Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita v Brně
Cytostatika
Poznámky ke cvičením z Farmakologie II Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičení předmětu Farmakologie II studentů VL a ZL Lékařské fakulty MU a obsahuje pouze stručné podklady k probírané látce, jejichž doplnění o aktuální údaje a prohloubení jejich znalostí je předmětem jednotlivých cvičení. Z výše uvedených důvodů je patrné, že tento materiál obsahuje pouze základní informace NEDOSTATEČNÉ pro úspěšné absolvování průběžných testů ve cvičeních nebo složení zkoušky z daného předmětu.
Cytostatika - definice, terminologie • léčiva s cytotoxickým účinkem používaná k terapii nádorových onemocnění • chemoterapeutika = synonymum (anglosaská lit.) → chemoterapie • chemoprotektiva = látky zmírňující účinky cytostatik na zdravé somatické buňky
Patofyziologie nádorových onemocnění • multifaktoriální
• rizikové endogenní faktory:
klasifikace podle origa: • karcinomy, sarkomy, leukémie a lymfomy, neuroektodermální nádory, germinální nádory… klasifikace dle invazivity: • benigní nádory:
• rizikové exogenní faktory: •
maligní nádory:
1
Vlastnosti nádorové buňky • hyperproliferace • invazivita • schopnost migrace, metastázování • porucha diferenciace → ztráta omezení replikace • genomová nestabilita
Léčba onkologických pacientů • farmakoterapie - cytostatika - hormonální terapie - cílená terapie • monoklonální protilátky • inhibitory tyrozinkináz • inhibitory downstreamových signálních kaskád - imunoterapie - psychoterapie - nutriční terapie a léčba NÚ • chirurgická léčba • radioterapie
Specifika nádorové terapie • parenterální nebo perorální podání • kombinované režimy • dávka často v mg/m2 Cytostatika dle účinnosti v rámci buněčného cyklu: • cyklus nespecifická cytostatika • cyklus specifická cytostatika: − fázově nespecifická − fázově specifická − kurativní nebo paliativní chemoterapie
2
Terapie nádorové bolesti • NSAIDs, u silných bolestí opioidy • kombinace s • metastázy v kostech → bisfosfonáty: – MÚ: apoptóza osteoklastů – antiangiogenní, analgetický účinek – i.v. infuze – NÚ: osteonekróza čelisti – FK: nemetabolizují se, vylučovány ledvinami – zolendronát, ibadronát, klodronát, pamidronát
Nežádoucí účinky cytostatik • časné = nespecifické - nauzea, vomitus, pocení, horečka, únava, alergie • pozdní = specifické - nauzea, vomitus, projevy specifické orgánové toxicity • myelotoxicita (kostní dřeň) • poškození sliznic GIT • sterilita, poruchy reprodukce (pohlavní buňky) • alopecie (vlasové folikuly) ---------------------------------------------------------------------• poruchy CNS a PNS • orgánová toxicita (ledviny, plíce, srdce)
Myelotoxicita cytostatik • neutropenie, lymfocytopenie, trombocytopenie, anemie • febrilní neutropenie
farmakoterapie: • hematopoetické růstové faktory G-CSF (filgrastim) GM-CSF (molgramostim) • EPO – epoetin α a β, darbepoetin α
3
GIT toxicita cytostatik • nauzea, vomitus, průjem (zácpa), ulcerace • poškození zubů a dásní, pyróza • malabsorpce, kachexie, anorexie farmakoterapie: • orální léze – antiseptika lokálně (např. chlorhexidin) • orální mykóza – azolová antimykotika lokálně (např. itrakonazol) • pyróza – PPI (např. omeprazol), antacida (např. hydrotalcit) • laxativa – laktulóza • antidiarhoika – antimotilika (např. loperamid)
Zvracení po cytostatikách • periferně nebo centrálně indukované • vysoce emetogenní: • středně emetogenní: • nízce emetogenní: • setrony = antagonisté 5-HT3 receptorů – ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron • antagonisté NK receptorů – aprepitant • antagonisté D2 receptorů – thiethylperazin, haloperidol; metoklopramid • + glukokortikoidy (dexametazon), antihistaminika
Nefrotoxicita a urotoxicita cytostatik • urotoxicita: hemoragická cystitida (cyklofosfamid) • poškození glomerulů, intersticia, cév ledvin
prevence a terapie: • hydratační režimy (p.o.) • forsírovaná diuréza (i.v. infuzní roztoky, diuretika) • urotoxicita: mesna
4
Neurotoxicita cytostatik • periferní neuropatie – parestézie, poruchy jemné motoriky… • autonomní neuropatie – zácpa, paralytický ileus • centrální neuropatie – encefalopatie (bolesti hlavy, poruchy vědomí), meningitidy, myelopatie (parézy končetin), kognitivní deficit, deteriorace… Terapie: • redukce dávky, přechod na jiné léčivo • Mg2+, vitamin B6, antikonvulziva, antidepresiva, nootropika, antipsychotika…
Kardiotoxicita cytostatik • anthracykliny, bleomycin, vinkristin, alkylancia, 5-FU… • akutní: arytmie, anginózní bolesti • chronická: dysfunkce LK, srdeční selhání
prevence a terapie: • dodržování kumulativní dávky • liposomální lékové formy • dexrazoxan i.v. – MÚ: chelatace Fe (?) • terapie srdečního selhání: ACE inhibitory, β-blokátory, digoxin, Ca-blokátory, diuretika, …
Další toxicita cytostatik • reprodukční toxicita – poškození spermatogeneze – chromozomové aberace, porušení hormonální rovnováhy • pneumotoxicita – akutní pneumonitida, plicní edém, plicní fibróza – metotrexát, bleomycin, busulfan – prevence: dodržení kumulativní dávky
5
Další toxicita cytostatik • kožní, adnexální a vazální toxicita – nekróza při úniku cytostatika extravazálně – tromboflebitidy, nekrózy – alopecie • sekundární malignity – mutagenní účinek cytostatik – hematologické malignity (leukémie) – do 10 let od chemoterapie
Klasifikace cytostatik dle MÚ • léčiva poškozující strukturu DNA - alkylační cytostatika - platinové deriváty - interkalační cytostatika - „radiomimetika“ – bleomycin • léčiva inhibující klíčové enzymy metabolismu DNA - antimetabolity: • analoga purinových bází • analoga pyrimidinových bází • analoga kyseliny listové • hydroxymočovina - inhibitory topoizomeráz: • inhibitory topoizomerázy I – kamptoteciny • inhibitory topoizomerázy II – podofylotoxiny • léčiva alterující mikrotubuly • inhibitory polymerizace tubulinu – Vinca alkaloidy • inhibitory depolymerizace tubulinu – taxany • ostatní cytostatika • deriváty vit. A – tretinoin (kyselina all-trans-retinová) • léčiva alterující proteosyntézu – L-asparagináza
Cytostatika Přehled skupin léčiv
1. Léčiva poškozující strukturu DNA
6
Alkylační cytostatika • MÚ: alkylace guaninů DNA, kovalentní vazba řetězců DNA • 50. léta: 1. deriváty dusíkatého yperitu v klinické praxi • fázově nespecifický účinek, nejcitlivější G1 a S fáze • některá léčiva cyklus nespecifická • NÚ: myelotoxicita, GIT toxicita, sekundární malignity – leukémie, myelodysplastický sy
Alkylační cytostatika a) bis(chlorethyl)aminy • mechlorethamin, estramustin, chlorambucil, melfalan b) oxazafosforiny – cyklofosfamid, ifosfamid • proléčivo • NÚ: urotoxicita, kardiotoxicita, pneumotoxicita, emetogenní • hematoonkologie i solidní tumory
c) deriváty nitrosomočoviny • pronikají HEB → terapie tumorů mozku • karmustin, lomustin, fotemustin • NÚ: opožděný nástup myelosuprese (za 6-8 týdnů)
Alkylační cytostatika d) triazeny • prokarbazin – glioblastomy • dakarbazin • temozolomid e) alkylsulfonáty • busulfan f) aziridiny • mitomycin C, thiotepa
7
Platinové deriváty • MÚ: vazba na DNA, inhibice topoizomeráz • NÚ: emetogeny, nefrotoxicita, ototoxicita • TDM • prevence nefrotoxicity: - hydratace - amifostin • cisplatina • karboplatina • oxaliplatina
Interkalační cytostatika antracykliny (cytotoxická antibiotika) • MÚ: interkalace = vmezeření mezi páry bazí, nekovalentní vazba řetězců, inhibice topoizomerázy II, produkce ROS • NÚ: kardiotoxicita • kumulativní toxicita doxorubicin • hematologické malignity i solidní nádory • moderní lék. forma (liposomy) epirubicin, idarubicin, daunorubicin mitoxantron
„Radiomimetika“ – bleomycin • směs glykopeptidů (cytotoxické antibiotikum) • MÚ: interkalace mezi báze DNA + inhibice zabudování T do DNA → fragmentace DNA • solidní tumory • NÚ: anafylaktická reakce, kožní reakce, pneumotoxicita
8
Cytostatika Přehled skupin léčiv
2. Léčiva inhibující klíčové enzymy metabolismu DNA
Antimetabolity • MÚ: falešné substráty • proléčiva a) analoga purinů – 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, azathioprin, kladribin, fludarabin… b) analoga pyrimidinů – 5-fluorouracil, tegafur, kapecitabin, gemcitabin, cytarabin… c) analoga kyseliny listové – metotrexát, raltitrexed, pemetrexed…
Antimetabolity – puriny 6-merkaptopurin • MÚ: inhibice syntézy purinových bází de novo, inhibice vzájemné konverze purinových nukleotidů • thiopurin-S-methyltransferáza (TPMT): – polymorfismus – farmakogenetické vyšetření • indikace: hematologické malignity • NÚ: myelosuprese, hepatotoxicita • azathioprin = proléčivo 6-MP – imunosupresivum
9
Antimetabolity – pyrimidiny 5-fluorouracil • MÚ: inkorporace do RNA + inhibice thymidylátsyntetázy • solidních nádory • NÚ: mukositidy, myelosuprese, akutní kardiotoxicita • biochemická modulace účinku: leukovorin
• kapecitabin, tegafur = proléčiva 5-FU
Antimetabolity – kys. listová metotrexát • MÚ: inhibitor dihydrofolátreduktázy, thymidylátsyntetázy a dalších enzymů • TDM • antidotum leukovorin (folinová kys.) – „rescue therapy“ • NÚ: – nefrotoxicita → hydratace, alkalizace moči (pH 7 – 7,5) – pneumotoxicita, hepatotoxicita • nízké dávky = imunosupresivum • vysoké dávky = solidní i hematologické malignity
Inhibitory topoizomeráz Inhibitory topoizomerázy I – kamptoteciny • fázově specifický účinek – S-fáze • irinotekan, topotekan Inhibitory topoizomerázy II – podofylotoxiny • účinek fázově specifický S a G2 fáze • etoposid, teniposid • indikace: solidní nádory i hematologické malignity
10
Cytostatika Přehled skupin léčiv
3. Léčiva alterující mikrotubuly
Vinca alkaloidy • • • •
MÚ: inhibice polymerizace dimerů tubulinu fázově specifický účinek – M-fáze hematologické malignity i solidní nádory NÚ: typická periferní neuropatie
• vinkristin, vinblastin • polosyntetické deriváty: vinorelbin, vindesin, vinflunin
Taxany • MÚ: inhibice depolymerizace tubulinu • indikace: solidní tumory • NÚ: neurotoxicita, hepatotoxicita • paklitaxel, docetaxel • paklitaxel konjugovaný s nanočásticemi albuminu – ↓ toxicity, ↑ účinnosti, lepší distribuce z oběhu do tkání
11
Cytostatika Přehled skupin léčiv
4. Ostatní cytostatika
Ostatní cytostatika tretinoin (kyselina all-trans-retinová) • indukce diferenciace buněk a inhibice proliferace • akutní promyelocytární leukemie
asparagináza • alterace proteosyntézy leukemických buněk • MÚ: katalýza rozkladu asparaginu na kys. asparagovou a NH3 • NÚ: hypersenzitivní reakce až anafylaxe, hepatotoxicita, průjmy
Doporučená literatura • Lincová Dagmar, Základní a aplikovaná farmakologie, 2005 - koedice GALÉN - KAROLINUM; ISBN 80-246-0538-4; dotisk 1. vydání z r. 2002, ISBN Galén 8072621688 • Rang & Dale´s Pharmacology, 8.ed (Humphrey P. Rang et al.) - učebnice farmakologie, 2015, ISBN: 9780702053627 nebo eBook: 9780702054976 dostupné on-line http://ezdroje.muni.cz/prehled/zdroj.php?lang=cs&id=356
Na praktická cvičení je vyžadována příprava. Přečíst příslušnou kapitolu z doporučené učebnice.
12
