Clinical research in practice: how do I get my data? Marc Besselink HPB surgeon, AMC Amsterdam
[email protected]
Clinical research in NL? • Netherlands excellent infrastructure for clinical research • Excellent results, especially with randomized controlled trials (RCTs) • But…….innovation required since – RCTs becoming too expensive (or too little funding…) – Made ready for next generation of studies (personalized medicine) – Increasing demand for data for auditing, governance 2
How do we get our data? – 3 levels 1. Data entry by researcher/MD – Current standard in most studies 2. Data entry by analists – Comprehensive Cancer Center of the Netherlands (NKR) 3. Automated data entry – Future standard? (NFU) 3
How good are we doing now?
4
• Top 3 low risk of bias trials (2009) 1. The Netherlands (50%) 2. UK (33%) 3. Spain (20%) [USA 14%, China 2.5%] • Top 3 relative volume of trials (2009) 1. Finland 2. The Netherlands 3. Ireland 5
• The volume of published surgical RCTs increased by 50%, from 300 in 1999 to 450 in 2009 [60% multicenter] • Volume increased in Europe (27% increase), Asia/Oceania (160% increase) but decreased in North America (23%) • Increase in low risk of bias trials 6% to 14% 6
Worked example 1: • Acute pancreatitis is the most common gastrointestinal reason for acute hospital admission • 4000 patients with acute pancreatitis in The Netherlands per year, 96 hospitals • 20% “severe” (high mortality, high costs), only 8 “severe” cases/hospital/yr. But nationwide: 800/yr • Few RCTs, many questions: need for multicenter RCTs!
Dutch collaboration 2002 • • • •
3000+ patients 100+ surgeons, gastroenterologists, radiologists, etc. 30 hospitals 8 multicenter RCTs: − 3 published: − 2008: The Lancet − 2010: New Engl J Med − 2012: JAMA − 2 finished: PONCHO, PYTHON − 3 ongoing: TENSION, APEC, ESCAPE • 24/7 Online expertpanel for Acute & Chronic Pancreatitis
Collaboratorship
Next level…worked example 2 • Pancreatic cancer: nr 4 death, worst survival of all cancer • Nationwide collaboration, multidisciplinary, similar to DPSG • All 17 centers for pancreatic surgery • Clinical data needed for various reasions 1. Clinical audit 2. NKR 3. Biobank 4. Clinical trials 5. Online expertpanel
Dutch PAncreatic CAncer Project (PACAP) 1. Dutch Pancreatic Cancer Audit (started 2013) - DICA 2. Dutch Pancreatic Biobank (start 2014) – Parelsnoer 3. Trials • PREOPANC – neoadjuvant chemo-radiotherapy • PELICAN – ablation in non-operable cancer • LEOPARD – laparoscopic vs open surgery 4. Expertpanel: pilot has started
PACAP structure – database level
PALGA/IKNL
Dutch Pancreatic Cancer Audit
(future perspective)
PROs Intervention studies
Dutch Pancreatic Biobank
Patients (online data entry via computer or iPad, iPhone, tablet, smartphone)
Participating centers (online data entry or direct link)
PACAP structure – hospital level Nationwide RCTs
DICA
Combined DPCG database
Centrum 1
Centrum 2
Centrum 3
Centrum 4
Centrum 5
Centrum 6
Etc.
Randomized registry trial
• 2012: TASTE naAonwide RCT in Sweden • >7000 paAents randomized • Data collected >95% via registries – Primary endpoint 30‐day mortality via naAonal populaAon registry – Secondary endpoints via SWEDEHEART registry
Cohort Mul;ple RCT (cmRCT) • Used when convenAal RCT design is subopAmal or not feasible (e.g. long term outcomes, rare subgroups) • IdenAfy eligible paAents (in/exclusion criteria) from large prospecAve cohort of paAents – random selecAon of eligible paAents for intervenAon – compare outcome with the eligible but non selected paAents (who had ‘usual care’) • MulAple simultaneous trials possible
cmRCT schema;c
Relton C et al. BMJ 2010
So….., problem solved?
Worked example 3 • September 2011 Goedkeuring projectaanvraag door PSI • Mei 2012 Lokale PancreasParel coördinatoren benaderd • Augustus 2012 PancreasParelPathologie (P3) protocol opgesteld ism pathologen • September 2012 Commissies gevormd • November 2012 Kick‐off mee;ng met lokale coördinatoren • Jan 2013‐ Overleg PancreasParel <> PSI <> UMCs <>MRDM over datastroom • …. • … • .. • Juli 2014 Indiening METC AMC na goedkeuring PSI Arja Gerritsen
Worked example 4: automated data extrac;on pathology Klinische gegevens ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ Pancreaskopcarcinoom en verdenking galblaascarcinoom. Volgens AZD: stille icterus bij dilatatie CBD op basis van een chronische hypodense laesie in pancreas. Bij cytologische punctie meermaals geen maligne cellen. Klinisch wel verdenking maligniteit. Nu exploratieve chirurgie voorafgaand aan PPPD. I: voor vriescoupe, afwijking peritoneum II: voor vriescoupe, afwijking peritoneum bij linker nier III: voor vriescoupe, afwijking peritoneum bij linker nier (zelfde laesie als II) IV: PPPD preparaat V: galblaas Macroscopie ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ Blok wit I: vers ontvangen voor vriescoupe een weefselfragment met een afmeting van 1,3 x 0,7 x 0,2 cm. Het betreft vliezig weefsel met enkele witte verkleuringen. T.i. voor vriescoupe. II: vers ontvangen voor vriescoupe een weefselfragment met een afmeting van 0,4 x 0,3 x 0,1 cm. T.i. voor vriescoupe. Uitslag vriescoupes: I-II: reactieve veranderingen met hiertussen spoelcellige afwijking, op vriescoupe niet te classificeren. In dit materiaal geen aanwijzingen voor epitheliaal carcinoom. III: vers ontvangen voor vriescoupe een 4-tal weefselfragmenten, met diameters van 0,3 cm, 0,4 cm, 0,7 cm en 1,2 cm. Alle fragmenten worden tezamen ingesloten voor vriescoupe. (T.i.) Uitslag vriescoupe: geen metastase carcinoom. Wel een moeilijk te beoordelen laesie) met een brede DD reikend van benigne tot maligne). Definitieve coupes afwachten. IV: vers ontvangen een pancreaticoduodenectomie preparaat bestaande uit een stuk duodenum met een lengte van 26 cm en diameter van 5,5 cm en een stuk pancreas met afmetingen van 10 x 9 x 4 cm. In de pancreas is geen tumor palpabel. Op het buitenoppervlak van het pancreas zijn enkele kleine witte plekjes zichtbaar, mogelijk betreft het calcificaties. Het preparaat is als volgt gemarkeerd: witte kraal: ductus pancreaticus; blauwe kraal: vena porta; rode kraal: arteria mesenterica superior; groene kraal: ductus choledochus. Het preparaat wordt geinkt volgens protocol: geel: pancreas resectievlak; oranje: dissectievlak vena porta; rood: dissectievlak arteria mesenterica superior; groen: anterieure buitenoppervlak; blauw: posterieure buitenoppervlak. Het preparaat wordt geopend. In de papil is een stent aanwezig. De pancreas wordt tweemaal ingesneden, er is geen evidente tumor zichtbaar. Derhalve wordt niet gevroren. Gefixeerd op formaline. Na fixatie worden de resectievlakken afgenomen. De stent in de ductus choledochus is volledig vergroeid en niet te verwijderen. De gehele pancreas wordt dwars op het lumen van het duodenum gelamelleerd. Dit gaat zeer moeizaam in verband met de slechte fixatie van het preparaat en de aanwezigheid van een metalen stent. Ook het duodenum wordt volledig gelamelleerd, op snede zijn geen afwijkingen zichtbaar in de zin van slijmvliesafwijkingen of verdikkingen van de wand. De pancreas lamellen worden gefotografeerd. Van lamel 4 wordt een detail opname gemaakt. In lamel 4 en 5 is een tumor aanwezig met afmetingen van 2 x 1,5 x 1,5 cm. Het betreft een vast elastisch, bleek geel gebied, deels scherp begrensd, deels met sprieterige uitlopers. De tumor groeit macroscopisch tot aan het oranje geinkte dissectievlak en heeft een sprieterige uitloper welke reikt tot op 0,3 cm van het blauw geinkte posterieure buitenoppervlak (lamel 4). Omdat het pancreas resectievlak al is afgenomen is de afstand tot dit resectievlak niet geheel meer te bepalen, deze bedraagt naar waarschijnlijkheid ca. 0,8 cm. De afstand ten opzichte van het groen geinkte buitenoppervlak bedraagt minimaal 5 cm (lamel 4), de afstand ten opzichte van het rood geinkte dissectievlak bedraagt 1,5 cm (lamel 5). De tumor groeit direct naast de stent in de ductus choledochus. De krapste marges worden ingesloten en ingetekend op de digitale werkfoto. In het peripancreatische vetweefsel bevinden zich multipele verkalkingen. Er wordt gezocht naar lymfklieren. Als volgt ingesloten: 1: proximale duodenumresectievlak 2: distale duodenumresectievlak 3-4: resectievlak pancreas 5: resectievlak ductus choledochus 6: krapste marge ten opzichte van oranje (lamel 4) 7: krapste marge ten opzichte van blauw (lamel 4), inclusief relatie tot ductus choledochus De marges ten opzichte van rood en groen zijn niet in een coupe te vangen.
Worked example 4: automated data extrac;on pathology 8: tumorgebied uit lamel 5 9: relatie tumor met pancreasparenchym (lamel 5) 10: ductus choledochus grenzend aan het tumorgebied (lamel 3) 11: 1 gehalveerde lymfklier 12: 1 gehalveerde lymfklier 13: delen van 1 lymfklier 14: 1 gehalveerde lymfklier 15: 1 gehalveerde lymfklier 16: dens gebied uit lamel 6 17: 1 gehalveerde lymfklier 18: 5 kleine lymfklieren 19: meerdere kleine lymfklieren 20-22: delen van 1 grote lymfklier 23: 3 lymfklieren 24: 1 gehalveerde lymfklier 25: 1 lymfklier De resterende lamellen worden georienteerd bewaard DD 20-06-2014: aanvullend ingesloten in coupe 26-28 mogelijke relatie met vaatdissectievlakken. V: vers ontvangen en vervolgens gefixeerd op formaline een galblaas met lengte van 7 cm en diameter van 4 cm. De ductus cysticus heeft een lengte van 2 cm. Het buitenoppervlak is glad en glanzend. Geopend. De galblaas bevat slijmerige bruine gal. Gefixeerd op formaline. Het resectievlak van de ductus cysticus wordt afgenomen. Het slijmvlies is groen van kleur met tekenen van cholesterolose. Er zijn geen verhevenheden of afwijkingen anderszins zichtbaar, derhalve geen aanwijzingen voor lokalisatie tumor. Gefotografeerd. Ook bij volledig lamelleren van de galblaaswand worden geen verdikkingen van de wand of afwijkingen anderszins aangetroffen. Als volgt ingesloten: 1: ductus cysticusresectievlak 2: representatieve doorsneden door galblaas corpus en fundus Microscopie ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ I-III. Het betreft een fragmentje vetweefsel waarin diverse foci van vetnecrose, omgeven door enige ontsteking en fibrotische veranderingen. Geen atypische epitheliale celgroepen. IV. De resectievlakken van duodenum (coupe 1 en coupe 2), van pancreas (coupe 3 en coupe 4), alsmede ductus choledochus (coupe 5) tonen variabele reactieve veranderingen met met name in pancreas resectievlak multipele foci van vetnecrose het peripancreatisch vetweefsel; geen maligniteit. In coupe 26 wordt in het peripancreatische vet een proliferatie gezien van cellen met epitheliale ligging en vorming van onregelmatige buisstructuren met deels heldercellig cytoplasma, passend bij pancreaticobiliaire fenotype waarbij ook uitgebreide perineurale groei aanwezig is. In coupe 6 zou ook de minimale marge ten opzichte van het oranje snijvlak aanwezig zijn (echter inkt niet zichtbaar; ook niet na dieper doorsnijding. Iom prosector en in correlatie met macrofoto bedraagt de marge alhier 4 mm). De marge ten opzichte van het blauwe dissectievlak (coupe 7) bedraagt 1,2 mm. Rondom de ductus choledochus uitgebreide tumorlokalisatie met ook ingroei in pancreas weefsel (zie onder andere coupe 8 / 10); daarnaast ingroei in peripancreatische vetweefsel. In coupe 10 ook dysplastische veranderingen van de uitgenomen doorsnijdingen door ductus choledochus. In de diverse lamellen worden in totaal 21 lymfklieren geteld (mogelijk een enkele doorsnijdingen zelfde lymfklier aan aangesneden), waarbij in drie lymfklieren tumorlokalisatie wordt gezien. Voorts enkele foci van vetnecrose. V. Doorsnijdingen door galblaaswand met toegenomen dikte van de spierlaag een variabel ontstekingsbeeld in de wand, met name chronische ontsteking en meest uitgesproken aan mucosale zijde, met ook enkele sinussen van Rokitansky-Aschoff en diverse pigmenthoudende macrofagen in de lamina propria. Geen atypische epitheliale celgroepen. Immuno histochemische bepaling ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ In coupe IV-13 in de rand een enkel atypisch celgroepje; geen positieve aankleuring in een aanvullende CAM5.2 kleuring.
Worked example 4: automated data extrac;on pathology Conclusie ¯¯¯¯¯¯¯¯¯ I t/m III. Afwijking peritoneum, tweemaal bij linker nier: foci van vetnecrose; geen maligniteit. Uitslag conform vriescoupe. IV. Partiele pancreaticoduodenectomie (volgens Whipple): uitgaande van de ductus choledochus matig gedifferentieerd adenocarcinoom (maximaal 2 cm) met ingroei in pancreas en peripancreatische vetweefsel, reikend tot 4 mm van oranje snijvlak (vena mesenterica superior) en tot 1.2 mm vanaf het geinkte dorsale dissectievlak. De marge ten opzichte van het rood geinkte dissectievlak (arteria mesenterica superior) bedraagt 1.5 cm. Mucosale snijranden van duodenum en ductus choledochus, alsmede pancreassnijvlak vrij. Er is perineurale groei. In totaal 21 lymfklieren met in drie tumorlokalisatie (3/21). V. Cholecystectomie: galblaas met ontstekingsbeeld en reactieve veranderingen, geen maligniteit.
Relationship between volume of Whipple surgery and quality of pathology reporting
Veronica Onete, Marc G Besselink, Casper HJ van Eijck, Olivier Busch, Dirk J Gouma, Robert J Porte, Kees Dejong, I Quintus Molenaar
Method • Conclusions of all pathology reports of all Whipple carried out for premalignant and malignant tumors in the period 2004 - 2009 in the Netherlands • Data: – Year of surgery, hospital volume (cut-off point: 20 Whipples/year): 2009 = 9 hospitals – Pathologic outcomes: radicality, histologic type, T/Nstage • R0: free resection margins
Results: data frequently missing Less missing data in high volume centres Low Volume (N = 1042) 33 (3)
High Volume (N = 792) 25 (3)
Total (N = 1834) 58 (3)
P‐value
Unknown stadium, number (%)
250 (24)
112 (14)
362 (20)
0.001
Unknown diameter, number (%)
274 (26)
147 (19)
421 (23)
0.001
Unknown pN stadium, number (%)
72 (6.9)
29 (3.7)
101 (14)
0.003
Unknown differen;a;on, number (%)
166 (16)
134 (17)
300 (16)
NS
Unknown resec;on margin, number (%)
NS
Action PACAP • Working towards structured reporting • Pilot GIOCA - AMC (Marc Rietveld) automated data entry • Implementation RCT • Funding obtained Bengt van Rijssen
Take home message • Netherlands is excellent in clinical research • But……new times demand new approach • Steps to be taken – Agreement amongst key stakeholders – Structured reporting in hospitals (clinical, radiology, pathology), analists gather data (level 2) – Automated entry of structured reporting (level 3)
Clinical research in practice: how do I get my data? Marc Besselink HPB surgeon, AMC Amsterdam
[email protected]
31
