sonen met een laag ziekterisico. Een alternatief voor uniform grootschalig screeningsonderzoek bij gezonde personen, is veelvormig kleinschalig onderzoek bij groepen met een verhoogd risico. De beide rapporten over borstkanker1 3 laten zien dat behandelen van mensen met een laag risico een strategie is die met grote risico’s gepaard gaat. In de strijd tegen kanker lijkt het screeningsfront voorlopig niet het kansrijkste.
1
2 3 4 5
Dr.L.G.A.Bonneux schreef dit artikel op persoonlijke titel. 6
abstract Breast cancer screening lacking effectiveness. – The recent Cochrane review on mammographic breast cancer screening disclosed no convincing reduction of breast cancer mortality, together with an increase in the number of aggressive treatments. Given this outcome, there no longer exists solid experimental evidence to support mass screening. In the Netherlands over 800,000 women are invited to participate in this activity yearly. Is this still justifiable? The final answer rests on the conclusions from the analyses carried out from three different perspectives. From the methodological viewpoint, a broad reanalysis is needed which also takes the long-term adverse effects of radiotherapy into account. From the tumourbiological perspective, whether ‘early’ diagnosis really has potential therapeutic consequences should be explored further. From a societal perspective, more detailed and balanced information is required, since expectations regarding the effect of screening are unrealistic. Given the preliminary outcomes of these analyses, there are now serious reservations as to whether continuation of screening is justified. Women should be informed about this matter promptly.
7
8 9 10 11 12
13
14
literatuur Olsen O, Gøtzsche PC. Screening for breast cancer with mammography (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Issue 4. Oxford: Update Software; 2001. Horton R. Screening mammography – an overview revisited. Lancet 2001;358:1284-5. Olsen O, Gøtzsche PC. Systematic review of screening for breast cancer with mammography. Londen: Lancet Publishing Group; 2001. Olsen O, Gøtzsche PC. Cochrane review on screening for breast cancer with mammography. Lancet 2001;358:1340-2. Feinstein AR. Clinical epidemiology. The architecture of clinical research. Ch 3. Principles of comparative research. Philadelphia: Saunders; 1985. p. 25-38. Tabar L, Fagerberg CJ, Gad A, Baldetorp L, Holmberg LH, Grontoft O, et al. Reduction in mortality from breast cancer after mass screening with mammography. Lancet 1985;i:829-32. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 2000;355:1757-70. Koning HJ de. Assessment of nationwide cancer-screening programmes. Lancet 2000;355:80-1. Black WC. Overdiagnosis: an unrecognized cause of confusion and harm in cancer screening. J Natl Cancer Inst 2000;92:1280-2. Mansley EC, McKenna MT. Importance of perspective in economic analysis of cancer screening decisions. Lancet 2001;358:1169-73. Phillips KA, Glendon G, Knight JA. Putting the risk of breast cancer in perspective. N Engl J Med 1999;340:141-4. Peeters A, Mamun A, Willekens F, Bonneux LGA. A cardiovascular life history: a life course analysis of the original Framingham Heart Study Cohort. Eur Heart J [ter perse]. Giard RWM. Artsen steeds vaker aansprakelijk gesteld voor het missen van kanker bij bevolkingsonderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:1074-8. UK National Screening Committee. Second report of the UK National Screening Committee. Londen: Department of Health; 2000.
Aanvaard op 5 november 2001
Capita selecta
Chemotherapie in ontwikkeling; specifiek aangrijpende cytostatica en andere toedieningsvormen van cytotoxische antikankermiddelen f.a.l.m.eskens, m.j.a.de jonge en j.verweij Tussen 1940 en 1990 werden ongeveer 40 nieuwe chemotherapeutica geïntroduceerd in de kliniek.1 Tot de jaren zeventig was de ontwikkeling van deze nieuwe middelen vooral gebaseerd op toeval. In deze periode zijn echter verschillende nog algemeen in gebruik zijnde medicijnen, zoals de antimetabolieten, de plantalkaloïden en de antitumorantibiotica ontwikkeld. In de daaropvolgende periode ging de meeste aandacht uit naar het verbeteren van het bijwerkingenprofiel van bestaande medicijnen. Dit heeft geleid tot de introductie van onder Academisch Ziekenhuis Rotterdam, locatie Daniel den Hoed Kliniek, afd. Interne Oncologie, Postbus 5201, 3008 AE Rotterdam. Dr.F.A.L.M.Eskens, mw.dr.M.J.A.de Jonge en prof.dr.J.Verweij, internisten-oncologen (tevens: locatie Dijkzigt). Correspondentieadres: prof.dr.J.Verweij (
[email protected]).
2208
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 17 november;145(46)
samenvatting – De laatste jaren hebben ontwikkelingen in de moleculaire biologie onze kennis omtrent de cellulaire processen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van kanker enorm vergroot. – Hierdoor konden nieuwe cytostatica worden ontwikkeld die specifiek aangrijpen op één van deze cellulaire processen. Voorbeelden zijn farnesyltransferase-, receptortyrosinekinaseen matrixmetalloproteïnaseremmers en antiangiogenetische stoffen. – Daarnaast werden nieuwe chemotherapeutica ontwikkeld die bekende aangrijpingspunten selectiever benaderen. – De laatste jaren wordt ook de nadruk gelegd op de ontwikkeling van nieuwe toedieningsvormen van chemotherapeutica, zodat optimaal gebruik kan worden gemaakt van de al bestaande middelen.
meer carboplatine en epirubicine. Met het toenemen van de kennis van de moleculaire processen die ten grondslag liggen aan groei en metastasering van tumoren, is het aantal mogelijke aangrijpingspunten voor antikankermiddelen enorm uitgebreid. Het is niet mogelijk om binnen het kader van dit artikel alle recente ontwikkelingen te beschrijven, maar aan de hand van enkele voorbeelden zullen wij de verschillende richtingen die worden gevolgd in de ontwikkeling van nieuwe antikankermiddelen toelichten. nieuwe aangrijpingspunten Tot voor kort spitste de chemotherapeutische behandeling van kankerpatiënten zich toe op het gebruik van cytotoxisch werkende antikankermiddelen, die hun celdodend en derhalve tumorverkleinend effect bewerkstelligen door irreversibele remming van RNA- of DNAreplicatieprocessen. Echter, moleculair-biologisch kankeronderzoek heeft de afgelopen decennia duidelijk gemaakt dat ontstaan en groei van tumoren ook afhankelijk zijn van zich buiten de celkern afspelende processen. Dergelijke tumorspecifieke processen kunnen intracellulair, op de celwand, of geheel buiten de tumorcel actief zijn. Het remmen van deze processen is in de afgelopen jaren een belangrijk doel geworden bij de ontwikkeling van nieuwe antikankermiddelen. Er zijn vele middelen ontwikkeld die specifiek aangrijpen op één van de genoemde processen en veel van deze middelen zijn al uitgebreid preklinisch onderzocht. Vrijwel altijd werden hierbij tumorcellen geremd in hun groei zonder dat celdood optrad, terwijl ook bij proefdiermodellen een rem op de groei van tumoren werd waargenomen, met maar zelden tumorregressies. Vaak diende men de cytostatisch werkende middelen langdurig of continu toe om te komen tot optimale antitumoractiviteit, maar hierbij viel dikwijls op dat ook dan geen of slechts weinig bijwerkingen optraden. Receptortyrosinekinaseremmers. Op het celoppervlak van verschillende tumoren worden diverse receptoren tot expressie gebracht die een rol spelen bij de overdracht van celgroeistimulerende signalen (figuur 1). De belangrijkste receptoren zijn die voor epidermale groeifactor (EGF), waarvan erb B (EGFR) en erb B2 (HER-2) vooralsnog het belangrijkst lijken. Na binding van EGF aan de receptoren worden receptorgebonden tyrosinekinasen geactiveerd, waardoor overdracht van groeistimulerende signalen in de richting van de celkern plaatsvindt, hetgeen leidt tot celproliferatie. Remmers van deze EGF-receptoren blokkeren de vorming van deze celgroeistimulerende signalen. Van 3 oraal beschikbare remmers van EGF-receptortyrosinekinase (RTK) bestaan klinische gegevens. Trastuzumab is een specifieke remmer van HER-2RTK die onder meer bij mammacarcinoom tot expressie komt. Tumoren met een hoge expressie (2+ of 3+) bij immunohistochemisch onderzoek hebben de grootste kans op respons op monotherapie met trastuzumab, terwijl recentelijk in een gerandomiseerd onderzoek is aangetoond dat vrouwen met borstkanker met een dergelij-
ke HER-2-expressie die werden behandeld met cytotoxische chemotherapie of chemotherapie in combinatie met trastuzumab, in het laatste geval een hoger responspercentage, een langere responsduur en een langere overleving hadden.2 ZD1839 of Iressa is eveneens een synthetische remmer van EGF-RTK. In fase-I-onderzoeken toonde dit middel geringe huidtoxiciteit en maag-darmbezwaren als bijwerkingen. Momenteel worden diverse gerandomiseerde onderzoeken verricht waarbij de effectiviteit van conventionele chemotherapie voor bijvoorbeeld niet-kleincellig longcarcinoom wordt vergeleken met die van de combinatie van dezelfde chemotherapie en Iressa. Voorlopig lijkt de combinatiebehandeling even goed te verdragen. Effectiviteitsgegevens zijn echter nog niet bekend. STI571 is een specifieke remmer van c-kit en BCRABL-tyrosinekinase. C-kit komt tot expressie bij zogenaamde gastro-intestinale stromaceltumoren, terwijl BCR-ABL wordt gevormd door het Philadelphia-chromosoom, dat verantwoordelijk is voor chronische myeloïde leukemie. In fase-I-onderzoeken bleek STI571 slechts geringe bijwerkingen te hebben (misselijkheid, spierpijn, oedeemvorming en diarree), terwijl 53 van de 54 met interferon voorbehandelde patiënten met chronische myeloïde leukemie een complete hematologische respons toonden.3 Ook bij patiënten in een blastencrisis van chronische myeloïde leukemie en bij patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve acute lymfatische leukemie werden diverse hematologische responsen beschreven.4 Recentelijk zijn tevens gegevens gepresenteerd van toepassing van STI571 bij patiënten met een gastro-
EGF
dimeervorming
EGFreceptor
celmembraan
tyrosinekinasedomein
signaalmoleculen
proliferatie angiogenese metastasevorming
figuur 1. Activiteit van transmembraanreceptoren: aan de receptor bindt epidermale groeifactor (EGF), waarna de receptor dimeriseert en er activering optreedt van diverse signaalmoleculen. Receptortyrosinekinaseremmers binden aan de receptor, maar verhinderen de activering ervan. Ned Tijdschr Geneeskd 2001 17 november;145(46)
2209
celmembraan
farnesyl
inactief Ras
actief Ras
farnesyl
GDP
GTP
Ras
a
proliferatie apoptose
b
figuur 2. Intracellulair gevormd Ras-oncoproteïne wordt gefarnesyleerd door farnesyltransferase. Na binding aan de celmembraan en fosforylering van de guanosyldifosfaatgroep (GDP) tot een guanosyltrifosfaatverbinding (GTP) is het eiwit belangrijk voor de voortgeleiding van diverse celgroeistimulerende signalen. Farnesyltransferaseremmers remmen de activering van het Raseiwit.
intestinale stromaceltumor, bij wie eveneens hoge responspercentages met indrukwekkende vermindering van klachten worden gemeld.5 De verwachtingen omtrent STI571 zijn momenteel hooggespannen. Farnesyltransferaseremmers. Ras-oncoproteïnen spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van kanker. Deze oncoproteïnen worden gecodeerd door ras-oncogenen en worden in het cytoplasma van de tumorcel geactiveerd door onder meer de koppeling aan een farnesylverbinding onder invloed van farnesyltransferase (figuur 2).6-8 Er is in de afgelopen jaren een groot aantal farnesyltransferaseremmers ontwikkeld, waarbij preklinisch onderzoek vooral groeiremming en in slechts enkele gevallen regressie van tumoren toonde. Vier farnesyltransferaseremmers zijn in klinische fase-I-onderzoeken onderzocht: L-778,123, SCH 66336, R115777 en BMS 214662. Bijwerkingen waren braken en diarree, beenmergremming, verwardheid en (asymptomatische) ECGafwijkingen. Farmacodynamisch onderzoek toonde remming van farnesylering van diverse eiwitten aan.6 7 Momenteel worden effectiviteitsonderzoeken uitgevoerd met oraal toe te dienen SCH 66336 en R115777, zowel als monotherapie als in combinatie met chemotherapie. Matrixmetalloproteïnaseremmers. Buiten de tumorcel zijn matrixmetalloproteïnasen (MMP) verantwoordelijk voor de afbraak van diverse collageenbestanddelen van de extracellulaire matrix, waardoor tumoren kunnen uitgroeien en waardoor metastasering optreedt (figuur 3).9 10 Bij diverse tumorsoorten is een verhoogde expressie van diverse MMP’s waargenomen, waarbij er een duidelijke correlatie bestaat tussen de hoogte van de expressie en biologisch gedrag. Een aantal MMP-remmers wordt momenteel getest in klinische onderzoeken. Marimastat, Col-3, Bay 12-9566, AG3340, MMI270B en CP 471.358 zijn enkele voorbeelden van MMP-remmers waarvan reeds gegevens bekend zijn. In fase-I-onderzoeken wer2210
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 17 november;145(46)
den spier- en gewrichtsklachten gezien bij met name die MMP-remmers die MMP-1 remmen (Marimastat, MMI270B, AG3340), terwijl overgevoeligheid voor zonlicht bij de tetracyclinederivaten (Col-3) en leverfuncafbraak van collageenbestanddelen
tumorcellen
basale epitheelcellen membraan
bloedvat
extracellulaire matrix matrixmetalloproteïnase
angiogenese
figuur 3. Het proces van tumorgerelateerde bloedvatnieuwvorming of angiogenese. Matrixmetalloproteïnasen verzorgen het contact tussen de tumor en de nieuwgevormde bloedvaten, waardoor groei en metastasering van de tumor optreden. Angiogeneseremmers kunnen op diverse manieren de vorming en groei van deze bloedvaten remmen.
tiestoornissen en trombocytopenie bij de bifenylderivaten (Bay 12-9566) werden gezien als dosislimiterende bijwerkingen. De waargenomen spier- en gewrichtsklachten traden soms pas na langere tijd op, ook bij doseringen die in de acute fase goed werden verdragen. Het is dus van belang goed ontworpen fase-I-onderzoeken met deze middelen te verrichten om deze laat optredende bijwerkingen niet te missen. Onlangs zijn de eerste resultaten van gerandomiseerde onderzoeken met Marimastat en AG3340 bekend geworden.9 In deze onderzoeken werd het effect van de MMP-remmers vergeleken met dat van observatie, een placebo of een cytotoxisch werkend antikankermiddel. Ook zijn onderzoeken verricht waarin aan een cytotoxisch werkend antikankermiddel al of niet een MMPremmer werd toegevoegd. De eerste resultaten lijken er vooralsnog niet op te wijzen dat de onderzochte MMPremmers een belangrijke klinische effectiviteit bezitten. Door het optreden van hinderlijke of zelfs ernstige bijwerkingen enerzijds en de tot nu toe niet overtuigende klinische effectiviteit anderzijds lijkt het aanvankelijke enthousiasme bij de introductie van de MMP-remmers enigszins geluwd. Angiogeneseremmers. Het proces van de tumorgerelateerde bloedvatnieuwvorming of angiogenese is in de afgelopen jaren verder ontrafeld. Met het herkennen van ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF) als specifieke en krachtige factor voor het induceren van endotheelcelproliferatie, en het herkennen van twee specifieke VEGF-receptoren (VEGFR-1 en VEGFR-2 of FLK-1) op het buitenoppervlak van de endotheelcel, is een aantal potentiële aangrijpingspunten voor remming van tumorgerelateerde angiogenese beschikbaar gekomen. Angiogeneseremming kan men bewerkstelligen door antilichamen gericht tegen VEGF toe te dienen of door, nadat VEGF is gebonden aan de specifieke receptoren op de endotheelcel, de activiteit van de diverse RTK’s te remmen die een rol spelen bij de overdracht van het groeistimulerend signaal van VEGF naar de kern van de endotheelcel. Diverse preklinische onderzoeken met monoklonale antilichamen gericht tegen VEGF (rhuMabVEGF) toonden antitumoreffecten, terwijl twee onlangs gepubliceerde fase-I-onderzoeken de veiligheid aantoonden van zowel afzonderlijk toegediend rhuMabVEGF als de combinatie van cytotoxisch werkende antikankermiddelen met rhuMabVEGF.11 12 SU5416 en SU6668 zijn specifieke remmers van het VEGFR-2-tyrosinekinase, waarbij het oraal toepasbare SU 6668 tevens de tyrosinekinasen remt van twee andere groeifactoren (‘platelet-derived growth factor’ en ‘insulin-like growth factor’). Van SU5416 kon in fase-Ionderzoeken een veilige dosis worden vastgesteld en momenteel wordt het middel in diverse gerandomiseerde onderzoeken op effectiviteit getest. Momenteel worden diverse fase-I-onderzoeken met SU6668 verricht. Angiostatine, endostatine en ook thalidomide zijn angiogeneseremmers waarvan het werkingsmechanisme nog niet is opgehelderd. Met deze angiogeneseremmers wordt thans uitgebreid klinisch onderzoek verricht.13 14
Buiten de zwangerschap zijn deze middelen veilig, en van thalidomide zijn inmiddels duidelijke antitumoreffecten bij onder meer de ziekte van Kahler beschreven.15 verbeterde tumorspecificiteit Toegenomen kennis van de celbiologie heeft het mogelijk gemaakt middelen te ontwikkelen met een hogere specificiteit voor tumorweefsel dan voor gezond weefsel. Een voorbeeld hiervan is capecitabine. Dit is een inactieve prodrug van fluorouracil, een thymidylaatsyntheseremmer. Na orale toediening vindt in de lever omzetting plaats in de inactieve intermediaire metabolieten 5′deoxy-5-fluorocytidine en 5′-deoxy-5-fluorouridine (figuur 4), waarna omzetting in de actieve stof, fluorouracil, plaatsvindt in de tumor zelf. Deze omzetting wordt gemedieerd door een tumorgerelateerde angiogenetische factor.16 Dit heeft tot gevolg dat in de tumor hogere concentraties fluorouracil worden bereikt dan in het plasma, hetgeen leidt tot een maximale antitumoractiviteit bij een verminderde systemische blootstelling aan fluorouracil en de hiermee samenhangende toxiciteit. Capecitabine wordt oraal toegediend in een dosis van 2500 mg/m2/dag verdeeld over twee giften gedurende 14 dagen, gevolgd door 7 dagen rust. De voornaamste bijwerkingen zijn diarree en een toxische dermatitis die zich voornamelijk manifesteert aan handen en voeten en derhalve bekendstaat als het hand-voetsyndroom. Veelbelovend in fase-II-onderzoeken was de activiteit bij patiënten met colorectale tumoren (respons bij 8/34 patiënten; 24%) en bij patiënten met mammatumoren die eerder niet reageerden op behandeling met een antracyclinederivaat en paclitaxel (respons bij 32/162 patiënten; 20%).17 Kort geleden is een gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met colorectale tumoren afgerond, waarin capecitabine wordt vergeleken met fluorouracil en folinezuur volgens het Mayo Clinics-schema.18 Behandeling met capecitabine resulteerde in een hogere respons (24,8% versus 15,5%; p = 0,005) en een beter hanteerbaar bijwerkingenpatroon. nieuwe toedieningsvormen De meeste cytotoxische middelen worden via een infuus toegediend. Patiënten blijken echter, mits de arts de orale toediening gelijkwaardig acht met de intraveneuze, in 90% van de gevallen de voorkeur te geven aan orale toediening.19 Van topotecan, een topo-isomerase-I-remmer die wordt gebruikt bij de behandeling van ovariumcarcinoom, is onlangs een orale formulering ontwikkeld.20 capecitabine carboxylesterase (lever) 5'-deoxy-5-fluorocytidine cytidinedeaminase (lever en tumor) 5'-deoxy-5-fluorouridine thymidinefosforylase (tumor) fluorouracil
figuur 4. Activering van capecitabine tot fluorouracil. Ned Tijdschr Geneeskd 2001 17 november;145(46)
2211
De voorlopige resultaten van onderzoeken waarin de intraveneuze toediening met de orale wordt vergeleken tonen bij patiënten met ovariumcarcinoom en kleincellig longcarcinoom vergelijkbare effectiviteit. De hematologische bijwerkingen na orale toediening waren aanzienlijk geringer.21 22 Gezien het grote economische voordeel én de voorkeur van patiënten zullen in de toekomst zeker meer orale middelen worden ontwikkeld. Voor sommige chemotherapeutica, en met name de S-fase-specifieke middelen, neemt de effectiviteit toe bij langdurige toediening. Het gebruik van systemen voor continue intraveneuze toediening is echter patiëntonvriendelijk en duur. Door gebruik te maken van liposomale inkapseling kan men de expositieduur aanzienlijk verlengen, zelfs na een eenmalige toediening. Een bijkomend gegeven is dat bloedvaten in tumoren vaak poreuzer zijn dan gewone bloedvaten en dat een lymfedrainagesysteem vaak ontbreekt in tumoren. Dit leidt tot een preferentiële stapeling van liposomale chemotherapeutica in de tumor. De veranderde toedieningsvorm leidt ook tot een gewijzigd bijwerkingenprofiel. Liposomaal doxorubicine is het eerste liposomale chemotherapeuticum dat is geregistreerd voor de behandeling van ovariumcarcinoom en Kaposi-sarcoom.23-25 Anders dan bij doxorubicine bestaan de bijwerkingen van liposomaal doxorubicine met name uit een combinatie van hematologische toxiciteit, mucositis en het hand-voetsyndroom. Momenteel zijn verschillende andere liposomale chemotherapeutica in onderzoek, zoals liposomaal lurtotecan en paclitaxel.
Hoewel naar verwachting door deze ontwikkelingen de resultaten van de behandeling van patiënten met kanker de komende 5 jaar niet direct ingrijpend zullen verbeteren, geven al deze afzonderlijke ontwikkelingen nieuwe hoop voor toekomstige patiënten.
abstract Developments in chemotherapy; cytostatic agents with an increased specificity and other forms of administering cytotoxic anticancer agents – In recent years developments in molecular biology have greatly increased our knowledge about the cellular processes which govern the development of cancer. – This has led to the development of anticancer agents that specifically target one of these cellular processes, for example, farnesyl transferase inhibitors, receptor tyrosine kinase inhibitors, matrix metalloproteinase inhibitors and anti-angiogenic agents. – In addition to this, new chemotherapeutic agents with increased target specificity have been developed. – Finally, in recent years there has been an emphasis on developing new forms of administration so that optimal use can be made of existing chemotherapeutic agents.
1
2
3
conclusie Er worden thans veel middelen met nieuwe werkingsmechanismen ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met kanker. Nu via moleculair-biologisch onderzoek een groot aantal nieuwe aangrijpingspunten in en buiten de kankercel wordt ontdekt, zal de samenwerking tussen preklinisch en klinisch kankeronderzoek in de toekomst alleen maar noodzakelijker worden. Dat sommige nieuwe antikankermiddelen meer cytostatisch dan cytotoxisch werken, zal een weerslag hebben op de manier waarop klinische onderzoeken moeten worden opgezet. In principe zullen cytostatisch werkende middelen langdurig moeten worden toegediend om tumorgroei optimaal te remmen. Deze langdurige behandeling vereist een makkelijke toedieningsweg en het optreden van weinig bijwerkingen om de therapietrouw van de patiënt te waarborgen. Daarnaast zullen nieuwe uitkomstmaten in fase-I- en -II-onderzoeken moeten worden gedefinieerd. Alhoewel sommige nieuwe middelen direct vanuit fase-I-onderzoeken aan fase-III-onderzoek zijn onderworpen, is deze benadering niet praktisch en te kostbaar om op grote schaal toe te passen. Er zullen andere uitkomstmaten van effecten op tumorgroei moeten worden gezocht. Het gebruik van nieuwe (surrogaat)uitkomstmaten is essentieel om in een vroeg stadium van ontwikkeling een indruk te krijgen van eventuele effectiviteit. Het belang van fase-I-onderzoeken voor medicijnontwikkeling zal mede hierdoor veel groter worden. 2212
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 17 november;145(46)
4
5
6
7
8 9
10
11
12
literatuur Calabresi P, Chabner A, editors. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. New York: Pergamon Press; 1990. p. 1201-63. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-92. Druker BJ, Talpaz M, Restra DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344:1031-7. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, Resta DJ, Reese SF, Ford JM, et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001;344:1038-42. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, Tuveson D, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001;344:1052-6. Eskens FALM, Stoter G, Verweij J. Farnesyl transferase inhibitors: current developments and future perspectives. Cancer Treat Rev 2000;26:319-32. Rowinsky EK, Windle JJ, Von Hoff DD. Ras protein farnesyltransferase: a strategic target for anticancer therapeutic development. J Clin Oncol 1999;17:3631-52. Johnston SR. Farnesyl transferase inhibitors: a novel targeted therapy for cancer. Lancet Oncol 2001;ii:18-26. Nelson AR, Fingleton B, Rothenberg ML, Matrisian LM. Matrix metalloproteinases: biologic activity and clinical implications. J Clin Oncol 2000;18:1135-49. Hidalgo M, Eckhardt SG. Development of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer therapy. J Natl Cancer Inst 2001;93:17893. Gordon MS, Margolin K, Talpaz M, Sledge GW, Holmgren E, Benjamin R, et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of recombinant human anti-vascular endothelial growth factor in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 2001;19:843-50. Margolin K, Gordon MS, Holmgren E, Gaudreault J, Novotny W, Fyfe G, et al. Phase Ib trial of intravenous recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor in combination with chemotherapy in patients with advanced cancer: pharmacologic and long-term safety data. J Clin Oncol 2001;19: 851-6.
13
14
15
16
17
18
Eder JP, Clark JW, Supko JG, Shulman LN, Garcia-Carbonero R, Roper K, et al. Recombinant human endostatin demonstrates safety, linear pharmacokinetics and biological effects on tumor growth factors. Results of a phase I clinical study. Proc 11th NCI-EORTCAACR Symposium on new drugs in cancer therapy [abstract 258]. Clin Cancer Res 2000;6(Suppl):4518. Herbst R, Tran H, Hess K, Madden T, Charnsangavajeh D, Gravel D, et al. A phase I and clinical trial of recombinant human endostatin (rHE) in patients (PTS) with solid tumors. Pharmacokinetic, safety and efficacy analysis. Proc 11th NCI-EORTC-AACR Symposium on new drugs in cancer therapy [abstract 259]. Clin Cancer Res 2000;6(Suppl):4518. Singhal S, Mehta J, Desikan R, Ayers D, Roberson P, Eddlemon P, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999;341:1565-71. Miwa M, Ura M, Nishida M, Sawada N, Ishikawa T, Mori K, et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer 1998; 34:1274-81. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, LoRusso PM, Kuter I, Vogel C, et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999;17:485-93. Hoff PM, Ansari R, Batist G, Cox JV, Kocha W, Kuperminc M, et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001;19:2282-92.
19
20
21
22
23
24
25
Liu G, Franssen E, Fitch MI, Warner E. Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15: 110-5. Gelderblom HA, Jonge MJA de, Sparreboom A, Verweij J. Oral topoisomerase 1 inhibitors in adult patients: present and future. Invest New Drugs 1999;17:401-15. Von Pawel J, Gatzemeier U, Harstrick A, Ranson M, Richardson G, Steppert K, et al. A multicentre randomised phase 2 study of oral topotecan for second line therapy in sensitive patients with small cell lung cancer [abstract 1816]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18: 471a. Gore M, Rustin G, Calvert H, Bezwoda W, Carmichael J, Oza A, et al. A multicentre, randomised phase 3 trial of topotecan administered intravenously or orally for advanced epithelial ovarian carcinoma [abstract 1346]. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:349a. Gabizon A, Shiota R, Papahadjopoulos D. Pharmacokinetics and tissue distribution of doxorubicin encapsulated in stable liposomes with long circulation times. J Natl Cancer Inst 1989;81:1484-8. Safra T, Groshen S, Jeffers S, Tsao-Wei DD, Zhou LY, Muderspach L, et al. Treatment of patients with ovarian carcinoma with pegylated liposomal doxorubicin – analysis of toxicities and predictors of outcome. Cancer 2001;91:90-100. Cheung TW, Remick SC, Azarnia N, Proper JA, Barrueco JR, Dezube BJ. AIDS-related Kaposi’s sarcoma: a phase II study of liposomal doxorubicin. The TLC D-99 Study Group. Clin Cancer Res 1999;5:3432-7. Aanvaard op 30 augustus 2001
Capita selecta
Hoge concentratie van stollingsfactor VIII als risicofactor voor trombose p.w.kamphuisen, h.c.j.eikenboom, f.r.rosendaal en r.m.bertina Trombose kan worden veroorzaakt door vertraging van de bloedstroom, verandering in de bloedsamenstelling (hypercoagulabiliteit) of verandering in de vaatwand (trias van Virchow). De laatste jaren is duidelijk geworden dat trombose een multicausale aandoening is waarbij verschillende risicofactoren meespelen, die elkaar soms versterken. Verworven risicofactoren voor het ontstaan van veneuze trombose zijn onder andere bedrust, operatie, trauma, kraambed, infectie en maligniteit. Voorbeelden van protrombotische erfelijke afwijkingen zijn factor-V-Leiden-mutatie (resistentie tegen geactiveerd proteïne C), protrombine-20210A-mutatie en deficiënties van proteïne C, van proteïne S en van antitrombine. Het antifosfolipidesyndroom en milde hyperhomocysteïnemie zijn voorbeelden van laboratoriumfenotypen die in verband staan met veneuze trombose. Ondanks de enorm toegenomen kennis omtrent de pathogenese van trombose blijft bij een aanzienlijk deel van de trombotische episoden de oorzaak onbekend. Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Hematologie, sectie Hemostase en Trombose, Leiden. Dr.P.W.Kamphuisen, assistent-geneeskundige (thans: Ziekenhuis Rijnstate, afd. Inwendige Geneeskunde, Postbus 9555, 6800 TA Arnhem); dr.H.C.J.Eikenboom, internist-hematoloog; prof.dr.F.R.Rosendaal, klinisch epidemioloog (tevens: afd. Klinische Epidemiologie); prof.dr. R.M.Bertina, biochemicus. Correspondentieadres: dr.P.W.Kamphuisen (pkamphuisen@rijnstate. nl).
samenvatting – Uit verschillende patiënt-controleonderzoeken is gebleken dat factor-VIII-spiegels 150 IU/100 ml het risico op veneuze trombose sterk verhogen. De kans op recidieftrombose lijkt eveneens verhoogd. – De prevalentie van hoge factor-VIII-concentratie is 25% bij patiënten met een eerste trombose en 11% bij gezonde controlepersonen. De bijdrage van hoge factor-VIII-concentratie aan het ontstaan van trombose in de populatie bedraagt 16%. – Het mechanisme waardoor hoge factor-VIII-spiegels worden veroorzaakt is grotendeels onbekend en bestaat vermoedelijk uit een combinatie van genetische factoren en omgevingsfactoren. – Op dit moment is het niet raadzaam om trombosepatiënten op hoge factor-VIII-concentratie te screenen.
Recent zijn nieuwe laboratoriumfenotypen beschreven die het risico op trombose verhogen. Een belangrijke risicofactor in deze groep is een verhoogde activiteit van stollingsfactor VIII (factor VIII:C).1-3 Een hoge factor-VIII-concentratie is een veelvoorkomende risicofactor voor het ontstaan van veneuze trombose. In dit artikel bespreken wij het effect van hoge factorVIII-spiegels op het ontstaan van trombose. Verder lichten wij de mogelijke oorzaken toe van verhoogde factorVIII-waarden en beschrijven wij het pathofysiologische mechanisme. Tenslotte bespreken wij de vraag of de facNed Tijdschr Geneeskd 2001 17 november;145(46)
2213
