Contactallergie is een veel voorkomende inflammatoire

A l l e r g i e

I m m u n o pat h o f ys i o log i e e n h u i d b e e ld va n co n tac ta lle rg i e Auteurs

S.E. Pentinga en T. Rustemeyer

Tr e f w o o r d e n allergisch contacteczeem, contactallergie, ‘fixed drug eruption’, genees middelenreactie, ‘local skin memory’, type IV-overgevoeligheidsreactie

Samenvatting Contactallergie is een veel voorkomende inflammatoire aandoening van de epidermis en dermis. De onderliggende immunopathofysiologie van contactallergie en de classificatie van contactallergologische geneesmiddelen-

reacties van de huid worden in dit artikel in het bijzonder besproken. Kennis van deze onderwerpen is van belang voor het correct diagnosticeren van klassieke en atypische huidbeelden op basis van een contactallergie.

Inleiding

verbindingen te klein zijn om als zelfstandig allergeen door het immuunsysteem herkend te worden, binden zij na binnendringing door de huidbarrière aan omliggende moleculen en/of dragereiwitten. Binding van een hapteen met een dragereiwit wordt een hapteen-eitwitcomplex genoemd. Prohaptenen zijn huidallergenen die chemisch niet reactief zijn en daardoor dus niet makkelijk aan een dragereiwit binden. Zij moeten hiervoor gemetaboliseerd worden tot een hapteen. Dit metabolisme, ook wel bioactivering genoemd, vindt meestal intracellulair plaats met behulp van daar aanwezige enzymen, zoals cytochrome p450.4,5 Bioactivering kan tevens plaatsvinden via oxidatie.4 In het vervolg van dit artikel wordt de benaming contactallergeen consistent gebruikt, maar hier kan ook hapteen-eiwitcomplex gelezen worden. In het algemeen wordt de kans op het ontstaan van een contactallergie beïnvloed door de duur, frequentie en intensiteit van het huidcontact met het contactallergeen. Waarschijnlijk spelen ook lokale factoren van de geëxponeerde huid, zoals een aanwezige ontsteking, een bevorderende rol bij het ontwikkelen van een allergie.

Contactallergie is een veel voorkomende huidaandoening die wordt veroorzaakt door meestal kleinmoleculaire substanties die doorgedrongen zijn tot de epidermis en/of de dermis. Deze kleinmoleculaire substanties kunnen ‘van buitenaf’ (via het huidoppervlak) of van ‘binnenuit’ (via de circulatie) in de huid terecht komen en contactallergische reacties met verschillende klinische beelden veroorzaken. Immunopathofysiologie van contactallergie

Contactallergie wordt veroorzaakt door een T-celgemedieerde type IV-overgevoeligheidsreactie, zoals geclassificeerd door Gell en Coombs.1-3 De langerhanscel, als voornaamste antigeenpresenterende cel van de huid, speelt een belangrijke rol in de pathofysiologie. Effector-T-cellen veroorzaken echter uiteindelijk de klinisch zichtbare inflammatoire reactie van de huid. Om een contactallergie te veroorzaken is het binnendringen van een contactallergeen door de buitenste cellaag van de huid, het stratum corneum, noodzakelijk. Bij een intacte huid is dit alleen mogelijk voor kleinmoleculaire en bij voorkeur lipofiele substanties. Alleen wanneer de huidbarrière is aangetast kunnen grotere moleculen de huid binnendringen. Het is dus niet verwonderlijk dat de meeste contactallergenen eigenlijk haptenen zijn. Dit zijn relatief kleine en eenvoudige, vaak lipofiele aromatische en chemisch reactieve verbindingen met een moleculair gewicht onder de 1.000 Dalton.3,4 Omdat deze

VOL. 8 nr. 4 - 2008

(Ned Tijdschr Allergie 2008;8:122-6)

Inductiefase (sensibilisatie)

Tijdens de inductiefase treedt sensibilisatie op nadat het eerste immunologisch relevante contact met het contactallergeen heeft plaatsgevonden. Tijdens deze fase komt het contactallergeen in aanraking met een

N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e

122

ALLER g i e

langerhanscel die in de suprabasale epidermis ligt. Specifieke structuren van het hapteen worden vervolgens via MHC-klasse I- en -II-receptoren aan het celoppervlak getoond. Deze worden antigene epitopen genoemd. Door interactie met deze antigene epitopen en vrijkomende cytokines wordt de langerhanscel geactiveerd, begint te rijpen (maturisatie) en migreert via afferente lymfebanen uit de (epi)-dermis, richting een regionale lymfeklier. Nadat de langerhanscel deze regionale lymfeklier heeft bereikt, vindt in de paracorticale cortex contact plaats met naïeve T-cellen. Als deze naïeve T-cellen geschikte T-celreceptoren dragen, kunnen zij in aanwezigheid van voldoende (co)stimulatoire factoren geactiveerd worden en effector-T- en geheugenT-cellen met dezelfde T-celreceptor aanmaken. Door deze activiteiten kan de lymfeklier tijdelijk opzetten. Dit kan voor de patiënt het enige waarneembare teken van een plaatsgevonden sensibilisatie zijn. Na 7-10 dagen komen de effector-T-cellen vrij in de circulatie. Als de inductiefase heeft plaatsgevonden is deze in principe onomkeerbaar en levenslang aanwezig.

of direct via de circulatie), een snelle huidreactie (na 4 tot 8 uur) op exact dezelfde plaats optreden.7-9 Een voorbeeld hiervan is een opvlamming van een bestaande huidreactie (‘flare up’) of een spontane huidreactie buiten het testoppervlak tijdens patch-testonderzoek. Dit is het gevolg van lokaal geheugen van de huid dat voor een groot deel uit specifieke T-cellen bestaat die, na het verdwijnen van de klinisch zichtbare contactallergische huidreactie, achtergebleven zijn op de plaats van het initiële huidcontact.7-9 Het exacte werkingsmechanisme is echter nog onopgehelderd. Bij een contactallergie door geneesmiddelen wordt een bijzondere vorm van lokaal geheugen van de huid beschreven die ‘fixed drug eruption’ wordt genoemd.10 Hierbij vindt alleen bij hernieuwd contact op de exacte locatie van het initiële huidcontact (met een klinisch zichtbare huidreactie) een reactie plaats met het geneesmiddel. Patch-testonderzoek zal bij deze vorm dus geen contactallergie tonen, terwijl bij een ‘patch test’ op de exacte locatie van het initiële huidcontact (in loco) wel een contactallergie gevonden wordt.10

Elicitatiefase (effectorfase)

Immunopathofysiologie van contactallergische geneesmiddelenreacties van de huid en classificatie volgens Pichler

Als de inductiefase volledig heeft plaatsgevonden treedt bij hernieuwd contact met het contactallergeen de elicitatiefase op. Tijdens de elicitatiefase reageren de geheugen- en effector-T-cellen direct met de antigene epitopen van het contactallergeen op de membraan van de langerhanscel via hun specifieke T-celreceptoren. Wanneer deze cellen geactiveerd worden, scheiden zij inflammatoire cytokines uit, waaronder interferon (IFN)-γ en ‘granulocyte-macrophage colony-stimulating factor’ (GM-CSF).3 Hierdoor ontstaat een voornamelijk dermaal gemengdcellig ontstekingsinfiltraat met reactieve spongiose in de epidermis. Vaak is een zeer geringe hoeveelheid van het contactallergeen voldoende om een allergische reactie van de huid uit te lokken. Deze reactie is op de huid meestal na 24 tot 72 uur na blootstelling aan het contactallergeen waarneembaar, maar late reacties komen eveneens voor. Sommige contactallergenen worden geassocieerd met late reacties na blootstelling (bijvoorbeeld neomycine, para-fenyleendiamine (PPD), corticosteroïden, et cetera).6 Na het verbreken van de blootstelling aan het contactallergeen, neemt de reactie na enkele dagen, in sommige gevallen weken, geleidelijk af en geneest de huid. Lokaal geheugen van de huid (‘local skin memory’)

Wanneer door contactallergie een zichtbare huidreactie heeft plaatsgevonden, kan na herhaald contact met hetzelfde contactallergeen (via de huid, orale inname

123

VOL. 8 nr. 4 - 2008

Een overgevoeligheid voor geneesmiddelen manifesteert zich regelmatig in de huid.4,5,11,12 Medicijnen hebben veelal een molecuulmassa van minder dan 1.000 Dalton en kunnen als hapteen fungeren. Na binding met een dragereiwit kunnen medicijnen als hapteen-eiwitcomplex door het immuunsysteem worden herkend en een contactallergie veroorzaken. Het is onbekend of bij systemische medicatie de binding van het hapteen aan een dragereiwit plaatsvindt in de huid of elders in het lichaam. Belangrijk is te vermelden dat contactallergie voor geneesmiddelen niet alleen kan ontstaan op basis van specifieke Tcellen (zoals bij de eerder besproken hapteentheorie), maar waarschijnlijk ook via brede onspecifieke T-celactivering (het p-i-concept).4,5 Recent beschreef Pichler dat afzonderlijke T-celtypen betrokken zijn bij verschillende geneesmiddelenreacties van de huid.4,5,11 Dit is een belangrijke aanvulling op de classificatie van type IV-overgevoeligheidsreacties van Gell en Coombs. De nieuwe aanvullende classificatie is ingedeeld in subcategorieën met in elke subcategorie een type inflammatoire cel dat voornamelijk in de reactie domineert.4,5 De classificatie beschrijft bij type IVa een gemengdcellig beeld met voornamelijk monocyten en macrofagen, zoals ook bij klassieke contactallergie het geval is. Bij type IVb wordt de dominerende aanwezig-

N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e

pels en een beginnende hyperkeratose. In het chronische stadium staat een eczeembeeld met papels, induratie, lichenificatie en desquamatie op de voorgrond. Kenmerkend voor een contactallergie is het optreden van jeuk waardoor krabeffecten (excoriaties en erosies) frequent bijdragen aan het klinische beeld. Soms kunnen secundaire infecties optreden en de gang van de diagnostiek belemmeren. Atypische contactallergie van de huid Figuur 1. Foto van pustuleuze huidreactie tijdens plakproef met chloroquine.

heid van eosinofielen beschreven, wat kan resulteren in een maculopapuleus en bulleus exantheem. Type IVc beschrijft de dominerende aanwezigheid van (CD4+- en/of CD8+-) T-cellen wat kan resulteren in eczeem, maar ook in maculopapuleus exantheem, bulleus exantheem en/of pustuleus exantheem. De dominerende aanwezigheid van neutrofielen in type IVd kan resulteren in pustuleus exantheem. Het is nog onbekend of deze indeling van toepassing is op andere type IV-overgevoeligheidsreacties, zoals andere contactallergieën. Gezien de aanzienlijke overlap in pathogenese en klinische expressie is dit echter aannemelijk. Bovendien kunnen mogelijk door middel van deze subclassificatie verschillende klinische contactallergische reacties verklaard worden, zoals in de volgende paragraaf nader besproken wordt. Huidbeelden bij contactallergie Klassieke contactallergie van de huid

Het huidbeeld van een klassieke contactallergische reactie wordt bepaald door het klinische stadium van de reactie. In het acute stadium staan erytheem, oedeem en vesicels op de voorgrond (tevens bij positieve plakproefreacties tijdens allergologisch onderzoek). Vesicels kunnen conflueren tot bullae. Bullae ontstaan over het algemeen alleen als reactie op sterke contactallergenen in sterk gesensibiliseerde patiënten.14 De huidafwijkingen ontstaan op de plaats van huidcontact met het contactallergeen. Positieve plakproefreacties tijdens allergologisch onderzoek zijn dus voorbeelden van acute kleine contactallergische reacties en worden gebruikt voor de gradatie van plakproefreacties voor het betreffende contactallergeen. Op plaatsen met losmazig bindweefsel (bijvoorbeeld rondom de ogen en de genitalia) kan het oedeem zeer uitgesproken zijn. Bij voortdurende blootstelling kan een subacuut beeld ontstaan met sterk oedeem, pa-

VOL. 8 nr. 4 - 2008

Bij een atypische contactallergische reactie kan het klinische beeld (overeenkomstig met het allergologische onderzoek) er duidelijk anders uit zien dan boven beschreven. Hieronder worden enkele, niet alledaagse, voorbeelden beschreven. Contactallergenen die een reactie op kunnen wekken die een gelijkenis vertoont met erythema multiforme zijn onder andere exotische planten, nikkel, rubber, para-fenyleendiamine (PPD), colofonium, parfumgrondstoffen (fragrances), epoxyhars en lokale geneesmiddelen.14,15 Contactallergie kan zich in zeldzame gevallen in de vorm van purpura manifesteren. Geassocieerde contactallergenen zijn voornamelijk azo-kleurstoffen en harsen.16 Lichenoïde contactallergische reacties kunnen optreden bij contactallergie voor ‘colour developing agents’ in de fotografische industrie, metalen of geneesmiddelen.17 Gepigmenteerde contactallergische reacties worden beschreven als gevolg van een contactallergie voor textielkleurstoffen, cosmetica, parfumgrondstoffen (fragrances), nikkel, hout, stof, ‘para-tertiary butylphenol formaldehyde’ en het geneesmiddel minoxidil.18 Depigmentatie (ook wel leukodermie genoemd) kan zich voordoen als gevolg van contact met enkele fenolderivaten en catecholen.14 Pustuleus exantheem is beschreven bij contactallergie voor metalen zoals nikkel en kobalt. De immunopathofysiologie van atypische contactallergie van de huid is waarschijnlijk anders dan bij de klassieke reacties. Mogelijk spelen vergelijkbare of dezelfde mechanismen een rol, zoals door Pichler beschreven voor geneesmiddelenreacties. Uitgelicht: pustuleus huidbeeld bij atypische contactallergie

Pichler beschrijft in zijn classificatie het onderliggende mechanisme van huidreacties die ook onder de klassieke contactallergische reacties van de huid kunnen vallen (maculopapuleus, bulleus, et cetera). In de classificatie wordt echter 1 huidbeeld beschreven dat duidelijk niet onder de klassieke contactallergieën valt: een pustuleuze huidreactie met histologisch dominerende aanwezigheid

N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e

124

ALLER g i e

Aanwijzingen voor de praktijk

1. Houd tijdens de anamnese, plakproeven en behandeling van contactallergie rekening met het mogelijk optreden van late reacties na blootstelling aan contactallergenen. 2. Wees bij negatief contactallergologisch onderzoek en een solide klinische verdenking op een contactallergische huidreactie alert op de eventuele aanwezigheid van ‘local skin memory’. 3. Overweeg contactallergologisch onderzoek in loco bij een vermoeden op ‘local skin memory’ in de vorm van een ‘fixed drug eruption’. 4. Overweeg diagnostiek door middel van contactallergologisch onderzoek bij atypische huidbeelden met een solide klinische verdenking op een contactallergische component om een atypische contactallergische reactie aan te tonen of uit te sluiten. In deze context is met name een pustuleus huidbeeld in combinatie met een neutrofielrijk huidbiopt suggestief voor de aanwezigheid van een atypische contactallergische reactie.

van neutrofielen.4,5 In de literatuur worden atypische vormen van contactallergie in combinatie met pustuleuze huidreacties beschreven voor metalen (nikkel, kobalt, et cetera) en geneesmiddelen. Met enige regelmaat worden in de praktijk tevens pustuleuze huidbeelden gezien als gevolg van een contactallergie, bijvoorbeeld tijdens plakproeven met geneesmiddelen en metalen (zie Figuur 1 op pagina 124). Tot dusver werd een pustuleus huidbeeld in de regel niet direct geassocieerd met een contactallergie. De recente inzichten van Pichler kunnen hier wellicht verandering in brengen. Mogelijk kunnen atypische contactallergieën met een pustuleus huidbeeld verklaard worden door de immunopathofysiologie volgens de indeling van Pichler, gezien de aanzienlijke overlap in pathogenese en klinische expressie tussen contactallergie en geneesmiddelenreacties van de huid. Meer bevestigend onderzoek is echter noodzakelijk voordat definitieve conclusies getrokken mogen worden.

Met name wanneer de huidreactie gekenmerkt wordt door pustels en het biopt veel neutrofielen bevat, is dit suggestief voor een atypische contactallergie. Conclusie

Verschillende immunopathofysiologische mechanismen kunnen bij contactallergie betrokken zijn en klassieke, maar ook atypische, contactallergische reacties van de huid veroorzaken. Referenties 1. Beltrani VS, Beltrani VP. Contact dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:160-73. 2. Cohen DE. Contact dermatitis: a quarter century perspective. J Am Acad Dermatol 2004;51(1 Suppl):S60-3. 3. Mark BJ, Slavin RG. Allergic contact dermatitis. Med Clin North Am 2006;90:169-85. 4. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med 2003;139:683-93. 5. Posadas SJ, Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity

125

Gevolgen voor de kliniek

reactions - new concepts. Clin Exp Allergy 2007;37:989-99.

Contactallergie van de huid kan zich op verschillende manieren manifesteren. Naast de klassieke contactallergie worden tevens verschillende atypische vormen van contactallergie beschreven. Bij klassieke contactallergie kunnen late reacties en ‘local skin memory’ verwarring opleveren tijdens het diagnostische proces. Verschillende klinische huidbeelden zijn beschreven in relatie tot atypische contactallergie. Bij een klinisch solide verdenking op een contactallergie in combinatie met een atypisch huidbeeld kan derhalve de diagnose atypische contactallergie overwogen worden.

6. Jonker MJ, Bruynzeel DP. The outcome of an additional patch-

VOL. 8 nr. 4 - 2008

test reading on days 6 or 7. Contact Dermatitis 2000;42:330-5. 7. Moed H, Boorsma DM, Tensen CP, Flier J, Jonker MJ, Stoof TJ, et al. Increased CCL27-CCR10 expression in allergic contact dermatitis: implications for local skin memory. J Pathol 2004;204:39-46. 8. Rustemeyer T, De Groot J, Von Blomberg BM, Bruynzeel DP, Frosch PJ, Scheper RJ. Assessment of contact allergen cross-reactivity by retesting. Exp Dermatol 2002;11:257-65. 9. Scheper RJ, Von Blomberg M, Boerrigter GH,

N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e

Bruynzeel D, Van Dinther A, Vos A. Induction of immuno-

18. Shenoi SD, Rao R. Pigmented contact dermatitis.

logical memory in the skin. Role of local T cell retention.

Indian J Dermatol Venereol Leprol 2007;73:285-7.

Clin Exp Immunol 1983;51:141-8. 10. Shiohara T, Mizukawa Y. Fixed drug eruption: a disease

Ontvangen 31 januari 2008, geaccepteerd 24 juni 2008.

mediated by self-inflicted responses of intraepidermal T cells. Eur J Dermatol 2007;17:201-8. 11. Pichler WJ. Immune mechanism of drug hypersensitivity.

Correspondentieadres

Immunol Allergy Clin North Am 2004;24:373-vi. 12. Roychowdhury S, Svensson CK. Mechanisms of drug-

Mw. drs. S.E. Pentinga, arts-onderzoeker

induced delayed-type hypersensitivity reactions in the

Dhr. dr. T. Rustemeyer, dermatoloog

skin. AAPS J 2005;7:E834-46. 13. Gerber BO, Pichler WJ. Cellular mechanisms of

VU medisch centrum

T cell mediated drug hypersensitivity. Curr Opin Immunol

Afdeling Dermatologie

2004;16:732-7.

De Boelelaan 1117

14. Bauer A. Hand dermatitis: uncommon presentations.

1081 HV Amsterdam

Clin Dermatol 2005;23:465-9.

Tel.: 020 444 01 45

15. Wiedemeyer K, Enk A, Jappe U. Erythema multiforme

Fax: 020 444 01 48

following allergic contact dermatitis: case report and lit-

E-mailadres: [email protected]

erature review. Acta Derm Venereol 2007;87:559-61. 16. Lazarov A, Cordoba M. Purpuric contact dermatitis in

Correspondentie graag richten aan

patients with allergic reaction to textile dyes and resins.

dhr. dr. T. Rustemeyer.

J Eur Acad Dermatol Venereol 2000;14:101-5. 17. Torgerson RR, Davis MD, Bruce AJ, Farmer SA,

Belangenconflict: geen gemeld.

Rogers RS, III. Contact allergy in oral disease. J Am Acad

Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Dermatol 2007;57:315-21.

VOL. 8 nr. 4 - 2008

N e d e r l a n d s T i j d s c h r i f t voo r All e r g i e

126