Sanctis MT et al. Prophylaxis of recurrent deep venous thrombosis. A randomized, prospective study using indobufen and graduated elastic compression stockings. Angiology 1993; 44: 695-99.

2.

Brandjes DPM, Büller HR, Heijboer H et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997; 349: 759-62.

175

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


CHIRURGISCHE BEHANDELING Diepe veneuze trombose

Chirurgische behandeling van diepe veneuze trombose houdt in: thrombectomie van de v. femoralis/iliaca met behulp van de Fogarty-catheter. Hierbij worden vaak ook nog trombi uit de kuitvenen geëxprimeerd. Deze procedure wordt ter vermijding van een recidief-occlusie van de v. femoralis/iliaca gevolgd door het aanleggen van een bloedstroomverhogende arterioveneuze fistel end-to-side tussen de v. saphena magna en de a.femoralis.Trombectomie is een behandelingsmethode die vooral voor oudere patiënten een hoge sterfte met zich meebrengt en daarom in voorkomende gevallen alleen te overwegen valt bij jongere patiënten. Mate van bewijs

A2 Plate G et al.1 B Törngren S et al.2 C Eklöf B et al.3 Eklöf B et al.4 Gloor B et al.5 Juhan CM et al.6 Kniemeyer HW et al.7 Advies / conclusie (niveau 2) Er bestaat geen bewijs dat voor de behandeling van de acute fase van de diepe veneuze trombose chirurgische behandeling een beter resultaat oplevert dan een conservatieve benadering.

V. subclaviatrombose Mate van bewijs

C

Becker DM. et al.8 Burihan E et al.9 Malcynski J et al.10 Stephens MB.11 Advies / conclusie (niveau 3) Diepe veneuze trombose van de bovenste extremiteit is een betrekkelijk zeldzaam voorkomende ziekte die voor jonge mensen veel ongemak kan veroorzaken. Er is geen bewijs voor de effectiviteit van een chirurgische benadering van dit probleem. Er kan worden volstaan met een behandeling met anticoagulantia.

176


Longembolie Mate van bewijs

C

ten Cate JW et al.12 Elliot CG.13 Ohteki H. et al.14 Tapson VF. et al.15 Advies / conclusie (niveau 3) Massieve longembolie is een ernstig klinisch ziektebeeld waarvan de diagnose vaak pas bij obductie wordt gesteld.Therapeutische maatregelen die gericht zijn op het verminderen van de embolische pulmonale belasting, omvatten onder meer chirurgische embolectomie. Deze methode heeft sinds de invoering van de cardiopulmonale bypass betere resultaten opgeleverd dan daarvoor, maar heeft slechts een plaats in geselecteerde casus.

Literatuur 1.

Plate G, Akesson H, Einarsson E, Ohlin P, Eklof B. Long term results of venous thrombectomy combined with temporary arterio-venous fistula. Eur J Vasc Surg 1990; 4: 483-89.

2.

Törngren S, Hjertberg R, Rosfors S, Bremme K, Eriksson M, Swedenborg J. The long-term outcome of proximal vein thrombosis during pregnancy is not improved by the addition of surgical thrombectomy to anticoagulant treatment. Eur J Vasc Endovasc Surg 1996; 12: 31-36.

3.

Eklöf B. Charles Rod. Alfred Nobel and Aphrodite: the development of surgery for venous thromboembolism. Cardiovasc Surg 1994; 2: 187-94.

4.

Eklöf B, Kistner RL, Masuda EM. Is there a role for thrombectomy in iliofemoral venous thrombosis? Seminars in vascular surgery 1996; 9: 34-45.

5. 6.

Gloor B, Muller M, Largiader J. Behandlungskonzept bei tiefer Becken-Beinvenen-Trombose. Swiss Surg 1996; 2: 81-87. Juhan CM, Alimi YS, Barthelemy PJ, Fabre DF, Riviere CS. Late results of iliofemoral venous thrombectomy. J Vasc Surg 1997; 25: 417-22.

7.

Kniemeyer HW, Sandmann W, Schwindt C, Grabitz K, Torsello G, Stuhmeier K. Thrombectomy with arteriovenous fistula for embolizing deep venous thrombosis: an alternative therapy for prevention of recurrent embolism. Clin Invest Med 1993; 72: 40-45.

8. 9.

Becker DM, Philbrick JT, Walker FB. Axillary and subclavian venous thrombosis. Arch Intern Med 1991; 151: 1934-43. Burihan E, de Fiqueiredo LF, Junior F, Junior M. Upper extremity venous thrombosis: analysis of 52 cases. Cardiovasc Surg 1993; 1: 19-22.

10. Malcynski J, O’Donnell TF, Mackey WC, Millan VA. Long term results of treatment for axillary subclavian vein thrombosis. Can J Surg 1993; 36: 365-71. 11. Stephens MB. Deep venous thrombosis of the upper extremity. Am Fam Physician 1997; 55: 533-39.

177

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


12. ten Cate JW, Koopman M, Prins MH, Büller HR. Treatment of venous thromboembolism Thromb Heemost 1995; 74: 197-203. 13. Elliot CG. Embolectomy, catheter extraction, or disruption of pulmonary emboli: editorial review. Current opinion in pulmonary medicine 1995;.1:.298-302. 14. Ohteki H, Norita H, Sakia M, Narita Y. Emergency pulmonary embolectomy with percutaneous cardiopulmonary bypas. Ann Thorac Surg 1997; 63: 1584-86. 15. Tapson VF, Witty LA. Massive pulmonary embolism. Diagnostic and therapeutic stategies. Clin Chest Med 1995; 16: 329-40.

VENA CAVA-FILTERS Plaatsing van een vena cava-filter bij patiënten met veneuze trombo-embolie die hiervoor met anticoagulantia werden behandeld

Een gerandomiseerd onderzoek betrof een permanent filter, dat weliswaar aanvankelijk effectief was in de preventie van longembolieën, doch waarbij later vaker een recidieftrombose ontstond.1 De rol van een tijdelijk filter blijft onduidelijk. Mate van bewijs

A2 Decousus H et al.1 B Pacouret G et al.2 Advies / conclusie (niveau 2) Het is aannemelijk dat het plaatsen van een permanent vena cava-filter bij patiënten met veneuze trombo-embolie gecombineerd met de normale behandeling met heparine en coumarinederivaten, geen voordelen biedt.

Plaatsing van een vena cava-filter bij patiënten met veneuze trombo-embolie bij wie een contraindicatie bestaat voor anticoagulantia Mate van bewijs

C

Becker DM et al.3 Ballew KA et al.4 Advies / conclusie (niveau 3) Er zijn aanwijzingen dat het plaatsen van een tijdelijke vena cava-filter bij patiënten met veneuze trombo-embolie bij wie een contra-indicatie voor anticoagulantia bestaat, effectief is in de preventie van longembolieën.

178


Literatuur 1.

Decousus H, Leizorovicz A, Parent F et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. New Engl J Med 1998; 338: 409-15.

2.

Pacouret G et al. Free-floating thrombus and embolic risk in patients with angiographically confirmed proximal deep venous thrombosis. Arch Intern Med 1997;157: 305-8.

3.

Becker DM, Philbrick JT, Selby JB. Inferior vena cava filters. Indications, safety, effectiveness. Arch Intern Med 1992; 152: 1985-94.

4.

Ballew KA, Philbeck JT, Becker DM. Vena cava filter devices. Clinics in Chest Medicine 1995; 16: 295-305.

4.3. ZELDZAME LOCATIES VAN TROMBOSE

Het merendeel van de veneuze tromboses manifesteert zich als diepe veneuze trombose van de benen, superficiële trombophlebitis of longembolie. Zeldzamer is de veneuze trombose van de arm. Bijzonder zeldzaam zijn tromboses op andere plaatsen.Vanwege de zeldzaamheid van deze aandoeningen zijn vergelijkende studies van therapieën schaars. Hier wordt toch een kort overzicht van de behandeling van deze tromboses gegeven, aangezien deze behandeling nogal eens afwijkt van die van de frequenter optredende tromboses. De therapie die beschreven wordt, is divers, mede omdat er sprake kan zijn van allerlei onderliggende aandoeningen waarop de therapie primair gericht wordt. Omdat de acute symptomen doorgaans indrukwekkend zijn, is de literatuur met name hierop gericht en niet op langetermijnantistollingsbehandeling na de acute fase. Dit laatste lijkt echter na de acute fase, in vrijwel alle gevallen een belangrijke behandelingsoptie. De hieronder gegeven behandelingsadviezen zijn in geen enkel geval op grote vergelijkende studies gebaseerd en wijken in die zin af van de consensusvoorstellen voor de frequenter optredende vormen van trombose. Trombose van mesenteriaalvene en vena porta trombose

Er zijn geen vergelijkende studies gevonden. In een retrospectief onderzoek bij 43 patiënten met mesenteriaaltrombose bleek een buitengewoon hoge sterfte (> 50%).1 De meerderheid van de patiënten wordt geopereerd. Er is één casus van fibrinolytische therapie waarbij de patiënt overleed.2 In casuïstische mededelingen zijn nog enige behandelingsvormen gerapporteerd voor de vena porta-trombose waaronder antistolling, fibrinolyse naast chirurgische therapie.3-5 Mate van bewijs

Geen bewijsmateriaal Advies / conclusie (niveau 4) Naar de mening van de werkgroep is een operatieve benadering doorgaans aangewezen.

179

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Trombose van de vena retinalis

Verscheidene therapieën zijn voorgesteld in casuïstisch onderzoek.6,7,9-13 Een gerandomiseerd onderzoek in 40 patiënten vond een positief resultaat van hemodilutie.8 Er is een rol voor lasertherapie ter bestrijding van complicaties zoals maculaoedeem en neovasculair glaucoom. Een gunstig resultaat werd gevonden in een vergelijkende studie van 44 patiënten.11 Mate van bewijs

Geen bewijsmateriaal Advies / conclusie (niveau 4) Naar de mening van de werkgroep kunnen hemodilutie en lasertherapie een gunstig effect hebben.

Trombose van de sinus sagittalis

Een wijd spectrum aan therapieën is voorgesteld of casuïstisch onderzocht waaronder corticosteroïden, diuretica, osmotherapie, plaatjesantagonisten, pentobarbital geïndueerd coma, systemische en lokale fibrinolyse en chirurgische behandeling.14-19 Er is één kleine vergelijkende studie uitgevoerd, waarin patiënten gerandomiseerd werden over een behandelingsarm met therapeutische doses intraveneuze heparine versus placebo.20 Deze studie met 20 patiënten toonde een positief effect van heparine op langetermijnuitkomsten met verschillen in neurologische restsymptomen en sterfte. Mate van bewijs

Geen bewijsmateriaal Advies / conclusie (niveau 4) Naar de mening van de werkgroep heeft ontstolling met intraveneuze heparine een positief effect op de lange termijn.

Budd-Chiari syndroom (trombose venae hepaticae)

De behandeling die beschreven wordt is naast fibrinolytica en langetermijnantistolling met name chirurgisch. In verschillende series worden wisselende succespercentages gerapporteerd voor veneuze shunting (portocavaal, mesocavaal) of stenting. Daarnaast is er een plaats voor levertransplantatie. De keuze wordt bepaald door de mate van portaalhypertensie en leverfalen. De prognose hangt grotendeels

180


af van onderliggende aandoeningen, waarbij met shunts of levertransplantaties in een tweetal series lange-termijnoverlevingen van 50-67% bereikt worden.21-25 Mate van bewijs

Geen bewijsmateriaal Advies / conclusie (niveau 4) Naar de mening van de werkgroep is chirurgisch ingrijpen doorgaans geïndiceerd.

Literatuur 1.

Tsai CJ, Kuo YC, Chen PC, Wu CS. The spectrum of acute intestinal vascular failure: a collective review of 43 cases in Taiwan. Br J Clin Pract 1990; 44: 603-8.

2.

Bickelhaupt A, Jehle M, Eisele R. Lysetherapie einer durch Antithrombin-III-Mangel verursachten Mesenterialvenentrombose bei einem Frischoperierten. Vasa 1991; 20: 78-81.

3.

Al Haq SM, Visweshwar NI, Contractor QQ. Trombolysis of acute portal vein trombus. Indian J gastroenterol 1996; 15: 22-23.

4.

Seu P, Shackleton CR, Shaked A et al. Improved results of liver transplantation in patients with portal vein thrombosis. Arch Surg 1996; 131: 840-44.

5.

Tsujikawa T, Ihara T, Sasaki M, Inoue H, Fujiyama Y, Bamba T. Effectiveness of combined anticoagulant therapy for extending portal vein thrombosis in Crohn’s disease. Report of a case. Dis Colon rectum 1996; 39: 823-25.

6.

Cohen MG, Lui SF. Multiple complications of the antiphospholipid syndrome with apparent response to aspirin. J Rheumatol 1992; 19: 803-6.

7. 8.

Szaflik J, Romaniuk W, Koziol H. Hemodylucja w leczeniu zakrzepow zyly srodkowej siatkowki. Klin Oczna 1991; 93: 132-23. Wolf S, Arend O, Bertram B et al. Hämodilution bei Patiënten mit Zentralvenentrombose der retina. Eine plazebokontrollierte randomisierte Studie. Fortschr Ophtalmol 1991; 88: 35-43.

9.

Poppe E, Grochowski J. Ocena skutecznosci Pentoxifylliny w leczeniu zakrzepow naczyn zylnych siatkowi. Doniesienie wstepne. Klin Oczna 1991; 93: 257-58.

10. Meyer-Schwikerath R, Vorhoff T. Retinale Photokoagulation bei hämorrhagischen Venenast-trombosen. Eine neue behandlungstechnik. Fortschr Opthalmol 1991; 88: 333-36. 11. Palacz O, Sylwestrzak Z. Skutecznosc laseroterapii w zakrzepach zyl siatkowi. Klin Oczna 1990; 92: 22-24. 12. Zakharova IA, Makhmutova TI, Lobeeva NV. Otsenka effektivnosti endovaskuliarnogo lazernogo oblucheniia krovi kompleksnoi terapii trombozov retinal’nykh ven. Vestn Oftalmol 1996; 112: 17-19. 13. Locht B, Janssens M, Duchesne B, Bonnet S. Hemodilution normovolemique dans la trombose de veine centrale de la retine. Notre experience a propos de 14 cas. Bull Soc Belge Ophtalmol 1995; 259: 89-92. 14. Gettelfinger DM, Kokmen E. Superior sagittal sinus thrombosis. Arch Neurol 1977; 34: 1-6. 15. Bouser MG, Chiras J, Bories JB, Castaigne P. Cerebral venous thrombosis: a review of 38 cases. Stroke 1985; 16: 199-210. 16. indou M, Mercier PH, Bokor J, Brunon J. Bilateral thrombosis of the transverse sinuses: microsurgical revascularization with venous bypass. Surg Neurol 1980; 13: 215-20.

181

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


17. Persson L, Lilja A. Extensive dural sinus thrombosis treated by surgical removal and local streptokinase infusion. Neurosurgery 1990; 26: 117-20. 18. Hanley DF, Feldman E, Borel CO, Rosenbaum AE, Goldberg AL. Treatment of sagittal sinus thrombosis associated with cerebral hemorrhage and intracranial hypertension. Stroke 1988; 19: 903-9. 19. Scott JA, Pascuzzi RM, Hall PV, Becker GJ. Treatment of dural sinus thrombosis with local urokinase injection. Case report. J Neurosurg 1988; 68: 284-87. 20. Einhaüpl KM, Villringer A, Meister W et al. Heparin treatment in sinus venous thrombosis. Lancet 1991; 338: 597-600. 21. Hemming AW, Langer B, Greig P, Taylor BR, Adams R, Heathcote EJ. Treatment of Budd-Chiari syndrome with portosystemic shunt or liver transplantation. Am J Surg 1996; 171: 176-81. 22. Ringe B, Oldhafer KJ, Gebel M et al. Which is the best surgery for Budd-Chiari syndrome: venous decompression or liver transplantation? A single-center experience with 50 patients. Hepatol 1995; 21: 1337-44. 23. Mahmoud AEA, Menodza A, Meshikes AN et al. Clinical spectrum, investigations and treatment of Budd-Chiari syndrome. Q J Med 1996; 89: 37-43. 24. Klein AS, Cameron JL. Diagnosis and management of the Budd-Chiari syndrome. Am J Surg 1990; 160: 128-33. 25. Koster JC, Ouwendijk RJT, Wilson JHP. Het syndroom van Budd-Chiari: nieuwe inzichten en ontwikkelingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 167-71.

4.4. VERPLEEGKUNDIGE ZORG

Bij de hieronder beschreven verpleegkundige zorg is gepoogd deze te onderbouwen met behulp van evidence based nursing. Na het zoeken van literatuur in Medline en in de Cochrane Library is gebleken dat evidence based nursing op dit terrein vooralsnog ontbreekt. De literatuur die gebruikt is bestaat uit verschillende verpleegkundige leerboeken. Dit hoofdstuk moet dan ook gezien worden als een eerste aanzet tot een richtlijn die verder in de verpleegkundige beroepsgroep uitgewerkt zal moeten worden en discussie binnen deze beroepsgroep kan bevorderen. Er wordt dus niet verwacht dat hierover consensus bereikt kan worden. De ontwikkeling van een verpleegkundige richtlijn of consensusvorming over dit onderwerp, zal in een apart traject door de verpleegkundige beroepsgroep zelf, doorlopen moeten worden. Een aantal aspecten zijn niet exclusief voor de verpleegkundige discipline, maar gelden ook voor andere disciplines, zoals bijvoorbeeld de huisarts. Om werkzaamheden te structureren kunnen verpleegkundigen gebruik maken van ordeningssystemen. Eén daarvan is het Omaha-systeem.1 Het Omaha-systeem is in de Verenigde Staten ontwikkeld door de Omaha Visiting Nursing Assocation vanaf 1970. Het is een op onderzoek en praktijk gefundeerd model. Het is ontwikkeld om de (wijk)verpleegkundige praktijk te beschrijven en te meten met als doel de doeltreffendheid en doelmatigheid van deze praktijk te vergroten. Het model bestaat uit een probleemclassificatieschema (met domein, probleem en kenmerken) dat de verpleegkundige een gestandaardiseerde methode biedt voor de afname van de verpleegkundige anamnese en de vaststelling van het verpleegprobleem of de verpleegkundige diagnose. Verder bestaat het model uit een interventieschema (met categorieën, doelen en

182


patiëntspecifieke informatie) wat voorziet in een raamwerk voor (wijk)verpleegkundige handelingen en verrichtingen voor de beschrijving van de verpleegplanning en interventies. Het deel van het Omaha-systeem dat betrekking heeft op resultaten wordt aangeduid als de ‘schaal voor het rangschikken van problemen in relatie tot het resultaat’ (tabel 1) en wordt gebruikt om inzicht te verkrijgen in de voortgang van de patiënt in relatie tot de gestelde verpleegproblemen. Met patiëntspecifieke informatie wordt bedoeld dat per beoogd doel of verpleegresultaat op een vijf punt Likert-schaal de kennis, het gedrag en de toestand van de patiënt wordt gemeten. Deze schalen variëren van geen kennis tot uitstekende kennis en van niet gepast gedrag tot consistent gepast gedrag en van extreme kenmerken (symptomen) van de toestand (aandoening) tot geen kenmerken van de toestand. Tabel 1. Schaal voor rangschikken van problemen in relatie tot het resultaat

KENNIS

GEDRAG

TOESTAND

geen kennis minimale kennis basiskennis adequate kennis uitstekende kennis

niet gepast zelden gepast inconsistent gepast gewoonlijk gepast consistent gepast

extreme kenmerken ernstige kenmerken gematigde kenmerken minimale kenmerken geen kenmerken

Omdat dit hoofdstuk alleen als een aanzet gezien kan worden tot verdere ontwikkeling is bij de invulling van dit schema ervoor gekozen om de verpleegkundige zorg voor de patiënt met een veneuze trombo-embolie zo beknopt mogelijk te beschrijven. Er worden een aantal (potentiële) verpleegproblemen beschreven waarbij gebruik is gemaakt van bovengenoemd systeem. De verpleegproblemen zijn in de literatuur beschreven, omgezet naar de Nederlandse situatie en naar praktijkervaringen. Op basis van de problemen zijn verpleegkundige interventies beschreven, waarbij per probleem een of meerdere interventiecategorieën zijn toegekend.Vervolgens worden per interventie de concrete activiteiten beschreven.Wat specifiek voor de situatie in het ziekenhuis geldt, staat vermeld in de tekst.Waar in de kolom van de activiteiten een bronvermelding staat, wordt in de desbetreffende bron uitleg gegeven over hoe de actie uitgevoerd dient te worden. Probleemclassificatieschema (tabel 2, pag. 185) De vier domeinen

1. Omgevingsdomein Het betreft hier de materiële voorzieningen, fysieke omgeving en stoffen binnen en in de omgeving van de patiënt, buurt en gemeenschap in totaliteit. Het gaat met name om kritische factoren die de gezondheidstoestand, het gezondheidsgedrag en de leefstijl van de patiënt beïnvloeden. Kenmerken voorzien in aanwijzingen voor het vaststellen van een specifiek probleem en zowel deze kenmerken als die in de andere drie domeinen, moeten gezien worden in relatie tot alle andere gegevens over de patiënt.

183

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


2. Psychosociaal domein Dit domein omvat de gedrags-, communicatie-, relatie-, en ontwikkelingspatronen. De gevolgen van situationele en ontwikkelingsbepaalde crisis of stress worden hierin duidelijk. Het domein bevat in totaal twaalf problemen, waarbij het gaat om de relatie tussen de patiënt als individu of gezin en anderen. De problemen en de kenmerken geven in het bijzonder de moeilijkheid of onbekwaamheid van de patiënt weer om positief te interacteren met personen binnen en buiten het gezinssysteem. 3. Fysiologisch domein Dit domein wordt gedefinieerd als de toestand van de functionele, het leven instandhoudende processen. Het omvat vijftien problemen die gezien de aard van dit domein meer gericht zijn op het individu dan op het gezin. 4. Gezondheidsgedragdomein Dit domein omvat al die activiteiten die het welzijn instandhouden of bevorderen, herstel bevorderen of revalidatie tot het uiterste vergroten. In het bijzonder worden gezondheidsbevorderende activiteiten benoemd die kunnen bijdragen aan een betere kwaliteit van leven. Persoonlijke motivatie is hierbij van cruciaal belang voor het oplossen of verbeteren van de problemen in dit domein. Immers, het patiëntsysteem moet vaak afzien van bepaald gedrag of juist bepaald gedrag verbeteren, ook zonder direct snel resultaat of zichtbare verbetering te ervaren. De vier interventiecategorieën

1. Gezondheidseducatie, -begeleiding en counseling Dit zijn verpleegkundige activiteiten die kunnen variëren van het verstrekken van informatie, het anticiperen op patiëntproblemen, het aanmoedigen van de patiënt om zelf actie te ondernemen en verantwoordelijkheid te dragen voor persoonlijke zorg en copinggedrag, het meehelpen bij het nemen van beslissingen en het oplossen van problemen. 2. Behandelingen en procedures Dit zijn verpleegtechnische activiteiten die gericht zijn op de preventie van bepalende kenmerken, het opsporen en vaststellen van risicofactoren en vroegtijdige bepalende kenmerken, en daarnaast gericht op het verminderen of het opheffen van deze kenmerken. 3. Case management Dit zijn verpleegkundige activiteiten zoals coördineren, het voor de patiënt opkomen en verwijzen. Namens de patiënt wordt de zorg verleend en gecommuniceerd met andere hulpverleners, wordt assertieve patiëntcommunicatie bevorderd en wordt de patiënt de juiste weg gewezen naar het gebruik van beschikbare gezondheidszorgbronnen binnen de gemeenschap. 4.Toezicht houden Dit omvat verpleegkundige activiteiten als het opsporen, meten, kritisch analyseren en het voortdurend controleren van aanwijzingen voor het bepalen van de gezondheidstoestand van de patiënt in relatie tot een gegeven conditie of verschijnsel.

184


Tabel 2. Probleemclassificatieschema

185

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

Probleemclassificatieschema

186

E N



Probleemclassificatieschema

187

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Literatuur 1.

Martin KS, Scheet NJ. The Omaha system: application for community health nursing. Philadelphia: Saunders, 1992.

2.

Carpenito LJ. Nursing Diagnosis: application to clinical practice. Philadelphia: Lippincott, 1997.

3.

Fahey VA, Venous Thromboembolism. Fahey VA eds. Vascular Nursing. Philadelphia: W.B. Saunders Company 1994; 405-31.

4.

Centraal begeleidingsorgaan voor de intercollegiale toetsing. Het subcutaan injecteren van heparine. Utrecht CBO: augustus 1997.

5.

Diepe veneuze trombose en longembolie. Een voorlichtingsbrochure voor patiënten. Ontwikkeld vlgs de methode 2gesprek. Nederlandse Hartstichting, Den Haag 1998 (in press).

6.

188

Communicatierichtlijn diepe veneuze trombose en longembolie. Nederlandse Hartstichting, Den Haag 1998 (in press).

5

RICHTLIJN DIEPE VENEUZE TROMBOSE EN LONGEMBOLIE Resultaat van de consensusbijeenkomst, gehouden op vrijdag 11 december 1998 te Utrecht

DIAGNOSTIEK NATUURLIJK BELOOP DIEPE VENEUZE TROMBOSE 1. Er zijn aanwijzingen dat ook goed behandelde diepe veneuze trombose een aanzienlijk recidief- en sterftepercentage heeft. Ook de late gevolgen van een diepe veneuze trombose zijn aanzienlijk: zelfs bij intensieve therapie heeft een vijfde van de patiënten klachten van chronische veneuze insufficiëntie (niveau 3).

Het natuurlijk beloop van diepe veneuze trombose is lastig te bestuderen, omdat er sinds de vroege jaren zestig vrijwel altijd behandeld wordt. Het natuurlijke beloop is onderzocht in studies waarbij patiënten met een ‘mislukte’ trombolyse vergeleken werden met patiënten met een gelukte interventie en daarnaast in langdurige followupstudies. Er zijn drie studies waarin het beloop na min of meer mislukte behandelingen beschreven wordt.1-3 Slechts één studie is methodologisch van redelijk tot goede kwaliteit.1 De sterfte in de groep ‘natuurlijk beloop’ in deze studie was 26,3%. In een vergelijkbare groep patiënten met een goed trombolyseresultaat was de sterfte 18,4%. In beide groepen was het recidiefpercentage diepe veneuze trombose 24,2%. De percentages chronische veneuze insufficiëntie als restverschijnsel verschilden in de drie studies, maar waren aanzienlijk (20-42%). In vier redelijk grote studies werden patiënten met een goed gedocumenteerde diepe veneuze trombose gedurende langere tijd gevolgd.4-7 In één onderzoek was de uitval laag. Het percentage recidieven in alle studies lag tussen 14 en 24% en de sterfte was aanzienlijk (14-25%). In een groep patiënten zonder elastische kousen (min of meer het natuurlijk beloop) kreeg 47% een posttrombotisch syndroom (in 23% ernstig).4

189

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Literatuur 1.

Eichlisberger R, Frauchiger B, Widmer MT, Widmer LK, Jager K. Spätfolgen der tiefen Venenthrombose: ein 13-Jahres Follow-up von 223 Patienten. Vasa 1994; 23: 234-43.

2.

Thiele C, Theiss W, Kurfurst-Seebauer R. Langzeiterergebnisse nach fibrinolytischer Behandlung tiefer Venenthrombosen im Becken-Bein-Bereich. Vasa 1989; 18: 48-55.

3.

Barras JP, Widmer MT, Zemp E, Voilin R, Widmer LK. Séquelles de la trombose veineuse. J Mal Vasc 1991; 16: 115-8.

4.


5.

Prandoni P, Villalta S, Bagatella P et al. The clinical course of deep-vein thrombosis. Prospective long-term follow-up of 528 symptomatic patients. Haematologica 1997; 82: 423-8.

6.

Widmer LK, Brandenberg E, Schmitt HE et al. Zum Schicksal des Patienten mit tiefer Venenthrombose. Dtsch Med Wochenschr 1985; 110: 993-7.

7.

Franzeck UK, Schalch I, Jager KA, Schneider E, Grimm J, Bollinger A. Prospective 12-year follow-up study of clinical and hemodynamic sequelae after deep vein thrombosis in low-risk patients (Zurich study). Circulation 1996; 93: 74-9.

NATUURLIJK BELOOP LONGEMBOLIE 2. Het is aannemelijk dat patiënten met onbehandelde kleinere longembolie een veel minder slechte prognose hebben dan patiënten met onbehandelde grotere longembolie (niveau 2).

De incidentie van longembolie in Nederland is onbekend. Op basis van een enquête onder Nederlandse longartsen en internisten wordt gesteld dat bij 2,6 patiënten per 1000 inwoners per jaar in Nederland wordt gedacht aan longembolie.1 In de Verenigde Staten worden 2-3 patiënten per 1000 inwoners per jaar onderzocht in verband met de verdenking op longembolie.2 Van de patiënten die onderzocht werden in verband met deze verdenking bleek circa 30% daadwerkelijk longembolie te hebben.3 In een longitudinale studie van 30 jaar onder de bevolking van Zweden was de incidentie van longembolie bij mannen tussen 50 en 80 jaar 205 per 100.000 observatiejaren.4 De sterfte aan klinisch evidente longembolie (rechterhartfalen, longinfarct) zonder behandeling is hoog. Barritt en Jordan randomiseerden in het ziekenhuis opgenomen patiënten met het klinisch beeld van longembolie in een groep die behandeld werd met heparine en in een groep die onbehandeld bleef.5 De sterfte ten gevolge van de longembolie was na één maand in de behandelde groep 6% en in de onbehandelde groep 26%. Het staat echter niet vast of patiënten met onbehandelde kleinere embolie eenzelfde slechte prognose hebben. In de PIOPED-studie werden door omstandigheden 20 patiënten met bewezen ‘milde’ longembolie (uitval ≤ 3 segmenten) niet behandeld.6 Acht van de 20 patiënten stierven 1-53 dagen na de diagnose (mediaan 20 dagen),

190

van wie één patiënt (5%) als gevolg van niet-behandelde embolie. Een recidief-longembolie kwam voor bij eveneens één patiënt (follow-up 3 maanden). Bij de behandelde patiënten in de PIOPED-studie was de sterfte ten gevolge van embolie 2,4%. In een groot prospectief onderzoek bij 711 patiënten met het vermoeden van longembolie en een ‘non-high probability’-scan werd in plaats van pulmonalisangiografie serieel niet invasief onderzoek gedaan naar diepe veneuze trombose.7 Als diepe veneuze trombose niet werd vastgesteld, werd geen antistolling gegeven. Bij 16 patiënten werd na 2-13 dagen alsnog diepe veneuze trombose gevonden, bij 12 patiënten na 14-84 dagen. De meeste patiënten hadden dus dagen tot weken onbehandelde kleinere embolieën. Van deze onbehandelde patiënten stierf er één ten gevolge van longembolie. Literatuur 1.

Beek van EJR, Büller HR, Royen van EA, Everdingen van JJE, Cate ten JW. Het diagnostisch beleid bij vermoeden van longembolie: resultaten van een enquête onder Nederlandse internisten en longartsen. Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136: 319-23.

2. 3.

Dalen JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary embolism. Prog Cardiovasc Dis 1975; 17: 259-70. The prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED) investigators. Value of the ventilation-perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis. JAMA 1990; 263: 2753-9.

4.

Hansson PO, Welin L, Tibblin G, Eriksson H. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in the general population. Arch Intern Med 1997; 157: 1665-70.

5.

Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism. Lancet 1960;1: 1309-12.

6.

Stein P, Henry JW, Relyea B. Untreated patients with pulmonary embolism. Chest 1995; 107: 931-5.

7.

Hull RD, Raskob GE, Ginsberg JS et al. A noninvasive strategy for the treatment of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994; 154: 289-97.

DIAGNOSTIEK DIEPE VENEUZE TROMBOSE 3. Bij een patiënt met een klinische verdenking op diepe veneuze trombose kan het best een strategie met seriële compressie-ultrasonografie (CUS), D-dimer en klinische score worden gebruikt (niveau 1).

De verdenking op diepe veneuze trombose berust meestal op een pijnlijke en gezwollen kuit met soms een blauwe verkleuring.1-3 De anamnese kan de verdenking nog versterken, bijvoorbeeld bij patiënten die recent uit het ziekenhuis zijn ontslagen, bij gipsimmobilisatie of een voorgeschiedenis hebben van trombo-embolie (bij patiënten dan wel eerstegraads familieleden). De klachten blijken dikwijls al enkele dagen tot weken aanwezig en zijn over het algemeen sluipend ontstaan.2-4 Fysische diagnostiek heeft bij diepe veneuze trombose vrijwel geen diagnostische betekenis.

191

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


In een groot aantal studies is aangetoond dat bij slechts 20 tot 30% van de patiënten met een klinische verdenking op diepe veneuze trombose, deze diagnose kan worden bevestigd met behulp van objectieve tests.5 Geen van de verschijnselen is uniek voor het ziektebeeld. Aandoeningen van het spierskeletstelsel (bijvoorbeeld een spierscheuring), de weke delen (bijvoorbeeld een geruptureerde Bakerse cyste) of de huid (zoals erysipelas) kunnen klinisch sterk lijken op diepe veneuze trombose.2,5 Wanneer diepe veneuze trombose wordt gediagnosticeerd blijkt de trombus bij 90% van de patiënten reeds tot in de proximale venen, dat wil zeggen van poplitea of hoger, te zijn uitgegroeid.2,6 Deze trombi zijn derhalve groot, meestal occlusief en herbergen een risico voor embolisatie.7,8 Contrastvenografie is algemeen geaccepteerd als de referentiemethode voor de diagnostiek van diepe veneuze trombose. Het voordeel van deze methode is dat direct de diagnose kan worden bevestigd of uitgesloten.9 De belangrijkste nadelen zijn het relatief invasieve karakter, de noodzaak tot het gebruik van jodiumhoudende contrastmiddelen en de stralingsbelasting. In de jaren tachtig werd een concept ontwikkeld dat serieel gebruik van een nietinvasieve test het contrastvenogram zou kunnen vervangen, indien hiermee klinisch belangrijke trombi adequaat konden worden geïdentificeerd. Hierbij ging men ervan uit dat belangrijke trombi gedurende een korte periode zouden uitgroeien tot een formaat dat bij niet-invasief onderzoek detecteerbaar was. De eerste toepassing die van dit concept uitging betrof een studie waarbij gedurende een periode van 14 dagen zes maal een impedantieplethysmogram (IPG) werd vervaardigd.10 Patiënten met een afwijkend IPG werden behandeld met anticoagulantia, terwijl deze behandeling werd onthouden aan hen bij wie IPG een normale uitslag had. Dit beleid werd in de loop der jaren verfijnd, waarbij er steeds minder herhalingstesten werden gebruikt. Naderhand is deze test vervangen door een andere noninvasieve test, namelijk serieel-echografisch onderzoek, met name seriële compressieultrasonografie (CUS). Ook dit onderzoek is voor het detecteren van diepe veneuze trombose betrouwbaar en veilig gebleken. Bij een afwijkende echografieuitslag dient de patiënt te worden behandeld met anticoagulantia. Slechts indien er vitale contra-indicaties zijn, dient men flebografie te verrichten. Thans wordt onderzocht of de frequentie van de herhaalonderzoeken kan worden beperkt, maar dit is nog niet uitgekristalliseerd. Het gebruik van de D-dimertest kan mogelijk een rol van betekenis krijgen, doch de resultaten van thans lopende onderzoeken dienen te worden afgewacht. Wel kan worden geconcludeerd dat indien de initiële echografie-uitslag en D-dimertest beide normaal zijn, er geen verdere diagnostiek behoeft te worden verricht en anticoagulantia veilig kunnen worden onthouden, tenzij er sprake is van een hoge klinische score. In dat geval wordt venografie aanbevolen. Bij een patiënt met een normale echografie-uitslag en een afwijkende D-dimertest dient na 5 tot 7 dagen een herhalingsechografie te worden verricht. Hierbij kan men zich beperken tot de patiënten die een matige of hoge klinische score hebben. Er resteert een tweetal indicaties voor flebografie: een klinisch sterke verdenking

192

op diepe veneuze trombose tezamen met negatieve bevindingen bij compressie echografie,9,11 en een verdenking op een recidiverende diepe veneuze trombose. Ook bij kuitvenentrombose is flebografie nog altijd de enige methode die diagnostische zekerheid geeft. Echografie is ongeschikt om kuitvenentrombose te visualiseren. Dit is weinig bezwaarlijk omdat de kans op longembolie ervan als complicatie te verwaarlozen is. Omdat echter een deel van de distale diepe veneuze trombi ascendeert moet de echo na circa 5 dagen worden herhaald. Wanneer de resultaten van echografie-uitslag tweemaal normaal zijn, kan met voldoende zekerheid worden geconcludeerd dat er geen belangrijke diepe veneuze trombose is en dat er geen behandeling met anticoagulantia behoeft te worden gegeven.

Literatuur 1.

Gjöres JE. The incidence of venous thrombosis and its sequelae in certain districts of Sweden. Acta Chir Scand 1956; suppl 206: 1-88.

2.

Huisman MV, Büller HR, Cate ten JW, Vreeken J. Serial impedance plethysmography for suspected deep venous Thrombosis in outpatients. The Amsterdam General Practitioner Study. N Engl J Med 1986; 314: 823-8.

3.

Huisman MV, Büller HR, Cate ten JW, Heijermans HSF, Laan van der J, Maanen van DJ. Management of clinically suspected acute venous Thrombosis in outpatients with serial impedance plethysmography in a community hospital setting. Arch Intern Med 1989; 149: 511-3.

4.

Heyboer H, Büller HR, Lensing AWA, Turpie AG, Colly LP, Cate ten JW. A randomized comparison of the clinical utility of real-time compression ultrasonography versus impedance plethysmography in the diagnosis of deep-vein thrombosis in symptomatic outpatients. N Engl J Med 1993; 329: 511-3.

5.

Lensing AWA, Hirsh J, Büller HR. Diagnosis of deep vein thrombosis. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, editors. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice, 3rd ed. Philadelphia, Lippincott 1993: 1297-1321.

6.

Heyboer H, Büller HR, Lensing AWA, Turpie AG. Colly LP, Cate ten JW. A comparison of real-time compression ultrasonography with impedance plethysmography for the diagnosis of deep-vein thrombosis in symptomatic outpatients. N Engl J Med 1993; 329: 1365-9.

7.

Huisman MV, Büller HR, Cate ten JW et al. Unexpected high prevalence of silent pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis. Chest 1989; 95: 498-502.

8.

Brandjes DPM, Heijboer H, Büller HR, Rijk de M, Jagt H, Cate ten JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 327:1485-9

9.

Hull R, Hirsh J, Sackett D, Taylor W, Carter C, Turpie A. Clinical validity of a negative venogram in Patients with clinically suspected venous thrombosis. Circulation 1981; 64: 622-5.

10. Hull RD, Hirsh J, Carter C et al. Diagnostic efficacy of impedance plethysmography for clinically suspected deep-vein thrombosis: A randomized trial. Ann Intern Med 1985; 102: 21-6. 11. Hull RD, Carter CJ, Jay RM: The diagnosis of acute recurrent deep-vein thrombosis: A diagnostic challenge. Circulation 1983; 67: 901-6.

193

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


DIAGNOSTIEK LONGEMBOLIE 4. Er zijn onvoldoende aanwijzingen voor bewezen klinische effectiviteit van beslisregels, die op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedgaswaarden en X-thorax, de aanwezigheid van een longembolie kunnen inschatten (niveau 2).

Sinds de vorige consensus is onderzoek gedaan om aan de hand van de symptomen tot klinische beslisregels bij verdenking op longembolie te komen. Uit dit onderzoek blijkt dat ook wanneer men naast anamnese en lichamelijk onderzoek de thoraxfoto, het ECG en de bloedgaswaarden in de klinische besluitvorming betrekt, deze benadering onvoldoende mogelijkheden biedt om de aanwezigheid van longembolie te kunnen vaststellen.1 De meest recente gegevens die het aanvullend onderzoek betreffen sinds de vorige consensus, geven geen belangrijke nieuwe gezichtspunten.2 De arteriële bloedgasanalyse toont vaak een verlaagd pO2 en alkalose bij patiënten met longembolie. Bij patiënten zonder longembolie komt eveneens frequent een verlaagde pO2 voor.Van de patiënten met een longembolie blijkt echter 15% een normale arteriële zuurstofspanning te hebben. Ook het ECG toont bij 30% van de patiënten met een bewezen longembolie in het geheel geen afwijkingen. Bij drukstijging in de a. pulmonalis, die heeft geleid tot een verhoogde druk in de rechter ventrikel en het rechter atrium, kan bij circa driekwart van de patiënten de rechterventrikeloverbelasting vastgesteld worden op het ECG. Rechterventrikelbelasting treedt echter pas op bij een longvatobstructie van circa 35% van de totale longcirculatie. Ook is bij overbelasting van de rechter ventrikel op het ECG geen onderscheid mogelijk tussen longembolie of andere longaandoeningen. Er zijn momenteel geen literatuurgegevens voorhanden die een nieuwe rol van het ECG bij de diagnostiek van longembolie voldoende kunnen onderbouwen.Vooralsnog is de belangrijkste rol van het ECG differentieel diagnostisch, ter onderscheiding van bijvoorbeeld een myocardinfarct. Literatuur 1.

Michel BC, Kuyer PMM, McDonnell P et al. The role of a decision rule in symptomatic pulmonary embolism patients with a non-high probability ventilation-perfusion scan. Thromb Haemostas 1997; 78: 794-8.

2

Moons KGM, Michel BC, Büller HR et al. Evaluation of the independent diagnostic determinants of pulmonary embolism among patient history, physical examination, blood gas analysis, chest X-ray and perfusion lung scintigraphy. Abstract 16th Congress of Int Soc Thromb and Haemostasis, Florence 1997.

194

5. Indien trombi worden gevonden bij echocardiografie of trans-oesophageale echocardiografie (TEE) maakt dit de diagnose longembolie zeer waarschijnlijk (niveau 2). De combinatie van rechterventrikeldilatatie, een tricuspidalisinsufficiëntiesnelheid van meer dan 2,7 m/s en een onvoldoende respiratoire collaps van de v. cava inferior, in afwezigheid van belangrijke linkerharthelftproblematiek maakt de aanwezigheid van longembolieën zeer waarschijnlijk, zeker indien dit gepaard gaat met een pCO2 < 4,5-5 kPa bij bloedgasanalyse (niveau 3).

Trombi in de rechter harthelft worden aangetoond bij ongeveer 15% van de patiënten met longembolie.1 Dit betreft dan veelal lange stukken beentrombi, die in het chiari-netwerk van het rechter atrium of in het patente foramen ovale zijn blijven hangen (deze kunnen dan overrijden naar de linker boezem).Veel personen hebben patente foramina, die klinisch niet van betekenis zijn, maar kunnen leiden tot enige shunting als de rechteratriumdruk stijgt. Een langskomende trombus wordt dan met zijn punt door het foramen geblazen. Trombi in de rechterharthelft markeren een patiëntenpopulatie, die onbehandeld een sterfte heeft van ruim 70%.2 De centrale pulmonaalvaten zijn door middel van trans-oesophageale echocardiografie (TEE) goed af te beelden. Met TEE in ervaren handen kan in 79% van de gevallen de trombi gevonden worden tot in de proximale lobairvaten.3 Het betreft hier echter een selectie van hemodynamisch gecompromitteerde patiënten. Het grootste probleem blijft te kunnen differentiëren tussen rechterventrikeloverbelasting op basis van embolie of rechterventrikeloverbelasting gebaseerd op andere longaandoeningen. Betrekt men de bloedgasanalyse bij de rechterventrikeloverbelasting dan is het duidelijk dat patiënten met longembolie beter ventileren dan bijvoorbeeld COPD-patiënten. Dit weerspiegelt zich in de pCO2. Patiënten met een pCO2 van < 4,5-5 kPa en echocardiografische rechterventrikeloverbelasting hadden een embolie. De meeste patiënten met een pCO2 van > 5 kPa hebben een verergering van hun longaandoening (76% van de COPD-patiënten met rechterventrikeloverbelasting hadden pCO2-waarden > 4,5 kPa) of zijn respiratoir al bijna insufficiënt vanwege een massale embolie. De pO2 toonde geen significante verschillen aan tussen beide groepen en is derhalve niet diagnostisch.4 Antistollingstherapie mag slechts worden onthouden wanneer de diagnose met zekerheid kan worden uitgesloten. Literatuur

1. 2.

Gasazza F, Cuccia C, Corrado G et al. Right heart thrombi in acute pulmonary embolism. Eur Heart J 1996; 18: 1402. Kinney EL, Wright R. Efficacy of treatment of patients with echocardiographically detected right sided heart thrombi: A meta-analysis. Am Heart J 1989; 118: 569-73.

3.

Prusccyk P, Pacho R, Chlebus M, Filipecki S, Zielinski J, Torbicki A. Noninvasive visualization of pulmonary artery thrombi in patients with suspected pulmonary embolism considered for aggressive therapy. Eur Heart J; 1996; 18: 2901

4.

Cheriex EC. Cardiological aspects of pulmonary embolism. Proefschrift Maastricht, 1997.

195

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


6. De sensitiviteit van de huidige D-dimerbepalingen is te laag voor de diagnostiek van longembolie. Daarnaast bestaat er een grote variatie in D-dimerbepalingen. D-dimers worden derhalve niet aanbevolen bij een eerste klinische verdenking (niveau 3).

Aangezien tweederde van de patiënten met veneuze trombo-embolie zich buiten kantooruren meldt, staat de kwaliteit en haalbaarheid van met name compressie-echografie en perfusie-ventilatiescintigrafie ter discussie. De introductie van een eenvoudige screenende laboratoriumtest in de vorm van D-dimerbepaling zou de noodzakelijke hoeveelheid diagnostiek met 30% doen afnemen.1 D-dimervorming vindt reeds vroeg in het trombotisch proces plaats.Activatie van het fibrinolytisch systeem treedt echter niet alleen op bij trombo-embolie, maar ook bij ontstekingen en maligniteiten.2 Er zijn verschillende D-dimer-assays waarbij ELISAtechnieken de hoogste sensitiviteit en negatief-voorspellende waarde voor tromboembolie hebben.3 Nadelen zijn de lange duur (2-4 uur) en de hoge kosten (wegens de geavanceerde apparatuur en de uitvoering door een ervaren laborant). Omdat het onthouden van antistolling bij een negatieve D-dimertest bij longembolie grotere consequenties heeft dan bij diepe veneuze trombose is het de vraag of er bij patiënten met verdenking op longembolie voldoende kwalitatief hoogstaande studies zijn verricht. Met name het feit dat er slechts één managementstudie4 is verricht, maakt nader onderzoek nodig. De nadruk dient dan te liggen op onderzoek bij patiënten met een hoge klinische verdenking met een negatieve D-dimertest. Literatuur 1.

Beek EJR van, Schenk BE, Michel BC et al. The role of plasma D-dimer concentration in the exclusion of pulmonary embolism. Br J Haemtol 1996; 92: 725-32.

2.

Raimondi P, Bongard O, Moerloose de P, Reber G, Waldvogel F, Bounameaux H. D-dimer plasma concentration in various clinical conditions: implication for the use of this test in the diagnostic approach of venous thromboembolism. Tromb Res 1993; 69: 125-30.

3.

Bounameaux H, Moerloose de P, Perrier A, Reber G. Plasma measurement of D-dimer as diagnostic aid in suspected venous thromboembolism: an overview. Thromb Haemost 1994; 71: 1-6.

4.

Demers C, Ginsberg JS, Gohnston M, Brill-Edwards P, Panju A. D-dimer and thrombin-antithrombin III complexes in patients with clinically suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost 1992; 67: 408-12.

196

7. Een normale perfusiescan sluit de aanwezigheid van longembolieën uit en antistollingstherapie kan veilig worden onthouden (niveau 1). Van alle patiënten met één segmenteel begrensd perfusiedefect heeft 30-70% daadwerkelijk een longembolie. De diagnostische waarde van V/Q-scans voor longembolie is bij patiënten met preëxistent hart- of longlijden niet minder dan bij patiënten zonder preëxistent hart- of longlijden (niveau 1).

De betekenis van de normale perfusiescan blijft onveranderd van kracht.1-3 Sinds de eerste consensustekst echter zijn er diverse studies in de literatuur verschenen die de criteria voor het gecombineerde perfusie-ventilatieonderzoek bij de diagnose longembolie hebben aangescherpt. Gebaseerd op de resultaten dient een segmenteel perfusiedefect dan ook als een intermediaire verdenking op longembolie beschouwd te worden. De gemodificeerde PIOPED-criteria lijken derhalve beter van toepassing voor het stellen van de diagnose longembolie. Hierbij is er sprake van ‘high probability’ indien grote perfusiedefecten ≥ 2 aanwezig zijn of het rekenkundig equivalent in gemiddelde, of gemiddelde en grote perfusiedefecten. (Een groot perfusiedefect is > 75% van een segment; een gemiddeld perfusiedefect is 25-75% van een segment.) Kleine perfusiedefecten (< 25% van een segment) tellen hierbij niet mee. Als gevolg van het aanpassen van deze criteria zal de sensitiviteit verminderen, terwijl de specificiteit toeneemt. De positief-voorspellende waarde voor longembolie neemt hierbij toe van 80-88% naar 98%. 4-6 Wat betreft de beoordeling van de ventilatie-perfusiescintigrammen is het aan te bevelen de beschikking te hebben over een longsegmentenkaart. Uit een beoordelingsstudie betreffende 110 ventilatie-perfusiescintigrammen is gebleken dat de intra- en interobserver-overeenstemming significant verbeterden bij gebruik van een dergelijke kaart.7 Daarnaast dient men de beschikking te hebben over een recente, bij voorkeur op dezelfde dag gemaakte, X-thorax (anterior-posterior en lateraal).8 De diagnose longembolie bij patiënten met preëxistent hart- of longlijden is vaak moeilijk, daar symptomen van een embolie kunnen passen bij een verergering van het preëxistente lijden en omgekeerd. Bij patiënten met een preëxistente aandoening zijn de perfusieopnames ook vaker afwijkend, waardoor relatief meer intermediaire V/Q-scans gevonden worden dan bij patiënten zonder een preëxistente aandoening. Een high-probability longscan heeft een hoog-positief voorspellende waarde voor longembolie.9,10 Voor wat betreft de ventilatiestudies bij patiënten met COPD verdient het gebruik van krypton de voorkeur om centrale depositie in de grotere luchtwegen,zoals gezien wordt bij het gebruik van Tc-99m aërosolen en in mindere mate bij Technegas, te voorkomen. Literatuur 1

Kipper MS, Moser KM, Kortman KE, Ashburn WL. Longterm follow-up of patients with suspected pulmonary embolism and a normal lung scan. Chest 1982; 82: 411-5.

197

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


2

Hull RD, Raskob GE, Coates G, Panju AA. Clinical validity of a normal perfusion lung scan in patients with suspected pul-

3

Van Beek EJR, Kuyer PMM, Schenk BE, Brandjes DPM, Ten Cate JW, Büller HR. A normal perfusion lung scan in patients

4

Freitas JE, Sarosi MG, Nagle CC et al. Modified PIOPED criteria used in clinical practice. J Nucl Med 1995, 35; 1573-8.

5

Hull RD, Hirsh J, Carter CJ et al. Pulmonary angiography, ventilation lung scanning, and venography for clinically suspec-

monary embolism. Chest 1990; 97: 23-6.

with clinically suspected pulmonary embolism: frequency and clinical validity. Chest 1995; 108: 170-3.

ted pulmonary embolism with abnormal perfusion lung scan. Ann Internal Med 1983, 98; 891-9. 6

The PIOPED investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 1990, 263;

7

Lensing AW, Beek van EJ, Demers C et al. Ventilation-perfusion lung scanning and the diagnosis of pulmonary embolism:

2753-9.

improvement of observer agreement by the use of a lung segment reference chart. Thromb Haemost 1992; 68: 245-9. 8

Commissie kwaliteitsbevordering van de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde. Longen en luchtwegen. In:

9

Stein PD, Coleman RE, Gottschalk A, Saltsman HA, Terrin ML, Weg JG. Diagnostic utility of ventilation/perfusion lung

Boer RO, Wiarda KS (eds). Aanbevelingen Nucleaire Geneeskunde; Delft Eburont, 1996; 118-26.

scans in acute pulmonary embolism is not dimished by preexisting cardiac or pulmonary disease. Chest 1991; 100: 604-6. 10

Lesser BA, Leeper KV, Stein PD et al. The diagnosis of acute pulmonary embolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1992; 102: 17-22.

8. De spiraal-computertomografie (CT) is een onvoldoende betrouwbare test om conventionele pulmonalisangiografie in een diagnostische strategie te vervangen. Wel kan spiraal-CT in combinatie met pulmonalisangiografie in een diagnostische strategie worden ingezet (niveau 1). Voorts is het aannemelijk dat spiraal-CT de ventilatiescintigrafie in een diagnostische strategie kan vervangen. Het is zinloos om ventilatiescintigrafie en spiraal-CT in combinatie toe te passen (niveau 2).

Een nieuwe diagnostische test voor longembolie is spiraal-computertomografie (CT). In de literatuur is deze techniek ook aangeduid als helical-CT of slipring-CT. In 1996 en 1997 werd een aantal validatiestudies gepubliceerd met patiëntenaantallen van 75, 149 en 169.1-3 In deze studies werd spiraal-CT vergeleken met pulmonalisangiografie als referentietest, zowel met het conventionele plaatangiogram als met digitale subtractie-angiografie (DSA). De uitkomsten van deze studies toonden een hoge correlatie voor afwijkingen in de centrale pulmonaalarteriën maar een lage correlatie voor afwijkingen in de perifere arteriën vanaf het niveau van de segmentarteriën. De sensitiviteit van spiraal-CT wordt wisselend rond 53-91% opgegeven, de specificiteit rond 90-95%. In een directe vergelijking in 142 opeenvolgende patiënten met de klinische verdenking op longembolie bleek spiraal-CT significant beter te correleren met pulmonalisangiografie dan ventilatie-perfusiescintigrafie.3 Gelijkluidende resultaten werden gevonden in een (gemodelleerde) cohortstudie in 123 patiënten.4 Spiraal-

198

CT bleek in deze studie significant accurater dan ventilatie-perfusiescintigrafie voor de diagnose longembolie.Tevens kon bij significant meer patiënten een conclusieve diagnose worden gesteld met spiraal-CT in vergelijking met scintigrafie (92% versus 72%, p < 0,001), waaronder ook alternatieve diagnoses in patiënten zonder longembolie.Twee andere studies belichtten eveneens het effect van spiraal-CT op de klinische uitkomst. In een onderzoek onder 164 patiënten met een intermediaire uitslag van de scintigrafie en een normale uitslag van de echografie van de beenvenen werd de behandeling bepaald op grond van de spiraal-CT-uitslag.5 In deze groep hadden 40 patiënten (24,4%) een longembolie. De 124 patiënten met normale CT-uitslag werden allen 3 maanden vervolgd bij wie in zes gevallen (5,4%) een recidief optrad (één patiënt overleed). De spiraal-CT is een goed reproduceerbare test, met een kappa-waarde van 0,77 tussen twee observers in een studie bij 149 patiënten2 en 0,85 in een studie bij 142 patiënten.3 In een latere studie werd door middel van receiver-operating-characteristicanalyse aangetoond dat CT-radiologen zonder ervaring bij dit onderzoek even goed scoorden als ervaren observers.6 Met spiraal-CT wordt een subsegmentele longembolie dikwijls gemist. Een lagere accuratesse van spiraal-CT voor het aantonen van subsegmentele longembolie heeft gevolgen voor de behandeling van de patiënt wanneer deze subsegmentele embolie geïsoleerd voorkomt. Uit de literatuurgegevens blijkt dat de incidentie van subsegmentele longembolie ligt tussen 6 en 30%. Een additioneel voordeel van spiraal-CT lijkt dat soms alternatieve diagnoses kunnen worden gesteld als verklaring voor de klachten. Literatuur 1.

Remy-Jardin M, Remy J, Deschildre F et al. Diagnosis of pulmonary embolism with spiral CT: comparison with pulmonary angiography and scintigraphy. Radiology 1996; 200: 699-706.

2.

Rossum van AB, Pattynama PMT, Tjin a Ton ER, Treurniet F, Arndt JW, Eck van B et al. Spiral CT angiography for pulmonary embolism: validation in 149 patients. Radiology 1996; 201: 467-70.

3.

Mayo JR, Remy-Jardin M, Müller NL et al. Pulmonary embolism: prospective comparison of spiral CT with ventilation-perfusion scintigraphy. Radiology 1997; 205: 447-52.

4.

Rossum van AB, Pattynama PMT, Mallens WC, Heyermans HGM, Hermans J. Can helical CT replace scintigraphy in the diagnostic process in suspected pulmonary embolism? A retrolective-prolective cohort study focusing on total diagnostic yield. Eur Radiol 1998; 8: 90-6.

5.

Ferretti GR, Bosson JL, Buffaz PD et al. Acute pulmonary embolism: role of helical CT in 164 patients with intermediate probability at ventilation-perfusion scintigraphy and normal results at duplex US of the legs. Radiology 1997; 205: 45358.

6.

Rossum van AB, Erkel van AR, Persijn van Meerten van E, Tjin a Ton ER, Rebergen SA, Pattynama PMT. Accuracy of helical CT for acute pulmonary embolism: ROC-analysis of observer performance related to clinical experience. Eur Radiol 1998, in press.

199

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


9. Het is veilig om anticoagulantia te onthouden aan patiënten met een normaal pulmonalisangiogram (niveau 1).

Pulmonalisangiografie is de referentiemethode voor de diagnostiek van longembolie. Derhalve is een formele evaluatie van sensitiviteit en specificiteit niet mogelijk. Algemeen wordt geaccepteerd dat het vermogen om longembolie aan te tonen dan wel uit te sluiten, groot is. Desalniettemin kunnen embolieën die zich in kleiner dan de vierde divisievaten bevinden worden gemist, voornamelijk als gevolg van interobserver-variatie en onvoldoende spatiële resolutie.1-4 In twee recente studies werd conventionele angiografie vergeleken met digitale substractie-angiografie (DSA),waarbij de specificiteit van digitale substractie-angiografie (DSA) in vergelijking met een expert panel dan wel conventionele angiografie varieerde tussen 94 en 100%.3,4 De sensitiviteit is nergens formeel aangetoond.Wel zijn er follow-upstudies duidend op een sensitiviteit van 98-100% van patiënten, met een normaal angiogram bij wie anticoagulantia werden onthouden.5-9 Voor patiënten met uitsluitend subsegmentele longembolie zijn geen exacte gegevens bekend. Gelet op het feit dat hiervoor de kappawaarden minder goed zijn, kan men ervan uitgaan dat de sensitiviteit en specificiteit op het niveau van de laagstgenoemde getallen zullen uitkomen, derhalve respectievelijk 98 en 94%. De klinische validiteit van een normaal pulmonalisangiogram is onderzocht in een vijftal methodologisch goede studies.5-9 Anticoagulantia werden onthouden aan een totaal van 840 patiënten met een klinische verdenking op longembolie en een normaal angiogram. Deze patiënten werden gedurende minimaal 3 maanden gevolgd. Recidief-longembolie kwam voor bij 16 patiënten; (1,9%; 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI): 1,4-3,2), van wie er 3 overleden (0,3%; 95%-BI: 0,09-1,08). Een nadeel van pulmonalisangiografie is het relatief invasieve karakter. De kans op complicaties is gedaald sinds de introductie van kleinere katheters, betere kathetermaterialen, veiligere contrastmiddelen en digitale subtractie-angiografie waardoor minder contrast nodig is. Er is een significant verschil in complicatierisico’s wanneer studies van voor 199010-13 met die van na 19909,14-17 worden vergeleken. De huidige kans op fatale en niet-fatale complicaties (zoals perforatie, ernstige hartritmestoornis of anafylactische reactie) wordt thans ingeschat op respectievelijk 0,03% en 0,3 tot 0,5%. Een additioneel probleem is dat pulmonalisangiografie bij een aantal patiënten niet kan worden verricht in verband met de aanwezigheid van relatieve contra-indicaties of een slechte algemene conditie.9,14 Studies bij opeenvolgende patiënten hebben aangetoond dat zelfs met de huidige technieken bij 10 tot 20% van de patiënten geen angiogram kon worden verkregen.9,14 Ten slotte is pulmonalisangiografie niet overal beschikbaar en is expertise en (dure) apparatuur vereist. Als men dit onderzoek in een ziekenhuis wil introduceren, is een goede samenwerking tussen de radiologen en cardiologen vereist.

200

Literatuur 1.

Beek van EJR, Bakker AJ, Reekers JA. Interobserver variability of pulmonary angiography in patients with non-diagnostic lung scan results: conventional versus digital subtraction arteriography. Radiology 1996; 198: 721-4.

2.

Quinn MF, Lundell CJ, Klotz TA et al. Reliability of selective pulmonary arteriography in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Radiol 1987; 149: 469-71.

3.

Johnson MS, Stine SB, Shah H, Harris VJ, Ambrosius WT, Trerotola SO. Possible pulmonary embolus: evaluation with digital subtraction versus cut-film angiography -prospective study in 80 patients. Radiology 1998; 207: 131-8.

4.

Hagspiel KD, Polak JF, Grassi CJ, Faitelson BB, Kandarpa K, Meyerovitz MF. Pulmonary embolism: comparison of cut-film and digital pulmonary angiography. Radiology 1998; 207: 139-45.

5.

Cheely R, McCartney WH, Perry JR et al. The role of noninvasive tests versus pulmonary angiography in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Med 1981; 70: 17-22.

6.

Hull RD, Hirsh J, Carter CJ et al. Pulmonary angiography, ventilation lung scanning and venography for clinically suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion lung scan. Ann Intern Med 1983; 98: 891-9.

7.

Novelline RA, Baltarowich OH, Athanasoulis CA et al. The clinical course of patients with suspected pulmonary embolism and a negative pulmonary arteriogram. Radiology 1978; 126: 561-7.

8.

Henry JW, Relyea B, Stein PD. Continuing risk of tromboembolism among patients with normal pulmonary angiograms. Chest 1995; 107: 1375-8.

9.

Beek van EJR, Reekers JA, Batchelor D, Brandjes DPM, Peeters FLM, Büller HR. Feasibility, safety and clinical utility of angiography in patients with suspected pulmonary embolism and non-diagnostic lung scan findings. Eur Radiol 1996; 6: 415-9.

10. Dalen JE, Brooks HL, Johnson LW et al. Pulmonary angiography in acute pulmonary embolism: indications, techniques, and results in 367 patients. Am Heart J 1971; 81: 175-85. 11. Sasahara AA, Hyers TM, Cole CM et al. The urokinase pulmonary embolism trial. Circulation 1973; 47: 1-108. 12. Bell WR, Simon TL. A comparative analysis of pulmonary perfusion scans with pulmonary angiograms. Am Heart J 1976; 92: 700-6. 13

Mills SR, Jackson DC, Older RA et al. The incidence, etiologies, and avoidance of complications of pulmonary angiography in a large series. Radiology 1980; 136: 295-9.

14. Stein PD, Athanasoulis C, Alavi A et al. Complications and validity of pulmonary angiography in acute pulmonary embolism. Circulation 1992; 85: 462-8. 15. Rooij van WJJ, Heeten den GJ, Sluzewski M. Pulmonary embolism: diagnosis in 211 patients with use of selective pulmonary digital subtraction angiography with a flow-directed catheter. Radiology 1995; 195: 793-7. 16. Hudson ER, Smith TP, McDermott VG et al. Pulmonary angiography performed with iopamidol: complications in 1434 patients. Radiology 1996; 198: 61-5. 17

Nilsson T, Carlsson A, Mare K. Pulmonary angiography: a safe procedure with modern contrast media and technique. Eur Radiol 1998; 8: 86-9.

201

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


10. De meest kosteneffectieve strategie is die waarbij perfusieventilatiescintigrafie, echografie van de benen en pulmonalisangiografie worden toegepast. Er is echter geen belangrijk verschil in uitkomst van sterfte tussen deze strategie en de strategieën waarbij de ventilatiescintigrafie en de echografie worden vervangen door spiraal-CT. De toepassing van spiraal-CT resulteert in een reductie van 16% van angiografieprocedures (niveau 1).

De keuze welke strategie men uiteindelijk in een ziekenhuis toepast is afhankelijk van de beschikbaarheid van de diagnostische testen. De belangrijkste bevinding is echter dat pulmonalisangiografie noodzakelijk is als laatste diagnostische stap in elke diagnostische strategie die men kiest. Ten tweede is het zinvol om het aantal patiënten dat pulmonalisangiografie nodig heeft te reduceren door de toepassing van niet-invasieve testen voorafgaand aan de pulmonalisangiografie. Hier blijft perfusiescintigrafie van groot belang omdat de normale perfusiescan met grote zekerheid een longembolie uitsluit in een niet onaanzienlijk aantal patiënten. Het lijkt erop dat spiraal-CT zinvol kan worden toegepast, vooral als vervanging van de ventilatiescintigrafie. Dit omdat spiraal-CT in toenemende mate beschikbaar is als routine-diagnostische modaliteit, terwijl ventilatiescintigrafie veel minder algemeen beschikbaar is (bijvoorbeeld slechts 2-3 dagen per week). Het is te verwachten dat spiraal-CT een toenemende rol in het diagnostisch en therapeutisch beleid van veneuze trombo-embolie zal spelen, vooral als de specificiteit nog verder zal toenemen. Een combinatie van spiraal-CT en ventilatiescintigrafie heeft geen zin. Echografie van de benen werd aanvankelijk beschouwd als een zeer interessante test voor de diagnostiek van longembolie. Het is een niet-invasieve test en overal beschikbaar. De toepassing was gebaseerd op de gedachte dat in het overgrote gedeelte van patiënten met bewezen longembolie tevens diepe veneuze trombose aanwezig is. Meer recent is duidelijk geworden dat de sensitiviteit van echografie bij patiënten met bewezen longembolie niet meer is dan 35% terwijl slechts 18% van alle patiënten met de verdenking op longembolie diepe veneuze trombose bevestigd ziet bij echografisch onderzoek.1 Hieruit volgt dat de rol van een enkelvoudige echografie in de analyse van longembolie in de toekomst duidelijk omschreven doch beperkt zal blijven. De plasma D-dimerbepaling staat sinds het begin van de jaren negentig sterk in de belangstelling. Het idee dat het met een simpele bloedtest mogelijk is om longembolie uit te sluiten, heeft alle aandacht. Alhoewel de sensitiviteit van de test, in het bijzonder de ELISA en de snelle individuele assays, erg hoog is, zullen toch nog te veel patiënten worden gemist met deze testen om te worden geaccepteerd als screeningstest. De sensitiviteit moet zonder enige twijfel ten minste 99% zijn met een specificiteit van circa 50%, wil

202

Figuur 1.: Optimale strategie voor de detectie van longembolie; laagste sterfte, morbiditeit en kosten, geen overbehandeling.

Perfusiescan

abnormaal

normaal

subsegmentaal

segmentaal

ventilatiescan

match

mismatch

echography

normaal

positief

cirrose

normaal

geen antistollingstherapie

positief

antistollingstherapie

de D-dimer van waarde zijn voor de diagnostiek van veneuze trombo-embolie. In ziekenhuizen waar toepassing van pulmonalisangiografie niet mogelijk is bestaat een probleem. De sterfte wordt zonder pulmonalisangiografie bij elke strategie die wordt gevolgd onacceptabel hoog. Daarom moet men in dit geval overwegen de patiënten naar een ander ziekenhuis te transporteren.Wel zou men de eerste stappen van een diagnostische strategie in het eigen ziekenhuis kunnen toepassen. Het is duidelijk dat de kosten van elke strategie, waarbij pulmonalisangiografie wordt toegepast, toenemen wanneer men de patiënt moet transporteren. Met het oog op de veel hogere sterfte wanneer men deze modaliteit niet toepast, is dit gerechtvaardigd.

203

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Figuur 2.: Optimale implementatie in een diagnostische strategie voor de detectie van longembolie.

Perfusiescan

abnormaal

normaal

subsegmentaal

segmentaal

Spiraal CT positief • normaal • niet-conclusief • sub-optimaal

angiografie

normaal

geen antistollingstherapie

positief

antistollingstherapie

Literatuur 1

Oudkerk M, Beek van EJR, Putten van WLJ, Büller HR. Cost-effectiveness analysis of various strategies in the diagnostic

2

Oudkerk M, Beek van EJR, Cate ten JW. editors Pulmonary embolism, epidemiology, diagnoses and treatment. Berlin

3

Michel BC, Kuyer PMM, McDonnell P et al. The role of a decision rule in symptomatic pulmonary embolism patients with

4

Erkel van AR, Rossum van AB, Bloem JL, Kievit J, Pattynama PMT. Spiral CT angiography for suspected pulmonary embo-

management of pulmonary embolism. Arch Intern med 1993; 153: 947-54.

Blackwell, 1999.

a non-high probability ventilation-perfusion scan. Thromb Haemost 1997; 78: 794-8.

lism: A cost-effectiveness analysis. Radiology 1996; 201: 29-36.

204

11. De diagnostiek van trombo-embolische aandoeningen wordt gecompliceerd door de grote verscheidenheid van lokalisaties en door de onderliggende problematiek. Bij kinderen is geen van de niet-invasieve technieken voldoende geëvalueerd en zijn de sensitiviteit en specificiteit onbekend.

Diepe veneuze trombose en longembolie komen bij kinderen minder vaak voor dan bij volwassenen en onderscheiden zich ook in presentatie en etiologie. Bij meer dan 95% van de kinderen komen veneuze trombo-embolische aandoeningen voor als complicatie van een ernstige onderliggende aandoening, bijvoorbeeld bij prematuriteit en oncologische ziekten, na een trauma of een heelkundige ingreep en bij congenitale hartafwijkingen. De meest voorkomende risicofactoren bij kinderen berusten op een verandering van de samenstelling van het plasma op basis van erfelijke en verworven afwijkingen (met name lupus anticoagulans) en beschadiging van de vaatwand door een centrale catheter.Veneuze trombose is een multicausale aandoening; bij slechts 10% van de pediatrische populatie wordt één risicofactor gevonden, 40% heeft twee risicofactoren en 50% drie of meer risicofactoren. Een belangrijke risicofactor is de centraal-veneuze catheter. Bij 90% van de pasgeborenen met DVT ontstaat de trombus rond of in de nabijheid van een catheter. Bij kinderen ouder dan tien jaar daalt de incidentie van de catheter-gerelateerde trombose tot 35 à 40%.1,2 Bij 40% van de pediatrische populatie en slechts 10% van de volwassenen is trombose in de bovenste lichaamshelft gelokaliseerd, veroorzaakt door de veneuze catheters in de v. jugularis, de v. cava superior of het rechter atrium.3 De gerapporteerde incidentie van trombose gerelateerd aan een centraal-veneuze lijn varieert van 1-67%,4-8 afhankelijk van de opzet van de studie, de frequentie en indicatie van echografisch onderzoek en de patiëntenpopulatie. De symptomen van een trombo-embolische complicatie zijn afhankelijk van de lokalisatie en uitbreiding van de trombus, de leeftijd van de patiënt en van de onderliggende aandoening. Bij prematuren kan een acute daling van de bloedplaatjes de enige aanwijzing zijn voor een katheter-gerelateerde trombus. De incidentie van posttrombotische klachten bij kinderen is nog onvoldoende onderzocht. Echografisch onderzoek van het veneuze vaatstelsel van de onderste lichaamshelft en van het hart is zeer waarschijnlijk voldoende betrouwbaar. Echografisch onderzoek van het veneuze stelsel van de bovenste lichaamshelft is daarentegen niet betrouwbaar vanwege het hoge percentage fout-negatieve bevindingen.Venografie is dan ook altijd geïndiceerd bij verdenking op een trombus in de bovenste lichaamshelft. Bij klinische verdenking op een longembolie is geïndiceerd dit vermoeden te objectiveren door middel van een ventilatie-perfusiescan. Leeftijd is hierbij geen beperkende factor. De sensitiviteit en specificiteit van bovenstaande diagnostische testen zijn bij kinderen niet onderzocht.

205

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Literatuur 1

Andrew M, David M, Adams M et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian registry of VTE. Blood 1994; 83: 1251-7.

2.

Schmidt B, Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international registry. Pediatrics 1995; 96: 939-43.

3.

Nuss R, Hays T, Manco-Johnson M. Childhood thrombosis. Pediatrics 1995; 96: 291-4.

4.

Talbott GA, Winters WD, Bratton SL, O’Rourke PP. A prospective study of femoral catheter-related thrombosis in children. Arch Pediatr Adolesc Med 1995; 149: 288-91.

5.

Krafte-Jacobs B, Sivit C. Mejia R, Pollack M. Catheter-related femoral venous thrombosis in critically ill children. Crit Care Med 1994; 22: A159.

6.

Shefler A, Gillis J, Lam A, O’Connell AJ, Schell D, Lammi A. Inferior v. cava thrombosis as a complication of femoral vein catheterisation. Arch Dis Child 1995; 72: 340-5.

7.

Goldstein AM, Weber JM, Sheridan RL. Femoral venous access is safe in burned children: an analysis of 224 catheters. J Pediatr 1997; 130: 442-6.

8

Krafte-Jacobs B, Sivit CJ, Mejia R, Pollack MM. Catheter-related thrombosis in critically ill children: comparison of catheters with and without heparin bonding. J Pediatr 1995;126: 50-4.

PREVENTIE 12. Het tromboserisico wordt bepaald door een combinatie van factoren. Enerzijds betreft het exogene factoren (o.a. operatie, trauma, immobilisatie, adipositas, maligniteit, zwangerschap/kraambed en orale anticonceptie), anderzijds is er een toenemend aantal erfelijke of verworven stollingsafwijkingen, sommige frequent voorkomend, die hieraan bijdragen. Ten aanzien van de tromboseprofylaxe kunnen slechts algemene adviezen worden geformuleerd, die voldoen aan de voorwaarden voor toepassing van tromboseprofylaxe op grote schaal: eenvoud, uniformiteit in keuze en dosering van een antitromboticum, geen noodzaak van controle met een laboratoriumtest en een acceptabele prijs, naast aangetoonde effectiviteit en veiligheid.

Trombofilie is een term die wordt gebruikt om een neiging tot veneuze trombose te omschrijven. Er zijn meerdere risicofactoren beschreven, al dan niet erfelijk, die geassocieerd zijn met veneuze trombose.1-3 De prevalentie van deze risicofactoren in de normale populatie en in patiënten met veneuze trombose is nogal uiteenlopend (tabel 1). De gerapporteerde prevalentie van een verhoogde concentratiefactor VIII in de normale populatie en in een populatie van trombosepatiënten wisselt sterk afhankelijk van de gehanteerde normaalwaardes.Voor andere erfelijke afwijkingen, zoals fibrinolysedefecten, heparine-co-factor II-deficiëntie en histidinerijke glycoproteïne, is een associatie met veneuze trombose niet hard aangetoond.4

206

Helaas zijn er geen criteria op basis waarvan de aan- of afwezigheid van een erfelijke risicofactor kan worden voorspeld. Er is echter wel een aantal klinische kenmerken van trombofilie: • veneuze trombose op jeugdige leeftijd • recidiverende veneuze trombose • positieve familieanamnese voor veneuze trombose • veneuze trombose op een ongebruikelijke plaats (vena mesenterica, sinus cerebralis, vena porta) • coumarinederivaten-geïnduceerde huidnecrose (proteïne-C- en proteïne-Sdeficiëntie) • neonatale purpura fulminans (homozygote proteïne-C-deficiëntie) • heparineresistentie (ernstige antitrombinedeficiëntie) Tabel 1. Risicofactoren geassocieerd met veneuze trombose en de prevalentie in de normale populatie en in patiënten met veneuze trombose.

Normale populatie

Trombosepatiënten

Erfelijke risicofactoren Antitrombinedeficiëntie Proteïne-C-deficiëntie Proteïne-S-deficiëntie Factor V-Leidenmutatie Protrombinemutatie Dysfibrinogenemie

0,04% 0,3% onbekend 5% 2% *

1% 3% 1,5% 20% 6% *

Verworven risicofactoren Antifosfolipidensyndroom

onbekend

5-15%

Gemengd erfelijke/ verworven risicofactoren Hyperhomocysteïnemie Hoge factor VIII-spiegels

11,5% 11%

25% 25%

*zeer zeldzaam

Het absolute risico dat een patiënt een veneuze trombose zal ontwikkelen, hetzij spontaan dan wel gerelateerd aan een risicoperiode (bijvoorbeeld operatie), is van belang bij het bepalen van de indicatie voor profylactische antistolling. Het risico op een veneuze trombose moet afgewogen worden tegen de nadelen van het gebruik van antistolling, met name het risico op ernstige en fatale bloedingen. Het absolute risico op veneuze trombose is onder meer afhankelijk van de aanwezigheid van een erfelijke risicofactor. Daarnaast is de leeftijd van de patiënt van belang en uiteraard hangt het risico af van de klinische condities waaraan de patiënt is blootgesteld. Klinische condities die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op veneuze trombose, zijn operatie, trauma, immobilisatie, zwangerschap en post-partumperiode en orale anticonceptie. Daarnaast is er een aantal verworven ziekten die leiden tot een verhoogd risico op veneuze trombose, bijvoorbeeld een maligniteit of de aanwezigheid van

207

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


antifosfolipiden-antistoffen, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie, etc. Heparinegeïnduceerde trombocytopenie, de ziekte van Behçet en actieve inflammatoire darmziekten worden ook in verband gebracht met een verhoogd risico op veneuze trombose. Literatuur 1. 2.

Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA et al. Inherited thrombophilia: Part 1. Thromb Haemost 1996; 76: 651-62. Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA et al. Inherited thrombophilia: Part 2. Thromb Haemost 1996; 76: 824-34.Koster T, Blann AD, Briët E et al. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet 1995; 345: 152-5.

3.

Belt van den AGM, Prins MH, Huisman MV, Hirsh J. Familial thrombophilia: A review analysis. Clin Appl Thromb Hemost 1996; 2: 227-36.

13. Het gebruik van orale anticonceptiva is gecontra-indiceerd bij vrouwen met een erfelijke risicofactor als zij eerder veneuze trombose hebben doorgemaakt, evenals bij vrouwen met een asymptomatische erfelijke deficiëntie van antitrombine, proteïne-C of proteïne-S (niveau 4).

Eerdere veneuze trombose is een risicofactor voor het optreden van een recidieftrombose. Het gebruik van orale anticonceptiva, een bijkomende risicofactor, wordt in deze situatie sterk ontraden. Bij vrouwen met een erfelijke risicofactor is het risico op een recidief-trombose hoger dan bij vrouwen zonder een dergelijke afwijking.1-3 Bij vrouwen met een asymptomatische erfelijke deficiëntie is het jaarlijks risico op veneuze trombose geassocieerd met het gebruik van orale anticonceptiva (circa 4%) hoger dan bij asymptomatische draagsters van factor V Leiden (0,7%).4,5 Hormoonvervangende therapie wordt ontraden bij vrouwen met een symptomatische erfelijke risicofactor en dient te worden afgewogen tegen het risico op veneuze trombose als een dergelijke afwijking asymptomatisch is. Overigens geldt in algemene zin dat een individuele afweging van de voordelen tegen de momenteel beschikbare gegevens inzake het risico op veneuze trombose aanbeveling verdient, wanneer geadviseerd wordt over het gebruik van orale anticonceptiva bij vrouwen met een asymptomatische erfelijke stollingsafwijking. Literatuur 1.

Van den Belt AGM, Sanson BJ, Simioni P et al. Recurrence of venous thromboembolism in patients with familial thrombophilia. Arch Intern Med 1997; 157: 2227-32.

2.

Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K et al. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembolism. Circulation 1995; 92: 2800-2.

3.

Simioni P, Prandoni P, Lensing AWA et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506. Gln mutation in the gene for factor V (Factor V Leiden). N Engl J Med 1997; 336: 399-403.

208

4.

Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P et al. The incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Submitted for publication.

5.

Friederich PW, Sanson BJ, Simioni P et al. Frequency of pregnancy-related venous thromboembolism in anticoagulant factor-deficient women: implications for prophylaxis. Ann Intern Med 1996; 125: 955-60.

14. Gezien het relatief lage risico op trombose is tromboseprofylaxe gedurende de zwangerschap niet geïndiceerd bij vrouwen met een asymptomatische erfelijke risicofactor. In het kraambed wordt tromboseprofylaxe wel geadviseerd voor een periode van 4 tot 6 weken (niveau 4).

De incidentie van trombose gedurende de zwangerschap bij vrouwen zonder erfelijke risicofactoren wordt geschat op 0,5-1,0 per 1000 en in het kraambed op 2-3 per 1000.1 Het kraambed lijkt een groter risico op te leveren dan de zwangerschap zelf. Bij vrouwen met erfelijke risicofactoren voor trombose is dit risico duidelijk verhoogd ten opzichte van vrouwen zonder een erfelijke risicofactor. Zonder het gebruik van tromboseprofylaxe is de incidentie van trombose bij een asymptomatische draagster van een deficiëntie van antitrombine, proteïne-C of proteïne-S gedurende de zwangerschap circa 1%. Er zijn aanwijzingen voor een hoger tromboserisico tijdens de zwangerschap bij asymptomatische antitrombinedeficiëntie in vergelijking met de andere deficiënties. Op grond hiervan is bij deze categorie ook tijdens de zwangerschap tromboseprofylaxe te overwegen. In het kraambed is het risico op een eerste trombose 3%.2 Bij asymptomatische vrouwen met een factor V-Leidenmutatie is dit risico respectievelijk 0,4% en 1,7%.3,4 De prevalentie van veneuze trombose is gelijk verdeeld over de trimesters.5 Al ontbreken hiervoor de gegevens, het is aannemelijk dat het risico op trombose gedurende de zwangerschap en het kraambed enkele malen hoger is bij vrouwen met een erfelijke risicofactor die al eerder een veneuze trombose hebben doorgemaakt, al dan niet in relatie tot een eerdere zwangerschap. Het absolute risico is onbekend, het lijkt echter verantwoord om te adviseren deze vrouwen gedurende de gehele zwangerschap en gedurende het kraambed tromboseprofylaxe te geven. Gedurende de zwangerschap kunnen therapeutische doseringen LMW-heparines worden gegeven. In het kraambed kan overgestapt worden op coumarinederivaten (streef INR 2-3) of kan het gebruik van therapeutische doseringen LMW-heparines voortgezet worden. Het gebruik van coumarinederivaten gedurende de zwangerschap is geassocieerd met teratogene effecten en neonatale bloedingen als gevolg van het feit dat deze de placenta passeren.6 In Nederland wordt gedurende bepaalde fasen van de zwangerschap behandeling met coumarinederivaten desondanks verantwoord geacht. Er loopt momenteel een landelijk onderzoek naar de mogelijk nadelige effecten hiervan. Ongefractioneerde heparine passeert de placenta niet en het gebruik is veilig gebleken gedurende de zwangerschap.7 Ongefractioneerde heparine is echter geassocieerd met een risico op osteoporose bij langdurig gebruik en kan leiden tot

209

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


heparine-geïnduceerde trombocytopenie.8,9 Een bijkomend nadeel van het gebruik van ongefractioneerde heparine in therapeutische doseringen is de noodzaak van frequente APTT-controles en eventuele dosisaanpassingen. LMW-heparines zijn geassocieerd met een lager risico op osteoporose en heparine-geïnduceerde trombocytopenie.10,11 Hiernaast kunnen LMW-heparines eenmaal daags worden gegeven in een gewichtsafhankelijke dosis zonder dat frequente controles noodzakelijk zijn. LMW-heparines passeren net als ongefractioneerde heparine de placenta niet12 en de gegevens die nu beschikbaar zijn laten zien dat zij een veilig alternatief zijn als antistollingsmiddel gedurende de zwangerschap.13 Literatuur 1.

Boer de K, Büller HR, Cate ten JW et al. Diepe veneuze trombose in de zwangerschap: diagnostiek, behandeling en preventie.

2.

Friederich PW, Sanson BJ, Simioni P et al. Frequency of pregnancy-related venous thromboembolism in anticoagulant factor-

3.

Simioni P, Sanson BJ, Prandoni P et al. The incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia.

Ned Tijdschr Geneesk 1990; 134: 1349-52.

deficient women: implications for prophylaxis. Ann Intern Med 1996; 125: 955-60.

Thromb Haemost 1999; 81: 198-202. 4.

Middeldorp S, Henkens CMA, Koopman MMW et al. The incidence of venous thromboembolism in family members of patients with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. Ann Intern Med 1998; 128: 15-20.

5.

Ginsberg JS, Brill-Edwars P, Burrows RF et al. Venous thrombosis during pregnancy: leg and trimester of presentation. Thromb Haemost 1992; 4: 519-20.

6. 7.

Hall JG, Pauli RM, Wilson KM. Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy. Am J Med 1980; 68: 122-40. Ginsberg JS, Hirsh J, Turner DC et al. Risks to the fetus of anticoagulant therapy during pregnancy. Thromb Haemost 1989; 61: 197-203.

8.

Dahlman TC. Osteoporotic fractures and the recurrence of thromboembolism during pregnancy and the puerperium in 184 women undergoing thromboprophylaxis with heparin. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1265-70.

9.

Aster RH. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. N Engl J Med 1995; 332:1374-6.

10. Shefras J, Farquharson RG. Bone density studies in pregnant women receiving heparin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 65: 171-4. 11. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330-5. 12. Forestier F, Daffos F, Rainaut M, Toulemonde F. Low molecular weight heparin (CY 216) does not cross the placenta during the third trimester of pregnancy. Thromb Haemost 1987; 57: 234. 13. Sanson BJ, Lensing AW, Prins MH et al. The use of low-molecular-weight heparin in pregnancy. Thromb Haemost 1999; 81: 668-72.

210

15. In de algemene chirurgie zijn LMW-heparines ten minste even effectief als ongefractioneerde heparine en mogelijk iets effectiever bij een vergelijkbare veiligheid (niveau 1). Op grond van bijkomende praktische voordelen verdienen LMW-heparines de voorkeur.

De introductie van LMW-heparines vormt de belangrijkste ontwikkeling met betrekking tot tromboseprofylaxe tijdens de afgelopen tien jaar. In talrijke studies zijn de effectiviteit en veiligheid hiervan onderzocht, meestal in vergelijking met een lage dosis subcutaan toegediende ongefractioneerde heparine.1,2 LMW-heparines bleken ten minste even effectief te zijn als ongefractioneerde heparine, zonder een toename van het bloedingsrisico. Er was een trend naar een iets grotere effectiviteit van LMW-heparines: een reductie met circa 15% (van 6,0-7,5% naar 5,0-6,5%) van het risico op diepe veneuze trombose en met circa 40% (van 0,6-0,7% naar 0,3-0,4%) van het risico op longembolie. Mede gelet op de eenvoud (eenmaaldaagse subcutane toediening zonder laboratoriumcontrole) en de prijs, gaat de voorkeur uit naar LMW-heparines voor de tromboseprofylaxe bij algemene chirurgie. Omdat onderzoek, waarin LMWheparines en coumarinederivaten zijn vergeleken, niet is uitgevoerd, zijn uitspraken over een voorkeur voor coumarinederivaten niet mogelijk. Op grond van de praktische voordelen van LMW-heparines en het ontbreken van bewijs voor een grotere effectiviteit en veiligheid van coumarinederivaten, vormen LMW-heparines de eerste keus. De gelijktijdige aanwezigheid van een andere indicatie voor coumarinederivaten vormt hierop een uitzondering.Voor andere in het verleden gebruikte antitrombotica geldt eveneens dat het bewijs voor een grotere of vergelijkbare effectiviteit en veiligheid ontbreken. Elastische kousen met graduele compressie vormen een alternatief voor LMW-heparines bij patiënten met een verhoogd per- en postoperatief bloedingsrisico (zie no. 29). In hoeverre hiermee, in combinatie met LMW-heparines, een additioneel effect wordt bereikt ter preventie van veneuze trombo-embolie is niet onderzocht. Een eventueel voordeel van deze combinatie bij patiënten met een hoog tromboserisico staat derhalve niet vast. Veranderingen in de algemene chirurgie, technisch of organisatorisch, alsmede de nazorg hebben mogelijk geresulteerd in een afname van het postoperatieve tromboserisico (in het verleden 20-30%). De onmogelijkheid van placebo-gecontroleerde studies sluit documentatie van een dergelijke verandering vrijwel uit. Een toenemende verkorting van de duur van ziekenhuisopname voor algemene chirurgie (dagbehandeling,‘short stay’) heeft niet alleen een mogelijk effect op het tromboserisico, maar ook consequenties voor de praktische uitvoering van tromboseprofylaxe. Onderzoek naar de implicaties hiervan is (nog) niet verricht. Literatuur 1.

Nurmohamed MT, Rosendaal FR, Büller HR, Dekker E, Hommes DW, Vandenbroucke JP, Briët E. Low molecular weight heparin versus standard heparin in general and orthopaedic surgery: a meta-analysis. Lancet 1992; 340: 152-6.

2.


211

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


16. LMW-heparines verdienen in de acute fase van gewrichtsvervangende operaties van knie of heup de voorkeur boven ongefractioneerde heparine, coumarinederivaten, dextranen en plaatjesremmers (niveau 1). Voortzetting van de behandeling met LMW-heparines gedurende enkele weken na ontslag uit het ziekenhuis resulteert in een reductie van het tromboserisico (niveau 1).

Diepe veneuze trombose komt veelvuldig voor na electieve ingrepen aan het steunen bewegingsapparaat. Het meeste onderzoek is verricht na gewrichtsvervangende operaties van knie of heup: bij ongeveer de helft van de patiënten ontwikkelt zich diepe veneuze trombose.Andere patiëntencategorieën zijn veel minder onderzocht ten gevolge van de moeilijke toegankelijkheid van de geopereerde extremiteit in aanwezigheid van gips, recente operatiewonden of door de steeds kortere opnameduur. Preventieve maatregelen zijn gericht op het voorkomen van de gevolgen van diepe veneuze trombose: (dodelijke) longembolie en posttrombotische veneuze insufficiëntie. Het is niet uitgesloten dat ook zonder tromboseprofylaxe dodelijke longembolie minder vaak voorkomt dan vroeger door verbeterde anesthesietechnieken en snellere mobilisatie. Dit heeft dan weer tot gevolg dat enerzijds de indicatie voor trombosepreventie door sommigen in twijfel wordt getrokken en anderzijds de preventie van dodelijke longembolie in engere zin nauwelijks het doel van klinisch onderzoek kan zijn door de enorme aantallen benodigde patiënten.1 Over het effect van tromboseprofylaxe op latere veneuze insufficiëntie is weinig of niets bekend. LMW-heparines hebben zich de laatste tien jaar bewezen als meest doeltreffende vorm van tromboseprofylaxe na gewrichtsvervangende operaties.2-5 In vergelijking met ongefractioneerde heparine bleek behandeling met LMW-heparines ten minste even effectief als ongefractioneerde heparine en mogelijk effectiever. De bevindingen suggereren een reductie met circa 25% van zowel het risico op diepe veneuze trombose als het risico op longembolie. De hiermee bereikte bescherming is evenwel niet absoluut, terwijl recente onderzoeken de indicatie hebben versterkt voor gecontinueerde profylaxe gedurende enkele weken na ontslag uit het ziekenhuis. In Nederland bestaat hierbij de meeste (maar helaas weinig gedocumenteerde) ervaring met orale antistolling via de trombosediensten, maar ook LMW-heparines blijken zich voor dit doel te lenen.6,7 Trombosepreventie na andere orthopedische operaties met het zelfde of een lager risico kan eveneens met LMW-heparines plaats vinden, maar dan eigenlijk op basis van een extrapolatie van de resultaten bij de eerder genoemde hoogrisicopatiënten. Het nut van een eenmalige toediening van LMW-heparines aan patiënten die in dagbehandeling worden geopereerd, is niet aangetoond, hoewel ook bij die groep diepe veneuze trombose wordt gevonden.8 Over trombosepreventie bij ‘ambulante gipspatiënten’ moet meer vanuit een pragmatisch dan wetenschappelijk oogpunt worden beslist, rekening houdend met de aard van voorafgaand(e) operatie of trauma. Ook bij traumatologische patiënten komt diepe veneuze trombose frequent voor.

212

Bij heupfracturen, onderbeenfracturen, wervelletsels en ‘polytraumata’ worden incidenties tot 50% beschreven. Met de meeste vormen van tromboseprofylaxe is ook bij deze patiënten wel onderzoek gedaan met wisselend resultaat, maar de conclusie van een recente Cochrane meta-analyse van de meest uitgebreid onderzochte groep (heupfracturen) luidde: ‘Available data are insufficient to allow clear recommendations done’.9 Vooralsnog wordt aanbevolen om het beleid bij electieve orthopedische operaties ook bij deze patiëntengroep toe te passen. Behalve voornoemde heup- en knie-artroplastieken komt nog een aantal hoogrisicogroepen in aanmerking voor poliklinische, gecontinueerde profylaxe met orale antistolling of LMW-heparines gedurende zes weken of langer na ziekenhuisontslag. Dit geldt voor heupfracturen, postoperatieve en posttraumatische gipsimmobilisatie van gelijktijdig knie en enkel, meerdere fracturen en/of langere tijd bedrust of immobilisatie en de gelijktijdige aanwezigheid van risicofactoren, zoals eerdere trombose. Literatuur 1.

Editorial. Thromboprophylaxis in elective orthopaedic surgery- what is the purpose? J Bone Joint Surg 1997; 79: (Br)889-90.

2.

Nurmohamed MT, Rosendaal FR, Büller HR et al. Low molecular weight heparin versus standard heparin in general and orthopaedic surgery: a meta-analysis. Lancet 1992; 340: 152-6.

3.


4.

Imperiale FT, Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent venous thromboembolism following total hip replacement. JAMA 1994; 271: 1780-5.

5.

Palmer AJ, Koppenhagen K, Kirchhof B, Weber U, Bergmann R. Efficacy and safety of low molecular weight heparin, unfractionated heparin and warfarin for thromboembolism prophylaxis in orthopaedic surgery; a meta-analysis of randomised clinical trials. Haemostasis 1997; 27: 75-84.

6.

Planes A, Vochelle N, Darmon JY, Fagola M, Bellaud M, Huet Y. Risk of deep-venous thrombosis after hospital discharge in patients having undergone total hip replacement: double-blind randomised comparison of enoxaparin versus placebo. Lancet 1996; 348: 224-8.

7.

Dahl OA, Andreassen G, Aspelin T et al. Prolonged thromboprophylaxis following hip replacement surgery-results of a double-blind, prospective, randomised, placebo-controlled study with Dalteparin (Fragmin®). Thromb and Haemost 1997; 77: 26-31.

8.

Schippinger G, Wirnsberger GH, Obernosterer A, Babinski K. Thromboembolic complications after arthroscopic knee surgery. Incidence and risk factors in 101 patients. Acta Orthop Scand 1998; 69: 144-6.

9.

Handoll HHG, Farrar MJ, Mc Birnie J et al. Prophylaxis using heparin, low molecular weight heparin and physical methods against deep vein thrombosis and pulmonary embolism in hip fracture surgery. The Cochrane Library 1997; issue 4.34s.

213

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


17. LMW-heparines, in combinatie met compressiekousen, zijn effectiever dan tromboseprofylaxe met uitsluitend compressiekousen (niveau 1). Tromboseprofylaxe met LMW-heparines is effectiever dan met ongefractioneerde heparine bij bedlegerige patiënten met schedelletsel, al dan niet in combinatie met andere traumata (niveau 1).

In de neurochirurgie kunnen bloedingscomplicaties al spoedig ernstige gevolgen hebben vanwege de onuitzetbaarheid van de benige omhulling van hersenen en ruggenmerg, waardoor craniaal een letale inklemming van vitale hersenstamstructuren en spinaal een dwarslaesie eerder een bedreiging vormen dan de omvang van het bloedverlies als zodanig. Anderzijds komt tromboseprofylaxe in aanmerking bij de volgende neurochirurgische patiëntencategorieën op grond van een verhoogd tromboserisico: 1.Patiënten die een operatie ondergaan1,2 • Bij spinale operaties voor lumbale kanaalstenose betreft het een oudere patiëntenpopulatie. Bij spinale operaties met spondylodese kan een periode van immobilisatie nodig zijn. • Bij craniale operaties weegt het risico op bloedingen in het wondbed (1,1%) relatief zwaar. Bij operaties van hersentumoren is het risico van diepe veneuze trombose circa 25%, terwijl het bloedingsrisico bij meningiomen circa 6% bedraagt. 2.Bedlegerige patiënten • Schedelletsel (coma).3 Diepe veneuze trombose komt voor bij 4,3 % (vroeg) tot 20% (laat) van deze patiënten. Eventueel kunnen er intracraniële hematomen aanwezig zijn en een risico op intracraniële bloedingen (3,7%). Als tromboseprofylaxe gaat de voorkeur daarbij uit naar compressiekousen in plaats van LMW-heparines. • Subarachnoïdale bloeding door ruptuur van een intracraniale aneurysma. Theoretisch is er een verhoogd risico op een subarachnoïdale bloeding bij ongeopereerde aneurysmata. Ook bij die patiënten gaat de voorkeur uit naar compressiekousen. Geopereerde patiënten kunnen LMW-heparines krijgen. Literatuur 1.

Nurmohamed MT, Van Riel AM, Henkens CMA et al. Low molecular weight heparin and compression stockings in the prevention of venous thromboembolism in neurosurgery. Thromb Haemostas 1996; 75: 233-8.

2.

Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P et al. Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery. N Engl J Med 1998; 339: 80-5.

3.

Geerts WH, Jay RM, Code KI et al. A comparison of low-dose heparin with low-molecular-weight heparin as prophylaxis against venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med 1996; 335: 701-7.

214

18. Profylaxe van veneuze trombo-embolie met een lage dosis (2-3 dd 5000 E) ongefractioneerde heparine is zinvol bij patiënten met een acuut hartinfarct en bij internistische intensive-care-patiënten (niveau 1). Het is aannemelijk dat LMW-heparines vergelijkbaar effectief zijn. Waarschijnlijk zijn de thans voor de behandeling van het hartinfarct gebruikte antitrombotische regimes minstens zo effectief ter preventie van veneuze tromboembolie.

Ondanks het frequent voorkomen van veneuze trombo-embolische complicaties bij niet-chirurgische, in het ziekenhuis opgenomen patiënten en het gegeven dat bij deze categorie het risico op fatale longembolie circa drie keer groter is dan bij chirurgische patiënten, is aanzienlijk minder onderzoek gedaan naar veiligheid en effectiviteit van profylactische maatregelen dan bij chirurgische patiënten.1-3 Dit heeft vermoedelijk te maken met het feit dat bij deze groep patiënten meestal sprake is van een aanzienlijke heterogeniteit qua risicoprofiel. Het gaat hierbij zowel om veel voorkomende aandoeningen, zoals maligniteiten, hartfalen, hartinfarct en sepsis als om zeldzame ziekten, zoals myeloproliferatieve aandoeningen, anticardiolipine syndroom en M. Behçet etc.Vooral bij oudere patiënten is vaak een combinatie van tijdelijke (soms goed behandelbare) en persisterende risicofactoren. Het is dan ook niet eenvoudig het risico bij een individuele patiënt vast te stellen, cq. een indeling te maken in laag en hoog risico. In de praktijk gaat men er momenteel van uit dat er een indicatie bestaat voor veneuze trombo-embolieprofylaxe bij patiënten die worden opgenomen met een acute aandoening, waarvoor immobilisatie nodig is en waarbij ten minste één andere risicofactor aanwezig is. Het wordt niet ethisch verantwoord gevonden om bij deze categorie patiënten nog placebo-gecontroleerde studies uit te voeren. Op grond van historische gegevens is het risico op diepe veneuze trombose en longembolie bij patiënten met een acuut hartinfarct zonder antitrombotische therapie, respectievelijk 24 en 2,6-6,1%. Het risico neemt toe met de leeftijd en in de aanwezigheid van hartfalen.Tussen 1971 en 1980 is een aantal kleine, niet optimale vergelijkende studies uitgevoerd, waarin geen profylaxe werd vergeleken met subcutane ongefractioneerde heparine in verschillende doseringen, soms in combinatie met coumarinederivaten. Clagett analyseerde de samengevoegde resultaten van zes hiervan.4 Hieruit bleek dat diepe veneuze trombose, aangetoond met de fibrinogeen-uptaketest, voorkwam bij 24% (95% BI 18-30) van de patiënten in de onbehandelde controlegroep (n = 214), bij 7% (3-11) van de patiënten behandeld met een lage dosis ongefractioneerde heparine (n = 165) en bij 4% (10) van de met een hoge dosis ongefractioneerde heparine behandelde patiënten (n = 70). Met uitzondering van één lieten de individuele studies geen significante verschillen zien. Tegenwoordig worden bij een deel van deze patiënten intensievere antitrombotische regimes (trombolytica, ongefractioneerde en LMW-heparines, coumarinederivaten,

215

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


nieuwe plaatjesremmers) toegepast, in combinatie met revascularisatie, met als doel coronaire reperfusie en het voorkomen van een re-infarct en murale trombose. Het is aannemelijk dat hiermee ook veneuze trombo-embolie wordt voorkomen. Gegevens hierover ontbreken echter. Inmiddels is aangetoond dat ook acetylsalicylzuur een, weliswaar bescheiden, bijdrage levert aan de reductie van het risico op veneuze trombo-embolie.5 Ook voor intensive-care-patiënten, gewoonlijk patiënten met hart- en/of pulmonaal falen is aangetoond dat een lage dosis subcutane ongefractioneerde heparine superieur is aan een placebo bij de preventie van veneuze trombo-embolie. Het is aannemelijk dat LMW-heparines even effectief zijn.6-8 Literatuur 1.

Anderson FA, Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer BW, Forcier A. The prevalence of risk factors for venous thromboembolism among hospital patients. Arch Intern Med. 1992; 152: 1660-4.

2.

THRIFT. Risk of and profylaxis for venous thromboembolism in hospital patients. Thromboembolic Risk Factors Consensus Group. BMJ 1992; 305: 567-74.

3.

Hull RD. 1997 ICATH meeting. Prophylaxis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: current recommendations. Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis 1998; 4(2): 96-104.

4.

Clagett PG, Anderson FA, Heit J, Levine MN, Wheeler HB. Prevention of venous thromboembolism. Fourth ACCP consensus conference on antithrombotic therapy. Chest 1995; 108 (supplement): 313-34.

5.


6.

Belch JJ, Lowe GD, Ward AG, Forbes CD, Prentice CR. Prevention of deep vein thrombosis in medical patients by low dose heparin. Scott Med J 1981; 26: 115-7.

7.

Ibarra-Perez C, Lau-Cortes E, Colmenero-Zubiate S et al. Prevalence and prevention of deep vein thrombosis of the lower extremities in high-risk pulmonary patients. Angiology 1988; 39(6): 505-13.

8.

Cade JF. High risk of the critically ill for venous thromboembolism. Crit Care Med 1982; 10(7): 448-50.

19. Tromboseprofylaxe met LMW-heparines en ongefractioneerde heparine is effectief bij internistische patiënten die worden opgenomen met een acute aandoening, reeds bedlegerig zijn of een aantal dagen bedrust krijgen, in aanwezigheid van ten minste één andere risicofactor met name hartfalen, een ernstige luchtweginfectie of eerdere veneuze trombo-embolie. De voorkeur gaat hierbij uit naar LMW-heparines (niveau 1).

In drie multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde studies werden LMWheparines en ongefractioneerde heparine vergeleken bij bedlegerige patiënten die met een acute aandoening waren opgenomen in het ziekenhuis. Diepe veneuze trombose werd vastgesteld met de fibrinogeen-uptake-test gedurende tien dagen in één studie en met echografie op dag 0 en 7-11 in de andere studies, bevestigd

216

met respectievelijk venografie of echo-doppleronderzoek en venografie. Er werden geen significante verschillen in effectiviteit en veiligheid aangetoond. De incidentie van diepe veneuze trombose (circa 1%) was lager in de studies met echografische evaluatie, vergeleken met de studie waarin de fibrinogeen-uptake-test werd gebruikt (4,7%). Dit verschil kan worden toegeschreven aan de geringe sensiviteit van echografie bij asymptomatische patiënten. In een meta-analyse van de Antiplatelet Trialists’ Collaboration, die acht studies met in totaal 527 hoogrisico-‘medical patients’ omvatte, werden 261 patiënten gedurende gemiddeld acht weken behandeld met plaatjesremmers (groep A) en vergeleken met een controlegroep (groep B; n = 266).4 Diepe veneuze trombose trad op bij respectievelijk 14,9% (groep A) en 22,9% (groep B) van de patiënten, een significant verschil. Het aantal patiënten was te klein om een uitspraak te doen over longembolie: 3/275 (1,1%) in de plaatjesremmersgroep versus 8/280 (2,9%) in de controlegroep.Het risico op ernstige bloedingen was gering. Alhoewel een vergelijking met (LMW-) heparines niet mogelijk is, lijkt het absolute effect van plaatjesremmers beperkt te zijn. Literatuur 1.

Bergmann JF, Neuhart E. A multicenter randomized double-blind study of Enoxaparin compared with unfractionated heparin in the prevention of venous thromboembolic disease in elderly in-patients bedridden for an acute medical ill ness. Thromb Hemost 1996; 7(4): 529-34.

2.

Lechler E, Schramm W, Flosbach CW. The venous thrombotic risk in non-surgical patients: epidemiological data and efficacy/safety profile of a low-molecular-weight heparin (enoxaparin). The Prime Study Group. Haemostasis 1996; 26(suppl 2): 49-56.

3.

Harenberg J, Roebruck P, Heene PJ. Subcutaneous low-molecular-weight heparin versus standard heparin and the prevention of thromboembolism in medical patients. The Heparin Study in Internal Medicine Group. Haemostasis 1996; 26: 127-39.

4.


20. Het is aannemelijk dat het risico op trombose als gevolg van een centraal veneuze catheter kan worden gereduceerd met LMW-heparines, ongefractioneerde heparine of coumarinederivaten in een lage dosering. Tromboseprofylaxe valt derhalve te overwegen, waarbij rekening moet worden gehouden met een trombocytopenie of stollingsstoornissen (niveau 2).1-4

Elke patiënt met een centraal veneuze katheter loopt het risico op een tromboembolische complicatie. Dit neemt met name toe bij een langere verblijfsduur.

217

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Literatuur 1.

Brismar B, Hardstedt C, Jacobson S, Kager L, Malmborg AS. Reduction of catheter-associated thrombosis in parenteral nutrition by intravenous heparin therapy. Arch Surg 1982; 117: 1196-9.

2.

Fabri PJ, Mirtallo JM, Ruberg RL. et al. Incidence and prevention of thrombosis of the subclavian vein during total parenteral nutrition. Surg Gynaecol Obstet 1982: 155: 238-40.

3.

Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR. Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990; 112: 423-8.

4.

Monreal M, Alastrue A, Rull M et al. Upper extremity deep venous thrombosis in cancer patients with venous access devices: profylaxis with a low molecular weight heparin (Fragmin). Thromb Haemost 1996; 75(2): 229-32.

21. Bij bedlegerige patiënten met een ischemische beroerte wordt ter preventie van diepe veneuze trombose het gebruik van LMW-heparines aanbevolen (niveau 2). Bij bedlegerige patiënten met een hemorrhagische beroerte wordt ter preventie van diepe veneuze trombose in het acute stadium het gebruik van compressiekousen aanbevolen (niveau 4).

De incidentie van diepe veneuze trombose bij patiënten met een beroerte wordt zonder profylaxe geschat op 28-75% afhankelijk van de methode waarmee diepe veneuze trombose wordt aangetoond.1 Onder invloed van preventieve therapie zakt de incidentie tot onder de 5%. In het verlamde been komt diepe veneuze trombose 7-8 keer vaker voor dan in het niet aangedane been.2 Intermitterende pneumatische compressie van de kuit beschermt patiënten met een ischemische beroerte tegen het ontstaan van diepe veneuze trombose,3 maar vergelijkend onderzoek met medicamenteuze preventie ontbreekt. Subcutaan toegediende ongefractioneerde heparine verkleint de kans op diepe veneuze trombose ook,4 maar gaat in het acute stadium gepaard met een verhoogde kans op het ontstaan van bloedingen.5 Behandeling met LMW-heparines of heparinoïd beschermt beter tegen diepe veneuze trombose dan behandeling met een placebo,6-8 maar er kon geen eenduidig verschil tussen heparinoïd en heparine, of tussen LMW-heparines en ongefractioneerde heparine worden aangetoond. LMW-heparines of heparinoïd moeten als de beste medicamenteuze preventie worden beschouwd bij patiënten met een ischemische beroerte,9 hoewel de veiligheid met betrekking tot een verhoogde kans op een bloeding bij patiënten met een beroerte niet onomstotelijk vast staat.10 Bij de keuze dient de veel hogere prijs van heparinoïd te worden meegenomen. In een kleine gerandomiseerde studie bij patiënten met een intracerebrale bloeding ging het gebruik van heparine niet gepaard met een verhoogde kans op een recidiefbloeding,11 maar bij deze patiëntengroep is te weinig onderzoek gedaan om met zekerheid te kunnen vaststellen of het gebruik van stollingswerende medicamenten verantwoord is.

218

Literatuur 1.

Hamilton MG, Hull RD, Pineo GF. Venous thromboembolism in neurosurgery and neurology patients: A review. Neurosurgery 1994; 34: 280-96.

2. 3.

Warlow C, Ogston D, Douglas AS. Deep venous thrombosis of the legs after strokes. BMJ 1976; 1: 1178-83. Pambianco G, Orchard T, Landau P. Deep vein thrombosis: prevention in stroke patients during rehabilitation. Arch Phys Med Rehabil 1995; 76: 324-30.

4.

McCarthy ST, Turner J. Low dose subcutaneous heparin in the prevention of deep vein thrombosis and pulmonary emboli following acute stroke. Age Ageing 1986; 15: 84-8.

5.

International stroke trial collaborative group. The international stroke trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349: 1569-81.

6.

Prins MH, Gelsema R, Sing AK, van Heerde LR, den Ottolander GJ. Prophylaxis of deep venous thrombosis with a low molecular weight heparin (Kabi 2165/Fragmin) in stroke patients. Haemostasis 1989; 19: 245-50.

7.

Sandset PM, Dahl T, Stiris M, Rostad B, Scheel B, Abilgaard U. A double blind and randomized placebo controlled trial of low molecular weight heparin once daily to prevent deep vein thrombosis in acute ischemic stroke. Semin Thromb Hemost 1990; 16(Suppl): 25-33.

8.

Turpie AG. Orgaran in the prevention of deep vein thrombosis. Haemostasis 1992; 22: 92-8.

9.

Weitz JI, Low molecular weight heparins. N Engl J Med 1997; 337: 688-98.

10. Counsell C, Sandercock P. Low molecular-weight heparins or heparanoids compared to standard unfractionated heparin in acute ischaemic stroke. In: Warlow C, Van Gijn J, Sandercock P, Candelise L, Langhorne (eds.) Stroke Module of the Cochrane Database of Systemic Reviews, [updated 1 September 1997]. 11. Dickmann U, Voth E, Schicha H, Henze T, Prange H, Emrich D. Heparin therapy, deep vein thrombosis and pulmonary embolism after intracerebral haemorrhage. Klin Wochenschr 1988; 66: 1182-3.

22. Bij bedlegerige patiënten met een dwarslaesie wordt ter preventie van diepe veneuze trombose in het acute stadium het gebruik van LMWheparines aanbevolen (niveau 2).

Diepe veneuze trombose ontstaat bij ongeveer 40-50% van de patiënten met een dwarslaesie. Het risico is het grootst gedurende de eerste twee weken na het ontstaan van de verlamming1 en zakt tot 10% in het chronische stadium.2 Ongefractioneerde heparine verkleint de kans op diepe veneuze trombose, maar gaat gepaard met een te hoog bloedingsrisico.3 In combinatie met intermitterende pneumatische compressie is een lage dosis ongefractioneerde heparine wel bewezen effectief.4 Twee kleine studies suggereren dat behandeling met LMW-heparines ook veilig en effectief zijn ter preventie van diepe veneuze trombose bij patiënten met een dwarslaesie.5,6 In een andere kleine studie wordt een gunstig effect van cirkelbedden gesuggereerd,7 maar dit is hierna niet meer onderzocht. Vooralsnog lijken LMW-heparines in het acute stadium de beste keus ter preventie van diepe veneuze trombose in het acute stadium van een dwarslaesie.

219

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Literatuur 1.

Waring WP, Karunas RS. Acute spinal cord injuries and the incidence of clinically occurring thromboembolic disease. Paraplegia 1991; 29: 8-16.

2.

Kim SW, Charadell JT, Park KW, Bauerle LC, Shang CC, Gordon SK et al. Prevalence of deep vein thrombosis in patients with chronic spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 1994; 75: 965-68.

3.

Green D, Lee Y, Ito VY et al. Fixed versus adjusted dose heparin in the prophylaxis of thromboembolism in spinal cord injury. JAMA 1988; 260: 1255-8.

4.

Merli GJ, Crabbe S, Doyle L, Ditunno JF, Herbison GJ. Mechanical plus pharmalogical prophylaxis for deep vein thrombosis in acute spinal cord injury. Paraplegia 1992; 30: 558-62.

5.

Green D. Prophylaxis of thromboembolism in spinal cord injured patients. Chest 1994; 102(Suppl A): 649S-51S.

6.

Green D, Lee MY, Lim AC, Chmiel JS, Vetter M, Pang T et al. Prevention of thromboembolism after spinal cord injury using low molecular weight heparin. Ann Intern Med 1990; 113: 571-4.

7.

Becker DM, Gonzalez M, Gentill A, Eismont F, Green D. Prevention of deep vein thrombosis in patients with acute spinal cord injuries: use of rotating treatment tables. Neurosurgery 1987; 20: 675-7.

23. Bij bedlegerige patiënten met een acute verlamming door een neuromusculaire aandoening wordt ter preventie van diepe veneuze trombose in het acute stadium het gebruik van LMW-heparines aanbevolen (niveau 4). Bij patiënten met therapeutisch bedoelde bedrust zijn preventieve maatregelen ter voorkóming van diepe veneuze trombose alleen noodzakelijk indien er risicofactoren voor het ontstaan van een trombose aanwezig zijn (niveau 4).

De beste manier om diepe veneuze trombose te voorkomen bij patiënten in deze categorieën is niet systematisch onderzocht. Er werden met een gerichte zoekstrategie voor deze indicaties geen relevante artikelen gevonden. Indien patiënten ten gevolge van beademing of ten gevolge van hun verlamming voortdurend op bed liggen, is hetzelfde preventieve regime zoals beschreven bij patiënten met een dwarslaesie waarschijnlijk het beste. 24. Bij operaties in dagbehandeling of ‘short stay’ moet steeds een individuele afweging worden gemaakt ten aanzien van tromboseprofylaxe, waarbij de omvang van de ingreep, de te verwachten immobililiteit en bijkomende risicofactoren van beslissende aard zijn (niveau 4).

De beste manier om diepe veneuze trombose te voorkomen bij patiënten die voor ‘short stay’ of dagbehandeling in aanmerking komen (zeer kort verblijf in het ziekenhuis) en een electieve ingreep ondergaan, zoals een artroscopie of laparoscopie, is niet systematisch onderzocht. Er werden met een gerichte zoekstrategie voor deze indicaties geen relevante artikelen gevonden. Bij deze patiënten valt te overwegen

220

gedurende één week tromboseprofylaxe te geven in de vorm van LMW-heparines. De organisatie hier omheen moet worden opgezet in overleg met huisartsen en trombosediensten. 25. Aanbevelingen voor tromboseprofylaxe in het ziekenhuis gelden onder vergelijkbare omstandigheden ook in de thuissituatie of een verpleeghuis (niveau 4).

Het is niet aannemelijk dat de verblijfplaats als zodanig invloed heeft op het tromboserisico. Bedlegerigheid thuis of in een verpleeghuis vormt derhalve een indicatie voor tromboseprofylaxe bij patiënten met een acute inwendige of neurologische aandoening, een recente operatie , eerdere veneuze trombo-embolie of asymptomatische trombofilie. In hoeverre gipsimmobilisatie van het onderbeen, zonder voorafgaande operatie, gepaard gaat met een verhoogd tromboserisico is onvoldoende onderzocht. In deze situatie bepalen andere risicofactoren de wenselijkheid van tromboseprofylaxe. 26. De landelijke richtlijnen die door de Federatie van Nederlandse Trombosediensten zijn opgesteld over de intensiteit en de duur van de antistollingsbehandeling met coumarinederivaten, zijn tijdens de consensusbijeenkomst onderschreven (niveau 4).

Een van de taken van de trombosediensten in Nederland is het bewaken van de intensiteit en de duur van de antistollingsbehandeling met coumarinederivaten ter primaire preventie van diepe veneuze trombose en longembolie in de thuissituatie. In een groot aantal gevallen is de antistollingsbehandeling met coumarinederivaten reeds gestart in de kliniek. In een klein aantal gevallen wordt de antistollingsbehandeling gestart door de huisarts of de verpleeghuisarts. De behandeling wordt overgedragen aan de trombosedienst. Met betrekking tot de intensiteit van de orale antistollingsbehandeling wordt voor de primaire (en secundaire) preventie van diepe veneuze trombose en longembolie de therapeutische range van 2,0-3,0 INR gehanteerd. Om te bereiken dat de INR-waarden binnen de therapeutische range vallen, hanteren de trombosediensten een streefgebied van 2,5-3,5 INR. Nadrukkelijk dient gesteld te worden dat deze waarden gelden voor de poliklinische situatie.Vanwege het risico op een bloeding kan na een operatieve ingreep in de klinische fase worden gekozen voor een INR lager dan 2,5, echter niet lager dan 2,0. In alle gevallen wordt de duur, desgewenst in overleg met de arts van de trombosedienst, bepaald door de behandelend arts en bewaakt door de trombosedienst. Met betrekking tot de duur van de orale antistollingsbehandeling wordt gehanteerd:

221

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


• postoperatief: tot volledige mobilisatie; na operaties met een verhoogd tromboserisico: zes weken tot drie maanden • bij trombofilie: gedurende omstandigheden die een hoog risico vormen. Er bestaat geen onderzoek naar de duur en de intensiteit van de antistollingsbehandeling met coumarinederivaten ter primaire preventie van diepe veneuze trombose en longembolie. De bestaande richtlijnen zijn gebaseerd op onderzoek naar de duur en de intensiteit van de behandeling als secundaire preventie na het doormaken van diepe veneuze trombose. 27. Anti-emboliekousen zijn effectief ter preventie van veneuze tromboembolie bij patiënten die een algemeen chirurgische ingreep ondergaan (niveau 1). Voor een synergistisch effect van anti-emboliekousen in combinatie met een andere vorm van tromboseprofylaxe, bijvoorbeeld LMWheparines, zijn tot op heden geen bewijzen. Evenmin kan een uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van anti-emboliekousen in vergelijking met een andere vorm van tromboseprofylaxe.

In een systematic review werd door Wells nagegaan wat de effectiviteit was van gegradueerde anti-emboliekousen in de preventie van veneuze trombo-embolie bij chirurgische patiënten met een matig verhoogd risico.1 In totaal waren 35 van de gevonden 122 studies gerandomiseerd en (slechts) 12 waren geschikt voor analyse (1862 patiënten). Diepe veneuze trombose werd in alle studies aangetoond met de fibrinogeen-uptake-test. In de behandelgroep trad veneuze tromboembolie op bij 6,2% van de patiënten, vergeleken met 17,6% van de patiënten in de controlegroep;odds ratio 0,28 (95% BI 0,23-0,43),relatieve risicoreductie 68% (53-73%). Literatuur 1.

Wells PS, Lensing AW, Hirsh J. Graduated compression stockings in the prevention of postoperative venous thromboembolism. A meta-analysis. Arch Intern Med 1994; 154: 67-72.

28. Anti-emboliekousen zijn effectief ter preventie van diepe veneuze trombose bij electieve heupoperaties (niveau 1). Anti-emboliekousen lijken niet zinvol bij knieoperaties.

Heup- en andere orthopedische operaties zijn hoogrisico-operaties. In een metaanalyse van tromboseprofylaxe, uitgevoerd door Imperiale, werd bij heupvervangende operaties in zes studies van de gevonden 56 studies de effectiviteit van anti-emboliekousen versus geen behandeling beoordeeld (totaal 391 patiënten).1 Diepe veneuze trombose trad op bij 18% van de patiënten in de behandelgroep met anti-

222

emboliekousen en bij 47% van de patiënten in de controlegroep. Over profylaxe van longembolie kan uit de studies geen duidelijke conclusie worden getrokken. Bij heupfracturen werd in een meta-analyse van Handoll een daling van het risico op diepe veneuze trombose van 19% naar 6% gevonden, wanneer intermitterende pneumatische kuitcompressie of voetspierstimulatie werden toegepast. Studies met anti-emboliekousen werden niet gevonden.2 De effectiviteit van anti-emboliekousen kon niet worden aangetoond in een studie bij patiënten die een knie-operatie ondergingen.3 Veneuze trombo-embolie trad op bij 59% van de patiënten in de anti-emboliekousengroep tegenover 29% in de groep, die werd behandeld met LMW-heparines naast anti-emboliekousen. Literatuur 1.

Imperiale TF, Speroff T. A meta-analysis of methods to prevent venous thromboembolism following total hip replacement. JAMA 1994; 271: 1780-5.

2.

Handoll HHG. Prophylaxis using heparin, low molecular weight heparin and physical methods against deep vein thrombosis and pulmonary embolism in hip fracture surgery. Cochrane Library 1997; 4: 1-24.

3.

Levine MN, Gent M, Hirsh J, Weitz J, Turpie AG, Powers P, Neemeh J, Willan A, Skingley P. Ardeparin (low molecular weight heparin) vs graduated compression stockings for the prevention of venous thromboembolism. A randomized trial in patients undergoing knee surgery. Arch Intern Med 1996; 156: 851- 6.

29. Postoperatieve behandeling met LMW-heparines, per- en postoperatief gecombineerd met anti-emboliekousen, is effectief ter preventie van veneuze trombo-embolie bij neurochirurgische ingrepen (niveau 1). Een belangrijk voordeel van anti-emboliekousen is dat deze het bloedingsrisico niet verhogen. Deze combinatie wordt ook aanbevolen bij patiënten bij wie een nabloeding in het operatiegebied catastrofaal kan zijn.

Het risico op veneuze trombo-embolie na een neurochirurgische operatie bedraagt 20 tot 50%. In één studie werd diepe veneuze trombose aangetoond bij 9% van de patiënten behandeld met anti-emboliekousen of anti-emboliekousen/ intermitterende pneumatische compressie in vergelijking met bijna 20% in de onbehandelde controlegroep.1 In een grote multicentrische studie werd bij 26% van de patiënten in de met antiemboliekousen behandelde controlegroep diepe veneuze trombose geconstateerd tegenover 19% in de groep die werd behandeld met LMW-heparines en antiemboliekousen.2 In een vergelijkbare gerandomiseerde, flebografisch gecontroleerde studie door Agnelli trad diepe veneuze trombose op bij 32% van de patiënten in de anti-emboliekousen groep tegenover 17% in de groep met LMW-heparines en anti-emboliekousen.3 Er was geen verschil in het optreden van ernstige bloedingen in de laatstgenoemde twee studies.

223

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Literatuur 1.

Turpie AGG, Hirsh J, Gent M, Julian D, Johnson J. Prevention of deep vein thrombosis in potential neurosurgical patients. Arch Intern Med 1989; 149: 679-81.

2.

Nurmohamed MT, van Riel AM, Henkens CM, Koopman MM, Que GT, d’Azemar P, Büller HR, ten Cate JW, Hoek JA, van der Meer J, van der Heul C, Turpie AG, Haley S, Sicurella A, Gent M. Low molecular weight heparin and compression stockings in the prevention of venous thromboembolism in neurosurgery. Thromb Haemost 1996; 75: 233-8.

3.

Agnelli G, Piovella F, Buoncristiani P, Severi P, Pini M, DAngelo A, Beltrametti C, Damiani M, Andrioli GC, Pugliese R, Iorio A, Brambilla G. Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery. N Eng J Med 1998; 339: 80-5.

30. Het is aannemelijk dat anti-emboliekousen, evenals intermitterende pneumatische compressie, het risico op diepe veneuze trombose bij gynaecologische operaties reduceren. Mogelijk is bij gynaecologisch-oncologische ingrepen intermitterende pneumatische compressie even effectief als laag gedoseerde ongefractioneerde heparine. Er is geen verhoogd bloedingsrisico (niveau 2).

In een wat oudere gerandomiseerde studie van Turner bij gynaecologische operaties (204 patiënten) werd diepe veneuze trombose met de fibrinogeen-uptake-test vastgesteld bij 4% van de patiënten in de controlegroep (geen profylaxe) versus 0% van de patiënten in de groep met anti-emboliekousen.1 Clarke-Pearson vergeleek in een gerandomiseerde studie bij 208 patiënten, die werden geopereerd wegens gynaecologische maligniteiten, een lage dosis ongefractioneerde heparine met intermitterende pneumatische compressie.2 Diepe veneuze trombose werd aangetoond met de fibrinogeen-uptake-test bij respectievelijk 6,5% en 3,8% van de patiënten. De behandeling met heparine was geassocieerd met meer postoperatieve bloedingscomplicaties. Literatuur 1.

Turner GM, Cole SE, Brooks JH. The efficacy of graduated compression stockings in the prevention of deep vein thrombosis after major gynaecological surgery. Br J Obst Gynaecol 1984; 91: 588-91.

2.

Clarke-Pearson DL, Synan IS, Dodge R, Soper JT, Berchuck A, Coleman RE. A randomized trial of lowdose heparin and intermittent pneumatic calf compression for the prevention of deep venous thrombosis after gynaecologic oncology surgery. Am J Obstet Gynecol 1993;168: 1146-53.

224

BEHANDELING 31. In de acute fase van veneuze trombo-embolie is initiële behandeling met heparine in een adequate dosering noodzakelijk (niveau 1).

De initiële behandeling van veneuze trombo-embolie vereist een snelwerkend anticoagulans. De behandeling heeft onder andere de volgende doelen: het voorkomen van verdere aangroei van stolsels, het voorkomen van (nieuwe) embolie en het natuurlijke fibrinolytische systeem in staat te stellen het stolsel zo veel mogelijk op te ruimen. Ongefractioneerde heparine is van oudsher het belangrijkste middel bij de behandeling van acute veneuze trombo-embolie en heeft in gerandomiseerde studies zijn waarde bewezen.1,2 Literatuur 1.

Brandjes DPM, Heijboer H, Büller HR, Rijk M de, Jagt H, Ten Cate JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 327: 1485-9.

2.

Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism: a controlled trial. Lancet 1960; 1: 1309-12.

32. Er zijn aanwijzingen dat continue intraveneuze heparinetoediening wat betreft bloedingsrisico gunstiger is dan intermitterende intraveneuze toediening van heparine (niveau 3).

Een uitspraak over verschillen in effectiviteit is niet mogelijk. Mede omdat de continue intraveneuze toediening van heparine zich beter laat monitoren dan de intermitterende injecties verdient eerstgenoemde behandelingswijze de voorkeur.1-6 Literatuur 1.

Salzman EW, Deykin D, Shapiro RM, Rosenberg R. Management of heparin therapy: Controlled prospective trial. N Engl J Med 1975; 292: 1046-50.

2.

Glazier RL, Crowell EB. Randomized prospective trial of continuous vs intermittent heparin therapy. JAMA 1976; 236: 1365-7.

3.

Mant MJ, O’Brien BD, Thong KL, Hammond GW, Birtwhistle RV, Grace MG. Haemorrhagic complications of heparin therapy. Lancet 1977; 1: 1133-5.

4. 5.

Wilson JE 3d, Bynum LJ, Parkey RW. Heparin therapy in venous thromboembolism. Am J Med 1981; 70: 808-16. Fagher B, Lundh B. Heparin treatment of deep vein thrombosis. Effects and complications after continuous or intermittent heparin administration. Acta Med Scand. 1981; 210: 357-61.

6.

Wilson JR, Lampman J. Heparin therapy: a randomized prospective study. Am Heart J 1979; 97: 155-8.

225

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


33. Het is aannemelijk dat heparine, tweemaal daags subcutaan toegediend en gedoseerd op geleide van de APTT, wat betreft effectiviteit en bloedingsrisico geen verschillen vertoont met de behandeling van continue intraveneus toegediende heparine (niveau 3).

Diverse vergelijkende studies en een meta-analyse hebben duidelijk gemaakt dat heparine subcutaan, tweemaal daags, ten minste gelijkwaardig is aan continue intraveneuze toediening qua effectiviteit en veiligheid. Echter voor beide toedieningswegen geldt dat frequente dosisaanpassingen op geleide van APTT noodzakelijk zijn.1-7 Literatuur 1.

Hull RD, Raskob GE, Hirsh J. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986; 315: 1109-14.

2.

Doyle DJ, Turpie AG, Hirsh J. Adjusted subcutaneous heparin or continuous intravenous heparin in patients with acute deep vein thrombosis. A randomized trial. Ann Intern Med 1987; 107: 441-5.

3.

Bentley PG, Kakkar VV, Scully MF et al. An objective study of alternative methods of heparin administration. Thromb Res 1980; 18: 177-87.

4.

Andersson G, Fagrell B, Holmgren K et al. Subcutaneous administration of heparin. A randomised comparison with intravenous administration of heparin to patients with deep-vein thrombosis. Thromb Res 1982; 27: 631-9.

5.

Walker MG, Shaw JW, Thomson GJ, Cumming JG, Thomas ML. Subcutaneous calcium heparin versus intravenous sodium heparin in treatment of established acute deep vein thrombosis of the legs: a multicentre prospective randomised trial. BMJ Clin Res Ed 1987; 294: 1189-92.

6.

Pini M, Pattachini C, Quintavalla R et al. Subcutaneous vs intravenous heparin in the treatment of deep venous thrombosis - a randomized clinical trial. Thromb Haemost 1990; 64: 222-6.

7.

Hommes DW, Bura A, Mazzolai L, Büller HR, Cate JW ten. Subcutaneous heparin compared with continuous intravenous administration in the initial treatment of deep veon thrombosis. Ann Int Med 1992; 116: 279-84.

34. Bij patiënten met veneuze trombo-embolie is een behandelingsduur met heparine van ten minste vijf dagen in combinatie met orale anticoagulantia qua effectiviteit en veiligheid vergelijkbaar met een behandelingsduur van tien dagen. Derhalve kan met een behandelingsduur van ten minste vijf dagen worden volstaan (niveau 1). De behandeling kan worden gestaakt als gedurende twee achtereenvolgende dagen de INR in het gewenste gebied blijft.

Wanneer bij de start van de behandeling wordt begonnen met zowel heparine als coumarine is het mogelijk de behandelingsduur van heparine te verkorten tot vijf dagen. Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling minder dan vijf dagen verantwoord is.1,2 Gelet op het feit dat in desbetreffende studies geen patiënten met grote longembolie

226

zijn opgenomen, moet voor deze patiëntengroep een langere duur van de behandeling met heparine worden overwogen. Literatuur 1.

Gallus A, Jackaman J, Tillett J, Mills W, Wycherley A. Safety and efficacy of warfarin started early after submassive venous thrombosis or pulmonary embolism. Lancet 1986; 2: 1293-6.

2.

Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med 1990; 322: 1260-4.

35. Bij patiënten die voor een veneuze trombo-embolie met heparine worden behandeld zou de dosering regelmatig moeten worden gecontroleerd door middel van bepaling van de APTT met een sensitief reagens, te beginnen zes uur na start van de behandeling en te streven naar een adequate therapeutische dosering binnen 24 uur (APTT 1,5-2,5 verlengd). Het gebruik van een ‘Weight-based Nomogram’ wordt hierbij aanbevolen (niveau 2).

Bij een ‘Weight-based Normogram’ wordt de initiële heparinedosering gebaseerd op het lichaamsgewicht en worden dosisaanpassingen geadviseerd die voorkomen dat er grote schommelingen in de heparineplasmaspiegel optreden.1-6 Literatuur 1.

Hull RD, Raskob GE, Hirsh J. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986; 315: 1109-14.

2.

Cruickshank MK, Levine MN, Hirsh J, Roberts R, Siguenza M. A standard heparin nomogram for the management of heparin therapy. Arch Intern Med 1991; 151: 333-7.

3.

Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, Fontana JR, Srinivas S. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a “standard care” nomogram. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1993; 119: 874-81.

4.

Elliott CG, Hiltunen SJ, Suchyta M. Physician-guided treatment compared with a heparin protocol for deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1994; 154: 999-1004.

5.

Wester JP, Valk HW de, Nieuwenhuis HK et al. Risk factors for bleeding during treatment of acute venous thromboembolism. Thromb Haemost 1996; 76: 682-8.

6.

Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC et al. The effectiveness of implementing the weight-based heparin nomogram as a practice guideline. Arch Intern Med 1996; 156: 1645-9.

227

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


36. Behandeling van patiënten met veneuze trombo-embolie met LMWheparines, gedoseerd op uitsluitend lichaamsgewicht en een- of tweemaal daags subcutaan toegediend, is gelijkwaardig aan de behandeling met heparine continu intraveneus toegediend (niveau 1).

De behandeling van diepe veneuze trombose en longembolie is met de introductie van LMW-heparines belangrijk vereenvoudigd. Deze LMWH-behandeling behoeft geen laboratoriumcontrole en geschiedt in aan het lichaamsgewicht aangepaste standaarddoseringen en kan subcutaan worden gegeven. Mede omdat de initiële behandeling met LMW-heparines voordelen heeft ten aanzien van toediening en monitoring, verdient zij de voorkeur bij het merendeel van de patiënten met diepe veneuze trombose en longembolie. Aangezien de LMW-heparines nog niet zijn geëvalueerd bij patiënten met grote, levensbedreigende longembolie, kan over de effectiviteit van LMW-heparines in deze patiëntencategorie nog geen uitspraak worden gedaan. Literatuur 1.

Leizorovicz A, Simonneau G, Decousus H, Boissel JP. Comparison of efficacy and safety of low molecular weight heparins and unfractionated heparin in initial treatment of deep venous thrombosis: a meta-analysis. BMJ 1994; 309: 299-304.

2.

Lensing AW, Prins MH, Davidson BL, Hirsh J. Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight heparins. A meta-analysis. Arch Intern Med 1995; 155: 601-7.

3.

Siragusa S, Cosmi B, Piovella F, Hirsh J, Ginsberg JS. Low-molecular-weight heparins and unfractionated heparin in the treatment of patients with acute venous thromboembolism: results of a meta-analysis. Am J Med 1996; 100: 269-77.

4.

Hettiarachchi RJK, Prins MH, Lensing AWA, Büller HR. Low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin in the initial treatment of venous thrombo-embolism. Current opinion in Pulmonary Medicine 1998; 4: 220-5.

37. De thuisbehandeling van acute proximale en distale diepe veneuze trombose met subcutane LMWH is, wat betreft de klinische effectiviteit, veiligheid en de kwaliteit van leven, minstens gelijkwaardig aan ziekenhuisbehandeling met intraveneuze heparine. Bovendien is het kostenbesparend (niveau 1).

De LMWH’s hebben thuisbehandeling van patiënten met diepe veneuze trombose mogelijk gemaakt.1,2 De hieraan verbonden extramurale kosten zijn aanzienlijk lager dan de kosten die verbonden zijn aan de ziekenhuisverpleegduur. De exacte mate van besparing is niet zeker, maar bedraagt per patiënt 2000 tot 5500 gulden.3 Voor het reguleren van de thuisbehandeling van diepe veneuze trombose dient een adequate organisatievorm te worden ontwikkeld, waarbij onder andere huisarts, wijkverpleegkundige, ziekenhuis en eventueel ook andere organisaties worden betrokken teneinde regionaal de meest geschikte vorm te creëren.

228

Literatuur 1.

Koopman MW, Prandoni P, Provella F et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. New Engl J Med 1996; 334: 682-7.

2.

Levine M, Gent M, Hirsch J et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. New Engl J Med 1996; 334: 677-81.

3.

Belt AG van den, Bossuyt PM, Prins MH, Gallus AS, Büller HR et al. Replacing inpatient care by outpatient care in the treatment of deep venous thrombosis. An economic evaluation. TASMAN Study Group. Thrombosis and Haemostasis 1998; 79: 259-63.

38. Er is geen plaats voor trombolytische therapie in de initiële behandeling van diepe veneuze trombose (niveau 3).

Thrombolytica lijken een meer rationele benadering voor de behandeling van veneuze trombo-embolie, omdat immers oplossing van het stolsel wordt beoogd. Er zijn inderdaad aanwijzingen dat met trombolytische therapie, vergeleken met heparine, bij diepe veneuze trombose mogelijk minder vaak uitbreiding of recidieftrombose optreedt, maar dat gaat gepaard met een aanzienlijk hoger risico op ernstige bloedingen.1-13 Er zijn geen aanwijzingen voor een verschil in sterfte. Ook is er geen overtuigend bewijs voor een gunstige invloed op de ontwikkeling van posttrombotisch syndroom. Op basis van deze gegevens is er geen reden om patiënten met veneuze trombose te behandelen met trombolytica. Literatuur 1.

Robertson B, Nilsson I, Nylander G. Value of streptokinase and heparin in treatment of acute deep vein thrombosis: a coded investigation. Acta Chir Scand 1968; 134: 203-8.

2.

Kakkar V, Flanc C, Howe C, O’Shea M, Flute P. Treatment of deep vein thrombosis: a trial of heparin, streptokinase, and arvin. BMJ 1969; 1: 806-10.

3.

Tsapogas M, Pesbody R, Wu K, Karmody A, Devarai K, Eckert C. Controlled study of thrombolytic therapy in deep vein thrombosis. Surgery 1973; 74: 973-84.

4.

Porter J, Seaman A, Common H, Rösch J, Eidemiller D, Calhoun A. Comparison of heparin and streptokinase in the treatment of venous thrombosis. Am Surg 1975; 41: 511-9.

5.

Bieger R, Boekhout-Mussert R, Hohmann F, Loeliger E. Is streptokinase useful in the treatment of deep vein thrombosis? Acta Med Scand 1976; 199: 81-8.

6.

Elliot M, Immalman E, Jeffrey P et al. A comparative randomized trial of heparin versus streptokinase in the treatment of acute proximal venous thrombosis: an interim report of a prospective trial. Br J Surg 1979; 66: 838-43.

7.

Turpie G, Levine M, Hirsch J et al. Tissue plasminogen activator (rt-PA) vs heparin in deep vein thrombosis. Results of a randomized trial. Chest 1990; 97 (suppl.): 172S-5S.

8.

Goldhaber S, Meyerovitz M, Green D et al. Randomized controlled trial of tissue plasminogen activator in proximal deep vein thrombosis. Am J Med 1990; 88: 235-40.

229

D I E P E

9.

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


Goldhaber S, Hirsch D, MacDougall R, Polak J, Creager M et al. Bolus recombinant urokinase versus heparine in deep venous thrombosis: a randomized controlled trial. Am Heart J 1995; 132: 314-9.

10. Common H, Beamann A, Rösch J, Porter J, Dotter C. Deep vein thrombosis created with streptokinase or heparin: follow-up of a randomized study. Ang 1976; 27: 645-54. 11. Johansson L, Nylander G, Hedner U, Nilsson J. Comparison of streptokinase with heparin: late results in the treatment of deep venous thrombosis. Acta Med Scand 1979; 206: 93-8. 12. Arnese H, Hoiseth A, Ly B. Streptokinase or heparin in the treatment of deep vein thrombosis: Follow-up results of a prospective study. Acta Med Scand 1982; 211: 65-68. 13. Kakkar V, Lawrence D. Hemodynamic and clinical assessment after therapy for acute deep vein thrombosis. Am J Surg 1985; 150(4A): 54-63.

39. Het is niet aannemelijk dat trombolytische therapie de sterfte van longembolie doet verminderen. Wel neemt de kans op bloedingscomplicaties duidelijk toe (niveau 2).

In vergelijkende studies ten opzichte van heparine heeft men geen hogere overlevingskans kunnen aantonen van trombolytische therapie, maar wel een betere diffusiecapaciteit van de longen en een toename in capillair bloedvolume.1 De klinische relevantie van dit laatste is echter onduidelijk. Er bestaan enige aanwijzingen dat patiënten met massale longembolie en hemodynamische instabiliteit een betere overlevingskans hebben door initiële trombolytische therapie.1 Patiënten met een normale bloeddruk maar met echografisch vastgestelde rechterventrikeldisfunctie en zonder verhoogde kans op een intracraniële bloeding zouden theoretisch voordeel van trombolytische therapie kunnen hebben in termen van korte- en langetermijnherstel van hart- en longfunctie. Herstel van hart- en longfunctie lijkt aanvankelijk vlotter met trombolytica, maar daarna is de mate van herstel met heparine waarschijnlijk even groot.2,3 Er is in deze groep geen betere overlevingskans aangetoond. Men kan in geval van levensbedreigende longembolie trombolytische therapie toepassen, doch voor uitgebreidere toepassing staat de effectiviteit en veiligheid onvoldoende vast. Literatuur 1.

The urokinase pulmonary embolism trial (UPET): a national coöperative study. Circulation 1973; 47(suppl II) 108.

2.

Goldhaber S, Haire W, Feldstein M et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: randomised trial assessing right-ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 1993; 314: 507-11.

3.

Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M et al. Impact of thrombolytic treatment on the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism: results of multicenter registry. Circulation 1997; 96: 882-8.

230

40. In de acute fase van een proximale diepe veneuze trombose van het been is behandeling met coumarinederivaten alleen onvoldoende en dient heparine gegeven te worden (niveau 2).

Orale anticoagulantia, in de vorm van coumarinederivaten, zijn belangrijke preparaten voor de behandeling van veneuze trombo-embolie tijdens de subacute fase en voor de preventie van nieuwe trombo-embolische complicaties. In het acute stadium schiet deze behandeling echter tekort.1 Er zijn geen gegevens voorhanden betreffende de behandeling van kuitvenentrombose. De werkgroep is van mening dat bovengenoemd advies ook moet gelden voor kuitvenentrombose. Literatuur 1.

Brandjes DP, Heijboer H, Büller HR, Rijk M de, Jagt H, Ten Cate JW. Acenocoumarol and heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 327: 1485-9.

41. Op dit moment levert de literatuur onvoldoende gegevens om de optimale behandelingsduur vast te stellen. Ook zijn er onvoldoende gegevens om bij patiënten met een bekende erfelijke risicofactor voor veneuze trombo-embolie een ander beleid te voeren dan bij patiënten zonder een dergelijke risicofactor (niveau 4).

Na de initiële behandeling dient secundaire preventie te geschieden met vitamineK-antagonisten (coumarinederivaten) Over de juiste duur van deze behandeling bestaat op dit moment onduidelijkheid door een beperkt aantal goede studies. Om toch tot een concreet advies te komen is de werkgroep van mening dat een indeling van patiënten qua risico op trombo-embolische recidieven hierbij van nut kan zijn: • Laag risico; zoals postoperatief opgetreden diepe veneuze trombose. • Midden risico; eerste episode diepe veneuze trombose. • Hoog risico; recidiverende diepe veneuze trombose, of het tevens bestaan van een maligniteit. Het beleid kan vooralsnog niet in algemeen geldende regels worden gevat. Individualiseren van het beleid zal steeds gewenst zijn. Er komen steeds meer gegevens die er op wijzen dat de standaardbehandeling van drie maanden mogelijk hier en daar tekort schiet en dat bij langdurig voortgezette behandeling minder frequent recidief-trombose wordt gezien.1-3 Het voordeel van een voor onbepaalde tijd gecontinueerde ontstollingsbehandeling dient te worden afgezet tegen weliswaar minder frequent optredende, maar wellicht klinisch meer relevante bloedingscomplicaties.

231

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


De werkgroep adviseert om als leidraad ten aanzien van de behandelingsduur te hanteren: • Laag risico: vier à zes weken tot drie maanden. • Midden risico: drei maanden tot zes maanden. • Hoog risico: één jaar tot eventueel levenslang. Literatuur 1.

Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous tromboembolism. N Engl J Med 1995; 332: 1661-5.

2.

Levine MN, Hirsh J, Gent M et al. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis. Thromb Haemostas 1995; 74: 606-11.

3.

Schulman S, Granqvist S, Holmström M et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous tromboembolism. N Engl J Med 1997; 336: 393-8.

42. Op dit moment levert de literatuur onvoldoende gegevens om de na te streven intensiteit voor de behandeling van diepe veneuze trombose van het been met coumarinederivaten vast te stellen (niveau 4).

Recidief-trombose wordt effectief voorkomen bij een INR groter dan 2,0.1,2 In de praktijk komt het veelvuldig voor dat de nagestreefde INR-waarde niet in voldoende mate wordt bereikt en gehandhaafd (met name treedt frequent een onderschatting op). Daarom adviseert de werkgroep als ondergrens van het nagestreefde antistollingsniveau een INR van 2,5 te hanteren en een bovengrens van 3,0. Literatuur 1.

Hull R, Hirsh J, Carter C et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy of proximal vein thrombosis. N Engl J Med 1982; 307: 1676-81.

2.

Schulman S, Lockner D. Relationship between tromboembolic complications and intensity of treatment during long-term prophylaxis with oral anticoagulants following DVT. Thromb Haemostas 1985; 53: 137-40.

43. Na een diepe veneuze trombose, ter preventie van een recidief en van chronische veneuze insufficiëntie in het kader van het posttrombotische syndroom, is het aannemelijk dat elastische kousen van minimaal drukklasse 2, gedurende een periode van ten minste twee jaar, effectief zijn (niveau 2).

Na een diepe veneuze trombose kan de kuitspierpompfunctie zodanig te kort schieten dat dit leidt tot een voortdurend hoge veneuze druk in de onderbenen.

232

Hierdoor ontstaan oedeemvorming en stoornissen in de (micro)circulatie, die, op de lange duur, kunnen leiden tot het klinische beeld van chronisch veneuze insufficiëntie (posttrombotisch syndroom) met als ultieme stadium het ulcus cruris. Compressietherapie, in de vorm van elastische kousen van minimaal drukklasse 3, verhoogt de weefseldruk en verkleint het veneuze volume, waardoor de (micro) circulatie verbetert en oedeemvorming wordt tegengegaan. Hoewel het onderzoek van Brandjes et al. werd uitgevoerd met een klasse 3 maat kous, zijn er omstandigheden (zoals fysieke onmogelijkheid) waarbij het niet lukt klasse 3 kousen aan te trekken. In deze gevallen zou kan een klasse 2 kous kunnen worden overwogen.1 Zodra het oedeem, dat ten gevolge van de diepe veneuze trombose is opgetreden, door behandeling verdwenen is, dient naar de mening van de werkgroep zo spoedig mogelijk met het dragen van elastische kousen worden aangevangen. Literatuur 1.


44. Er bestaat geen bewijs dat voor de behandeling van de acute fase van de diepe veneuze trombose chirurgische behandeling een beter resultaat oplevert dan anticoagulante behandeling (niveau 2).

Chirurgische behandeling van diepe veneuze trombose houdt in: trombectomie van de v. femoralis/iliaca met behulp van de Fogarty-catheter.1 Hierbij worden vaak ook nog trombi uit de kuitvenen geëxprimeerd. Deze procedure wordt ter vermijding van een recidief-occlusie van de v. femoralis/iliaca gevolgd door het aanleggen van een bloedstroom verhogende-arterioveneuze fistel end-to-side tussen de v. saphena magna en de a.femoralis.2 Trombectomie is een behandelingsmethode die vooral voor oudere patiënten een hoge sterfte met zich meebrengt en daarom in voorkomende gevallen alleen te overwegen is bij jongere patiënten. Literatuur 1.

Plate G, Akesson H, Einarsson E, Ohlin P, Eklof B. Long-term results of venous thrombectomy combined with temporary arterio-venous fistula. Eur J Vasc Surg 1990; 4: 483-9.

2.

Törngren S, Hjertberg R, Rosfors S, Bremme K, Eriksson M, Swedenborg J. The long-term outcome of proximal vein thrombosis during pregnancy is not improved by the addition of surgical thrombectomy to anticoagulant treatment. Eur J Vasc Endovasc Surg 1996; 12: 31-6.

233

D I E P E

V E N E U Z E

T R O M B O S E

E N


45. Primaire diepe veneuze trombose van de bovenste extremiteit is een betrekkelijk zeldzaam voorkomende ziekte die voor jonge mensen veel ongemak kan veroorzaken. Er is geen bewijs voor de effectiviteit van een directe chirurgische benadering van dit probleem. Er kan volstaan worden met een trombolytische therapie of een behandeling met anticoagulantia (niveau 3).

Primaire vena subclavia trombose treedt in 70% van de gevallen op in de dominante bovenste extremiteit van actieve gezonde patiënten na een periode van ongebruikelijk grote activiteit.1 Hoewel er geen grote, prospectief opgezette studies over thrombolytische versus anticoagulantia behandeling voorhanden zijn, lijkt trombolyse toch betere resultaten te bieden. Chirurgische decompressie van de vena subclavia in aansluiting van de trombolytische behandeling via een eerste ribresectie dient alleen plaats te vinden bij bewezen compressie van de vena subclavia.2 Literatuur 1.

Rutherford RB. Primary subclavian vein thrombosis: the relative role of thrombolysis, percuteous angioplasty and surgery.

2.

AbuRahma AF, Short YS, White JF, Boland JP. Treatment alternatives for axillary-subclavian vein thrombosis: long-term follow-

Seminars in Vascular Surgery 1998; 11(2):91-5.

up. Cardiovascular Surgery 1996;4:783-7.

46. Massieve longembolie is een ernstig klinisch ziektebeeld waarvan de diagnose vaak pas bij obductie wordt gesteld. Chirurgische embolectomie, gericht op het verminderen van de embolische pulmonale belasting, heeft slechts een plaats in geselecteerde casus (niveau 3).

Trombo-emboli in het longvaatbed kunnen ook operatief worden verwijderd. Dit is een grote chirurgische ingreep met relatief hoge morbiditeit en mortaliteit.1,2 Bij de uitvoering van deze ingreep is aansluiting op de hart-longmachine noodzakelijk. Sinds de invoering van de cardiopulmonale bypass zijn de resultaten verbeterd. Indicaties zijn recidiverende embolie ondanks adequate ontstollingsbehandeling, en een absolute contra-indicatie voor ontstolling.3,4 Literatuur 1.

Cate JW ten, Koopman M, Prins MH, Büller HR. Treatment of venous thromboembolism Thromb Heemost 1995; 74: 197-203.

2.

Tapson VF, Witty LA. Massive pulmonary embolism. Diagnostic and therapeutic stategies. Clin Chest Med 1995; 16: 329-40.

3.

Elliot CG. Embolectomy, catheter extraction, or disruption of pulmonary emboli: editorial review. Current opinion in pulmonary medicine 1995; 1: 298-302.

4.

Ohteki H, Norita H, Sakia M, Narita Y. Emergency pulmonary embolectomy with percutaneous cardiopulmonary bypas. Ann Thorac Surg 1997; 63: 1584-6.

234

47. Het plaatsen van een permanente vena cava filter bij patiënten met veneuze trombo-embolie lijkt boven op de normale behandeling met heparine en coumarinederivaten geen voordelen op te leveren (niveau 2).

In één gerandomiseerd onderzoek waarin het gebruik van een permanente vena cava filter werd geëvalueerd ter preventie van longembolie, werd weliswaar aanvankelijk gevonden dat deze effectief was, maar dat later toch vaker een recidieftrombose ontstond.1 De rol van een tijdelijk filter blijft onduidelijk. Er zijn aanwijzingen dat het plaatsen van een tijdelijke vena cava filter bij patiënten met veneuze trombo-embolie, bij wie een contra-indicatie voor anticoagulantia bestaat, effectief is in de preventie van longembolie.2,3 Literatuur 1.

Decousus H, Leizorovicz A, Parent F et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. New Engl J Med 1998; 338: 409-15.

2.

Becker DM, Philbrick JT, Selby JB. Inferior vena cava filters. Indications, safety, effectiveness. Arch Intern Med 1992; 152: 1985-94.

3.

Ballew KA, Philbeck JT, Becker DM. Vena cava filter devices. Clinics in Chest Medicine 1995; 16: 295-305.

235

236

DIEPE VENEUZE TROMBOSE EN LONGEMBOLIE

Recommend Documents