Academiejaar 2014 - 2015
Cognitieve stoornissen, gedragsveranderingen en comorbiditeiten bij frontale kwab epilepsie in de kindertijd
Lynn Ghijselings
Promotor: Dr. Marijke Miatton
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2014 - 2015
Cognitieve stoornissen, gedragsveranderingen en comorbiditeiten bij frontale kwab epilepsie in de kindertijd
Lynn Ghijselings
Promotor: Dr. Marijke Miatton
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Voorwoord
Deze thesis zou niet tot stand kunnen gekomen zijn zonder de waardevolle feedback van mijn promotor dr. Marijke Miatton. De contactmomenten in het tweede thesisjaar waren schaars, maar ook via e-mail kon ik altijd bij haar terecht met mijn vragen, twijfels en onzekerheden. Ik bedank haar om het feit dat mijn jaar in het buitenland geen obstakel vormde voor een vlotte samenwerking en dat ik dankzij haar hulp deze thesis tot een goed einde heb kunnen brengen. Mijn interesse in de neurologie en neuropsychologie is groter dan ooit. Daarnaast wil ik ook de Universiteit Gent bedanken voor het integreren van deze opdracht in ons curriculum. Dankzij deze thesis kon ik zelf kennis maken met het wetenschappelijk onderzoek en heb ik het onmetelijke belang van onderzoek in de geneeskunde ingezien. Dankzij onze opleiding heb ik geleerd om kritisch te denken en de grenzen van mijn capaciteiten te verleggen. Het waren lange dagen en nachten, maar ik kan volmondig bevestigen dat dit werk me mentaal rijker heeft gemaakt. Dank u voor deze opportuniteit. En tot slot zou ik graag ook mijn familie, vrienden en vriend bedanken voor de onvoorwaardelijke steun op de momenten dat ik het nodig had. Specifiek wil ik mijn broer en zus bedanken voor het kritisch nalezen van mijn masterproef en het delen van hun ervaringen en tips in het schrijven van wetenschappelijk werk. Zonder hen was dit werk niet wat het geweest was.
Inhoudstafel Voorwoord ................................................................................................................................... Abstract. ..................................................................................................................................... 1 1. Inleiding ................................................................................................................................. 2 1.1 Algemeen .......................................................................................................................... 2 1.1.1 Definitie ..................................................................................................................... 2 1.1.2 Problematiek .............................................................................................................. 3 1.1.3 Epidemiologie ............................................................................................................ 3 1.2 Classificatie ...................................................................................................................... 3 1.2.1 Partiële aanvallen of lokalisatie gerelateerde aanvallen ............................................ 4 1.2.2 Gegeneraliseerde aanvallen…………........................................................................ 6 1.3 Etiologie............................................................................................................................ 8 1.4 Gevolgen ........................................................................................................................... 8 1.5 Behandeling ...................................................................................................................... 9 1.6 Epilepsie bij kinderen ..................................................................................................... 10 1.6.1 Epidemiologie .......................................................................................................... 11 1.6.2 Etiologie ................................................................................................................... 12 1.6.3 Risicofactoren .......................................................................................................... 12 1.6.4 Behandeling ............................................................................................................. 12 1.7 Frontale kwab epilepsie .................................................................................................. 14 1.7.1 Anatomie en functie ................................................................................................. 14 1.7.2 Manifestaties van FLE ............................................................................................. 16 1.8 Onderzoeksvraag ............................................................................................................ 17 2.Methodologie ........................................................................................................................ 18 3. Resultaten ............................................................................................................................. 19 3.1 Algemeen ........................................................................................................................ 19 3.2 Cognitie .......................................................................................................................... 19
3.2.1 Intelligentie .............................................................................................................. 20 3.2.2 Executieve functies .................................................................................................. 23 3.2.3 Geheugen ................................................................................................................. 26 3.2.4 Taal .......................................................................................................................... 27 3.2.5 Aandacht .................................................................................................................. 28 3.2.6 De pathofysiologie van cognitieve stoornissen ........................................................ 29 3.2.7 Risicofactoren .......................................................................................................... 30 3.3 Gedrag ............................................................................................................................ 30 3.3.1 ADHD ...................................................................................................................... 31 3.3.2 Autisme .................................................................................................................... 37 3.3.3 Psychose ................................................................................................................... 38 3.3.4 Andere comorbiditeiten............................................................................................ 39 3.3.5 Risicofactoren .......................................................................................................... 39 3.4 Leerstoornissen ............................................................................................................... 40 3.5 Invloed van anti-epileptische medicatie op cognitie en gedrag ...................................... 40 4. Discussie............................................................................................................................... 41 5. Referentielijst ....................................................................................................................... 45 6. Bijlagen ....................................................................................................................................
Abstract Frontale kwab epilepsie (FLE) is de 2de meest frequente lokalisatie gerelateerde epilepsievorm van de kindertijd. In vergelijking met volwassen is de volledige maturatie van het frontale brein nog niet voltooid en heeft epilepsie een extra grote impact op deze gevoelige risicogroep. Naast het optreden van de epileptische aanvallen, krijgen FLE patiënten frequent te maken met therapieresistentie en worden vaak cognitieve stoornissen en gedragsproblemen vastgesteld. De aard en ernst van de cognitieve defecten zijn sterk variabel, maar een daling in vooral de aandacht en de executieve functies van het kind zijn karakteristiek voor FLE. Ook problemen met het geheugen, taal en intellectuele capaciteit worden gerapporteerd en zullen in deze masterproef toegelicht worden. De grote variabiliteit aan cognitieve disfuncties is te wijten aan de snelle verspreiding waarmee een epileptische frontale focus zich via functionele netwerken naar andere regio’s in de hersenen begeeft. De exacte etiologie van deze problematiek is echter nog niet volledig gekend. Een vermindering in functionele integriteit tussen deze netwerken wordt als hypothetische verklaring naar voren geschoven. Concrete epilepsie gerelateerde risicofactoren die het cognitieve en gedragsmatige functioneren van de FLE patiënt zullen bepalen, kunnen niet unaniem bevestigd worden, maar een jonge leeftijd van ontstaan en een langere duur van actieve epilepsie lijken de grootste impact te hebben. De gedragsproblemen bij FLE kennen een hoge variabiliteit, maar de prevalentie van ADHD blijkt het hoogst te zijn. Het pathofysiologisch mechanisme achter dit verband tussen FLE en ADHD is echter nog niet helemaal uitgeklaard. Een vooraf bestaande gemeenschappelijke onderliggende neuropathologie die zowel ADHD als de epileptische ontladingen veroorzaakt, wordt gesuggereerd. De mogelijkheid tot de aanwezigheid van een autisme spectrum stoornis, psychose, angststoornissen en depressie bij de FLE patiënt mogen evenmin door de clinicus over het hoofd worden gezien. De impact van dergelijke psychiatrische problemen op de kwaliteit van leven is enorm. Vroegtijdige screening en uitgebreid neuropsychologisch onderzoek, dat verder rijkt dan het testen van de typische frontale functies alleen, kunnen de cognitieve stoornissen, gedragsproblemen en andere comorbiditeiten achterhalen. In de optimale begeleiding van het kind met FLE is een multidisciplinaire aanpak door een team van neurologen, neuropsychologen, leerkrachten en ouders en eventueel ook psychiaters cruciaal. In de toekomst zal blijvend onderzoek naar deze geassocieerde problematiek en zijn etiologie noodzakelijk zijn om te kunnen inspelen op de risicofactoren en om de invloed van de ziekte op het dagelijks leven van de patiënt te reduceren.
1
1. Inleiding 1.1 Algemeen Epilepsie, afgeleid van het Griekse woord epilambanein, wat ‘in beslag genomen worden ‘ of ‘aanvallen’ betekent, wordt het eerst geregistreerd in het Westen als deel van een Babylonische verhandeling, daterend van het jaar 716 tot 612 voor Christus. Later beschrijft Hippocrates, de vader van de Westerse geneeskunde, rond 400 voor Christus epilepsie als ‘de heilige ziekte’. In de meeste culturen wordt op dat moment echter een demonische interpretatie toegekend aan het unieke samenspel van symptomen en tekens die met een aanval gepaard gaan. Het is pas in 1875 dat de Britse neuroloog John Hughlings Jackson de aanvallen toeschrijft aan een verstoorde hersenactiviteit (1). Alvorens dieper in te gaan op het eigenlijke onderwerp van deze literatuur thesis, zal epilepsie als neurologische aandoening nader besproken worden. Hiervoor is een goede classificatie,
kennis
van
de
pathofysiologie
en
etiologie
van
epilepsie
vereist.
In het 2de deel van deze verhandeling zal de focus gaan naar een specifieker aspect van epilepsie; namelijk epilepsie op kinderleeftijd. Gezien de uitgebreidheid van dit onderwerp zal er dieper ingegaan worden op frontale lob epilepsie. Na temporale lob epilepsie is dit de 2de meest frequente epilepsievorm bij kinderen (2). Tot nu zijn de cognitieve en gedragsstoornissen die ermee gepaard gaan nog relatief onbekend terrein (3, 4). Deze thesis is dan ook een review van de recente literatuur die de cognitieve en gedragsmatige stoornissen bij kinderen met frontale kwab epilepsie beschrijft.
1.1.1 Definitie De definitie van epilepsie die Hughlings Jackson voor het eerst in 1875 omschreef, geldt nog steeds. Epilepsie is een chronische aandoening van het brein waarbij een abnormale, excessieve, hypersynchrone ontlading van een groep neuronen van het centraal zenuwstelsel een plotse en hevige reactie uitlokt. De symptomen van een aanval kunnen variëren van een korte sensorische ervaring, tot een concentratiedaling, tot een convulsieve status epilepticus. Ook etiologie, geassocieerde morbiditeit en prognose kunnen individueel en naargelang type epileptische aanval sterk verschillen (5). Epileptische aanvallen kunnen eenmalig of meermaals optreden gedurende de levensloop van een persoon. Men spreekt pas van epilepsie wanneer een persoon herhaaldelijke aanvallen doet, twee of meer, ten gevolge van een chronisch onderliggend proces. Iemand die één aanval of terugkerende aanvallen krijgt die te 2
wijten zijn aan omstandigheden die kunnen vermeden of gecorrigeerd worden, heeft bij definitie niet noodzakelijk epilepsie (5, 6).
1.1.2 Problematiek Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie wordt epilepsie gezien als één van de meest voorkomende ernstige hersenaantastingen wereldwijd, die alle geografische, sociale klasse en raciale grenzen overschrijdt, ongeacht leeftijd of geslacht. Wereldwijd lijden zo’n 50 miljoen mensen aan deze aandoening, goed voor 1% van de wereldwijde ziektelast (7). Epilepsie kan op elke leeftijd voorkomen, maar wordt het vaakst gediagnosticeerd in de kindertijd, adolescentie of op oudere leeftijd. Vooral in ontwikkelingslanden zijn baby’s en jonge kinderen het vaakst het slachtoffer van de ziekte als gevolg van complicaties tijdens de bevalling of neonatale infecties (1, 5). Epilepsie is niet alleen een medische conditie, maar laat ook op sociaal, economisch en psychologisch vlak zijn sporen na (7, 8). Nog meer dan andere chronische aandoeningen wordt epilepsie maar al te vaak sociaal gestigmatiseerd waarmee het risico op psychologische symptomen en sociale disfunctie nog meer stijgt (9). Om de impact van deze aandoening volledig te kunnen begrijpen, moet men m.a.w. naar het volledige plaatje kijken (2).
1.1.3 Epidemiologie Exacte cijfers omtrent de epidemiologie van epilepsie zijn moeilijk te verkrijgen. Veel studies verschillen in hun methodologie, diagnostiek en inclusiecriteria en het dagelijks ontstaan van nieuwe gevallen en het sterven van patiënten maken het moeilijk hier een duidelijk zicht op te krijgen (5). De prevalentie wordt geschat op 5-13 per 1000 personen en zo’n 2-5% personen wereldwijd zullen ten minste één aanval krijgen gedurende hun levensloop (2, 9). De incidentie in ontwikkelingslanden ligt echter beduidend hoger dan in ontwikkelde landen en zou het dubbele bedragen, met de hoogste prevalentie in de rurale gebieden (10). Het hoge aantal infecties, de sociale problematiek, economische deprivatie en het overgrote tekort aan de juiste middelen zijn hiervoor verantwoordelijk (5). In de helft van de gevallen zal de ziekte voor het eerst optreden in de kindertijd en adolescentie, met de hoogste incidentie in de vroege kindertijd en late volwassenheid (2, 6).
1.2 Classificatie Een goede classificatie van het type aanval is essentieel voor het bepalen van de diagnose, de juiste therapiekeuze en het leveren van belangrijke informatie naar prognose toe (6). 3
De International League Against Epilepsy (ILAE) hanteert een classificatiesysteem dat uit 3 niveaus bestaat: (11) -Op het eerste niveau wordt een aanval ingedeeld in partieel, gegeneraliseerd of ongedetermineerd. Deze onderverdeling wordt bekomen op basis van de klinische manifestaties en de bevindingen op het EEG (5). -Het tweede niveau deelt de aanval in naargelang deze symptomatisch, cryptogeen of idiopathisch is. Bij symptomatische epilepsie kan een onderliggende oorzaak geïdentificeerd worden, in tegenstelling tot cryptogene epilepsie. De term cryptogeen kan vervangen worden door ‘waarschijnlijk symptomatisch’ waarmee men aangeeft dat men een onderliggende structurele abnormaliteit in de hersenen vermoedt die echter nog niet gedefinieerd is (11). Idiopathische of primaire epilepsie ten slotte, impliceert een onderliggende genetische oorzaak die echter meestal niet bewezen is (5). -Het derde niveau benoemt zo’n 40 specifieke epilepsie-syndromen. Vele ervan ontstaan in de kindertijd (12, 13). De meest gehanteerde onderverdeling gebeurt op basis van het klinisch patroon. Men onderscheidt hierin de partiële of focale aanvallen en de gegeneraliseerde aanvallen (14).
1.2.1 Partiële aanvallen of lokalisatie gerelateerde aanvallen Zestig procent van de epilepsie aanvallen bij volwassen zijn partiële aanvallen (15). Ze worden veroorzaakt door het ontstaan van een elektrische ontlading in een specifiek gelokaliseerd of meer wijdverspreid deel van de cortex, beperkt tot één van beide hemisferen (4, 5, 12). Ze zijn meestal geassocieerd met structurele abnormaliteiten en kunnen onderverdeeld worden in enkelvoudig partiële en complex partiële aanvallen. Men spreekt van enkelvoudig wanneer het bewustzijn volledig bewaard blijft en de klinische manifestaties relatief simpel zijn. Verlies van bewustzijn treedt echter wel op bij complex partiële aanvallen (6).
4
1.2.1.1 Enkelvoudig partiële aanvallen Dit type aanval kan zowel motorische manifestaties als subjectieve sensorische symptomen veroorzaken zonder dat er een bewustzijnsdaling optreedt (5). Auditieve, visuele, psychische en somatosensorische gewaarwordingen zoals hallucinaties, paresthesie, vertigo of veranderingen in autonome functies zoals zweten kunnen door de patiënt ervaren worden. De verschijnselen die zich zullen voordoen, zijn afhankelijk van de lokalisatie van het ontstaan van de elektrische ontlading. Ze worden aangeduid met de term ‘aura’. Een aura kan alleen optreden, een enkelvoudig partiële aanval, of kan een complex partiële of partiële aanval met secundaire generalisatie voorafgaan. De aura fungeert dan als een soort waarschuwing voor de aanval die gaat komen (5, 6). 1.2.1.2 Complex partiële aanvallen Deze aanvallen worden gekarakteriseerd door een verlies in bewustzijn, soms geassocieerd met andere epileptische fenomenen zoals hallucinaties of automatismen (5). Frequent worden ze voorafgegaan door een aura die zich manifesteert als een verandering in gedrag of een bewegingsloos staren, wat de start van een periode van geheugenverlies markeert. Deze gedragsverandering gaat meestal gepaard met automatismen. Dit zijn onwillekeurige automatische gedragingen die zich op veel manieren kunnen manifesteren, zoals smakken met de lippen, in de handen wrijven, kauwen… (5, 6). Typisch na de aanval zijn de patiënten verward met terugkeer van het bewustzijn binnen enkele seconden tot een uur na de start. Anterograad geheugenverlies of afasie wanneer ook de dominante hemisfeer betrokken werd, kan post-ictaal optreden (6). 1.2.1.3 Partiële aanvallen met secundaire generalisatie Een belangrijke subgroep vormen de aanvallen die beginnen als een partiële aanval met elektrische activiteit aan 1 kant van het brein en die zich na enkele seconden verspreiden over beide hemisferen. Dit te wijten aan het falen van mechanismen die de verspreiding zouden moeten voorkomen. Het zijn de partiële aanvallen met secundaire generalisatie. Sommige patiënten worden een aura gewaar vooraleer ze het bewustzijn verliezen (14).
5
1.2.2 Gegeneraliseerde aanvallen Gegeneraliseerde aanvallen zouden het resultaat zijn van biochemische, cellulaire en structurele abnormaliteiten die een meer wijdverspreide distributie kennen en waarbij diffuse regio’s in beide hemisferen gelijktijdig betrokken worden (6). Er is steeds een verlies van bewustzijn (14). Hoewel de aanval bij definitie simultaan in beide hemisferen ontstaat, kan men niet uitsluiten dat de aanval vanuit een lokale regio van abnormale activiteit begint, vooraleer generalisatie optreedt. De verschillende types van gegeneraliseerde aanvallen presenteren zich telkens met een verschillend klinisch beeld, zodat de klinische diagnose gemakkelijk gemaakt kan worden (6). Binnen de gegeneraliseerde aanvallen wordt er een onderscheid gemaakt tussen absences die typisch of atypisch kunnen zijn, tonisch-clonische aanvallen, myoclonus, atonische aanvallen en zuiver tonische en clonische aanvallen (11). 1.2.2.1 Absences -
Typische absence aanvallen
De term ‘Pyknolepsy’ refereert naar het syndroom van de typische absence epilepsie die in de kindertijd optreedt en vroeger ook wel met de term ‘Petit mal’ werd omschreven (12). De eerste symptomen treden gemiddeld op tussen 3 jaar en de puberteit, waarmee absences zo’n 10% van de epilepsie vormen in de kindertijd uitmaken (5, 16). Ze worden vaker bij meisjes dan bij jongens waargenomen (12). In 15-20 % van deze populatie zijn de typische absences het meest voorkomende type aanval, met mogelijke evolutie tot de ontwikkeling van gegeneraliseerde aanvallen met convulsies. Typische absence aanvallen zijn nooit te wijten aan verworven letsels (zoals bv. tumoren), maar zijn een vorm van primaire (idiopathische) epilepsie (5, 14). Ze kunnen ofwel enkelvoudig zijn, waarbij een daling in bewustzijn als enige manifestatie optreedt, ofwel complex, met milde clonische manifestaties, repetitieve bewegingen of verandering in tonus (12). De typische enkelvoudige absences worden gekenmerkt door een plots, kort verlies van bewustzijn, echter zonder verlies van posturale controle. Typisch duurt een absence aanval slechts enkele seconden en keert het bewustzijn meteen weer terug. Hoewel de absence klinisch moeilijk waarneembaar is en vaak onopgemerkt voorbij gaat, gaan de aanvallen meestal gepaard met subtiele, bilaterale motorische tekenen; het snel knipperen van het ooglid, staren, zuig en- kauwbewegingen of kleine clonische bewegingen van het gelaat en de handen (5). De aanvallen kunnen zo’n 100 keer per dag voorkomen zonder medeweten van de patiënt en kunnen een daling in de schoolprestaties teweeg brengen (6).
6
-
Atypische Absence aanvallen
Atypische absences worden teruggevonden bij gegeneraliseerde symptomatische of cryptogene epilepsie en treden meestal op voor de leeftijd van 5 jaar (5, 12). Zowel klinisch als encefalografisch verschillen ze van de typische absences. De duur van bewusteloosheid is doorgaans langer en het optreden en stoppen gebeurt minder abrupt (6, 12). Bovendien worden de aanvallen bijgestaan door duidelijkere motorische tekenen, focale en lateralisatie verschijnselen inbegrepen. Door de associatie met diffuse of multifocale structurele abnormaliteiten van het brein gaan ze vaak gepaard met andere neurologische verschijnselen, zoals mentale retardatie. Verder zijn deze patiënten minder responsief aan anti-epileptische therapie dan patiënten met typische absences en hebben ze bijgevolg een slechte prognose (5, 6). 1.2.2.2 Gegeneraliseerde Tonisch-Clonische aanvallen Bij 10% van alle mensen met epilepsie worden deze primaire, gegeneraliseerde tonischclonische aanvallen als hoofdtype aanval gerapporteerd. Men omschrijft deze aanvallen ook wel als convulsies. Deze bestaan uit 2 fasen; een tonische fase gevolgd door een clonische fase, die soms voorafgegaan worden door een prodroom fase (5, 6). Deze laatste wordt door patiënten beschreven als een vaag gevoel van waarschuwende symptomen die uren voor de aanval kunnen optreden. Een prodroom mag niet verward worden met de aura’s, die individueel sterk verschillen en die geleidelijk enkele minuten voor het ontstaan van partiële aanvallen met secundaire generalisatie kunnen optreden. Meestal ontstaat een aanval echter abrupt zonder enige waarschuwing (6). 1.2.2.3 Myoclonus De term myoclonus refereert naar een plotse, onregelmatige schokkerige beweging van hoofd, nek, bovenlichaam of ledematen. Ook een plotse val kan zo door een myoclonus veroorzaakt worden (5, 16). 1.2.2.4 Atonische aanval Een dergelijke aanval impliceert een ernstig en plots verlies van spiertonus over heel het lichaam of enkel van het hoofd. De aanvallen duren meestal zeer kort, slechts 1 tot 4 seconden en komen frequent voor. Mildere aanvallen kunnen zich dan weer uiten door het buigen van de knieën en knikken van het hoofd (16).
7
1.2.2.5 Tonische en clonische aanvallen Deze kunnen ook los van elkaar voorkomen en kunnen te wijten zijn aan zowel focale als gegeneraliseerde aanvallen (5, 6).
1.3 Etiologie De etiologie van epilepsie is enorm uitgebreid en divers. Gezien de hoge prevalentie in ontwikkelingslanden, staat infectie wereldwijd op nummer één als oorzaak van epilepsie. Vooral HIV, malaria, TBC en cysticercose zijn de grootste boosdoeners. In economisch ontwikkelde landen staan vasculaire oorzaken, tumoren en trauma’s op kop. Vele oorzaken echter zijn onbekend. Algemeen classificeert men de oorzaken als congenitaal of verworven. Onder de verworven epilepsie onderscheidt men o.a. infecties, vasculaire events, trauma, neurodegeneratieve aandoeningen, tumoren, sclerosis en malformaties, metabole en toxische factoren zoals alcohol, medicatie en drugs en meer zeldzaam inflammatoire aandoeningen als mogelijke oorzaken van epilepsie (5).
1.4 Gevolgen De gevolgen van epilepsie zijn individueel sterk verschillend en afhankelijk van meerdere factoren. Ondanks dat veel van de epilepsie patiënten over een normaal intelligentieniveau beschikken, kan een daling van het IQ het belangrijkste gevolg van epilepsie zijn in sommige gevallen (17). Ook hebben epilepsie patiënten een gestegen risico op het ontwikkelen van psychiatrische en neurologische stoornissen (13, 18, 19). Subtiele verzwakkingen van de motorische coördinatie, cognitie, het geheugen, de aandacht en concentratie zijn slechts enkele van de vele gevolgen die epileptische aanvallen kunnen veroorzaken (13). Ofwel zijn de herhaaldelijk terugkerende epileptische aanvallen de oorzaak van deze stoornissen of verergeren ze de reeds bestaande onderliggende neurocognitieve pathologieën. Algemeen bereiken mensen met epilepsie een lager educatieniveau, ondervinden ze meer moeilijkheden met tewerkstelling en is hun psychosociale status en levenskwaliteit sterk gedaald ondanks een optimale controle van de aanvallen (8, 18, 20). De onderliggende laesie of neuronale disfunctie zou een significante rol spelen in de ontwikkeling van neuropsychologische tekorten, maar hoeft geen vereiste te zijn. Ook bij de ongecompliceerde epilepsievorm waarbij er geen onderliggende hersenlaesie kan worden aangetoond, kunnen psychiatrische stoornissen worden teruggevonden (19). Andere factoren die tot cognitieve disfuncties bijdragen, zijn onder mee het type, de duur en frequentie van de aanval, de leeftijd bij het
8
ontstaan, de ernst van de epileptische activiteit, de onderliggende psychosociale problemen en het gebruik van anti-epileptische medicatie (17). De gevolgen voor kinderen zijn vaak ingrijpender dan voor volwassenen. De kindertijd is een gevoelige periode in de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel waarbij zowel structureel als functioneel de hersenen door epileptische aanvallen kunnen worden verstoord. Zowel de aanvallen zelf als hun behandeling interfereren met de essentiële hersenfuncties door inhibitie, onderbreking, over-activatie en re-structurering van vitale functionele verbindingen. Het tijdstip in de neuronale ontwikkeling waarop de epilepsie zich voordoet is onder meer één van de factoren die bepalend zullen zijn voor de stoornissen die de aanvallen kunnen teweegbrengen (21). Zo zijn onder meer autisme, ADHD, intellectuele verzwakking, depressie en angststoornissen comorbiditeiten die frequent worden gediagnosticeerd (13, 22, 23). Later in de thesis zullen enkele van deze gevolgen op vlak van cognitie en gedrag uitgebreid aan bod komen.
1.5 Behandeling Epilepsie kan enerzijds farmacologisch behandeld worden met anti-epileptische medicatie, afgekort als AED, en anderzijds niet farmacologisch door middel van neurochirurgische interventies, elektrostimulatietechnieken en een ketogeen dieet (16, 24). Het primaire doel van therapie bij epileptische aandoeningen is om totaal vrij te zijn van aanvallen zonder dat de patiënt klinisch significante bijwerkingen ondervindt. Bij 2/3de van de patiënten met epilepsie wordt dit doel met succes bereikt. De voorwaarde tot succesvolle therapie is het stellen van een correcte diagnose en een goede classificering van de aanval volgens een bepaald type of syndroom. Bij een grote groep patiënten, hoofdzakelijk kinderen, gecategoriseerd onder de term ‘condities met epileptische aanvallen die geen diagnose van epilepsie vereisen’ is niet altijd een profylactische therapie noodzakelijk. Bij sommige vormen van epilepsie volstaat het dan weer de uitlokkende factoren zoals bijvoorbeeld stress, vermoeidheid en slaaptekort te vermijden. Voor anderen, de meeste van de idiopathische gegeneraliseerde en symptomatische focale epilepsieën kan een levenslange therapie met anti-epileptische medicatie vereist zijn (25). Vooraleer men met een AED behandeling start, wordt er een zorgvuldige evaluatie gemaakt van de voor-en nadelen van het medicatiegebruik. Er moet een evenwicht gevonden worden tussen de nadelen van de bijwerkingen en het gunstig effect van de medicatie op de aanvallen. Extra aandacht en management moet naar de groepen gaan die kwetsbaarder zijn en waarvoor 9
therapie zich meer opdringt. Ouderen, kinderen, vruchtbare vrouwen en mensen met mentale en fysieke disfuncties komen hiervoor in aanmerking. Men streeft steeds naar monotherapie, maar wanneer dit niet resulteert in het gewenste doel, namelijk het vrij zijn van aanvallen, kan polytherapie overwogen worden. In 30 tot 50% van de gevallen is dit onvermijdelijk. Of iemand al dan niet vrij zal zijn van zijn van aanvallen onder medicatie varieert significant met het type aanval en het epileptisch syndroom. Daar waar bv. een bepaalde anti-epileptische drug voordelig is voor bepaalde focale epilepsieën, kan deze schadelijk zijn bij idiopathische gegeneraliseerde epilepsie (16). Ondanks de ontwikkeling van steeds nieuwe en betere anti-epileptische geneesmiddelen, wordt zo’n 20 tot 40% van de epilepsie patiënten refractair aan medicamenteuze therapie. De combinatie van medicatie en een niet farmacologische behandeling is dan aangewezen. Deze technieken kunnen zowel invasief als niet invasief zijn en includeren transcraniële magnetische stimulatie, nervus vagus stimulatie, diepe hersenstimulatie, ketogeen dieet, responsieve corticale neuro-stimulatie en chirurgie (24).
1.6 Epilepsie bij kinderen Epilepsie is één van de meest voorkomende chronische neurologische aandoeningen van de kindertijd (21, 26). Met een geschatte prevalentie van 0.5% tot 1% van de kinderen vanaf geboorte tot 16 jaar. De impact die deze aandoening op verschillende aspecten van het leven van het kind en diens familie teweegbrengt is enorm (13, 22). Wanneer de epileptische aanvallen niet onder controle kunnen gehouden worden, kan dit resulteren in een hogere mortaliteit, cognitieve disfuncties, een lager zelfbeeld en lager intellectueel functioneren, sociale stigmatisatie en psychiatrische stoornissen (9, 13, 24). Met ADHD, depressie en angststoornissen als meest frequent gediagnosticeerde psychiatrische comorbiditeiten (13, 19). Zowel voor de kinderen als voor het gezin kunnen deze problemen een bron van stress betekenen en worden de gevolgen van epilepsie vaak als meer beperkend ervaren dan de epileptische aanvallen zelf (9, 12, 13, 25). Extra aandacht naar deze kwetsbare doelgroep is dan ook aangewezen (25). De beste aanpak die men kan hanteren nadat de diagnose van epilepsie bij een kind wordt gesteld, is het classificeren van de aandoening tot een bepaald type aanval of pediatrisch epilepsie-syndroom. Vooral naar het voorspellen van de etiologie en therapiekeuze toe is dit van groot belang (12, 16, 20). Voor kinderen hanteert men dezelfde classificatie als voor volwassen. Sommige vormen van epilepsie komen uitsluitend bij kinderen voor. Voorbeelden hiervan zijn infantiele spasmen, absences en het Lennox-Gastaut 10
syndroom (25). Deze laatste behoort tot de specifieke epilepsie-syndromen, het 3de niveau van de ILAE classificatie en gedefinieerd als een constellatie van verschillende tekenen en symptomen die uniek zijn voor een epileptische conditie (12). Ze worden gecategoriseerd op basis van een aantal kenmerken waaronder het type aanvallen, klinische presentatie, leeftijd van ontstaan, elektro-encefalografische expressie en hun antwoord op behandeling (27). De syndromen kunnen onderverdeeld worden in de volgende categorieën: Idiopathisch Gegeneraliseerde Epilepsie, Idiopathische Partiële Epilepsie, Epileptische Encefalopathie en Symptomatisch Partiële Epilepsie (9). Onder de Idiopathische Gegeneraliseerde Epilepsieën erkent de ILAE volgende syndromen: Pediatrische absence epilepsie, juveniele absence epilepsie en juveniele myoclonische epilepsie. Idiopathische Focale Epilepsieën van de kindertijd, ook wel de Benigne Focale Epilepsieën genoemd, zijn de meest voorkomende epilepsievormen bij kinderen tussen de 3 en 12 jaar en nemen een significante plaats in in de dagelijkse pediatrische en neurologische praktijk. Hierin onderscheidt men Benigne Epilepsie met centrotemporale spikes (Benigne Rolandische epilepsie), het Panayiotopoulos Syndroom en kindertijd epilepsie met occipitale paroxismen. (12, 16). De Epileptische Encefalopathieën bevatten het Dravet syndroom, het West syndroom, Lennox-Gastaut syndroom, Myoclonisch astatische Epilepsie of het Doose syndroom en ten slotte het Landau-Kleffner syndroom (9, 12, 16). Als laatste categorie onderscheidt men de Symptomatisch Focale Epilepsieën. Rasmussen’s Encefalitis, Tubereuze Sclerose en temporale en frontale kwab epilepsie behoren hiertoe. Binnen deze groep kennen deze laatste twee zowel bij kinderen als volwassenen de hoogste prevalentie, met temporale kwab epilepsie op kop, gevolgd door frontale kwab epilepsie (12). Niet alle syndromen presenteren zich volgens een eenduidig patroon. Juveniele myoclonische epilepsie bijvoorbeeld wordt gekenmerkt door meerdere klinische manifestaties. Zowel myoclonus, absences als convulsies kunnen bij dit syndroom voorkomen (5). De verschillende types aanvallen en epilepsie syndromen kennen ook elk hun eigen risicofactoren (25). Enkel deze betreffende frontale kwab epilepsie zullen verder hieronder besproken worden.
1.6.1 Epidemiologie De prevalentie van epilepsie bij kinderen varieert van 3 tot 6 per 1000 en een incidentie van 25 tot 100 per 100.000, met de hoogste ratio’s onder de leeftijd van drie jaar. (13) Van de groep kinderen die leiden aan epilepsie ondergaat zo’n 40 tot 60% partiële aanvallen. In deze 11
groep kunnen we in volgorde van hoogste prevalentie respectievelijk de complexe aanvallen, gevolgd door de secundair gegeneraliseerde en als laatste de enkelvoudig partiële aanvallen beschouwen. Onder de gegeneraliseerde aanvallen worden motorische aanvallen (tonisch, clonisch of tonisch-clonische) het meeste gediagnosticeerd (25). Prevalentiecijfers over de verschillende comorbiditeiten zijn zeer verschillend en hangen af van studie tot studie (19, 23).
1.6.2 Etiologie De etiologie van epilepsie bij kinderen is gelijkaardig aan die van volwassenen. Het risico op het ontwikkelen van epilepsie op kinderleeftijd stijgt bij congenitale malformaties van het centrale zenuwstelsel, intracraniële infecties en febriele aanvallen. Ook matig tot ernstige hoofdtrauma’s, bepaalde overerfbare metabole condities, familiale voorgeschiedenis van febriele of afebriele aanvallen en genetische factoren spelen een rol in het ontstaan van epilepsie. Slechts 25 tot 45% van de cases kan door één van deze oorzaken worden verklaard en dus blijft de etiologie bij het merendeel van de kinderen met epilepsie onbekend (25).
1.6.3 Risicofactoren De kans dat er zich comorbiditeiten zullen ontwikkelen bij kinderen met epilepsie, hetzij somatische, psychiatrische of allebei, zal afhangen van multipele factoren. Biologische factoren die het risico op comorbiditeit doen stijgen, zijn de aanwezigheid van een onderliggende hersenlaesie of disfunctie, een jongere leeftijd bij het ontstaan van de epilepsie, cognitieve verzwakking, hoge frequentie en lange duur van de aanvallen en farmacoresistente epilepsie (9, 19, 25). Vooral de aanwezigheid van een additioneel neurologisch tekort is een sterke predictor (28). Het type van epileptische aanval of syndroom is volgens verscheidene
studies
echter
niet
geassocieerd
met
psychiatrische
en
neuro-
ontwikkelingsstoornissen (11, 28). Sociale factoren zoals een lagere socio-economische status, lager opleidingsniveau van de ouders en het deel uitmaken van een disfunctioneel gezin correleren wel met een groter risico op het ontwikkelen van psychiatrische stoornissen. (9, 25). Ook anti-epileptische geneesmiddelen kunnen op verschillende aspecten van cognitie en gedrag een negatief effect teweegbrengen (13).
1.6.4 Behandeling Doelen in de behandeling van het kind zijn het totaal vrij zijn van aanvallen en het ondersteunen
van de
motorische, sociale
en neurocognitieve
ontwikkeling.
(13)
Eens de diagnose van epilepsie bij het kind is vastgesteld en de classificatie volgens een 12
bepaalde epilepsie vorm of specifiek syndroom is gebeurd, start men primair met een medicamenteuze anti-epileptische behandeling. Bij de meeste kinderen leiden deze AEDs tot een goede aanvalscontrole (20). Deze kunnen echter zelf ook bijdragen tot het ontstaan van gedragsstoornissen en psychiatrische bijwerkingen. Vooral bij de oudere sedativa zoals de benzodiazepines en barbituraten is dit het geval (28). Indicaties om over te schakelen op een non-farmacologische
behandeling
zijn
farmaco-resistente
epilepsie
of
ongewenste
neveneffecten van een medicamenteuze behandeling waarmee moeilijk te leven valt. Chirurgie als één van de opties heeft tot doel de levenskwaliteit te verbeteren door de negatieve effecten van frequente aanvallen op de hersenontwikkeling van het kind te voorkomen. Gezien de plasticiteit van de hersenen afneemt bij toenemende leeftijd is het noodzakelijk om bij kinderen met farmaco-resistente epilepsie zo vroeg mogelijk een chirurgische interventie op te starten (20). Om dezelfde redenen zal de cognitieve uitkomst van een kind na een succesvolle chirurgische behandeling beter zijn dan bij een volwassene die dezelfde procedure ondergaat (29). Een tweede belangrijke pijler in de behandeling en opvolging van het kind met epilepsie is screening naar neuro- gedragsmatige comorbiditeiten en psychiatrische verwikkelingen (22). Een goed inzicht verwerven in de neurobiologische mechanismen van deze tekorten, een vroege diagnose stellen en een individueel aangepaste therapie opstellen, zijn van groot belang om leerachterstanden te voorkomen en de kwaliteit van leven te optimaliseren (9, 21, 22). De behandeling is multimodaal en bestaat uit een combinatie van psychotherapie en educatie, waarbij het ondersteunen van de neurologische en cognitieve ontwikkeling essentieel zijn. Indien er ernstige comorbiditeiten aanwezig zijn, kunnen ook psychofarmaca noodzakelijk zijn (23, 28).
1.6.5 Prognose De prognose van epilepsie bij kinderen is over het algemeen goed. Zo’n 50-75% van de kinderen zal uiteindelijk in complete remissie gaan, al dan niet met een goede sociale uitkomst op volwassen leeftijd. Remissie wordt gedefinieerd als het vrij zijn van aanvallen en het niet meer nemen van anti-epileptische medicatie op het einde van de follow-up periode. De remissie ratio varieert volgens het type epilepsie, etiologie, de aanwezigheid van andere neurologische stoornissen, intellectueel vermogen en de initiële respons op behandeling (20). Kinderen die vroeg positief antwoord vertonen op een behandeling en aan cryptogene of idiopathische epilepsie lijden, hebben een grotere kans om in remissie te gaan en om het gebruik van medicatie volledig stop te zetten (25). Ook kinderen die langer worden opgevolgd, scoren beter. Slechts een klein deel van de kinderen zullen sterven ten gevolge 13
van hun epileptische aanvallen of een plotseling onverwachte dood (20). Algemeen gezien vormen er zich op lange termijn drie types van patiëntengroepen die in uitkomst verschillen. Voor sommigen zullen de comorbiditeiten en aanvallen persisteren tijdens het volwassen leven. Bij anderen verdwijnen de aanvallen al dan niet onder behandeling, maar blijven er zich problemen voordoen in het sociale leven. Een derde beperkte groep ten slotte, wordt volledig aanvalsvrij op volwassen leeftijd en is wat betreft de sociale uitkomst vergelijkbaar met de algemene populatie. Wil men een ‘normaal’ volwassen leven kunnen leiden, dan is onderzoek verrichten naar nog betere behandelingen voor kinderen met refractaire epilepsie en het opstarten van effectievere interventies tijdens kindertijd noodzakelijk (20).
1.7 Frontale kwab epilepsie Frontale kwab epilepsie is een gelokaliseerde epilepsievorm en vormt de grootste subgroep binnen de extra temporale epilepsie. Hierin kan men ook pariëtale en occipitale kwab epilepsie onderscheiden (12). Hoewel de frontale kwabben meer dan 1/3de van de totale oppervlakte van de cerebrale cortex innemen, komt FLE minder frequent voor dan temporale kwab epilepsie (30). Gegevens over de exacte incidentie ontbreken, maar men schat dat FLE (Frontal lobe epilepsy) zo’n 20 tot 30 % van de partiële epilepsie uitmaakt (31). Ongeveer een kwart van de mensen met refractaire focale epilepsie hebben frontale kwab epilepsie en dit maakt FLE tot de 2de meest frequente indicatie voor een chirurgische behandeling van epilepsie (3, 12, 32, 33). Net zoals bij epilepsie in het algemeen kan frontale kwab epilepsie cryptogeen zijn, geassocieerd met een zeer goed gedetermineerde etiologie, (zoals tumoren, vasculaire trauma’s enzovoort) of idiopathisch zijn zonder een andere herkenbare oorzaak dan erfelijkheid (bv. autosomale dominante nachtelijke frontale kwab epilepsie) (3). Frontale kwab epilepsie in de kindertijd is het vaakst cryptogeen (32). De behandelingsopties voor FLE zijn dezelfde als deze voor epilepsie in het algemeen, die eerder in de inleiding werden besproken (zie 1.6.4) (33). Om de klinische manifestaties, cognitieve en neuropsychologische stoornissen die uit deze aandoening voortvloeien ten volle te kunnen begrijpen, is allereerst een overzicht van de anatomie en functies van de frontale kwabben noodzakelijk (3).
1.7.1 Anatomie en functie De frontale kwab, gepositioneerd aan de voorzijde van elke cerebrale hemisfeer, wordt door de laterale sulcus gescheiden van de temporale kwab die zich posterieur en onder de frontale kwab bevindt. Achter de frontale kwab scheidt de centrale sulcus, ook wel de fissura Rolandii genoemd, de frontale van de pariëtale kwab. 14
In grote lijnen worden de frontale kwabben anatomisch ingedeeld in de prefrontale, de premotorische en de precentrale cortex (16, 33). De precentrale gyrus, gelegen voor de centrale sulcus, bevat de primaire motorische cortex. Anterieur van dit gebied, bevinden zich de premotorische cortex (PMA) en de supplementaire motorische area, afgekort als SMA. De primaire motorische cortex staat in voor de controle op het uitvoeren van motorische bewegingen terwijl de SMA deze bewegingen moduleert en initieert. Lateraal anterieur van de primaire motorische cortex, bevindt zich de area van Broca, het motorisch spraakcentrum, die de expressie van taal mogelijk maakt (34). De rest van de gebieden van de frontale kwabben worden aangeduid onder de term ‘prefrontale cortex’ die de dorsolaterale frontale cortex, de frontopolaire regio’s, de mediale en laterale orbitofrontale regio’s, de mediale prefrontale cortex en de anterieure cingulate gyrus includeert. De prefrontale cortex is verantwoordelijk voor de executieve functies; een geheel van complexe processen die eigen zijn aan de mens. De term verwijst algemeen naar hoge-orde -cognitieve functies die betrokken zijn bij de controle en regulatie van lage-ordecognitieve processen en doelgericht, toekomst georiënteerd gedrag (35). Deze hogere cognitieve functies zijn moeilijk onder één term te omschrijven, maar algemeen omvatten ze verschillende
aspecten
van
informatieverwerking
en
-overdracht;
besluit
–
en
conceptvorming, planning, respons inhibitie, het werkgeheugen, cognitieve flexibiliteit en de gerichte aandacht (4, 33, 35). Als men specifiek elke regio beschouwt, staat hoofdzakelijk de dorsolaterale regio in voor de executieve functies en is de orbitofrontale cortex verantwoordelijk voor het intermenselijk gedrag en de perceptie van emoties. De mediale prefrontale cortex en anterieure cingulate gyrus, onderdeel van het ventromediale circuit, worden geassocieerd met motivatie, humor appreciatie en affectief gedrag (34, 35). Dankzij de hoge connectiviteit en sterke integriteit tussen de frontale kwabben en andere corticale en subcorticale regio’s, wordt de regulatie van executieve functies naast de frontale gebieden ook door andere delen van de hersenen bijgestaan (4). Ook de temporale kwabben spelen een kritische rol in de sociale cognitie en de regulatie van het sociaal gedrag die door de nondominante frontale kwabben worden aangestuurd. Sociale cognitie wordt gedefinieerd als de mogelijkheid van een individu om het gedrag van een ander correct te interpreteren en in diens sociale omgeving op een effectieve manier te kunnen functioneren (13, 34). Op basis van deze anatomische verdeling kunnen aanvallen vanuit de frontale kwabben onderverdeeld worden in het perirolandische, supplementaire sensomotorische area, dorsolaterale, orbitofrontale, anterieure frontopolaire en cingulate type (36). 15
1.7.2 Manifestaties van FLE Frontale kwab aanvallen worden gekarakteriseerd door verschillende symptomen en gedragsmatige
manifestaties.
Gezien
de
verscheidenheid
en
variabiliteit
van
de
oorsprongsplaats van epileptische foci en de wegen waarlangs de aanvallen zich propageren, is de klinische presentatie van FLE zeer divers (3, 33, 36). De symptomen en neuropsychologische stoornissen die zich zullen voordoen, zouden volgens sommige auteurs bepaald worden door factoren zoals lokalisatie en lateralisatie van de epileptische focus, ernst en frequentie van de aanvallen, leeftijdsgebonden factoren en medicatiegebruik (37). Eenduidigheid over deze epilepsie gerelateerde risicofactoren die cognitieve stoornissen en gedragsproblemen kunnen voorspellen is er echter in de literatuur nog niet (38). Het afnemen van een elektro-encefalogram tijdens of tussen de aanvallen door kan behulpzaam zijn in de specificering van de oorsprong van de frontale aanval, maar het EEG vertoont vaak geen afwijkingen of is misleidend (36). Ook het onderscheid tussen linker en rechter frontale disfunctie is niet altijd eenduidig te stellen. Elektrische ontladingen vanuit een epileptische focus hebben namelijk de sterke tendens zich snel naar de contralaterale hersenhelft te verspreiden, met verstoring van ook diens functioneren (13, 39). In aansluiting daarmee is de diagnose van frontale kwab epilepsie niet altijd gemakkelijk te differentiëren met deze van temporale kwab epilepsie. Verschillende studies tonen aan dat beide regio’s, en meer bepaald de prefrontale cortex en de temporale kwab, zodanig sterk met elkaar verbonden zijn dat het ontstaan van een epileptische focus in de frontale regio ook het normale functioneren van de temporale kwab kan aantasten (3, 4). Symptomen en gedragsveranderingen die bij frontale lob epilepsie worden waargenomen, kunnen zowel tussen 2 aanvallen als tijdens of na een aanval optreden (34). Typisch uiten frontale disfuncties zich als bizarre bewegingen en vocalisaties, unilaterale clonische, tonisch asymmetrische of hypermotorische aanvallen (3, 33). Zoals eerder aangehaald, zullen er afhankelijk van de lokalisatie zich andere manifestaties voordoen. Een focale motorische aanval die vanuit het perirolandische gebied ontstaat, d.i. het gebied rond de centrale sulcus, zal de zogenaamde Rolandische of Jacksoniaanse reactie teweeg brengen. Dit is het bekendste voorbeeld van een enkelvoudig partiële aanval waarbij de patiënt onwillekeurige bewegingen van de contralaterale lichaamshelft ondervindt. Het samentrekken begint typisch aan de hand of langs 1 zijde in de mondhoek, waarbij na enkele seconden tot minuten ook de rest van het lichaamsdeel gradueel betrokken wordt (6, 14). De waarneembare activiteit die zich over het lichaam verspreidt, is het antwoord op de progressieve inname van een groter deel van de
16
motorische cortex, de Jacksoniaanse spreiding, beschreven door Hughlings Jackson (6). Na een dergelijke aanval kan er een lokale en tijdelijke paralyse van de betrokken ledematen ontstaan. Deze wordt ook wel de Todd’s paralyse genoemd en kan minuten tot uren aanhouden. Aanvallen die vanuit de supplementaire motorische area vertrekken, geven typisch aanleiding tot asymmetrische tonische activiteit en autonome veranderingen waarbij het bewustzijn bewaard blijft (3). Epileptische aanvallen komende vanuit de andere frontale gebieden presenteren zich met meer variabele klinische manifestaties (36). Zo zijn zeer eigenaardige hyperactieve gedragingen karakteristiek voor dorsolaterale en orbitofrontale aanvallen, terwijl heen en weer wiebelen, springen, bonken en fietsende bewegingen maken typisch is voor aanvallen die ontstaan vanuit de premotorische cortex. In het verleden werden deze vreemde gedragingen nogal eens vaak foutief toegewezen aan psychiatrische ziektes of nonepileptische aanvallen, ook omwille van het ontbreken van abnormaliteiten op het EEG (34). Psychiatrische stoornissen en andere gedragsveranderingen kunnen echter wel door toedoen van frontale epileptische aanvallen ontstaan. Vooral kinderen wiens ontwikkeling van de prefrontale cortex zich pas in de late adolescentie jaren voltooit, zijn kwetsbare slachtoffers voor frontale lob epilepsie (4). In 40% van de kinderen met FLE kan zelfs geen voldoende aanvalscontrole bekomen worden. Naast cognitieve verzwakking en gedragsstoornissen wordt pediatrische FLE dus ook nog eens gecompliceerd met therapie-resistentie (32). De ernst en aard van de cognitieve disfuncties kennen een hoge variabiliteit, maar executieve disfuncties en ADHD of aandachtstoornissen kwamen in verscheidene studies het meeste naar voor (3, 4, 40).
1.8 Onderzoeksvraag Gezien de complexiteit en de vele functies van de frontale kwabben is het niet verwonderlijk dat frontale kwab epilepsie aanleiding zal geven tot een hele reeks cognitieve disfuncties, gedragsstoornissen en psychiatrische comorbiditeiten. Ondanks zijn grote impact op het cognitief en sociaal welzijn, is de neuropsychologie van frontale kwab epilepsie tot nu toe nog niet voldoende uitgebreid onderzocht (3). Zeker bij kinderen blijft er teveel informatie over de etiologie van FLE, het antwoord op AEDs en de invloed van FLE op het cognitief functioneren en gedrag onbekend (40). Deze thesis gaat dan ook uit van de onderzoeksvraag ‘welke schadelijke effecten op cognitie en het gedrag van een kind door frontale kwab epilepsie kunnen worden uitgeoefend’. Ook de cognitieve en gedragsmatige effecten waartoe anti-epileptische medicatie kunnen bijdragen, zullen kort besproken worden. De resultaten in 17
het derde deel van de thesis zijn een bundeling van de bevindingen die hieromtrent in de recentere literatuur terug te vinden zijn.
2.Methodologie Als vertrekpunt van deze thesis ging ik uit van het boek: ‘Behavioral Aspects of EpilepsyPrinciples and practice’ van S.C. Schachter et al. Ik nam enkel de hoofdstukken door die zowel voor mijn inleiding als voor het specifiekere deel van mijn thesis konden gebruikt worden. Na het lezen van een stukje tekst dat als bruikbaar kon worden beschouwd, ging ik op zoek naar de oorspronkelijke bronnen in de referentielijst. Voor algemene termen en vaststaande feiten te beschrijven, haalden ook artikels van 15 jaar oud mijn eerste selectieronde. Voor specifiekere verhandelingen omtrent frontale kwab epilepsie en de cognitieve gevolgen ervan, haalde ik er enkel de artikels uit waarvan de titel deed vermoeden, op basis van trefwoorden zoals ‘Frontal lobe epilepsy’ en ‘Cognition’ dat ze over mijn thesisonderwerp handelden. Als uiterste publicatiedatum stelde ik het jaar 2005 in. Vervolgens bracht ik de geselecteerde artikels en desbetreffende auteurs over naar medische databanken zoals Pubmed en Web of Science. Niet alle artikels konden hierin teruggevonden worden, maar andere en recentere gerelateerde artikels boden zich op deze manier toch aan. Voor de inleiding raadpleegde ik onder meer de boeken: Kumar & Clark's Clinical Medicine en Harrison's Neurology in Clinical Medicine. Via mijn promotor kreeg ik de auteur Aldenkamp doorgestuurd die een aantal belangrijke publicaties omtrent epilepsie en cognitie op zijn naam heeft staan. Door deze naam in te geven in Web of Science verkreeg ik 5 andere artikels door de sneeuwbalmethode toe te passen. Voor het specifiekere onderdeel van mijn thesis, ging ik met de zoekterm: ‘Frontal lobe epilepsy’ aan de slag en voegde er de categorie ‘Pediatrics’ aan toe. Er werd gesorteerd op basis van ‘relevance’ en vervolgens stelde ik een filter in zodat enkel artikels gepubliceerd in de afgelopen 5 jaar geselecteerd werden. Enkel van de artikels die een ‘quartile score’ van meer dan Q3 hadden en Frontal lobe epilepsy’ in hun titel droegen, las ik de abstracts. Uit de 43 artikels die ik op die manier verkreeg, hield ik zo slechts 3 artikels over. Via de site ScienceDirect werd ik automatisch doorverwezen naar aanbevolen gerelateerde artikels, zodat ik nog eens 5 extra artikels verkreeg. Dezelfde procedure herhaalde ik in Pubmed. Deze keer met de zoektermen ‘ Frontal lobe epilepsy’ AND ‘Comorbidity’. Door de filter ‘published in the last 5 years’ in te stellen kon ik het
18
aantal artikels reduceren van 68 naar 18 artikels. Vervolgens koos ik op basis van abstract er 4 artikels uit. Indien er geen ‘free full text’ beschikbaar was, zocht ik deze op via andere kanalen, zoals Web of Science of Google Scholar. Een andere methode die ik hanteerde en mij het grootste aantal artikels opleverde, was de sneeuwbal methode die ik voordien ook al in Web of Science gebruikte. Door ‘Related citations in Pubmed’ op een geselecteerd artikel toe te passen, kwam ik telkens bij een nieuw artikel uit dat ik op basis van dezelfde bovenstaande criteria beoordeelde. Het publicatiejaar als ingestelde filter moest echter aangepast worden naar ‘ouder dan 10 jaar’ om toch voldoende informatie te verkrijgen over bepaalde topics. De overige artikels uit de referentielijst van deze thesis, bekwam ik op een gelijkaardige manier. Indien een artikel een stukje tekst met bruikbare info bevatte, zocht ik de oorspronkelijke bron op in de referentielijst en kreeg er zo weer nieuwe artikels bij.
3. Resultaten 3.1 Algemeen Zoals reeds in de inleiding vermeld gaat epilepsie met veel meer gepaard dan aanvallen alleen. Zo’n 80% van de patiënten met chronische focale epilepsie scoren laag op ten minste één van de vele verschillende cognitieve domeinen en bijna de helft van de patiënten krijgt te maken met gedragsmatige problemen (31). Frequent resulteren deze in problemen op school die speciale vakkundige ondersteuning vereisen (40). Hoewel deze comorbiditeiten een grote impact nalaten op de kwaliteit van leven, worden ze frequent onder-gediagnosticeerd, mede doordat anti-epileptische therapieën zich voornamelijk focussen op de primaire epilepsie symptomen en niet zozeer op diens comorbiditeiten (41). In dit onderdeel ga ik op zoek naar welke comorbiditeiten, op cognitief vlak en op vlak van gedrag kunnen optreden bij frontale kwab epilepsie en wat de mogelijke oorzaken zijn. Gezien de frequente associatie met FLE zullen de gedragsstoornissen ADHD, autisme en psychose in het kader van frontale kwab epilepsie besproken worden (3, 32, 42-44).
3.2 Cognitie Cognitie kan in de ruime betekenis gedefinieerd worden als alle processen die betrokken zijn bij het verwerven en verwerken van informatie. Noodzakelijk hiervoor zijn het bewustzijn, de perceptie, redeneren, oordelen en het geheugen (45). Hoewel de aard en ernst van cognitieve defecten bij patiënten met epilepsie sterk individueel verschilt, zijn aandacht en executieve 19
functies bij frontale kwab epilepsie het meest frequent verstoord (32, 46). De neuropsychologische defecten zijn een reflectie van de functies die gecontroleerd worden door het gebied waarin de epileptische focus ontstaat. De schade zal echter niet beperkt blijven tot dit gebied. De functionele integriteit tussen frontale kwabben en andere regio’s in het brein en de snelle verspreiding van de epileptische frontale focus naar dergelijke gebieden maken dat naast de typische frontale kwab disfuncties ook andere wijdverspreide cognitieve defecten kunnen verwacht worden (31, 32, 40, 46).
3.2.1 Intelligentie 3.2.1.1 Studies De intelligentie van het kind kan uitgedrukt worden door een IQ score die aan de hand van de Wechsler intelligence Scale for Children-IV kan worden berekend. Deze test geldt voor kinderen tussen de 6 en 16 jaar en laat toe 6 verschillende componenten te meten die een weergave zijn van het globaal intellectueel functioneren van het kind; Full scale IQ (FSIQ), Verbal IQ, Performance IQ, Verbal comprehension Index (VCI), Perceptual Organization index (POI) en Processing Speed Index (VCI). Elk onderdeel heeft een gemiddelde score van 100 en een standaarddeviatie van 15 (17, 47). Het IQ is zuiver een weergave van het intelligentieniveau en mag niet gereflecteerd worden op alle domeinen van het cognitief functioneren (17). In de recente case control van Lopes et al. (2013) werden 90 kinderen tussen 6 en 15 jaar met epilepsie (n=30; FLE, n=30; CAE (Childhood absence epilepsy) en n=30; BECTS (benigne rolandische epilepsie)) onderworpen aan de WISC test 3e editie en werd er op deze manier gepeild naar hun intelligentieniveau. De controlegroep telde eveneens 30 deelnemers zodat een vergelijkende studie kon gemaakt worden tussen elk subtype epilepsie en een gemiddelde gezonde studiepopulatie. VIQ, PIQ, FSIQ, VCI, POI en PSI werden getest. Resultaten werden als significant beoordeeld wanneer de p-waarde gelijk of kleiner was dan 0.05 (17). Binnen de groep kinderen met FLE (n=30) hadden 7 deelnemers FLE met een structurele etiologie en 23 patiënten FLE met onbekende oorzaak. Na analyse van de resultaten konden noch verschillen worden geconstateerd op de WISC III prestaties tussen deze beide groepen (structurele en onbekende FLE), noch tussen jongens en meisjes. Het globaal intellectueel functioneren was normaal ( d.i. een FSIQ>90) voor 53 % van het totale klinische aandeel en voor 47% ( N= 14) van de FLE patiënten. In de controlegroep had 88% een normale score.
20
Van de FLE subgroep vertoonde 30% (N=9) een laag gemiddelde full scale intelligence ( FSIQ scores tussen de 80 en 89), een opmerkelijk hoger percentage dan voor de controlegroep (13% of N=4). Een nog lagere grenswaarde (FSIQ tussen 70 en 79) werd bij 23% (N= 7) van de FLE patiënten vastgesteld en slechts 7% (N=2) van de controles (fig. 1) (17).
Fig. 1 De distributie van FSIQ op de 4 bestudeerde onderzoeksgroepen.
(17)
De post hoc analyses van deze studie staven de hypothese dat FLE een impact heeft op bepaalde onderdelen van intelligentie alsook op het globaal intellectueel functioneren. De FLE patiënten scoorden significant slechter op de volgende WISC III samengestelde scores: VIQ (p=0.014), FSIQ(p=0.016), en PSI(p=0.001). Geen significante verschillen werden geconstateerd voor PIQ, VCI en POI. Na het uitvoeren van een secundaire analyse waarbij de 7 patiënten met structurele FLE werden uitgesloten en enkel de overige 23 patiënten werden geïncludeerd, werden licht verschillende resultaten bekomen. Enkel op VIQ (p=0.025) en PSI (p=0.014) werden significant lagere scores behaald dan de controles. Met alsook een tendens naar significantie voor lagere prestaties op globale intelligentie (FSIQ; p=0.059). Beide analyses samengenomen, bracht dit aan het licht dat kinderen met FLE slechter presteerden dan de controlegroep op het verbale intelligentiequotiënt (VIQ; p=0.033) en de verwerkingssnelheid (PSI; p=0.007) (17). De studie van Braakman et al. (2012) kon gelijkaardige conclusies trekken. In deze klinische cohort studie werd bij kinderen tussen de 6 en 16 jaar met de diagnose van cryptogene FLE ( n=71) onderzocht in welke mate ze afweken van leeftijd gerelateerde normatieve waarden aan de hand van intelligentie testen, neuropsychologische testen en gedragsvragenlijsten (38). Op elke intelligentiecategorie werd er lager gescoord dan de normale referentiewaarden (sterren op fig.2) (fig. 2). Significante verschillen werden aangetroffen voor VIQ (p= 0.0012), PIQ (p=0.034), FSIQ ( p=0.009), POI (p=0.025) en VCI (p=0.021). Hoewel het intelligentieniveau binnen de normale normen bleef, kon geconcludeerd worden dat FLE een
21
onderdrukkend effect heeft op intelligentie, resulterend in een globale achteruitgang van de IQ scores en subtest scores (38).
Fig. 2 Intelligentieprofiel bij kinderen met frontale kwab epilepsie. (38)
Het tegendeel werd echter door andere studies aangetoond. De studie van Riva et al. (2005) kon via de Weschler Scale Intelligence test aantonen dat FLE ondanks een hele reeks aan cognitieve defecten, het globaal intellectueel functioneren niet aantast en het IQ binnen de normale range blijft (47). Ook in de studie van Prévost et al. (2006) had een kleine meerderheid (52.1%) van de onderzoekspopulatie, 21 kinderen met non-laesionele FLE, een normaal IQ (42). In sommige studies werd een normaal IQ gebruikt als inclusiecriterium voor een neuropsychologische beoordeling te kunnen uitvoeren (42, 48). Deze selectiebias alsook te kleine onderzoeksgroepen en verstorende epilepsie gerelateerde variabelen zouden een verklaring kunnen vormen voor de tegenstrijdige resultaten (17). 3.2.1.2 Risicofactoren De studie van Lopes et al. (2013) bracht aan het licht dat de factoren type en duur van epilepsie (de tijd tussen de leeftijd van ontstaan en de laatste periode met een aanval) de beste indicators zijn voor het intellectueel functioneren. Ook Campiglia et al. (2014) kon deze risicofactoren bevestigen (49). Finale resultaten in Lopes’ studie toonden geen effect aan voor de factoren ‘leeftijd van ontstaan’, ‘aanvalsfrequentie’ en ‘behandeling’. Voorzichtigheid bij het interpreteren van deze constatatie is echter geboden gezien de gemiddelde leeftijd van ontstaan 6 jaar was, wat de afwezigheid van deze factor op de intelligentie kan verklaren (17). Braakman et al. (2012) noteerde geen effect voor ontstaansleeftijd, duur van de aanval, lokalisatie van de focus en dosis van een AED op intelligentie. De laagste IQ- scores werden gevonden bij patiënten met de hoogste aanvalsactiviteit. In tegenstelling tot Lopes’ studie, is de aanvalsfrequentie in de studie van Braakman et al. wel een voorspellende factor. (38)
22
Nolan et al. (2003) noteerde significant (p=0.02) lagere FSIQ waarden voor FLE met een linker lateralisatie dan FLE met een rechter aanvalsfocus (48).
3.2.2 Executieve functies Een belangrijk onderdeel van cognitie vormen de executieve functies. Volgens Lezak (1995) gedefinieerd als de mentale processen die betrokken zijn bij het uitvoeren van doelgericht gedrag, hetzij door een mentale hetzij door een motorische handeling uit te voeren (50). Het gaat om een set van hogere orde cognitieve processen die gemedieerd worden door neuroanatomische circuits van de prefrontale cortex en diens connecties naar andere corticale en subcorticale structuren. Ze omvatten besluit – en conceptvorming, planning, respons inhibitie, zelf-monitoring en – regulatie, cognitieve flexibiliteit en het werkgeheugen. Ze staan in voor het oriënteren en behouden van de aandacht en reguleren van het gedrag (46). 3.2.2.1 Het testen van de executieve functies De studies besproken in 3.2.1.2 maakten onder meer van de volgende testen gebruik om de executieve functies na te gaan: a) Wisconsin Card- Sorting test ( WCST): De deelnemer krijgt de opdracht een gemengde stapel kaarten te sorteren in 4 stapels, hetzij volgens kleur, aantal of vorm. Het sorteerprincipe moet proberen achterhaald worden op basis van verbale feedback van de onderzoeker (fout of goed). Cognitieve flexibiliteit, concept vorming en respons inhibitie worden hierbij getest (51, 52). c) Self-ordered Pointing Task (SOPT): De deelnemer krijgt 3 series van 3, 8 en 10 abstracte tekeningen te zien waarbij telkens een verschillende kaart moeten worden aangewezen. Na het voltooien van de series wordt in een herkenningstest verzocht de tekening aan te duiden die vooraf niet getoond werd. Zelfregulatie van het gedrag en het recent geheugen worden hiermee getest (52). d) Verbal Fluency test: Binnen een gelimiteerde tijd (1 min) wordt aan het kind verzocht zoveel mogelijk woorden op te sommen, overeenstemmend met de testinstructies van de onderzoeker. Scores op semantische vlotheid (opsommen van woorden binnen een bepaalde categorie) en fonemische vlotheid ( opsommen van woorden die beginnen met een gegeven letter) worden zo bekomen. Hiermee kunnen de functies ‘verbaal zoeken’, ‘respons initiatie’, organisatie en zelfmonitoring worden onderzocht (4, 52).
23
e) Tower of London: Deze test waarin het kind een gegeven geometrisch model moet nabouwen a.d.h.v. 3 gekleurde ringen en sticks, peilt naar het plannings- en anticipatievermogen van de deelnemer alsook naar de impulscontrole en verwerkingssnelheid (46, 52). 3.2.2.2 Studies De defecten in frontale kwab functies bij FLE werd al meermaals in het verleden bij volwassen onderzocht, maar weinig studies focussen zich op kinderen. Een belangrijke studie hieromtrent, waarnaar vaak in de literatuur verwezen wordt, is deze van Hernandez et al. (2002). De executieve functies van kinderen met epilepsie tussen de 8 en 16 jaar werden bestudeerd aan de hand van uitgebreide neuropsychologische testen. Onder de 32 kinderen die deelnamen aan het onderzoek, telde men 16 patiënten met FLE, 8 met TLE en 8 met gegeneraliseerde absences. De kinderen met concomitante neurologische problemen, hersenchirurgie en/of psychiatrische problemen werden uitgesloten. Bij het uitvoeren van een Verbal Fluency test scoorden FLE patiënten significant (p<0.05) lager op fonemische vlotheid dan de GEA (generalized epilepsy with abscences) groep en ook op semantische vlotheid deden ze het slechter dan de TLE kinderen (p<0.05). Ook ten opzichte van een controlegroep presteerden de FLE kinderen in de meerderheid van de gevallen 1 standaarddeviatie lager dan het gemiddelde, met respectievelijk 67 % voor fonemische vlotheid en 81% voor semantische vlotheid. Slechtere prestaties werden gerapporteerd bij de jongere kinderen. FLE kinderen hadden meer tijd nodig bij het uitvoeren van de Tower of London test, maar deden er minder lang over om te plannen dan de 2 andere groepen (TLE en GEA). T.o.v. de controlegroep bevond 38% zich 1SD onder de gemiddelde planningstijd en presteert 81% 1-2 SD boven de tijd die controles nodig hadden bij uitvoeren van de test. De Wisconsin Card Sorting Test toonde geen significante verschillen tussen de 3 epilepsievormen, alleen neigden de FLE kinderen meer naar impulsief antwoorden en hadden ze meer moeilijkheden met het opvolgen van instructies; gedrag dat niet kon worden waargenomen bij de TLE en GEA patiënten. Hoewel op de Self-ordered Pointing Task en WSCT geen significante verschillen werden geconstateerd tussen de 3 groepen, vertonen de kinderen met FLE inferieure resultaten t.o.v. gezonde controles op verschillende aspecten van de beide testen. Samengevat vertoonden de kinderen in deze studie met frontale kwab epilepsie tekortkomingen in verbale vlotheid, cognitieve flexibiliteit, impulscontrole en planning (52).
24
In een studie van Riva et al. (2005) naar het effect van FLE op cognitieve en executieve functies namen 17 kinderen tussen de 6 jaar en 3 maanden en 13 jaar en 11 maanden met een frontale epileptische focus deel aan de studie. De patiënten vertoonden geen anatomische hersenschade en hadden een IQ binnen de normale range. Tien kinderen werden gediagnosticeerd met rechter FLE en 7 met linker frontale epilepsie. Twee componenten werden getest. Algemene intelligentie, gemeten via de Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC), bestaande uit verbale ( VIQ) en non verbale intelligentie of Performance IQ ( PIQ), en de executieve functies (47). In de test naar verbale vlotheid werden statistisch significant lagere scores genoteerd voor fonemische vlotheid, terwijl de semantische vlotheid binnen de normale waarden bleef (47). Deze functie bleef echter intact in de studie van Carmelinda et al. (2013), waarbij 19 kinderen met onbehandelbare FLE en 47 kinderen met TLE vergeleken werden op hun prestaties op executieve functiemetingen (4). Bij het testen van de vlotheid voor eenvoudig visueel materiaal (design fluency) in de studie van Riva et al. (2005) kregen de deelnemers 3 minuten de tijd om zo veel mogelijk verschillende abstracte vormen te tekenen, hetzij vrij of met een vooraf bepaal aantal vaste lijnen voor elke vorm. Beide taken leverden weinig correcte tekeningen op, wat een stoornis in het uitvoeren van simpele strategieën impliceert. Perseveratie bleek frequent voor te komen. De resultaten van de WCST, waarmee het abstract redeneren en de cognitieve flexibiliteit getest wordt, en de CVLT (California Verbal Learning test) die verbaal leren en leerstrategieën in kaart brengt, waren niet significant verschillend van de norm (47). In de studie van Carmelinda et al. (2013) werden echter wel significant (p=0.01) slechtere prestaties vastgesteld bij de FLE patiënten op de WCST dan normatieve waarden. De WCST test werd in dit geval opgesteld om non verbale probleemoplossing en conceptvorming te beoordelen (4). Ook in de studie van Hernandez et al. (2003) week de FLE groep af van de normaalwaarden op de CVLT en waren de kinderen meer perseveratief en impulsief in hun antwoorden (53). Overeenkomst met bovenstaande studies werd wel gezien wat betreft defecten in cognitieve flexibiliteit, werkgeheugen en aandacht vergeleken met gezonde controles (4, 53). Een recente studie van Braakman et al. (2012) noteerde de significant slechtste scores op neuropsychologische testen op taken die visueel-ruimtelijke
functies,
referentiewaarden (38).
25
geheugen
en
alertheid
vereisten,
vergeleken
met
Het feit dat zeer selectieve cognitieve defecten konden vastgesteld worden, bevestigt dat de executieve functies afhangen van verschillende gescheiden netwerken en instaan voor verschillende functies in verschillende hersengebieden (47).
3.2.3 Geheugen 3.2.3.1 Algemeen De hippocampus, parahippocampus, amygdala, neocortex van de temporale kwab en de frontale kwab zijn betrokken zijn in de verschillende processen van het geheugen, een onmiskenbaar onderdeel in het leerproces (21, 54). De grootste rol is in geheugenproces is weggelegd voor de temporale kwab (32, 54). De frontale kwabben echter spelen naar algemeen aanvaarde opvattingen ook een cruciale rol in het werkgeheugen en dragen bij tot het lange termijn geheugen (55). Functionele MRI laat zien dat verschillende regio’s binnen het frontaal gebied voor dit laatste verantwoordelijk zijn (56). Controle over het geheugen wordt uitgevoerd door de associaties die plaatsvinden in de mediale temporale kwab te coördineren, interpreteren en grondig te verwerken (elaboratie). De frontale kwabben hebben op deze manier invloed op de kwaliteit van codering en het ophalen van het geheugen (55, 56). Hoewel frontale kwab epilepsie niet resulteert in een klassiek anamnestisch syndroom, zoals bij temporale kwab epilepsie, bevestigen verschillende studies dat subtiele geheugendefecten ook bij FLE kunnen optreden (38, 42, 54, 57, 58). 3.2.3.2 Studies De meest adequate studie hieromtrent is de prospectieve studie van Nolan et al. (2004) waarbij een studiepopulatie van 70 kinderen tussen de 6 en 18 jaar met frontale kwab epilepsie (n= 25), absences van de kindertijd (n= 13) en temporale kwab epilepsie (n=32) onderworpen werd aan een neuropsychologische beoordeling. Binnen de 3 epilepsiesyndroom groepen had een hoge proportie kinderen dagelijkse aanvallen en waren ze afhankelijk van het gebruik van multiple AEDs. Geheugen en leren werden getest aan de hand van subtesten van de Wide Range Assessment of Memory and Learning tool ( WRAML). Vijf verbale subtesten werden uitgekozen: Verbaal geheugen en verbale retentie, onmiddellijk verhalend geheugen, uitgesteld ophalen (delayed recall) en het nazeggen van zinnen (sentence memory). Daarnaast ook 5 visuele subtesten: visueel geheugen en visuele retentie, geheugen voor tekeningen
26
(picture memory), voor eenvoudig visueel materiaal (design memory) en finger windows (waarmee het ruimtelijk werkgeheugen wordt getest). De kinderen met TLE scoorden significant lager dan het normale gemiddelde op alle 5 verbale geheugentesten; de groep met FLE op slechts 2 van 5 ( delayed recall en sentence memory). Bij de visuele geheugentesten scoorden de FLE patiënten significant lager op het visuele leren en finger windows en ook hier weer werden slechtere resultaten behaald bij de groep kinderen met TLE (54). In een andere studie van Riva et al. (2002) kwamen gelijkaardige resultaten naar boven. Het cognitieve profiel van 8 kinderen met FLE werd bestudeerd, waarbij kinderen met linkszijdige FLE een defect vertoonden in delayed free recall op een verbale leertaak (57). Een gemeenschappelijke bevinding onder de studies naar het geheugen is de heterogeniteit van geheugenfuncties van FLE in contrast met TLE patiënten. Dit ondersteunt de hypothese dat de geheugendisfunctie in frontale kwab epilepsie afhankelijk is van de plaats van de epileptische focus en/of de verspreiding van de epileptische activiteit (55). 3.2.3.3 Risicofactoren Weinig onderzoek werd gedaan naar de epilepsie gerelateerde factoren en impact op het geheugen, maar de beperkte data die hieromtrent beschikbaar zijn duiden op een vroege leeftijd bij het ontstaan van epilepsie als negatieve impactsfactor op de geheugenprestaties. De meest significante risicofactor die echter in de studie van Nolan et al. (2004) naar voren kwam, was de duur van actieve epilepsie. Een negatieve correlatie werd gedocumenteerd voor een langere duur in een brede range aan visuele en verbale geheugenfuncties. De studieresultaten doen de bezorgdheid stijgen omtrent de impact van relatief kortdurende epilepsie op de cognitieve functies van het kind. Het argument voor een agressiever therapeutisch beleid met een vroegtijdig chirurgisch optreden van kinderen met onbehandelbare focale epilepsie krijgt hierdoor meer voeten aan de grond (54). Problemen met het werkgeheugen zouden ook positief gecorreleerd zijn met het aantal te nemen AEDs (49). Het intelligentieniveau van het kind blijkt geen risicofactor te zijn. Problemen bij het uitvoeren van geheugentaken kunnen optreden onafhankelijk van het IQ van het kind (21, 54).
3.2.4 Taal Het motorisch spraakcentrum van Broca, gelegen in de linker inferior frontale gyrus, staat in voor onze spraak en non-linguïstische processen (59). Stoornissen in spraak en het nazeggen 27
van woorden en zinnen kunnen m.a.w. bij FLE patiënten worden verwacht (32, 42). Zoals besproken in het deel ‘executieve functies’ (3.2.2) stelden verscheidene studies problemen vast in de verbale vlotheid van het kind (47, 52). De grootschalige systematische review van Metternich et al. (2014) concludeerde dat specifiek bij frontale kwab epilepsie de fonemische verbale vlotheid sterker verzwakt is dan de semantische vlotheid. Duidelijke conclusies konden echter niet getrokken worden gezien vergelijkende studies tussen FLE en controlegroepen te kleine onderzoek-samples bevatten (60). De resultaten uit de studies van Hernandez et al. (2002) en Riva et al. (2005) worden daarmee in twijfel getrokken (zie 3.2.2.2). De studie van Vlooswijk et al. (2010) toonde de relatie aan tussen een gedaalde functionele connectiviteit in de cognitieve taalnetwerken en de slechtere prestaties van focale epilepsie patiënten op woordvlotheid en leestesten (61). Hetzelfde
pathofysiologisch
mechanisme als mogelijke verklaring voor de aanwezige cognitieve defecten bij epilepsiepatiënten wordt ook door Braakman et al. (2013) beschreven (Zie 3.2.6) (40).
3.2.5 Aandacht Aandacht is een samenspel van verschillende sub-functies eerder dan één speciale neurocognitieve functie alleen en is sterk verwant met het geheugen en de executieve functies. Aandacht refereert naar een toestand van waakzaamheid, alertheid en arousal die selectief, gefocust/sturend of volgehouden kan zijn (21). De literatuur is het erover eens dat FLE een sterke invloed heeft op het aandachtprofiel van het kind (38, 42, 53, 62, 63). In de studie van Braakman et al. (2012) scoorden kinderen met FLE ( n=71) significant ( p=0.008<0.05) lager op de Bourdon – Vos test, een test die volgehouden aandacht beoordeeld, dan de referentiewaarden (38). Een daling van de volgehouden aandacht wordt ook in Hernandez‘ studie (2003) als meest pertinente probleem van FLE in de kindertijd beschreven (53). Auclair et al. (2005) onderzocht in zijn studie een ander aspect van de aandacht; nl. aandacht sturing (preparatory attention). Deze maakt het mogelijk zich door voor te bereiden op een aankomend doel door een selectie te maken uit stimuli. Aan de hand van een onderzoekspopulatie, bestaande uit 18 patiënten tussen de 8 en 16 jaar (FLE; n=8 en TLE; n=10) en 9 controles, werd aangetoond dat de kinderen met FLE specifiek slechter presteerden op de gehanteerde testen dan de controle en TLE groep (63). Samen met de moeilijkheden in impulscontrole, leiden de aandachtsproblemen bij de FLE patiënt tot de gedragsstoornis ADHD die apart onder punt 3.3.1 zal besproken worden.
28
3.2.6 De pathofysiologie van cognitieve stoornissen Voorgaande studies toonden aan dat kinderen met frontale kwab epilepsie frequent te maken krijgen met cognitieve stoornissen. De ontwikkeling van de frontale kwabben bij een kind is een langdurig proces waarbij maturatie zich pas volledig voltooit in de late adolescentie (52, 53). Vroeg ontstane epileptische aanvallen en elektrische ontladingen kunnen bijgevolg interfereren met actieve processen in de ontwikkeling van het centraal zenuwstelsel zoals synaptogenese en myelogenese en kunnen zo een verstoorde cognitieve ontwikkeling veroorzaken. Dit impliceert dat de impact van FLE op sommige frontale functies het grootst is op het moment dat de frontale kwabben in een vroeg stadium van ontwikkeling zijn (21, 52). In een studie van Braakman et al. (2013) werd door middel van functionele magnetische resonantie beeldvorming ( fMRI) de relatie ontrafeld tussen hersenactivatie, functionele connectiviteit en het cognitief functioneren van pediatrische patiënten met FLE. De casecontrol studie werd uitgevoerd op 32 patiënten, nl. kinderen met een leeftijd tussen 8 en 13 jaar en gediagnosticeerd met frontale kwab epilepsie van onbekende oorzaak, en 41 gezonde controle personen gematched volgens leeftijd. Na het uitvoeren van een neuropsychologische beoordeling werden de deelnemers verdeeld in 2 groepen: zij met een cognitieve verzwakking en zij met minimale of geen cognitieve defecten. De cognitie was verzwakt bij 16 kinderen (50%) met FLE en bij 3 kinderen (7%) in de controlegroep. Tijdens het fMRI onderzoek werden de deelnemers onderworpen aan een Sternberg geheugen-zoektaak, die het verbale werkgeheugen reflecteert, om zo cerebrale activatie te induceren. Kinderen met FLE vertoonden een significant verminderde functionele hersenconnectiviteit tussen gebieden over het hele brein, in vergelijking met de controlegroep, tijdens het uitvoeren van werkgeheugentaken. De activeringspatronen bleven relatief gelijk tussen beide groepen. De wijdverspreide daling in functionele hersenconnectiviteit was vergelijkbaar bij de cognitief verzwakte groep en de groep zonder cognitieve defecten. Dit suggereert dat de daling in functionele connecties tussen de frontale kwabben onderling en de frontale cortex met andere hersengebieden gerelateerd is aan de epilepsie zelf en niet afhankelijk is van de cognitieve prestaties van de patiënt. Of alternatief gesteld; een gemeenschappelijk onderliggende oorzaak kan zowel tot een functionele hersenstoornis leiden als tot epilepsie (40). De patiënten met een cognitieve verzwakking en FLE vertoonden een verminderde functionele connectiviteit in een specifieke set van connecties. Naast het verlies van functionele integriteit tussen verschillende gebieden binnen de frontale kwabben, bleken ook de connecties tussen de frontale gebieden en de pariëtale kwab, temporale kwab, basale ganglia en cerebellum 29
aangetast. Dit zou een waarschijnlijke verklaring kunnen vormen voor de brede waaier aan cognitieve domeinen, zowel binnen de typische frontale kwab functies ( o.a. de executieve functies) als extra-frontale functies, waarin kinderen met FLE tekorten vertonen (38, 40). Een dergelijke brede cognitieve aantasting wordt echter niet uitsluitend bij FLE gezien. In de studie van Stretton en Thompson (2012) hadden patiënten met TLE, naast geheugen als typische temporale functie, ook moeilijkheden met executieve functies (46, 64). Het verlies aan functionele integriteit zou ook hier connecties tussen de temporale kwabben alsook deze naar gebieden op afstand kunnen aantasten (40). Dit gegeven impliceert dat niet alle aspecten van executieve disfunctie specifiek zijn voor frontale kwab epilepsie bij kinderen (4).
3.2.7 Risicofactoren Vele studies hebben onderzoek gedaan naar welke epilepsie gerelateerde factoren een rol zouden spelen bij de ontwikkeling van cognitieve stoornissen, maar dit heeft enkel tegenstrijdige resultaten opgeleverd. Klassiek worden de volgende risicofactoren onderzocht: Leeftijd van ontstaan, actieve duur van de ziekte, frequentie van de aanvallen, invloed van anti-epileptische drugs en lokalisatie van de epileptische focus (42, 47-49, 52). De potentiële risicofactor die in meerdere studies als gemeenschappelijk naar voren komt die de neurocognitieve ontwikkeling van een kind met FLE kan beïnvloeden, is de leeftijd van het ontstaan van epilepsie. Hoe vroeger het ontstaan van epilepsie, hoe kritieker de cognitieve gevolgen (47, 49). Recentere studies tonen echter aan dat deze factor geen significante impact heeft op de neuropsychologische metingen (4, 38, 49). De actieve duur van de pathologie wordt wel gecorreleerd met de prestaties op bepaalde frontale testen. Patiënten met een langere duur vertonen in het algemeen een ernstigere executieve disfunctie (17, 47, 49). De meeste studies zijn het erover eens dat de aanvalsfrequentie geen risicofactor vormt voor cognitieve verzwakking (21, 42, 47, 49). De lateralisatie van de focus; links/rechts en bi-of unilateraliteit evenmin (4, 47, 52). Ook gender en het intelligentieniveau van het kind zijn onafhankelijke factoren die de resultaten van frontale testen niet beïnvloeden (47, 52).
3.3 Gedrag Gezien het behouden van de aandacht een pertinent probleem vormt bij FLE en ook responsinhibitie en impulscontrole verstoord zijn, is het niet verwonderlijk dat deze aanleiding zullen geven tot gedragsstoornissen. Deze kunnen: 1) Als enige manifestatie van FLE voorkomen, 2) karakteristiek zijn voor de post-ictale fase, of 3) een blijvende ‘interictale’ toestand zijn, geassocieerd aan FLE (32). De gedragsstoornissen in FLE patiënten 30
zijn zeer divers, maar ADHD blijkt de meest frequent voorkomende gedragsstoornis te zijn (32, 34, 65). Andere gedragsstoornissen zoals autisme en psychose zullen gezien hun minder frequent voorkomen slechts kort besproken worden (32).
3.3.1 ADHD 3.3.1.1 Algemeen Attention deficit hyperactivity disorder of aandachttekort-hyperactiviteitstoornis, afgekort als ADHD,
is
een
frequent
voorkomende
mentale
en
gedragsstoornis
die
typisch
gediagnosticeerd wordt in de kindertijd (43). De prevalentie bedraagt zo’n 3 tot 6% in de algemene populatie (66) en 5-7 % in de pediatrische populatie (26). Hiermee is ADHD de meest frequent gediagnosticeerde psychiatrische stoornis bij kinderen (46). Een opvallend gegeven, zo blijkt uit verschillende studies, is dat ADHD frequenter optreedt bij kinderen die lijden aan epilepsie dan in de algemene populatie van schoolgaande kinderen. Met een prevalentie variërend tussen de 8 tot 77%, afhankelijk van het epilepsietype, de grootte van de studiepopulaties en de criteria gebruikt voor ADHD diagnose (67). Volgens de DSM-5 kan de diagnose van ADHD bij een kind gesteld worden indien er minimum 6 van de 9 symptomen van een aandacht tekort en/of hyperactiviteit/impulsiviteit aanwezig zijn. Dergelijke symptomen zoals moeite hebben met het behouden van de aandacht of luisteren wanneer iemand zich tot deze persoon richt, het gemakkelijk afgeleid zijn door externe prikkels, onrustige motorische activiteit, enzovoort moeten minimum reeds 6 maanden bestaan in een mate die onaangepast is en niet in overeenstemming is met het verstandelijk niveau. Dit alles voor de leeftijd van 12 jaar (68, 69). Aan de hand van deze criteria worden er 3 types gecategoriseerd. Het predominant onaandachtige type (ADHD-I), het predominant hyperactieve type (ADHD-HI) en het gecombineerde type (ADHD-C). De prevalentie van kinderen met zowel een aandacht- als hyperactiviteitstoornis (ADHD-C) is bij kinderen het meest frequent (70, 71). Kinderen met epilepsie en ADHD worden echter het vaakst gediagnosticeerd met het onaandachtige type (26, 67, 68). Er is toenemend bewijs dat verzwakking van executieve functies, waaronder tekorten in het werkgeheugen en verstoring van de inhibitiecontrole, vooral bij kinderen met het onaandachtige type (ADHD-I) kan worden waargenomen (72). Deze manifestaties leveren het kind heel wat problemen op, met een grote impact op de levenskwaliteit van het individu, diens schoolse en toekomstige academische prestaties en sociaal functioneren (26, 43, 68).
31
3.3.1.2 Pathogenese van ADHD Dankzij structurele en functionele beeldvorming van de hersenen kon de pathofysiologie van ADHD in kaart gebracht worden. Via elektro-encefalografische studies met kwantitatieve magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en computertomografie (CT-scan) kon worden aangetoond dat patiënten met ADHD over kleinere hersenvolumes beschikten dan de controlegroepen. Meer bepaald in het cerebellum, de nucleus caudatus, het corpus callosum, de subcorticale structuren en de prefrontale cortex, die instaat voor executieve functies zoals onder andere de aandacht, werd er volumeverlies gerapporteerd (26, 44, 73, 74). Functionele beeldvorming van het brein met fMRI kon eveneens een hypofunctie aantonen van de dopaminerge circuits die projecteren naar de prefrontale cortex. Dit abnormaal functioneren werd vooral gezien in de dorsale anterieure cingulate cortex, de dorsolaterale pefrontale cortex en basale ganglia tijdens het uitvoeren van taken die inhibitiecontrole vereisten (26, 68, 74). Deze structurele en functionele anomalieën in de neuronale netwerken worden geassocieerd met het verzwakt cognitief, affectief en motorisch gedrag dat gezien wordt in patiënten met ADHD en worden als één van de pathofysiologische mechanismen van ADHD naar voren geschoven (75). 3.3.1.3 Het verband tussen ADHD en frontale kwab epilepsie Verschillende studies en onderzoeken toonden aan dat er een duidelijk verband bestaat tussen het voorkomen van pediatrische epilepsie en ADHD (44). Zoals eerder vermeld is de prevalentie van een aandachtsstoornis (met of zonder hyperactiviteit) hoger bij kinderen met epilepsie dan in een pediatrische controlegroep (43, 44, 76). Omgekeerd geldt ook dat het toegenomen risico op epileptische aanvallen een symptoom is dat vaak geassocieerd wordt met ADHD (43, 44, 77). Bepaalde specifieke types epilepsie zullen vaker gepaard gaan met symptomen van ADHD dan andere. Zo worden patiënten die lijden aan gegeneraliseerde epilepsieën frequenter gerapporteerd met aandachtsproblemen dan zij die partiële aanvallen ondergaan en is de prevalentie van ADHD in frontale kwab epilepsie, kindertijd absence epilepsie en Rolandische epilepsie opmerkelijk hoog (44). In het kader van deze thesis worden resultaten i.v.m. de relatie tussen frontale kwab epilepsie en ADHD nader besproken. In een retrospectieve studie van Zhang et al. (2014) naar de associatie tussen frontale kwab epilepsie en ADHD werden 161 kinderen onderzocht tussen de 6.2 en 18 jaar. Bij allen werd er volgens de ILAE classificatie frontale kwab epilepsie gediagnosticeerd en kon het neurologisch onderzoek geen abnormaliteiten aantonen. Mentale retardatie ( een IQ onder de 32
70) en het gebruik van geneesmiddelen tegen chronische ziekten (zoals astma of diabetes) waren redenen om de patiënten uit het onderzoek te sluiten. Op basis van interviews met de ouders en invulformulieren kon de diagnose van ADHD volgens de DSM-4 criteria in 59% ( 95 van de 161 casussen) van de onderzoekspopulatie vastgesteld worden. Hieronder waren er 77 jongens
en 18 meisjes. Zowel ADHD-I, ADHD-HI als
ADHD-C werden
vertegenwoordigd, met de gecombineerde ADHD vorm als meest frequent voorkomende type (60%). Een jonge leeftijd van ontstaan van epilepsie, met name onder de leeftijd van 6 jaar, kon in de meerderheid van de kinderen (64.4%) geconstateerd worden. Andere variabelen die bijdroegen tot een hoge incidentie van ADHD waren het aanvalstype, met name secundair gegeneraliseerde aanvallen (56,1%), zijde van epileptische focus (het vertonen van elektrische ontladingen aan de rechterzijde ( 67,8%)) en de aanvalscontrole. Het percentage van patiënten die hun aanvallen niet onder controle hadden en ADHD vertoonden bedroeg 68,3% (43). Dit doet sterk vermoeden dat aanvalscontrole een belangrijke rol speelt in het optreden van ADHD als comorbiditeit van epilepsie. Twee mogelijke oorzaken worden voor deze observatie gesupponeerd. Ten eerste zijn de frontale corticale functies bij kinderen met FLE ernstig verzwakt ,wat tot een stijging van de incidentie van ADHD leidt en geassocieerd wordt met een moeilijkere controle op abnormale ontladingen (32, 42, 43). Ten tweede brengen de frequente abnormale ontladingen schade toe aan de frontale cortex waardoor aandacht en impulscontrole bij deze kinderen verzwakken (26). Het niet ontwikkelen van ADHD wordt echter niet in alle gevallen van FLE bepaald door een goede aanvalscontrole. In de studie van Prévost et al. (2006) naar de epileptische en functionele uitkomst van kinderen met non-laesionele FLE werd aangetoond dat een goede aanvalscontrole wel gepaard kan gaan met afwijkend gedrag. In diens retrospectieve studie werd de epileptische en functionele outcome van kinderen met non-laesionele frontale kwab epilepsie gedefinieerd. Hierin werden 21 kinderen geïncludeerd met hetzij focale EEG bevindingen in de frontale kwabben of regionale EEG veranderingen en/of met plaatselijke abnormaliteiten op de functionele beeldvorming te zien in de frontale kwabben. De aanwezigheid van een frontale laesie of nietregionale abnormaliteiten op het EEG werden als exclusiecriteria opgesteld. Cognitie, gedrag en schoolprestaties werden geanalyseerd op basis van medische dossiers en vroegere neuropsychologische evaluaties. Ook hier bleek de meerderheid, 14 van de 21 kinderen (67%) met non-laesionele FLE, te lijden aan een aandachtsstoornis met hyperactiviteit of impulsiviteit, gediagnosticeerd volgens de DSM criteria. Acht van de 21 kinderen hadden te kampen met gedragsproblemen. Hoewel non-laesionele FLE aanvallen algemeen gesteld niet moeilijk te controleren zijn, kon er in deze studie toch een hoge incidentie aan aandacht- en 33
leermoeilijkheden worden gerapporteerd. Een tweede bevinding uit de studie concludeert dat de comorbiditeit het ontstaan van de aanvallen vaak vooraf gaat. Zestig procent van de onderzochte kinderen die 6 jaar waren of ouder hadden reeds leermoeilijkheden die aangepast onderwijs vereisten nog voor het ontstaan van de eerste epilepsie aanvallen (42). Dat ADHD het ontstaan van idiopathische epilepsie vaak voorafgaat werd ook door andere studies bevestigd. In de studie van Hermann et al. (2007) ging ADHD in 82% van de casussen aan de idiopathische epilepsie vooraf (70). De studie van Hermann et al. (2008) kon aantonen dat deze aanwezigheid van neurologische gedragsmatige comorbiditeiten op hetzelfde moment als het ontstaan van de eerste aanvallen een belangrijke merker is voor een abnormale cognitieve ontwikkeling, zowel voor als na het ontstaan van epilepsie (70, 71). Tegenstrijdig met de bevindingen van voorgaande studies constateerde Hermann et al. (2007) dat epilepsievariabelen zoals aanvalstype en plaats van ontstaan niet gerelateerd waren aan de diagnose van ADHD (46, 70). Ook Braakman et al. (2012) vond geen epilepsie gerelateerde factoren terug die gedragstesten konden beïnvloeden (38). 3.3.1.4 Mogelijke verklaringen voor de comorbiditeit Verschillende studies schuiven theorieën naar voren die de relatie tussen ADHD en epilepsie zouden kunnen verklaren. Toch blijven de oorzaken achter deze comorbiditeit nog grotendeels onduidelijk. Er wordt gespeculeerd dat de pathogenese achter de comorbiditeit van epilepsie met ADHD dezelfde zou zijn als die van ADHD alleen en dat ADHD en epileptische aanvallen mogelijks verschillende uitingen zijn van eenzelfde onderliggende hersenaandoening (43, 62, 70). Deze redenering wordt gestaafd aan de hand van twee stellingen. Als eerste vertrekt men vanuit het feit dat schade aan de prefrontale cortex een profiel teweegbrengt van onaandachtigheid, impulsiviteit, hyperactiviteit en een verminderd planningsvermogen (44, 78). Een reductie van de precorticale functie kan m.a.w. beschouwd worden als een mogelijke pathogenese van ADHD. Ten tweede wordt frontale kwab epilepsie gewoonlijk gekenmerkt door een vermindering in frontale corticale functies, waaronder aandacht en impulscontrole, wat het verband met ADHD zou kunnen verklaren (53). De review van Kauffmann et al. (2009) daarentegen stelt de hypothese dat de pathogenese van geïsoleerde ADHD wel verschilt van deze van ADHD in comorbiditeit met epilepsie (26). Deze redenering baseert zich op onder meer op resultaten uit de studie van Dunn et al. (2003). In deze studie werden 175 kinderen tussen de leeftijd van 9 en 14 jaar en ten minste 6 maanden gediagnosticeerd met epilepsie, onderworpen aan een onderzoek naar de 34
comorbiditeit van ADHD en epilepsie. Achtendertig procent van de onderzoekspopulatie werd gerapporteerd met het symptomencomplex van AHDH, gediagnosticeerd volgens de DSM-4 criteria. In tegenstelling tot wat wordt aangenomen voor een non-epileptische pediatrische patiënt, komt niet het gecombineerde AHDH type, maar wel het inattentieve type (44%) het meeste naar voor. In dezelfde studie bleek ook dat er evenveel jongens als meisjes gediagnosticeerd konden worden met epilepsie en ADHD. Een tweede constatatie die verschilt van de situatie van geïsoleerde ADHD, waarbij jongens vaker gediagnosticeerd worden met ADHD dan meisjes (67, 73). Deze tegenstrijdige bevindingen tussen beide situaties, ADHD met al dan wel of geen epilepsie, doen vermoeden dat in de pathogenese van aandachtstoornissen in se andere neuronale netwerken betrokken zijn dan in de coaanwezigheid van epilepsie. Zoals eerder vermeld, speelt een disfunctie van de striatoprefrontale baan een rol in de etiologie van ADHD (26). Epilepsie daarentegen en diens aan de chroniciteit gerelateerde neurologische schade, terugkerende epileptische elektrische ontladingen zichtbaar op het EEG en de effecten van het gebruik van anti-epileptische medicatie zouden tot functionele stoornissen kunnen leiden in verschillende regio’s van het centraal zenuwstelsel. Bijgevolg zouden al deze factoren, samen of apart, een bijdragende rol kunnen spelen of oorzaak kunnen zijn van het ontwikkelen van een aandachtstekortstoornis, met of zonder hyperactiviteit (26, 43, 44, 79). Het resultaat echter dat uit de studie van Prévost et al. (2006) naar voren kwam, nl. dat de ADHD symptomen bij de meerderheid van de kinderen onder de 6 jaar de eerste erkende epileptische aanval voorafgaan, doet vermoeden dat de terugkerende epileptische aanvallen en hun behandeling niet als belangrijkste etiologische factoren kunnen beschouwd worden in het mechanisme achter ADHD bij kinderen met epilepsie (42, 44, 70). Subtiele laesies in de frontale kwabben die niet te zien zijn op MRI beelden zouden volgens de hypothese van Prévost et al. (2006) de mogelijks onderliggende pathologie kunnen zijn in een aantal gevallen. Het ontwikkelen van nieuwe MRI technieken zou kunnen helpen in het opsporen en de diagnostisering van een onderliggende laesie (42). Cortez et al. (2006) beschreef een soortgelijk mechanisme. De auteur wijst erop dat het ontstaan van terugkerende spontane epileptische aanvallen het eindresultaat is van het complexe proces van epileptogenese. Bij dit proces zijn er transcriptionele veranderingen in het brein betrokken die uitgelokt worden door de interactie van genetische - en omgevingsfactoren. Het neurobiologische resultaat van deze transcriptionele veranderingen includeren plasticiteit, apoptose en verdere neurogenese; processen dewelke potentieel een 35
invloed zouden kunnen uitoefenen op het gedrag en cognitie nog vóór het optreden van openlijke aanvallen (80). Een duidelijke conclusie wat betreft het mechanisme achter deze complexe relatie kan met andere woorden voorlopig nog niet getrokken worden en nader onderzoek hieromtrent is aangewezen. 3.3.1.5 Therapie 3.3.1.5.1 Algemeen De behandeling van kinderen met epilepsie én ADHD symptomen vormt een grote uitdaging voor de kinderneuroloog en vraagt een uiterst zorgvuldige beoordeling vooraf. Een vroege detectie van ADHD als comorbiditeit is daarom cruciaal. Alvorens een behandeling op te starten voor de pediatrische epilepsiepatiënt, worden aan de hand van neuropsychologische testen de cognitieve functies van het kind ingeschat en de aanwezigheid van leermoeilijkheden opgespoord. Screening naar psychiatrische comorbiditeiten is de volgende stap in het opstellen van een therapeutisch plan voor de epileptische pediatrische patiënt met ADHD. Omgekeerd geldt ook dat, wanneer een kind zich aanmeldt en aandachtstoornis met onaandachtigheid als hoofdsymptoom, EEG monitoring moet ingeschakeld worden om niet herkende epileptische aanvallen te detecteren (44). Verscheidene AEDs zijn gekend om hun stimulerende werking op gedrag en cognitieve functies en zouden daarmee een potentiële verergering van bestaande gedragsproblemen zoals ADHD kunnen veroorzaken. Barbituraten zijn voornamelijk gekend om hun verergerende werking op het hyperactief gedrag. Hun negatieve invloed op kinderen met geen voorafgaande gedragsstoornis is echter minimaal. Topiramaat, een zeer effectief antiepilepticum betreffende aanvalscontrole, is hier een ander voorbeeld van en kan eveneens relevante gedragsveranderingen veroorzaken. Voorzichtigheid is dan ook geboden bij het gebruik van dit geneesmiddel bij kinderen met ADHD. Omgekeerd geldt echter ook dat antiepileptica een positief effect kunnen uitoefenen op cognitie, gemoed en/of gedrag. Valproaat bv. wordt aangewend als stabilisator van het gemoed bij de behandeling van verscheidene ziektebeelden (onder meer bij bipolaire stoornissen) en zou effectief zijn in het reduceren van impulsief gedrag bij kinderen met ADHD en een comorbide oppositioneel opstandige gedragsstoornis (81). Geconcludeerd; de keuze van het meest geschikte anti-epilepticum is cruciaal en moet streven naar het zo min mogelijk interfereren met de cognitieve functies en slaapfysiologie van de patiënt. Wanneer er een exacerbatie optreedt van ADHD symptomen 36
bij een epilepsiepatiënt, is op de eerste plaats een grondige evaluatie van het behandelingsplan vereist. Vooraleer men ADHD medicatie aan de behandeling toevoegt, moet afgewogen worden of het overschakelen op andere anti-epileptica die minder negatieve cognitieve effecten veroorzaken niet eerder een oplossing zou kunnen bieden. Het afbouwen van de AED polytherapie of het streven naar een betere aanvalscontrole kunnen de symptomen van ADHD eveneens verbeteren. Het overschakelen naar carbamazepine of oxcarbazepine wordt op die manier in sommige casussen aangeraden, gezien deze een positieve effect uitoefenen op gemoed en gedrag. Ten slotte is een periodieke her-evaluering naar de mogelijkheid tot het stopzetten van de ADHD medicatie aangewezen (44). 3.3.1.5.2 De behandeling van ADHD en epilepsie De huidige farmacologische behandeling van ADHD kent verschillende mogelijkheden. Deze includeert methylfenidaat, amfetamines en sommige niet-stimulerende preparaten. Het werkingsmechanisme van methylfenidaat en atomoxetine, de twee meest effectieve geneesmiddelen in het reduceren van ADHD symptomen, bestaat uit het activeren van de corticale en subcorticale regio’s die aandacht en executieve functies dienen. Vroeger werd algemeen aangenomen dat stimulantia de drempel tot epilepsie aanvallen significant zouden verlagen. Verscheidene studies hebben echter het tegendeel bewezen.
(82, 83)
Methylfenidaat, het middel met de hoogste werkzaamheid in de betreffende populatie, kan veilig worden toegepast in patiënten met goed gecontroleerde epilepsie met matig tot ernstige symptomen van ADHD (46, 76, 82). Voorzichtigheid is echter geboden bij kinderen die ondanks de inname van AED toch terugkerende aanvallen krijgen (68). Bovendien zou methylfenidaat de serumconcentraties van o.a. fenytoïne en fenobarbital (een anti-epilepticum en een barbituraat) indirect kunnen verhogen (46). Voor atomoxetine worden er geen interacties met AEDs gerapporteerd (68).
3.3.2 Autisme De definitie van een autisme spectrum stoornis includeert verzwakking en disfunctionaliteit in de volgende 3 brede domeinen; sociale wederkerige interactie, communicatieve vaardigheden en gedrag, met een nauwe range aan typische stereotiepe gedragingen, activiteiten
en
interesses (65). De associatie tussen epilepsie en autisme is al jaren bekend (28, 65, 84). Toch is de pathofysiologische en klinische relatie tussen beide nog grotendeels onbegrepen. Zowel epilepsie aanvallen bij patiënten met een reeds gediagnostiseerd autisme spectrum syndroom werden gerapporteerd als gevallen waarbij autisme secundair optreedt bij patiënten met (vaak therapieresistente) epilepsie (65, 85). Weinig studies werpen echter hun licht op deze laatste 37
associatie en de prevalentie cijfers van een autisme spectrum stoornis bij de epilepsie patiënt variëren enorm; met cijfers tussen de 5 en 31% (22, 85, 86). Reilly et al. (2014) rapporteerde in diens recente populatie-gebaseerde studie een autisme prevalentie cijfer van 21%. Hierin werden 115 kinderen tussen de 5 en 15 jaar met actieve epilepsie neuropsychologisch beoordeeld op zoek naar gedragsmatige comorbiditeiten (22). Autisme trad als 2de meest frequent voorkomende gedragsstoornis naar voor, na de koploper ADHD (22, 65). Variabiliteit in de prevalentiecijfers zou te wijten zijn aan de verschillende gehanteerde methodologieën in de diagnostisering van autisme, met grotere scores gerapporteerd bij screening dan bij formele diagnostische evaluatie. Wat betreft risicofactoren werd een lagere intellectuele capaciteit geassocieerd met een frequenter voorkomen van autisme bij de epilepsiepatiënt (85). De behandelingsopties bij de aanwezigheid van zowel epilepsie als autisme zijn dezelfde als voor 1 van beide diagnoses alleen. Naast het toedienen van anti-epileptische medicatie is aanvulling met educatie en ondersteuning van de ouders, leerkrachten en het kind met epilepsie sterk aangewezen. Bij farmacologische therapie-resistente epilepsie is een multidisciplinaire aanpak noodzakelijk en kan chirurgie overwogen worden (65). Concrete studies in verband met frontale kwab epilepsie en autisme zijn schaars. In de toekomst zal meer onderzoek moeten verricht worden zodat ook deze specifieke doelgroep adequaat kan behandeld en opgevolgd worden.
3.3.3 Psychose De meeste gedragsstoornissen bij epilepsie, zoals angst- en gemoedsstoornissen, alsook persoonlijkheidsstoornissen zijn minder ernstig bij frontale dan bij temporale kwab epilepsie. Psychotische manifestaties echter komen minder frequent voor bij frontale kwabepilepsie dan bij TLE patiënten, maar wel in dezelfde mate van ernst (3). Met een prevalentie van 2-8% vormen de psychoses een zeldzame maar ernstige comorbiditeit van epilepsie (87). Zowel ictale, interictale, post-ictale psychoses als psychose geproduceerd door anti-epileptische medicatie (bv. topiramaat) of epileptische chirurgie werden bestudeerd (41, 87, 88). In een casus-studie van Sinclair et al. (2008) werd vreemd gedrag bij 2 verschillende pediatrische casussen gerapporteerd. Naast de diagnose van depressie en psychose bij beide kinderen, kon via verdere analyse met EEG monitoring frontale kwab epilepsie worden vastgesteld. De inter- of post-ictale psychoses bleken secundair te ontstaan aan de frequente frontale aanvallen waar de kinderen aan bleken te lijden. De behandeling met carbamazepine resulteerde in een onmiddellijke aanvalscontrole en het verdwijnen van de psychoses binnen 38
de 2 weken (89). Ook Adachi et al. (2000) noteerde gelijkaardige bevindingen en stelde vast dat in vergelijking met TLE de FLE patiënten gekarakteriseerd werden door meer hebefrene symptomen (88). Het pathofysiologisch mechanisme achter deze relatie blijft onduidelijk, maar een tijdelijke disfunctie in de neurotransmitters tijdens de aanvallen alsook veranderingen in de regionale bloedtoevoer worden als meest waarschijnlijke verklaringen aangenomen (89). De resultaten uit deze studies moeten de clinici aanzetten tot een grotere bewustwording van de ongewone associatie tussen FLE en psychoses (88). Vroegtijdige herkenning van de psychiatrische symptomen laat toe een adequaat behandelingsplan op te stellen en via een goede aanvalscontrole volledige remissie van de psychoses te bekomen (89).
3.3.4 Andere comorbiditeiten Naast ADHD, autisme en psychoses werden ook andere psychiatrische comorbiditeiten bij FLE patiënten gerapporteerd (3, 28, 42). De ziektelast van de pediatrische epilepsiepatiënt wordt frequent gecompliceerd met depressie en angststoornissen. Dit kon eveneens worden vastgesteld bij de FLE patiënt (23, 38, 42, 84). Beide comorbiditeiten zouden echter vaker bij temporale kwab epilepsie voorkomen dan bij FLE, aldus de review van Patrikelis et al. (2009) (3). Ongeacht of de gedragsstoornissen FLE gerelateerd zijn of niet, interfereren ze met de school prestaties van het kind en hebben ze repercussies op het verdere leven van de patiënt (32).
3.3.5 Risicofactoren Verschillende studies tonen aan dat epilepsie gerelateerde risicofactoren (zoals duur van de epilepsie, aanvalsfrequentie enz.) geen sterke voorspellers zijn van de psychopathologie in kindertijd epilepsie (22, 32). Deze afwezige associatie suggereert dat niet de aanvallen zelf, maar andere biologische factoren verantwoordelijk zijn voor zowel de aanvallen als de gedragsmatige moeilijkheden. Ook psychosociale en familiale factoren, zoals familiale stress en een lager familiaal opvangnetwerk dragen bij tot deze problematiek (28, 32). Vroegtijdige identificatie van gedragsmatige comorbiditeiten is cruciaal en moet een integraal deel vormen in het management van de epileptische patiënt. Er is een dringende nood aan een verbeterde kennis van de neurobiologische basis van deze problematiek. Verbeterde inzichten in de etiologie laten toe, met het oog op een positieve impact op cognitie en gedrag, adequate farmacologische behandelingen en gedragstherapieën op te stellen (28).
39
3.4 Leerstoornissen Ten gevolge van de cognitieve stoornissen die zich bij kinderen met FLE ontwikkelen en de frequent gediagnosticeerde gedragsstoornissen worden er bij deze kinderen slechtere schoolprestaties genoteerd (9, 38, 42). In de studie van Braakman et al. (2012) had 76% van de onderzoekspopulatie, kinderen met FLE tussen de 6 en 16 jaar, een leerachterstand en had 30% nood aan speciaal aangepaste educatie. De leer-efficiëntie quotiënten varieerden tussen de 71 en 76%, resultaten onder de normale range van 80-100% (38). Ook in de studie van Prévost et al. (2006) ontwikkelden 16 van de 21 kinderen problemen op school die niet noodzakelijk te wijten waren aan een intellectuele stoornis. Zowel de kinderen met taal- en geheugenproblemen als vooral diegenen met gedragsproblemen zoals impulsiviteit, angst en oppositioneel gedrag vereisten extra schoolse ondersteuning. Een goede aanvalscontrole bleek geen predictor te voor normale toekomstige schoolprestaties (42). Deze bevindingen benadrukken dat een vroege interventie noodzakelijk is om leerachterstanden en sociale problemen te voorkomen. Een vroege herkenning van intellectuele verzwakking, cognitieve stoornissen en gedragsproblemen laat toe om vroegtijdig aangepaste begeleiding in te schakelen en zo de lange termijn gevolgen te overzien (22, 38, 54).
3.5 Invloed van anti-epileptische medicatie op cognitie en gedrag Een succesvolle farmacologische anti-epileptische behandeling kan helpen in het behouden van de cognitieve capaciteiten en mentale gezondheid, maar ook negatieve effecten kunnen ontstaan. (zie 3.3.1.5.1) Bij volwassenen zijn de schadelijke effecten van anti-epileptische medicatie op cognitie en gedrag reversibel, maar bij kinderen wiens brein nog in volle ontwikkeling is, kan deze therapie langdurige effecten op brein maturatie en ontwikkeling uitoefenen. De meeste bijwerkingen van AEDs zijn medicatie en dosis- gerelateerd, maar toch zijn enkele effecten idiosyncratisch, afhankelijk van de individuele onderliggende neuropsychiatrische status (87). De meeste nevenwerkingen van AEDs ontstaan door GABA-erge actiemechanismen (41). In een vergelijkende studie naar het effect van topiramaat en levetiracetam kwam topiramaat naar voren als het meest schadelijke geneesmiddel van beide. Na toediening van dit AED dat antiglutamaterg werkt, werden meer problemen in verbale vlotheid, cognitieve snelheid en het korte termijn geheugen vastgesteld. Levetiracetam lijkt geen negatief effect te hebben op cognitie (90). In polytherapie of bij snelle introductie wordt topiramaat geassocieerd met een 40
psychomotorische vertraging en woordvindingsproblemen (87). Fenobarbital wordt geassocieerd met een verhoogd risico op aandacht en geheugen affectatie en fenytoïne zou de cognitieve snelheid beïnvloeden, vooral in polytherapie en hogere dosis. Er zal verder niet worden ingegaan op alle negatieve bijwerkingen per anti-epilepticum. In het boek ‘Handbook of clinical neurology’ van Dominique M. Ijff et al. (2013) wordt een mooi overzicht van de verschillende nevenwerkingen per anti-epilepticum weergegeven (91). De kernboodschap bedraagt dat de medicus er zich van bewust moet zijn dat AEDs additionele negatieve effecten op cognitie en gedrag kunnen veroorzaken en dat de keuze van het anti-epilepticum individueel per patiënt zal bepaald moeten worden (28).
4. Discussie Uit de bovenstaande resultaten wordt de hypothese bevestigd dat kinderen met frontale kwab epilepsie geconfronteerd worden met een grotere ziektelast dan epileptische aanvallen alleen. Naast de bijwerkingen van anti-epileptische medicatie en therapieresistentie wordt deze aandoening frequent gecompliceerd met cognitieve disfuncties en gedragsstoornissen. Karakteristiek voor frontale kwab epilepsie is de globale achteruitgang van de executieve functies die door de frontale kwabben worden gereguleerd. De resultaten uit neuropsychologisch onderzoek op deze kinderen bevestigen de aanwezigheid van tekortkomingen
in
verbale
vlotheid,
design
vlotheid,
planning,
impulscontrole,
responsinhibitie, cognitieve flexibiliteit, zelfcontrole, conceptformatie en cognitieve flexibiliteit, vergeleken met leeftijd gerelateerde normatieve waarden afgeleid uit gestandaardiseerde samples of prestaties van een controlegroep. Minder eenduidigheid in de literatuur is er wat betreft de impact van FLE op intelligentie. Sommige onderzoekers constateren geen negatieve invloed van FLE op IQ scores terwijl recentere studies wel een duidelijke achteruitgang waarnemen in het globaal intellectueel functioneren van de FLE patiënt. Selectiebias, d.m.v. een normaal IQ als inclusiecriterium te hanteren, en te kleine onderzoek-samples zouden de oorzaak kunnen zijn voor deze tegenstrijdigheid. Om studies met elkaar volwaardig te kunnen vergelijken, zou het interessant zijn steeds dezelfde inclusiecriteria te hanteren. Gezien de niet zo frequente FLE populatie is het echter haast een onmogelijke opdracht om voldoende grote samples te vinden die allen aan dezelfde criteria voldoen. Eenduidigheid over de invloed van epilepsie gerelateerde risicofactoren is er evenmin. In de 41
toekomst zullen grotere studies met grotere samples moeten worden uitgevoerd om te bepalen welke specifieke subgroepen (met betrekkingen tot epilepsie gerelateerde factoren) binnen pediatrische FLE een risico lopen op de ontwikkeling van intellectuele disfuncties. De meest ernstige geheugenverzwakking wordt bij temporale kwab epilepsie vastgesteld. De rol echter van ook de frontale kwabben in geheugenprocessen is door cognitief functioneel MRI onderzoek aangetoond. Kinderen met frontale kwab epilepsie zullen naast bovenstaande opgesomde problemen ook moeilijkheden ondervinden met verschillende aspecten van het geheugen, gekenmerkt door een grote heterogeniteit. Het onderliggende neurologische mechanisme en de prevalentiecijfers blijven echter tot nu toe onbekend. Voornamelijk het visuele geheugen, verbale en werkgeheugen blijken verzwakt te zijn. De duur van de actieve epilepsie en het aantal in te nemen anti-epileptica zouden positief gecorreleerd zijn met een slechtere geheugen outcome. Een slecht schools presteren zou voor de clinicus een waarschuwing moeten zijn voor de aanwezigheid van een potentiële geheugendisfunctie bij het kind met epilepsie. Gezien het geheugen niet bepaald kan worden door middel van intelligentie testen, is een uitgebreide neuropsychologische evaluatie van het kind met epilepsie vereist. Ook de taalfunctie van het kind kan door FLE worden aangetast. Stoornissen in verbale vlotheid worden gerapporteerd, met een sterkere disfunctie in fonemische woordproductie dan in semantisch vlotheid. Een kritische beoordeling van de resultaten is echter aangewezen. Een te klein aantal deelnemers in de FLE onderzoekspopulaties in studies naar verbale vlotheid kunnen de significantie van het resultaat verstoren. Epilepsie gerelateerde risicofactoren die in het algemeen gecorreleerd worden met cognitieve disfuncties zijn een jonge leeftijd van ontstaan en een langere duur van epilepsie. Recente studies beweren echter dat deze factoren alsook andere factoren zoals aanvalsfrequentie, lokalisatie van focus enz. geen goede voorspellers zijn voor neuropsychologische uitkomst. Deze non-correlatie kan echter een uiting zijn van de beperkingen inherent aan de gekozen testen.
In
de
toekomst
zal
uitgebreider
onderzoek,
d.m.v.
gestandaardiseerde
neuropsychologische testen, op een groter aantal FLE patiënten moeten uitgevoerd worden om significantere conclusies te kunnen trekken. Samen met het executief disfunctioneren vormt de verstoorde aandacht het belangrijkste probleem van de pediatrische frontale kwab epilepsie. Moeilijkheden met volgehouden en aandachtsturing in samenspel met een verhoogde impulsiviteit maken van deze kinderen een hogere risicogroep tot het ontwikkelen van ADHD en andere gedragsstoornissen. Het 42
mechanisme achter het verband tussen ADHD en FLE is niet helemaal uitgeklaard en verschillende
theorieën
worden
voorgesteld.
De
meest
waarschijnlijke
hypothese
veronderstelt dat de aanwezigheid van subtiele microlaesies niet enkel zouden resulteren in epilepsie, maar ook in stoornissen in cognitie en gedrag. De comorbiditeiten zouden reeds vóór het ontstaan van de epilepsie aanwezig kunnen zijn én kunnen optreden als gevolg van de aanvallen. Leerstoornissen zullen zich onoverkomelijk ontwikkelen in de ADHD patiënt indien niet vroegtijdig ingegrepen wordt en aangepaste begeleiding wordt voorzien. Naast de integratie van psycho-educatie in het behandelingsplan van de epilepsie patiënt met ADHD is de keuze van het juiste anti-epilepticum cruciaal; een goede aanvalscontrole reduceert de ADHD symptomen en met het goede anti-epilepticum kunnen ongewenste cognitieve bijwerkingen vermeden worden. Naast ADHD worden ook andere problemen met gedrag bij de FLE patiënt teruggevonden. Tot nu toe zijn er weinig studies die specifiek de relatie onderzoeken tussen kinderen met FLE en autisme of psychose als comorbiditeit. Hoewel de prevalentiecijfers van deze beide psychiatrische stoornissen lager liggen dan deze voor ADHD mag de impact ervan op de levenskwaliteit van het kind niet onderschat worden. Het is moeilijk om grote onderzoeksgroepen samen te stellen die voldoen aan de juiste criteria, maar toekomstige studies zullen toch moeten trachten de samples uit te breiden om significante conclusies te kunnen trekken. Ook een betere kennis van de neurobiologische basis is vereist om de adequate behandeling te kunnen opstellen en risicofactoren te kunnen beïnvloeden. Men pleit voor gecoördineerde multicenter klinische, translationele en basis onderzoek studies die de focus leggen op epidemiologie, neuropsychologie, neurofysiologie, genetica, epigenetica en farmacologie van neuro-gedragsmatige comorbiditeiten om zo progressie in dit domein te bekomen (41). In de behandeling van de pediatrische FLE patiënt is voorzichtigheid met bepaalde anticonvulsiva geboden. Fenobarbital bijvoorbeeld wordt geassocieerd met een verhoogd risico tot aandacht en geheugen problemen. Alvorens een behandeling te starten moet het cognitieve en gedragsmatige profiel van de patiënt worden bepaald en mogelijke interacties met andere geneesmiddelen in acht worden genomen. Belangrijk hierbij is dat de neuropsychologische beoordeling verder rijkt dan enkel het testen van de frontale functies alleen. De snelle verspreiding van de epileptische frontale focus via functionele netwerken naar ook andere regio’s in de hersenen vormt de verklaring voor de uitgebreidheid aan cognitieve defecten bij de FLE patiënt.
43
Geconcludeerd is een multidisciplinaire aanpak van de pediatrische patiënt met FLE door de kinderneuroloog, psychiater, neuropsycholoog, ouders en leerkrachten onontbeerlijk. Kinderen van wie het brein nog in volle ontwikkeling is, zijn extra vatbaar voor negatieve repercussies op cognitie en gedrag en een vroegtijdige neuropsychologische beoordeling en screening zijn vereist om cognitieve zwakheden en gedragsproblemen op te sporen. Een snelle interventie met anti-epileptische medicatie, eventueel psychofarmaca en –educatie alsook aangepaste onderwijsbegeleiding zullen de kwaliteit van leven van het kind sterk optimaliseren. Momenteel is veel informatie bekend over de cognitieve uitkomst van FLE. Ook de associatie met gedragsproblemen zoals ADHD werd meermaals onderzocht. Studies met betrekking tot autisme en psychose echter zijn niet zo talrijk en verder onderzoek dient te gebeuren om ook deze specifieke patiënten een gelijke optimale begeleiding te kunnen geven. Het grote probleem op de dag van vandaag is echter het tekort aan kennis i.v.m. de exacte factoren die tot cognitieve verzwakking, gedragsmatige en psychiatrische problemen leiden. In de toekomst zal men moeten trachten prospectieve (longitudinale) cohorte studies op te stellen met grotere samples bestaande uit kinderen met FLE om zo significante risicofactoren te kunnen achterhalen.
44
5. Referentielijst 1. Martin J.Brodie SCS, Patrick Kwan. Fast facts: Epilepsy. Fifth edition ed. Oxford: Health Press Limited; 2012. 2. Manford M, Hart YM, Sander JW, Shorvon SD. National General Practice Study of Epilepsy (NGPSE): partial seizure patterns in a general population. Neurology. 1992;42(10):1911-7. 3. Patrikelis P, Angelakis E, Gatzonis S. Neurocognitive and behavioral functioning in frontal lobe epilepsy: a review. Epilepsy & behavior : E&B. 2009;14(1):19-26. 4. Longo CA, Kerr EN, Smith ML. Executive functioning in children with intractable frontal lobe or temporal lobe epilepsy. Epilepsy & behavior : E&B. 2013;26(1):102-8. 5. Heather Angus-Leppan LMP. Epilepsy: epidemiology, classification and natural history. Medicine. 2008;36. 6. Anthony S. Fauci DLK, Dan L. Longo, Eugene Braunwald, Stephen L. Hauser, J. Larry Jameson. Seizures ans epilepsy. Harrison's Neurology in Clinical Medicine. 2 ed. San Fransisco: Mc Graw Hill Companies; 2010. p. 222-45. 7. WHO. Atlas of Epilepsy care in the world. 2005. 8. Huseyinoglu N, Ozben S, Arhan E, Palanci Y, Gunes N. Prevalence and Risk Factors of Epilepsy Among School Children in Eastern Turkey. Pediatr Neurol. 2012;47(1):13-8. 9. Hamiwka LD, Wirrell EC. Comorbidities in pediatric epilepsy: beyond "just'' treating the seizures. Journal of child neurology. 2009;24(6):734-42. 10. Ngugi AK, Bottomley C, Kleinschmidt I, Sander JW, Newton CR. Estimation of the burden of active and life-time epilepsy: a meta-analytic approach. Epilepsia. 2010;51(5):883-90. 11. Berg AT, Berkovic SF, Brodie M, Buchhalter J, Cross JH, Boas WV, et al. Revised Terminology and Concepts for Organization of Seizures and Epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Aktuelle Neurol. 2010;37(3):120-30. 12. MacAllister WS, Schaffer SG. Neuropsychological deficits in childhood epilepsy syndromes. Neuropsychology Review. 2007;17(4):427-44. 13. Steven C. Schachter GLH, Dorothée G. A. Kasteleijn-Nolst tenité Behavioral aspects of epilepsy: principles and practice. New York: Demos Medical Publishing; 2008. 14. Kumar C. Kumar & Clark's Clinical Medicine. 8 ed: Saunders elsevier; 2012. 15. Tellez-Zenteno JF, Hernandez-Ronquillo L. A review of the epidemiology of temporal lobe epilepsy. Epilepsy research and treatment. 2012;2012:630853. 16. Panayiotopoulos CP. The Epilepsies: Seizures, Syndromes and Management. Oxfordshire (UK): Bladon Medical Publishing Bladon Medical Publishing, an imprint of Springer Science+Business Media; 2005. 17. Lopes AF, Simoes MR, Monteiro JP, Fonseca MJ, Martins C, Ventosa L, et al. Intellectual functioning in children with epilepsy: Frontal lobe epilepsy, childhood absence epilepsy and benign epilepsy with centrotemporal spikes. Seizure : the journal of the British Epilepsy Association. 2013. 18. Motamedi GK, Meador KJ. Cognition. In: Steven C. Schachter GLH, Dorothée G. A. Kasteleijn-Nolst tenité editor. Behavioral aspects of epilepsy: Principles and practice. New York: Demos Medical Publishing; 2008. 19. Berg AT, Caplan R, Hesdorffer DC. Psychiatric and neurodevelopmental disorders in childhood-onset epilepsy. Epilepsy & behavior : E&B. 2011;20(3):550-5. 20. Camfield PR, Camfield CS. What Happens to Children With Epilepsy When They Become Adults? Some Facts and Opinions. Pediatr Neurol. 2014;51(1):17-23. 21. Nieminen P, Eriksson KJ. Learning and Behavior: Neurocognitive functions in children. In: Steven C. Schachter GLH, Dorothée G. A. Kasteleijn-Nolst tenité editor. Behavioral aspects of epilepsy: principles and practice. New York: Demos Medical Publishing; 2008. 22. Reilly C, Atkinson P, Das KB, Chin RF, Aylett SE, Burch V, et al. Neurobehavioral Comorbidities in Children With Active Epilepsy: A Population-Based Study. Pediatrics. 2014. 23. Jones JE. Treating anxiety disorders in children and adolescents with epilepsy: What do we know? Epilepsy & behavior : E&B. 2014. 24. Parakh M, Katewa V. Non-Pharmacologic Management of Epilepsy. Indian journal of pediatrics. 2014. 25. LD C. - The epidemiology of the epilepsies in children. D - 9517974. (- 1080-4013 (Print)):T ppublish. 26. Kaufmann R, Goldberg-Stern H, Shuper A. Attention-deficit disorders and epilepsy in childhood: incidence, causative relations and treatment possibilities. Journal of child neurology. 2009;24(6):727-33. 27. Muthugovindan D, Hartman AL. Pediatric epilepsy syndromes. The neurologist. 2010;16(4):223-37.
45
28. Dunn DW, Austin JK. Psychiatric aspects of epilepsy in children. In: Steven C. Schachter GLH, Dorothée G. A. Kasteleijn-Nolst tenité editor. Behavioral aspects of epilepsy: Principles and practice. New York2008. 29. Elger CE, Helmstaedter C, Kurthen M. Chronic epilepsy and cognition. Lancet Neurol. 2004;3(11):66372. 30. Helge Bjornes PGL. Neuropsychologic Aspects of Frontal Lobe Eilepsy. In: Steven C. Schachter GLH, Dorothée G. A. Kasteleijn-Nolst tenité editor. Behavioral aspects of epilepsy: Principles and practice. New York: Demos Medical Publishing; 2008. p. 175-9. 31. Busch RM. Neuropsychological outcomes of extratemporal surgery. In: Christoph Helmstaedter BH, Maryse Lassonde, Philippe Kahane, Alexis Arzimanoglou, editor. Neuropsychology in the care of people with epilepsy. Surrey, United Kingdom: John Libbey Eurotext; 2011. p. 223-8 32. Braakman HM, Vaessen MJ, Hofman PA, Debeij-van Hall MH, Backes WH, Vles JS, et al. Cognitive and behavioral complications of frontal lobe epilepsy in children: a review of the literature. Epilepsia. 2011;52(5):849-56. 33. Beleza P, Pinho J. Frontal lobe epilepsy. Journal of clinical neuroscience : official journal of the Neurosurgical Society of Australasia. 2011;18(5):593-600. 34. Jobst BC, McDonald BC. Frontal Lobe Behavioral Disorders. In: Steven C. Schachter GLH, Dorothée G. A. Kasteleijn-Nolst tenité editor. Behavioral aspects of epilepsy: Principles ans practice. New York: Demos Medical Publishing; 2008. p. 261-6. 35. Alvarez JA, Emory E. Executive function and the frontal lobes: a meta-analytic review. Neuropsychol Rev. 2006;16(1):17-42. 36. Bagla R, Skidmore CT. Frontal lobe seizures. The neurologist. 2011;17(3):125-35. 37. Jokeit H, Schacher M. Neuropsychological aspects of type of epilepsy and etiological factors in adults. In: Steven C. Schachter GLH, Dorothée G. A. Kasteleijn-Nolst tenité editor. Epilepsy & behavior : E&B. 5 Suppl 1. 2004/01/17 ed2004. p. S14-20. 38. Braakman HM, Ijff DM, Vaessen MJ, Debeij-van Hall MH, Hofman PA, Backes WH, et al. Cognitive and behavioural findings in children with frontal lobe epilepsy. European journal of paediatric neurology : EJPN : official journal of the European Paediatric Neurology Society. 2012;16(6):707-15. 39. Helmstaedter C. Behavioral Aspects of Frontal Lobe Epilepsy. Epilepsy & behavior : E&B. 2001;2(5):384-95. 40. Braakman HMH, Vaessen MJ, Jansen JFA, Debeij-van Hall M, de Louw A, Hofman PAM, et al. Frontal lobe connectivity and cognitive impairment in pediatric frontal lobe epilepsy. Epilepsia. 2013;54(3):44654. 41. Helmstaedter C, Aldenkamp AP, Baker GA, Mazarati A, Ryvlin P, Sankar R. Disentangling the relationship between epilepsy and its behavioral comorbidities - The need for prospective studies in new-onset epilepsies. Epilepsy Behav. 2014;31:43-7. 42. Prevost J, Lortie A, Nguyen D, Lassonde M, Carmant L. Nonlesional frontal lobe epilepsy (FLE) of childhood: Clinical presentation, response to treatment and comorbidity. Epilepsia. 2006;47(12):2198-201. 43. Zhang DQ, Li FH, Zhu XB, Sun RP. Clinical Observations on Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in Children With Frontal Lobe Epilepsy. Journal of child neurology. 2014;29(1):54-7. 44. Parisi P, Moavero R, Verrotti A, Curatolo P. Attention deficit hyperactivity disorder in children with epilepsy. Brain & development. 2010;32(1):10-6. 45. Park J, Yum MS, Choi HW, Kim EH, Kim HW, Ko TS. Determinants of intelligence in childhoodonset epilepsy: a single-center study. Epilepsy & behavior : E&B. 2013;29(1):166-71. 46. MacAllister WS, Vasserman M, Rosenthal J, Sherman E. Attention and executive functions in children with epilepsy: what, why, and what to do. Applied neuropsychology Child. 2014;3(3):215-25. 47. Riva D, Avanzini G, Franceschetti S, Nichelli F, Saletti V, Vago C, et al. Unilateral frontal lobe epilepsy affects executive functions in children. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2005;26(4):263-70. 48. Nolan MA, Redoblado MA, Lah S, Sabaz M, Lawson JA, Cunningham AM, et al. Intelligence in childhood epilepsy syndromes. Epilepsy research. 2003;53(1-2):139-50. 49. Campiglia M, Seegmuller C, Le Gall D, Fournet N, Roulin JL, Roy A. Assessment of everyday executive functioning in children with frontal or temporal epilepsies. Epilepsy & behavior : E&B. 2014;39:1220. 50. MD L. Executive Functions: Neuropsychological assessment. Oxford University Press. 1995. 51. Huizinga M, van der Molen MW. Age-group differences in set-switching and set-maintenance on the Wisconsin Card Sorting Task. Developmental neuropsychology. 2007;31(2):193-215. 52. Hernandez MT, Sauerwein HC, Jambaque I, De Guise E, Lussier F, Lortie A, et al. Deficits in executive functions and motor coordination in children with frontal lobe epilepsy. Neuropsychologia. 2002;40(4):384-400.
46
53. Hernandez MT, Sauerwein HC, Jambaque I, de Guise E, Lussier F, Lortie A, et al. Attention, memory, and behavioral adjustment in children with frontal lobe epilepsy. Epilepsy & behavior : E&B. 2003;4(5):522-36. 54. Nolan MA, Redoblado MA, Lah S, Sabaz M, Lawson JA, Cunningham AM, et al. Memory function in childhood epilepsy syndromes. Journal of paediatrics and child health. 2004;40(1-2):20-7. 55. Centeno M, Thompson PJ, Koepp MJ, Helmstaedter C, Duncan JS. Memory in frontal lobe epilepsy. Epilepsy research. 2010;91(2-3):123-32. 56. Stuss DT, Levine B. Adult clinical neuropsychology: lessons from studies of the frontal lobes. Annual review of psychology. 2002;53:401-33. 57. Riva D, Saletti V, Nichelli F, Bulgheroni S. Neuropsychologic effects of frontal lobe epilepsy in children. Journal of child neurology. 2002;17(9):661-7. 58. Hermann BP, Seidenberg M, Schoenfeld J, Davies K. Neuropsychological characteristics of the syndrome of mesial temporal lobe epilepsy. Archives of neurology. 1997;54(4):369-76. 59. Burns MS, Fahy J. Broca's area: rethinking classical concepts from a neuroscience perspective. Topics in stroke rehabilitation. 2010;17(6):401-10. 60. Metternich B, Buschmann F, Wagner K, Schulze-Bonhage A, Kriston L. Verbal fluency in focal epilepsy: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychol Rev. 2014;24(2):200-18. 61. Vlooswijk MC, Jansen JF, Majoie HJ, Hofman PA, de Krom MC, Aldenkamp AP, et al. Functional connectivity and language impairment in cryptogenic localization-related epilepsy. Neurology. 2010;75(5):395402. 62. Gonzalez-Heydrich J, Dodds A, Whitney J, MacMillan C, Waber D, Faraone SV, et al. Psychiatric disorders and behavioral characteristics of pediatric patients with both epilepsy and attention-deficit hyperactivity disorder. Epilepsy & behavior : E&B. 2007;10(3):384-8. 63. Auclair L, Jambaque I, Dulac O, LaBerge D, Sieroff E. Deficit of preparatory attention in children with frontal lobe epilepsy. Neuropsychologia. 2005;43(12):1701-12. 64. Stretton J, Thompson PJ. Frontal lobe function in temporal lobe epilepsy. Epilepsy research. 2012;98(1):1-13. 65. Danielsson S. Autism. In: Steven C. Schachter GLH, Dorothée G. A. Kasteleijn-Nolst tenité editor. Behavioral aspects of epilepsy: principles and practice. New York: Demos Medical Publishing; 2008. p. 449-53. 66. Polanczyk G, de Lima MS, Horta BL, Biederman J, Rohde LA. The worldwide prevalence of ADHD: a systematic review and metaregression analysis. The American journal of psychiatry. 2007;164(6):942-8. 67. Dunn DW, Austin JK, Harezlak J, Ambrosius WT. ADHD and epilepsy in childhood. Developmental medicine and child neurology. 2003;45(1):50-4. 68. Augustijn P. Attentin Deficit Hyperactivity Disorder. In: Steven C. Schachter GLH, Dorothée G. A. Kasteleijn-Nolst tenité, editor. Behavioral aspects of epilepsy: Principles and practice. New York: Demos Medical publishing; 2008. p. 455-61. 69. al. PFe. Attention- Deficit/ Hyperactivity Disorder. Diagnostic criteria. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth edition. 5 ed: American Psychiatric Association; 2013. 70. Hermann B, Jones J, Dabbs K, Allen CA, Sheth R, Fine J, et al. The frequency, complications and aetiology of ADHD in new onset paediatric epilepsy. Brain : a journal of neurology. 2007;130(Pt 12):3135-48. 71. Hermann BP, Jones JE, Sheth R, Koehn M, Becker T, Fine J, et al. Growing up with epilepsy: a twoyear investigation of cognitive development in children with new onset epilepsy. Epilepsia. 2008;49(11):184758. 72. Krain AL, Castellanos FX. Brain development and ADHD. Clinical psychology review. 2006;26(4):433-44. 73. Emond V, Joyal C, Poissant H. [Structural and functional neuroanatomy of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD)]. L'Encephale. 2009;35(2):107-14. 74. Pastura G, Mattos P, Gasparetto EL, Araujo AP. Advanced techniques in magnetic resonance imaging of the brain in children with ADHD. Arquivos de neuro-psiquiatria. 2011;69(2a):242-52. 75. De La Fuente A, Xia S, Branch C, Li X. A review of attention-deficit/hyperactivity disorder from the perspective of brain networks. Frontiers in human neuroscience. 2013;7:192. 76. Dunn DW. Focusing on ADHD and attention in children with epilepsy. Epilepsy & behavior : E&B. 2014;37:308-9. 77. Hesdorffer DC, Ludvigsson P, Olafsson E, Gudmundsson G, Kjartansson O, Hauser WA. ADHD as a risk factor for incident unprovoked seizures and epilepsy in children. Archives of general psychiatry. 2004;61(7):731-6. 78. Curatolo P, Paloscia C, D'Agati E, Moavero R, Pasini A. The neurobiology of attention deficit/hyperactivity disorder. European journal of paediatric neurology : EJPN : official journal of the European Paediatric Neurology Society. 2009;13(4):299-304. 79. Fohlen M, Bulteau C, Jalin C, Jambaque I, Delalande O. Behavioural epileptic seizures: a clinical and intracranial EEG study in 8 children with frontal lobe epilepsy. Neuropediatrics. 2004;35(6):336-45.
47
80. Cortez MA, Perez Velazquez JL, Snead OC, 3rd. Animal models of epilepsy and progressive effects of seizures. Advances in neurology. 2006;97:293-304. 81. Golden AS, Haut SR, Moshe SL. Nonepileptic uses of antiepileptic drugs in children and adolescents. Pediatr Neurol. 2006;34(6):421-32. 82. Baptista-Neto L, Dodds A, Rao S, Whitney J, Torres A, Gonzalez-Heydrich J. An expert opinion on methylphenidate treatment for attention deficit hyperactivity disorder in pediatric patients with epilepsy. Expert opinion on investigational drugs. 2008;17(1):77-84. 83. Torres AR, Whitney J, Gonzalez-Heydrich J. Attention-deficit/hyperactivity disorder in pediatric patients with epilepsy: review of pharmacological treatment. Epilepsy & behavior : E&B. 2008;12(2):217-33. 84. Rai D, Kerr MP, McManus S, Jordanova V, Lewis G, Brugha TS. Epilepsy and psychiatric comorbidity: a nationally representative population-based study. Epilepsia. 2012;53(6):1095-103. 85. El Achkar CM, Spence SJ. Clinical characteristics of children and young adults with co-occurring autism spectrum disorder and epilepsy. Epilepsy & behavior : E&B. 2015. 86. Clarke DF, Roberts W, Daraksan M, Dupuis A, McCabe J, Wood H, et al. The prevalence of autistic spectrum disorder in children surveyed in a tertiary care epilepsy clinic. Epilepsia. 2005;46(12):1970-7. 87. Bergin AM. Effects of Antiepileptic drugs on psychiatric and behavioral comorbidities in children and adolescents. In: Steven C. Schachter GLH, Dorothée G. A. Kasteleijn-Nolst tenité editor. Behavioral aspects of epilepsy: principles and practice. New York: Demos Medical Publishing; 2008. p. 383-7. 88. Adachi N, Onuma T, Nishiwaki S, Murauchi S, Akanuma N, Ishida S, et al. Inter-ictal and post-ictal psychoses in frontal lobe epilepsy: a retrospective comparison with psychoses in temporal lobe epilepsy. Seizure : the journal of the British Epilepsy Association. 2000;9(5):328-35. 89. Sinclair DB, Snyder T. Psychosis with frontal lobe epilepsy responds to carbamazepine. Journal of child neurology. 2008;23(4):431-4. 90. Gomer B, Wagner K, Frings L, Saar J, Carius A, Harle M, et al. The influence of antiepileptic drugs on cognition: a comparison of levetiracetam with topiramate. Epilepsy & behavior : E&B. 2007;10(3):486-94. 91. Dominique M. Ijff APA. Cognitive side-effects of antiepileptic drugs in children. In: Olivier Dulac MLaHBS, editor. Handbook of Clinical Neurology : Pediatric Neurology part 1. 1112013. p. 707-18.
48
