Diagnosztizált esetek aránya. Demencia gyakoriság világszerte. Új eredmények: demenciák ,6 millió 65,7 millió 115,4 millió

Demencia gyakoriság világszerte 2010 35,6 millió

Új eredmények: demenciák

2030 65,7 millió

2050 115,4 millió

USA: 5,4 millió 18,5 millió (minden 69. mp-ben megbetegszik valaki Alzheimer-kórban) Európa: 7,3 millió

Pákáski Magdolna SZTE, Pszichiátriai Klinika

Magyarország: kb 200.000

11/19/2012

Ország

Diagnosztizált esetek aránya • Világszerte a betegek ¼-e diagnosztizált. • Európa: a betegek ¼-e • Magyarország: 10.000-nél kevesebb

Pákáski 2012 november

Kezelt AK-s betegek aránya (%)

Franciaország

50

Svédország

47

Spanyolország

40

Portugália

33

Ausztria

32

Belgium

30

Svájc

28

Egyesült Királyság

18

Olaszország

18

Lengyelország

16

Cseh Köztársaság

9

Hollandia

8

.

11/19/2012


11/19/2012

Magyarország


3

1

Paradigma váltás NINCDS-ADRDA (McKhann és mtsai, 1984) • Diagnózis: kórtörténet + kognitív tesztek • Képalkotó eljárások célja kizárni egyéb betegséget • Klinikai gyakorlat + kutatás • Gyógyszervizsgálatok

11/19/2012


• Valószínű Alzheimer-kór – Alapkritérium • Epizodikus memória zavara

– Támogató kritériumok • A mediális temporális lebeny atrophiája • Kóros liquormarkerek • PET-eltérések

• Definitív Alzheimer-kór – Klinikum + génteszt (1,14, 21-es kromoszómák mutációi) – Klinikum + neuropatológia Pákáski 2012 november

Cél: korai diagnózis korai terápia

Az EKZ és AK felismerésére és monitorizálására alkalmas, érzékeny és specifikus biomarkerek szükségessége 11/19/2012

Alzheimer-kór diagnosztikai kritériumainak revíziója

11/19/2012

Paradigma váltás

(Dubois és mtsai, 2007)


Enyhe kognitív zavar (EKZ) Két vagy több tünet legalább 2 hétig: 1 memóriazavar 2 nyelvi kifejezés és számolás enyhe zavara 3 a téri tájékozódás bizonytalansága 4 döntéshozó és ítélőképesség gyengülése 5 motoros kivitelezési képesség zavara Neuropszichológiai teszt érintettséget jelez Szociális működésekben zavar jelentkezik 11/19/2012


(AAN, 2001)

2

EKZ epidemiológiája Gyakorisága az átlag népességben

1%

Gyakorisága a 65 év feletti népességben

16%

(Chertkow és mtsai, 2008) Demenciába való konverziós ráta évente

10-15%

EKZ altípusai • Amnesztikus

• Nem amnesztikus

– Egykomponensű – Többkomponensű

– Egykomponensű – Többkomponensű

Vezető tünet az emlékezetzavar

A nyelvi kifejezés zavara, a végrehajtó funkciók (pl, tervezés) zavara a térbeli vizuális emlékezet zavara lehet kifejezettebb.

(Bruscoli és Lovestone, 2004) Demenciába való konverziós ráta 4 év alatt 50% (Reisberg és mtsai, 2010)

(Winblad és mtsai, 2004) 11/19/2012


11/19/2012

EKZ altípusai és a demenciák kapcsolata


EKZ PLUSZ • Amnesztikus EKZ

+ • Egyéb kockázati tényezőkkel terhelt betegek

2x

SZŰRÉS!!! 11/19/2012


– 140 Hgmm feletti szisztolés vérnyomás – 30 feletti testtömegindex – 6,5 mmol/l feletti összkoleszterinszint – fizikai inaktivitás – alacsonyabb iskolázottság (Kálmán és Papp, 2011)

(Förstl és mtsai, 2007) 11/19/2012


3

Korai felismerés

Rizikófaktorok

• 65 év feletti betegek esetében rákérdezni – a figyelmeztető jelekre – az EKZ-plusz és demencia rizikófaktoraira – szűrőtesztet végezni • Érzékenység • Gyors

11/19/2012


• • • • • •

női nem hypertonia diabetes hyperlipidaemia stroke elhízás

11/19/2012

A demencia természetes lefolyása

• korábbi koponya trauma • pozitív családi anamnézis • alacsony iskolázottság


Korai Mentalis Teszt (KMT) • 1. feladat: kategória fluencia motoros feladattal 1 percen keresztül állatok felsorolása + felváltva kettős vállveregetés • 2. feladat: órarajzolás

(Kálmán és Papp, 2011) 11/19/2012


11/19/2012


4

Adas-Cog

Koponya MR

kontroll atrophia cerebri Atrophia cerebri nem tekinthető specifikus elváltozásnak 11/19/2012


11/19/2012

MRI: Medialis temporalis lebeny atrophia


Strukturális MRI • Az agyi morfológia 3 dimenziós feltérképezése – Voxel alapú morfometria – Tensor alapú morfometria

• EKZ és AK: normál

11/19/2012

Hippocampus Alzheimer-kór Entorhinalis cortex 71-96%-os Perirhinalis cortex gyakoriság Pákáski 2012 november

– Hippocampalis térfogat – Temporalis lebeny szürkeállomány denzitás

11/19/2012


5

PET vizsgálatok

Alzheimer pathológiát tükröző liquor biomarkerek

(Perrin és mtsai, 2009) 11/19/2012


11/19/2012


11/19/2012


(Perrin és mtsai, 2009)

Liquor markerek AK-ban Biomarker Alzheimer-kór Kontroll Amilod-béta (1-42) <500pg/ml 794±20 pg/ml Totál tau >600 pg/ml 341±171 pg/ml Foszfo-tau >60 pg/ml 23±2 pg/ml

Kombinált mérések (amyloid β 1-42, tau, Ptau) Szenzitivitás: 85-94% Specificitás: 83-100%

(Hansson és mtsai, 2006) 11/19/2012


24

6

Microchip mérések apoptózis

6% 13%

6%

Liquordiagnosztika + PET

8%

• 60 év feletti kontroll személyek vizsgálata: Pittsburgh PET amyloid lerakódást igazolt. preklinikai állapotban detektálható

diffenciálódás 8%

4%

immun folyamatok osztódás stressz

17% 15%

növekedés citoszkeleton protein degradáció

8%

15%

mitokondrium

PIB - pozitív

anyagcsere

A szenilis plakkban lerakódó amyloid

656 fehérjéből 23 fehérje expresszió ↓ 3 fehérje expresszió ↑ 11/19/2012

Csökkent Aβ1-42

25


11/19/2012

Preklinikai Alzheimer-kór

11/19/2012


(Sperling és mtsai, 2011)


(Fagan és mtsai, 2006)

Preklinikai Alzheimer-kór

11/19/2012


(Sperling és mtsai, 2011)

7

Preklinikai Alzheimer-kór stádiumai

Új diagnosztikai kritérium előnyei

1. stádium

• Preklinikai stádium – EKZ – AK demencia • Klinikai spektrum (AK-K) Pathológiai spektrum (AK-P) • Diff. diagnózis az egyéb demencia formáktól

Tünetmentes amyloidózis Magas amyloid retenció (PET) Alacsony liquor amyloid β 1-42

2. stádium Amyloidózis + neurodegeneráció FDG-PET/MRI elváltozások, Hippocampalis atrophia Magas liquor tau/P-tau

3. stádium Amyloidózis + neurodegeneráció + min. kognitív hanyatlás EKZ kritériumai nem érvényesülnek 11/19/2012

EKZ

Alzheimer demencia


11/19/2012

ADNI study

11/19/2012


MRI biomarkerek az ADNI study-ban

11/19/2012

(Petersen és mtsai, 2010) Petersen



(Risacher és mtsai 2010)

8

Apo E ε4 status

Apo E ε4 status

11/19/2012


(Risacher és mtsai 2010)

11/19/2012

Amyloid immunterápia


(Whitehair és mtsai, 2010)

Amyloid immunterápia

• Aktív immunterápia Aβ1-42-vel: AN1792 – 6% meningoencephalitis – Kognitív státusz a placebo csoporthoz képest nem változott. Mindkét csoportban hanyatlás. (Gilman és mtsai, 2005)

– MR volumetria: Agytérfogat csökkenés, kamratérfogat növekedés a responderek esetében nagyobb volt.

• Aktív immunterápia Aβ1−6 fragmenssel: CAD106 • Nem volt az immunterápiával összefüggésbe hozható súlyos mellékhatás. • Liquor markerek nem változtak (Winblad és mtsai, 2012)

(Fox és mtsai, 2005)

– Liquor tau szint csökkent 11/19/2012


11/19/2012


9

Amyloid immunterápia • Passzív immunterápia monoklonális Aβ elleni antitesttel: bapineuzumab – vasogen oedema, – Microhaemorrhagia

(Salloway és mtsai, 2009)

Tau patológia terápiás csökkentése NFT-k kialakulásának csökkentése 1. Tau foszforiláció gátlása a. kinázok gátlása b. foszfatázok aktiválása 2. Tau aggregáció gátlása 3. Mikrotubulus stabilizáció növelése

A kialakult NFT-k eltakarítása 1. Aktív immunizáció 2. Passzív immunizáció Preklinikai vizsgálatok

Human fázis II. vizsgálatok 11/19/2012


11/19/2012

Kinázok gátlása


Tau aggregáció gátlása Racionalitás: erős korreláció a tau aggregációs állapota és toxicitása között In vitro számos vegyület – in vivo hatékonyság ?? Metiltioninium klorid (MTC)

11/19/2012


11/19/2012


Wischik és mtsai, 1996

10

Tau aggregáció gátlása in vivo

Tau aggregáció gátlása Human fázis 2b vizsgálat Enyhe és középsúlyos Alzheimer beteg 50 hét, placebo kontrollált, MTC (Rember) 3 dózis (30 mg, 60 mg, 100 mg) Legjobb eredmények a 60 mg-os csoportban ADAS-Cog szerint 80%-os progresszió csökkenés Jelenleg fázis 3 vizsgálat Parkinson-kórban is

11/19/2012


(Wischik és mtsai, 2010)

11/19/2012

Mikrotubulus stabilizáció Mitózist gátló hatással rendelkező peptidek Paclitaxel – rákellenes szer (Zhang és mtsai, 2005)

Wischik és mtsai, 2010


Tau immunterápia P301L transzgenikus egér immunizálás 2 hónapos korban 3 ill. 6 hónapig tau patológia csökkent, a motoros funkciók javultak

Epothilone (Landhuis és mtsai, 2008) Davunetid (NAP)

kognitív teljesítményt nem lehetett megítélni

Activity Dependent Neuroprotective Protein (ADNP)

(Sigurdsson, 2009)

Csökkenti a tau foszforilációt és javítja a kognitív funkciót transzgenikus egerekben (Matsuoka és mtsai, 2008) 11/19/2012

Human fázis 2 vizsgálat intranasalis formulával Pákáski 2012 november (Gozes, 2010)

11/19/2012


11

Passzív tau immunizáció

Potencialis toxicitás

PHF1 antitest: 396 és 404-es foszforilált szerint tartalmazó tau

• Experimentalis autoimmun encephalomyelitis

MC1:korai kóros tau konformáció

– Megfelelő adjuváns választás • CFA vagy PT – erős, citotoxikus T-sejt válasz • Alum – enyhe immunstimuláns, antitest válasz

– Alzheimer kórra specifikus, szelektív tau peptidek 11/19/2012

(Chai és mtsai, Eli Lilly & Co. 2011)


11/19/2012


További kutatások

(Lancet Neurol. 2012)

Köszönöm a figyelmet! 11/19/2012


11/19/2012


12

Diagnosztizált esetek aránya. Demencia gyakoriság világszerte. Új eredmények: demenciák ,6 millió 65,7 millió 115,4 millió

Recommend Documents