Diagnostiek van cystische fibrose; liever eenvoudige genotypering om de ziekte uit te sluiten dan starten met de zweettest

Capita selecta

Diagnostiek van cystische fibrose; liever eenvoudige genotypering om de ziekte uit te sluiten dan starten met de zweettest f.a.j.t.m.van den bergh en a.martens Medicine is a science of uncertainty and an art of probability (Sir William Osler)

Cystische fibrose (CF) is een autosomaal recessieve erfelijke aandoening die relatief veel voorkomt in de blanke bevolking. CF heeft in Europa een incidentie van circa 1 op 2500 levendgeborenen en een geschatte frequentie van dragerschap van ongeveer 1 op 25.1 2 Het basale defect berust op mutaties in een gen dat codeert voor een door ATP gereguleerd transporteiwit voor chloride over het membraan van epitheelcellen, het zogenaamde ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regulator’(CFTR)-proteïne. Het gestoorde chloridetransport en het hieraan passief gekoppelde watertransport leidt er onder andere toe dat sommige exocriene klieren een dik taai slijm produceren, dat resulteert in karakteristieke, vooral gastro-intestinale en pulmonale afwijkingen. Zonder behandeling leiden deze reeds op jonge leeftijd tot ernstige malabsorptie, steatorroe en recidiverende luchtweginfecties. In het laatste decennium is gebleken dat niet alle mutaties in het CFTR-gen leiden tot hetzelfde ernstige klinische beeld. Minder frequent voorkomende mutaties worden bijvoorbeeld gevonden bij patiënten met geringere longafwijkingen, met neuspoliepen, met chronische pancreatitis en bij patiënten met geïsoleerde afwijkingen van het vas deferens.3 Voor het stellen van de diagnose ‘CF’ zijn verschillende tests voorhanden. Door velen wordt de zweettest nog steeds als de hoeksteen van de diagnostiek gezien. Ook meting van het potentiaalverschil over slijmvliezen of het testen van de exocriene pancreasfunctie kan de diagnose ondersteunen. Vaak wordt met genotypering de diagnose definitief bevestigd. Dat DNA-diagnostiek ook bruikbaar is voor initieel onderzoek, is minder bekend. genmutaties De lokalisatie van het CFTR-gen op chromosoom 7q34 door Tsui et al. in 1985,4 leidde vrij spoedig tot de definitieve opheldering van de genstructuur in 1989.5-7 Het betreft een relatief groot gen met 27 coderende regio’s (exons) en een totale lengte van 250 kb. De exons coderen voor een eiwit van 1480 aminozuren. De voornaamMedisch Spectrum Twente, afd. Laboratorium, Postbus 50.000, 7500 KA Enschede. Dr.F.A.J.T.M.van den Bergh, klinisch chemicus. Ziekenhuisgroep Twente, afd. Laboratorium, Almelo. A.Martens, arts klinische chemie. Correspondentieadres: dr.F.A.J.T.M.van den Bergh ([email protected]).

samenvatting – Om historische redenen vormt de zweettest nog altijd de hoeksteen van de diagnostiek van cystische fibrose (CF). – Bij vermoeden van CF wordt de zweettest na pilocarpine-iontoforese meestal als eerste aangevraagd om de diagnose te bevestigen dan wel uit te sluiten. – De zweettest is belastend voor de patiënt, technisch moeilijk uitvoerbaar en onbetrouwbaar bij kinderen jonger dan 4 weken, en bij ouderen doordat de chlorideconcentratie stijgt met de leeftijd. Fout-positieve en -negatieve uitslagen zijn aanwezig. – Met eenvoudig DNA-onderzoek (PCR) op perifeer bloed van de patiënt naar de meest voorkomende mutaties die CF veroorzaken, in Nederland met name de ∆F508-mutatie, kan met meer dan 99% zekerheid de ziekte worden uitgesloten. – Dit DNA-onderzoek kan snel, betrouwbaar, met grote negatief-voorspellende waarde en op patiëntvriendelijke wijze worden uitgevoerd. In ziekenhuizen waar het laboratorium faciliteiten heeft voor dit type onderzoek kan het diagnostische traject van CF op verantwoorde wijze gestart worden met DNAonderzoek.

ste mutatie leidend tot CF, de ∆F508-mutatie, werd eveneens in dat jaar ontdekt.7 Hierbij bestaat een deletie van 3 basen op exon 10, waardoor fenylalanine op positie 508 ontbreekt. Sedertdien zijn meer dan 700 verschillende mutaties wereldwijd gedetecteerd. Veel van dergelijke mutaties zijn zeldzaam; minder dan 20 mutaties zijn verantwoordelijk voor 99% van alle gevonden CF-afwijkingen. Ook in de Nederlandse patiëntenpopulatie blijkt de ∆F508-mutatie met een allelfrequentie van bijna 74% verreweg het meest voor te komen. Bij de niet-zieke populatie is het gen niet gemuteerd (zogenaamd ‘wildtype’-allel); bij de zieke populatie komt een mutatie homozygoot voor of samengesteld (‘compound’) heterozygoot; in dat laatste geval zijn beide allelen aangedaan, maar niet met dezelfde mutatie. Dragers van slechts één gemuteerd allel (heterozygoten) lijden niet aan CF. Na de ∆F508-mutatie zijn in Nederland 5 andere mutaties, te weten A455E, S1251N, 1717-1GA, G542X en R553X, het meest voorkomend. Deze 6 puntmutaties tezamen vormen 82,6% van het geheel aan afwijkingen.8 diagnostiek met laboratoriumonderzoek Zweettest. Bij de klassieke zweettest volgens Gibson en Cooke vindt lokale stimulatie van de zweetsecretie plaats met pilocarpine-iontoforese.9 In het aldus gevormde zweet worden chloride en liefst ook natrium bepaald. Daarnaast behoren metingen van geleidbaarheid en osmolaliteit van het zweet tot de mogelijkheden.10 11 Ned Tijdschr Geneeskd 2003 24 mei;147(21)

1001

Chlorideconcentraties  60 mmol/l, natriumconcentraties  70 mmol/l of een geleidbaarheid  80 equivalente mmol/l NaCl wijzen op CF.12 Niet altijd is duidelijk welke methodiek wordt gehanteerd voor het gebruikte opvangsysteem, de geanalyseerde parameters en meetmethoden en of het over meting in duplo gaat. Bij oudere kinderen en volwassenen is de zweettest minder betrouwbaar omdat de elektrolytconcentraties in zweet met de leeftijd toenemen. Prematuren en pasgeborenen jonger dan 4 weken produceren soms onvoldoende zweet voor een verantwoorde analyse.12 1-2% fout-positieve zweettestuitslagen komen voor bij hypothyreoïdie, de ziekte van Addison, atopische dermatitis, nefrogene diabetes insipidus en enkele vormen van glycogeenstapelingsziekten; fout-negatieve uitslagen kunnen het gevolg zijn van ondervoeding, zoutdepletie en oedeemvorming, maar deze oorzaken worden doorgaans tijdig onderkend.2 3 13 14 Minder bekend is dat technische complicaties frequent kunnen leiden tot foutieve uitslagen,15 16 zoals onvoldoende zweetverzameling en elektrolytextractie, maar ook onvoldoende ervaring bij de uitvoerend analisten, onjuiste interpretatie van de resultaten en het ontbreken van goede kwaliteitscontrole. Juist in kleine laboratoria waar weinig zweetproeven worden uitgevoerd, ontbreekt vaak de benodigde ervaring; daarbij worden hoge percentages foutieve uitslagen (tot zelfs 16%) in de literatuur genoemd.15-20 Met name bij volwassen patiënten met meestal lichte vormen van CF worden normale zweettestuitslagen gevonden.21 22 Recent heeft in Nederland een externe kwaliteitsbewaking plaatsgevonden voor het gebruik van de zweettest.23 Bij 90 geënquêteerde laboratoria die een proefmonster kregen toegestuurd, bleek, afhankelijk van de gebruikte methode, het percentage variatie in de conclusie op basis van de gemeten waarden en gehanteerde beslissingsgrenzen te variëren van 16 tot 37%. Het betrof hier een monster met feitelijk 60 mmol/l chloride en 60 mmol/l natrium. In deze rondzending werden alleen het analytische traject en de beslissingsgrenzen gecontroleerd; de variatie die ontstaat door de uitvoering van de zweettest bij de patiënt werd in deze rondzending niet beoordeeld. Deze percentages suggereren zeker geen betere resultaten dan het in de VS gevonden foutpercentage van 16. Chymotrypsine of elastase in feces. Een lage waarde of afwezigheid van chymotrypsine dan wel elastase in feces wijst op een exocriene pancreasinsufficiëntie. Deze bevinding kan passen bij CF, maar is niet bewijzend voor de aandoening. Serumtrypsinehoeveelheid. In een aantal landen wordt de meting van immuunreactief trypsinogeen gebruikt bij screening van pasgeborenen op CF. Aangezien deze test vaak fout-positief uitvalt, wordt de diagnose altijd bevestigd door de zweettest of genotypering.2 Intestinale stroommeting op een rectumbiopt. In een rectumzuigbiopt kan een afwijkende chloridekanaalfunctie worden gemeten. Dit onderzoek wordt nog maar weinig routinematig uitgevoerd.24 25 Nasaal transepitheliaal potentiaalverschil. Actief transport van elektrolyten kan worden bepaald door meting 1002

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 24 mei;147(21)

van het potentiaalverschil over het neusslijmvlies.26 Evenals de meting aan een rectumzuigbiopt levert deze methode kwantitatieve informatie over nog aanwezige restactiviteit aan chloridesecretie. Dit heeft in sommige gevallen ook prognostische betekenis. Hoewel dit onderzoek betrouwbaar is, is het belastend en bewerkelijk en het wordt eveneens weinig routinematig uitgevoerd. Genotypering. Voor genotypering is volbloed in een edetinezuur(EDTA)-buis de gebruikelijke DNA-bron, ofschoon ook mondspoelvloeistof en een wangslijmvliesmonster soms gebruikt worden.14 Gezien het grote aantal mogelijke mutaties en de omvang van het CFTRgen is het niet altijd eenvoudig de diagnose ‘CF’ met genotypering te bevestigen, zeker als het gaat om minder frequent voorkomende mutaties. Inmiddels zijn talrijke specifieke en niet-specifieke methoden beschreven om mutaties te detecteren. Naast moleculaire bevestiging van de diagnose, is DNA-analyse van nut bij familieonderzoek naar dragerschap alsmede bij prenatale diagnostiek. Uitgebreide mutatieanalyse leidt tevens tot de identificatie van minder ernstige CF-varianten.2 3 In Nederland wordt DNA-analyse van complexe kiembaanmutaties, in het kader van artikel 2 van de Wet voor Bijzondere Medische Verrichtingen, uitsluitend uitgevoerd door de klinisch genetische centra. Gezien de veelheid aan mutaties die CF kunnen veroorzaken, wordt uitgebreide DNA-diagnostiek ervan in een beperkt aantal centra met expertise geconcentreerd. In deze centra wordt het onderzoek gefaseerd uitgevoerd. Op Europees niveau worden door dergelijke centra aanbevelingen gedaan ter borging van de kwaliteit van de CF-diagnostiek.27 plaatsbepaling van dna-screening Voor een goede screenende test ter uitsluiting van een bepaalde ziekte mag als eerste eigenschap een hoge sensitiviteit (laag percentage fout-negatieven) worden verwacht, omdat vrijwel alle individuen met de aandoening door de test herkend dienen te worden. Bij vervolgonderzoek kan blijken dat niet alle door de test aangewezen individuen werkelijk de aandoening hebben. Dit percentage fout-positieven zegt iets over de specificiteit van de test. Een wat lagere specificiteit hoeft echter voor een screenende test geen probleem te zijn. In tweede instantie kan namelijk in de geselecteerde, inmiddels veel kleinere, groep individuen bevestigingsonderzoek worden gedaan met een tweede onderzoek met een hoge specificiteit (laag percentage fout-positieve testresultaten). Voor het uitsluiten van een aandoening is dus een met name sensitieve test noodzakelijk, voor het bevestigen van een diagnose een met name specifieke. DNA-onderzoek naar de ∆F508-mutatie. Wat is nu de waarde van DNA-onderzoek op de in Nederland meest voorkomende ∆F508-mutatie als initiële test bij een patiënt bij wie men CF vermoedt? De frequentie van vóórkomen van het gemuteerde ∆F508-allel in de Nederlandse (blanke) CF-populatie bedraagt circa 74%. Aangezien ieder aangedaan individu 2 afwijkende allelen bezit met een gemuteerd CFTR-gen (één afkomstig van de vader en één van de moeder), kan worden berekend dat

ongeveer 55% van alle CF-patiënten homozygoot is voor de ∆F508-mutatie en ongeveer 39% compound heterozygoot; dit betekent dat bij ruim 6% van de CFpatiënten deze mutatie niet aantoonbaar is. Dit volgt uit de zogenaamde vergelijking van Hardy en Weinberg, die zegt dat de genotypen homozygoot ∆F508/∆F508, heterozygoot ∆F508/niet-∆F508 en niet-∆F508/niet-∆F508 zich verhouden als p2, 2pq en q2 (p = allelfrequentie van ∆F508 in de betreffende patiëntengroep).28 Definities. In onderstaand rekenvoorbeeld worden sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarden berekend van het onderzoek naar alleen de ∆F508-mutatie als initiële test voor de opsporing van CF. Hierbij worden de volgende begrippen gehanteerd: – onder ‘zieken’ worden de patiënten verstaan met CF ongeacht welke mutaties hieraan ten grondslag liggen; – onder ‘gezonden’ worden de niet-CF-patiënten verstaan. Ongeveer 3% hiervan is drager van de ∆F508-mutatie; dus bij 97% van de gezonden is deze mutatie niet aantoonbaar; – onder ‘positieve ∆F508-test’ wordt verstaan een testuitslag ‘heterozygoot’ dan wel ‘homozygoot’; – onder ‘geschatte prevalentie’ wordt verstaan het geschatte vóórkomen van CF bij patiënten die in onze klinieken komen voor de zweettest (dat zijn patiënten met klinische aanwijzingen); dat bedraagt ongeveer 3%. Met de bovenstaande gegevens kan een 2×2-tabel worden opgesteld (tabel 1). Hierbij zijn 4 combinaties mogelijk: (a) de uitslag is terecht-positief: bij 55% + 39% = 94% van de patiënten zal de mutatie homo- of heterozygoot aantoonbaar zijn; (b) de uitslag is fout-positief: bij 3% van de gezonden zal de mutatie heterozygoot aantoonbaar zijn (‘dragers’); (c) de uitslag is fout-negatief: bij 6% van de patiënten zal de mutatie noch in hetero-, noch in homozygote toestand aantoonbaar zijn; (d) de uitslag is terecht-negatief: bij 100% – 3% = 97% van de gezonden zal de mutatie niet aantoonbaar zijn. Voorspellende waarde. Als nu ook de prevalentie hierbij betrokken wordt, kunnen tenslotte de positiefen negatief-voorspellende waarde van de testuitslag worden berekend. In het rekenvoorbeeld wordt daarbij gemakshalve uitgegaan van 10.000 individuen. Bij een geschatte prevalentie van 3% in de onderzoekspopulatie met klinische aanwijzingen voor CF zijn dus 300 echte CF-patiënten (tabel 2). Op basis van een sensitiviteit van 94% en een specificiteit van 97% volgt een positief1. 2m2-tabel van een diagnostische test met daarin aangegeven in welke vakken de terecht- of fout-positieve en de terecht- of foutnegatieve uitslagen vallen, alsmede tussen haakjes de percentages die gevonden worden bij gebruik van ∆F508-genotypering op cystische fibrose bij patiënten met al of niet klinische aanwijzingen voor de ziekte in Nederland

TABEL

testuitslag

cystische fibrose ja

nee

+ –

terecht-positief (94%) fout-negatief (6%)

fout-positief (3%) terecht-negatief (97%)

totaal

100%

100%

TABEL 2. 2m2-tabel van ∆F508-genotypering op cystische fibrose bij patiënten met klinische aanwijzingen voor de ziekte in Nederland, bij een geschatte prevalentie van 3% in de onderzoekspopulatie

testuitslag

cystische fibrose ja

nee

totaal

+ –

282 18

291 9 409

573 9 427

totaal

300

9 700

10 000

Berekende voorspellende waarden: positief-voorspellende: 282/(282 + 291) × 100 = 49,2%; negatief-voorspellende waarde: 9409/(9409 + 18) × 100 = 99,8%.

voorspellende waarde van 49,2% en een negatief-voorspellende waarde van 99,8%. De berekeningen leiden tot 573 (van de 10.000) personen met een positieve testuitslag. Hiervan zijn 282 zieken (zie tabel 2). Van deze zieken hebben 0,55 × 300 = 165 een homozygote testuitslag voor de ∆F508-mutatie en zijn daarmee direct als ziek identificeerbaar; bij deze groep is geen vervolgonderzoek nodig. Bij de zieken blijven 117 patiënten (282 – 165) over met een heterozygote testuitslag; deze compound heterozygoten zijn qua testuitslag niet te onderscheiden van de gezonde dragers (291). De groep met een heterozygote testuitslag (117 + 291 = 408) moet verder onderzocht worden. Het betreft hier echter slechts 4% van de oorspronkelijke groep met aanwijzingen voor CF, bij wie nu nader onderzoek noodzakelijk is, bijvoorbeeld met de zweettest of een uitgebreide genotypering. Indien naast de ∆F508-mutatie ook nog een aantal andere, relatief veelvoorkomende, mutaties in de screenende test wordt meegenomen, neemt de voorspellende waarde van het onderzoek nog verder toe. Laboratoria die op deze manier werken, maken meestal gebruik van een screening op 5 à 10 mutaties. Bij een dergelijk panel wordt al snel een negatief-voorspellende waarde bereikt van 99,99%. Cijfermatige vergelijking met de zweettest. Door het gebruik van de variabele zweettest als diagnostisch criterium voor CF zijn objectieve besliskundige gegevens in de literatuur schaars. De grote variatie in de uitvoering van de proef leidt tot gepubliceerde gegevens over gevoeligheid en specificiteit die sterk uiteenlopen. Wanneer wij uitgaan van een sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 90%15 17 18 en 96%19 20 volgt, analoog aan de berekening voor de ∆F508-mutatie zoals weergegeven in tabel 1 en 2, een positief-voorspellende waarde van 41% en een negatief-voorspellende waarde van 99,7% bij eenmalige uitvoering van de zweettest. Hierbij hebben wij gebruikgemaakt van relatief gunstige literatuurgegevens. Bij herhaalde uitvoering zal met name de positief-voorspellende waarde groter worden. beschouwing Om historische redenen vormt de zweettest nog altijd de hoeksteen van de diagnostiek van CF. De zweettest is echter belastend voor de patiënt, technisch moeilijk uitvoerbaar en fout-positieve en -negatieve uitslagen zijn Ned Tijdschr Geneeskd 2003 24 mei;147(21)

1003

objectiveerbaar aanwezig. De CBO-consensus over CF adviseert dan ook om de diagnose te laten bevestigen door een laboratorium met veel ervaring met de zweettest.8 Dit is in Nederland niet de dagelijkse praktijk. Veel aanvragers zijn zich onvoldoende bewust van de haken en ogen bij de uitvoering van de test en de interpretatie van de resultaten. De door ons uitgevoerde berekeningen laten zien dat zelfs bij genotypering op enkel de meest voorkomende CF-mutatie (∆F508) de voorspellende waarde van een negatieve uitslag tenminste even groot is als die van de zweettest. Met nadruk wijzen wij erop dat voor laboratoria met onvoldoende ervaring in de uitvoering van de zweettest de diagnostische betekenis nog aanzienlijk ongunstiger zal uitpakken. Snelle verwerping van de diagnose. Veel ziekenhuislaboratoria verrichten inmiddels routinematig moleculairbiologisch onderzoek. Het aantonen van mutaties met PCR is een relatief eenvoudige procedure. Ook het onderzoek naar de meest voorkomende CF-mutaties behoort tot de mogelijkheden van deze laboratoria. Met dit DNA-onderzoek kan snel, betrouwbaar en op patiëntvriendelijke wijze de ziekte CF bij het grootste deel van de patiënten worden uitgesloten. In ziekenhuizen waar het laboratorium faciliteiten heeft voor dit type DNA-onderzoek en waar voldoende garanties aanwezig zijn voor de betrouwbare uitvoering ervan, kan het diagnostisch traject van CF daarom op verantwoorde wijze gestart worden met DNA-onderzoek. In onze regio vindt CF-diagnostiek op deze wijze plaats in 4 grote nietacademische ziekenhuizen. De kostprijs van een enkelvoudige DNA-analyse bedraagt circa 2 30,– (voor één mutatie) respectievelijk 2 40,– (voor 5 mutaties) terwijl de kwantitatief uitgevoerde zweettest met natriumen chloridebepaling op circa 2 35,– uitkomt. Door de hoge negatief-voorspellende waarde kan de diagnose ‘CF’ bij de meeste patiënten snel worden verworpen. Vervolgonderzoek slechts bij weinigen nodig. Bij de patiënten met een positieve testuitslag kan óf de diagnose ‘CF’ direct worden gesteld óf moet met vervolgonderzoek zoals de zweettest of verdere genotypering de diagnose worden bevestigd dan wel uitgesloten. Slechts bij een heel klein aantal mogelijke CF-patiënten zal dit vervolgonderzoek noodzakelijk zijn. Een consequentie van deze benadering is dat bij een aantal patiënten bij wie men CF vermoedt een eventueel dragerschap zal worden aangetoond. De behandelend arts zal in deze situatie de ouders of de patiënt van goede informatie moeten voorzien. Zelfs bij gebruik van een screening op de meest voorkomende mutaties is de sensitiviteit geen 100%. Dit betekent dat er incidenteel een patiënt met CF niet zal worden gedetecteerd. Bij klinisch zeer sterke CF-aanwijzingen, maar met een negatieve testuitslag, waarbij men geen andere diagnose kan stellen, moet men CF daarom heroverwegen. Aanvullend onderzoek is dan op zijn plaats. Dit probleem doet zich echter ook voor indien men de diagnostische procedure zou beginnen met een andere test, zoals de zweettest, immunoreactieve trypsinogeenbepaling, of chymotrypsinebepaling. 1004

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 24 mei;147(21)

Men dient zich te realiseren dat mutatiefrequenties per bevolkingsgroep kunnen verschillen. Het hier genoemde voorbeeld is alleen van toepassing op de Nederlandse (blanke) bevolking. Overigens komen CFmutaties in sommige andere etnische groeperingen nauwelijks voor.3 Voor genotypering van patiënten afkomstig uit bijvoorbeeld mediterrane landen is eventueel een mutatieset samen te stellen waarmee de daar meest voorkomende mutaties gedetecteerd kunnen worden. Wordt nu nog gebruikgemaakt van PCR-technieken voor de detectie van één of meer mutaties, met zogenaamde DNA-arrays zijn relatief eenvoudig tientallen tot honderden mutaties op te sporen. Ook ten gevolge van deze ontwikkelingen zal in de nabije toekomst steeds meer gebruik kunnen worden gemaakt van DNAonderzoek bij de initiële diagnostiek van CF. conclusie Uit onze analyse blijkt dat beperkte genotypering op de meest voorkomende mutatie(s) een verantwoorde eerste stap vormt in de laboratoriumdiagnostiek van cystische fibrose. Dr.A.T.van Rheineck Leyssius, anesthesioloog-intensivist en klinisch epidemioloog, Ziekenhuisgroep Twente, Almelo, leverde commentaar en controleerde de besliskundige berekening. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

abstract Diagnostic work-up for cystic fibrosis; simple genotyping to rule out the disease preferable to starting with the sweat test – For historical reasons, the sweat test remains the cornerstone in the diagnostic work-up for cystic fibrosis (CF). – If CF is suspected, the sweat test (following pilocarpine iontophoresis) is usually performed first to confirm or rule out the diagnosis of CF. – Sweat testing, however, is cumbersome to the patient, prone to technical difficulties and unreliable in young children  4 weeks as well as in adults because of increasing chloride concentrations with age. False-positive and false-negative results do exist. – Simple DNA testing with PCR in peripheral blood for a small number of the most common mutations causing CF, notably the ∆F508-mutation in the Dutch population, rules out CF with a likelihood of more than 99%. – Because of the high negative predictive value of DNA testing, in combination with its speed, reliability and convenience for the patient, starting the diagnostic work-up for CF with DNA testing can be justified in hospitals which possess the laboratory facilities for this type of test.

1 2 3

literatuur Webster HL. Laboratory diagnosis of cystic fibrosis. CRC Crit Rev Clin Lab Sci 1983;18:313-38. Stern RC. The diagnosis of cystic fibrosis. N Engl J Med 1997; 336:487-91. Welsh MJ, Tsui LC, Boat TF, Beaudet AL. Cystic fibrosis. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic bases of inherited disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1995. p. 3799-876.

4

5

6

7

8

9

10

11

12 13 14 15

16

17

Tsui LC, Buchwald M, Barker D, Braman JC, Knowlton RG, Schumm JW, et al. Cystic fibrosis locus defined by a genetically linked polymorphic DNA marker. Science 1985;230:1054-7. Rommens JM, Ianuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 1989;245:1059-65. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterisation of complementary DNA. Science 1989;245: 1066-73. Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989;245:1073-80. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Diagnostiek en behandeling van cystic fibrosis. Consensusbijeenkomst. Utrecht: CBO; 1997. Gibson LE, Cooke RE. A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pediatrics 1959;23:545-9. Webster HL, Barlow WK. New approach to cystic fibrosis diagnosis by use of an improved sweat-induction/collection system and osmometry. Clin Chem 1981;27:385-7. Carter EP, Barrett AD, Heeley AF, Kuzemko JA. Improved sweat test method for the diagnosis of cystic fibrosis. Arch Dis Child 1984;59:919-22. College voor zorgverzekeringen (CVZ). Diagnostisch Kompas. 2e dr. Amstelveen: CVZ; 1999/2000. p. 656. Davis PB. Cystic fibrosis. Pediatr Rev 2001;22:257-64. Schwarz MJ. DNA diagnosis of cystic fibrosis. Ann Clin Biochem 1998;35(Pt 5):584-610. Rosenstein BJ, Langbaum TS, Gordes E, Brusilow SW. Cystic fibrosis. Problems encountered with sweat testing. JAMA 1978; 240:1987-8. LeGrys VA, Burnett RW. Current status of sweat testing in North America. Results of the College of American Pathologists needs assessment survey. Arch Pathol Lab Med 1994;118:865-7. Shwachman H, Mahmoodian A. Quality of sweat test performance in the diagnosis of cystic fibrosis. Clin Chem 1979;25:158-61.

18

19 20 21

22

23 24

25

26

27

28

LeGrys VA, Wood RE. Incidence and implications of false-negative sweat test reports in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1988;4:169-72. Tocci PM, McKey jr RM. Laboratory confirmation of the diagnosis of cystic fibrosis. Clin Chem 1976;22:1841-4. Shaw NJ, Littlewood JM. Misdiagnosis of cystic fibrosis. Arch Dis Childh 1987;62:1271-3. Augarten A, Kerem B, Yahav Y, Noiman S, Rivlin Y, Tal A, et al. Mild cystic fibrosis and normal or borderline sweat test in patients with the 3849+10 kb CT mutation. Lancet 1993;342:25-6. Highsmith WE, Burch LH, Zhou Z, Olsen JC, Boat TE, Spock A, et al. A novel mutation in the cystic fibrosis gene in patients with pulmonary diseases but normal sweat chloride concentrations. N Engl J Med 1994;331:974-80. Baadenhuijsen H. Bericht uit de SKZL: resultaten zweettestenquête. Ned Tijdschr Klin Chem 2002;27:229-30. Veeze HJ, Sinaasappel M, Bijman J, Bouquet J, Jonge HR de. Ion transport abnormalities in rectal suction biopsies from children with cystic fibrosis. Gastroenterology 1991;101:398-403. Veeze HJ, Halley DJ, Bijman J, Jongste JC de, Jonge HR de, Sinaasappel M. Determinants of mild clinical symptoms in cystic fibrosis patients. Residual chloride secretion measured in rectal biopsies in relation to the genotype. J Clin Invest 1994;93:461-6. Southern KW, Noone PG, Bosworth DG, LeGrys VA, Knowles MR, Barker PM. A modified technique for measurement of nasal transepithelial potential difference in infants. J Pediatr 2001;139: 353-8. Dequeker E, Cuppens H, Dodge J, Estivill X, Goossens M, Pignatti PF, et al. Recommendations for quality improvement in genetic testing for cystic fibrosis. European concerted action on cystic fibrosis. Eur J Hum Genet 2000;8(Suppl 2):S2-24. Sandkuijl LA, Kate LP ten. Populatiegenetica. In: Pronk JC, Leschot NJ, Bijlsma EK, Beemer FA, Geraedts JPM, Lienaers I, redacteuren. Leerboek medische genetica. 6e dr. Maarssen: Elsevier/Bunge; 1999. Aanvaard op 29 oktober 2002

Capita selecta

Onderbehandeling bij depressie; oorzaken en aanbevelingen j.ormel, m.bartel en w.a.nolen De jaar- en ‘lifetime’-prevalenties van de volgens de DSM-IV-criteria gediagnosticeerde unipolaire depressieve stoornis (‘major depression’; verder genoemd depressie) bedragen in westerse landen de laatste jaren respectievelijk circa 5% en 15%.1 2 De WHO schat dat depressie verantwoordelijk is voor circa 6% van de ziektelast in de wereld.1 Het beloop varieert sterk. Terwijl ongeveer eenderde tot de helft binnen enkele maanden herstelt, laat 20% een chronisch beloop zien, en is de kans op een recidief groot, vooral bij onvolledig herstel.3-5 Academisch Ziekenhuis, afd. Sociale Psychiatrie, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen. Prof.dr.J.Ormel, epidemioloog. Instelling voor Geestelijke Gezondheidszorg De Geestgronden, Haarlem. Mw.M.Bartel, psychiater. Universitair Medisch Centrum, afd. Psychiatrie, Utrecht. Prof.dr.W.A.Nolen, psychiater (tevens: Altrecht GGZ, Utrecht). Correspondentieadres: prof.dr.J.Ormel.

Samenvatting: zie volgende bladzijde.

De afgelopen decennia zijn diverse behandelingen van depressie ontwikkeld en werkzaam gebleken in grote gerandomiseerde klinische studies (RCT’s).6 In deze RCT’s is aangetoond dat antidepressiva, cognitieve gedragstherapie, interpersoonlijke therapie en elektroconvulsietherapie de duur van de depressieve episode aanzienlijk bekorten, zelfs ten opzichte van een toch al hoge frequentie van ‘spontane’ verbetering (inclusief de respons op placebo) in controlegroepen.7-10 Tijdige en adequate behandeling met deze werkzaam gebleken therapieën zou tot een verkorting van de duur van episoden moeten leiden, en idealiter ook tot afstel of uitstel van een recidief. Omdat de prevalentie bepaald wordt door de incidentie en de gemiddelde duur van episoden, zou bij gelijkblijvende incidentie van eerste episoden de prevalentie moeten dalen. Dit is echter niet het Ned Tijdschr Geneeskd 2003 24 mei;147(21)

1005