AFT 1-10 :aft_01_10
03-02-2010
17:50
Pagina 16
KAVA PRIJS
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 01/10
Juryrapport
16
In AFT 7/2009 (p. 34-36) schreven we reeds vol lof over de kwaliteit van de masterproeven die tijdens de KAVA prijs werden voorgesteld aan een gevarieerd publiek van familieleden van de studenten, pas afgestudeerden, professoren en heel wat apothekers uit de praktijk. De publieksprijs ging naar een ander werk dan de student die uiteindelijk met de KAVA prijs ging lopen… maar dat werd pas ’s anderendaags meegedeeld door KAVA voorzitter Thierry De Heyn, tijdens de officiële proclamatie van Universiteit van Antwerpen. De jury van de KAVA prijs bestond uit enkele professoren van de UA en collega’s Rita Phlippo en Björn Simons namens KAVA. Winnaar werd Ellen Peeters, met ‘De voor- en nadelen van drug-eluting stents’. Juryvoorzitter Rita Phlippo motiveerde de beslissing als volgt: ‘Het is een voor ons tot nu toe ongekende materie en blijkbaar complexer dan we als officina-apotheker zelf beseffen. Volgens ons is er een duidelijke nood aan een behandeling van dit onderwerp in de dagelijkse apotheek. Verschillende stents, interacties met Plavix®, ASA…. dit is een duidelijke opportuniteit om te incorporeren in onze farmaceutische zorg.’ In nauwe samenwerking met haar twee promotors, professoren H. De Loof en G. De Meyer, herwerkte Ellen Peeters de masterproef voor de AFT-lezer.
De voor- en nadelen van drug-eluting stents Enkele aspecten van farmaceutische zorg bij patiënten met een stent
1. Bare-metal stents versus drug-eluting stents Voor patiënten met cardiovasculaire aandoeningen ten gevolge van atherosclerotische plaques in de coronairen, kunnen stents aangewezen zijn. Stents worden via een percutane ingreep ter hoogte van de vernauwing (plaque) in de kransslagader geplaatst, alwaar ze een mechanische stut vormen. Een dergelijke procedure wordt dikwijls met de afkorting PCI omschreven (percutane coronaire interventie). Er bestaan twee types stents, de ‘naakte’ ‘baremetal’ stents (BMS) en de ‘drug-eluting’ stents (DES). BMS zijn vervaardigd uit roestvrij staal, titanium of cobalt-chroom en DES zijn stents die gecoat zijn met antiproliferatieve medicatie zoals paclitaxel, sirolimus of everolimus. De BMS hebben hun nut reeds bewezen, maar toch treedt er nog vaak in-stent restenose op bij dit type stents. Restenose is een langzaam proces dat na plaatsing van de stent optreedt door vaatwandschade. Door de vorming van littekenweefsel is er terug een vernauwing en moet de patiënt een nieuwe ingreep, die niet altijd risicoloos is, ondergaan. DES zijn in 2003 op de markt gekomen om het probleem van in-stent restenose uit de weg te helpen en met succes. De antiproliferatieve medicatie die gecoat zit op de stent wordt ter plaatse afgegeven aan de vaatwand. Door inhibitie van de celdeling wordt de vorming van littekenweefsel vertraagd. Hoe komt het dan dat in België nog steeds meer BMS geplaatst worden dan
DES? Dat heeft te maken met de twee nadelen van DES: late stenttrombose en hoge kostprijs. Het plaatsen van een stent gaat gepaard met beschadiging van het endotheel. De antiproliferatieve medicatie van DES vermindert of vertraagt echter niet alleen de littekenvorming, maar ook de endotheelregeneratie. Hierdoor verhoogt de kans op late stenttrombose: het tromboseren van een stent na meer dan 30 dagen. Stenttrombose kan een myocardinfarct veroorzaken en is dus erg risicovol. Bij DES duurt het proces van endotheelregeneratie zes tot twaalf maanden, in tegenstelling tot bij BMS, waar dit proces zes weken in beslag neemt. BMS hebben dus enkel een verhoogd risico op vroege stenttrombose (binnen de dertig dagen), terwijl DES een verhoogd risico hebben op zowel vroege als late stenttrombose.
2. Antiaggregerende medicatie Een behandeling met antiaggregantia is dus prioritair bij het plaatsen van een stent om stenttrombose te vermijden. De optimale behandeling is een combinatietherapie van een laaggedoseerd acetylsalicylzuur (ASA) (vb. Asaflow®) met clopidogrel (Plavix®). Patiënten die een DES krijgen, moeten dus gedurende een periode van minstens één jaar deze antiaggregerende medicatie innemen. Patiënten met een BMS moeten
AFT 1-10 :aft_01_10
04-02-2010
14:13
Pagina 17
slechts zes weken deze combinatietherapie innemen, vermits ze enkel een verhoogd risico hebben op vroege stenttrombose. Na zes weken is een BMS immers overgroeid met nieuw endotheel. Over de optimale dosis ASA voor stentpatiënten bestaat nog onenigheid. De Amerikaanse en Europese richtlijnen zijn tegenstrijdig, maar in de praktijk blijken de meeste Europese centra toch voor een iets hogere dosis (vb. Asaflow® 160 mg/dag) te opteren. Als een stentpatiënt op een lagere dosis ASA (vb. Asaflow® 80 mg) staat is dit geen reden tot ongerustheid. Ticlopidine (Ticlid® 250 mg/dag) is een alternatief voor patiënten die Plavix® niet verdragen, maar blijft toch een tweedekeuzegeneesmiddel omwille van zijn ernstige bijwerkingen, met name bloedbeeldstoornissen. Als vooraf geweten is dat de patiënt deze antiaggregerende medicatie niet voor lange tijd (één jaar) trouw zal innemen, komt de patiënt niet in aanmerking voor een DES. Een BMS is dan de eerste keuze. ASA moet best levenslang ingenomen worden door alle stentpatiënten. DES komen voorlopig enkel in aanmerking bij patiënten met een verhoogd risico op in-stent restenose, zoals diabetespatiënten. Het zijn ook enkel diabetici die in aanmerking komen voor een verhoogde tegemoetkoming. Wanneer een niet-diabetespatiënt een DES krijgt, moet de meerkost worden bijgepast. Als men weet dat een DES al gauw 1500 euro meer kost dan een BMS, die ongeveer 1000 euro kost, is het begrijpelijk dat dit een drempel kan zijn.
3. Enkele aspecten van farmaceutische zorg bij patiënten met een stent 3.1. Peiling bij apothekers, huisartsen en stentpatiënten Apothekers kunnen een belangrijke rol spelen in de opvolging van stentpatiënten. Na een stentplaatsing komt de patiënt nog wel een tweetal keer op controle, maar hierna verliest de specialist zijn patiënt weer uit het oog. De huisarts, die de antiaggregerende medicatie voorschrijft, moet de patiënt opvolgen. Wegens tijdsgebrek gebeurt dit misschien niet altijd naar behoren. De apotheker kan de patiënt goed controleren op zijn therapietrouw en hem motiveren indien nodig. Om na te gaan wat de stand van zaken was in verband met de farmaceutische zorg bij stentpatiënten, heb ik een peiling gedaan bij 30 apothekers, 16 stentpatiënten en 11 huisartsen (maart - mei 2009). De volgende aandachtspunten kunnen apothekers helpen om de farmaceutische zorg bij stentpatiënten te verbeteren.
3.2. Belang therapietrouw De patiënt moet zijn medicatie (ASA en Plavix®/Ticlid®) dagelijks innemen op hetzelfde tijdstip met of zonder voeding (met voeding wanneer het geneesmiddel maaglast veroorzaakt)2. Ticlopidine wordt bij voorkeur bij een (vetrijke) maaltijd ingenomen om een verhoogde biobeschikbaarheid te bekomen3. Het is belangrijk dat de patiënt begrijpt waarom hij geen dosis mag overslaan. Eén of meerdere tabletten Plavix® vergeten in te nemen, verhoogt al aanzienlijk het risico op stenttrombose. Een aanhoudend beklemmend gevoel of pijn midden op de borst en een uitstralende pijn naar de linkerarm zijn symptomen die op een stenttrombose kunnen wijzen. Zodra die tekenen zich voordoen moet een onmiddellijke spoedopname gebeuren. Het is belangrijk dat de patiënt met een stent deze alarmsignalen kent, zodat er snel gereageerd kan worden. Uit de peiling bij stentpatiënten bleek dat de meesten de symptomen pas kennen nadat ze het eenmaal meegemaakt hebben. Het sensibiliseren van stent-
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 01/10
KAVA PRIJS
17
AFT 1-10 :aft_01_10
03-02-2010
17:50
Pagina 18
KAVA PRIJS
patiënten is dus nuttig. U kan als apotheker stentpatiënten inlichten over de alarmsignalen zonder hen onnodig ongerust te maken.
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 01/10
3.3. Wat bij een eenvoudige ingreep?
18
Wanneer het een eenvoudige tandextractie betreft, moeten ASA en Plavix® niet onderbroken worden. Er is aangetoond dat er in de weken na het stoppen van een behandeling met ASA, een toename is van het risico van cerebrovasculaire accidenten, maar ook van myocardischemie en -infarct. Het verhoogde bloedingsrisico weegt dus helemaal niet op tegen het verhoogde tromboserisico4. De meeste bloedingen kunnen door de tandarts gestelpt worden. Men dient wel rekening te houden met factoren zoals het aantal te extraheren tanden en de moeilijkheidsgraad van de operatie5,6. Wanneer het een ernstige chirurgische ingreep betreft, zijn de richtlijnen ASA niet te onderbreken en Plavix® vijf tot zeven dagen vóór de ingreep te stoppen. Nadien moet Plavix® zo snel mogelijk (twee tot drie dagen na de ingreep) terug opgestart worden met een ladingsdosis van 150 tot 300 mg7. U kunt de patiënt aanraden tijdig contact op te nemen met zijn (tand)arts om met hem te bespreken of de antiaggregerende medicatie al dan niet moet onderbroken worden.
3.4. Interacties Voorzichtigheid is geboden wanneer ASA en/of Plavix® worden afgeleverd met andere medicatie zoals coumarines, heparines, hooggedoseerde ASA of NSAID’s, omdat ze de kans op bloedingen verhogen. De combinatie ASA met een coumarine kan wel voorkomen bij hartklepprothesen en ASA met heparine bij de behandeling van een myocardinfarct. Voedingssupplementen zoals ginseng, ginkgo en zeer hoge doses omega-3 vetzuren (> 3 g/dag) kunnen het bloedingsrisico ook verhogen. De apotheker moet, afhankelijk van de situatie, de interactie vermijden of de patiënt wijzen op een mogelijk verhoogd bloedingsrisico. De twee onderstaande interacties zijn recent beschreven en klinisch belangrijk. 3.4.1. Protonpompinhibitoren in combinatie met Plavix® Protonpompinhibitoren (PPI's) verminderen het therapeutisch effect van clopidogrel (Plavix®) door inhibitie van de metabolisatie van clopidogrel tot zijn actieve metaboliet.
De omzetting van Plavix® tot zijn actieve metaboliet gebeurt hoofdzakelijk via het leverenzym CYP2C19, dat door protonpompinhibitoren geïnhibeerd wordt8,9. De vorming van de actieve thiolmetaboliet loopt echter over meer CYP-enzymen dan alleen CYP2C19. Momenteel is nog niet duidelijk of deze interactie een klasse-effect van de PPI’s betreft. Uit in vitro studies en de recente (mei 2009) klinische studie ‘Clopidogrel Medco Outcomes Study’ wordt geconcludeerd dat alle protonpompinhibitoren deze interactie vertonen10,11,12. Andere klinische studies (begin 2009) hebben deze interactie enkel bewezen voor omeprazol (Losec®, Logastric®, Sedacid®), lansoprazol (Dakar®) en rabeprazol (Pariet®). Pantoprazol (Pantozol®, Zurcale®) en esomeprazol (Nexiam®) vertoonden deze interactie niet en zouden mogelijk een alternatief kunnen zijn8,13,14. Momenteel is het echter nog te vroeg om hierover uitsluitsel te brengen. Wat wel vast staat, is het belang van deze interactie. Als de werkzaamheid van Plavix® daalt door gelijktijdig gebruik van een PPI, verhoogt het risico op stenttrombose. Bovendien is de kostprijs van Plavix® dermate hoog dat het financieel, zowel voor de patiënt als voor de ziekteverzekering, een verloren investering zou zijn wanneer de antiaggregerende werking van Plavix® door een PPI zou tenietgedaan worden. De combinatie van een PPI met Plavix® komt regelmatig voor, zoals blijkt uit gegevens van de databank Farmanet. Wanneer u dergelijke combinatie samen moet afleveren, is het belangrijk dat u de arts telefonisch inlicht over deze interactie. Wees goed gedocumenteerd en verwijs eventueel naar de beschreven studies in de literatuur (CMAJ, Thrombosis and Haemostasis, JAMA) die deze interactie onderbouwen. U kunt de arts ook alternatieven voor de PPI voorstellen die de interactie kunnen omzeilen, zoals het H2-antihistaminicum ranitidine (Zantac®) of een antacidum. Dit is ook de aanbeveling van de ‘Society of Cardiovascular Angiography and Interventions’ (SCAI)12. Omdat het mechanisme van de interactie nog onvoldoende duidelijk is, worden alle PPI’s gekoppeld aan de interactie. Er is immers vooralsnog onvoldoende bewijs om bepaalde PPI’s uit te sluiten van deze interactie. Wanneer een combinatie van Plavix® met een PPI toch noodzakelijk is, wordt een gescheiden inname aanbevolen: Plavix® ’s morgens en de PPI ’s avonds. Het FAGG heeft op 4 juni 2009 een bericht verspreid waarin vermeld wordt dat de EMEA kennis heeft geno-
omeprazol, lansoprazol, rabeprazol _ CYP2C19 clopidogrel
2-oxo-clopidogrel
actieve thiolmetaboliet
AFT 1-10 :aft_01_10
03-02-2010
17:50
Pagina 19
KAVA PRIJS
3.4.2. Laaggedoseerde acetylsalicylzuur in combinatie met NSAID’s (ibuprofen, indomethacine) Het gelijktijdige gebruik van ASA met ibuprofen en mogelijk ook met indomethacine vermindert het antiaggregerend effect van ASA. Daarnaast bestaat ook een verhoogde kans op maagbloedingen doordat beide geneesmiddelen het maagbeschermende COX-1 remmen. Doordat zowel ASA en de NSAID’s het COX-1 enzym remmen, blokkeert ibuprofen de toegang van ASA tot zijn aangrijpingspunt (COX-1), zodat ASA zijn werking als trombocyten- aggregatieremmer niet kan uitoefenen. Tussen twee innamen van een NSAID blijft het trombocytenaggregatieremmend effect niet gehandhaafd, gezien NSAID’s het COX-1 op reversibele wijze inhiberen. ASA doet dat op irreversibele wijze. Deze interactie wordt best afgehandeld door ibuprofen of indomethacine bij chronisch gebruik te vervangen door paracetamol indien enkel pijnstilling gewenst is of door een ander NSAID indien ook een anti-inflammatoire werking nodig is. Diclofenac is een voorbeeld van een NSAID die het trombocytenaggregatieremmend effect van ASA niet beïnvloedt. Eén enkele dosis ibuprofen zal de werking van ASA niet verstoren op voorwaarde dat ibuprofen minstens twee uur na ASA wordt ingenomen17.
3.5. Besluit Aan de hand van de resultaten van mijn peiling kan ik besluiten dat de kennis van apothekers over stents nog kan verbeterd worden om de stentpatiënten, die elke apotheker ongetwijfeld heeft, correct op te volgen. Verder wil ik benadrukken dat er voor apothekers, wat de farmaceutische zorg voor stentpatiënten betreft, unieke kansen weggelegd zijn: zowel naar patiënten, als naar de communicatie met artsen. In eerste instantie zou het wenselijk zijn dat huisartsen op de hoogte worden gebracht van welk type stent hun patiënt kreeg, zodat ze deze gegevens in het medisch dossier van de patiënt kunnen opnemen. Momenteel wordt deze belangrijke informatie blijkbaar niet altijd doorgespeeld aan de huisarts. Een volgende stap zou kunnen zijn
dat ook apothekers informatie zoals stenttype kunnen raadplegen in de patiëntfiche. De behandelingsduur met antiaggregerende medicatie is immers afhankelijk van het stenttype. Farmaceutische zorg bij stentpatiënten is een algemeen begrip dat tal van taken van de apotheker omvat, zoals een goede uitleg geven over het gebruik van de antiaggregerende medicatie, het benadrukken van het belang van de therapietrouw, het inlichten van de stentpatiënt over de alarmsignalen van stenttrombose en het waken over mogelijke interacties. Apothekers kunnen hiermee de taken van artsen ondersteunen of aanvullen. Uit mijn peiling (maart – mei 2009) is ook gebleken dat de meeste huisartsen en apothekers (nog) niet op de hoogte waren van de interactie tussen PPI’s en Plavix®. Het computerprogramma van huisartsen vermeldde op dat moment deze interactie nog niet, dat van apothekers wel. Het is aan de apothekers om in een situatie, waarbij beide geneesmiddelen samen moeten worden afgeleverd, contact op te nemen met de huisarts, die goed in te lichten over de interactie en ook de mogelijke alternatieven voor te stellen.
Ellen Peeters, Hans De Loof en Guido R.Y. De Meyer Laboratorium voor Farmacologie, Universiteit Antwerpen
Bronvermelding 1. http://www.heart.org.in/diseases/stents.html (geraadpleegd op 28/05/2009) 2. Databank Up To Date. Clopidogrel: Patient drug information. www.uptodate.com (geraadpleegd op 25/03/2009) 3. Databank Up To Date. Ticlopidine: Drug information. www.uptodate.com (geraadpleegd op 25/03/2009) 4. Antiaggregantia in de peri-operatieve periode. Folia Pharmacotherapeutica. 2008 jan. http://www.bcfi.be/Folia/2008/F35N01G.cfm (geraadpleegd op 15/03/09) 5. Antiaggregerende behandeling en tandextractie. Folia Pharmacotherapeutica. 2005 maart. http://www.bcfi.be/folia/index.cfm?FoliaWelk=RECENT (geraadpleegd op15/03/09) 6. Antiagrégants plaquettaires et extraction dentaire. La Revue Prescrire. 2004;24:207-10. 7. Specialisten Overleg Comité (SPOC). Anticoagulatie en antiaggreagtie: Praktische gids. Koninklijke Geneeskunde Vereniging van Brugge en het Noorden (KGBN). 2006:1-50 8. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, Szmitsko PE, Austin PC, Tu JV, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009;180:713-8. 9. Interactieanalyse tussen omeprazol en clopidogrel. Delphi Care. http://www.delphiplus.be (geraadpleegd op 22/04/09) 10. Ko J, Sukhova N, Thacker D, et al. Evaluation of Omeprazole and Lansoprazole as Inhibitors of Cytochrome P450 Isoforms. Drug Metab Dispos. 1997;25:853-62. 11. Li XQ, Andersson TB, Ahlstrom M, et al. Comparison of Inhibitory Effects of the Proton Pump-Inhibiting Drugs Omeprazole, Esomeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole and Rabeprazole on Human Cytochrome P450 Activities. Drug Metab Dispos. 2004;32:821-7. 12. Wood S. Possible “Class effect” for proton-pomp inhibitors on top of clopidogrel therapy. The Heart. 2009 May 6. http://www.theheart.org/article/967075.do (geraadpleegd op 3/06/09) 13. Serebruany V, Goto S. Clopidogrel and proton pump inhibitors: Gastric protection at expense of vascular benefit? Thromb Haemost. 2009;101:607-9. 14. Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. JAMA. 2009;301:937-44. 15. FAGG. Clopidogrel (Plavix®): mogelijke interactie met protonpompinhibitoren. 2009 juni. http://www.fagg-afmps.be/nl/news/news_clopidogrel.jsp?referer=tcm:290-57970-64 (geraadpleegd op 05/06/09) 16. http://www.theheart.org/article/1007145.do (geraadpleegd op 16/11/2009) 17. Interactie 191: ibuprofen/indomethacine - acetylsalicylzuur. Commentaren medicatiebewaking. 2007-2008. Health Base, Houten: p. 308-11.
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 01/10
men van deze interactie en roept ook op dat de interactie moet worden opgenomen in de bijsluiter van Plavix®15. Deze complexe situatie werd na het beëindigen en verdedigen van deze masterproef nog complexer door de rapporten in de medische pers16 van de eerste resultaten van de COGENT-studie, zoals voorgesteld op een belangrijk cardiologisch congres (TCT 2009). De resultaten wijzen er op dat de omvang van de interactie tussen omeprazol en Plavix® niet opweegt tegen de belangrijke voordelen in de vorm van gastroprotectie. We wachten dus met spanning de gedetailleerde publicatie af in een medisch tijdschrift van deze prospectieve gerandomiseerde studie.
19
