De invloed van leefstijl op het ontstaan van welvaartziektes

review

Prof. dr. Frits Muskiet is klinisch chemicus in het Universitair Medisch Centrum

De invloed van leefstijl op het ontstaan van welvaartziektes

sensoren [2]. Met deze mechanismen houden we ons fenotype op de lange-

adjusted life years’; DALY’s) in de bevolking bedraagt 245.000 levens-

(verandering van nucleotidensequentie), middellange- (epigenetica) en

jaren vanwege ongunstige voedingssamenstelling en 215.000 vanwege

korte- (epigenetica, sensoren) termijn perfect aangepast aan onze omgeving.

overgewicht. Samen zijn deze twee factoren daarmee kwantitatief belang-

We hebben deze omgeving echter in toenemende mate veranderd,

rijker dan het verlies van gezonde levensjaren door roken (i.e. 350.000

waarbij we een conflict hebben veroorzaakt met ons genoom. Volgens

DALY’s). De ongunstige voedingssamenstelling die bij dit scenario hoort,

de ‘moleculaire klok hypothese’ past dit genoom zich aan met een

kenmerkt zich door verkeerde vetten (teveel verzadigde en transvetzuren)

gemiddelde snelheid van 0,5% per miljoen jaar, op welke tijdschaal de

en te weinig vis, groente en fruit. De huidige trend is dat de vetzuur en

leeftijd van homo sapiens is te verwaarlozen. Onze eigenhandige veran-

visconsumptie in gunstige zin veranderen, terwijl de groente- en fruit-

deringen van de omgeving begonnen met de landbouwrevolutie (onge-

consumptie zich ongunstig ontwikkelt [6]. >>

veer 10.000 jaar geleden) en hebben zich met nog steeds toenemende snelheid voortgezet vanaf de industriële revolutie (zo’n 200 jaar geleden).

Groningen en hoogleraar Pathofysiologie

Hiermee hebben we ons blootgesteld aan een nieuwe selectiedruk, die

en Klinisch Chemische Analyse in het

niet zozeer onze gemiddelde levensverwachting bekort, maar ten koste

Terminologie

gaat van het aantal gezonde levensjaren. Deze bijdrage gaat over de conse-

• Evolutionaire geneeskunde: is de toepassing van de principes van de evolutie theorie in de praktijk, en met name het onderzoek in de geneeskunde. • Epigenetica: is de studie van de veranderingen in gen expressie die plaatsvinden zonder wijziging in de DNA nucleotidensequentie. Deze veranderingen zijn stabiel tijdens de mitose (waardoor b.v. een levercel een levercel blijft) en soms in de meiose (in welk geval fenotype wordt doorgegeven naar de volgende generatie). De epigenetica ligt ten grondslag aan het fenotypische verschil tussen een levercel en een neuron. Via de epigenetica worden instructies uit de omgeving doorgegeven naar het genoom teneinde ons fenotype op middellange- en korte termijn aan te passen op de omgeving. • Hypothese van het zuinige genotype: beperkte voedselbronnen hebben in het verleden allelen doen selecteren die een efficiënte opslag van energiereserves bevorderden. Het doel is het aanpassen van een genoom aan de leefomstandigheden via de evolutie. In tijden van overvloedige voeding predisponeert dit genotype voor het ontstaan van ziekte, omdat er geen selectiedruk heeft bestaan op 'overvloed'. • Hypothese van het zuinige fenotype: beperkte voedselbronnen veroorzaken fysieke en metabole aanpassingen van de foetus. Het doel is het aanpassen van een individu aan de voorspelde leefomstandigheden via de plasticiteit van de ontwikkeling. Deze aanpassingen predisponeren voor ziekte op late leeftijd indien deze niet overeenkomen met de werkelijke postnatale leefomstandigheden. • De glycemische index: (GI) beschrijft het effect van koolhydraten op onze bloedglucose. Het geeft de 2-uurs oppervlakte weer onder de curve van de bloedglucose response na de inname van meestal 50 g koolhydraat, waarbij het oppervlak onder de curve van glucose of witbrood op 100 wordt gesteld. De glycemische lading (GL) beschrijft het effect van het koolhydraat gedeelte in een portie voeding op de bloedglucose. Bijvoorbeeld: als we te maken hebben met 100 g product dat 5 g koolhydraat bevat met een GI van 72, dan bedraagt de GL: (5 x 72)/100=3,6. In essentie betekent deze 3,6 dat de bloedglucose response na de inname van 100 g van dit product gelijk is aan de inname van 3,6 g glucose of witbrood.

Universitair Centrum voor Farmacie van

Frits A.J. Muskiet

quenties van het vrijwillig veranderen van onze leefomstandigheden naar

de Rijks Universiteit Groningen. Sinds 2006 is hij één van de docenten van de European Master of Science in de PsychoNeuro-Immunologie aan de Universiteit van Gerona. Zijn interesse beslaat een breed onderzoeksgebied: voeding, psychiatrie, atherosclerose, sikkelcelziekte en obstetrie/perinatologie, evolutionaire geneeskunde en evidence based labo-

‘Aanpassen aan de omgeving’ teneinde zoveel mogelijk nageslacht te produceren is het verreweg belangrijkste biologische spel van levende wezens. In de afgelopen 10.000 jaar hebben we deze omgeving met nog steeds toenemende snelheid naar onze hand gezet. Het hieruit voortkomende conflict tussen leefstijl en ons oeroude genoom leidt tot het metabool-syndroom, waarin centrale obesitas, lage graad ontsteking, insulineresistentie en compensatoire hyperinsulinemie centraal staan. Een suboptimale macronutriënt en micronutriënt samenstelling en een disbalans tussen energie-inname en fysieke activiteit zijn de belangrijkste oorzaken.

een punt dat gelegen is voorbij onze genetische flexibiliteit om ons nog te kunnen aanpassen.

Epidemiologie van obesitas, hart- en vaatzieken en diabetes mellitus type-2 In 2003 waren ziektes van het hartvaatstelsel (ICD-9 hoofdgroep 7; coronaire hartziekten, hartfalen, beroerte, buikaorta aneurysma) in Nederland [3] verantwoordelijk voor een kleine 47.000 sterfgevallen (32,8% van alle sterfgevallen bij mannen en 33,3% bij vrouwen). De sterfte aan

ratoriumgeneeskunde. Hij is als docent betrokken bij de Basisopleiding Orthomo-

voeding zitten, waaronder teveel (‘snelle’) koolhydraten, transvetzuren,

CAD (coronairy artery disease) daalde in de periode van 1980-2003 van

leculaire Geneeskunde van Van Nature.

en te weinig vis, groente en fruit. Voor het bijleggen van het huidige

45 naar 33% (absoluut van ongeveer 850 naar 500 per 100.000 per jaar),

conflict tussen omgeving en genoom zullen we moeten terugkeren naar

terwijl de prevalenties van overgewicht (body mass index (BMI) van

de omgeving van onze voorouders maar dan wel naar maatstaven van

25-30 kg/m2) en obesitas (BMI ≥30 kg/m2) momenteel sterk stijgen. In

Onze grote hersenomvang verklaart onze hoge neiging om insuline­

onze huidige cultuur. Door als moderne jager-verzamelaars de juiste

1998-2001 had 10% van de mannen tussen de 20 en 70 jaar en 12% van

resistent te worden ten tijde van glucose schaarste (vasten, hongeren) en

keuzes te maken in de supermarkt en het minimum van dertig minuten

de vrouwen obesitas. Voor overgewicht en obesitas samen was dit respec-

een hoge glucosebehoefte (zwangerschap, lactatie, infectie/ontsteking).

matig inspannende arbeid per dag te verrichten, wordt niet zozeer onze

tievelijk 55 en 45%. Een BMI ≥25 kg/m2 leidt jaarlijks tot nieuwe gevallen

Hongersnoden vormden in het verleden een belangrijke bron van selec-

levensverwachting, maar wel het aantal jaren in gezondheid verhoogd.

van DM2 (diabetes-type-2), CAD en kanker (respectievelijk 22.000,

tiedruk en hebben ons genoom gemoduleerd naar het ‘zuinige geno-

16.000 en 2.200). In 2003 telde Nederland ongeveer 600.000 diabeten

type’ (zie terminologie). Dit zuinige genotype verklaart ons aller neiging

De ‘evolutionaire geneeskunde’ [zie kader] leert ons dat ons genoom

(36,4/1.000 mannen en 38,6/1.000 vrouwen) waarvan 90% DM2 heeft.

om dik te worden in de huidige obesogene omgeving. Het metabool-

perfect is maar dat we in de geneeskunde en volksgezondheid onvol-

De DM-prevalentie voor autochtone Nederlanders tussen de 20-70 jaar

syndroom en zijn sequelae kunnen niet primair op het conto geschreven

doende rekening houden met de lessen van Darwin [1]. Homo sapiens

bedraagt 2,7% en voor allochtonen maar liefst 11,3%. Voor zowel mannen

worden van de ‘disease susceptibility genes’. Deze komen wijdverspreid

is slechts 160.000 jaar oud. Ons genoom is het product van miljoenen

als vrouwen zijn de gecombineerde incidenties van DM types-1 en -2

voor en zijn geassocieerd met een laag risico. Het ‘zuinige fenotype’ (zie

jaren van evolutie waarin het constant is gemoduleerd door natuurlijke

ongeveer 4,5/1.000 per jaar [3,4]. Het percentage niet-gediagnosticeerde

terminologie) is een risicofactor voor het metabool-syndroom en zijn

selectie, ‘genetische drift’ en (vanaf ons vertrek uit Afrika, vanaf ongeveer

patiënten met DM2 in Nederland is momenteel onbekend; in 2003-2004

sequelae. Het heeft waarschijnlijk een epigenetische basis en zal in de

100.000 jaar geleden) door middel van ‘gene flow’, teneinde ons perfect

was dit in de UK ongeveer 25%.

nabije toekomst vooral de ontwikkelingslanden treffen. Het metabool-

aangepast te houden aan de (veranderende) omgeving. Deze ‘omgeving’

syndroom is niet zozeer van belang voor de diagnostiek maar voor ons

omvat de voeding die we eten, het water dat we drinken, de lucht die

begrip van de samenhang tussen ogenschijnlijk verschillende ziektes,

we inademen, maar ook het complex van sociale en culturele condities

Invloed van voeding en obesitas op morbiditeit en mortaliteit

symptomen en pathofysiologische abnormaliteiten, zoals hart- & vaat-

waarin we fungeren.

Jaarlijks is een ongunstige voedingssamenstelling in Nederland verant-

ziekten, diabetes mellitus type-2, bepaalde vormen van kanker, het

36

het constante monitoren van onze omgeving door middel van lichaams-

woordelijk voor ongeveer 38.000 nieuwe gevallen van CAD en 2.700

polycysteus ovarium syndroom, preeclampsie, lage graad ontsteking,

‘Aanpassen aan de omgeving’ teneinde zoveel mogelijk nageslacht te

nieuwe gevallen van kanker [5]. De sterfte als gevolg van ongunstige

verstoorde glucosehomeostase, dyslipidemie, hypertensie, zoutgevoe-

produceren, is het veruit belangrijkste biologische spel van levende wezens.

voedingssamenstelling en overgewicht bedraagt respectievelijk 10 en 5%

ligheid, endotheeldisfunctie, verstoorde sexhormoonhuishouding en

Deze aanpassing gebeurt door middel van tenminste drie mechanismen.

van alle overlijdensgevallen. Voor veertigjarige Nederlanders zijn deze

een verhoogde stollingsneiging. Inzake de voeding werd aanvankelijk

Eén ervan is de spontane genetische modificatie van onze DNA nucleoti-

twee risicofactoren verantwoordelijk voor een gemiddeld verlies van

vooral de schuld gegeven aan een te hoge vetconsumptie, verzadigd

densequentie via mutatie en daaropvolgende selectie door de omgeving.

1,2 levensjaren (ongunstige voedingssamenstelling) en 0,8 levensjaren

vet en ‘ons cholesterol’. Nu weten we dat er tal van ‘fouten’ in onze

Een ander mechanisme is de epigenetica (zie terminologie) en een derde

(overgewicht). Het jaarlijks verlies aan gezonde levensjaren (‘disability

Van Nature nr. 97 - 2007 2008

PNI

Katern Van Nature nr. 9 - 2008

37

w o nrdegvei n ew ezing

Afkortingen tabel:

polymorfe allelen (i.e. frequentie ≥1%; ‘mutatie’ indien <1%) die tot nu

NECP/ATPIII: National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATPIII)

toe met de typisch westerse ziektes worden geassocieerd komen wijd-

WHO: World Health Organization

verspreid voor in alle rassen en geografische locaties, hetgeen een sterke

IDF: International Diabetes Federation

aanwijzing is dat ze reeds aanwezig waren in de eerste homo sapiens,

woordig meestal aangeduid als de ‘developmental origins of health and

IFG: Impaired Fasting Glucose

zo’n 160.000 jaar geleden [10,11]. In de literatuur worden deze genen

disease’ (DOHAD) en wordt ook wel het ‘zuinige fenotype’ (‘thrifty

IGT: Impaired Glucose Tolerance,

veelal aangeduid als ‘disease susceptibility genes’. Deze benaming kan

phenotype’; [13]) genoemd.

Tabel 1. De drie definities van het

M: man; V: vrouw

een actieve, primaire, invloed suggereren op het ontstaan van ziekte

metabool-syndroom.

BMI: Body Mass Index

en maskeert daarmee de invloed van de omgeving en hun secundaire

De waarneming is dat vooral baby’s met een laag geboortegewicht die in

rol (zie vervolg). Een mogelijk betere benaming is ‘genes sensitive for

hun postnatale leven blootgesteld worden aan een ‘overvloedig milieu’

faulty-environment’.

een groot risico hebben op typisch westerse ziektes, de symptomen

Kenmerken

Insulineresistentie

Obesitas

NECP/ATPIII

WHO

IDF

Drie van de vijf criteria aanwezig

Insulineresistentie plus twee

Centrale obesitas plus twee

Zoveel mogelijk eten en zo min mogelijk bewegen was in de evolutie een

ristieken, zoals obesitas, DM2, CAD, polycysteus ovarium syndroom

willekeurige andere critera

wille­keurige andere critera

overlevingsstrategie, die ons genoom heeft doen evolueren tot hetgeen

(PCOS), insulineresistentie en gecompromitteerde endotheelfunctie,

door Neel [12] reeds in 1962 werd aangeduid als het ‘zuinige genotype’

maar eveneens een verstoorde HPA-as en schizofrenie [17]. Het betreft

(‘thrifty genotype’, [13]). Hongersnoden vormden in het verleden een

een mismatch tussen de intra-uterien voorspelde- en werkelijke post-

belangrijke negatieve selectiedruk. Het uitbannen hiervan behoort,

natale omgeving. Ons genoom bepaalt de foetale groeipotentie, maar

Nuchtere bloedglucose ≥ 6,1 mmol/L

Type-2-diabetes, IFG of IGT

Middelomtrek M: > 102 cm V: > 88 cm

Middel/heup M: > 0,9 V: > 0,85 of BMI: > 30

Middelomtrek Europese M: ≥ 94 cm Europese V: ≥ 80 cm Etniciteit specifieke waarden voor andere groepen

samen met het uitbannen van infectieziektes, tot de belangrijkste

speelt doorgaans een ondergeschikte rol in de groei die uiteindelijk

oorzaken dat we tegenwoordig langer leven en minder kindersterfte

wordt bereikt. Laatstgenoemde wordt vooral bepaald door de foetale

hebben dan onze vroege voorvaders, en is daarmee mede debet aan de

voedingsstatus (determinanten hiervan zijn: maternale voedingsstatus,

explosieve stijging van de wereldbevolking. Verondersteld wordt dat het

placentafunctie) en de hormonale omgeving waarin het foetus zich

aanleggen van een omvangrijk vetweefselcompartiment een voorwaarde

ontwikkelt. De gedachte is dat ondervoeding of wanvoeding op kritische

> 1,7 mmol/L

was voor de groei van onze (energieverslindende) hersenen; een hypo-

momenten tijdens de aanleg van de diverse organen het ontwikkelende

these die ook wel wordt aangeduid met ‘the survival of the fattest’ [14].

kind ‘programmeren’. Hierbij wordt een, vanuit de evolutie begrijpelijk,

Onlangs werd op basis van een meta-analyse door het RIVM [15] geschat

principe gehanteerd waarbij de ontwikkeling van de hersenen en het

dat vijf van de momenteel bekende allelen die een bewezen rol spelen

vetweefselcompartiment gespaard worden teneinde de kans te vergroten

in overgewicht en obesitas, betrokken zijn bij 10% van de personen met

om te overleven tot en met de reproductieve leeftijd [20,21]. Bezuinigd

overgewicht en 20% van de personen met obesitas. Opvallend is dat het

wordt op de aanleg van spieren en viscerale organen (pancreas, lever,

ook hier gaat om véél voorkomende isovormen, met frequenties tussen

nieren), hetgeen zich op volwassen leeftijd uit in de vorm van een

de 16 en 30%. Met de toenemende kennis van ons genoom en ons func-

verhoogde kans op ziekte. Illustratief voor deze ‘programmering’ is de

tioneren lijkt de hypothese van Neel dus in toenemende mate te worden

zogenoemde ‘thin fat baby’ in India (zie figuur 1, [20]), alwaar generaties-

Triglyceriden

> 1,7 mmol/L

> 1,7 mmol/L

HDL-cholesterol

M: < 1,0 mmol/L, V: < 1,3 mmol/L

M: < 0,9 mmol/L V: < 1,0 mmol/L

≥ 130/≥ 85 mm Hg

≥ 140/90 mm Hg of therapie met antihypertensiva

Bloeddruk Microalbuminurie

Nuchtere bloedglucose ≥ 6,1 mmol

≥ 130/85 mm Hg of therapie met antihypertensiva

Urine albumine > 20 mcg/min of albumine/creatinine > 30 mcg/min

Metabool-syndroom

bewezen, hetgeen overigens niet de conclusie was van de betreffende

lange maternale ondervoeding, wanvoeding en het kleine postuur van

Voedingsfactoren in combinatie met gebrek aan lichamelijke activiteit

metabool-syndroom wordt niet door iedereen nuttig geacht [8,9]. Risico-

auteurs. Het is dus waarschijnlijk dat we allemaal dragers zijn van het

de moeder belangrijke determinanten zijn voor het geboortegewicht.

worden verantwoordelijk gehouden voor het ontstaan van het ‘metabool-

inschatting via de 'Cardiovasculair Risicomanagement Tabel' van het

zuinige genotype.

De moeder bepaalt in hoge mate het geboortegewicht van haar kind,

syndroom’ (vroeger genaamd ‘syndroom X’). In dit syndroom worden

CBO geeft een veel genuanceerder beeld (zie vervolg). De kracht van het

diverse risicofactoren voor CAD en DM2 samengebracht. Het is een

metabool-syndroom moet dan ook vooral worden gezocht in het leggen

Personen met gelijke BMI die behorende tot verschillende rassen

embryo in de baarmoeder van een merrie werd geplaatst en visa versa.

synoniem voor het ‘insuline resistentiesyndroom’ (zie tabel 1), hoewel er

van een verband tussen ogenschijnlijk verschillende risicofactoren die

en etnische groeperingen kunnen grote verschillen vertonen in hun

Vergeleken met Kaukasische tegenhangers hebben pasgeborenen in

nog geen consensus bestaat over de inwisselbaarheid van deze begrippen.

in toenemende mate terug te voeren zijn op een enkel pathofysiologisch

percentages lichaamsvet. Bij gelijk percentage lichaamsvet hebben

India hogere insuline- en glucoseconcentraties in het navelstrengbloed

Er zijn momenteel drie definities van het metabool-syndroom (Tabel 1;

concept, waarin lage graad ontsteking, insulineresistentie en compensa­

Polynesiërs en Afro-Amerikanen respectievelijk een 4,5 en 1,3 kg/m2

en vertonen daarmee dus reeds bij de geboorte de karakteristieken van

WHO 1999; NECP ATPIII 2001, IDF 2005; [6]). Gemeenschappelijk

toire hyperinsulinemie centraal staan (zie vervolg).

hogere BMI dan Caucasiërs van gelijke sekse en leeftijd, en hebben

insulineresistentie [21]. Ziekte ontstaat met name als door een overvloe-

Chinezen, De Thai, Indonesiërs en Ethiopiërs een 1,9, 2,9, 3,2 en 4,6

dige postnatale voeding een grote druk wordt uitgeoefend op de relatief

zijn: verhoogde bloedsuikers/insulineresistentie, obesitas, dyslipidemie

38

hiervan en de hiermee verband houdende pathofysiologische karakte-

zoals we dat onder andere weten uit experimenten waarin een Pony-

en verhoogde bloeddruk. De WHO betrekt hierbij eveneens micro­

Het zuinige genotype en fenotype

kg/m2 lagere BMI [16]. Het is onwaarschijnlijk dat deze waarneming

beperkte capaciteit van organen zoals die van de pancreas en de nieren.

albuminurie. De WHO en IDF leggen de nadruk op de insulineresis-

Epidemiologisch onderzoek heeft aangetoond dat er interindividuele

een (louter) genetische basis heeft. Van de totale genetische variatie

Deze mismatch tussen vraag en capaciteit vindt plaats tegen een achter-

tentie, terwijl de NCEP-ATPIII de centrale obesitas benadrukt [7]. Het

verschillen zijn in de gevoeligheid voor het ontstaan van het metabool/

tussen mensen is slechts 3-5% op het conto van interraciale verschillen,

grond van een dalende capaciteit van onze organen met toenemende

meten van insulineresistentie volgens de gouden standaard (in ieder

insulineresistentiesyndroom. Logischerwijs komt hierbij de gedachte

is 2% op het conto van verschillen tussen populaties binnen een enkel

leeftijd; laatstgenoemde vanwege het verouderingsproces dat ons allen

geval d.m.v. een euglycemische clamp) is niet eenvoudig en surrogaten

op van een genetische basis. Vanuit de evolutie gezien is er echter geen

ras en is het grootste deel (93-95%) op het conto van verschillen tussen

treft. Een laag geboortegewicht is endemisch in de zogenoemde ‘popu-

die een combinatie van de nuchtere glucose en insuline gebruiken

reden te veronderstellen dat ons genoom ons predisponeert voor het

individuen die tot een enkele populatie binnen een ras behoren [10].

laties in transitie’, bevolkingsgroepen die van een conditie van schaarste

(b.v. ‘homeostatic model assessment’; HOMA) lijden aan het gebrek

verkrijgen van ziekte en al zeker niet als de bewuste genen onze evolu-

Met andere woorden: de blanken vertonen onderling veel grotere

overgaan naar welvaart. Op grond van het zuinige fenotype mag de

aan standaardisering van de insulinebepaling. De inschatting van het

tionaire fitness zouden aantasten, door bijvoorbeeld sterfte te veroor-

genetische verschillen dan dat de blanken (als ras) verschillen van de

toekomstige epidemie van westerse ziektes dus vooral worden verwacht

CAD-risico via dichotomisering in het wel of niet aanwezigheid van het

zaken vóór de reproductieve leeftijd of onze vruchtbaarheid aan te tasten

donkere inwoners van Afrika. Tenminste een deel van de verklaring

in de zich momenteel snel ontwikkelende landen en werelddelen, zoals

(denk hierbij bijvoorbeeld aan het polycysteus ovarium syndroom).

voor de verschillen in ‘fatness’ moet worden gezocht in de ‘Barker

Rusland, India, China en uiteindelijk Afrika. >>

Bovendien heeft de epidemie zich in een te korte tijd ontwikkeld om

hypothese’, die de epidemiologische relatie beschrijft tussen geboor-

te kunnen veronderstellen dat het gaat om nieuwe allelen. De meeste

tegewicht en ziekte op latere leeftijd [17-19]. Deze relatie wordt tegen-

Van Nature nr. 97 - 2007 2008

PNI

Katern Van Nature nr. 9 - 2008

39

w o nrdegvei n ew ezing

Figuur 2. Vetweefsel is via de uitscheiding van adipokinen

Vetweefsel als endocrien orgaan

MTHFR-TT vertoont slechts een verhoogd risico in samenhang met

betrokken bij diverse (patho)fysiologische processen.

een lage folaatstatus. De odds ratio voor het niet-foliumzuur verrijDe Barker-hypothese wordt krachtig ondersteund door proefdierexpe-

kende Europa bedraagt 1,14, de odds ratio voor de folaat-verrijkende

rimenten. Er is waarschijnlijk sprake van een epigenetische basis [22],

USA bedraagt 0,87. Familiaire hypercholesterolemie (FH; LDL receptor

hetgeen de overerving kan verklaren en daarmee de verwarring met een

defect; frequentie in Nederland: 1/400) erft autosomaal-dominant over

genetische oorzaak, ras of etnische groepering. Het is echter van belang

en heeft een hoog risico voor premature atherosclerose. Fatale en niet-

om ons te realiseren dat ‘geboortegewicht’ slechts een surrogaat is voor

fatale CAD komen voor bij 50% van de mannen voor het vijftigste

‘programmering’, omdat het in werkelijkheid gaat om de intra-uteriene

levensjaar en 30% van de vrouwen voor het zestigste levensjaar. Onder-

onderontwikkeling van bepaalde organen, hetgeen niet altijd tot uiting

zoek in Nederland suggereert echter dat personen met FH vóór 1900

hoeft te komen in een lager geboortegewicht.

een lagere standaardmortaliteit hadden en dat deze na 1900 is omgeslagen naar een hogere standaardmortaliteit [26]. Dit doet vermoeden

Resistine Eetlust en energiebalans

PG

Complementaire factoren

Monobutyren

Hemostase

Reproductie

Angiotensinogen Adipsen

Agouti Lipidenmetabolisme

CRP*

TGF-ß

Insulinegevoeligheid en glucosehomeostase

ASP

IL-6 + sR

IGF-1

+

TNF-∂ PAI-1 Tissue factor Steroïden

+

Insulineresistentie

Polymorfismen spelen een bescheiden en secundaire rol

dat FH slechts een nadeel is in combinatie met door onszelf geïntro-

Inzake de overerfbaarheid van de risicofactoren is intensief gezocht

steeds meer verzadigd vet. De gedachte komt op dat de dragers van de

naar polymorfismen die de epidemie van CAD kunnen veroorzaken.

meest gevoelige genotypes het eerst ziek zijn geworden en dat bij toene-

Tot nu toe heeft deze zoektocht weinig succes opgeleverd. Bijvoor-

mende dosis en expositie- tijd we uiteindelijk allemaal ziek worden.

beeld: het onder blanken veel voorkomende methyleentetrahydrofolaat-

Tenslotte, het meest penetrante polymorfisme dat momenteel geasso-

reductase-TT genotype (MTHFR-TT; Caucasiërs ongeveer 11%) en

cieerd is met DM2 is het TCF7L2 rs7903146 T-allel. Dit allel veroor-

* Anty R, Bekri S, Luciani N, et al. The inflammatory C-reactive protein is increased in both liver and adipose tissue in severely obese

het apo-E4 allel (Caucasiërs ongeveer 17%; relatief risico 1,5) kunnen

zaakt een ongeveer 46% hoger risico op DM2 ten opzichte van dragers

patients independently from metabolic syndrome, Type 2 diabetes, and NASH. Am J Gastroenterol. 2006 Aug;101(8):1824-33.

vanwege hun lage relatieve risico’s de CAD-epidemie niet verklaren.

van het wildtype [27]. Dit getal is echter weinig indrukwekkend indien

We hebben hier te doen met het zogenoemde ‘hoge frequentie-lage

het wordt vergeleken met het 9.900% hogere risico van een vrouw met

wordt genoemd. Evenzo is de gedachte dat het hoge LDL-cholesterol in

Visceraal vetweefsel is een bron van adipokinen (zie figuur 2), die

penetrantie fenomeen’: polymorfismen met hoge frequentie hebben

een BMI van ≥35 kg/m2, ten opzichte van een tegenhanger met een

personen met familiaire hypercholesterolemie hen enige bescherming

betrokken zijn bij het lipidenmetabolisme, bloeddrukregulatie, ontste-

een lage penetratie, terwijl polymorfismen met lage frequentie een

normale BMI [28].

biedt tegen Gram-negatieve infecties. Deze hypothese wordt ondersteund

king, immuniteit en acute fase response, angiogenese, insulinegevoelig-

door experimenten met transgene FH-muizen, waarbij het werkings-

heid en glucosehomeostase, reproductie, eetlust en energiebalans, en

mechanisme gevormd wordt door het binden van endotoxine aan LDL.

hemostase [31]. Proinflammatoire cytokinen, zoals TNF-alfa en IL-6

duceerde ongunstige omgevingsfactoren, zoals mogelijk het eten van

hoge penetratie hebben [23-25]. Op grond van een recente genoom-

Apo E Angiogenese

Bloeddrukregulatie Ontsteking, immuniteit en acute fase respons

Anderen Adipofilin

–

Adiponectine

Leptine

brede associatiestudie met 14.000 patiënten en 3.000 controles voor

Vaak wordt geopperd dat we hier niet te maken hebben met mono-

zeven veel voorkomende ziektes komen de auteurs tot de conclusie dat:

genetische aandoeningen, maar dat het gaat om een combinatie van

“For any given trait there will be few (if any) large effects, a handful of

meerdere ongunstige allelen (het ‘polygenetische’ concept). Echter, ook

Concluderend valt vanuit de evolutie niet te begrijpen dat wijdverspreid

zijn en waarvan het percentage stijgt met toenemende BMI [32,33]. Deze

modest effects, and a substantial number of genes generating small or

een combinatie van ongunstige allelen kan de explosie van DM2 niet

voorkomende polymorfismen zijn geconserveerd als deze een lagere

cytokinen zijn bekende en begrijpelijke veroorzakers van insulineresis-

very small increases in disease risk” [24]. Vanuit de evolutie gerede-

verklaren. Bij de bestudering van het gecombineerde risico van drie

evolutionaire fitness veroorzaken. Bovendien heeft de epidemie van

tentie, omdat het ontstaan van insulineresistentie tijdens infectie/ontste-

neerd had deze conclusie kunnen worden voorspeld.

DM2 risicoallelen (i.e. Lys23 van KCNJ11, Pro12 van PPAR-gamma en

obesitas, CAD en DM2 zich in een te korte tijd gemanifesteerd om op

king essentieel is voor het ‘sparen’ van glucose voor het immuunapparaat.

het T-allel van TCF7L2 rs7903146) in een populatie met een DM2-preva-

het conto van de genetica te worden geschreven. De recente onderken-

Het viscerale vetweefsel bij obesitas kan dus worden beschouwd als een

lentie van 5%, bleken individuen die géén van de risico-allelen dragen

ning dat de evolutie sneller is gegaan in de afgelopen 40.000 jaar [30],

soort ‘ontstekingsweefsel’ dat een chronische toestand van lage graad

een risico van 2% te hebben, en bleken diegenen die dragers waren

vanwege de toename van de bevolking (groter absoluut aantal muta-

ontsteking veroorzaakt. In tegenstelling tot TNF-alfa en IL-6 worden de

van alle zes de ‘foute’ allelen een risico te hebben van 10% [29]. Dat

ties) en de daarmee samenhangende lagere genetische drift (verlies van

adipokinen zoals leptine en adiponectine voornamelijk uitgescheiden

is een 400% hoger risico voor degene die alle zes ‘foute’ genen heeft,

allelen in kleine populaties door toeval), doet niet af aan deze stelling.

door de adipocyten. Adiponectine verhoogt de insulinegevoeligheid,

ten opzichte van diegene die zes ‘goede’ genen heeft. Echter, de kans is

Er bestaan wel degelijk interindividuele genetische verschillen (‘disease

maar wordt bij obesitas in mindere mate uitgescheiden.

uiteraard klein om alle zes ‘goede’ allelen te hebben en evenzo alle zes

susceptibility genes’) in de gevoeligheid voor omgevingsfactoren, maar

‘foute’; verreweg de meeste individuen hebben een combinatie van drie

dat maakt obesitas, CAD en DM2 nog geen genetische aandoeningen. De

De uit insulineresistentie voortkomende compensatoire hyperinsuli-

foute genen. Bovendien is voor deze ‘foute’ genen niet vastgesteld of ze

identificatie van deze genen is van belang voor ons inzicht in de patho-

nemie voorkòmt aanvankelijk de ontwikkeling van DM2. Het lijkt er dus

onafhankelijk van de omgeving precipiteren naar DM2. Overtuigender

genese en de behandeling, maar niet zozeer voor de preventie, omdat we

op dat het behoud van glucosehomeostase hoog in de hiërarchie staat.

zou zijn als de verschillen in DM2-risico eveneens werden vastgesteld

intussen voldoende aanwijzingen hebben welke door onszelf geïntro-

Vroeg in het ontstaan van het metabool-syndroom bestaat, vooral na

in niet-westers levende populaties.

duceerde omgevingsfactoren het conflict met ons genoom veroorzaken.

maaltijden, reeds enige mate van glucose-intolerantie (IGT) die gekarak-

Waarschijnlijk is bij vele van de geïdentificeerde polymorfismen sprake

1. onvoldoende insulineafhankelijke opname van glucose in spieren en

van een onbegrepen voordeel, zoals een ‘heterozygoot voordeel’ [1]. Het

De prijs van onze welvaart: van foute leefstijl naar insulineresistentie, CAD en DM2

bekendste voorbeeld hiervan is de sikkelcelziekte. Personen die hetero-

Een ongunstige verhouding tussen de inname van macronutriënten

2. onvoldoende insulineafhankelijke onderdrukking van de gluconeo-

Figuur 1. Vergelijking van de lichaams-

zygoot zijn voor de sikkelcelziekte hebben betere kansen om een

en lichamelijke activiteit is de aanleiding voor het ontstaan van centrale

samenstelling

Kaukasische

malaria-infectie te overleven dan het wildtype, hetgeen maakt dat het

obesitas, een proinflammatoire toestand en insulineresistentie. Het visce-

pasgeborenen en pasgeborenen in India

sikkelcelgen, vanwege een sterke selectiedruk, wijdverspreid is geraakt

rale (abdominale) vetweefsel wordt als oorzaak gezien van het ontstaan

laat zien dat baby’s in India relatief weinig

in de malaria endemische gebieden. Wij kunnen het niet winnen van

van insulineresistentie, die op zijn beurt een cascade van abnormaliteiten

spieren en viscerale organen (lever, pancreas,

de malariaparasiet met zijn korte generatietijd en passen ons dus aan de

veroorzaakt die uiteindelijk leiden tot CAD, DM2 en andere welvaart-

nieren) hebben maar een relatief omvangrijk

malariaparasiet aan in een proces dat in zijn algemeenheid ‘co-evolutie’

ziektes.

Vet

Overige

Vet Spier

Overige Spier

Viscerale organen

Viscerale organen

worden uitgescheiden door de macrofagen die in het vetweefsel te vinden

teriseerd wordt door: Blanke Kaukasische pasgeborenen

van

blanke

vetweefselcompartiment. 40

Van Nature nr. 97 - 2007 2008

Indiase pasgeborenen

vetweefsel genese en mobilisering van glucose uit de lever 3. onvoldoende insulineafhankelijke onderdrukking van de mobilisering van vrije vetzuren (FFA) uit het vetweefsel. >>

PNI

Katern Van Nature nr. 9 - 2008

41

w o nrdegvei n ew ezing

Tenminste een aantal van de bovengenoemde pathofysiologische

Consequenties van insulineresistentie/compensatoire hyperinsulinemie Hemodynamische veranderingen

worden in verband gebracht met endotheeldysfunctie, die kan leiden tot

Gestoorde nuchtere glucose

Sympatisch zenuwstelsel

plaquevorming en CAD (macrovasculaire complicaties). Hierbij spelen

100

50-70 %

Gestoorde glucosetolerantie

Renale natriumretentie

lipiden maar ook de toestand van lage graad ontsteking een belangrijke

90

< 50 %

rol. Verhoogde productie van VLDL in combinatie met onvoldoende acti-

80

Ontstekingsmarkers

vering van de lipoproteïne lipase (LPL-) activiteit door insuline veroor-

Triglyceriden

C-reactief proteïne (CRP)

zaakt een langere VLDL-halfwaardetijd, die het cholesterol­ester transfer

HDL-Cholesterol

Leukocytenaantal, etc.

proteïne (CETP) de kans geeft om triglyceriden te transporteren van

LDL-partikel diameter (kleine zware LDL-partikels)

LDL en HDL naar VLDL [40]. De aldus cholesterolester-verrijkte, trigly-

Postprandiale accumulatie van triglyceriderijke lipoproteïnen

insulineresistentie/compensatoire hyperinsulinemie.

VLDL naar HDL en, omgekeerd, cholesterolesters te transporteren van ceriden-arme, VLDL verliezen hun resterende triglyceriden door split-

Endotheeldysfunctie

Afwijkend urinezuurmetabolisme

Mononucleaire celadhesie

Plasma urinezuurconcentratie

Plasmaconcentratie van cellulaire adhesiemoleculen

Renale urinezuurklaring

sing door hepatische lipase (HL) en worden daarbij omgezet naar de

> 70 %

MI plaques (n)

Dyslipidemie

Tabel 2. Consequenties van

Stenose vóór MI

cascades rondom insulineresistentie/compensatoire hyperinsulinemie

Enige mate van glucose-intolerantie

200 14% 18%

70

120

60 50

80

40 68%

30

40

20 10 0

zeer atherogene ‘small dense’ LDL-partikels. Deze kunnen op eenvoudige wijze penetreren in de subendotheliale ruimte, alwaar ze gemakke-

Ambrose et al 1988

Little et al 1988

Nobuyoshi et al 1991

ondergaan de triglyceriden-verrijkte HDL-lipoproteïnen een soortgelijk

Figuur 3.

Endotheelafhankelijke vasodilatatie

proces, waarbij ze worden omgezet in ‘small dense’ HDL-partikels.

Grafiek: De meeste myocardinfarcten (MI)

Deze hebben een korte halfwaardetijd. De verhoogde triglyceriden, en

ontstaan uit plaques die milde tot matige

het derhalve verlaagde HDL, vormen met het ‘small dense’ LDL en HDL

stenose veroorzaken.

Verhoogde testosteronsecretie (ovaria)

Plasminogeen activator inhibitor-1 (PAI-1) Fibrinogeen

Giroud et al 1992

All

0

lijk worden geoxideerd naar geoxideerd-LDL (ox-LDL). In de circulatie

Plasmaconcentratie van asymmetrisch dimethylarginine (ADMA)

Stollingsbevorderende factoren

160

het atherogene lipidenprofiel van het metabool-syndroom en DM2. Slaapgestoorde ademhaling

Samen met andere factoren, waaronder ontsteking, leidt dit profiel tot

Illustratie 'Dwarsdoorsnede arterie': instabiele

plaquevorming, die in de coronair arteriën verantwoordelijk is voor het

plaque met dunne kap.

ontstaan van het myocard infarct. Het betreft hier het scheuren van de De onderliggende insulineresistentie op spier- en vetweefselniveau

De insulineresistentie/compensatoire hyperinsulinemie is sterk geasso-

zogenoemde ‘instabiele’ plaques (zie figuur 3) die doorgaans gekarak-

is geen synoniem van onvoldoende insulinewerkzaamheid in de vele

cieerd met het polycysteus ovarium syndroom (PCOS), zwangerschaps-

teriseerd worden door geringe stenose (<50% stenose in 68% van de

activiteit verbetert de insulinegevoeligheid en glucosetolerantie, verbe-

andere insulineafhankelijke processen: insuline is namelijk niet alleen

diabetes en preeclampsie. Overdadige stimulatie van de ovaria, en

gevallen), een dunne kap, ontsteking en een lipidenkern [41].

tert de HDL/LDL-cholesterol ratio, verlaagt de triglyceriden en plaatjes-

betrokken bij de glucosehomeostase. Andere insuline-afhankelijke

mogelijk de bijnierschors, door de compensatoire hyperinsulinemie

signaaltransductie-systemen kunnen volledig intact zijn en vanwege

veroorzaakt een verhoogde productie van androgenen en verminderde

Bij toenemende insulineresistentie kan de glucosehomeostase aanvan-

perifere weefsels, verlaagt de pols en bloeddruk en verhoogt de zuur-

de compensatoire hyperinsulinemie overdadig gestimuleerd raken. Zo

synthese van het sekshormoon bindend globuline (SHBG) in de lever,

kelijk nog redelijk intact worden gehouden door een compensatoire

stoftoevoer naar het myocard [43]. Lichamelijke activiteit verbetert de

leidt de overvloedige opname van vrije vetzuren in de lever tot verhoogde

hetgeen tezamen aanleiding geeft tot menstruatiestoornissen, hirsu-

toename van de insulinesecretie. Vanwege het op gang komen van

glucosehomeostase op drie verschillende wijzen:

insulineafhankelijke VLDL-synthese en secretie (hypertriglyceridemie)

tisme en fertiliteitsstoornissen [36]. In het eerste trimester van de zwan-

progressieve pancreas bètacel-dysfunctie mondt, via “impaired fasting

1. door de stimulatie van het glucosetransport in de spiercel die verband

en de stapeling van vet (non-alcoholische hepatosteatose).

gerschap is sprake van een verhoogde insulinegevoeligheid (anabole

glucose” (IFG) en ‘impaired glucose tolerance’ (IGT), deze toestand

fase), terwijl de opgedane reserves in het 2de en vooral 3de trimester

uiteindelijk uit in full-blown DM2. Het metabool-syndroom wordt

2. door de verbetering van de insulinegevoeligheid na een acute inspan-

Ook de nier behoudt zijn insulinegevoeligheid [8], waardoor de insuline­

naar het kind worden gemobiliseerd door maternale insulineresistentie

derhalve ook wel een toestand van prediabetes genoemd. Als oorzaken

ning die verband houdt met de intramusculaire verlaging van de

afhankelijke natrium- terugresorptie wordt gestimuleerd (er ontstaat

te bevorderen (katabole fase). Excessieve insulineresistentie aan het

van de bètacel-dysfunctie worden lipotoxiciteit (vetstapeling in diverse

glycogeenreserves,

‘zoutgevoeligheid’) en de uitscheiding van urinezuur wordt geremd

eind van de zwangerschap kan leiden tot zwangerschapsdiabetes indien

organen, waaronder de pancreas), glucotoxiciteit (glycosylering, AGES),

3. door de langdurige activering van de insuline-signaaltransductie, en

(hoog urinezuur). De vaatverwijdende (NO-afhankelijke) functie van

de pancreas bètacellen niet in staat zijn om deze resistentie te compen-

een combinatie van beiden, en uitputting van de bètacel gepostuleerd

de daarmee gepaard gaande insulinegevoeligheid, die voortkomt uit

insuline is echter gecompromitteerd. De gedachte is dat hypertensie

seren door meer insuline uit te scheiden, terwijl een intacte pancreas

[42]. De nu volledig ‘full-blown’ (volledig) gestoorde glucosehomeostase

chronische fysieke training [44].

ontstaat door de combinatie van zoutgevoeligheid, de inname van teveel

bètacelfunctie leidt tot een hyperinsulinemie die de verschillende symp-

wordt verantwoordelijk gehouden voor het ontstaan van de ‘late’ micro-

zout via de voeding en een gecompromitteerde vasodilatatie. Dit mecha-

tomen van (late onset) preeclampsie kunnen verklaren (hypertensie,

vasculaire complicaties, waaronder retinopathie, neuropathie en nefro-

In het kader van de ‘vergeten literatuur’ is het interessant dat de

nisme lijkt vooral op te treden in de negroïde bevolking, waardoor de

endotheeldisfunctie, proteïnurie, oedeem, hoog urinezuur, dyslipi-

pathie. Tevens heeft het een nog bediscussieerd aandeel in het ontstaan

Masai in Tanzania niet aan CAD lijden en een gemiddeld totaal

eerste keuze antihypertensiva bij hen niet een ACE-remmer is, maar

demie, verhoogde natriumterugresorptie, procoagulante fenotype). Een

van hart en vaatziekten.

cholesterol van 3,2 mmol/L hebben. Ze drinken veel melk en gema-

een diureticum. Het onderliggende verschil gebaseerd op ‘ras’ doet een

hoge BMI vóór de zwangerschap is een risicofactor voor preeclampsie

genetische basis veronderstellen, waarvoor tot nu toe echter geen over-

[37,38]. In een populatie met 6,4% preeclampsie bedraagt de positief

Is het ‘fatness’ of ‘fitness’?

vetzuren (SAFA) en cholesterol (melk, vlees) naar binnen. Deze

tuigende aanwijzingen zijn gevonden. Bovendien is het onderscheid in

voorspellende waarde van een abnormale insuline/glucose combinatie

Of het de ‘fatness’ dan wel (het gebrek aan) ‘fitness’ is die een rol speelt

voeding leidt tot uitgebreide plaquevorming en fibrose in hun aorta’s,

‘ras’ biologisch gezien weinig interessant. Waarschijnlijker is dat we

in de vroege (6-20 weken) en late (26-30 weken) zwangerschap 65-70%,

bij het ontstaan van het metabool-syndroom is nog onduidelijk, maar

en een verdikte intima van hun coronaire vaten. Ze lijden echter niet

te maken hebben met ‘een populatie in transitie’ (zie boven), waarbij

bij een negatief voorspellende waarde van 99% [39]. Op soortgelijke

slank zijn beschermt in ieder geval niet tegen het verhoogde risico van

aan hypertensie, hebben kleinere harten en de verdikking van hun

de combinatie tussen intra-uteriene programmering en extra-uteriene

wijze is de insulineresistentie/compensatoire hyperinsulinemie verant-

inactiviteit [43]. Bovendien valt de obesitasepidemie niet samen met een

intima in de coronaire vaten gaat gepaard met een vergroting van de

overvloed (o.a. zout) vooral precipiteert tot hypertensie, en de hieruit

woordelijk voor de meeste, zo niet alle, abnormaliteiten (zie tabel 2) die

toename van de energie-inname of het vetgebruik, maar met het aantal

diameter van het vat, zodat het lumen qua oppervlak gelijk blijft. >>

voortkomende ziektes, zoals CAD, beroertes en eindstadium nier-

behoren bij het metabool-syndroom [8].

uren televisiekijken en het aantal auto´s per huishouding. Lichamelijke

ziektes [35].

42

Van Nature nr. 97 - 2007 2008

aggregatie, verhoogt de fibrinolyse en opname van zuurstof in hart en

houdt met de contractiele activiteit (insuline onafhankelijk),

tigd vlees en krijgen daarmee een grote hoeveelheid verzadigde

PNI

Katern Van Nature nr. 9 - 2008

43

w o nrdegvei n ew ezing

Voedsel met een lage glycemische index

Voedsel met een hoge glycemische index

Hyperinsulinemie speelt een rol in de

Verandering bloedwaarden

ontwikkeling van hartziekten glucose

glucose

insuline insuline

0

0

Reactieve hypoglycemie bevordert de

koolhydraten de totaal cholesterol/HDL-cholesterol ratio het meest

Deze aanbevelingen variëren van ‘kies vaker vis’ tot ‘drie maal per week

te verhogen en olijfolie, sojaboonolie en raapzaadolie deze ratio het

vis’ [53]. Voor secundaire preventie van CAD beveelt de American Heart

meest te verlagen [49]. Vergeleken met een dieet met 58 En% koolhy-

Association aan om dagelijks één gram EPA+DHA te nemen, bij voor-

draten hebben iso-energetische diëten met hoge gehaltes aan eiwit (25

keur uit vette vis of anders uit visoliepreparaten. Terwijl voor de verla-

En%) of MUFA (21 En%) een gunstiger effect op de systolische bloed-

ging van triglyceriden dagelijke twee tot vier gram wordt aanbevolen

druk, het lipidenprofiel en het CAD-risico (zoals berekend uit zowel

[54]. Een recente studie toonde aan dat men bij de consumptie van (de

de Framingham als de PROCAM-risico algoritmen) [50]. Laag-kool-

in België aanbevolen) 0,3 En% EPA+DHA per dag (twee maal vette vis

hydraat/hoog-eiwit voedingen hebben een bewezen gunstige invloed

per week) binnen de veilige norm blijft voor de inname van methylkwik

op afvallen, waaruit overigens niet kan worden geconcludeerd dat elk

en dioxineachtige stoffen [55]. Visolievetzuren zijn (evenals andere lange

van deze voedingen/diëten gezond is, dan wel op lange termijn goed

keten meervoudig onverzadigde vetzuren en hun eicosanoïdmetabo-

worden volgehouden [48]. Er komen dus steeds meer aanwijzingen dat

lieten) liganden van ‘peroxisoom proliferator geactiveerde receptoren’

de lang gepropageerde aanbeveling om verzadigd vet en transvet in te

(PPAR’s). Dit zijn nucleaire transcriptiefactoren die de gecoördineerde

wisselen tegen koolhydraten een ongunstig effect heeft op ons CAD-

expressie verzorgen van talrijke genen die betrokken zijn bij het inter-

risico. Hoog-koolhydraat/laag-vet voedingen worden nog steeds aanbe-

mediair metabolisme, ontstekingsmechanismen, groei en regulatie. Ze

volen door respectabele Voedingsraden in vele landen.

worden ook wel omschreven als onze ‘lipidensensoren’ en vormen de link tussen intermediair metabolisme en ontsteking. Zo is bijvoorbeeld

eetlust en leidt tot toename van voedsel 1

2

3

4

5

6

consumptie (kcal)

1

2

2

3

4

5

6

postprandiale tijd in uren

Figuur 4. Invloed van glycemische index op het ontstaan van overgewicht en CAD.

het triglyceriden verlagende effect van visolie terug te voeren op een

zuur (DHA) en hun precursor alfa-linoleenzuur (de zogenoemde

interactie met PPAR-alfa. Vanwege hun strategische rol zijn PPAR’s

omega-3-vetzuren) zijn we in de afgelopen decennia steeds minder

logische doelwitten van diverse geneesmiddelen. De fibraten (verla-

gaan eten, terwijl de consumptie van de omega-6-vetzuren (met name

ging van de triglyceriden) en de thiazolidinedionen (verhoging van de

linolzuur) sterk is toegenomen [51]. Dit heeft geleid tot een ongeveer

insulinegevoeligheid) zijn agonisten van respectievelijk PPAR-alfa en

twintig á dertigvoudige verlaging van de omega-3-/omega-6-ratio in

PPAR-gamma. PPAR-gamma is te beschouwen als het ultieme expressie-

onze voeding. Een lage omega-3-/omega-6-ratio is geassocieerd met een

product van ons ‘zuinige genotype’, omdat de stimulering hiervan de

Deze stam is uitzonderlijk fit en heeft een BMI van ongeveer 20 kg/ m2 [45]. Op een loopband vertoonden twee van de onderzochte Masai

een belangrijke rol spelen in het ontstaan van overgewicht, insulinere-

proinflammatoire conditie. In het algemeen kan worden gezegd dat de

lipogenese bevordert in de lever en het vetweefsel, de insulinesensiti-

sistentie en CAD en dat een hoge eiwitinname de kans op overgewicht

hoog-potente eicosanoïden die gesynthetiseerd worden uit het omega-

viteit verhoogt in de lever, vetweefsel en spieren, en de differentiatie

jongens een maximale zuurstofopname die vergelijkbaar was met de

kan reduceren [48]. Voedingsmiddelen met een hoge glycemische

6-vetzuur arachidonzuur (afkomstig uit de voeding of linolzuur) vooral

en overleving van adipocyten en de adipokinesecretie bevordert in het

toenmalige Olympische kampioenen en twee recente winnaars van de

lading veroorzaken een kortstondige hyperinsulinemie (hetgeen geas-

proinflammatoire eigenschappen hebben, terwijl de eicosanoïden uit

vetweefsel.

Tour de France. Deze voordelen verdwijnen als ze vanuit hun noma-

socieerd is met CAD) en een postprandiale hypoglycemie (hetgeen

EPA anti-inflammatoire eigenschappen hebben. Deze generalisering

denbestaan verhuizen naar de grote stad.

het hongergevoel stimuleert en daarmee het risico op overgewicht en

ligt in werkelijkheid genuanceerder, maar het is intussen overduidelijk

De consumptie van plantensterolen (zoals bètasitosterol, campesterol)

In de jaren zeventig verbaasden onderzoekers zich over de ‘impaired

obesitas vergroot, zie figuur 4) [48].

dat een lage omega-3-/omega-6-ratio tal van ongunstige effecten heeft

doet het totaal cholesterol en LDL-cholesterol dalen, met een verzadi-

op het cardiovasculaire systeem, maar bijvoorbeeld ook op het (centraal)

gingseffect bij ongeveer 12% voor het LDL-cholesterol bij een inname

zenuwstelsel.

van >2,5 g/dag [56]. Er is geen effect op triglyceriden en het HDL-choles-

insuline secretion’ [47] ook wel genoemd ‘insulinopenia’ [48] na een orale glucose tolerantietest bij Pygmeeën woonachtig in de Centraal

De boodschap dat ‘plantaardige vetten’ goed zijn en ‘dierlijke vetten’

Afrikaanse Republiek en de Kalahari Bushmen. Bovendien vertoonden

slecht is niet correct en evenzo ligt ‘verzadigd (SAFA) = fout’, en ‘mono

ze een ‘abnormaal verlengde hypoglycemie’ na de injectie van insu-

onverzadigd (MUFA) en meervoudig onverzadigd (PUFA) = goed’

line. Waarschijnlijk keken deze onderzoekers aan tegen een mate van

nogal genuanceerd. De indeling in ‘tropische’ en ‘niet-tropische’ vetten

insulinegevoeligheid die in de westerse wereld sporadisch is geworden

is eveneens onzinnig. Er bestaan geen ‘foute’ natuurlijke vetzuren;

vanwege onze geringe mate van fysieke activiteit. Zulke observaties

zoals altijd in voeding gaat het ook hier om een ‘balans’. Bij iso-ener-

roepen de vraag op wie nu eigenlijk als norm zou moeten fungeren

getische vervanging van 1 En% koolhydraten door verzadigde vetzuren

Zo heeft de verlaging van onze omega-3-status een overtuigend epide-

en plantensterolen worden teruggetransporteerd naar het darmlumen

voor de beschrijving van het optimale fenotype van de mens en wat

zoals laurinezuur (12:0), myristinezuur (14:0) en palmitinezuur (16:0)

miologisch verband met de sterke toename van depressie in westerse

via de ‘sterolin-pomp’. Deze bevat de ATP-binding cassetteproteïnen

we nu eigenlijk moeten beschouwen als ‘risicofactor’, ‘pathologie’ en

stijgt weliswaar het LDL-cholesterol, maar stijgt eveneens het HDL-

landen en zijn de gunstige effecten van EPA ten behoeve van de behan-

ABCG5 en ABCG8, en is eveneens betrokken bij de uitscheiding van

‘referentiewaarden’.

cholesterol. Stearinezuur (18:0) heeft niet veel invloed op het LDL- en

deling van depressie bewezen in gerandomiseerde studies [52]. EPA en

plantensterolen via de gal. In homozygote vorm veroorzaken defecten

"Verlaging van onze omega-3-status heeft een epidemiologisch verband met de sterke toename van depressie in westerse landen"

terol. Het werkingsmechanisme is een verminderde (her)opname van cholesterol in de darm vanwege hun competitie met het cholesterol uit de voeding (ca. 500 mg/dag) en de enterohepatische recirculatie (ca. 2 g/dag; [57]). In de darm wordt cholesterol veresterd, verpakt in chylomicronen en uitgescheiden in de lymfe. Onveresterd cholesterol

HDL-cholesterol. Laurinezuur veroorzaakt zelfs een significante daling

DHA hebben nagenoeg geen invloed op het serumcholesterol, en als

in deze eiwitten fytosterolemie, wat gekenmerkt wordt door een famili-

De invloed van voeding

van de totaal cholesterol/HDL-cholesterolratio, zodat de vervanging van

ze deze al hebben, dan betreft het een ongunstige invloed (i.e. LDL-

aire hypercholesterolemie (FH)-achtig beeld met premature atheroscle-

De epidemie van obesitas, CAD en DM2 is niet terug te voeren naar

koolhydraat door het verzadigde laurinezuur theoretisch gunstig is.

cholesterol verhoging). Visolievetzuren ontlenen hun gunstige invloed

rose en een schijnbaar ‘normaal’ cholesterol dat in werkelijkheid deels

op het CAD-risico aan hun anti-aritmische, anti-trombotische en anti-

bestaat uit de plantensterolen die hierbij rijkelijk worden opgenomen

een enkele (voedings)factor. Werd voor het ontstaan van CAD aanvan-

44

Van de visolievetzuren eicosapentaeenzuur (EPA) en docosahexaeen-

kelijk vooral de schuld gegeven aan het serumcholesterol en een te

Vervanging van 1 En% koolhydraat door SAFA, cis-MUFA, PUFA

athero­sclerotische effecten, terwijl ze eveneens de endotheelfunctie

uit de voeding. Er zijn diverse ‘functionele’ voedingsproducten op de

hoge vetconsumptie als belangrijke risicofactoren; nu weten we dat

of trans-MUFA gaf nagenoeg geen verandering in totaal choles-

verbeteren, de bloeddruk verlagen en de triglyceriden verlagen.

markt die verrijkt zijn met plantensterolen (sterol- of stanolesters). >>

de vetkwantiteit in onze voeding een dubieuze relatie onderhoudt met

terol/HDL-cholesterol te zien voor SAFA, een sterke daling hiervan

overgewicht en CAD, en richt de aandacht zich vooral op de vetkwaliteit

voor cis-MUFA en PUFA, maar een stijging voor trans-MUFA.

Secundaire preventiestudies met visolievetzuren toonden gunstige

[47]. Bovendien komen er steeds meer aanwijzingen dat ‘snelle koolhy-

Indien 10 En% van de gemiddelde Amerikaanse voeding wordt

effecten op harde eindpunten en hebben geleid tot aanbevelingen voor

draten’ (hoge glycemische index/glycemische lading, zie terminologie)

vervangen door koolhydraten of door bepaalde natuurlijke vetten blijken

primaire preventie die afkomstig zijn van uiteenlopende instanties.

Van Nature nr. 97 - 2007 2008

PNI

Katern Van Nature nr. 9 - 2008

45

w o nrdegvei n ew ezing

het apoE4 allel resorberen meer cholesterol in de darm. Het genees-

Totale risico-inschatting en brede therapeutische aanpak

middel ezetimibe remt de opname van cholesterol en plantensterolen

Risico-inschatting voor primaire CAD-preventie van personen zonder

in de darm door interferentie met de Niemann-Pick C1 Like 1 Protein

DM2 geschiedt in Nederland volgens de ‘Cardiovasculair Risico-

Leefstijlinterventie

(NPC1L1)-gerelateerde sterolabsorptieroute in de darm [58].

management Tabel’ van het CBO (gebaseerd op de SCORE risico-

geen interventie

2

functie). Daarin zijn opgenomen de klassieke risicofactoren geslacht,

betere voedingssamenstelling

50

1

foliumzuur *

16

0,8

meer lichaamsbeweging

25

0,6

68

0,6

Ze hebben tot doel het LDL-cholesterol te verlagen. Personen met

Relatie risicoreductie (in %)

Absoluut risico (in %)

Richtlijnen Goede Voeding 2006: toenemende nadruk op totaal-leefstijl

leeftijd, systolische bloeddruk en de totaal cholesterol/HDL-cholesterol-

Moderne voedingsadviezen gaan steeds meer in de richting van aanbe-

worden aan een positieve familieanamnese, ongezond voedingspatroon,

velingen voor een gezonde leefstijl. In de ‘Richtlijnen Goede Voeding’

weinig lichamelijke beweging en een BMI>30 kg/m2 (middelomtrek

Leefstijlfactoren tezamen

van december 2006 [59] zijn voedingsadviezen voor het eerst gecom-

>102 cm mannen; >88 cm vrouwen). Tot de niet-traditionele risicofac-

Geneesmiddelinterventie

bineerd met bewegingsadviezen (zie tabel 3). De belangrijkste zijn: eet

toren behoren apo-B100, Lp(a), homocysteïne, vaatwanddikte (echo v.d.

geen interventie

gevarieerd, eet niet teveel en doe aan beweging. Specifieke aanbeve-

A. carotis/femoralis), microalbuminurie, vaatverkalking, high sensiti-

acetylsalicylzuur

circa 25

1,5

lingen zijn erop gericht om de consumptie van verzadigd vet en trans-

vity CRP, premature menopauze (<45 jaar) en een obstetrische anam-

bètablokker

vetzuren terug te dringen, de consumptie van vis (-vetten) te verhogen,

nese (preeclampsie, prematuriteit, SGA).

circa 20

1,2

de zoutconsumptie te verminderen (vooral een taak voor de industrie),

De huidige aanbeveling is om alle vermijdbare risicofactoren aan

ACE-remmer

circa 20

1,0

de consumptie van volkorengraanproducten te bevorderen, de groente-

te pakken. Deze omvatten: het bereiken van een goede glycemische

statine

circa 35

0,6

en fruitconsumptie te verhogen en het alcoholgebruik te verlagen.

instelling, bloeddrukverlaging en modificatie van leefstijl, waaronder

Geneesmiddelen tezamen

69

0,6

ratio [60]. Additionele overwegingen voor behandeling kunnen ontleend

Absolute risicoreductie (in %)

'Number needed to treat' (NNT)

1,37

73

1,38

73

2

afvallen, meer beweging, stoppen met roken en minder alcohol.

Richtlijnen Goede Voeding 2006

Vanwege hun hoge risico op CAD worden patiënten met DM, ongeacht

Tabel 4. Effect van leefstijl of geneesmiddelen op het risico van een CAD-manifestatie binnen één jaar, voor personen met hoog absoluut CAD-risico (i.e. 20% in een periode

1. ≥  5 dagen/week tenminste 30 min. matig inspannende lichamelijke activiteiten (stevig lopen, fietsen, tuinieren).

hun cholesterol­uitgangswaarden, met statines behandeld [4], conform

van 10 jaar) [64]. De berekeningen werden uitgevoerd uitgaande van een basisrisico op een coronaire manifestatie van 2 % in 1 jaar en onder de aanname dat de effecten van

patiënten die reeds een CAD-manifestatie hebben gehad [61]. De hierbij

de verschillende interventies onafhankelijk van elkaar zijn. Stoppen met roken werd niet meegenomen in deze berekening.

2. 150-200 g groente en 200 g fruit/dag.

gebruikte statines en RAAS-remmers doen, vanwege hun pleiotropische

3. 30-40 g vezels/dag (m.n. uit groente, fruit, volkoren graanproducten).

effecten, meer dan respectievelijk cholesterol- en bloeddrukverlaging.

ACE = angiotensine converterend enzym.

Onder de pleiotropische effecten van statines worden gerekend [62]:

* Met of zonder extra cyanocobalamine (vitamine B12) en pyridoxine (vitamine B6).

4. 2 porties vis/week (à 100-150 g;), hiervan tenminste 1 portie vette vis. Dit komt overeen met 450 mg visolievetzuren EPA+DHA/dag.

• hun additionele werkzaamheid in de verbetering van de endotheel-

5. verzadigde vetzuren < 10 En%.

weefsels die hoog in de evolutionaire hiërarchie staan (zwangerschap,

geenszins verwonderlijk en kon vanuit de evolutie worden voorspeld. Er

• verhoging van de stabiliteit van atherosclerotische plaques,

lactatie: nageslacht) of ons op korte termijn doen overleven (infectie/

was 4,5 miljard jaar geleden immers eerst een omgeving (i.e. de aarde)

• inhibitie van vasculaire gladdespiercel proliferatie en plaatjes­-

ontsteking: immuunapparaat). De lage graad ontsteking die voortkomt

en daarop zijn vanaf zo’n 3,5 miljard jaar geleden, beginnend met het

aggregatie, en

uit onze huidige obesogene omgeving veroorzaakt dus een ‘vals’ signaal

eerste primitieve organisme, diverse perfect aan de heersende omstan-

8. keukenzout maximaal 6 g/dag.

• de reductie van vasculaire ontsteking.

dat echter op adequate wijze wordt vertaald in insulineresistentie. We

digheden aangepaste organismen geëvolueerd, waarvan we één homo

9. m  ax. 2 glazen (mannen) of 1 glas (vrouwen) alc0holische drank/dag (resp 140 en 70 g alcohol/week).

Uit verschillende studies van lipidenverlaging bleek dat de LDL-choles-

hebben te maken met een normale reactie op een prikkel waarop tijdens

sapiens noemen.

terol- en CRP-reducties sterk aan elkaar zijn gerelateerd [63], hetgeen

de evolutie geen selectiedruk heeft bestaan.

Voor het bijleggen van het huidige conflict tussen de omgeving en ons

past in het idee dat we te maken hebben met een chronische toestand

Het wordt steeds duidelijker dat het insulineresistentie/compensatoire

genoom zullen we dus terug moeten keren naar de omgeving van onze

Tabel 3.

van lage graad ontsteking.

hyperinsulinemie syndroom en de hieraan gelinkte westerse ziektes

voorouders maar dan wel naar maatstaven van onze huidige cultuur.

zoals CAD, DM2, bepaalde vormen van kanker, PCOS, zwangerschaps-

Bijvoorbeeld, door als moderne jager-verzamelaars de juiste keuzes te

Ook zijn er aanbevelingen voor diegenen met een te hoog lichaams-

Tenslotte

diabetes en ‘late-onset’ preeclampsie voortkomen uit onze eigenhandige

maken in de supermarkt en het minimum van dertig minuten matig

gewicht of een ongewenste toename hiervan. Beperking van gemakke-

De groei van onze energieverslindende hersenen in de afgelopen

veranderingen van de omgeving (waaronder voeding) en ons huidige

inspannende arbeid te verrichten in ondermeer het woon-werk verkeer,

lijk vergistbare koolhydraten (mono- en disachariden) en voedingszuren

zes miljoen jaar hebben ons een tol doen betalen in de vorm van het

gebrek aan lichamelijke activiteit, tezamen gebracht onder de noemer

op sportvelden, en fitnesscentra. Een andere optie is om de evolutie zijn

wordt van belang geacht om het risico op tandcariës en tanderosie te

inleveren van spieren en de neiging om insulineresistent te worden

‘leefstijl’. Met leefstijlinterventies (zie tabel 4) kan theoretisch hetzelfde

werk te laten doen en te wachten op een nieuwe homo sapiens die door

reduceren. Verdwenen zijn streefwaarden voor de hoeveelheden choles-

[1]. Onze hersenen functioneren nagenoeg uitsluitend op glucose

effect worden bereikt als met de huidige combinatie van geneesmid-

middel van natuurlijke selectie perfect is aangepast aan de door ons

terol en mono- en disachariden in de voeding. Eerstgenoemde omdat

(ongeveer 125 g/dag; ca. 25% van ons basaalmetabolisme) en deze

delen [64]. De voeding die we na vele jaren onderzoek het meest geschikt

gewenste leefstijl met fastfood, televisies, computer (games) en auto’s.

cholesterol in de voeding vooral samenkomt met verzadigd vet (waar-

energiebehoefte kan niet worden teruggebracht. Ter vergelijking:

lijken te gaan vinden voor de reductie van ons risico op westerse ziekten

Tot voor kort leek de hiervoor benodigde evolutionaire druk er niet in te

voor reeds een aanbeveling bestaat) en laatstgenoemde omdat er naar

andere primaten verbruiken in hun hersenen slechts 8-9% van hun

is gelijk aan die door onze vroege voorouders werd gegeten [1,65]. Dat

zitten, want de meeste westerse ziektes manifesteren zich immers na de

de mening van de Gezondheidsraad geen aanvaardbare wetenschappe-

basaalmetabolisme. Onze simultane overgang van vegetariër naar een

geldt eveneens voor de mate van fysieke activiteit. Duidelijke discre-

reproductieve leeftijd. Deze stelling lijkt echter in snel tempo te worden

lijke onderbouwing is voor mono- en disachariden, anders dan dat deze

omnivoor in de afgelopen zes miljoen jaar heeft bijgedragen aan onze

panties tussen de huidige aanbevelingen en onze ‘oervoeding’ zijn nog

achterhaald nu ook onze kinderen obesitas en DM2 beginnen te ontwik-

‘kale calorieën’ de inneming van essentiële voedingsstoffen via gezonde

neiging tot insulineresistentie, omdat de benodigde glucose nu deels

gelegen in de koolhydraten en micronutriënten, waaronder folaat en

kelen en PCOS onze fertiliteit in ongunstige zin beïnvloedt. <<

voeding ongunstig kan beïnvloeden. Kennelijk acht de Gezondheids-

moest worden gemaakt uit aminozuren (de zogenoemde carnivoor-

vitamine D. Bemoedigend is dat wat goed blijkt voor het voorkómen van

raad de relatie tussen ‘snelle’ koolhydraten en het ontstaan van het

connectie). Insulineresistentie in perifere weefsels is de wijze waarop

CAD en DM2 eveneens goed blijkt voor het voor­kóming van bepaalde

De referenties van dit artikel kunt u vinden op de website

insuline-resistentiesyndroom nog onvoldoende bewezen.

we glucose sparen ten gunste van onze hersenen tijdens condities van

vormen van kanker, osteoporose, tandbederf [59], en de nog relatief

www.magazine.vannature.nl.

glucoseschaarste (vasten, hongeren) of van een hoge glucosebehoefte in

weinig aandacht ondervindende explosie van depressie. Dit alles is

6. enkelvoudig trans-onverzadigde vetzuren <1 En%. 7. v oedingsmiddelen/dranken met makkelijk vergistbare suikers en dranken met hoog gehalte aan voedingszuren max. 7 eet/ drinkmomenten per dag (inclusief hoofdmaaltijden).

46

functie en bloeddoorstroming, • verlaging van LDL-oxidatie,

Van Nature nr. 97 - 2007 2008

PNI

Katern Van Nature nr. 9 - 2008

47