De Placenta: Dialoog tussen Moeder en Foetus

De Placenta: Dialoog tussen Moeder en Foetus Robert Pijnenborg Faculteit Geneeskunde, Departement Vrouw & Kind

Lessen voor de XXIe eeuw, 2007

De placenta: dialoog tussen moeder en foetus

Vivipare voortplanting

Placenta

1


1. Inleiding: historiek en definitie 2. De feiten 2.1. Hoe ontstaat een placenta? 2.2. Het placentaire bed: trofoblastinvasie en de regeling van de moederlijke bloedstoevoer 2.3. De placenta als een natuurlijke transplant 2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde foetale-moederlijke interactie 3. Speculaties en perspectieven 3.1. Foetale-moederlijke interactie: conflict of dialoog? 3.2. De evolutie van de menselijke placenta

1. Inleiding: historiek en definitie

Vesalius: De Humani Corporis Fabrica, 1543

Realdus Columbus (1516-1559) (Vesalius’ opvolger) Gebruikte voor het eerst de term “placenta” (Lat. ronde koek)

2

1. Inleiding: historiek en definitie Discussies over de relatie moederlijke en foetale bloedsomloop Moederlijke bloedsomloop

Placenta Uterus

Continue bloedsomloop

Gescheiden bloedsomloop


William Hunter (1718-1783)

John Hunter (1728-1793)

William en John Hunter bewezen dat de placenta een orgaan is met twee gescheiden (moederlijke en foetale) bloedsomlopen.

3


William Hunter: “Atlas of the Gravid Uterus” (1774)

Eerste beschrijving van moederlijke spiraalvormige arteriën


Dialoog tussen moeder en foetus Je bent zwanger !!!

De dialoogbox

4



Dialoog tussen moeder en foetus

5


“Thus in the womb the nascent infant laves Its natant form in the circumfluent waves … With gills placental seeks the arterial flood, And drinks pure ether from its Mother’s blood”. ‘The Temple of Nature’ (1803)

Erasmus Darwin (1731-1802) Lavoisiers ontdekking van zuurstof leidde tot een nieuw concept over de ademhaling. E Darwin paste dit toe op de placenta. ‘Zoonomia’ (1794-6)


DEFINITIE

De placenta is een orgaan dat gevormd wordt door een appositie (bijeenplaatsing) van foetale en ouderlijke weefsels voor fysiologische uitwisseling (naar Mossman, 1937)

Fysiologische uitwisseling:

Ademhaling Voeding Ionen- en watertransport Moleculaire signalen

Long Darm Nier Endocriene klier

6



2. De feiten

PLACENTA

2.1. Hoe ontstaat een placenta? 2.1

2.2. Het placentaire bed: trofoblastinvasie en de regeling van de moederlijke bloedstoevoer

PLAC BED

2 .2

2.4

2.2

2.3. De placenta als een natuurlijke transplant 2.3

2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde foetalemoederlijke interactie

7

PLACENTA

2.1. Hoe ontstaat een placenta?


2.1. Hoe ontstaat een placenta? eileider

eierstok

baarmoeder

baarmoederhals schede

baarmoederslijmvlies (endometrium)

baarmoederspier (myometrium)

decidua

8



In den beginne….

Binnenste celmassa (EMBRYO) Buitenlaag (PLACENTA + VLIEZEN)

… was er de blastocyst

9

2.1. Hoe ontstaat een placenta? Het implantatieproces

Baarmoederwand

Implantatieplaats bij de mens (dag 7) (Hertig 1968)


Egel

Mens

Invoering van de term “trofoblast” (1889) A.A.W. Hubrecht (1853-1915)

• trophê = voeding • blastos = kiem

10


Embryo Placenta-aanleg

Spiraalvormige arterie


Foetaal bindweefsel + bloedvaatjes

Foetale villus

Moederlijke intervilleuze bloedruimte Moederlijke spiraalvormige arterie

Baarmoederwand (Placentair Bed)

11


De efficiëntie van het uitwisselingssysteem wordt ondermeer bepaald door: • Grootte van het uitwisselingsoppervlak (bij de mens 12-14 m2 at term) • Resp. stroomrichtingen van moederlijk en foetaal bloed (globaal tegenstroom) • De stroomsnelheid

Foetaal bloedvat Villus doorsnede Trofoblastlaag

Moederlijk bloed (intervilleuze ruimte)

2.2. Het placentaire bed: trofoblastinvasie en moederlijke bloedstoevoer

PLACENTA


PLAC BED

2 .2


2.2

12


Endovasculair trofoblast

PLACENTA

Ankervillus met trofoblastkolom

PLACENTAIR BED

Intervilleuze moederlijke bloedruimte

Invasief trofoblast


Interstitieel trofoblast

Endovasculair trofoblast Spiraalvormige arterie

Decidua

Myometrium

Placenta-ontwikkeling gaat gepaard met trofoblastinvasie van het placentair bed

13


Fysiologische veranderingen van de moederlijke spiraalvormige arteriën

Spiraalvormige arterie

spierwand

lumen

Vervanging van spierwand + “uitzetting” van bloedvat trofoblast Een ‘multistep’ proces Een ‘dialoog’ tussen uterus en trofoblast

2.2. Het placentaire bed: trofoblastinvasie en moederlijke bloedstoevoer Disorganizatie spierwand

Normale arterie (niet zwanger)

Interstitieel trof verergert disorganizatie

Endovasculair trof fragmenteert endotheellaag

Herstel endotheel + intima verdikking

Endovasculair trof + fibrinoïd vervangt spier

14

2.2. Het placentaire bed: trofoblastinvasie en moederlijke bloedstoevoer Richting trofoblastinvasie

Retrograde migratie (tegenstroom)

Spiral art. lumen

Endovasc. trophoblast

Richting bloedstroom

NIET in de drainerende venen !!

2.2. Het placentaire bed: trofoblastinvasie en moederlijke bloedstoevoer Retrograde migratie (tegenstroom)

¾ Zuurstofgradiënt? ¾ Chemotaxis? ¾ Haemodynamica?

15

2.2. Het placentaire bed: trofoblastinvasie en moederlijke bloedstoevoer Retrograde migratie (tegenstroom)

¾ Zuurstofgradiënt? ¾ Chemotaxis? ¾ Haemodynamica?


DECIDUA

4 wk delay MYOMETRIUM

¾ Endovasculaire migratie in twee golven: decidua en myometrium ¾ Tweede golf een migratierespons op toegenomen bloedstoevoer?

16

2.3. De placenta als een natuurlijke transplant

PLACENTA



PLAC BED

2 .2 2.2



De immunologische paradox van de zwangerschap

Door welke mechanismen kan een immunologisch half-vreemde foetus overleven gedurende de zwangerschap? Drie mogelijke verklaringen: 1. De anatomische scheiding tussen moeder en foetus 2. De antigenische immaturiteit van de foetus 3. De immunologische inertheid van de moeder

P. Medawar 1953

17


1. Door de anatomische scheiding van de foetale en moederlijke bloedsomlopen wordt bij de moeder geen immuunreactie opgewekt tegenover de foetus

?

¾ Geldt niet voor de placenta en het trofoblast !!


2. De conceptus is antigenisch immatuur ¾ Villeus trofoblast is immunologisch neutraal ¾ Het extravilleus trofoblast is antigenisch matuur

Villeus trofoblast bevat geen HLA- klasse I “transplantatie” antigenen

Extravilleus trof bezit een ongewone combinatie van HLA-C, -E en - G antigenen

18


3. De moeder is immunologisch inert

¾ De klassieke T- en B- cellen die verantwoordelijk zijn voor weefselafstoting en vorming van antistoffen zijn nagenoeg afwezig in de decidua

¾ De belangrijkste populatie van leukocyten in de decidua wordt gevormd door een uteriene variant van ‘natural killer’ cellen (uNK cellen)


Wordt extravilleus trofoblast als vreemd herkend?

Dragers van een speciale combinatie van HLA-C, HLA-E en HLA-G antigenen

?

Uteriene NK cellen

19


Placentair Bed: Dubbele immuunkleuring Bruin: trofoblast (cytokeratine) Paars: uNK cellen (CD56) (Loke & King, 1995)

F

Trofoblast

Biologisch effect ?

HLA-C

¾ ‘Killing’ ? ¾ Groeifactoren ?

KIR

M

Uteriene NK cel

(vaatveranderingen!)

2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde foetale-moederlijke interactie

PLACENTA



PLAC BED

2 .2

2.4

2.2


2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde foetalemoederlijke interactie

20


Pre-eclampsie

• Hypertensie vanaf 2e trimester (bij normotensieve vrouwen) • Verhoogde eiwitten in urine • Vochtopstapeling

Eclampsie (Zwangerschapsstuipen)


• Bij hypertensieve zwangerschappen is de moederlijke bloeddoorstroming door de placenta verminderd • Veroorzaakt door (hypertensieve) letsels in onderliggende spiraalvormige arteriën? • Biopsies placentair bed bij een keizersnede

21

2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde foetale-moederlijke interactie Pre-eclampsie Fysiologische veranderingen in spiraalvormige arteriën beperkt tot decidua (Brosens I et al, 1972)

Spiral art. lumen

Acute atherose Endovasc. trofoblast

2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde foetale-moederlijke interactie Pre-eclampsie: Fysiologische veranderingen beperkt tot decidua

¾ Defecte invasie (inhibitie tweede golf) ? ¾ Verstoorde interactie trofoblast – uNK cellen ? Toename uNK cellen (sommige studies)

Hogere incidentie preeclampsie bij combinatie trofoblast HLA-C2 ~ uNK KIR AA

Trof HLA-C2

(Hiby et al, 2004)

KIR AA

uNK

22


Pre-eclampsie: Bloeddrukstijging

> 20 wk

→ 10 wk Invasie deciduale spir arteriën

15-18 wk Invasie myometriale spir arteriën

2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde foetale-moederlijke interactie Verstoorde placentaire doorbloeding

Oxidatieve stress

Uitstoot trofoblastfragmenten in de moederlijke circulatie

Beschadiging trofoblast

(Huppertz et al, 2005)

23

2.4. Zwangerschapscomplicaties door verstoorde foetale-moederlijke interactie Verstoorde zuurstofvoorziening

PLACENTA Uitstoot trofoblastpartikels

MOEDER Macrofagen activatie

Trofoblast beschadiging

Endotheel beschadiging

Symptomen pre-eclampsie



24

3. Speculaties en perspectieven

M

F

3.1. Foetale-moederlijke interacties: conflict of dialoog?

3.2. De evolutie van de menselijke placenta


M

F


25


“Like schoolboys studying the battlefield at Waterloo, we study the placenta for artefacts of the maternotrophoblastic encounter…” (Labarrere CA & Faulk WP, 1991)

3.1. Foetale-moederlijke interacties: conflict of dialoog? Belangenconflict (‘conflict of interest’) • Toenemende vraag van de foetus naar voedselaanvoer door de moeder (doorgeven van vaderlijke genen) • Beperking van de moederlijke investering tot bescherming van haar huidige en eventuele latere zwangerschappen (doorgeven van moederlijke genen) (Haig, 1993)

The battle of the sexes

?

26


Conflict: Haig (1993) Decidualizatie beschermt de moeder tegen trofoblastinvasie

MAAR… • Decidualizatie verhindert niet dat trofoblast doormigreert naar het myometrium • Tijdens decidualizatie wordt het ‘cross-linking’ collageen VI afgebroken, wat de invasie van trofoblast vergemakkelijkt • Deciduacellen produceren groeifactoren die de aanmaak van matrix- afbrekende enzymes door invasief trofoblast stimuleren


• Conflict ? • Dialoog ? • … of een schaakspel met opeenvolgende ‘zetten’ ?

Innesteling uteruswand Invasie arteriën 2e invasiegolf

Decidualizatie Endotheelherstel Uitbreiding vaatverandering + herstel

27


M

F



3.2. De evolutie van de menselijke placenta Primaten-evolutie Tarsius – stadium: Oppervlakkige implantatie Placenta ligt ‘op’ de decidua Eén spiraalvormige arterie

28

3.2. De evolutie van de menselijke placenta Primaten-evolutie Oude Wereld - apen: Oppervlakkige implantatie Trofoblastinvasie in decidua Meerdere spiraalvormige arteriën

3.2. De evolutie van de menselijke placenta Primaten-evolutie

Homo sapiens: Diepere (interstitiële) implantatie Diepe trofoblast-invasie tot in het myometrium

?

s en d n Te

e er p die

? sie a i nv

29


Voordeel van een diepere invasie?

Dec

Dec

Myo

Myo


The Red Queen ‘Well, in our country’, said Alice, still panting a little, ‘you’d generally get somewhere else - if you ran very fast for a long time, as we’ve been doing’. ‘A slow sort of country!’ said the Queen. ‘Now, here, you see, it takes all the running you can do, to keep in the same place. If you want to get somewhere else, you must run at least twice as fast as that!’ Lewis Carroll - ‘Through the Looking-Glass’

30


Co-evolutie van soorten-paren binnen een biotoop

Vaak geïnterpreteerd als een biologische wapenwedloop…


Innesteling uteruswand

?

Invasie arteriën

Decidualizatie

2e invasiegolf

Endotheelherstel Uitbreiding vaatverandering + herstel Geen gedetailleerde informatie beschikbaar!

31


Trofoblast

Weinig decidualizatie

Opvallende decidualizatie

• Haig (1993): decidualizatie beschermt tegen invasie • Ramsey (1976): decidualizatie bevordert invasie


Normale zwangerschap

Pre-eclampsie

Ondiepe trofoblastinvasie op zich leidt niet noodzakelijk tot PE

Waarom ontwikkelen bavianen geen pre-eclampsie?

32

3.2. De evolutie van de menselijke placenta F

F

F

M

M

M


Defecten kunnen optreden in elk van de opeenvolgende stappen van de vasculaire adaptatie • Ontoereikende uteriene voorbereiding (decidualisatie, vascularisatie) • Invasiedefect • Moederlijke overreactie (ontstekingscellen…) Meer impact bij diepe invasie en intensere decidualisatie ?

Pre-eclampsie is een syndroom met verschillende mogelijke oorzaken Ook relevant bij fertiliteitsproblemen!

33


Evolutie van de placenta: genetische variatie, mutatie, selectie

Bestaan er “pre-eclampsie genen”?

Kandidaatgenen i.v.m. trofoblast-functies Hiby et al (2004): HLA-C2 – KIR AA interactie tussen uNK cellen en trofoblast

Kandidaatgenen i.v.m. moederlijke fysiologie Bloeddruk, bloedplaatjes, endotheelfunctie, oxidatieve stress, vetmetabolisme, angiogenesis

Waarom werden deze genen niet weggeselecteerd ?


Evolutie van de placenta: ontstaan van “pre-eclampsie genen”

Kunnen “pre-eclampsie genen” evolutionair voordeel hebben? (cfr sikkelcelanemie!)

Naar een Darwiniaanse geneeskunde ? (Williams & Nesse, 1991)

34

“The connection between the mother and foetus in the human subject, has in every age, in which science has been cultivated, called forth the attention of the anatomist, the physiologist, and even the philosopher” John Hunter, 1786


De Placenta: Dialoog tussen Moeder en Foetus Robert Pijnenborg Faculteit Geneeskunde, Departement Vrouw & Kind


35

De Placenta: Dialoog tussen Moeder en Foetus

Recommend Documents