De Relatie tussen Depressie en Ontstekingsprocessen door Reumatoide Artritis
Naam: Laura Brouwer
Studentennummer: 6077633 Begeleider: Jos Bosch
Aantal woorden: 5513
Aantal woorden abstract: 188
Inhoudsopgave 1. Abstract
3
3. Ziektegerelateerde Processen en de Relatie tussen depressie en Reumatoide Atritis
9
2. De Relatie tussen Depressie en Ontstekingsprocessen door Reumatoide Artritis 3.1 Fysieke Factoren
3.2 Psycische Factoren
4. Biologische Mechanismen en de Relatie tussen depressie en ontstekingsprocessen 4.1 Verstoorde Slaap 4.2 HPA-as Activiteit
4.3 Sickness Behavior en cytokine-productie
5. Conclusies en Discussie 6. Literatuurlijst
4 9
12
15 15 17 20
24
28
Abstract In dit literatuuroverzicht is gekeken naar de relatie tussen ontstekingsprocessen
veroorzaakt door reumatoide artritis en depressie. Er is onderzocht welke rol ziektegerelateerde processen, zoals pijn spelen in de relatie met depressie. Verder werd er onderzocht welke rol biologische mechanismen, zoals verstoorde slaap, spelen in de
relatie tussen depressie en ontstekingsprocessen van reumatoide artritis. De resultaten lieten zien dat er een wederkerig verband tussen ziekte-gerelateerde processen en
depressie is. Biologische mechanismen leken een oorzakelijk verband aan te tonen in de relatie tussen depressie en reuma. Echter kunnen er nog meer factoren zijn die invloed kunnen hebben op de relatie tussen reuma en depressie, zoals de levensstijl van de mensen. Er is meer onderzoek nodig zijn om ook deze andere factoren te bekijken.
Samenvattend kon er uit de onderzoeken geconcludeerd worden dat er een relatie is
tussen depressie en reumatoide artritis. Het is van belang dat er bij het behandelen van patienten met reumatoide artritis rekening gehouden wordt met mogelijk ook een depressie. Dit is belangrijk om met een gepaste behandeling de reuma en dan ook
depressie zo goed mogelijk aan te pakken om tot een verbeterd resultaat te komen.
De Relatie tussen Ontstekingsprocessen van Reumatoide Artritis en Depressie ‘Ze vond het mijn probleem. Ik moest maar kiezen of delen, zei de arts aan de telefoon. Of ik heb last van mijn reuma of van mijn depressie.’ (http://www.reumaforum.nl)
Renate is een dertigjarige vrouw en lijdt aan reumatoide artritis in combinatie
met een depressie, net als dertien tot zeventien procent van de andere mensen met reuma (Dickens et al., 2002). Reumatoide artritis is een auto-immuunziekte. Auto-
immuunziekten ontstaan doordat het immuunsysteem lichaamseigen cellen en stoffen als lichaamsvreemd ziet. Het immuunsysteem is gericht op afweer tegen acute
bedreigingen, die worden gevormd door verwondingen en infecties (de Valk, 2007). Het lichaam gaat dan antistoffen tegen de eigen weefsels vormen, wat ontstekingen
veroorzaakt. Bij reumatoide artritis is er sprake van een ontstekingsproces in de gewrichten (van ’t Land et al., 2010).
Een ontstekingsproces is een complexe respons die in gang gezet wordt door
verschillende stimuli, zoals een infectie of dus een auto-immuunziekte. De regulatie van een ontstekingsproces vindt plaats onder invloed van zowel verschillende typen cellen als verschillende signaalmoleculen, waaronder cytokinen. Hieronder vallen
interleukinen die dienen als boodschappers. Deze spelen dus een belangrijke rol in de
communicatie tussen verschillende celtypen, in het ontstaan van weefselschade en het in stand houden van een ontstekingsproces (Dik, 2010).
Een ontstekingsproces gaat gepaard met stijfheid, pijn en zwelling, warmte en
roodheid van de gewrichten (van ’t Land et al., 2010). Deze ontstekingsprocessen die
gepaard gaan met reuma leiden tot zwakheid en instabiliteit bij mensen die lijden aan de ziekte. Verschillende andere fysieke condities vallen ook met deze ziekte samen, zoals
rugpijn, migraine, astma en aandoeningen aan het hart en de bloedvaten (van ’t Land et al., 2010). Maar niet alleen fysieke condities gaan gepaard met reuma. Mensen met
artritis lijken vaker een psychische stoornis te hebben (van ’t Land et al., 2010). van ’t
Land, Verdurmen, ten Have, Dorsselaer, Beekman en de Graaf (2010) onderzochten de
relatie tussen artritis en psychiatrische stoornissen. Hieruit bleek dat artritis het risico op een psychische stoornis leek te verhogen. Andersom bleek dit niet het geval te zijn. Dickens, McGowan, Clark-Carter en Greed (2002) lieten zien dat mensen met een
reumatoide artritis vaker last van een depressie hebben dan mensen zonder deze lichamelijke aandoening.
Depressie is een stemmingsstoornis gekenmerkt door een overheersende
sombere stemming en een verminderde interesse of een verminderd vermogen om
plezier te beleven. Deze kenmerken worden ook wel de affectieve symptomen van een depressie genoemd. Buiten deze affectieve symptomen zijn er ook lichamelijke
symptomen, zoals vermindering of toename van de eetlust en het gewicht, verstoring
van het slaappatroon, verminderde energie, veranderingen in de motoriek, en cognitieve
symptomen zoals schuldgevoelens, verminderd concentratievermogen of
besluiteloosheid en gedachten aan de dood of suicide. Om daadwerkelijk van een
depressie te kunnen spreken moet men aan een aantal criteria voldoen. Men moet
langer dan twee weken, gedurende het grootste gedeelte van de dag last hebben van
minimaal een van de affectieve symptomen en van minimaal vier van de lichamelijk of cognitieve symptomen (DSM-IV: handboek voor diagnostiek van psychische aandoeningen).
De identificatie van risicofactoren voor de ontwikkeling van depressie bij
reumatoide artritis is zeer behulpzaam en relevant om te onderzoeken (Wright et al.,
1996). Ten eerste is de aanwezigheid van depressie bij reuma moeilijk te diagnosticeren
omdat de lichamelijke symptomen van beide aandoeningen deels overlappen (Dickens & Creed, 2001). Ten tweede kan dat er toe leiden dat iemand onderbehandeld wordt (El-
Miedany & El Rasheed, 2002). Dat zou niet bevorderend zijn voor zowel de reumatische
aandoening als voor de depressie. Een depressie kan namelijk leiden tot verergering van de lichamelijke symptomen, bleek uit onderzoek van Katon, Lin en Kroenke (2007).
Patienten met een chronische ziekte en een depressie hadden meer last van lichamelijke klachten, dan patienten met alleen een chronische ziekte. Ten derde leiden de
toegenomen lichamelijke klachten tot meer rapportage van de patienten, wat leidt tot
meer medische testen. Dit zorgt voor hogere medische kosten (Simon, 2005, aangehaald in Katon, Lin & Kroenke, 2007). Ten slotte lijkt depressie te leiden tot een slechte
respons op de behandeling van reumatoide artritis (El-Mieday & Rasheed, 2002).
Effectieve preventie en behandeling van depressie kan een persoon met reumatoide artritis helpen om actief te blijven en een productief leven te leiden.
Hoewel er een relatie bestaat tussen depressie en reumatoide artritis, is het tot op heden nog niet duidelijk hoe deze relatie tot stand komt. Gewoonlijk veroorzaakt de uitbraak van symptomen en een eventuele diagnose van een chronische ziekte tot stress bij
patienten (Rodin, Cravin & Littlefield, 1991). Het is ook aannemelijk dat depressie tot
stand komt door aan reuma gerelateerde processen. Hiermee worden de bijwerkingen
bedoeld die het gevolg zijn van de reuma, zoals het hebben van pijn, disfunctioneren en (sociale) stress. Disfunctioneren is het verminderd vermogen om fysiek te
functioneren(El-Mieday & Rasheed, 2002). Sociale stress bestaat uit klachten die hun oorsprong vinden in de persoon, als een direct gevolg hoe hij of zij gestalte geeft aan
interpersoonlijke contacten en relaties (http://www.psychowerk.com). Voornamelijk
het niet goed functioneren en sociale stress zouden risicofactoren vormen voor het ontwikkelen van een depressie (El-Mieday & Rasheed, 2002). Volgens Mindham,
Bagshaw, James, en Swannell (1981, aangehaald in Dickens et al., 2003) hangt de
bijdrage van de stressfactoren aan psychologische stress weer af aan de ernst van de
reumatoide artritis. De resultaten van hun onderzoek lieten zien dat reuma alleen direct geassocieerd lijkt te zijn met psychische syndromen bij patienten met de meest ernstige vorm van reuma. Er werd een zwakke associatie gevonden tussen de stressfactoren en
de psychologische stress bij mensen met een milde tot gemiddelde mate van reumatoide artritis. Wanneer dit het geval is zou het betekenen dat het verband ergens anders gezocht moet worden.
Comment [G1]: maar een sterke samenhang bij mensen met ernstige RA? Lijkt nog niet helemaal aan te sluiten bij d vorige zin.
Het lijkt erop dat depressie een gevolg is van de bijwerkingen. Hoe erger de
reuma, hoe vatbaarder voor depressie. Hoe erger de reuma, hoe erger de bijwerkingen. Echter is het ook aannemelijk dat hoe erger de reuma is, hoe hoger de
ontstekingsactiviteit is. Het ontstekingsproces kan mogelijk leiden tot biologische
veranderingen die leiden tot depressie. Uit een onderzoek van Muller et al. (2006)
bijvoorbeeld bleek dat depressieve cliënten beter opknappen van hun depressie na het
ontvangen van een behandeling bestaande uit zowel antidepressieve medicatieals antiontstekingsmedicatie, in vergelijking met depressieve clienten die alleen
antidepressieve medicatie kregen. Deze verbetering van depressie na de toevoeging van anti-ontstekingsmedicatie laat zien dat het ontstekingsproces bij reuma een rol kan spelen bij depressie.
Er is nog geen overeenstemming over de precieze mechanismen die de relatie
tussen depressie en ontstekingsprocessen verklaren. De ideeën hierover zullen worden besproken in deze paper. Er zal een antwoord gezocht worden op de vraag welke rol ontstekingsprocessen spelen in de kwetsbaarheid voor depressie. Hiervoor zal
allereerst gekeken worden naar ziekte-gerelateerde factoren bij reumatoïde artritis. Er wordt dan gekeken naar welke rol deze factoren spelen bij de relatie tussen RA en
depressie. Vervolgens zullen verscheidene biologische mechanismen, die betrokken bij
Comment [G2]: Beschrijf resultaten gepubliceerd onderzoek doorgaans in tegenwoordige tijd. Wat knapt hier op? De RA of de depressie?
ontstekingsprocessen zijn besproken worden, waarvan vermoed wordt dat zij invloed hebben op de relatie tussen depressie en ontstekingsprocessen bij reuma. Hieronder vallen de mechanismen Sickness Behavior, HPA-as activiteit en ten slotte ook slaap.
Ziektegerelateerde Processen en de Relatie tussen depressie en Reumatoide Atritis Uit voorgaande onderzoeken is gebleken dat reumatoide artritis vaak gepaard gaat met psychische stoornissen, zoals depressie. Onduidelijk is echter welke mechanismen de relatie tussen depressie en ontstekingsprocessen bij reumatoide artritis bepalen. In
deze paragraaf zal worden onderzocht welke rol ziektegerelateerde processen een rol
spelen in de relatie tussen depressie en reumatoide artritis. Allereerst is de rol van pijn onderzocht. Vervolgens is gekeken naar de rol die disfunctioneren speelt. Als laatste wordt gekeken naar de invloed van sociale stress. Pijn Een bijkomstigheid van reuma is het ervaren van pijn. Pijn is een stressfactor dat tot
depressie kan leiden. Naarmate pijn erger wordt, nemen depressieve symptomen, toe,
worden functionele beperkingen erger en wordt de kwaliteit van het leven verminderd
(Bair, Robinson, Katon & Kroenke, 2003). Het lijkt voor de hand liggend dat
depressiviteit het resultaat is van deze chronische lichamelijke symptomen. Echter kan
depressie op zijn beurt het behandelen van patienten met pijn bemoeilijken en leidt tot
slechtere resultaten dan een behandeling van patienten met pijn, maar zonder depressie (Bair et al, 2003). Uit onderzoek van Katon, Lin en Kroenke (2007) bleek dat patienten met een chronische ziekte en depressie meer fysische symptomen rapporteren dan
patienten met een chronische ziekte, maar zonder depressie. Bij patienten met pijn is
depressie geassocieerd met meer pijnklachten en een hogere pijnintensiteit. Dit komt
doordat depressie kan leiden tot een verhoogd bewustzijn van fysische symptomen Hoe meer stress iemand ervaart, hoe meer pijnprikkels deze waarneemt (Katon, Lin & Kroenke, 2007).
Lin et al. (2003) onderzochten het effect van 12 maanden antidepressiva en
psychotherapie op pijn bij oudere patienten met comorbide depressie en reumatoide artritis . Uit de resultaten bleek dat deze interventie leidde tot minder pijn, minder
depressieve symptomen, een betere algemene gezondheidstoestand en verbeterde
algehele kwaliteit van leven. Welke rol de medicatie hierbij gespeeld heeft is niet geheel duidelijk. Mogelijk kan de psychotherapie er toe geleid hebben dat de patiënten leerden om beter om te gaan met pijn. Echter hebben ook andere studies lieten zien dat
antidepressiva de pijn verminderd, in vergelijking met een placebo conditie (Lin et al.,
2003). Deze resultaten laten zien dat er een bidirectionele relatie is tussen depressie en pijn (Passchier, 2006; Katon, 2003, aangehaald in Katon, Lin & Kroenke, 2007).
Depressie in reumapatienten is geassocieerd met toegenomen levels van pijn. De
causale relatie lijkt in beide richtingen te werken; pijn doet depressie toenemen en depressie doet pijn toenemen. Uit een onderzoek van Peck, Smith, Ward en Milano
(1989) was gebleken dat de pijn bij reuma niet primair de emotionele impact van de ziekte hoeft te reflecteren. Dit zou betekenen dat pijn niet de belangrijkste bijdrage levert aan de relatie tussen reuma en depressie. Disfunctioneren Meer dan 75% van de mensen met reuma rapporteert een verminderd vermogen om huishoudelijke taken te verrichten (Wright et al., 1996). Reuma kan leiden tot dit
beperkte fysiek functioneren, door bijvoorbeeld stijfheid van de gewrichten. Dit kan zich uiten in functiebeperkingen (Oonk, 2008). Dit verminderde vermogen om te
functioneren wordt disfunctioneren genoemd. Toch kunnen mensen met reumatoide artritis best goed functioneren, tenzij deze comorbide is met depressie. Depressieve personen hebben de neiging zich sociaal te isoleren en rapporteren vaak een
verminderde lichamelijke activiteit (Wright et al., 1996). Verschillende studies hebben laten zien dat depressie ontstaat na een hogere mate van disfunctioneren, met
betrekking op activiteiten die voor het individu belangrijk zijn (Dickens & Creed, 2001). Volgens Von Korff, Ormel, Katon en Lin (1992, aangehaald in Dickens & Creed, 2001)
leidt vermindering van disfunctioneren tot een verbetering in depressieve klachten bij
reumapatienten. Echter kan depressie ook de mate van disfunctioneren doen toenemen (Dickens & Creed, 2001). Het lijkt er zelfs op dat depressie een betere verklaring geeft voor het disfunctioneren in mensen met reumatoide artritis, dan de activiteit van de ziekte zelf. Toch hebben veel reumapatienten die depressief zijn geen last van
disfunctioneren en veel patienten die wel last hebben van disfunctioneren zijn niet
depressief (Dickens & Creed, 2001). Blijkbaar hoeft depressie lang niet bij iedereen te leiden tot een hogere mate van disfunctioneren, of hoeft een hogere mate van
disfunctioneren te leiden tot een depressie. Dit suggereert dat er andere belangrijke factoren zijn (Dickens & Creed, 2001). Een verminderde mobiliteit brengt
veranderingen in sociale relaties met zich mee. Dickens en Creed (2001) beschrijven dat pijn en disfunctioneren alleen bijdragen aan depressie, als ze ernstig genoeg zijn om sociale spanningen te veroorzaken. El-Miedany, et al. (2002) deden onderzoek naar
risicofactoren die gerelateerd aan depressie lijken te zijn, als functionele beperkingen, sociale stress en angst. Hieruit bleek dat depressie niet direct gerelateerd hoeft te zijn aan de functionele beperkingen, maar voornamelijk kan komen door een gebrek aan sociale steun en het ervaren van sociale stress. (Sociale) Stress
Sociale stress wordt erkend als een krachtige oorzaak van depressie in de populatie en is in verband gebracht met depressie bij mensen met reumatoide artritis (Dickens &
Comment [G3]: Wat is dat?
Creed, 2001; Kraaimaat et al., 1995). Uit onderzoek van Dickens, Jackson, Tomenson,
Hay en Creed (2003) kwam naar voren dat sociale moeilijkheden, onafhankelijk van de reumatoide artritis, de enige variabele was die significant geassocieerd was met
depressie. Klaarblijkelijk hebben sociale stress en een tekort aan sociale steun invloed
op depressie, maar valt dit buiten de reumatoide artritis. Wanneer dit het geval is speelt sociale stress of gebrek aan sociale steun geen rol in de relatie tussen reumatoide artritis en depressie.
Depressie is geassocieerd met een toegenomen zorg over de ziekte. De manier
waarop patienten met reumatoide artritis over de ziekte denken is cruciaal (Dickens & Creed, 2001). Door de toegenomen zorgen over de ziekte en angst dat pijn een
verergering betekent verkeren zij voortdurend in een staat van stress. Deze staat zou kunnen leiden tot een depressie. De uitbraak van symptomen en de diagnose van een chronische ziekte veroorzaken immers bij mensen stress en emotionele uitputting
(Rodin, Craven & Littlefield, 1991). Stress kan lichamelijke symptomen als pijn doen verergeren of oproepen (Passchier, 2006). Bovendien is dagelijks hoge stress een
risicofactor voor depressie. Stress activeert namelijk het sympathische systeem en de
HPA-as, dat de regulatie van het stress-systeem controleert. Verondersteld wordt dat er bij depressie sprake is van een verstoorde HPA-as (Wright et al., 1996). Het lijkt er dus op dat stress een rol speelt in de relatie tussen depressie en reumatoide artritis. Echter
kan het zijn dat patienten de ziekte als meer negatief beschouwen doordat zij depressief zijn, aangezien depressiviteit gekenmerkt wordt door negatieve gedachten, een laag
zelfbeeld en een gevoel van hulpeloosheid (Murphy, Dickens, Creed & Bernstein, 1998). Samenvattend, uit bovenstaande onderzoeken is gebleken dat er een
bidirectionele relatie bestaat tussen de reuma gerelateerde factoren; pijn,
Comment [G4]: Veel artikelen, waaronder deze, zijn veel ouder dan ik me van je literatuuroverzicht kan herinneren. Bij voorkeur geen onderzoek aanhalen dat ouder is dan 10 jaar.
disfunctioneren en stress, en depressie. Wanneer dit het geval is zou de oorzaak van het ontstaan van een depressie bij mensen met reumatoide artritis ergens anders liggen. In de volgende paragraaf zal bekeken worden welke rol biologische
mechanismen spelen in de relatie tussen ontstekingsprocessen van reumatoide artritis en depressie.
Comment [G5]: Begin hiermee, dan weet de lezer meteen waar je naar toe wil
Biologische mechanismen en de Relatie tussen depressie en Reuma Zowel bij reuma, als bij depressie is een verstoorde activatie van het immuunsysteem
aanwezig (Irwin & Miller, 2007). In deze paragraaf zal gekeken worden naar de invloed van verschillende biologische mechanismen op de relatie tussen depressie en
ontstekingsprocessen. Allereerst zal de rol van cytokine regulatie op deze relatie
besproken worden. Vervolgens wordt er gekeken naar de rol HPA-as activiteit op de
relatie tussen depressie en ontstekingsprocessen. Ten slotte komt de rol van slaap ten sprake.
Cytokine-productie Bij het onderzoeken van de relatie tussen reuma en depressie valt het op dat ze dezelfde
soort symptomen kennen. Een biologisch mechanisme daar verantwoordelijk voor kan zijn, is de productie van cytokinen die zich voordoen bij reumatoide artritis. Dit mechanisme leidt namelijk tot Sickness Behavior.
Sickness Behavior zijn symptomen van ziekte, als verlies van eetlust, slaperigheid,
koorts, vermoeidheid, pijnlijke gewrichten en terugtrekking van normale sociale
activiteiten (Dantzer et. Al., 2008; Sparado, 1989), die in de hersenen op gang worden
gebracht door concentraties van pro-inflammatoire cytokines die ontstaan na een
infectie (Dantzer et. Al., 2007). Pro-inflammatoire cytokines zijn
ontstekingsbevorderende cytokines. Sickness Behavior zou dienen als een functionele adaptieve respons, gericht op het behouden van de energie die nodig is voor het
handhaven van de koorts en de immuunreactie (Hart, 1988, aangehaald in Dantzer et. Al., 2007). Bovendien vermindert de kans op verspreiding van de infectie binnen de
populatie zich, wanneer een individu zich terugtrekt (van Houdenhove et. Al., 2009)
Sickness Behavior wordt dus opgewekt door ontstekingscytokinen, waaronder Il-
1 en Il-6. Hierdoor wordt er gesuggereerd dat ontstekingsprocessen betrokken zijn bij de pathogenese van depressie (Muller et al., 2006). Zoals in de inleiding besproken
onderzochten Muller et al. (2006) het effect van ontstekingsremmers op depressie.
Patienten met depressie werden verdeeld in verschillende condities, waarbij de ene
conditie alleen Reboxetine kreeg en de andere conditie zowel Reboxetine, als Celecoxib kregen toegediend. Reboxetine is een antidepressiva en Celecoxib is een
ontstekingsremmer. Uit het onderzoek bleek dat de patienten in de conditie waarbij zij beide medicijnen toegediend kregen een grotere verbetering lieten zien, dan de
patienten in de conditie waarbij zij alleen de antidepressiva toegediend kregen. Hieruit kan opgemaakt worden dat depressie en ontstekingsprocessen aan elkaar gerelateerd zijn.
Andere studies vonden ook een link tussen depressie en inflammatie. Deze
vonden een toegenomen level van inflammatoire markers, als IL-6 bij patienten met een
depressie (Penninx et al., 2003). Penninx et al. (2003) deden een onderzoek met goed
functionerende oudere mensen om de associatie tussen een depressieve stemming en
cytokinen te bekijken. Om erachter te komen wanneer iemand depressieve symptomen had, die klinisch relevant genoeg zouden zijn werd er een vragenlijst afgenomen. De
mensen met een klinisch relevante depressieve stemming werden vergeleken met de
mensen zonder een klinisch relevante depressieve stemming. Uit de resultaten bleek dat de mensen met hoge levels van Il-6 een significant hoger risico hadden om een
depressieve stemming te tonen.
Aan de hand van bovenstaande resultaten kan er geen causale relatie
geconcludeerd worden. De resultaten zijn gevonden bij patienten met een depressie of
bij mensen met een klinisch relevante depressieve stemming. Hierdoor is het echter
mogelijk dat er een andere factor aanwezig is die de cytokineproductie verhoogt. Om hier een uitspraak over te kunnen doen is het van belang dat er gekeken wordt hoe
gezonde mensen reageren op een toename van cytokinen, ofwel de activatie van het immuunsysteem.
Activering van het aangeboren immuunsysteem blijkt depressief-achtig gedrag
op te wekken bij muizen, onafhankelijk van ziekte. Dus dit gedrag kan niet slechts toegewezen worden aan ziek zijn (Yirmiya, 1999; Frenois, 2006). Ook in een
experimentele studie bij jonge gezonde mannen resulteerde immuunactivatie in een toename van gerapporteerde depressieve symptomen (Reichenberg et al., 2001, aangehaald in Penninx et al., 2003). Met deze uitkomsten lijkt het erop dat immuunactivatie depressie kan induceren.
De activiteit van cytokinen kan ook indirect leiden tot depressief gedrag.
Cytokines die verantwoordelijk zijn voor de acute responsfase werken op de hersenen om depressie te induceren. De acute responsfase is de eerste fase van een
ontstekingsproces en zorgt voor de verschijnselen die bij een ontsteking komen kijken. Belangrijk hierbij is het enzym IDO, die geactiveerd is in depressieve patienten. Deze
activatie is ook bevestigd in een onderzoek met muizen, waarvan het immuunsysteem
geactiveerd was (Mareau et al., 2005). Een toename van de activiteit van het enzym IDO is geassocieerd met de ontwikkeling van depressief gedrag (Dantzer & Kelley, 2007).
De resultaten indiceren dat cytokine productie een onderliggende verklaring zou
kunnen zijn voor de relatie tussen depressie en ontstekingsprocessen. Echter kan
cytokine productie mogelijk geinduceerd worden door een ander mechanisme, zoals
HPA-as activiteit. Ander bewijs dat depressie gepaard gaat met een immuunrespons
stelt namelijk dat de HPA-as activiteit verhoogt tijdens een ontstekingsproces (Maes et al., 1993).
HPA-As Activiteit Sommige mensen met een depressie hebben een continue toegenomen activiteit in de hypothalamic-pituitary-adrenal axis, ofwel de HPA-as (caroll, 1982, artikel 6). Deze hyperactieve staat heeft als gevolg een teveel aan cortisol. Een effect daarvan is de onderdrukking van het immuunsysteem (Claman, 1972).
De HPA-as is een belangrijk aspect van het stress-systeem, bestaande uit de
hersenstructuren de hypothalamus, de hypofyse en de bijnierschors. Deze structuren regelen de stressrespons. De normale stressrespons leidt tot de afgifte van CRH, het corticotropin releasing hormone. CRH stimuleert de aanmaak van ACTH, het
adrenocorticotropin hormone, die op zijn beurt de vrijlating van cortisol stimuleert.
Cortisol is het stresshormoon, die een reeks van functies die adaptief zijn in de acute
fase van een stress-respons op gang brengt. Een van die functies is het onderdrukken van het immuunsysteem. Cortisol geeft vervolgens negatieve feedback, waardoor de CRH afgifte geinhibeerd wordt en de HPA-as weer in de normale toestand kan terugkeren.
Cortisol zou effect hebben op het afweersysteem door onder andere de cytokine
productie te onderdrukken. Cortisol verminderd de transcriptie van interleukin-6 en
interleukin-1B, ofwel IL-6 en IL-1B, en inhibeert ook de lymfocyten proliferatie en activatie door IL-2 te inhiberen (connor et al., 2000).
Zoals eerder genoemd kan de HPA-as ook in een continue verhoogde actieve staat
verkeren. Wanneer dit het geval is, wordt dit een abnormale stressrespons genoemd. De
HPA-as is hyperactief en hersteld zich niet snel meer, waardoor er een verhoogde afgifte van het stresshormoon blijft. Deze grote hoeveelheid cortisol kan er dan toe leiden dat
de hippocampus beschadigd. De beschadigde hippocampus is dan minder goed in staat om negatieve feedback te geven en het proces zichzelf zo in stand houdt.
Kronfol, House, Silva, Greden en Carroll ( 1986) onderzochten of mensen met een
depressie en met hypercorticolisme een lagere immunologische competentie hebben,
dan mensen met een depressie maar zonder hypercorticolisme. Uit het onderzoek bleek dat beide groepen depressieve mensen een gelijke immunologische competentie
hadden, ongeacht het hypercorticolisme. Het kon echter zijn dat het level van cortisol
niet hoog genoeg was om een extra verschil aan te tonen. Maar ook volgens Caroll (1982,
aangehaald in Kronfol et al, 1986) hebben niet alle, maar sommige mensen met een depressie een toegenomen activiteit in de HPA-as. Mogelijk komt dit door de
heterogeniteit die onder depressieve mensen bestaat. Echter is er wel een beperkte immuniteit geobserveerd in depressieve mensen (Kronfol, 1983).
De HPA-as kan echter ook op een andere manier disfunctioneren, namelijk door
hypoactiviteit. Hierbij is er sprake van een te kort aan cortisol, wat leidt tot een minder
goede regulatie van het immuunsysteem, met bijvoorbeeld ontstekingen tot gevolg (van Houdenhove, 2009).
Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat depressie gepaard gaat met een
immuunrespons waarbij de productie van cytokinen, zoals IL-1B verhoogd is. IL-1B
verhoogt de HPA-as activiteit tijdens een immuunrespons en kan een belangrijke rol
spelen in de proliferatie van de T- en B-cellen, wat weer gerelateerd kan worden aan de vegetatieve staat die bij een depressie komt kijken (Maes et. Al., 1993, aangehaald in Maes et. Al., 1993). IL-1B kan een aantal gedragingen in mensen en dieren
teweegbrengen zoals anorexia, gewichtsverlies, slaperigheid, slaapstoornissen en
verminderde beweging (Dantzer et. Al., 1989; Sparado, 1989, aangehaald in Maes et. Al.,
1993). Maes, Bosmans, Meltzer, Scharpe en Suy (1993) onderzochten of er een positieve
correlatie was tussen IL-1B hyperproductie in depressie en de HPA-as activiteit. Uit dit onderzoek bleek dat verhoogde IL-1B in depressie kan bijdragen aan de HPA-as
hyperfunctie. Er was een significantie relatie tussen IL-1B productie en de cortisol waarden.
Het lijkt erop dat de cytokine productie eerder de HPA-as activiteit induceert, dan
de HPA-as de cytokineproductie. Zo onderzochten Maes, Bosmans, Meltzer, Scharpe en
Suy (1993) of hyperactiviteit van de cytokine Il-1 effect had op de HPA-as. De resultaten
van dit onderzoek lieten zien dat er een significante relatie gevonden was tussen Il-1
productie en hoge cortisol waarden. Dit zou inderdaad betekenen dat cytokineproductie, zoals Il-1 kunen bijdragen aan de HPA-as hyperfunctie. Bovendien blijken circulerende
cytokinen de capaciteit te hebben om directe effecten op de HPA-as te hebben, door deze te stimuleren en CRH vrij te laten. Dit leidt tot veranderingen die depressie stimuleren (Penninx et al., 2003).
Inductie van de HPA-as kan er echter wel toe leiden dat het proces in stand
gehouden wordt, of het erger maakt. Een proces waarvan bekend is een herstellende
functie op immuunprocessen te hebben is slaap (Modolfsky, 1994, aangehaald in Irwin,
2002). Daarmee wordt verondersteld dat een verstoorde slaap de cytokineproductie en HPA-as activiteit kan induceren. Verstoorde Slaap Een verstoorde slaap heeft een verslechterde werking op onze
verdedigingsmechanismen. Een verstoorde slaap komt bij vele medische aandoeningen voor, zoals bij reumatoide artritis, maar ook vaak bij psychische stoornissen, als depressie (Irwin et. Al., 2003).
Een verstoorde slaap leidt onder andere tot vermoeidheid, waarmee depressie
dan ook gerelateerd mee lijkt te zijn. Ook reumatoide artritis wordt gekenmerkt door
vermoeidheid (Pollard et al., 2006). Het is aannemelijk dat die vermoeidheid zou kunnen
ontstaan door de verstoringen tijdens de slaap die bij ontstekingsprocessen van reumatoide artritis komen kijken.
Ontstekingsprocessen gaan mogelijk gepaard met verhoogde cytokinen, wat er
toe zou leiden dat een verstoorde slaap hier ook mee gepaard gaat. Wanneer dit het geval is zou het verlagen van cytokinen kunnen door middel van paracetemol en
aspirine en op die manier de slaap verbeteren. Paracetemol en aspirine hebben namelijk een ontstekingsremmend effect. Zo bleek uit een onderzoek van Murphy et al. (1994,
aangehaald in de Valk, 2007) dat paracetemol de kwaliteit van de slaap postoperatief verbeterde en dat aspirines bij gezonde mensen die inslaaptijd, die men nodig heeft,
bleek te verkorten. Hieruit kan opgemaakt worden dat ontstekingsremmers de slaap
verbeteren en is het aannemelijk dat een ontstekingsproces met een verhoogde activiteit van cytokinen de slaap verstoord.
Moldofsky (1986, aangehaald in Irwin, 2002) had onderzocht dat het moment
van slapen en de diepe slaap was geassocieerd met toegenomen hoeveelheden
interleukinen, namelijk IL-1 en IL-2. Diepe slaap zou toenemen door afgifte van IL-1 en
IL-2. Uit een onderzoek van Irwin (1999, aangehaald in Irwin et. Al., 2002) kwam echter dat IL-2 tijdens de nacht vergelijkbaar was met de waardes van overdag. Bovendien liet dit onderzoek zien dat verstoring van de slaap geen effect had op het circulerende IL-2
niveau en dat er ook verder geen associatie was tussen de slaapactiviteit en de
verandering van het IL-2 niveau. Het lijkt er dus op dat de hoeveelheid IL-2 in het
lichaam niet veranderd tijdens de normale slaap, ten opzichte van de hoeveelheid overdag en de verstoorde slaap, ten opzichte van de normale slaap.
Volgens Bauer (1994, aangehaald in Irwin et. Al., 2002) waren er veranderingen
in de aanwezigheid van IL-6, namelijk lage waarden overdag en maximale waarden
tijdens de nacht. Vgontzas et al. (1997) lieten zien dat clienten met slaapproblemen
hogere waarden in IL-6 vertoonden. Hoge waarden van IL-6 zouden tot een afname van de diepe slaap leiden en de REM slaap ook doen afnemen. Echter bleek uit twee andere studies dat er geen veranderingen in IL-6 waren gevonden in relatie met verminderde slaap (Born et. Al., 1997; Dinges et. al., 1995). Echter hebben Patel et al. (2009)
aangetoond dat juist een teveel aan slaap samen zou gaan met toegenomen levels van
ontstekingscytokinen, zoals Il-6. Het is dus niet duidelijk of veranderende hoeveelheid
van cytokinen daadwerkelijk geassocieerd wordt met de verstoorde slaapactiviteit en bij reumatoide artritis. Het lijkt erop dat een verstoorde slaap niet perse leidt tot hogere cytokineproductie.
Pollard et al (2006) deden onderzoek naar de ervaren vermoeidheid bij mensen
met reumatoide artritis en de relatie daartussen. Hieruit bleek dat 80 procent van de deelnemers last had van klinisch relevante vermoeidheid. Er werd in dit onderzoek aangetoond dat de vermoeidheid voornamelijk verklaard werd door een depressie. Mogelijk is het de depressie, of de wisselwerking daarvan die tot het symptoom vermoeidheid leidt.
Samenvattend blijkt er een wisselwerking tussen depressie en
ontstekingsprocessen te zijn, waarin een verstoorde slaap en HPA-as activiteit geen
prominente rol lijken te spelen. Het lijkt erg waarschijnlijk dat immuunactivatie en
daarbij een toegenomen cytokineproductie leiden tot depressiviteit.
Conclusie en Discussie Het biologische mechanisme, cytokine productie, lijkt een belangrijke rol te spelen in de relatie tussen depressie en reumatoide artritis. Deze lijkt onder andere effect te hebben op een ander biologische mechanisme, namelijk de HPA-as activiteit. De HPA-as
activiteit speelt op deze manier ook een rol in de relatie tussen depressie en reumatoide artritis. Het biologische mechanisme slaap lijkt echter geen prominente rol te spelen in de relatie hiertussen. Ziekte-gerelateerde processen aan reumatoide artritis, als pijn, disfunctioneren en cognitieve beperking hebben een wederkerende relatie met
depressie. Er is tussen deze factoren een associatie gevonden met depressie, maar er kan geen oorzakelijk verband gesteld worden.
Er moet echter ook een aantal kanttekeningen worden geplaatst. Uit de
besproken onderzoeken bleek een verstoorde slaap nauwelijks invloed te hebben op de relatie tussen reumatoide artritis en depressie. Aan deze onderzoeken deden
voornamelijk gezonde mensen mee. Bij hen werd vervolgens de slaap verstoord door ze
een aantal uur wakker te houden. Het is mogelijk dat mensen zonder stoornis anders op een verstoorde slaap reageren, dan mensen met een depressie en/of met een
reumatiode stoornis. Bovendien werd de verstoorde slaap beperkt tot een nacht. De
resultaten uit deze onderzoeken zijn dus gebaseerd op een korte termijn effect. Mensen met een depressie en reumatoide stoornis hebben mogelijk veel langer last van een
verstoorde slaap, wat mogelijk kan leiden tot andere resultaten en ernstigere gevolgen dan dat nu gebleken is. Bovendien bestaan er verschillende vormen van verstoorde slaap. In de besproken onderzoeken werden de deelnemers wakker gehouden tot
halverwege de nacht. Echter kan het ook zijn dat mensen juist steeds vroeg wakker
worden. Ook kan het zijn dat mensen in de nacht wakker worden en daarna nauwelijks meer verder kunnen slapen. De manier van slaaponthouding, de duur en de
vertegenwoordigende deelnemers in de besproken onderzoeken zijn dus niet
representatief voor mensen met een depressie en reumatiode artritis. Mogelijk kan er
vervolgonderzoek gedaan worden waarbij er deelnemers gezocht kunnen worden met depressieve symptomen en/of reumatoide artritis, zolang dit ethisch verantwoord is.
Deze deelnemers kunnen mogelijk voor een langdurige periode geobserveerd worden,
waarbij het slaappatroon in de gaten gehouden wordt en er gemeten kan worden wat de effecten van verstoorde slaap is. Op deze manier kunnen ook verschillende
slaappatronen met elkaar vergeleken worden, wat de resultaten meer representatief zou kunnen maken.
Er is gebleken dat depressie in reumatoide artritis niet altijd hoeft te leiden tot
bepaalde symptomen, als een verhoogde activiteit van de HPA-as pijn en
disfunctioneren. Echter hoeft het ook niet altijd te betekenen dat een verhoogde HPA-as activiteit, pijn en disfunctioneren leiden tot depressie. Mogelijk kan dit komen doordat
er onder depressie heel veel heterogeniteit bestaat. Zo kan een depressie in meerdere of in mindere mate voorkomen en kan zich vaker voor doen of zich beperken tot een enkele episode. Bovendien kent een depressie verschillende subtypes, zoals een
depressie met atypische kenmerken, een depressie met catatone kenmerken, een depressie met psychotische kenmerken, of een depressie met melancholische
kenmerken. Dit laatste subtype lijkt erg op het besproken Sickness Behavior. Zo wordt deze gekenmerkt door een verminderd vermogen om plezier te hebben, vroeg wakker
worden, gewichtsverlies, motorische remming en het ontbreken van reactiviteit van de
stemming op positieve gebeurtenissen (DSM-IV: handboek voor diagnostiek van
psychische aandoeningen). De onderzoeken richten dan ook vooral op deze type
depressie. Mogelijk kan het nuttig zijn om ook andere soorten depressies te betrekken in een onderzoek naar de relatie tussen depressie en reumatoide artritis. Er kan dan
bekeken worden of er ook een verband bestaat tussen reumatoide artritis en de andere vormen van depressie en of deze dan ook eenzelfde onderliggend mechanisme hebben. Dit lijkt aannemelijk aangezien een depressie altijd gepaard gaat met een aantal algemene symptomen, zoals een depressieve stemming, lusteloosheid en
slaapproblemen. Een atypische depressie bijvoorbeeld gaat gepaard met een vergrote
behoefte aan slaap en een snelle irritatie. Patel et al. (2009) hebben aangetoond dat juist een teveel aan slaap samen zou gaan met toegenomen levels van ontstekingscytokinen,
zoals Il-6. Bovendien kan een snelle irritatie leiden tot veel dagelijkse stress, dat op zijn beurt weer kan leiden tot een hyperactiviteit van de HPA-as, wat de depressie in stand kan houden of verergeren. Hyperactiviteit van de HPA-as leidt ook tot een verstoorde
immuunactiviteit (Claman, 1972), wat dus ook bij een teveel aan slaap kan ontstaan. Het lijkt erop dat ook een atypische depressie een associatie zou kunnen vormen met
reumatoide artritis. Daarom is het belangrijk om vervolgonderzoek te doen, waarin
rekening gehouden wordt bij het diagnosticeren van een depressie, dat deze van een andere vorm kan zijn dan de gewoonlijk melancholische depressie.
Verder is het van belang dat er in onderzoeken de levensstijl van de depressieve
en reumatoide patienten gecontroleerd wordt. Veel depressieve mensen hebben een
ongezonde levensstijl. Vaak maken zij misbruik van middelen als alcohol omdat dit de
negatieve gedachten en gevoelens verdoofd. Hierbij komen zij vaak in een vicieuze cirkel terecht waarbij zij steeds vaker en steeds meer gaan drinken om zich beter te voelen. Dit kan leiden tot alcoholisme. Buiten mogelijk misbruik van middelen zorgen depressieve
mensen vaak slecht voor zichzelf. Ze komen nauwelijks de deur meer uit en kunnen zich nergens toe zetten. Al deze bijkomstige factoren kunnen van invloed zijn op de toetsingsresultaten. Het kan zijn dat juist het overmatige alcoholgebruik de
immuunactiviteit versterkt, doordat het de weerstand van de persoon verminderd en deze meer ontvankelijk maakt voor infecties en ontstekingen.
Uit veel onderzoeken was gebleken dat er een verband bestaat tussen depressie
en reumatoide artritis. Echter was onduidelijk wat de relatie hiertussen was en welke mogelijke factoren hierbij betrokken waren. Uit de besproken onderzoeken bleek dat bepaalde ziekte-gerelateerde processen van reumatoide artritis en depressie elkaar kunnen versterken of veroorzaken. Wanneer er rekening gehouden wordt met
comorbiditeit met een depressie, kan men hiervoor ook een behandeling aanbieden,
waardoor zowel de ziekte-gerelateerde processen, als de depressie kunnen verminderen
en verbeteren. Het biologische mechanisme cytokine productie lijkt een mogelijk
oorzakelijke relatie aan te tonen. Een verhoging van de hoeveelheid cytokines zou
kunnen leiden tot het ervaren van depressieve symptomen. Echter kan het ervaren van stress leiden tot een hyperactivatie van de HPA-as, dat weer kan leiden tot een
verstoorde immuunactiviteit.
Om duidelijk te maken welk onderliggend mechanisme daadwerkelijk van
invloed is op de relatie tussen depressie en reumatoide artritis zal er nog
vervolgonderzoek moeten plaatsvinden. Voorlopig lijkt het echter duidelijk dat er
aandacht moet komen voor het geven van psychotherapie in combinatie met de therapie voor reumatoide artritis. Het is niet: of het hebben van reumatoide artritis, of het
hebben van een depressie. Beiden verdienen aandacht en beiden dienen behandeld te worden om de behandeling gunstig te laten verlopen en mogelijk tot een succes te maken.
Literatuurlijst American Psychiatric Association. (2000). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed., text revision). Washington, D.C.: Author.
Bair. M. J., Robinson. R. L., Katon. W., Kroenke. K. (2003). Depression and Pain
Comorbidity. Arch Intern Med., 163, 2433-2445
Blume. J., Douglas. S. D., Evans. D. L. (2011). Immune suppression and immune
activation in depression. Brain, Behavior and Immunity, 25, 221-229
Dantzer. R., Kelley. K. W. (2007). Twenty years of research on cytokine-induced
sickness behavior. Brain, Behavior and Immunity, 21, 153-160
Dickens. C., Creed. F. (2001). The burden of depression in patients with
rheumatoid arthritis. Rheumatology, 40, 1327-1330
Dickens. C., Jackson. J., Tomenson. B., Hay. E., Creed. F. (2003). Association of
Depression and Rheumatoid Arthritis. Psychosomatics, 44, 209-215
Dickens. C., McGowan. L., Clark-Carter. D., Creed. F. (2002). Depression in
Rheumatoid Arthritis: A systematic Review of the Literature With Meta Analysis. Psychosomatic Medicine, 64, 52-60
Dik. W. A. (2010). Inleiding ontstekingsprocessen. Afd. Immunologie, Erasmus MC,
Universitair Medisch Centrum Rotterdam
El-Miedany. Y. M., El Rasheed. A. H. (2002). Is anxiety a more common disorder
than depression in rheumatoid arthritis? Joint Bone Spine 69, 300-306
Van Houdenhove. B., Van Den Eede, F., Luyten. P. (2009). Does hypothalamic–
pituitary–adrenal axis hypofunction in chronic fatigue syndrome reflect a ‘crash’ in the stress system? Medical Hypotheses, 72, 701–705
Garcia-Cebrian. A., Gandhi. P., Demyttenaere. K., Peveler. R. (2006). The
association of depression and painful phycical symptoms- a review of the European literature. European Psychiatry, 21, 379-388
Van Houdenhove. B., Heijnen. C. J. (2009). Chronischevermoeidheidssyndroom:
een psychoneuro-immunologisch perspectief. Tijdschrift voor psychiatrie, 51, 603-610
Irwin. M. (2002). Effects of sleep and sleep loss on immunity and cytokines. Brain,
Behavior and Immunity, 16, 503-512
Irwin. M., Clark. C., Kennedy. B., Gillin. C. J., Ziegler. M. (2003). Nocturnal
catecholamines and immune function in insomniacs, depressed patients, and control subjects. Brain, Behavior and immunity, 17, 365-372
Irwin. M. R., Miller. A. H. (2007). Depressive disorders and immunity: 20 years of
progress and discovery. Brain, Behavior and Immunity, 21, 374-383
Irwin. M. R., Wang. M., Campomayor. C. O., Collado-Hidalgo. A., Cole. S. (2006).
Sleep Deprivation and Activation of Morning Levels of Cellular and Genomic Markers of Inflammation. Arch Intern Med., 166, 1756-1762
Katon. W., Lin. E., Kroenke. K. (2007). The association of depression and anxiety
with medical symptom burden in patients with chronic medical illness. General Hospital Psychiatry, 29, 147-155
Kronfol. Z., House. D. J., Silva JR. J., Greden. J., Carroll. B. J. (1986). Depression,
Urinary Free Cortisol Excretion and Lymphocyte Function. British Journal of Psychiatry,
148, 70-73
Van ’t Land. H., Verdurnen. J., ten Have. M., van Dorsselaer. S., Beekman. A., de
Graaf. R. (2010) The association between arthritis and psychiatric disorders; results
from a longitudinal population-based study. Journal of Psychosomatic Research, 68, 187193
Lin. E. H. B., Katon. W., Von Korff. M., Tang. L., Williams. J. W., Kroenke. K.,
Hunkeler. E., Harpole. L., Hegel. M., Arean. P., Hoffing. M., Della Penna. R., Langston. C.,
Unutzer. J. (2003). Effect of Improving Depression Care on Pain and Funtional Outcomes Among Older Adults With Arthritis. Jama, 290, 2428-2439
Maes. M., Bosmans. E., Meltzer. H. Y., Scharpe. S., Suy. E. (1993). Interleukin-1B: A
Putative Mediator of HPA Axis Hyperactivity in Major Depression? Am J Psychiatry, 150, 1189-1193
Modolfsky. H., Lue. F. A., Eisen. J., Keystone. E., Gorczynski. R. M. (1986). The
Relationship of lnterleukin-1 and Immune Functions to Sleep in Humans. Psychosomatic Medicine, 48, 309-318
Muller. N., Schwarz. M. J., Dehning. S., Douhe. A., Cerovecki. A., Goldstein-Muller.
B., Spellman. I., Hetzel. G., Maino. K., Kleindienst. N., Moller. H. J., Arolt. V., Riedel. M. (2006). The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib has therapeutic effects in major
depression: results of a double-blind, randomized, placebo controlled, add-on pilot study to reboxetine. Molecular Psychiatry, 11, 680–684
Murphy. Hl, Dickens. C., Creed. F., Bernstein. R. (1998) Depression, illness
perception and coping in rheumatoidarthritis.
O’Connor. T. M., O’Halloran. D. J., Shanahan. F. (2000). The stress response and
the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: from molecule to melancholia. Q J Med., 93, 323-333
Patel. S. R., Zhu. X., Sorfer-Isser. A., Mehra. R., Jenny. N. S., Tracy. R., Redline. S.
(2009). Sleep Duration and Biomarkers of Inflammation. Sleep, 32, 200-204
Peck. J. R., Smith. T. W., Ward. J. R., Milano. R. (1989). Disability and depression in
rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism, 32, 1100-1107
Penninx. B. W. J. H., Kritchevsky. S. B., Yaffe. K., Newman. A. B., Simonsick. E. M.,
Rubin. S., Ferrucci. L., Harris. T., Pahor. M. (2003). Inflammatory Markers and Depressed
Mood in Older Persons: Results from the Health, Aging and Body Composition Study. Biol Psychiatry, 54, 566-572
De Valk. H. (2007). Laaggradige ontsteking oorzakelijke factor bij veel
ziektebeelden. Tijdschrift voor Orthomoleculaire Geneeskunde, 2, 9-17
Wright. G. E., Parker. J. C., Smarr. K. L., Schoenfeld-Smith. K., Buckelew. S. P.,
Slaughter. J. R., Johnson. J. C., Hewett. J. E. (1996). Risk Factors for Depression in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care and Research, 9, 264-272
