AFT 8-09 :aft_08_09
29-10-2009
09:42
Pagina 6
DOSSIER
Monoklonale antilichamen
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 08/09
Een sterk groeiend segment binnen de farma-industrie
6
D
e laatste jaren was de algemene tendens in de farmaceutische industrie een eerder beperkte registratie van ‘vernieuwende geneesmiddelen’ en een niet aflatende druk van de generische markt. De sector van de monoklonale antilichamen gaat het echter wel voor de wind. Waar er eind jaren ’90 slechts twee therapeutische monoklonale antistoffen ter beschikking waren, kende de FDA in 2006 reeds negentien geregistreerde ‘monoclonals’ en zitten er in de biotechnologische pipelines honderden nieuwe antilichamen. Het aantal geregistreerde middelen en de indicatiegebieden nemen met de dag sterk toe. Thans worden deze producten toegepast bij de behandeling van diverse kankersoorten, reumatische aandoeningen, astma, psoriasis, inflammatoire darmziekten, maculadegeneratie, multiple sclerose en transplantatiereacties. Een keerzijde van de medaille is hun zeer hoge kostprijs waardoor deze middelen vaak pas in de tweede lijn worden toegepast.
Monoklonale antilichamen behoren tot de zogenaamde 'biologicals', een groep gemodificeerde eiwitten die ontwikkeld zijn om immunologische processen te beïnvloeden. Ze worden onder kunstmatige omstandigheden geproduceerd door bepaalde cellijnen. Tot de biologicals worden voorts cytokinen en fusie-eiwitten gerekend, zoals abatacept (Orencia®) en etanercept (Enbrel®). Het toenemend aantal geregistreerde monoclonals en de uitbreiding van het toepassingsgebied vraagt om een beknopte bespreking van de basisprincipes van nomenclatuur, werkingsmechanisme, geregistreerde indicaties, farmacologie en bijwerkingen van deze groep geneesmiddelen.
Tussenvoegsel -o-xi-zu-u-
Wat zijn (monoklonale) antilichamen? Antilichamen of immunoglobulinen worden geproduceerd door B-lymfocyten als reactie op een prikkeling door antigenen. Antilichamen zijn opgebouwd uit vier aminozuurketens (twee lichte en twee zware ketens) en bestaan uit twee delen: een constant deel (Fc-domein) dat de klasse bepaalt (IgA, IgD, IgE, IgG en IgM) en een variabel, antigeenbindend deel (Fab-domein). In het variabele deel van een antilichaam komen specifieke aminozuursequenties voor die het toelaten om een specifieke antigene determinant of epitoop te herkennen. Eén antigeen kan een aantal verschillende epitopen hebben en kan daardoor de productie van veel verschillende antilichamen (polyklonale antilichamen) stimuleren, elk van een andere kloon van B-lymfocyten. Monoklonale antilichamen worden geproduceerd door één kloon van B-lymfocyten, zodat elk antilichaammolecuul in alle opzichten identiek is en ze allen een interactie kunnen aangaan met hetzelfde specifieke epitoop. Specifieke monoklonale antilichamen kunnen dus worden gemaakt tegen een welbepaald epitoop. Een voorbeeld van zo’n specifiek target is de Humane EpEpidermale groeifactor Receptor (HER-2), een eiwit dat bij 20-30% van de gevallen van primaire borstkanker overmatig is geactiveerd. Trastuzumab (Herceptin®) blokkeert deze groeifactorreceptor waardoor groei van tumorcellen wordt afgeremd. Beter bekend zijn monoclonals die het cytokine Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α) remmen zoals infliximab (Remicade®), dat wordt
Herkomst van het antilichaam
Voorbeelden
Muis Chimeer Gehumaniseerd Humaan
ibritumomab, sulesomab cetuximab, infliximab bevacizumab, trastuzumab adalimumab
Tabel 1. Naamgeving van monoklonale antilichamen op basis van herkomst.
AFT 8-09 :aft_08_09
29-10-2009
09:42
Pagina 7
gebruikt bij de behandeling van gewrichtsontstekingen, inflammatoire darmziekten en psoriasis.
Industriële productie van monoclonals De oorspronkelijke manier om een MoAb te maken, begint met immunisatie van een dier met een antigeen. Het dier reageert met een polyklonale immuunrespons tegen het antigeen. Door de B-cel te selecteren met de gewenste specificiteit en ze te fuseren met een myeloomcel ontstaat een hybridoma-cellijn die in kweek gebracht ‘oneindig’ één en dezelfde MoAb produceert. Dergelijke MoAb's zijn volledig van dierlijke origine, worden, na toediening aan de mens, door het humane afweersysteem als vreemd herkend en roepen een afweerreactie op. Die kan
leiden tot neutralisatie en versnelde afbraak van het MoAb (ineffectiviteit) en tot anafylaxie. Daardoor kan men dat MoAb slechts eenmaal toedienen. Wanneer een patiënt antistoffen vormt tegen epitopen op dierlijk immuunglobuline, heeft dit als bijkomend nadeel dat deze antistoffen kunnen storen in diagnostische tests waarin ook dierlijke immuunglobulinen worden gebruikt. Daarnaast kan de aanwezigheid van antistoffen tegen één MoAb een beperkende factor zijn bij het toepassen van een andere MoAb bij dezelfde patiënt. Men kan de immunogeniteit van een dierlijke MoAb verkleinen door chimerisatie en humanisatie. Bij chimerisatie worden de variabele delen van het Fab-deel van het dierlijke MoAb gekoppeld aan een humaan antistofmolecuul. Zo is het voor gebruik bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn geregistreerde anti-TNFα-MoAb, infliximab, een chimeer bestaande uit van de muis afkomstige variabele delen en humaan IgG1 en kappa als variabele delen.
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 08/09
DOSSIER
7
AFT 8-09 :aft_08_09
29-10-2009
09:42
Pagina 8
DOSSIER
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 08/09
In gehumaniseerde monoclonals worden de epitoop herkende aminozuursequenties in het variabele deel van de muis opgenomen in een variabel deel van een voor de rest volledig humaan antilichaam. Tevens bestaan er antilichamen die een volledig humane sequentie hebben. Die worden ontwikkeld door middel van speciale moleculaire technieken.
8
Nomenclatuur Het opvallendste aan deze nieuwe klasse geneesmiddelen is wel de vaak onuitspreekbare naam van de active stof. Interessant om weten is dat er achter deze bizar klinkende namen heel wat informatie schuil gaat. Alle monoklonale antilichamen hebben hetzelfde achtervoegsel –mab (monoclonal antibodies) en zijn daardoor makkelijk herkenbaar. Vervolgens heeft elke stofnaam een tussenvoegsel dat de herkomst van het monoklonale antilichaam beschrijft (tabel 1). Voorts bevat de naam andere tussenvoegsels om de ziekte of het therapeutische gebied te identificeren waarvoor het monoklonale antilichaam is ontwikkeld (tabel 2). In tabel 2 zijn alleen de tussenvoegsels weergegeven van de beschikbare monoklonale antilichamen. Er zijn andere tussenvoegsels (bv. ba: bacterieel, fung: fungus, mel: melanoom, os: bot), maar er zijn geen geregistreerde monoklonale antilichamen als voorbeelden bekend. Er bestaan echter inconsistenties met betrekking tot dit aspect van de naamgeving.
Farmacologie en therapeutische indicaties De meeste monoklonale antilichamen worden parente-
raal toegediend. Het merendeel daarvan wordt intraveneus toegediend, enkele subcutaan (adalimumab, efalizumab, alemtuzumab en omalizumab), één intramusculair (palivizumab) en één intravitreaal (ranibizumab). Bijwerkingen van intraveneus toegediende monoklonale antilichamen zijn vooral infusiegerelateerd, zoals algehele malaise, koorts en koude rillingen. Die treden voornamelijk bij de eerste toediening op, waarna ze vaak bij volgende toedieningen afnemen. Bij subcutane of intramusculaire toediening staan lokale reacties op de voorgrond, zoals roodheid en jeuk. Van de tumornecrosisfactor (TNF)antagonisten infliximab en adalimumab zijn vooral infecties als bijwerking bekend en met name heractivatie van tuberculose. Van trastuzumab is cardiotoxiciteit een belangrijke bijwerking. Vooralsnog zijn er geen interacties bekend van monoklonale antilichamen. Thans worden deze producten toegepast bij de behandeling van diverse kankersoorten, reumatische aandoeningen, astma, psoriasis, inflammatoire darmziekten, maculadegeneratie, multiple sclerose en transplantatiereacties. Hieronder volgt een overzicht van de belangrijkste therapeutische indicaties.
Remmen van Tumor Necrosis Factor alpha De TNF-remmers zijn potente immunosuppressiva gericht tegen TNF (Tumor Necrosis Factor), een cytokine betrokken in het inflammatoire proces van o.a. reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn. Etanercept (Enbrel®), infliximab (Remicade®) en adalimumab (Humira®) zijn op dit ogenblik de drie producten van deze nieuwe klasse. Het effect op de klinische evolutie van reumatoïde arthritis treedt in het algemeen vlugger op voor de TNF-remmers (binnen enkele weken) dan voor de andere disease modifiers, maar hun doeltreffendheid op lange termijn is nog niet goed bekend. Recent werd de indicatie van deze
Tussenvoegsel
Ziekte/therapeutisch gebied
Voorbeelden
-anib-ci-le(s)-li-tu-vi-
Angiogeneseremmer Cardiovasculair Inflammatoire lesies Immunomodulator Tumor Viraal
ranibizumab abciximab, bevacizumab sulesomab infliximab, omalizumab cetuximab, trastuzumab palivizumab
Tabel 2. Naamgeving van monoklonale antilichamen op basis van het therapeutische gebied.
AFT 8-09 :aft_08_09
29-10-2009
09:42
Pagina 9
DOSSIER
Belangrijkste nevenwerkingen van deze producten zijn ernstige tot levensbedreigende infecties (viraal-bacterieel en fungaal). Voor initiatie van de behandeling moeten alle patiënten worden geëvalueerd op actieve en inactieve (latente) tuberculose-infectie. Deze evaluatie dient een gedetailleerde medische voorgeschiedenis te omvatten en er moeten gepaste screeningtests worden uitgevoerd (tuberculine huidtest, RX thorax,…). Als actieve TBC wordt vastgesteld, mag er geen behandeling worden geïnitieerd met deze producten. Bij latente TBC moet voor het begin van de behandeling gestart worden met antituberculeuze profylaxie en moeten de voor- en nadelen van de behandeling grondig worden afgewogen.
Oncologische indicaties Een groeiend marktsegment is het gebruik van monoklonale antlichamen voor de behandeling van hematologische en andere maligniteiten.
Alemtuzumab (MabCampath®) herkent het CD52-antigen aan het oppervlak van B- en T-lymfocyten en wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde chronische lymfatische leukemieën. Rituximab (Mabthera®) herkent het CD20-antigen, wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde lymfomen resistent aan chemotherapie en kan ook gebruikt worden bij reumatoïde artritis weerstandig aan de andere ‘disease modifiers’. Andere producten zijn bevacizumab (Avastin®) een MoAb tegen vascular endothelial growth factor) en panitumumab (Vectibix®) die o.a. gebruikt worden bij bepaalde vormen van gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Een bekende compound is trastuzumab (een monoklonaal antilichaam tegen de groeifactor HER-2) dat wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde gemetastaseerde borstcarcinomen met overexpressie van HER-2. Het heeft ook een plaats in de vroegtijdige behandeling van bepaalde niet-gemetastaseerde borstcarcinomen met overexpressie van HER-2. Hoewel de resultaten met
trastuzumab bemoedigend zijn voor de aanpak van patiënten met niet-gemetastaseerd borstcarcinoom met overexpressie van HER-2, doen ze ook een aantal vragen rijzen, vb. in verband met het risico van cardiale toxiciteit, het optimale therapeutische schema (in combinatie met chemotherapie of sequentieel?) en in verband met de kosten-batenverhouding van deze zeer dure behandeling. Trastuzumab wordt in België momenteel enkel terugbetaald bij gemetastaseerd borstcarcinoom. De kostprijs van een dosis van 150 mg (toegediend eenmaal per week) bedraagt ongeveer € 670. Men schat dat de kost van een behandeling met trastuzumab van vrouwen met nietgemetastaseerd borstcarcinoom met overexpressie van HER-2 (ongeveer 1.500 vrouwen per jaar in België), € 50 miljoen per jaar zou bedragen, terwijl de besparingen door de preventie van recidieven en metastasen pas op lange termijn voelbaar zullen zijn.
Maculadegeneratie In Europa heeft naar schatting 2,3% van de mensen die ouder zijn dan 65 neovasculaire leeftijdsgebonden maculadegeneratie die kan leiden tot het verlies van het centrale zien. Maculadegeneratie is de belangrijkste oorzaak van blindheid in de Westerse wereld en staat als oorzaak wereldwijd op de derde plaats. Voor het dagelijkse leven van patiënten en de kwaliteit van leven heeft de aandoening grote gevolgen. Karakteristiek voor exsudatieve maculadegeneratie is de lekkage en groei van nieuwe bloedvaten onder het netvlies (choroïdale neovascularisatie), een proces dat wordt gestimuleerd door activiteit van
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 08/09
producten verder uitgebreid: de behandeling van spondylitis ankylopoëtica bij patiënten met ernstige axiale symptomen, met verhoogde serologische tekenen van inflammatie, en bij patiënten die onvoldoende reageerden op een conventionele therapie. Voorts is infliximab in combinatie met methotrexaat nu geregistreerd voor 'de behandeling van actieve en progressieve artritis psoriatica’ bij patiënten die onvoldoende reageerden op 'disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD's)'.
9
AFT 8-09 :aft_08_09
30-10-2009
14:20
Pagina 10
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 08/09
DOSSIER
10
'Vascular Endothelial Growth Factor' (VEGF). VEGF, dat onder meer wordt geïnduceerd door hypoxie, is ook de bekendste angiogenesefactor in tumoren en bij wondgenezing. Tot voor kort bestonden alleen behandelingen voor maculadegeneratie met een zeer beperkt toepassingsgebied of matige effectiviteit, respectievelijk thermische laserbehandeling en de voor deze aandoening geregistreerde fotodynamische therapie met verteporfine (Visudyne®). Twee nieuwe middelen die de effecten van VEGF tegengaan, pegaptanib (Macugen®) en ranibizumab (Lucentis®), zijn respectievelijk in 2006 en 2007 geregistreerd voor de behandeling van patiënten met neovasculaire leeftijdsgebonden maculadegeneratie. Een derde middel dat de werking van VEGF remt, bevacizumab, wordt 'off-label' ook voor deze aandoening gebruikt, maar is alleen geregistreerd voor gemetastaseerde colon-, rectum-, mamma- en niercelcarcinoom en lokaal voortgeschreden en/of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom.
Plaatjesaggregatieremmers Abciximab (Reopro®), eptifibatide (Integrilin®) en tirofiban (Aggrastat®) zijn antagonisten van de glycoproteïne IIb/IIIa-receptoren die een rol spelen bij de bloedplaatjesaggregatie. Indicaties voor deze producten zijn acute situaties zoals coronaire angioplastie, onstabiele angor resistent tegen de conventionele behandeling, non-Q-wave myocardinfarct, telkens in associatie met acetylsalicylzuur en heparine.
Respiratoire indicaties Omalizumab (Xolair®) is een gehumaniseerd monoklonaal recombinant anti-IgE-antilichaam. voor subcutane injectie. Het wordt voorgesteld ter aanvulling bij de conventionele behandeling om de controle van ernstig persisterend allergisch astma (stadium IV volgens de GINA-
AFT 8-09 :aft_08_09
30-10-2009
14:20
Pagina 11
DOSSIER
Stofnaam
Specialiteit
Kostprijs
adalimumab
Humira ®
€ 1114.98 (gem. per maand)
alemtuzumab
Mabcampath®
€ 443.54 (per ampul; gem. 36 amp gedurende 12 weken) (prijs ziekenhuis)
natalizumab
Tysabri ®
€ 1766.71 (per ampul; elke 4 weken 1 ampul) (prijs ziekenhuis)
aanbevelingen) te verbeteren. Het wordt gebruikt bij volwassenen en adolescenten (vanaf 12 jaar) met ernstig persisterend allergisch astma en bewezen IgE-gemedieerde overgevoeligheid, bij wie – ondanks toediening van hoge doses inhalatiecorticosteroïden en van langwerkende β2-mimetica – het ernstig astma persisteert. De dosis wordt bepaald in functie van de IgE-spiegel.
Palivizumab (Synagis®) wordt gebruikt ter preventie van ernstige lagere luchtwegaandoeningen veroorzaakt door respiratoir syncytieel virus bij prematuren en bij kinderen met hoog risico (vb. cardiopathie), in geval van een epidemie.
Kostprijs In tabel 3 wordt een idee gegeven van de kostprijs van een therapie met monoklonale antilichamen. Dergelijke producten worden vaak pas in de tweede lijn gebruikt omwille van die hoge prijs. Gezien de toenemende druk op het gezondheidsbudget zullen uitgebreide kost-effectiviteit studies in de toekomst de plaats van deze geneesmiddelen binnen het therapeutisch arsenaal moeten verduidelijken.
11
Conclusie Immuunmodulatoren en multiple sclerosis Natalizumab (Tysabri®) is een nieuwe ontwikkeling binnen de behandeling van MS. Het betreft hier een zogenaamd monoklonaal antilichaam dat in staat is om de Tlymfocyt te neutraliseren voordat deze door de bloedhersenbarrière heen breekt. Het product behoort tot een nieuwe klasse van geneesmiddelen: de Selectieve Adhesie Molecuul (SAM)-remmers. Dit verschaft natalizumab een grote potentie van werkzaamheid. Bij onderzoek bleek dat de vermindering van het aantal momenten van verslechtering wordt teruggebracht met 68%. Natalizumab kent bijwerkingen in de vorm van allergische reacties en huiduitslag. Meestal verdwijnen deze reacties nadat het middel enkele keren is toegepast. Natalizumab wordt intraveneus (infuus in de bloedbaan) toegediend in een regime van 1 keer in de 4 weken. Een jaarbehandeling bestaat uit 13 infusen. Natalizumab gaf ook een zeer duidelijk effect op het ontwikkelen van nieuwe MRI-letsels. Die bleken grotendeels niet meer te ontstaan bij behandeling met natalizumab. Natalizumab is ook onderzocht in combinatie met interferon-bèta-1a (Avonex®).
Monoklonale antilichamen behoren tot een sterk groeiende groep van geneesmiddelen met uitgebreide toepassingsmogelijkheden. De meeste middelen worden in de tweede lijn toegepast en zijn in vergelijking met andere beschikbare geneesmiddelen erg duur. In de biotechnologische pipelines zitten nog tot honderden nieuwe antilichamen die na klinische trials in de nabije toekomst op de markt zullen komen.
Referenties: • • • •
A NTWERPS FARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 08/09
Tabel 3. Kostprijs van enkele MoAb’s
Drugs and Therapeutics Bulletin 2007; 45:55-6. R. Vasbinder Geneesmiddelenbulletin 2008; 2(42):13-16 http://www.geneesmiddelenbulletin.nl/default.asp?verwijzing=/artikelen/ 2008/ 200802monoklonaleantilichamen.asp www.bcfi.be
Dr. Apr. Johan Willemse
